PT2303267E - Forma polimórfica de um derivado de [1, 2, 4]triazol[4, 3-a]piridina para tratar doenças inflamatórias - Google Patents

Forma polimórfica de um derivado de [1, 2, 4]triazol[4, 3-a]piridina para tratar doenças inflamatórias Download PDF

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PT2303267E
PT2303267E PT97084024T PT09708402T PT2303267E PT 2303267 E PT2303267 E PT 2303267E PT 97084024 T PT97084024 T PT 97084024T PT 09708402 T PT09708402 T PT 09708402T PT 2303267 E PT2303267 E PT 2303267E
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Description

1 "FORMA POLIMÓRFICA DE UM DERIVADO DE [1, 2, 4]TRIAZOL[4, 3-A] PIRIDINA PARA TRATAR DOENÇAS INFLAMATÓRIAS"
Descrição A presente invenção refere-se a um polimorfo de N-[3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] -Ν' -{2-[(3 —{2 —[(2-hidrozietil)sulfanil]fenil}[l,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil}ureia e a composições farmacêuticas que o compreendem e processos para fabricar tal polimorfo. A invenção refere-se, ainda, à utilização do polimorfo no tratamento de várias condições patológicas, particularmente no tratamento de condições inflamatórias, tais como a doença pulmonar obstrutiva crónica. 0 composto N-[3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil) -lH-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3 —{2 —[(2-hidrozietil)sulfanil]fen i1} [1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil} ureia, com a fórmula estrutural (I):
(D é revelado no documento WO-A-06/018718 (ver página 147, linhas 19-20) . O composto pertence a um género de compostos que são revelados como inibidores de p38 MAP quinase e, por isso, úteis no tratamento de doenças das vias respiratórias alérgicas e não alérgicas, tais como doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) .
Se um composto é para ser desenvolvido como um fármaco, é importante providenciar uma forma desse composto 2 (vulgarmente conhecido como uma substância activa) que pode ser preparada e purificada com fiabilidade a uma grande escala, que é estável e que não se degrada no armazenamento. Tais caracteristicas são normalmente encontradas numa substância activa que é cristalina e com um ponto de fusão elevado; um sólido cristalino com um ponto de fusão elevado tende a ser facilmente purificado por recristalização e a ser estável no armazenamento. Além disso, a substância ativa do fármaco tem de ser adequada para formulação numa forma farmacêutica selecionada de acordo com a via de administração pretendida. Para formulação como um pó seco adequado para inalação, a não higroscopicidade é particularmente importante de modo a obter boas caracteristicas de fluxo. A compatibilidade com excipientes convencionais no campo da inalação, tais como lactose e amido, é um requisito obrigatório adicional. Além disso, a substância ativa precisará, normalmente, de processamento de modo a atingir um tamanho de partícula adequado para a inalação e qualquer forma cristalina tem de ser estável durante tal processamento, para que as propriedades do produto final sejam previsíveis e confiáveis. Em suma, a possibilidade de um composto ser ou não adequado para comercialização como um fármaco depende de encontrar uma forma do composto com uma combinação única das propriedades determinadas de acordo com a via de administração pretendida. É atualmente sido possível preparar uma forma cristalina de N- [3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] -N'-{2-[(3 —{2 —[(2-hidrozietil)sulfanil]fenil}[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil}ureia, conhecida como forma B, que tem caracteristicas únicas tornando-a ideal para a administração numa formulação de pó seco. Este polimorfo é altamente cristalino, tem um ponto de fusão de cerca de 226°C, é essencialmente não higroscópico e pode ser micronizado por trituração a jato sem induzir qualquer alteração na forma cristalina. Trata-se de um polimorfo de baixa energia e que não 3 se converte prontamente noutra forma polimórfica ou hidratada/solvatada do composto. Além disso, exibe uma boa estabilidade quando misturada com lactose monohidratada e armazenado em condições agressivas de calor e humidade e a mistura de lactose aerosoliza bem quando utilizada em conjunto com inaladores de pó seco convencionais. A presente invenção providencia, assim, num primeiro aspeto, a forma polimórfica B de N- [3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] -Ν'-{2-[(3 —{2 —[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil}[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil] benzi1}ureia. A invenção providencia ainda: a forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-líf-pirazol-5-il] -Ν' -{2-[(3—{2—[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil] [1.2.4] triazol[4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzi1}ureia para uso como um medicamento; a forma polimórfica B de N- [3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] -Ν'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil}[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzilJureia para uso no tratamento de uma doença mediada por TNF ou mediada por p38; o uso da forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] -Ν' -{2-[ (3 —{2 —[ (2-hidroxietil)sulfanil]fenil} [1.2.4] triazol[4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil}ureia para o fabrico de um medicamento para tratar uma doença mediada por TNF ou mediada por p38; uma composição farmacêutica que compreende a forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil) -lfl-pirazol-5-il] -Ν' — {2 —[(3 —{2 —[(2-hidroxietil) sulfa-nil]fenil} [1.2.4] triazol[4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil}ureia e um excipiente farmaceuticamente aceitável; uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença mediada por TNF ou mediada por p38 que compreende a forma polimórfica B de N- [3-terc-butil-l- (3-cloro-4-hidroxifenil) -lfí-pirazol-5-il] -Ν'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil) 4 sulfanil]fenil}[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]b enzil}ureia; e um método de tratar uma doença mediada por TNF ou mediada por p38 num mamífero que compreende administrar ao mamífero em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] -N'-{2-[(3—{2—[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil} [1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzi1}ureia. São preferidas doenças respiratórias inflamatórias, tais como asma e COPD, particularmente COPD.
Quando o N-[3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il ] -N' -{2-[(3 —{2 —[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil} [l,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil} ureia é preparado, por exemplo, utilizando as vias estabelecidas no documento WO-A-06/018718, é obtido quer numa forma amorfa ou numa forma cristalina conhecida como forma A. A cristalização da forma amorfa dos solventes orgânicos convencionais também providencia a forma A. Surpreendentemente, verificámos, contudo, que a forma A não é a única forma cristalina do composto. Utilizando condições desenvolvidas especialmente, a forma A pode ser convertida numa segunda forma cristalina conhecida como forma B. Além disso, a forma B é uma forma mais estável, de baixa energia do composto que tem propriedades particularmente desejáveis o que a torna numa substância do fármaco ideal para administração numa formulação de pó seco.
De modo a converter a forma A na forma B, é necessário tomar cristais da forma A com uma pureza de, pelo menos, 95% e submetê-los a refluxo num solvente orgânico por um período de tempo longo. 0 progresso da conversão pode ser monitorizado analisando amostras de acordo com técnicas convencionais, descritas a seguir, tais como difração de raios X do pó. É normalmente necessário um tempo de reação de, pelo menos, 12 horas, tipicamente um tempo de reação entre 12 a 48 horas, para a conversão completa, mas a reação pode ser acelerada 5 adicionando um cristal semente do produto da forma B. A utilização de uma semente não é, contudo, crucial para o sucesso da reação. Por outro lado, a pureza do material de partida é um fator importante. Se a forma A que tem uma pureza mais baixa (por exemplo, 70-80%) é submetida às mesmas condições, então a conversão não ocorreria e o produto permanece inalterado na forma A. Este é o caso mesmo quando a reação é sujeita a tempos de reação longos na presença de uma semente. Uma amostra da forma A com o grau de pureza desejado pode ser preparada por simples recristalização a partir de uma variedade de solventes orgânicos. A utilização de uma temperatura elevada também é importante, uma vez que a recristalização da forma A a baixas temperaturas não conduz à conversão na forma B. A reação é tipicamente conduzida à temperatura de refluxo de um solvente orgânico com um ponto de ebulição superior a cerca de 60°C (à pressão atmosférica). O metanol é um solvente preferido. A invenção providencia também, assim, um processo para a preparação da forma B de N-[3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-lH-pirazol — 5 —il]-Ν'-{2-[(3—{2 —[(2-hidroxietil) sulfanil]fenil}[l,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]b enziljureia que compreende aquecer uma pasta fluida da forma A de N-[3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] -N' -{2-[(3 —{2 —[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil} [l,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzilJureia, com, pelo menos, 95% de pureza, ao refluxo, num solvente orgânico com um ponto de ebulição superior a cerca de 60 °C.
O N- [3-terc-butil-l- (3-cloro-4-hidroxifenil) -lfí-pirazol-5-il ] -N'-{2-[(3—{2—[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil} [1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil}ureia pode ser preparado para construer o grupo ureia, com uma fonte carbonilo, tal como fenilcloroformato e componentes amino relevantes, conforme revelado nas páginas 29 e 30 do documento 6 WO-A-06/018718. É apresentado no Esquema 1 a seguir um processo preferido, em que Ph é fenil e P1 e P2 são ambos grupos protetores do oxigénio adequados. Exemplos de tais grupos protetores do oxigénio adequados podem ser encontrados em ' Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Greene e Peter Wuts (3a edição, 1999, John Wiley & Sons) . Grupos protetores preferidos são os grupos tri(Ci-Cô)alquilsilil. Mais preferencialmente, P1 e P2 são ambos tri-isopropilsilil.
Esquema 1
OH
Conforme mostrado no Esquema 1, um composto de fórmula (I) pode ser preparado desprotegendo um composto de fórmula (V). Condições adequadas, que têm de ser selecionadas de acordo com 7 as escolhas feitas para P1 e P2, são descritas em ' Protective Groups in Organic Synthesis' referenciado anteriormente. Se, por exemplo, P1 e P2 são ambos tri-isopropilsilil, então uma solução do composto de fórmula (V) num solvente orgânico adequado, tal como metanol, pode ser tratado com um ácido, tal como ácido hidrocloridrico, preferencialmente a uma temperatura elevada, tal como cerca de 50°C.
Um composto de fórmula (V) pode ser preparado reagindo um carbamato de fórmula (III) com um amino de fórmula (IV) . Tipicamente, uma solução dos dois reagentes num solvente orgânico adequado, tal como tolueno, é tratado com uma base, tal como N, N-diisopropiletilamina e permitida reagir à temperatura ambiente.
Um composto de fórmula (III) pode ser preparado reagindo um amino de fórmula (II) com fenilcloroformato. Tipicamente, uma solução do composto de fórmula (II) um solvente adequado, tal como acetato de etilo, é tratada com fenilcloroformato e uma base, tal como bicarbonato de sódio.
Um composto de fórmula (II) pode ser preparado pela via apresentada no Esquema 2 a seguir, em que P2 é um grupo protetor do oxigénio adequado. Exemplos de grupos protetores do oxigénio adequados podem ser encontrados em ' Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Greene e Peter Wuts (3a edição, 1999, John Wiley & Sons) . Um grupo protetor preferido é um grupo tri(C1-C6)alquilsilil. Mais preferencialmente, P2 é tri-isopropilsilil.
Esquema 2
Um composto de fórmula (II) pode ser preparado unindo um iodeto de fórmula (VIII) com um pirazol de fórmula (IX) . Tipicamente, uma solução dos reagentes num solvente orgânico adequado, tal como tolueno, é tratada com um catalisador organometálico, tal como cobre(I)iodeto/trans-N,Ν'dimetilciclohexano-1,2-diamino e uma base, tal como carbonato de potássio, e aquecida, por exemplo, a cerca de 111°C.
