TW201536770A - 尿素化合物及其作爲酵素抑制劑之用途（二） - Google Patents

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Abstract

提供有一種具式I之化合物： □其中：R1為芳基，其任擇地被取代以選自羥基、鹵素與C1-4烷氧基之一或多個基團，或R1為芳基，其被取代以一第二芳基或一芳氧基，其中該第二芳基或該芳氧基任擇地被取代以選自羥基、鹵素與C1-4烷氧基之一或多個基團；R2為C1-4烷基；R3係選自羥基與OSO2CH3；R4與R5係獨立地選自氫、羥基與鹵素；以及n為0或1；或其藥學上可接受的鹽類；其中當R3為羥基且R4與R5不為羥基時，R1的該任擇地被取代之芳基、第二芳基或芳氧基被取代以一或多個羥基或C1-4烷氧基，或其中當R3為羥基，R4與R5之一者為羥基時，前提是該化合物不為N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-(3,4-二羥苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽。該化合物可用作脂肪酸醯胺水解酶抑制劑。

Description

尿素化合物及其作為酵素抑制劑之用途(二) 發明領域
本發明關於尿素化合物及其用途。已發現該等化合物可用於治療或預防和脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)酵素所分解的受質，例如神經傳導物質大麻素(anandamide)有關的病況。該化合物尤其適用於局部投予且因而可用於治療偏好局部投予的病況。舉例來說，此類病況包括肺部、皮膚和腸胃道病況。尤其，已發現該化合物可用於治療或預防肺部病況，例如呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、呼吸道的慢性阻塞和肺氣腫。
發明背景
FAAH酶分解脂肪酸醯胺，例如大麻素(N-花生四烯醯基乙醇胺)、N-油醯基乙醇胺、N-棕櫚醯基乙醇胺與油酸醯胺。大麻素-亦習知為N-花生四烯醯基乙醇胺或AEA-是在動物和人類器官，尤其腦中所發現的內生性大麻(endocannabinoid)神經傳導物質。亦發現大麻素結合至香草素受體。大麻素被脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)酵素降解成乙醇胺與花生四烯酸。據此，FAAH的抑制劑導致大麻素位準升高。
大麻素是內生性大麻系統的神經傳導物質並刺激大麻素受體。大麻素受體-例如CB1與CB2-是G蛋白-偶合受體。CB1主要存在於中樞神經系統，而CB2主要存在於周邊組織。內生性大麻系統牽涉到越來越多的生理功能，中樞和周邊神經系統和周邊器官皆有。已顯示調節內生性大麻系統的活性對於廣泛範圍的完全不同疾病與病理病況具有潛在治療效果。因此，內生性大麻系統，以及尤其FAAH酵素，已成為發展多種疾病之潛力治療的治療靶點。內生性大麻系統牽涉到食慾調節、肥胖、代謝性病症、惡病質、厭食、疼痛、發炎、神經毒性、神經外傷、中風、多發性硬化症、脊髓損傷、帕金森氏症、左旋多巴引致的運動障礙、杭廷頓氏症、妥瑞症(Gilles de la Tourette’s syndrome)、遲發性運動障礙、肌張力障礙、肌萎縮性側索硬化症、阿茲海默症、癲癇、精神分裂症、焦慮、抑鬱、失眠、噁心、嘔吐、酒精失調、藥物成癮，例如鴉片類、尼古丁、可卡因、酒精和興奮劑，高血壓、循環性休克、心肌再灌注損傷、動脈粥樣硬化、哮喘、青光眼、視網膜病變、癌症、發炎性腸道疾病、諸如肝炎和肝硬化之急性與慢性肝病、關節炎和骨質疏鬆症。內生性大麻系統及其相關病況在Pacher et al.Pharmacol.Rev.2006,58,389-462中有詳細討論。
為了調節內源性FAAH受質-例如大麻素-的位準，繼而調節內生性大麻系統，已發展FAAH酵素的抑制劑。此容許和內生性大麻系統有關的病況或疾病被至少部分地治療或預防。
由於FAAH受質結合至其他受體，譬如香草素受體，及/或參與其他信號傳導途徑，所以FAAH的抑制劑亦可容許和其他途徑或系統，譬如香草素系統有關的病況或疾病被至少部分地治療或預防。
WO 2010/074588揭示FAAH抑制劑化合物。
Käsnänen等人(Heikki Käsnänen,Mikko J.Myllymäki,Anna Minkkilä,Antti O.Kataja,Susanna M.Saario,Tapio Nevalainen,Ari M.P.Koskinen,and Antti Poso.Chem Med Chem 2010,5(2),213-231)揭示FAAH抑制劑胺基甲酸酯化合物。尤其，化合物6b為含有咪唑結構的FAAH抑制劑。然而，相較於此論文所述不含咪唑結構的其餘眾多胺基甲酸酯化合物，此化合物為極弱的FAAH抑制劑。
發明概要
在第一態樣中，本發明提供一種具式I之化合物： 式I
其中：R1為芳基，其任擇地被取代以選自羥基、鹵素與C1-4烷氧基之一或多個基團，或R1為芳基，其被取代以一第二芳基或一芳氧基，其中該第二芳基或該芳氧基任擇地被取代以選自羥基、鹵素與C1-4烷氧基之一或多個基團；R2為C1-4烷基；R3係選自羥基與OSO2CH3；R4與R5係獨立地選自氫、羥基與鹵素；m為0或1；以及n為0或1；或其藥學上可接受的鹽類；其中當R3為羥基且R4與R5不為羥基時，R1的該第一或第二芳基或芳氧基被取代以一或多個羥基或C1-4烷氧基，或其中當R3為羥基時，R4與R5之一者為羥基，前提是該化合物不為N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-(3,4-二羥苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽。
已發現本發明之化合物調節酵素脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)的活性。該等化合物尤其適用於局部投予且已發現可用於治療可有利地使用局部投予的病況。該化合物擁有一或多個下列特性，這使得彼等尤其適用於某些病況：彼等具有相對低的吸收度，以降低進入血流的化合物份量，其中將有周邊/全身性效應；彼等被認為具有相對高的蛋白質結合性，此可有助於化合物留在感興趣的組織，譬如肺； 彼等是比較強效的；以及彼等具有失活代謝物，此有助於提高系統清除率，減少全身性效應。又，很多該等化合物也顯示其他優勢。舉例來說，據認為至少若干該等化合物的遺傳毒性風險減少了，所以相對地低。此外，已發現該等化合物尤其有益於治療肺部病況(FAAH是治療肺部疾病的潛力治療靶點(參閱Pacher et al.Pharmacol.Rev.2006,58,389-462與Berdyshev et al.,Life Sciences,1998,63：PL125-129))。相較於WO 2010/074588所揭示的化合物，關於該等特性之一或多者，已顯示本發明之化合物得到更好的結果。
本案所用的‘Cx-y烷基’術語指的是含有x至y個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。舉例來說，C1-4烷基指的是含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。C1-4烷基的例子包括甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、與三級丁基。較佳地，該烴基為直鏈。
本案所用的‘Cx-y烷氧基’術語指的是-O-Cx-y烷基，其中Cx-y烷基係如上文所定義者。此類基團的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基與丁氧基。當一鏈中的毗鄰原子均被烷氧基取代時，每一個烷氧基的烷基部分可相接，以便形成一環結構，例如二氧雜環戊烯基。舉例來說，苯基的毗鄰原子可均被烷氧基取代，同時烷基部分相接，以便形成苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基。
本案所用的‘芳基’術語指的是C6-12單環或雙環烴環，其中至少一環為芳香族。此類基團的例子包括苯基、 萘基和四氫萘基。
本案所用的‘芳氧基’術語指的是-O-芳基。此類基團的例子包括苯氧基。
本案所用的‘鹵素’術語指的是氟、氯、溴或碘原子，除非另有明定。
本發明化合物的‘藥學上可接受的鹽類’包括無機鹼的鹽類、有機鹼的鹽類、無機酸的鹽類、有機酸的鹽類、鹼性或酸性胺基酸的鹽類。酸的鹽類可尤其運用於若干情況。例示鹽類包括氫氯酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥基丙-1,2,3-三酸鹽、(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸鹽、磷酸鹽，硫酸鹽，苯甲酸鹽，2-羥基-苯甲酸鹽，S-(+)-扁桃酸鹽，S-(-)-蘋果酸的鹽，S-(-)焦穀胺酸鹽，丙酮酸鹽，對甲苯磺酸鹽，1-R-(-)-樟腦磺酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽和草酸鹽。本發明之化合物可為溶劑合物(譬如水合物)抑或非溶劑合物(譬如非水合物)形式。當呈現溶劑合物形式時，另外的溶劑可為醇類，例如丙-2-醇。
製備鹽類的一般方法係為熟習此藝者所眾所周知。鹽類的藥學可接受性將取決於多種因素，包括配製物加工特性和體內行為，並且熟習此藝者在參照本揭示內容後將能輕易地夠評估此類因素。
在本發明之化合物存在不同鏡像異構及/或非對映鏡像異構形式(包括雙鍵的幾何異構現象)時，該等化合物可製備為異構混合物或消旋物，儘管本發明關於所有此類鏡像異構物或異構物，無論以光學純粹形式或以和其他異 構物的混合物呈現。個別鏡像異構物或異構物可藉由本領域習知方法獲得，例如產物或中間物的光學離析(舉例來說，對掌層析分離(譬如對掌性HPLC))、或鏡像選擇性合成方式。同樣地，在本發明之化合物可存在替代性互變異構形式(譬如酮/烯醇、醯胺/醯亞胺酸)時，本發明關於單離的個別互變異構物、以及互變異構物呈所有比例的混合物。