Um composto de fórmula (VIII) pode ser preparado protegendo o grupo hidroxilo num composto de fórmula (VII). Condições adequadas, que têm de ser selecionadas de acordo com a escolha feita para P2, conforme descrito em 'Protective Groups in Organic Synthesis' referenciado anteriormente. Se, por exemplo, P2 é tri-isopropilsilil, então uma solução do composto de fórmula (VII) num solvente orgânico adequado, tal como tolueno, pode ser tratada com cloreto de tri-isopropilsililo e uma base, tal como trietilamina.
Um composto de fórmula (VII) pode ser preparado por iodinação de 2-clorofenol. Tipicamente, uma solução de 2-clorofenol num solvente orgânico adequado é tratada com uma mistura de iodeto de sódio e hipocloreto de sódio.
Um composto de fórmula (IV) pode ser preparado pela via apresentada no Esquema 3 a seguir, em que P1 é um grupo protetor de oxigénio adequado. Exemplos de grupos protetores de oxigénio adequados podem ser encontrados em ' Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Greene e Peter Wuts (3a edição, 1999, John Wiley & Sons) . Um grupo protetor preferido é um grupo tri(Ci-Cô)alquilsilil. Mais preferencialmente, P1 é tri-isopropilsilil. 9
Esquema 3
9 OHC
hs-^oh (X)
Um composto de fórmula (IV) pode ser preparado por ativação do grupo hidroxilo de um composto de fórmula (XV) para substituição nucleofilica e deslocamento com amónia. Num procedimento típico, uma solução do composto de fórmula (XV) num solvente organic adequado, tal como tolueno, é tratada com um agente ativador, tal como anidrido metanossulfonilo, e uma base, tal como trietilamina, de modo a ativar o grupo hidroxilo. The reaction mixture is then treated with ammonia, preferencialmente a solução of ammonia in metanol.
Um composto de fórmula (XV) pode ser preparado deslocando o átomo de brometo num composto de fórmula (XIII) com (2-sulfanilfenil)metanol. Areação é catalisada po um complexo metal de transição tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio (II). Num 10 procedimento típico, uma solução ou pasta fluída do composto de fórmula (XIII) num solvente orgânico adequado, tal como tolueno, é tratada com (2-sulfanilfenil)metanol, [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloro paládio (II) e uma base, tal como terc-butilóxido de sódio e aquecida, por exemplo, a cerca de 111°C.
Um composto de fórmula (XIII) pode ser preparado protegendo o grupo hidroxilo num composto de fórmula (XIV). Condições adequadas, que têm de ser selecionadas de acordo com a escolha feita para P1, são descritas em 'Protective Groups in Organic Synthesis' referenciado anteriormente. Se, por exemplo, P1 é tri-isopropilsilil, então uma solução ou pasta fluída do composto de fórmula (XIV) num solvente orgânico adequado, tal como 2-metiltetrahidrofurano, pode ser tratada com cloreto de tri-isopropilsilil e uma base, tal como imidazol. A reação é preferencialmente aquecida a cerca de 50 °C.
Um composto de fórmula (XIV) pode ser preparado por ciclização de um composto de fórmula (XII). A ciclização é preferencialmente conseguida tratando uma solução de um composto de fórmula (XII) num solvente adequado, tal como diclorometano, com diacetoxiiodobenzeno e metanol.
Um composto de fórmula (XII) pode ser preparado condensando o aldeído de fórmula (XI) com 5-bromopiridin-2-ilhidrazina. A hidrazina pode ser preparada utilizando os procedimentos apresentados no documento WO-A-06/018718 (ver preparação 25). Tipicamente, uma solução dos reagentes num solvente orgânico adequado, tal como propionitrilo, é aquecida, por exemplo, a cerca de 85°C.
Um composto de fórmula (XI) pode ser preparado deslocando o átomo de fluoreto de 2-fluorobenzaldeído com 2-mercaptoetanol. Tipicamente, uma solução dos reagentes num solvente orgânico adequado, tal como propionitrilo, é tratada com uma base, tal como carbonato de potássio e a mistura da reação é aquecida, por exemplo, a cerca de 85°C. 11 A presente invenção inclui todas as formas rotuladas isotopicamente da forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lfl-pirazol-5-il] -N' -{2-[(3 —{2 —[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil} [l,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil] benzil}ureia providenciadas pela invenção. Numa forma rotulada isotopicamente, um ou mais átomos são substituídos por um átomo ou átomos com o mesmo núemro atómico, mas com uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa que predomina na natureza.
Isótopos adequados incluem isótopos de hidrogénio, tal como 2H e 3H; carbono, tal como 1:LC, 1JC e 14C; azoto, tal como 13N e 15N; oxigénio, tal como 150, 170 e 180; e enxofre, tal como 35S. Certos compostos rotulados isotopicamente, tal como aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição no tecido substrato e/ou fármaco. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este fim dada a sua facilidade de incorporação e meios rápidos de deteção. A substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério, isto é, 2H, pode suportar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos, e, assim, pode ser preferida em algumas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de pósitron, tal como nC, 18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação do recetor substrato. Os compostos rotulados isotopicamente podem, em geral, ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos habilitados na arte ou por processos análogos aos descritos na secção experimental em anexo que utilizm um reagente rotulado isotopicamente apropriado em vez do reagente não rotulado previamente empregue. A forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] 12 -Ν' -{2-[(3 —{2 —[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil}[1,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil] benzi 1} ureia providenciada pela invenção é um inibidor da proteína quinase ativado pelo mitogénio p38 (p38 MAP quinase), particularmente ρ38α MAP quinase e, consequentemente, inibe a produção de interleucina-1 (IL-1), interleucina-8 (IL-8) e fator de necrose tumoral (TNF) . Pode ser útil no tratamento das seguintes condições patológicas: • Doenças das vias respiratórias inflamatórias ou restritivas, obstrutivas tratáveis de qualquer tipo, etiologia, ou patogénese, em particular uma doença das vias respiratórias inflamatória ou obstrutiva, restritiva tal como: o asma, em particular asma atópica, asma alérgica, asma atópica bronquial mediada pela IgE, asma não atópica, asma brônquica, asma não alérgica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma essencial de causa desconhecida ou inaparente, asma enfisematosa, asma induzida pelo exercício, asma induzida pela emoção, asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma induzida pelo ar frio, asma ocupacional, asma infeciosa causada por, ou associada a, infeção bacteriana, fúngica, protozoária ou virai, asma incipiente, síndroma do desconforto respiratório, bronquiolite, asma variante com tosse ou asma induzida por drogas; o hiper-recetividade bronquial a agentes ambientais; o rinite ou sinusite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, rinite perene, rinite vasomotora, gotejamento pós-nasal, sinusite purulenta ou não purulenta, sinusite crónica ou aguda e sinusite etmoide, frontal, maxilar ou esfenoide; o doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), doença pulmonar obstrutiva crónica (COLD), doença respiratória obstrutiva crónica (COAD) ou obstrução das vias respiratórias pequenas de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em 13 particular bronquite crónica, enfisema pulmonar, bronquiectasia, fibrose cistica, bronquiolite obliterante, bronquiolite obliterante com pneumonia organizante (BOOP), pneumonia organizante crónica (COP), bronquiolite fibrosa obliterante, bronquiolite folicular ou dispneia associada com a mesma; o bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquite aguda, bronquite aguda laringotraqueal, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite crónica, bronquite seca, bronquite asmática infeciosa, bronquite produtiva, bronquite causada por estafilococos e estreptococos e bronquite vesicular; o bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, fibrose cística, síndrome de Kartageners, bronquiectasia seca ou bronquiectasia folicular; o síndromes eosinofílicos pulmonares de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular pneumonia eosinofílica aguda (idiopática ou devida a drogas ou parasitas), eosinofilia pulmonar simples, síndrome de Loeffler, eosinofilia tropical pulmonar, pneumonia eosinofílica crónica, micose broncopulmonar alérgica, aspergilose broncopulmonar alérgica (ΑΒΡΑ), síndrome de Churg-Strauss ou síndrome idiopático hipereosinofílico; o doenças pulmonares intersticiais (ILD) ou fibrose pulmonar de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular fibrose pulmonar idiopática, alveolíte fribosante criptogénica, alveolíte fribosante, ILD ou fibrose pulmonar associada com doença do tecido conetivo (lúpus eritematoso sistémico, doença do tecido conetivo misto, polimiosite, dermatomiosite, síndrome de Sjõrgen, esclerose sistémica, escleroderma, artrite reumatoide), pneumonia intersticial usual (UIP), pneumonia intersticial descamativa (DIP) , doença 14 pulmonar granulomatosa, sarcoidose, granulomatose de Wegener, histiocitose X, granulomatose celular de Langerhan, pneumonite por hipersensibilidade, alveolite alérgica extrínseca, silicose, pneumonia eosinofilica crónica, linfangioliomatose, ILD induzida por drogas ou fibrose pulmonar, ILD induzida por radiação ou fibrose pulmonar, proteinose alveolar, doença enxerto versus hospedeiro (GVHD), rejeição de transplante pulmonar, ILD ou fibrose pulmonar devido a exposição ambiental/ocupacional, BOOP, COP, bronquiolite fibrosa obliterante, bronquiolite folicular, pneumonite intersticial aguda idiopática (sindrome de Hamman Rich) ou sindromes hemorrágicos alveolares; o pneumoconiose de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular aluminose ou doença dos trabalhadores de bauxita, antracose ou asma dos mineiros, fibrose massiva progressiva (PMF), asbestose ou asma dos instaladores de vapor, calicose ou calicose pulmonar, ptilose causada pela inalação de pó das penas de avestruz, siderose causada pela inalação de partículas de ferro, silicose ou doença dos moedores, bissinose ou asma associada ao pó de algodão ou pneumoconiose por talco; o Sindrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), Sindrome do desconforto respiratório do adulto ou lesão pulmonar aguda de qualquer tipo, etiologia ou patogénese; o distúrbios de aspiração de qualquer tipo, etiologia ou patogénese conduzindo a pneumonite por aspiração ou pneumonia por aspiração; o hemorragia alveolar de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular um membro do grupo que consiste em hemosiderose pulmonar idiopática, hemorragia alveolar devido a drogas ou outros agentes exógenos, hemorragia alveolar associada com o VIH ou com transplante de medula óssea ou hemorragia alveolar autoimune (por exemplo, associada com lúpus eritematoso sistémico, sindrome de Goodpasture, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica, sindrome 15 de Churg-Strauss, glomerulonefrite pauci-imune ); o laringite ou faringite aguda ou crónica; o tosse de qualquer tipo, etiologia, ou patogénese em particular tosse idiopática ou tosse associada com doença de refluxo gastro-esofágico (GERD), drogas, hiper-recetividade bronquial, asma, COPD, COLD, COAD, bronquite, bronquiectasia, sindromes eosinofilicos pulmonares, pneumoconiose, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar, distúrbios de aspiração, rinite, laringite ou faringite; • anafilaxia e reações de hipersensibilidade de tipo 1 de qualquer etiologia; • distúrbios da pele atópicos, alérgicos, autoimunes ou inflamatórios de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular dermatite atópica, dermatite alérgica, dermatite de contacto, eczema alérgico ou atópico, líquen plano, mastocitose, eritema nodoso, eritema multiforme, pênfigo familiar benigno, pênfigo eritematoso, pênfigo foliáceo, e pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa, dermatite hepetiforme, psoríase, urticária mediada pelo sistema imune, urticária mediada pelo complemento, urticária induzida por material urticariogénico, urticária induzida por agentes físicos, urticária induzida por stress, urticária idiopática, urticária aguda, urticária crónica, angioedema, urticária colinérgica, urticária fria na forma dominante autossómica ou na forma adquirida, urticária por contacto, urticária gigante ou urticária papular; • conjuntivite de qualquer tipo, etiologia, ou patogénese, em particular conjuntivite actínica, conjuntivite catarral aguda, conjuntivite contagiosa aguda, conjuntivite alérgica, conjuntivite atópica, conjuntivite catarral crónica, conjuntivite purulenta ou conjuntivite vernal; • esclerose múltipla de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular esclerose múltipla progressiva primária ou esclerose múltipla remitente reincidente; • doenças autoimunes/inflamatórias de qualquer tipo, 16 etiologia ou patogénese, em particular distúrbios hematológicos autoimunes, anemia hemolitica, anemia aplástica, anemia pura dos glóbulos vermelhos, púrpura trombocitopénica idiopática, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, esclerose sistémica, polimialgia reumática, dermatomiosite, polimiosite, policondrite, granulomatose de Wegner, hepatite ativa crónica, miastenia grave, sindrome de Stevens-Johnson, doença idiopática, doenças inflamatórias intestinais autoimunes, doença de Crohn, colite ulcerativa, oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonite crónica por hipersensibilidade, cirrose biliar primária, diabetes juvenil ou diabetes mellitus tipo I, sindrome de olhos secos, queratoconjuntivite epidémica, glomerulonefrite com ou sem sindrome nefrótico, glomerulonefrite aguda, sindrome nefrótico idiopático, nefropatia de lesão minima, distúrbios autoimunes associada com doença pulmonar intersticial e/ou fibrose pulmonar ou distúrbios da pele inflamatórios ou autoimunes; • doença inflamatória intestinal (IBD) de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular colite colagénea, colite poliposa, colite transmural, colite ulcerativa ou doença de Crohn (CD); • hipertensão pulmonar de qualquer tipo, etiologia ou patogénese incluindo hipertensão arterial pulmonar, hipertensão venosa pulmonar, hipertensão pulmonar associada com distúrbios do sistema respiratório e/ou hipoxémia, hipertensão pulmonar devido a doença trombótica crónica e/ou embólica e hipertensão pulmonar devido a distúrbios que afetam diretamente a vasculatura pulmonar; • artrite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular artrite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa, artropatia por pirofosfato, periartrite calcifica aguda, artrite inflamatória crónica, artrite associada com um distúrbio do tecido conetivo (por exemplo, lúpus eritematoso 17 sistémico, polimiosite, dermatomiosite, esclerose sistémica, escleroderma), sarcoidose, polimialgia reumática, artrite degenerativa, artrite infeciosa, artrite de Lyme, artrite proliferativa, artrite psoriática, espondilite anquilosante, espondilose cervical, artrite vertebral, artrite juvenil (doença de Still), amiloidose, hiperostose vertebral anquilosante (doença de Forrestier), sindrome de Behçet, artrite induzida por drogas, febre mediterrânea familiar, sindrome da hipermobilidade, osteocondrite dissecante, osteocondromatose, reumatismo palindrómico, sinuvite vilonodular pigmentada, policondrite reincidente, sindrome da disfunção da dor temporomandibular ou artrite associada com hiperlipidémia; • um distúrbio relacionado com eosinófilos de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular sindromes eosinofilicos pulmonares, aspergiloma, granulomas que contêm eosinófilos, angiite granulomatosa alérgica ou sindrome de Churg-Strauss, poliartrite nodosa (PAN) ou vasculite sistémica necrosante; • uveite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular inflamação de toda ou parte da úvea, uveite anterior, irite, ciclite, iridociclite, uveite granulomatosa, uveite não granulomatosa, uveite faco-antigénica, uveite posterior, coroidite ou corioretinite; • choque séptico de qualquer tipo, etiologia ou patogénese; • distúrbios de deposição/reabsorção de osso, incluindo osteoporose e osteopenia; • distúrbios linfoproliferativos (por exemplo, linfoma, mieloma); • distúrbios relacionados com o VIH ou SIDA; • infeção, especialmente infeção devida a virus em que tais virus aumentam a produção de TNF-α no seu hospedeiro, ou em que tais virus são sensíveis a regulação positiva do TNF-a no seu hospedeiro, de modo que a sua replicação ou outras 18 atividades vitais são adversamente impactadas, incluindo um virus que seja um membro selecionado do grupo que consiste em HIV-1, HIV-2, e HIV-3, citomegalovírus (CMV), gripe, adenovivus e Herpes virus incluindo Herpes zoster e Herpes simplex; • infeções por leveduras e fungos em que a levedura ou fungo são sensíveis a regulação positiva pelo TNF-α ou despoleta a produção de TNF-α no hospedeiro, por exemplo, meningite fúngica, particularmente quando administrado em conjunto com outros fármacos de eleição para o tratamento de infeções sistémicas por leveduras e fungos, incluindo, mas não limitadas a, polimicinas (por exemplo, Polimicina B), imidazois (por exemplo, clotrimazol, econazol, miconazol, e quetoconazol), triazois (por exemplo, fluconazol e itranazol) e anfotericinas (por exemplo, Anfotericina B e Anfotericina B liposomal); e • infeções micobacterianas, por exemplo, devido a
Mycobacterium tuberculosis. A forma polimórfica B de N- [3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H pirazol-5-il]-N' — {2 —[(3 —{2 —[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil}[ 1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil}ureia providenciada pela invenção (doravante referida como o composto da invenção) pode ser administrada isolada mas será, em geral, administrada como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo 'excipiente' é utilizado aqui para descrever qualquer ingrediente que não seja o composto da invenção. A escolha do excipiente dependerá, em grande medida, de fatores como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade e a natureza da forma de dosagem.
Composições farmacêuticas adequadas para a entrega do composto da invenção e métodos para a sua preparação serão prontamente aparentes para aqueles habilitados na arte. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser 19 encontrados, por exemplo, em Pharmaceutical Sciences de Remington, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995) . 0 composto da invenção pode ser administrado oralmente. A administração oral pode envolver engolir, de modo que o composto entra no trato gastrointestinal, ou pode ser empregue uma administração bucal ou sublingual através da qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente da boca.
Formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas, tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, líquidos, ou pós, lozangos (incluindo preenchidos com líquido), mastigáveis, multi e nano-particulados, geis, solução sólida, lipossoma, películas, óvulos, vaporizadores e formulações líquidas.
As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregues como enchidores em cápsulas suaves ou duras e, tipicamente, compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de uma saqueta.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados em formas de dosagem que se dissolvem e desintegram rapidamente, tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang e Chen (2001).
Para as formas de dosagem em comprimidos, dependendo da dose, o composto da invenção pode constituir 1 peso % a 80 peso % da forma de dosagem, mais tipicamente de 5 peso % a 60 peso % da forma de dosagem.
Além disso, os comprimidos contêm, em geral, um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato de sódio, celulose de carboximetilo de sódio, celulose de carboximetilo de cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose 20 microcristalina, celulose inferior hidroxipropilo substituída por alquilo, amido, amido pré-gelatinisado e alginato e sódio. Em geral, o desintegrante compreenderá de 1 peso % a 25 peso %, preferencialmente de 5 peso % a 20 peso % da forma de dosagem.
Os aglutinantes também são, em geral, utilizados para partilhar qualidades coesas com uma formulação de comprimidos. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinisado, celulose hidroxipropilo e metilcelulose hidroxipropilo. Os comprimidos também podem conter diluentes, tal como lactose (monohidratada, monohidrato pulverizado a seco, hexa-hidratadoe afins), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato dibásico de cálcio dihidrato.
Os comprimidos também podem compreender opcionalmente agentes ativos de superfície, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, e deslizantes, tais como dióxido de silicone e talco. Quando presentes, os agentes ativos de superfície podem compreender entre 0,2 peso % a 5 peso % do comprimido, e os deslizantes podem compreender entre 0,2 peso % a 1 peso % do comprimido.
Os comprimidos também contêm geralmente lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Os lubrificantes compreendem geralmente entre 0,25 peso % a 10 peso %, preferencialmente entre 0,5 peso % a 3 peso % do comprimido.
Outros ingredients possíveis dos comprimidos incluem anti-oxidantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes que mascaram o sabor.
Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% do fármaco, entre cerca de 10 peso % a cerca de 90 peso % de aglutinante, entre cerca de 0 peso % a cerca de 85 peso % de diluente, entre cerca de 2 peso % a cerca de 10 peso % de desintegrante, e entre 21 cerca de 0,25 peso % a cerca de 10 peso % de lubrificante.
Os lotes de comprimidos podem ser comprimidos diretamente ou por compactação com cilindro para formar comprimidos. Os lotes de comprimidos ou as porções de lotes podem, em alternativa, ser húmidos, secos, granulados derretidos, congelados derretidos, ou extrudados antes de se tornarem comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; até pode ser encapsulada. A formulação de comprimidos é discutida em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekker, Nova Iorque, 1980). O composto da invenção também podem ser administradas oralmente na forma de uma pelicula oral consumivel para humanos ou para uso veterinário. Tal pelicula é tipicamente uma forma de dosagem de pelicula fina solúvel em água e que incha em água flexível que pode ser rapidamente dissolvente ou mucoadesiva e, tipicamente, compreende o composto da invenção, um polímero formador de película, um aglutinante, um solvente, um humectante, um plastificante, um estabilizador ou emulsionante, um agente modificador da viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem realizar mais de uma função. 0 polímero formador de película pode ser selecionado a partir de polissacarídeos naturais, proteínas, ou hidrocoloides sintéticos e está, tipicamente, presente no intervalo de 0,01 a 99 peso %, mais tipicamente no intervalo de 30 a 80 peso %.
Outros ingredientes de película possíveis incluem anti-oxidantes, agentes corantes, aromatizantes e ptenciadores do sabor, conservantes, agentes estimulantes salivares, agentes de arrefecimento, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes anti-espuma, tensoativos e agentes mascadores do sabor.
Películas, de acordo com a invenção, são tipicamente 22 preparados por secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas sobre um apoio de suporte descartável ou papel. Isto pode ser feito num forno de secagem ou túnel, tipicamente, um secante de revestimento combinado, ou por liofilização ou secagem a vácuo.
Formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. A libertação modificada inclui libertação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
Formulações de libertação modificada adequadas para os fins da invenção são descritas na Patente U.S. N.° 6 106 864. Detalhes de outras tecnologias de libertação adequadas, tais como dispersões de alta energia e partículas revestidas e osmóticas podem ser encontrados em Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2) , 1-14, por Verma et al (2001) . A utilização de pastilha elástica para conseguir a libertação controlada é descrita no documento WO-A-OO/35298. O composto da invenção também pode ser admnistrado diretamente na corrente sanguínea, no músculo, ou num orgão interno. Tal administração parentérica pode ser através da via intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracranial, intramuscular ou subcutânea. Dispositivos adequados para administração parentérica incluem agulha (incluindo micro-agulha) injetores, injetores sem agulha e técnicas de infusão.