已發現羥基作為R1芳基環上的取代基係有助於提供該化合物用於局部投予的良好藥物動力學特性。此有助於確保該化合物的全身性活性不佳。又，已發現在人體內負責藥物代謝的CYP酵素可代謝本發明之至少若干化合物，以提供羥基。舉例來說，假使R1為芳基(譬如苯基)，已發現CYP酵素將氧化該化合物，使得羥基加至化合物右手側上的芳基(譬如苯基)環。舉例來說，見下方：
又，假使R1為帶有C1-4烷氧基取代基的芳基，則該烷氧基被代謝成羥基。舉例來說，見下方：
亦已發現左手側上有OSO2CH3基團和右手側上 有羥基作為取代基使得該化合物特別適用於局部投予，舉例來說，用於肺部病況。同樣地，已發現有三個羥基作為取代基-一者在化合物一側上且兩者在化合物另一側上-亦使得該化合物特別適用於局部投予，舉例來說，用於肺部病況。如上所提，化合物的右手側可被代謝，以在化合物的右手側上提供羥基。
在各式具體例中，任擇地被取代之R1芳基為苯基或萘基。在一些具體例中，任擇地被取代之R1芳基為苯基。在其他具體例中，任擇地被取代之R1芳基為萘基。
在一些具體例中，R1為芳基，其任擇地被取代以選自羥基、鹵素與C1-4烷氧基之一或多個基團。R1芳基可為單環或雙環。在一些具體例中，R1芳基為苯基或萘基。在特定具體例中，R1為單環芳基(例如苯基)，其任擇地被取代以選自羥基、鹵素與C1-4烷氧基之一或多個基團。在其他具體例中，R1為雙環芳基(例如萘基)，其任擇地被取代以選自羥基、鹵素與C1-4烷氧基之一或多個基團。
在各式具體例中，被取代以芳基或芳氧基的R1芳基係被苯基取代以一第二苯基或一苯氧基。該第二苯基或苯氧基係任擇地被取代。
在某些具體例中，R1為芳基，其被取代以一第二芳基或一芳氧基，其中該第二芳基或芳氧基任擇地被取代以選自羥基、鹵素與C1-4烷氧基之一或多個基團。在特定具體例中，R1為苯基，其被取代以一第二苯基(以形成聯苯結構)或一苯氧基，其中該第二苯基或苯氧基任擇地被取代 以選自羥基、鹵素與C1-4烷氧基之一或多個基團。
較佳地，R1為芳基，其被取代以羥基或C1-4烷氧基且其任擇地再被取代以選自羥基、C1-4烷氧基與鹵素之一或多個基團。在特定具體例中，R1為單環芳基(例如苯基)，其被取代以羥基或C1-4烷氧基且其任擇地再被取代以選自羥基、C1-4烷氧基與鹵素之一或多個基團。在其他具體例中，R1為雙環芳基(例如萘基)，其被取代以羥基或C1-4烷氧基且其任擇地再被取代以選自羥基、C1-4烷氧基與鹵素之一或多個基團。
在某些具體例中，R1為芳基，其被取代以一第二芳基或一芳氧基，其中該第二芳基或芳氧基被取代以羥基或C1-4烷氧基且其任擇地再被取代以選自羥基、C1-4烷氧基與鹵素之一或多個基團。在特定具體例中，R1為苯基，其被取代以一第二苯基(以形成聯苯結構)或一苯氧基，其中該第二苯基或苯氧基被取代以羥基或C1-4烷氧基且其任擇地再被取代以選自羥基、C1-4烷氧基與鹵素之一或多個基團。
在特定具體例中，R1為芳基，其被取代以羥基或C1-4烷氧基且其任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。在特定具體例中，R1為單環芳基(例如苯基)，其被取代以羥基或C1-4烷氧基且其任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。在其他具體例中，R1為雙環芳基(例如萘基)，其被取代以羥基或C1-4烷氧基且其任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。
在某些具體例中，R1為芳基，其被取代以一第 二芳基或一芳氧基，其中該第二芳基或芳氧基被取代以羥基或C1-4烷氧基且其任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。在特定具體例中，R1為苯基，其被取代以一第二苯基(以形成聯苯結構)或一苯氧基，其中該第二苯基或苯氧基被取代以羥基或C1-4烷氧基且其任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。
在一些具體例中，R1為芳基，其被取代以羥基且任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。在特定具體例中，R1為單環芳基(例如苯基)，其被取代以羥基且任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。在其他具體例中，R1為雙環芳基(例如萘基)，其被取代以羥基且任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。
在某些具體例中，R1為芳基，其被取代以一第二芳基或一芳氧基，其中該第二芳基或芳氧基被取代以羥基且任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。在特定具體例中，R1為苯基，其被取代以一第二苯基(以形成聯苯結構)或一苯氧基，其中該第二苯基或苯氧基被取代以羥基且任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。
明確地預期到以上對於R1說明的各式具體例可結合。舉例來說，R1芳基被取代以芳基或芳氧基的具體例可和R1芳基未被取代以芳基或芳氧基的具體例結合。
經任擇地取代之R1芳基結構係較佳取代以獨立地選自羥基與C1-4烷氧基之一或兩個基團。此芳基結構亦可任擇地取代以一或兩個鹵素基團，例如氟。在一些具體例 中，R1芳基結構係較佳取代以一或兩個羥基且亦可任擇地取代以一或兩個鹵素基團，例如氟。
當R1為被取代以羥基之芳基結構時，此芳基結構可任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。在一些具體例中，該芳基結構可任擇地再被取代以至多兩個鹵素基團，例如氟及/或羥基。在眾多具體例中，該芳基結構可任擇地再被取代以鹵素，例如氟及/或羥基。在某些具體例中，該芳基結構可任擇地再被取代以鹵素，例如氟與羥基。在其他具體例中，該芳基結構可任擇地再被取代以鹵素，例如氟或羥基。在一些具體例中，該芳基結構可任擇地再被取代以鹵素，例如氟。在各式具體例中，該芳基結構可任擇地再被取代以羥基。
在一些具體例中，當R3為羥基且R4與R5不為羥基時，R1的該第一或第二芳基或芳氧基係被取代以羥基，或其中當R3為羥基時，R4與R5之一者為羥基。如上所述，R1之經取代芳基結構可任擇地再被取代。
在特定具體例中，R1為芳基，其被取代以羥基且任擇地再被取代以選自羥基與鹵素之一或多個基團。
當R1芳基結構被取代以C1-4烷氧基時，較佳被取代以C1-3烷氧基，更佳被取代以C1-2烷氧基，且最佳被取代以甲氧基。
如上所指，本發明若干化合物具有至少三個羥基取代基。因此，當R3為羥基且R4與R5均不為羥基時，R1芳基結構可被取代以兩個羥基且任擇地再被取代以一或兩 個鹵素基團，例如氟。然而，假使R3以及R4與R5之至少一者為羥基時，則R1芳基結構可被取代以一個羥基，並任擇地再被取代以一或兩個鹵素基團，例如氟。
在一些具體例中，當R3為OSO2CH3時，R1的芳基結構可被取代以一個羥基，並任擇地被取代以一或兩個鹵素基團，例如氟。
在特定具體例中，R2為C1-3烷基。在一些具體例中，R2為C1-2烷基。在較佳具體例中，R2為甲基。
R3係選自羥基或OSO2CH3。在一些具體例中，R3為羥基。在其他具體例中，R3為OSO2CH3。
R4與R5係獨立地選自氫、羥基與鹵素，例如氟。在一些具體例中，R4係選自羥基與鹵素，例如氟。在各式具體例中，R4係選自氫與鹵素，例如氟。在某些具體例中，R4係選自氫與羥基。在一些具體例中，R4為氫。在各式具體例中，R4為羥基。在某些具體例中，R4為鹵素，例如氟。
在一些具體例中，R5係選自羥基與鹵素，例如氟。在各式具體例中，R5係選自氫與鹵素，例如氟。在某些具體例中，R5係選自氫與羥基。在一些具體例中，R5為氫。在各式具體例中，R5為羥基。在某些具體例中，R5為鹵素，例如氟。
當R3為OSO2CH3時，R4與R5較佳獨立地選自氫與鹵素，例如氟。在一些具體例中，當R3為OSO2CH3時，R4為氫且R5係選自氫與鹵素，例如氟。在某些具體例中，當R3為OSO2CH3時，R4與R5為氫。在其他具體例中，當R3 為OSO2CH3時，R4為氫且R5為鹵素，例如氟。
當R3為羥基時，R4與R5可獨立地選自氫、羥基與鹵素，例如氟。在一些具體例中，當R3為羥基時，R4係選自氫與羥基且R5係選自氫與鹵素，例如氟。在各式具體例中，R3與R4為羥基且R5係選自氫與鹵素，例如氟。在某些具體例中，R3為羥基，R4為氫且R5係選自氫與鹵素，例如氟。
R3、R4與R5可位於苯環上任何位置。
在本發明之化合物中，m為0或1。此意指當m為0時，環結構為吡咯烷基，而當m為1時，環結構為哌啶基。較佳地，m為1。就本發明所有具體例-包括式I、II與III-而言，m較佳為1。
在本發明之化合物中，n為0或1。此意指當n為0時，一鍵係存在於環氮原子與R1之間，而當n為1時，CH2部分係存在於環氮原子與R1之間。
在特定具體例中，當m為0時，n為0。在一些具體例中，當m為0時，n不為1。又，當m為1時，n可為0或1。在特殊具體例中，當m為1時，n為0。在其他具體例中，當m為1時，n為1。
明確地預期到上述任何選項可和上述任何其他選項結合。因此，對於R1、R2、R3、R4、R5、m與n的各種選項可以任意方式結合且所有此類組合被明確地預期。又，為避免疑問，明確地預期到對於R1的各種選項可結合且對於R3、R4與R5的各種選項可結合。再者，亦明確地預 期到對於R1的各種選項或組合可和對於R3、R4與R5的各種選項與組合結合。
在各式具體例中，R1具有下列結構：
其中R6、R7與R8係各自獨立地選自氫、羥基與鹵素。舉例來說，此意指本發明可提供具式II之化合物：
其中：R2為C1-4烷基；R3係選自羥基與OSO2CH3；R4、R5、R6、R7與R8係各自獨立地選自氫、羥基與鹵素；m為0或1；及 n為0或1；或其藥學上可接受的鹽類，其中當R3為羥基時，R4、R5、R6、R7或R8之一者為羥基。
以上為式I對於R2、R3、R4、R5、m與n說明的選項亦應用至上式II。又，當R1在式I中為經取代之苯基時，對於R1取代基的選項亦同等地應用至以上為式II說明的R6、R7與R8。
R6、R7、R8與羥基取代基可位於苯環上任何位置。
R6、R7與R8係獨立地選自氫、羥基與鹵素，例如氟。在一些具體例中，R6係選自羥基與鹵素，例如氟。在各式具體例中，R6係選自氫與鹵素，例如氟。在某些具體例中，R6係選自氫與羥基。在一些具體例中，R6為氫。在各式具體例中，R6為羥基。在某些具體例中，R6為鹵素，例如氟。