As formulações parentéricas são, tipicamente, soluções aquosas que podem conter excipientes, tai como sais, carbohidratos e agents tamponantes (preferencialmente, a um pH de entre 3 a 9) , mas, para algumas aplicações, podem ser formuladas mais adequadamente como uma solução estéril não aquosa ou como uma forma seca para ser utilizada em conjunto com um veículo adequado, tal como água esterilizada, livre de pirogénio. A preparação de formulações parentéricas em condições 23 estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser rapidamente conseguida utilizando técnicas farmacêuticas convencionais bem conhecidas daqueles habilitados na arte.
Formulações para administração parentérica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. A libertação modificada inclui libertação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Assim, os compostos da invenção podem ser formulados como um liquido sólido, semi-sólido ou tixotrópico para administração como um depósito implantado, providenciando a libertação modificada do composto da invenção. Exemplos de tais formulações incluem endopróteses revestidas pelo fármaco e microsferas poli ácido (dl-láctico-coglicólico) (PGLA). 0 composto da invenção também pode ser admnistrado topicamente na pele ou mucosa, isto é, dermicamente ou transdermicamente. As formulações típicas para este fim incluem geis, hidrogeis, loções, soluções, cremes, unguentos, camada de pó, molhos, espumas, películas, pensos dérmicos, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Também podem ser utilizados lipossomas. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Podem ser incorporados potenciadores de penetração - ver, por exemplo, J. Pharm. Sei., 88 (10), 955-958, por Finnin e Morgan (October 1999).
Outros meios de administração tópica incluem entrega por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com micro-agulha ou sem agulha (por exemplo, Powderject™, Bioj ect™) .
As formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. A libertação modificada inclui libertação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada. O composto da invenção também pode ser admnistrado por via intranasal ou por inalação, tipicamente, na forma de um pó seco (sozinho ou como uma mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose, ou como uma partícula componente mista, por exemplo, misturado com fosfolipidos, tal como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou como uma vaporizador aerosol de um recipiente pressurizado, bomba, vaporizador, atomizador (preferencialmente, um atomizador que utiliza eletrohidrodinâmica para produzir uma película mista) , ou nebulisador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclo-dextrina. A administração na forma de um pó seco a partir de um inalador de pó seco é uma forma particularmente preferida de entrega. 0 recipiente pressurisado, bomba, vaporizador, atomizador ou nebulisador contém uma solução ou suspensão do composto da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para libertação dispersante, solubilisadora ou ampliada do ativo, um propulsor (es) como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligoláctico.
Antes de ser usado numa formulação de pó seco ou suspensão, o produto do fármaco é micronisado para um tamanho adequado para entrega por inalação (tipicamente, inferior a 5 micrónes) . Isto pode ser conseguido por qualquer método cominutante apropriado, tal como trituração a jato espiral, trituração a jato de leito fluidizado, processamento de fluído supercrítico para formar nanopartículas, homogenização de alta pressão ou vaporização a seco. Cápsulas (feitas, por exemplo, a partir da gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) , bolhas e cartuchos para uso num inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura em pó do composto da invenção, uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho, tal como I-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose 25 pode ser anidra ou na forma de monohidrato, preferencialmente este último. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glucose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trehalose.
Uma formulação de solução adequada para uso num atomizador utilizando eletrohidrodinâmica para produzir uma fina névoa pode conter entre 1 pg a 20 mg do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1 μΐ a 100 μΐ. Uma formulação tipica pode compreender o composto da invenção, propilenoglicol, água esterilizada, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternatives que podem ser utilizados em vez de propilenoglicol incluem glicerol e polietilenoglicol.
Agentes aromatizantes adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tal como sacarina ou sódio de sacarina, podem ser adicionados a essas formulações da invenção pretendidas para administração inalada/intranasal.
Formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. A libertação modificada inclui libertação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
No caso dos inaladores de pó seco e aerosois, a unidade de dosagem pode ser determinada através de uma válvula que entrega uma quantidade medida. A dose diária global pode ser admnistrada numa única dose ou, mais normalmente, como doses divididas ao longo do dia. 0 composto da invenção pode ser admnistrado por via retal or vaginal, na forma, por exemplo, de um supositório, pesário ou enema. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas podem ser utilizadas várias alternativas conforme apropriado. 0 composto da invenção tamém pode ser admnistrado por via ocular ou aural. O composto da invenção pode ser combinado com uma entidade macromolecular solúvel, tal como a ciclodextrina, ou um derivado adequado da mesma, ou um polimero contendo 26 polietilenoglicol, de modo a melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução, máscara de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer dos modos de administração previamente mencionados.
Verifica-se que os complexos fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Tanto complexos de inclusão como de não inclusão podem ser utilizados. Como uma alternativa à complexação direta com o fármaco, a ciclodextrina pode ser utilizada como um aditivo auxiliar, isto é, como um veiculo, diluente, ou solubilisador. Mais vulgarmente utilizadas para estes fins são as ciclodextrinas alfa, beta e gama, exemplos das quais podem ser encontrados nos documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 e WO-A-98/55148.
Para administração a pacientes humanos, a dose diária total do composto da invenção estará, tipicamente, no intervalo de 0,002 mg/kg a 100 mg/kg dependendo, claro, do modo de administração. A dose diária total pode ser admnistrada individualmente ou em doses divididas e pode, de acordo com o critério do clinico, cair fora do intervalo tipico dado aqui.
Para evitar dúvidas, as referências aqui a "tratamento" incluem referências a tratamento curativo, paliativo e profilático.
Inibidores da p38 MAP quinase, tal como o composto da invenção, podem ser administrados com vantagem em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos, particularmente no tratamento de doenças respiratórias, tal como a doença pulmonar obstrutiva crónica. Exemplos de tais agentes terapêuticos adicionais incluem: (i) inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteina ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP); (i i) antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4; (iii) antagonistas do recetor histamina incluindo antagonistas de Hi, H3 e H4; (iv) agentes simpatomiméticos vasoconstritores agonistas de a4- e a2~adrenocetor para uso descongestionador 27 nasal; (v) antagonistas do recetor M3 muscarínicos ou agentes anticolinérgicos; (vi) inibidores PDE, por exemplo inibidores PDE3, PDE4 e PDE5; (vii) teofilina; (viii) cromoglicato de sódio; (ix) inibidores COX ambos inibidores COX-1 ou COX-2 não seletivos e seletivos (NSAIDs); (x) glucocorticosteroides orais e inalados, tal como DAGR (agonistas dissociados do recetor corticoide) ; (xi) anticorpos monoclonais ativos contra entidades inflamatórias endógenas; (xii) agentes do fator de necrose anti-tumoral (anti-TNF-a); (xiii) inibidores da molécula de adesão incluindo antagonistas VLA-4; (xiv) antagonistas da guinina-Bi e recetor B2; (xv) agentes imunosupressores; (xvi) inibidores de metaloproteases da matriz (MMPs); (xvii) antagonista de recetor da taquiquinina NKi, NK2 e NK3; (xviii) inibidores de elastase; (xix) agonistas do recetor adenosina A2a; (xx) inibidores de uroquinase; (xxi) compostos que atuam nos recetores de dopamina, por exemplo agonistas D2; (xxii) moduladores da via NFkD, por exemplo, inibidores IKK; (xxiii) moduladores de vias de sinalização da citoquina tal como inibidor p38 MAP quinase ou JAK quinase; (xxiv) agentes que podem ser categorizados como mucoliticos ouanti-tosse; (xxv) antibióticos; (xxvi) inibidores HDAC; (xxvii) inibidores de PI3 quinase; (xxviii) agonistas de p2; e (xxix) compostos duais ativos como agonistas de p2 e antagonistas do recetor M3 muscarinico. Exemplos preferidos de tais agentes terapêuticos incluem: (a) glucocorticosteroides, em particular glucocorticosteroides inalados com efeitos secundários sistémicos reduzidos, flunisolido, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonido, propionato de fluticasona, ciclesonido, e furoato de mometasona; (b) antagonistas do recetor M3 muscarinico ou agentes anticolinérgicos incluindo ais ipratrópio tal como sais de brometo, tiotrópio tal como sais de brometo, oxitrópio tal como brometo, perenzepina e telenzepina; e (c) agonistas de p2 incluindo salbutamol, terbutalina, bambuterol, fenoterol, salmeterol, formoterol, tulobuterol. Qualquer um 28 dos agentes especificamente mencionados pode opcionalmente ser utilizado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
Onde é desejável administrar uma combinação de compostos ativos, duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém o composto da invenção, pode ser convenientemente combinada na forma de um kit adequado para coadministração.
Tal kit compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém o composto da invenção, e meios para reter separadamente ditas composições, tal como um recipiente, garrafa dividida ou um pacote de folha metálica dividida. Um exemplo de tal kit é a bolha familiar utilizada no embalamento de comprimidos, cápsulas e afins.
Tal kit é particularmente adequado para admnistrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, formas de dosagem orais e parentéricas, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas uma contra a outra. Para assitir à conformidade, o kit tipicamente compreende instruções para administração e pode ser providenciado com uma dita ajuda de memória.
Exemplos preparativos
Exemplo 1 - Preparação de (2-cloro-4-iodofenoxi(triisopropil)silano
Si
H3c h3c A uma solução de 2-cloro-4-iodofenol (351,2g, 1,38 moles) em tolueno (1750ml) sob azoto, foi adicionada trietilamina (168g, l,66moles), dimetilaminopiridina (8,5g, 0,069moles) e 29 clorotriisopropilsilano (320g, l,66moles), depois agitada durante 16 horas. Após este tempo a reação foi extinta pela adição de ácido hidrocloridrico aguoso (2M, lOOOml) e a fase orgânica foi lavada com água (lOOOml). A solução foi seca por destilação azeotrópica do tolueno, para dar o composto titulo como um óleo claro (497g, 87%). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 0, 98-1,12 (m, 21 H) , 6, 65-6, 68 (d, 1 H), 7,38-7,41 (d, 1 H), 7,66 (s, 1 H).
Exemplo 2 - Preparação de 3-terc-butil-l-[3-cloro-4-(triisopropilsililoxi)fenil]-1 H-pirazol-5-amina
A uma solução de iodeto de arilo do Exemplo 1 (493,6g, l,202moles) em tolueno (lOOOml) sob azoto, foi adicionado 3-terc-jbutil-lH-pirazol-5-amina (184,2g, l, 322moles) seguido de trans-N,Ν'dimetilciclohexano-1,2-diamina (16,2g, 0,240moles), carbonato de potássio (348g, 2,52moles) e iodeto de cobre (I) (11,6g, 0,061 moles). A mistura foi aquecida a 111°C durante 16 horas. Depois deste tempo a reação foi arrefecida para os 20°C, e dividida com água (1500ml) e acetato de etilo (1500ml). A fase orgânica foi lavada sequencialmente com 10% p/v solução de ácido citrico aquoso (1500ml) e água (1500ml). O solvente foi destilado a baixa pressão e substituído por n-heptano (1500ml). A solução foi arrefecida para os 5°C granulada durante 16 horas. O sólido foi recolhido 30 por filtração para dar o composto título como um sólido castanho (334g, 65%). ^-NMR (30 0 MHz, CDC13) : 5 = 1,14-1,17 (d, 18H), 1,28-1,39 (m, 3H) , 1,32 (s, 9H) , 5,51 (s, 1 H) , 6, 95-6, 98 (d, 1 H) , 7,32-7,35 (d, 1 H), 7,59 (s, 1H) .