在一些具體例中，R7係選自羥基與鹵素，例如氟。在各式具體例中，R7係選自氫與鹵素，例如氟。在某些具體例中，R7係選自氫與羥基。在一些具體例中，R7為氫。在各式具體例中，R7為羥基。在某些具體例中，R7為鹵素，例如氟。
在一些具體例中，R8係選自羥基與鹵素，例如氟。在各式具體例中，R8係選自氫與鹵素，例如氟。在某些具體例中，R8係選自氫與羥基。在一些具體例中，R8為氫。在各式具體例中，R8為羥基。在某些具體例中，R8為 鹵素，例如氟。
在一些具體例中，R6與R7係獨立地選自氫與鹵素，例如氟且R8係選自氫與羥基。
在一些具體例中，R6為鹵素，例如氟，R7係選自氫與鹵素，例如氟且R8係選自氫與羥基。
在各式具體例中，R6與R7係獨立地選自氫與鹵素，例如氟且R8為羥基。此可和R3為羥基結合，較佳的是當R4與R5均不為羥基時。
在數個具體例中，R6為氫、R7係選自氫與鹵素，例如氟，R8為羥基。此可和R3為羥基結合，較佳的是當R4與R5均不為羥基時。
在一些具體例中，當R3為羥基且R4與R5均不為羥基時，R6、R7與R8之至少一者為羥基。
在特定具體例中，R3與R4為羥基，R5係選自氫與鹵素，例如氟，R6為氫，且R7與R8係獨立地選自氫與鹵素，例如氟；或R3為羥基，R4為氫，R5係選自氫與鹵素，例如氟，R6與R7係獨立地選自氫與鹵素，例如氟，且R8為羥基。
在各式具體例中，R3與R4為羥基，R5係選自氫與鹵素，例如氟，R6為氫，且R7與R8係獨立地選自氫與鹵素，例如氟。
在一些具體例中，R3為羥基，R4為氫、R5係選自氫與鹵素，例如氟，R6與R7係獨立地選自氫與鹵素，例如氟，且R8為羥基。
在一些具體例中，R3為OSO2CH3，R4為氫，R5係選自氫與鹵素，例如氟。在某些具體例中，R3為OSO2CH3，且R4與R5為氫。在該等具體例中，較佳的是R6與R7為氫，且R8係選自氫、羥基與鹵素，例如氟。
在某些具體例中，本發明提供具式III之化合物：
其中：R2為C1-4烷基；R4與R8之一者為羥基且另一者為氫；R5、R6與R7係各自獨立地選自氫與鹵素；m為0或1；及n為0或1；或其藥學上可接受的鹽類。
以上為式I與式II對於R2、R5、R6、R7、m與n說明的選項亦應用至上式III。
在特定具體例中，本發明提供具式IV之化合物：
其中：R2為C1-4烷基；R3係選自羥基與OSO2CH3；R4係選自氫與羥基；R5係選自氫與鹵素；R6與R7係各自獨立地選自氫與鹵素；R8與R9係各自獨立地選自氫、羥基與C1-4烷氧基；及n為0或1；或其藥學上可接受的鹽類，其中，假使R3為羥基，R4、R8與R9之至少一者為羥基。
在式IV的一些具體例中：R2為C1-4烷基；R3為羥基； R4係選自氫與羥基；R5係選自氫與鹵素；R6為氫；R7係選自氫與鹵素；R8係選自氫、羥基與C1-4烷氧基；R9係選自羥基與C1-4烷氧基；及n為0或1；或其藥學上可接受的鹽類，其中R4與R8之至少一者為羥基。
在式IV的其他具體例中：R2為C1-4烷基；R3為羥基；R4係選自氫與羥基；R5係選自氫與鹵素；R6為氫；R7係選自氫與鹵素；R8係選自氫、羥基與C1-4烷氧基；R9為羥基；及n為0或1；或其藥學上可接受的鹽類，其中R4與R8之至少一者為羥基。
在式IV的某些具體例中：R2為C1-4烷基；R3為羥基； R4係選自氫與羥基；R5係選自氫與鹵素；R6為氫；R7係選自氫與鹵素；R8係選自氫與羥基；R9為羥基；及n為0或1；或其藥學上可接受的鹽類，其中R4與R8之至少一者為羥基。
以上為式I與II對於R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8與n說明的選項亦應用至上式IV。又，當R1在式I中為經取代之苯基時，對於R1取代基的選項亦同樣地應用至以上為式IV說明的R6、R7與R8。
根據本發明第二態樣，提供有一種藥學組成物，其包含根據本發明第一態樣之化合物，連同一或多個藥學上可接受的賦形劑。
本發明之藥學組成物包含本發明第一態樣之化合物連同任何藥學上可接受的載劑、佐劑或載體。該藥學組成物可含有任何習用無毒的藥學上可接受的載劑、佐劑或載體。可用於本發明藥學組成物之藥學上可接受的載劑、佐劑或載體為該等慣常用於藥學配製領域者，包括但不限於糖，糖醇，澱粉，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，緩衝物質，例如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的偏甘 油酯混合物，水，鹽類或電解質，例如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體二氧化矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，以纖維素為基質的物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
本發明之藥學組成物可以口服、靜脈內、局部方式、或藉由吸入投予。
本發明之藥學組成物可以任何口服可接受的劑型口服投藥，包括但不限於膠囊、錠劑、粉劑、粒劑，以及水性懸浮液和溶液。該等劑型係根據藥學配製領域中眾所周知的技術製備。就供口服使用的錠劑而言，慣常使用的載劑包括乳糖與玉米澱粉。通常還加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於呈膠囊形式的口服投藥，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當口服投予水性懸浮液時，活性成分係和乳化劑與懸浮劑結合。如果有需要的話，可添加某些甜味劑及/或加味劑及/或著色劑。
該藥學組成物可呈無菌注射製劑形式，舉例來說，無菌注射的水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據本領域習知技術使用分散劑或濕潤劑(例如，舉例來說，Tween 80)與懸浮劑來調配。該無菌注射製劑亦可為溶於無毒之胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑的無菌注射溶液或懸浮液，舉例來說，作為1,3-丁二醇的溶液。在可接受的載體與溶劑當中，可運用的為甘露醇、水、林格氏液和等張氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發油係慣常運用為溶劑或懸浮介質。為此 目的，可運用任何溫和的不揮發油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。諸如油酸及其甘油酯衍生物之脂肪酸可用於製備注射液，天然的藥學上可接受的油亦然，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是彼等的聚氧乙基化版本。該等油溶液或懸浮液也可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如說明Ph.Helv者，或類似的醇。
為了局部投予，可製備稀釋的無菌、水性或部分水性溶液(通常在約0.1%至5%濃度)。該組成物可以採取乳劑(譬如水/油、油/水、水/矽膠、矽膠/水、水/油/水、水/矽膠/水、油/水/油、矽膠/水/矽膠)、乳霜、乳液、溶液、無水棒狀物、血清等等的形式。該組成物可包括約0.001重量%至約5重量%的活性成分。該組成物又可包括保濕劑、抗氧化劑、結構化或增稠劑、及/或乳化劑。另擇地，可製備化合物的懸浮液。
本發明的藥學組成物可藉由吸入投予，包括鼻用氣霧劑、液體滴劑、肺內煙霧器和氣霧吸入/換氣。此類組成物係根據藥學配製領域域中眾所周知的技術製備並可製備為食鹽水溶液、運用苯甲醇或其他適宜防腐劑、用以提高生物利用率的吸收促進劑、氟碳化物、及/或本領域習知的其他助溶劑或分散劑。
本發明之化合物可以每劑約1至約20,000μg/kg，舉例來說，每劑約1至約10,000μg/kg、約1至約5,000μg/kg、約1至約3,000μg/kg、約1至約2,000μg/kg、約1至約1,500μg/kg、約1至約1,000μg/kg、約1至約500μg/kg、約1至約 250μg/kg、約1至約100μg/kg、約1至約50μg/kg或約1至約25μg/kg的藥量投予，其取決於欲治療或預防的病況、以及該化合物所投予個體的特質。在許多情況中，該藥量可為每劑約1至約10μg/kg。在特定具體例中，該藥量可為每劑約250μg/kg、約100μg/kg、約50μg/kg或每劑約10μg/kg。對於既定化合物的給藥方案可輕易地由取得本揭示內容的技術人員來測定。
在一特別具體例中，本發明之藥學組成物又包含一或多個額外活性藥學成分。本發明之化合物可連同一或多個額外活性藥學成分投予，例如大麻素、N-油醯基乙醇胺或N-棕櫚醯基乙醇胺。此可為包含本發明化合物與一或多個額外活性藥學成分的單一組成物形式。另擇地，此可為二或多個分別的組成物，其中本發明化合物包含在一組成物內，而該一或多個額外活性藥學成分包含在一或多個分別的組成物內。
本發明化合物之投藥因此可和該一或多個額外活性藥學成分同時或交錯。
在一第三態樣中，本發明提供根據本發明第一態樣之化合物、或根據第二態樣之組成物，該等係使用於療法。
在一第四態樣中，本發明提供根據本發明第一態樣之化合物、或根據第二態樣之組成物，該等係用於治療或預防一病況，舉例來說，肺部病況，該病況的進展或症狀係連結至FAAH酵素之受質。
本發明亦提供根據本發明第一態樣之化合物、或根據第二態樣之組成物用於製造一醫藥品的用途，該醫藥品係用於治療或預防一病況，舉例來說，肺部病況，該病況的進展或症狀係連結至FAAH酵素之受質。
熟習此藝者習知進展或症狀連結至FAAH酵素之受質的眾多病況。舉例來說，此類病況包括肺部、皮膚和腸胃道病況。特定的肺部病況包括呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、呼吸道的慢性阻塞、肺氣腫和急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
在一第五態樣中，本發明亦提供一種用於治療或預防一病況的方法，舉例來說，肺部病況，該病況的進展或症狀係連結至FAAH酵素之受質，該方法包含將一治療有效量之根據本發明第一態樣之化合物、或根據第二態樣之組成物投予一對此類治療或預防有需求之個體。