Exemplo 3 - Preparação de fenil{3-terc-butil-1-[3-cloro-4-(triisopropilsililoxi)fenil ]-lH-pirazol-5-il}carbamato
A uma solução de aminopirazol do Exemplo 2 (325g, 0,707moles) em acetato de etilo (1625ml) sob azoto, foi adicionada solução aquosa de bicarbonato de sódio (8% p/v, 1625ml, l,54moles). Foi adicionado cloroformato de fenilo (145ml, 1, 155moles) durante 15 minutos e agitado a 20°C durante 16 horas. A fase organic foi separada e lavada com água (1625ml) . O solvente foi destilado a baixa pressão e substituído por n-heptano (1625ml). A solução foi arrefecida para os 5°C e granulada durante 3 horas. O sólido foi recolhido por filtração para originar o composto título como um sólido branco (368g, 88%) . 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5=1,16-1,19 (d, 18H), 1,30-1,42 (m, 3H), 6,45 (s, 1 H), 7,01-7,04 (d, 1 H) , 7,14-7,17 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,55 (s, 1 H) .
Exemplo 4 - Preparação de 2-[(2-hidroxietil)sulfanil]benzaldeído 31
OH A uma pasta fluida de carbonato de potássio (362g, 2,62moles) em propionitrilo (lOOOml) sob azoto, foi adicionado 2-mercaptoetanol (184ml, 2,618moles) como uma solução em propionitrilo (750ml). 2-Fluorobenzaldeído (250g, 2,014moles) foi adicionado como uma solução em propionitrilo (750ml) e aquecida a 85°C durante 18 horas. A reação foi arrefecida para os 20°C e lavada sequencialmente com água (1500ml) , 1M solução de hidróxido de sódio (500ml) e água (lOOOml) . A solução final foi seca por destilação azeotrópica para deixar o composto titulo como uma solução clara, amarela em propionitrilo (4250ml). Uma pequena amostra foi concentrada para cálculo de rendimento (348,7g, 95%). 1H-NMR (300MHz, d6-DMS0): 5=3,08-3,12 (t, 2H), 3,6-3,67 (m, 2H) , 4, 96-5, 00 (t, 1 H) , 7,35-7,40 (t, 1 H) , 7,55-7, 65 (m, 2H) , 7,85-7, 88 (d, 1 H), 10,24 (s, 1H) .
Exemplo 5 - Preparação de 2-[(2-{[5-bromopiridin-2-il)hidrazono]metil}fenil) sulfanil]etanol
OH A uma solução de aldeido do Exemplo 4 (314,Og, 1,723moles) em propionitrilo (3770ml) foi adicionado 5-bromopiridin-2-il hidrazina sob azoto. A mistura foi aquecida a 85°C duante 2 horas, depois arrefecida para os 5°C e granulada durante 18 horas. 0 sólido foi recolhido por filtração para originar o composto titulo como um sólido branco (500,3g, 82%). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 3,07-3,11 (t, 2H) , 7,30-7,34 (m, 2H) , 7,49-7,52 (m, 1 H) , 7,70-7,73 (d, 1 H) , 7, 97-8,00 (m, 1 H) , 8,24 (s, 1 H), 8,43 (s 1 H), 8,77 (s, 1 H) . 32
Exemplo 6 - Preparação de 2-{[2-(6-bromo[1,2,4]triazol[ 4,3,a]piridin-3-il)fenil]sulfa nil} etanol
0,5678moles) em diclorometano (2500ml) foi adicionado diacetoxiiodobenzeno (192g, 0,5962moles) . A mistura foi arrefecida para os 5°C e adicionado metanol (280ml) durante 20 minutos depois aquecida para os 20°C e agitada durante 2 horas. A mistura foi arrefecida para os 5°C e foi adicionada 2M solução de hidróxido de sódio (600ml) durante 15 minutos. A camada orgânica foi lavada com água (800ml) e o solvente foi destilado e substituído com acetonitrilo fresco para originar um volume final de 800ml. A pasta fluida resultante foi arrefecida para os 5°C e granulada durante 1 hora, depois colhida por filtração para produzir o composto titulo como um sólido branco (135,2g, 65%) . 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5=2,98-3,01 (t, 2H) , 3,68-3,72 (t, 2H), 7,37-7,40 (d, 1 H), 7,48-7, 63 (m, 3H), 7,76 (s, 1 H) , 7,78 (s, 1 H), 7,95 (s, 1H) .
Exemplo 7 - Preparação de tion of 6-bromo-3-(2-{ [2 - (triisopropilsiloxi)etil]
A uma pasta fluida de álcool do Exemplo 6 (51,3g, 33 0,146moles) em 2-metiltetrahidrofurano (257ml) foi adicionado imidazol (11, 9g, 0,175moles) e dimetilaminopiridina (l,79g, 0,015moles). Clorotriisopropilsilano (33, 9g, 0,175moles) foi adicionado durante 10 minutos e a mistura resultante aquecida a 50°C durante 18 horas. A reação foi arrefecida para os 20°C e lavada com 1 M solução de ácido clorídrico (257ml) e a aquosa extraída com 2-metiltetrahidrofurano (103ml). Os orgânicos combinados foram lavados com 10% p/p de solução de cloreto de sódio, depois destilada a baixa pressão, e substituída com n-heptano paa originar um volume final de 513ml. A pasta fluida resultante foi arrefecida para os 5°C e granulada durante 18 horas. O sólido foi recolhido por filtração para originar o composto título como um sólido branco (63,Og, 87%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 0, 99-1,08 (m, 21 H) , 2, 97-3, 01 (t, 2H) , 3,76-3,81 (t, 2H) , 7,35-7, 44 (m, 2H) , 7,30-7,36 (m, 2H) , 7, 65-7, 68 (d, 1 H) , 7,75-7,79 (d, 1 H) , 7,90 (s, 1 H) .
Exemplo 8 - Preparação de [2 — ({3 — [2 — ({2 — [ (triisopropilsilil)oxi]etil}sulfanil) fenil][1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il}sul-fanil)fenil]met anol
s-Qn cH3 rH ^N\j^N h3cv / 3 CH3 \ / 'Γμ
σ „ A uma solução de brometo de arilo do Exemplo 7 (50.7g, O.lOmoles) em tolueno (250ml) foi adicionado (2-sulfanilfenil) metanol (16,8g, 0,12moles), (tert) -butóxido de sódio (14,4g, 015moles) e [1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloro paládio (II) (0,41g, 0, 0005moles) . A mistura resultante mixture foi aspergida com azoto durante 10 minutos depois aquecida a 111 °C durante 16 horas. A reação foi arrefecida para os 20°C, diluída com acetato de isopropilo (200ml) e lavada com 34 2Μ solução de ácido clorídrico (250ml). A fase aquosa foi extraida com acetato de isopropilo (50ml) e os orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com 1M solução de hidróxido de sódio (250ml) e 10% p/p solução de cloreto de sódio (250ml) . O solvente foi destilado a baixa pressão e substituído com (tert)-butil metil éter para originar um volume final de 250ml. A solução foi arrefecida para os 5°C e granulada durante 5 horas, depois o sólido foi recolhido por filtração para originar o composto titulo como um sólido branco (38,5g, 68%) . 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5=0, 99-1,05 (m, 21 H) , 2,93-2,98 (t, 2H), 3,74-3,79 (t, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,13-7,26(d, 1 H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 1 H), 7,40-7,43 (d, 1 H), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,63-7, 65 (d, 1 H) , 7,74-7,77 (m, 2H) .
Exemplo 9 - Preparação de 1—[2—({3—[2—({2—[(triisopropilsilil)oxi]etil}sulfanil) fenil][l,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il} sulfanil)fenil]metanamina
A uma pasta fluida de álcool benzílico do Exemplo 8 (25, Og, 0,044moles) em tolueno (250ml), foi adicionado anidrido metanossulfónico (10,77g, 0,062moles) depois arrefecido para os 5°C, Trietilamina (6,93g, 0,068moles) foi adicionada durante 30 minutos e agitada a esta temperatura durante 3 horas. A solução resultante foi adicionada a 7M amónia em solução de metanol (316ml, 2,21moles) e agitada durante 16 horas. Oi adicionada água (250ml) e a fase orgânica foi lavada com água (250ml). As fases aquosas foram extraídas com tolueno (125ml) e os orgânicos combinados foram secos por destilação azeotrópica a baixa pressão para deixar o composto titulo como 35 uma solução astanha clara em tolueno (125ml) (rendimento quantitativo assumido). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 5=0,88-0, 99 (m, 21 H) , 3, 05-3, 07 (t, 2H), 3, 73-3, 77 (t, 2H), 3,85 (s, 2H) , 7,14-7,29 (m, H) .
Exemplo 10 - Preparação de N-{3-terc-butil-l-[3-cloro-4-(triisopropilsiloxi) fenil]-lff-pirazol-5-il}-N' -(2-{ [3 — (2 —{ [2-(tri-isopropilsilo xi)etil]sulfanil}fenil)[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il]su lfaniljbenzil)ureia
A uma solução de benzilamina do Exemplo 9 (30,Og, 0,053moles) em tolueno (300ml) foi adicionado o carbamato de fenilo do Exemplo 3 (27,3g, 0,50moles) e diisopropiletilamina (7,31g, 0,058moles) e agitada durante 3 horas. Foi adicionado acetate de etilo (150ml) e lavado sequencialmente com 1 M solução de hidróxido de sódio (300ml) e água (300ml) . A solução foi seca por destilação azeotrópica a baixa pressão e o solvente substituído com metanol para originar o composto título como uma solução castanha clara em metanol (275ml) (rendimento quantitativo assumido). 0 material foi utilizado diretamente na etapa subsequente sem isolamento ou purificação. 36 Exemplo 11 - Preparação de N- [3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] -N' -{2-[ (3-{2-[ (2-hidroxietil)sulfanil]fenil} [l,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil}ureia (polimorfo A)
OH A solução de ureia do Exemplo 10 (71,6g, 0,707moles) em metanol (360ml) foi aquecida a 50°C e foi adicionado 2M de ácido clorídrico (360ml) durante 75 minutos. A solução resultante foi aquecida a 65°C durante 4 horas depois arrefecida a 20°C. Diclorometano (430ml) e água (215ml) foram adicionados e a aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 215ml). Aos orgânicos combinados foi adicionado metanol (35ml) e lavados com água (215ml) . Os orgânicos foram destilados a baixa pressão e substituídos com metanol fresco para originar uma solução final de 215ml. A solução resultante foi arrefecida para os -5°C durante 16 horas e o sólido recolhido por filtração para originar o composto título (polimorfo A) como um sólido branco (27,3g, 55%) . O Polimordo A identificado por PXRD. ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 5=1,24 (s, 9H) , 2,96-3,01 (t, 2H) , 3,47-3,51 (t, 2H) , 4,36-4,38 (d, 2H) , 4,89 (br s, 1 H) , 6,21 (s, 1H), 6, 93-6, 97 (t, 1 H) , 7,03-7,06 (d, 1 H) , 7,21-7,42 (m, 6H) , 7,55-7, 67 (m, 3H) , 7,86-7, 93 (m, 2H) , 8,20 (s, 1 H) .