一根據第四態樣之化合物、或一根據第五態樣之方法，其中該病況，舉例來說，肺部病況，為內生性大麻系統相關病症。
在一第六態樣中，提供有一種用於製備具下式之咪唑基衍生物的方法：
其中R10係選自C1-6烷基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、R10a、鹵素、OH、 OR10a、SH、SR10a、OCOR10a、SCOR10a、NH2、NO2、NHR10a、NHSO2NH2、NHSO2R10a、NR10aCOR10b、NHCOR10a、NHC(NH)NH2、NR10aR10b、COR10a、CSR10a、CN、COOH、COOR10a、CONH2、CONHOH、CONHR10a、CONHOR10a、C(NOH)NH2、CONR10aR10b、SO2R10a、SO3H、SO2NH2、SO2NR10aR10b，其中R10a與R10b係獨立地選自C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基與雜環基，或R10a與R10b連同彼等所接合之雜原子可形成雜環基，其中，當R10為雜芳基或雜環基時，該等部分的每一者可任擇地被取代以一或多個氧原子，而當R10為C1-6烷基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、C3-8環烷基，或為含該等部分之一或多者的基團時，該等部分的每一者可任擇地被取代以選自下列的一或多個基團：鹵素、R10c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、芳基C1-6烷基、雜芳基C1-6烷基、雜環基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、雜芳基C1-6烷氧基、雜環基C1-6烷氧基、OH、OR10c、OCOR10c、SH、SR10c、SCOR10c、NH2、NO2、NHR10c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R10c、NR10cCOR10d、NHCOR10c、NR10cR10d、COR10c、CSR10c、CN、COOH、COOR10c、CONH2、CONHR10c、CONHOR10c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR10cR10d、SO2R10c、SO3H、SO2NH2、SO2NR10cR10d，其中R10c與R10d係獨立地選自C1-6烷基、 經取代之C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基與雜環基，或R10c與R10d連同彼等所接合之雜原子可形成雜環基，其中，當R10取代基為雜芳基或雜環基時，該等部分的每一者可任擇地被取代以一或多個氧原子，或當R10取代基為C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基，芳基C1-6烷基、雜芳基C1-6烷基、雜環基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、雜芳基C1-6烷氧基、雜環基C1-6烷氧基、C3-8環烷基，或為含該等部分之一或多者的基團時，該等部分的每一者可任擇地被取代以選自下列的一或多個基團：鹵素、R10e、C1-6烷基、C1-4烷氧基、OH、OR10e、OCOR10e、SH、SR10e、SCOR10e、NH2、NO2、NHR10e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R10e、NR10eCOR10f、NHCOR10e、NR10eR10f、COR10e、CSR10e、CN、COOH、COOR10e、CONH2、CONHOH、CONHR10e、CONHOR10e、C(NOH)NH2、CONR10eR10f、SO2R10e、SO3H、SO2NH2、SO2NR10eR10f、其中R10e與R10f係獨立地選自C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基與雜環基，或R10e與R10f連同彼等所接合之雜原子可形成雜環基；該方法包含使R10的溴乙醯基衍生物：R10-COCH2Br和二甲醯基醯胺或其鹽反應，接著使所得側氧乙基-N-甲醯基甲醯胺衍生物和氨或其鹽在酸催化劑的存在下反應，藉其形成咪唑基衍生物。
第六態樣的方法提供了製造咪唑基衍生物的新 穎方式，該咪唑基衍生物係用於，舉例來說，合成第一態樣的化合物。
本案所用的‘雜芳基’術語指的是5-6員單環芳香環或稠合的8-10員雙環芳香環，該單環或雙環含有選自氧、氮與硫的1至4個雜原子。此類單環芳香環的例子包括噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等等。此類雙環芳香環的例子包括喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基和咪唑并吡啶基。
本案所用的‘經一或多個氧原子取代的雜芳基’術語指的是具有一或多個氧原子鍵結至環的雜芳環。並非意指該雜芳環含有一或多個氧原子作為環原子，儘管在一些具體例中，是這種情況。較佳地，該一或多個氧原子係鍵結至雜芳環中的氮雜原子。經氧原子取代的雜芳基可含有N-氧化物。經一或多個氧原子取代的雜芳基的例子為1-氧化吡啶基，其中吡啶基的氮被氧化。
‘雜環基’術語指的是可為飽和或部分不飽和之3-8(較佳4-8且更佳4-7)員單環或稠合的8-12員雙環，該單 環或雙環含有選自氧、氮、矽或硫的1至4個雜原子。此類單環的例子包括氧氮丙啶基、環氧乙烷基、雙環氧乙烷、吖丙啶基、吡咯烷基、氮雜環丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、二氧戊環基、二噁烷基、氧硫雜環戊烷基、氧硫雜環己烷基、二噻烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、二氮雜環庚烷基與氮雜環庚烷基。此類雙環的例子包括二氫吲哚基、異二氫吲哚、苯并吡喃基、喹寧環基、2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮平、4-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基，以及，四氫異喹啉基。
‘經一或多個氧原子取代的雜環基’術語指的是具有一或多個氧原子鍵結至環的雜環。並非意指雜環含有一或多個氧原子作為環原子，儘管在一些具體例中，是這種情況。較佳地，該一或多個氧原子係鍵結至雜環中的雜原子，例如氮或硫。經一或多個氧原子取代的雜環基的例子為1,1-二氧化并-1,3-噻唑烷基(1,1-dioxido-1,3-thiazolidinyl)。
本案所用的‘Cx-y環烷基’術語指的是由x至y個碳原子所構成的飽和烴環，其可為單環、雙環或參環。舉例來說，C3-10環烷基指的是由3至10個碳原子所構成的飽和單環、雙環或參環烴環。C3-10環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基與金剛烷基。
本案所用的‘芳族Cx-y烷基’術語指的是上文所定義的芳基接附至上文所定義的Cx-y烷基。舉例來說，芳基C1-6烷基指的是芳基接附至含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。芳基C1-6烷基的例子包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基與苯己基。
本案所用的‘雜芳基Cx-y烷基’、‘雜環基Cx-y烷基’與‘Cx-y環烷基Cx-y烷基’術語指的是上文所定義的雜芳基、雜環基或Cx-y環烷基接附至上文所定義的Cx-y烷基。
本案所用的‘芳氧基’術語指的是-O-芳基。此類基團的例子包括苯氧基。本案所用的‘雜芳氧基’與‘雜環氧基’術語分別指的是-O-雜芳基與-O-雜環基。
在第六態樣的具體例中，R10為被任擇地取代之芳基或雜芳基。特定的取代基包括OH或O-烷基，其可進一步被取代。在某些具體例中，R10為苯基，其可取代以一或多個O-苯甲基。在另一具體例中，R10為上式I中所繪的苯基-R3R4R5基團。
在第六態樣之方法的特別具體例中，使用了二甲醯基醯胺的鹽，舉例來說，Na鹽。亦可使用銨鹽，舉例來說，有機酸的銨鹽，例如乙酸銨。該方法的第一步驟可舉例來說於乙腈中進行。第二步驟-甲醯基甲醯胺轉換至咪唑-可舉例來說於乙酸中實行。在此情況下，乙酸可作用為溶劑和酸催化劑兩者。
發明詳細說明
本發明現在將藉由僅僅舉例方式更詳細地說明：
1. 合成方法學
用於合成本發明化合物的方法係由以下的一般方案繪示。在製備該等化合物時所使用的起始原料和試劑可購自市面供應商或可藉由對熟習此藝者顯而易見的方法來製備。該等一般方案僅僅是繪示可合成本發明化合物的方法，對該等方案的各種修改可被進行並可建議給參閱本揭示內容之熟習此藝者。
所有化合物和中間物以核磁共振定性(NMR)。NMR光譜係於Bruker Avance III 600MHz光譜儀記錄並以溶劑作為內標。13C光譜係於150MHz記錄且1H光譜係於600MHz記錄。資料以下列順序報導：近似化學位移(ppm)、質子數、多重性(br，寬廣峰；d，雙重峰；m，多重峰；s，單峰；t，三重峰)與偶合常數(Hz)。
下列方案中的室溫意指介於20℃至25℃之溫度。
中間物1：4-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑
步驟1：1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮
對1-(3,5-二羥苯基)乙酮(10g,65.7mmol)溶於丙酮 (130mL)的澄清溶液加入碳酸鉀(23.62g,171mmol)與甲基碘(16.44mL,263mmol)。使該反應混合物於溫和迴流攪拌18h，然後反應混合物以二氧化矽/矽藻土短墊過濾並以丙酮洗滌。將濾液濃縮，得到1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮(12.78g，定量產量)。
步驟2：2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮
於室溫對1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮(14.45g,80mmol)溶於四氫呋喃(150mL)的攪動澄清黃色溶液逐滴加入苯基三甲基三溴化銨(31.7g,84mmol)，歷時1h。然後，將銨鹽濾出且濾餅用乙醚洗滌。濾液在減壓下濃縮且所得油狀產物不經進一步純化即使用。
步驟3：4-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑
將水(1.4mL)加入2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮(20.73g,80mmol)與甲醯胺(38.3mL,960mmol)的攪動懸浮液。使混合物於140℃攪拌5h。將暗反應混合物傾至約200mL碎冰中並將所得固體(棕色膠狀物)濾出。藉由添加NaOH(3M)水溶液將濾液調成pH=12。將得到的白色混濁溶液移至分液漏斗中，並用二氯甲烷/異丙醇7/3的混合物萃取幾次。 將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、濃縮且殘餘物以管柱層析(DCM/MeOH 9/1)純化，接著從異丙醇再結晶。生成4-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.868g，5%產量)。
中間物2：4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑
步驟1：2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮
於室溫對1-(3-甲氧基苯基)乙酮(20mL,139mmol)溶於四氫呋喃(250mL)的攪動澄清黃色溶液逐滴加入苯基三甲基三溴化銨(54.7g,145mmol)，歷時1h。然後，將銨鹽濾出且濾餅用乙醚洗滌。濾液在減壓下濃縮且所得油狀產物不經進一步純化即使用。生成2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(32.6g，142mmol，定量產量)。
步驟2：4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑
使2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(32.6g,142mmol)、甲醯胺(68.1mL,1708mmol)與水(2.56mL,142mmol)的白色懸浮液於140℃加熱5h。將反應混合物傾至200mL碎冰中並過濾。藉由添加NaOH(3M)水溶液將濾液調成pH=12，移至分液漏斗中並用二氯甲烷萃取(3次)。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮。從異丙醇再結 晶，得到4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑(11.2g,48%產量)。
中間物3：4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑
標題化合物係以和中間物2類似的方式由1-(4-甲氧基苯基)乙酮製備。
中間物4：4-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑
標題化合物係以和中間物2類似的方式由1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮製備。
中間物5：4-(2,4-雙(苯甲基氧基)苯基)-1H-咪唑
標題化合物係以和中間物2類似的方式由1-(2,4-雙(苯甲基氧基)苯基)乙酮製備。
中間物6：4-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-1H-咪唑
步驟1：1-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)乙酮
1-(3,5-二羥苯基)乙酮(20g,131mmol)溶於丙酮(260mL)的澄清溶液加入碳酸鉀(47.2g,342mmol)與苯甲溴(35.9mL,302mmol)。使反應混合物於溫和迴流攪拌18h，然後混合物透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並以丙酮沖洗。將濾液濃縮至提供如同白色固體的1-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)乙酮(41.6g，86%產量)。
步驟2：1-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-2-溴乙酮
對1-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)乙酮(41.6g,125mmol)溶於二氯甲烷(500mL)的攪動澄清黃色溶液以超過1h的時間逐滴加入苯基三甲基三溴化銨(49.4g,131mmol)。使反應於室溫攪拌3h。然後，將混合物移至分液漏斗中並以水洗滌數次。將有機相抽乾。以甲苯進行的管柱層析得到如同白色固體的1-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-2-溴乙酮(24.72g,38%產量)。
步驟3：N-(2-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-2-側氧乙基)-N-甲醯基甲醯胺
對1-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-2-溴乙酮(24.72g,60.1mmol)溶於乙腈(120mL)的懸浮液加入二甲醯基醯胺鈉(8.57g,90mmol)並於迴流加熱3h。冷卻後，將鹽類濾出、以乙腈洗滌並濃縮。使殘餘物在靜置時結晶並得到N-(2-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-2-側氧乙基)-N-甲醯基甲醯胺(13.08g，51%產量)。
步驟4：4-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-1H-咪唑
對N-(2-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-2-側氧乙基)-N-甲醯基甲醯胺(13.08g,32.4mmol)溶於乙酸(125mL)的溶液加入乙酸銨(10.00g,130mmol)。使反應於迴流攪拌5h，然後於減壓下移除乙酸。殘餘物以二氯甲烷提取、移至分液漏斗中並以水萃取(3次)。藉由添加固體碳酸氫鈉將合併的水層鹼化(直至pH8-9)。所得弱鹼性水層用二氯甲烷/異丙醇7/3的混合物萃取(3次)。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、透過矽藻土過濾、濃縮並以管柱層析純化(梯度DCM至DCM/MeOH 95/5)，得到如同棕色油狀物的4-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-1H-咪唑。(6.5g，45%產量)。
中間物7：4-(1H-咪唑-4-基)苯基甲磺酸酯
步驟1：4-乙醯基苯基甲磺酸酯
對1-(4-羥基苯基)乙酮(10g,73.4mmol)溶於二氯甲烷(250mL)的冷卻溶液加入吡啶(7.72mL,95mmol)，接著逐滴添加甲磺醯氯(6.87mL,88mmol)。使反應在室溫下攪拌直至反應完成，然後移至分液漏斗中並分別以稀酸(HCl)、水與鹽水洗滌。有機層隨後以無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮，生成4-乙醯基苯基甲磺酸酯 (9.93g，59%產量)。
步驟2：4-(2-溴乙醯基)苯基甲磺酸酯
對4-乙醯基苯基甲磺酸酯(9.93g,46.4mmol)溶於四氫呋喃(200mL)的澄清溶液逐滴添加苯基三甲基三溴化銨(18.30g,48.7mmol)並使其於室溫攪拌1h。將無機鹽濾出、以少量乙醚洗滌且隨後將濾液濃縮。所獲得的油狀物以乙酸乙酯提取、以水洗滌、以無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土墊過濾並隨後濃縮。將所得油狀物懸浮於甲基三級丁基醚與石油醚的混合物中，以超音波振盪數分鐘，然後，將獲得的固體濾出並於真空乾燥。生成4-(2-溴乙醯基)苯基甲磺酸酯(10.95g，81%產量)。
步驟3：4-(1H-咪唑-4-基)苯基甲磺酸酯
使4-(2-溴乙醯基)苯基甲磺酸酯(10.95g,37.4mmol)溶於甲醯胺(17.87mL,448mmol)與水(1.346mL,74.7mmol)的懸浮液於140℃加熱5h。然後，使反應冷卻至室溫並傾至約100g碎冰並將所得橙色/棕色固體過濾丟棄。添加NaOH(3M)水溶液將濾液鹼化(直至pH 8-9)。所得渾濁溶液用乙酸乙酯萃取(3次)。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、透 過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮。將所得油狀產物懸浮於甲基三級丁基醚與石油醚的混合物中，以超音波振盪直到形成白色固體，然後過濾乾燥。生成4-(1H-咪唑-4-基)苯基甲磺酸酯(5.62g，53%產量)。
中間物8：三級丁基4-(氯羰基(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
步驟1：三級丁基4-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸酯
對三級丁基4-側氧哌啶-1-羧酸酯(20g,100mmol)溶於甲醇(100mL)與甲胺(40%，溶於水)(38.0mL,442mmol)的充分驅氣溶液加入鈀(10wt%，在活性炭上)(1.602g,1.506mmol)並置於帕爾反應器(Parr reactor)。使反應混合物於H2氣氛(20atm)下於50℃攪拌2h。隨後使反應慢慢冷卻降至室溫，以N2驅氣並過濾。將濾液抽乾，得到如同淡黃色油狀物的三級丁基4-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸酯(20g，93%產量)。