Exemplo 12 - Preparação de N-[3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] -N' -{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)sulfaniljfenil} [l,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil}ureia (polimorfo B) 37
Uma pasta fluida do polimorfo A do Exemplo 10 (15,Og, 0,0214moles) em metanol (450ml) foi aquecida a 65°C durante 5 horas. Metanol foi removido por destilação para originar um volume de 225ml, em cujo ponto uma semente do polimorfo B foi adicionada. O aquecimento a 65°C foi continuado neste volume por mais 16 horas. O volume foi ainda reduzido por destilação do metanol para 75ml, arrefecido a -5°C e granulado a esta temperatura durante 3 horas. O sólido foi recolhido por filtração para originar o composto titulo (polimorfo B) como um sólido branco (13,5g, 90%). O polimorfo B identificado por PXRD. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 1,24 (s, 9H) , 2,96-3,01 (t, 2H) , 3,47-3,51 (t, 2H) , 4,36-4,38 (d, 2H) , 4,89 (br s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 6, 93-6, 97 (t, 1 H) , 7,03-7,06 (d, 1 H) , 7,21-7,42 (m, 6H) , 7,55-7, 67 (m, 3H) , 7,86-7,93 (m, 2H) , 8,20 (s, 1H) .
Caracterização (a) Difração do pó de raios X (PXRD)
Foram determinados padrões de difração de pó de raios X utilizando um Bruker-AXS Ltd. Difratómetro D4 de pó de raios X ajustado com um modificador de amostras automático, um goniómetro teta-teta, uma fenda de divergência de feixe automática, e um detetor PSD Vantec-1. A amostra foi preparada para análise montando numa montagem de espécime de disco de silicone com fundo baixo. O espécime foi rodado enquanto era irradiado com cobre K-alfai raios X (comprimento de onda = 1,5406 Angstroms) como tubo de raios X operado a 40kV/30mA. As 38 análises foram realizadas com o goniómetro a correr em modo continuo definido para uma contagem de 0,2 segundos por 0,018° passo sobre um intervalo dois-teta de 2° a 55°. Os picos foram selecionados manualmente utilizando o programa de avaliação Bruker-AXS Ltd..
Conforme será apreciado pela pessoa habilitada, as intensidades relativas dos vários picos dados em baixo podem variar devido a um número de fatores, tais como, por exemplo, efeitos de orientação dos cristais no feixe de raios X ou a pureza do material a ser analisado ou o grau de cristalinidade da amostra. As posições do pico também podem alterar para variações na altura da amostra, mas as posições dos picos permanecerão substancialmente conforme definido. A pessoa habilitada também apreciará que as medidas utilizando um comprimento de onda diferente resultarão em diferentes desvios, de acordo com a equação de Bragg - nX = 2d sen 6. Tais padrões PXRD adicionais gerados pelo uso de comprimentos de onda alternatives são considerados como sendo representações alternativas dos padrões PXRD dos materiais cristalinos da presente invenção e, como tal, estão dentro do âmbito da presente invenção.
Para padrões PXRD calculados, foram calculados 26 ângulos e intensidades relativas da estrutura do cristal única utilizando o módulo "Difração de pó refletivo" da Accelrys MS Modelling™ [versão 3.0]. Os parâmetros de simulação pertinentes foram: comprimento de onda = 1,5406 A (Cu Ka) fator de polarização =0,5 perfil Pseudo-Voigt (U = 0,01, V = -0,001, W = 0,002). O padrão PXRD para a Forma A é mostrado na Figura 1. Os picos principais (superiors a 10% de intensidade relativa) são listados em baixo no Quadro 1. A Forma A exibe picos de difração característicos a 6,7, 7,4, 9,5, 12,2 e 14,9 graus dois-teta (± 0,1 graus). 39
Quadro 1 - Principais picos PXRD para a Forma A 2-Teta Intensidad 2-Teta Intensidad 2-Teta Intensidad (°) e (%) (°) Θ ( % ) (°) e (%) 6,7 69, 1 18,9 65, 6 25, 1 26, 0 7,4 55, 8 19, 1 40,4 25,7 30,4 7,5 33,2 19, 9 39, 4 26, 9 30,4 9,4 31,3 20,1 51, 9 27,5 49, 6 9,5 62,2 20,5 62,7 28,3 25, 6 11,4 42,0 21,1 60,3 28,7 28,1 12,2 59, 5 21,9 37,4 29, 3 33,4 14, 9 61,7 22,1 40, 6 29, 9 27,2 15,5 39, 3 22,4 39, 5 30,1 23, 9 16, 6 25, 9 22,8 100,0 31,2 24,3 17,2 32, 6 23,8 31,5 32,2 28,0 17,8 31, 6 24,0 45,5 34,7 24,0 18,2 24, 6 24,3 34, 6 34, 9 30, 6 18,3 24,3 24,4 33, 8 38,3 24,7 0 padrão PXRD para a Forma B é mostrado na Figura 2. Os picos principais (superiores a 10% de intensidade relativa) são listados em baixo no Quadro 2. A Forma B exibe picos de difração caracteristicos a 8,5, 10,3, 11,5, 14,0 e 21,5 graus dois-teta (±0,1 graus).
Quadro 2 - Principais picos PXRD para a Forma B 2-Teta (°) Intensidade (%) 2-Teta (°) Intensidade (%) 2-Teta (°) Intensidade (%) 8,5 21,4 20,8 11,0 25,8 9,4 10,3 100,0 21,1 12,0 26,2 19,0 11,5 54,1 21,5 56,8 27,0 25,9 14,0 30,1 22,1 51,9 27,6 12,9 17,0 20,9 22,3 23,6 28,4 11,2 17,8 11,2 23,4 9,6 28,6 17,2 18,0 49,1 23,9 32,0 28,7 14,4 18,9 10,1 24,4 19,6 31,7 15,4 19,2 13,1 24,6 15,5 33,5 15,7 20,0 17,2 25,0 9,2 34,8 9,2 40 (b) Calorimetria diferencial de varrimento (DSC)
As amostras foram aquecidas desde 20 até 300°C a 10°C por minuto usando um TA Instruments Q1000 DSC com bandeja de alumínio ventilada e tampa. Azoto foi usado como gás de purga. O termograma de DSC para PF-03715455 Forma A é mostrado na Figura 3. Uma endoterma acentuada é observada com uma temperatura de início de 164°C e um pico máximo a 174°C. O termograma de DSC para PF-03715455 Forma B é mostrado na Figura 4. Uma endoterma acentuada é observada com uma temperatura de início de 224°C e um pico máximo a 226°C. (c) Análise termogravimétrica (TGA) A perda de massa na secagem foi medida usando um Analisador termogravimétrico de TA Instruments TGA2950 Hi-Res com gás de purga de azoto. As amostras foram aquecidas desde ambiente até 300°C a uma velocidade de aquecimento de 10°C/min. A curva de perda de massa obtida a partir análise termogravimétrica da Forma A é mostrada na Figura 5. No aquecimento desde ambiente até 150°C uma perda de massa de 0,41% foi observada. A curva de perda de massa obtida a partir análise termogravimétrica da Forma B é mostrada na Figura 6. No aquecimento desde ambiente até 150 °C uma perda de massa de 0,30% foi observada. (d) Análise de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR)
Os espectros de FT-IR foram obtidos usando um espectrómetro ThermoNicolet Nexus FTIR equipado com um acessório ATR de reflexão individual 'DurasamplIR' (superfície de diamante sobre substrato de seleneto de zinco) e detector de KBr d-TGS. O espectro foi colhido a resolução de 2 cm-1 e uma co-adição de 256 varrimentos para todos os compostos. Foi usada apodização de Happ-Genzel. Devido a que o espectro de FT-IR foi registado usando ATR de reflexão individual, nenhuma preparação de amostra foi requerida. Usar ATR FT-IR faz com que as intensidades relativas de bandas de 41 infravermelho se diferenciem daquelas vistas num espectro de transmissão FT-IR usando disco de KBr ou preparações de amostra com nujol mull sample. Devido à natureza de ATR FT-IR, as bandas a menor número de onda são mais intensas que aquelas a maior número de onda. 0 erro experimental error, a menos que seja indicado de outro modo, foi de 6 2 cm-1.
Os Picos foram escolhidos usando o software ThermoNicolet Omnic 6.0a. As designações de intensidade são relativas à principal banda no espectro e, portanto, não são basadas nos valores absolutos medidos desde a avaliação inicial. O espectro de FT-IR para a Forma A é ilustrado na Figura 7. Os picos principais são listados a seguir no Quadro 3 (w = fraco, m = médio, s = forte; o erro experimental é de ± 2 cm-1 exceto para os picos marcados * onde o erro na posição do pico poderia ser consideravelmente maior). A Forma A mostra bandas de absorção caracteristicas a 769, 806, 1211, 1295 e 1517 cm-1.
Quadro 3 - Picos FT-IR para a Forma A Número de onda (cm-1) Número de onda (cm-1) Número de onda (cm-1) Número de onda (cm-1) 3363m* 1536m 1280m 806s 3204m* 1517m 1211s 7 69s 3083m 14 95m 1130w 756m 2 951m 1435w 1043s 747m 2899w 1414s 987m 724m 2 8 63w 1360w 93 9w 716w 167 9s 1352w 907w 7 0 8m 1577s 1317w 885w 655m 15 69m 12 95s 82 lw O espectro de FT-IR para a Forma B é ilustrado na Figura 8. Os picos principais são listados a seguir no Quadro 4 (w = fraco, m = médio, s = forte; o erro experimental é de ± 2 cm-1 exceto para os picos marcados * onde o erro na posição do pico poderia ser consideravelmente maior). A Forma B mostra bandas de absorção caracteristicas a 790, 880, 995, 1507 e 1542 cm-1. 42
Quadro 4 - Picos FT-IR para a Forma B Número de onda (cm-1) Número de onda (cm-1) Número de onda (cm-1) Número de onda (cm-1) 3355w* 1507m 122 8m 818s 32 63w* 14 93m 1183w 81 lw 321Ow* 1444w 1164m 7 90s 30 63w 1431m 1143w 7 5 6s 2 953w 1413m 1051s 744s 2 8 6 6w 1345m 1043m 728w 1691s 1319m 995s 721m 1566s 12 90s 880s 684m 1542s 1238m 835m 657w (e) Análise de Raman com transformada de Fourier (FT-Raman)
Os espectros Raman foram colhidos usando um espectrómetro de FT-Raman Bruker Vertex70 com módulo RamII equipado com um laser de 1064nmNdYAG e detector de LN-Germânio. 0 espectro foi registado usando resolução de 2 cm-1 e apodização de Blackman-Harris 4-termo. A potência do laser foi de 300mW e varrimentos 4096 co-adicionados foram colhidos exceto para a amostra amorfa onde a potência do laser foi de 400 mW. Cada amostra foi colocada num frasco de vidro e exposta à radiação laser. Os dados são apresentados como intensidade como uma função do desvio de Raman e são corrigidos para a resposta do instrumento e frequência dependente de dispersão usando um espectro de luz branca desde uma lâmpada de referência. A função de correcção de Raman de Bruker foi usada para fazer a correcção. (software Bruker - OPUS 6.0) . O erro experimental, a menos que seja indicado de outro modo, foi de ± 2 cm-1.