步驟2：三級丁基4-(氯羰基(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸酯
對冷卻的光氣溶液(20%，溶於甲苯，60.9g,123mmol)逐滴加入三級丁基4-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸酯(21.98g,103 mmol)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(36.8mL,26.5g,205mmol)溶於四氫呋喃(160mL)的溶液。使反應於低溫攪拌3h(黃色懸浮液)。然後，加碎冰將混合物淬熄並移至分液漏斗中。有機相分別以1M HCl水溶液與水洗滌。然後，有機層以無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮，得到如同白色固體的三級丁基4-(氯羰基(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(8.7g，31%產量)。
中間物9： N-甲基-1-苯基哌啶-4-胺
步驟1：1-苯基哌啶-4-酮
在250mL圓底燒瓶中，置入苯胺(2.84mL,31.1mmol)、碳酸鉀(0.603g,4.36mmol)與乙醇(57mL)。混合物於迴流加熱並以超過1h的時間加入1-苯甲基-1-甲基-4-側氧哌啶碘化物(15.69g,47.4mmol)溶於水(43mL)的懸浮液。反應混合物於迴流攪拌45min。然後，以水(175mL)淬熄且溶液用二氯甲烷萃取。有機相以MgSO4乾燥、過濾並抽乾。所獲得的黃色油狀物以管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯，9：1,4：1)，得到1-苯基哌啶-4-酮(4.67g，81%產量)。
步驟2：N-甲基-1-苯基哌啶-4-胺
在50mL梨形燒瓶中，於惰性氣氛下置入1-苯基哌啶-4-酮(1.52g,8.67mmol)與甲醇(15.2mL)。加入甲胺(40%，溶於水)(3.78mL,38.2mmol)，接著加鈀(10%，在活性炭上，0.138g,0.130mmol)。將反應燒瓶置於高壓釜中，填充20atm氫、於50℃加熱並攪拌2h。反應混合物透過矽藻土過濾並於減壓下移除溶劑。所得淺黃色油狀物於靜置後結晶，得到N-甲基-1-苯基哌啶-4-胺(1.58g，91%產量)。
中間物10：1-(3-甲氧基苯基)-N-甲基哌啶-4-胺
標題化合物係以和中間物9類似的方式由3-甲氧基苯胺製備。
中間物11：4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑
標題化合物係以和中間物2類似的方式由1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮製備。
中間物12：1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基哌啶-4-胺
標題化合物係以和中間物9類似的方式由4-甲氧基苯胺製備。
中間物13：1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基(甲基)胺基甲醯氯
對三光氣(3.07g,10.35mmol)溶於二氯甲烷(51.7mL)的冰冷溶液加入1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基哌啶-4-胺(中間物12)(5.7g,25.9mmol)溶於二氯甲烷(51.7mL)的溶液，接著逐滴加入Na2CO3(5.48g,51.7mmol)(氣體逸出)。使反應混合物升至室溫並在攪拌3小時後，以水淬熄反應。將混合物移至分液漏斗中並分配於水和二氯甲烷之間；分別的層與有機相用MgSO4乾燥並於減壓下濃縮，生成如同淡牙色固體的1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基(甲基)胺基甲醯氯(2.114g,82%產量)。
中間物14：4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑
標題化合物係以和中間物2類似的方式由1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酮製備。
實施例1：4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
步驟1：三級丁基4-(4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯
對4-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑(中間物1)(568mg,2.78mmol)溶於四氫呋喃(10mL)的冷卻懸浮液加入氫化鈉(60%礦物油分散液)(133mg,3.34mmol)。攪拌反應混合物約10min後，將三級丁基4-(氯羰基(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(中間物8)(924mg,3.34mmol)加入並於室溫繼續攪拌3h。反應加水淬熄，移至分液漏斗中並分配於水和二氯甲烷/異丙醇7/3混合物之間。該雙相混合物分開且水相再以二氯甲烷/異丙醇7/3混合物萃取(兩次)。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮。殘餘物從異丙醇再結晶。以乙醚和石油醚的混合物再研細。得到三級丁基4-(4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(1.28g，77%產量)。
步驟2：4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
對三級丁基4-(4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(1.28g,2.88mmol)的冷卻部分加入三氟乙酸(8.87mL,115mmol)並於冷卻下攪拌45min。然後，於減壓移除三氟乙酸。將殘餘物溶於甲醇並以過量氯化氫(2M溶液，溶於乙醚)處理。攪拌反應直至形成濃稠的白色懸浮液。在減壓下除去溶劑，產生了黏稠油狀物。 從異丙醇再結晶得到如同白色固體的4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽(0.8g,69%產量)。
步驟3：3-((4-(4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-基)甲基)苯基乙酸酯
對4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽(393mg,1.032mmol)溶於1,2-二氯乙烷(9mL)的懸浮液加入N,N-二異丙基乙胺(0.72mL,4.13mmol)，接著加入3-甲醯基苯基乙酸酯(339mg,2.064mmol)。攪拌約30min後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(656mg,3.10mmol)，接著加入乙酸(59.0μL,1.032mmol)。使反應於室溫攪拌16h，隨後加碎冰淬熄。使所得混合物分配於水與二氯甲烷/甲醇9/1混合物之間。該等層分開且水相再以二氯甲烷/甲醇9/1混合物萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土墊過濾並濃縮。藉由管柱層析純化(二氯甲烷-甲醇95/5)得到3-((4-(4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-基)甲基)苯基乙酸酯(393mg，70%產量)。
步驟4：4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺
於-78℃對3-((4-(4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-基)甲基)苯基 乙酸酯(310mg,0.629mmol)溶於去水二氯甲烷(2.1mL)的懸浮液加入三溴化硼(357μL,3.78mmol)。使反應於冷卻下攪拌15min.，隨後於室溫攪拌過夜。在那之後，使混合物冷卻至0℃，小心地以碎冰淬熄並使其攪拌數小時。使所得混合物分配於水與二氯甲烷/甲醇9/1混合物之間。該等層分開且水相再以二氯甲烷/甲醇9/1混合物萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土墊過濾並濃縮。殘餘物係藉由管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇9/1)。生成4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(61mg，23%產量)。
步驟5：4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
對4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(61mg,0.144mmol)溶於甲醇(3mL)的冷卻微濁懸浮液逐滴快速加入氯化氫(2M，溶於乙醚) (0.289mL,0.578mmol)。於室溫持續攪拌直至形成濃稠的懸浮液，然後在減壓下除去溶劑，產生了白色固體。從異丙醇再結晶得到如同白色固體的4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽(65mg，88%產量)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：10.92(1H,s br),9.75(1H,br),9.48(2H,br),8.79(1H,s br),8.06(1H,s),7.24(1H,t,J=8.0Hz),7.03(1H,d,J=7.6Hz),6.98(1H,m),6.85(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),6.70(2H,d,J=2.0Hz),6.27(1H,t,J=2.0Hz),4.19(1H,br),4.15(2H,d,J=4.8Hz),3.39(2H,d,J=12.0Hz),3.07(2H,q,J=11.5Hz),2.94(3H,s),2.36(2H,dq,J=3.0,13.0Hz),1.95(2H,d,J=12.5Hz).