Os picos foram escolhidos usando o software ThermoNicolet Omnic 6,0a. As designações de intensidade são relativas à principal banda no espectro e, portanto, não são basadas nos valores absolutos medidos desde a avaliação inicial. O espetro FT-Raman para a Forma A é ilustrado na Figura 9. Os picos principais são listados em baixo no Quadro 5 (w = 43 fraco, m = médio, s = forte, vs = muito forte; o erro é ± 2 cm' exceto para os picos marcados com ** onde o erro é ± 1 cm-1) . A Forma A exibe bandas de absorção caracteristicas a 81, 122, 290, 1039 e 1518 cm'1.
Quadro 5 - Picos FT-Raman para a Forma A Número de onda (cm'1) Número de onda (cm"1) Número de onda (cm"1) Número de onda (cm-1) 3160w 1533m 1131m 447m 3081m 1518s 1039s 42 6m 30 63s 1497s 98 9m 404m 3028w 1447m 965w 388m 2 97 6w 1414m 945m 355m 2 937m 137 9m 881m 2 90m 2 903m 1353s 810m 2 64m 2860w 1319m 74 9w 211m 2848w 12 98w 718m 173s 2718w 1271m 656m 152s 1682m 12 0 lw 601m 122vs** 160 9w 1167m 5 91m 81vs** 1592s 1151w 542w 1570m 1142w 52 8w 0 espetro FT-Raman para a Forma B é ilustrado na Figura 10. Os picos principais são listados em baixo no Quadro 6 (w = fraco, m = médio, s = forte, vs = muito forte; erro experimental é ± 2 cm'1 com exceção dos picos marcados com * onde o erro poderia ser consideravelmente superior e os picos marcados com ** onde o erro é ± 1 cm"1) . A Forma B exibe bandas de absorção caracteristicas a 85, 111, 272, 997 e 1513 cm"1.
Quadro 6 - Picos FT-Raman para a Forma B Número de onda (cm-1) Número de onda (cm-1) Número de onda (cm'1) Número de onda (cm'1) 3361w* 1513s 997w 383w 317 8w 14 94m 98 9w 354w 3087m 144 6m 942m 335w 44 30 69m 1414m 887w 283w 304 6w 137 9m 8 8 lw 272m 2 97 5w 134 6s 812m 259w 2 95 6m 1321w 74 6w 211w 2 930m 12 90w 720w 195w 2 902w 1277w 68 6w 182w 2719w 1168w 58 6w 169m 1694m 1145w 4 63w llls 161 Om 1132w 454w 97m 1592s 10 67m 42 9w 85vs 1560m 1044m 423w 74m 1525s 1034m 4 0 lw 59s (f) Ressonância Magnética Nuclear 13C de estado sólido (SSNMR)
Cerca de 8 0 mg de cada amostra foram empacotados infimamente num prato de centrifugação 4 mm ZrC>2. Os espetros foram recolhidos em condições ambiente numa sonda Bruker-Biospin 4mm BL HFX CPMAS posicionada num espetrómetro Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz NMR raso. O prato de centrifugação foi posicionado no ângulo mágico e girado a 15,0 kHz. A velocidade de rotação rápida minimizou as intensidades das bandas laterais de rotação. O número de scans foi ajustado para obter um sinal adequado à razão de ruido. O espetro 13C de estado sólido foi recolhido utilizando uma experiência de rotação de ângulo mágico de polarização cruzada desacoplada de protão (CPMAS). Foi aplicado um campo de desacoplamento de protão de aproximadamente 90 kHz. Os espetros foram referenciados utilizando um padrão externo de adamantano cristalino, definindo a sua ressonância de alto campo para 29,5 ppm. O espetro 13C SSNMR para a Forma A, Forma B e material amorfo é mostrado na Figura 11 (amorfo no cimo, Forma B no meio e Forma A no fundo). Os picos correspondentes são listados a seguir nos Quadros 7 a 9. A intensidade é definida como a altura 45 do pico com uma variação a depender da configuração real dos parâmetros experimentais CPMAS e da história térmica da amostra. As intensidades CPMAS não são necessariamente quantitativas • Quadro 7 - Dados 13C SSNMR para a Forma A Desvio Inten Desvio Inten Desvio Inten químico [ppm] sidad químico [ppm] sidad químico [ppm] sidad e e e 162,5 1,53 134,2 2,29 120,0 1,27 160,7 1,71 133, 8 1,88 117, 9 2,14 156, 1 2, 63 132,7 2,24 117,1 1,79 154, 9 4 132, 1 2,38 116,3 ombro - 148, 9 2,48 131,5 ombro - 115, 9 1, 65 148, 6 2,5 130,9 ombro - 114,1 1, 62 147,0 2,48 130,5 3,46 91,0 1,29 143,2 2, 92 129, 7 3,27 89, 0 1,33 142,2 2,86 128, 9 3, 69 61,2 7,85 141, 6 1,43 128, 4 4,44 41,9 ombro - 141,3 ombro - 127, 1 6,1 41, 6 1,54 141,0 ombro - 126, 5 5,22 40,8 ombro - 139,7 5,12 125,4 3, 32 40, 6 1,56 139,1 ombro - 125, 1 2,75 33, 0 6, 37 138,8 ombro - 124, 6 2,85 32,5 12 136,1 1, 98 124,2 2,36 31,7 10,03 135, 5 2,2 123, 3 2,36 135,1 2,34 121, 9 2,79 A Forma A exibe desvios químicos características a 160,7, 147,0, 143,2, 127,1, 117,9, 40,6 e 33,0 ppm. Quadro 8 - Dados 13C SSNMR para a Forma B Desvio Inten Desvio Inten Desvio Inten químico [ppm] sidad químico [ppm] sidad químico [ppm] sidad e e e 162,3 1,56 131, 7 4,11 120,0 0,31 155, 4 2, 66 130, 8 1,05 116, 6 1, 93 46 148, 6 \—1 129, 7 2,04 114,3 1,85 146, 2 1,44 128, 8 2,17 92, 9 1,22 144,3 3, 51 127,7 ombro - 60,0 3, 37 140,0 ombro - 127, 6 3, 17 42,7 ombro - 139, 4 3, 75 125, 4 2,8 42,5 1,4 136, 6 2,15 125,1 ombro - 35,2 2, 6 135,2 2,25 123, 8 2, 61 32,4 2, 68 133, 4 2,17 123, 0 3, 67 31, 6 12 131, 9 5, 17 122,2 3,31 A Forma B exibe desvios químic 146, 2, 144,3, 116, 6, 42,5 e 35,2 Quadro 9 — Dados de 13C SSNM :os características a 155,4, ppm. X para material amorfo Desvio químico [ppm] Inten sidad e Desvio químico [ppm] Inten sidad e Desvio químico [ppm] Inten sidad e 162,1 1,46 130, 9 8, 92 102,7 0,07 154,9 ombro - 12 9,3 ombro - 91, 6 0,05 153, 8 1, 99 128,4 ombro - 61,0 1,37 149, 0 2, 98 127,0 ombro - 42,4 1,37 146, 4 1,86 125,6 ombro - 35, 3 0,59 144,4 ombro - 121,0 ombro - 32,6 ombro - 137,4 ombro - 116, 7 2, 68 30, 9 12 A forma amorfa exibe desvios químicos características a 153, 8, 149, 0, 130, 9, 116, 7 e 30,9 ppm.
Dados de estabilidade
Foi transportado um ecrã de baixa energia utilizando N- [3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] -N' -{2-[(3 —{2 —[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil} [l,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzi1} ureia forma B para investigar se é a forma com energia mais baixa do composto. Amostras da forma B foram tornadas numa pasta fluída durante 2 semanas em vários solventes a 4°C, à temperatura ambiente (~22°C) e 40°C. A análise das pastas fluídas húmidas e secas foi realizada após 2 semanas e 4 meses utilizando PXRD. 47
Todas permaneceram na Forma B. Os sistemas de solvente utilizados incluem dimetilacetamida, N-metil-Pirrolidina e piridina.
Foi conduzido um ecrã hidratado tornando as amostras em pasta fluida da forma B durante 2 semanas a 4°C, à temperatura ambiente (~22°C) e 40°C em piridina aquosa. 0 sistema dos três solventes selecionado continha 50%, 75% e 90% de água. Não foram observadas quaisquer formas hidratadas. Não foi detetada qualquer alteração na forma cristalina. 48
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 06018718 A [0002] [0007] [0010] [0023] • US 6106864 A [0048] • WO 0035298 A [0048] • WO 9111172 A [0066] • WO 9402518 A [0066] • WO 9855148 A [0066]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • THEODORA GREENE ; PETER WUTS. Protect ive Groups in Organic
Synthesis. John Wiley & Sons, 1999 [0010] [0014] [0018] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1995 [0029] • LIANG ; CHEN. Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, vol. 11 (6), 981-986 [0033] • H. LIEBERMAN ; L. LACHMAN. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Mareei Dekker, 1980, vol. 1 [0042] • VERMA et al. Pharmaceutical Technology On-line, 2001, vol. 25 (2), 1-14 [0048] • FINNIN ; MORGAN. J. Pharm. Sei., October 1999, vol. 88 (10), 955-958 [0053]

Claims (5)

1 REIVINDICAÇÕES 1. A forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] -Ν'-{2-[(3 —{2 —[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil}[1,2,4] triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil)ureia com desvios a cerca de 155,4, 146,2, 144,3, 116,6, 42,5 e 35,2 ppm quando caracterizada por 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10C NMR de estado sólido referenciada a um padrão externo de adamantano cristalino, definindo a sua ressonância de alto campo para 29,5 ppm.