13C NMR(DMSO-d 6 )：158.8,157.6,149.8,137.5,137.3,131.6,131,129.8,121.7,118.1,116.4,115,103.6,102.7,58.8,52.3,50.2,31.6,24.7.
實施例2： N-(1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(3,5-二羥苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
標題化合物係以和實施例1類似的方式由中間物1、中間物8與3,5-二甲氧基苯甲醛製備。
外觀：白色固體。
1H NMR(DMSO-d 6 )：10.60(1H,s br),9.54(4H,br),8.94(1H,s br),8.12(1H,s),6.70(2H,d,J=2Hz),6.41(2H,d,J=2Hz),6.32(1H,t,J=2.0Hz),6.30(1H,t,J=2.0Hz),4.17(1H,s br),4.04(2H,d,J=4.8Hz),3.40(2H,m),3.07(2H,m),2.94(3H,s),2.33(2H,dq,J=2.7,13.5Hz),1.96(2H,d,J=11.5Hz).
13C NMR(DMSO-d 6 )：158.9,158.7,137.3,131.4,115.2,109.2,103.7,103.5,102.9,59,52.4,50.2,31.6,24.7.
實施例3：4-(3,4-二羥苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽
標題化合物係以和實施例1類似的方式由中間物4、中間物8與3-甲氧基苯甲醛製備。
外觀：白色固體。
1H NMR(DMSO-d 6 )：9.70(1H,s br),9.52(1H,br),8.95(1H,s),8.90(1H,s),8.05(1H,s),7.71(1H,s),7.25(1H,m),7.27(1H,s,J=2Hz),7.10(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),6.98-6.80(3H,m),6.73(1H,d,J=8.0Hz),4.15(3H,m),3.40(2H,br),3.10(2H,br),2.92(3H,s),2.13(2H,br),1.96 (2H,br).
13C NMR(DMSO-d 6 )：157.6,151.2,145.3,144.8,141.3,137.3,131.2,129.9,124.9,121.5,117.8,116.4,116.2,115.7,112.6,112.4,59.3,52.3,50.7,31.7,25.3.
實施例4： N-(1-(3,4-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
步驟1：三級丁基4-(4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯
對4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(中間物3)(8.03g,46.1mmol)溶於四氫呋喃(200mL)的冷卻懸浮液加入氫化鈉(60%礦物油分散液)(2.212g,55.3mmol)。攪拌反應混合物約15min後，將三級丁基4-(氯羰基(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(中間物8)(14.03g,50.7mmol)加入並於室溫繼續攪拌4h。反應加水淬熄，移至分液漏斗中並分配於水和二氯甲烷/異丙醇7/3混合物之間。該雙相混合物分開且水相再以二氯甲烷/異丙醇7/3混合物萃取(兩次)。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮。殘餘物以熱乙酸乙酯研細，生成三級丁基4-(4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(19g，99% 產量)。
步驟2：4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
對三級丁基4-(4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(19g,45.8mmol)的冷卻部分加入三氟乙酸(141mL,1834mmol)並於冷卻下攪拌1h。然後，於減壓移除三氟乙酸，將殘餘物溶於甲醇並以過量氯化氫(2M溶液，溶於乙醚)處理。攪拌反應直至形成濃稠的白色懸浮液。在減壓下除去溶劑，產生了黏稠油狀物。從異丙醇再結晶得到如同白色固體的4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽(17.52g，109%產量)。
步驟3：4-(4-羥基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽
於-78℃對4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽(5g,14.25mmol)溶於去水二氯甲烷(190mL)的懸浮液逐滴加入三溴化硼(5.39mL,57.0 mmol)。使反應於冷卻下攪拌1h，隨後於室溫攪拌直至完成。在那之後，使混合物冷卻至0℃，小心地以碎冰淬熄並使其攪拌一會兒。所獲得的白色固體濾出並於真空乾燥。藉由管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇95/5，然後二氯甲烷/甲醇/25%氨水7/1/0.2)，得到4-(4-羥基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽(4.91g，81%產量)。
步驟4：N-(1-(3,4-二甲氧基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺
對4-(4-羥基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽(0.607g,1.592mmol)溶於1,2-二氯乙烷(13.84mL)的懸浮液加入N,N-二異丙基乙胺(1.11mL,6.37mmol)，接著加入3,4-二甲氧基苯甲醛(0.529g,3.18mmol)。攪拌約30min後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.675g,3.18mmol)，接著加入乙酸(0.091mL,1.592mmol)。使反應於室溫攪拌18h，隨後加碎冰淬熄。使所得混合物分配於水與二氯甲烷/甲醇9/1混合物之間。該等層分開且水相再以二氯甲烷/甲醇9/1混合物萃取(兩次)。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土墊過濾並濃縮。從熱異丙醇再結晶得到N-(1-(3,4-二甲氧基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(390mg，52% 產量)。
步驟5：N-(1-(3,4-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺
於-78℃對N-(1-(3,4-二甲氧基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.3g,0.666mmol)溶於無水二氯甲烷(6.66mL)的懸浮液慢慢加入三溴化硼(0.378mL,4.00mmol)。使反應於冷卻下攪拌30min，隨後於室溫攪拌48h。在那之後，使混合物冷卻至0℃，小心地以碎冰淬熄並使其攪拌數小時。所得極度吸濕固體藉由過濾單離並藉由管柱層析再純化(二氯甲烷/甲醇，然後二氯甲烷/甲醇/25%氨水(7/1/0.2)，生成N-(1-(3,4-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.155g，52%產量)。
步驟6：N-(1-(3,4-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-甲醯胺氫氯酸鹽
對N-(1-(3,4-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.164g,0.388mmol)溶於乙醚(1.94mL)與乙酸乙酯(1.94mL)混合物的冰冷懸浮液逐滴加入氯化氫(2M，溶於乙醚)(0.776mL,1.553mmol)。使所得溶液攪拌數小時，然後在減壓下除去溶劑，產生了油狀殘餘物。從異丙醇再結晶得到如同牙色固體的N-(1-(3,4-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽(0.135g，68%產量)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：10.8(1H,s br),10.2-8.3(3H,br),8.16(1H,s),7.72(2H,md,J=8.9Hz),6.95(1H,d,J=2Hz),6.87(2H,md,J=8.9Hz),6.84(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),6.78(1H,d,J=8.1Hz),4.18(1H,br),4.05(2H,d,J=4.8Hz),3.37(2H,d,J=11Hz),3.02(2H,m),2.95(3H,s),2.35(2H,dq,J=3.0,12.7Hz),1.95(2H,d,J=12.0Hz).