2. Uma composição farmacêutica que compreende a forma polimórfica B definida na reivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
3. A forma polimórfica B definida na reivindicação 1 para utilização como um medicamento. 1 A forma polimórfica B definida na reivindicação 1 para utilização num método de tratar uma doença selecionada de 2 • Doenças das vias respiratórias inflamatórias, 3 restritivas, ou obstrutivas tratáveis de qualquer tipo, 4 etiologia, ou patogénese, em particular uma doença das vias 5 respiratórias inflamatória, obstrutiva, ou restritiva tal 6 como: 7 o asma, em particular asma atópica, asma alérgica, asma 8 atópica brônquica mediada pela IgE, asma não atópica, asma brônquica, asma não alérgica, asma essencial, asma verdadeira, 9 asma intrinseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma essencial de causa desconhecida ou inaparente, asma enfisematosa, asma induzida pelo exercício, asma induzida pela emoção, asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma 10 induzida pelo ar frio, asma ocupacional, asma infeciosa causada por ou associada a infeção bacteriana, fúngica, protozoária ou virai, asma incipiente, síndroma do lactente sibilante, 2 bronquiolite, variante de asma com tosse ou asma induzida por fármacos; o hiper-reactividade brônquica a agentes ambientais; o rinite ou sinusite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, rinite perene, rinite vasomotora, gotejamento pós-nasal, sinusite purulenta ou não purulenta, sinusite crónica ou aguda e sinusite etmoidal, frontal, maxilar ou esfenoidal; o doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), doença pulmonar obstrutiva crónica (COLD), doença respiratória obstrutiva crónica (COAD) ou obstrução das vias respiratórias pequenas de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquite crónica, enfisema pulmonar, bronquiectasia, fibrose cistica, bronquiolite obliterante, bronquiolite obliterante com pneumonia organizante (BOOP), pneumonia organizante crónica (COP), bronquiolite obliterante fibrosa, bronquiolite folicular ou dispneia associada à mesma; o bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquite aguda, bronquite aguda laringotraqueal, bronquite araquidica, bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite crónica, bronquite seca, bronquite asmática infeciosa, bronquite produtiva, bronquite causada por estafilococos e estreptococos e bronquite vesicular; o bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cistica, fibrose cistica, sindrome de Kartagener, bronquiectasia seca ou bronquiectasia folicular; o sindromes eosinofilicos pulmonares de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular pneumonia eosinofilica aguda (idiopática ou causada por fármacos ou parasitas), eosinofilia pulmonar simples, sindrome de Loeffler, eosinofilia tropical pulmonar, pneumonia eosinofilica 3 crónica, micose broncopulmonar alérgica, aspergilose broncopulmonar alérgica (ΑΒΡΑ), sindrome de Churg-Strauss ou sindrome hipereosinofilico idiopático; o doenças pulmonares intersticiais (ILD) ou fibrose pulmonar de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular, fibrose pulmonar idiopática, alveolite fribosante criptogénica, alveolite fribosante, ILD ou fibrose pulmonar associada a doença do tecido conetivo (lúpus eritematoso sistémico, doença do tecido conetivo misto, polimiosite, dermatomiosite, sindrome de Sjõrgen, esclerose sistémica, escleroderma, artrite reumatoide), pneumonia intersticial usual (UIP), pneumonia intersticial descamativa (DIP), doença pulmonar granulomatosa, sarcoidose, Granulomatose de Wegener, histiocitose X, Granulomatose celular de Langerhan, pneumonite de hipersensibilidade, alveolite alérgica extrínseca, silicose, pneumonia eosinofilica crónica, linfangioliomatose, ILD ou fibrose pulmonar induzida por fármacos, ILD ou fibrose pulmonar induzida por radiação, proteinose alveolar, doença enxerto versus hospedeiro (GVHD), rejeição de transplante pulmonar, ILD ou fibrose pulmonar devido a exposição ambiental/ocupacional, BOOP, COP, bronquiolite fibrosa obliterante, bronquiolite folicular, pneumonite intersticial aguda idiopática (sindrome de Hamman Rich) ou síndromes hemorrágicos alveolares; o pneumoconiose de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular aluminose ou doença dos trabalhadores de bauxita, antracose ou asma dos mineiros, fibrose massiva progressiva (PMF), asbestose ou asma dos instaladores de isolantes térmicos, calicose ou calicose pulmonar, ptilose causada pela inalação de pó das penas de avestruz, siderose causada pela inalação de partículas de ferro, silicose ou doença dos moedores, bissinose ou asma causada pelo pó do algodão ou pneumoconiose por talco; o Sindrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), sindrome do desconforto respiratório do adulto ou lesão 4 pulmonar aguda de qualquer tipo, etiologia ou patogénese; o distúrbios de aspiração de qualquer tipo, etiologia ou patogénese conduzindo a pneumonite por aspiração ou pneumonia por aspiração; o hemorragia alveolar de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular um membro do grupo que consiste em hemossiderose pulmonar idiopática, hemorragia alveolar devido a fármacos ou outros agentes exógenos, hemorragia alveolar associada ao VIH ou a transplante de medula óssea ou hemorragia alveolar autoimune (por exemplo associada a lúpus eritematoso sistémico, sindrome de Goodpasture, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica, sindrome de Churg-Strauss, glomerulonefrite pauci-imune); o laringite ou faringite aguda ou crónica; o tosse de qualquer tipo, etiologia, ou patogénese em particular tosse idiopática ou tosse associada a doença de refluxo gastro-esofágico (GERD), fármacos, hiper-reactividade brônquica, asma, COPD, COLD, COAD, bronquite, bronquiectasia, sindromes eosinofilicos pulmonares, pneumoconiose, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar, distúrbios de aspiração, rinite, laringite ou faringite; • anafilaxia e reações de hiper-reactividade de tipo 1 de qualquer etiologia; • distúrbios da pele atópicos, alérgicos, autoimunes ou inflamatórios de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular dermatite atópica, dermatite alérgica, dermatite de contacto, eczema alérgico ou atópico, liquen plano, mastocitose, eritema nodoso, eritema multiforme, pênfigo familiar benigno, pênfigo eritematoso, pênfigo foliáceo, e pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa, dermatite hepetiforme, psoriase, urticária mediada pelo sistema imune, urticária mediada pelo complemento, urticária induzida por material urticariogénico, urticária induzida por agentes físicos, urticária induzida por stress, urticária idiopática, urticária aguda, urticária crónica, angioedema, 5 urticária colinérgica, urticária ao frio na forma autossómica dominante ou na forma adquirida, urticária de contacto, urticária gigante ou urticária papular; • conjuntivite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular conjuntivite actinica, conjuntivite catarral aguda, conjuntivite contagiosa aguda, conjuntivite alérgica, conjuntivite atópica, conjuntivite catarral crónica, conjuntivite purulenta ou conjuntivite vernal; • esclerose múltipla de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular esclerose múltipla progressiva primária ou esclerose múltipla remitente reincidente; • doenças autoimunes/inflamatórias de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular distúrbios hematológicos autoimunes, anemia hemolitica, anemia aplástica, anemia pura dos glóbulos vermelhos, púrpura trombocitopénica idiopática, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, esclerose sistémica, polimialgia reumática, dermatomiosite, polimiosite, policondrite, granulomatose de Wegner, hepatite ativa crónica, miastenia grave, sindrome de Stevens-Johnson, doença celíaca idiopática, doenças inflamatórias intestinais autoimunes, doença de Crohn, colite ulcerativa, oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonite crónica por hiper-reactividade, cirrose biliar primária, diabetes juvenil ou diabetes mellitus tipo I, queratoconjuntivite seca, queratoconjuntivite epidémica, glomerulonefrite com ou sem sindrome nefrótico, glomerulonefrite aguda, sindrome nefrótico idiopático, nefropatia de lesão mínima, distúrbios autoimunes associados a doença pulmonar intersticial e/ou fibrose pulmonar ou distúrbios da pele inflamatórios ou autoimunes; • doença inflamatória intestinal (IBD) de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular colite colagénea, colite poliposa, colite transmural, colite ulcerativa ou doença de Crohn (CD); 6 • hipertensão pulmonar de qualquer tipo, etiologia ou patoqénese incluindo hipertensão arterial pulmonar, hipertensão venosa pulmonar, hipertensão pulmonar associada a distúrbios do sistema respiratório e/ou hipoxémia, hipertensão pulmonar devido a doença trombótica crónica e/ou embólica e hipertensão pulmonar devido a distúrbios que afetam diretamente a vasculatura pulmonar; • artrite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular artrite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa, artropatia por depósito de pirofosfato, periartrite calcificante aguda, artrite inflamatória crónica, artrite associada a um distúrbio do tecido conetivo (por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, polimiosite, dermatomiosite, esclerose sistémica, escleroderma), sarcoidose, polimialgia reumática, artrite degenerativa, artrite infeciosa, artrite de Lyme, artrite proliferativa, artrite psoriática, espondilite anquilosante, espondilose cervical, artrite vertebral, artrite juvenil (doença de Still), amiloidose, hiperostose vertebral anquilosante (doença de Forrestier), sindrome de Behçet, artrite induzida por fármacos, febre mediterrânea familiar, sindrome da hipermobilidade, osteocondrite dissecante, osteocondromatose, reumatismo palindrómico, sinovite vilonodular pigmentada, policondrite reincidente, sindrome da disfunção da dor temporomandibular ou artrite associada a hiperlipidémia; • um distúrbio relacionado com eosinófilos de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular sindromes eosinofilicos pulmonares, aspergiloma, granulomas que contêm eosinófilos, angeite granulomatosa alérgica ou sindrome de Churg-Strauss, poliartrite nodosa (PAN) ou vasculite sistémica necrosante; • uveite de qualquer tipo, etiologia ou patogénese, em particular inflamação de toda ou parte da úvea, uveite anterior, irite, ciclite, iridociclite, uveite granulomatosa, uveite não granulomatosa, uveite induzida pelo cristalino, 7 uveíte posterior, coroidite ou coriorretinite; • choque séptico de qualquer tipo, etioloqia ou patogénese; • distúrbios de deposição/reabsorção óssea, incluindo osteoporose e osteopenia; • distúrbios linfoproliferativos (por exemplo, linfoma, mieloma); • distúrbios relacionados com o VIH ou SIDA; • infeção, especialmente infeção devida a virus em que tais virus aumentam a produção de TNF-α no seu hospedeiro, ou em que tais virus são sensíveis a regulação positiva do TNF-a no seu hospedeiro, de modo que occorre um impacto adverso na sua replicação ou outras atividades vitais, incluindo um vírus que é um membro selecionado do grupo que consiste em VIH-1, VIH-2, e VIH-3, citomegalovírus (CMV), gripe, adenovírus e herpesvírus incluindo Herpes zoster e Herpes simplex; • infeções por leveduras e fungos em que a levedura ou fungo são sensíveis a regulação positiva pelo TNF-α ou despoleta a produção de TNF-α no hospedeiro, por exemplo, meningite fúngica, particularmente quando administrado em conjunto com outros fármacos de eleição para o tratamento de infeções sistémicas por leveduras e fungos, incluindo, mas não limitados a, polimicinas (por exemplo, Polimicina B), imidazois (por exemplo, clotrimazol, econazol, miconazol, e quetoconazol), triazois (por exemplo, fluconazol e itranazol) e anfotericinas (por exemplo, Anfotericina B e Anfotericina B liposomal); e • infeções micobacterianas, por exemplo, devido a Mycobacterium tuberculosis.
5. A forma polimórfica B para utilização conforme definido na reivindicação 4 em que a doença é a doença pulmonar obstrutiva crónica. 6. Uma combinação da forma polimórfica B definida na reivindicação 1 e uma segunda substância farmacologicamente ativa.
7. Um processo para a preparação da forma polimórfica B definida pela reivindicação 1 que compreende aquecer uma pasta suspensão de N-[3-terc-butil-l-(3-cloro-4-hidroxifenil)-lH-pirazol-5-il] —N' — {2 —[(3 —{2 —[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil}[l,2,4]triazol [4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]benzil}ureia forma A, com, pelo menos, 95% de pureza, no refluxo, num solvente orgânico com um ponto de ebulição superior a cerca de 60 °C.
PT97084024T 2008-02-04 2009-01-28 Forma polimórfica de um derivado de [1, 2, 4]triazol[4, 3-a]piridina para tratar doenças inflamatórias PT2303267E (pt)

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