13C NMR(DMSO-d 6 )：158.2,149.3,146.6,145.3,136.9,136,127,122.7,120.1,119.3,118.7,115.8,115.6,113.9,58.8,52.4,49.8,31.6,24.7.
實施例5： N-(1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
標題化合物係以和實施例4類似的方式由中間物3、中間物8與3,5-二甲氧基苯甲醛製備。
外觀：白色固體。
1H NMR(DMSO-d 6 )：10.66(1H,s br),9.86(1H,br),9.58(2H,br),9.03(1H,s br),8.12(1H,s),7.71(2H,md,J=8.7Hz),6.86(2H,md,J=8.7Hz),6.41(2H,d,J=2.0Hz),6.32(1H,t,J=2.0Hz),4.19(1h,s br),4.04(2H,d,J=5.1Hz),3.39(2H,d,J=11Hz),3.06(2H,m),2.96(3H,s),2.34(2H,q,J=13.0Hz),1.96(2H,d,J=12.0Hz).
13C NMR(DMSO-d 6 )：158.7,158,149.6,137,136.7,131.4,126.9,120,115.7,113.7,109.2,103.5,59,52.4,50.2,31.7,24.7.
實施例6： N-(1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(3-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽
標題化合物係以和實施例4類似的方式由中間物2、中間物8與3,5-二甲氧基苯甲醛製備。
外觀：白色固體。
1H NMR(DMSO-d 6 )：9.56(1H,s),9.41(1H,s),9.27(1H,s br),8.11(1H,s),7.91(1H,s),7.29-7.23(2H,m),7.16(1H, t,J=7.8Hz),6.66(1H,dd,J=2.2,8.0Hz),6.36-6.30(3H,m),4.14(1H,m),4.09(2H,d,J=4.8Hz),3.44(2H,d,J=10.5Hz),3.12(2H,m),2.92(3H,s),2.13(2H,q,J=12.5Hz),2.0(2H,d,J=12.0Hz).
13C NMR(DMSO-d 6 )：158.7,157.6,151.1,140.8,137.6,134.5,131.4,129.6,115.7,114.3,114.2,111.7,109,103.6,59.3,52.2,50.6,31.8,25.1.
實施例7：4-(2,4-二羥苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽
步驟1：三級丁基4-(4-(2,4-雙(苯甲基氧基)苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯
對4-(2,4-雙(苯甲基氧基)苯基)-1H-咪唑(中間物5)(4.19g,11.76mmol)溶於四氫呋喃(58.8mL)的澄清冷卻深褐色溶液小心加入氫化鈉(60%礦物油分散液)(0.611g,15.28mmol)。待反應攪拌10min後，將三級丁基4-(氯羰基(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(中間物8)(3.90g,14.11mmol)加入並使反應攪拌1h。在那之後，反應加碎冰淬熄，隨後分配於水和乙酸乙酯之間。有機層分別以稀HCl與鹽水洗滌。然後有機層用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮。從熱異丙醇再結晶得到三級丁基4-(4-(2,4-雙 (苯甲基氧基)苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(4.66g，63%產量)。
步驟2：4-(2,4-雙(苯甲基氧基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
對三級丁基4-(4-(2,4-雙(苯甲基氧基)苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(4.66g,7.81mmol)的冷卻部分加入三氟乙酸(24.07mL,312mmol)。使反應攪拌10min後，於減壓下除去過量的三氟乙酸。將油狀殘餘物懸浮於熱甲醇並於冷卻後生成如同白色固體的4-(2,4-雙(苯甲基氧基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(3.8g，84%產量)。
步驟3：4-(2,4-雙(苯甲基氧基)苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺
對4-(2,4-雙(苯甲基氧基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(0.750g,1.228mmol)溶於1,2-二氯乙烷(10.7mL)的懸浮液加入N,N-二異丙基乙胺(0.86mL,4.91mmol)與3-羥基苯甲醛(0.300g, 2.457mmol)。使反應於室溫攪拌約30min且隨後以三乙醯氧基硼氫化鈉(0.521g,2.457mmol)處理，接著加入乙酸(0.070mL,1.228mmol)。使反應於室溫繼續攪拌48h且隨後加碎冰淬熄。使所得混合物分配於水與二氯甲烷/甲醇9/1混合物之間。該兩相分開且水相再以二氯甲烷/甲醇9/1混合物萃取，直到在水相中以TLC無法觀察到另外的材料。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮。從異丙醇再結晶生成4-(2,4-雙(苯甲基氧基)苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.635g，73%產量)。
步驟4：4-(2,4-二羥苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽
對4-(2,4-雙(苯甲基氧基)苯基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.630g,1.045mmol)溶於二氯甲烷(8.4mL)的冷卻溶液逐滴加入溴化氫(33%，溶於乙酸)(1.42mL,7.84mmol)。使反應於0℃攪拌且隨後慢慢升高至室溫並再攪拌16h。在那之後，反應用水淬熄並小心添加Na2CO3飽和水溶液中和(氣體逸出)。所獲得的混合物以二氯甲烷/甲醇9/1混合物萃取，直至無法萃取出另外的材料。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。從熱異丙醇再結晶得到如同白色固體的4-(2,4-二羥苯 基)-N-(1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽(0.932g，16%產量)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：10.78(1H,s),9.75(1H,s),9.39(2H,m),8.18(1H,s),7.76(1H,d,J=1.3Hz),7.63(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,t,J=7.5Hz),6.89(2H,m),6.32(1H,d,J=2.3Hz),6.29(1H,dd,J=2.3,8.5Hz),4.20(2H,d,J=4.5Hz),4.13(1H,m),3.44(2H,d,J=11Hz),3.12(2H,m),2.91(3H,s),2.11(2H,q,J=13Hz),2.0(2H,d,J=12.5Hz).
13C NMR(DMSO-d 6 )：157.7,157.6,156,151.1,138.9,135.9,131,130,127.1,121.7,118,116.6,113.3,109.5,107,102.8,59.1,52.2,50.6,31.7,25.1.
實施例8：4-(1-((1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲磺酸酯
步驟1：三級丁基4-(N-甲基-4-(4-(甲基磺醯基氧基)苯基)-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯
對4-(1H-咪唑-4-基)苯基甲磺酸酯(中間物7)(2.49g,10.45mmol)溶於去水四氫呋喃(41.8mL)的冷卻渾濁溶液逐滴添加氫化鈉(60%礦物油分散液)(0.543g,13.59mmol)。使反應於冷卻中攪拌一陣子且隨後將三級丁基4-(氯羰基(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(中間物8)(3.47g,12.54mmol)加入，產生極濃稠懸浮液。待完成後，加碎冰淬熄反應；不溶產物以過濾收集、用水洗滌並於真空乾燥。從異丙醇 再結晶得到三級丁基4-(N-甲基-4-(4-(甲基磺醯基氧基)苯基)-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(4.34g，82%產量)。
步驟2：4-(1-(甲基(哌啶-4-基)胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲磺酸酯氫氯酸鹽
對三級丁基4-(N-甲基-4-(4-(甲基磺醯基氧基)苯基)-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(4.34g,9.07mmol)的冷卻部分加入三氟乙酸(27.9mL,363mmol)，反應於0℃攪拌1h。在那之後，於減壓下除去過量的三氟乙酸且油狀殘餘物以甲醇(36.3mL)提取、於冰/水浴冷卻並以氯化氫(2M，溶於乙醚)(13.60mL,27.2mmol)，產生懸浮液。攪拌數小時後，於減壓下除去溶劑，得到4-(1-(甲基(哌啶-4-基)胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲磺酸酯氫氯酸鹽(3.87g，93%產量)。
步驟3：4-(1-((1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲磺酸酯
對4-(1-(甲基(哌啶-4-基)胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲磺酸酯氫氯酸鹽(0.5g,1.205mmol)溶於1,2-二氯乙烷 (10.5mL)的攪動懸浮液加入3,5-二羥基苯甲醛(0.333g,2.410mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.84mL,4.82mmol)。使反應攪拌數小時，隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.511g,2.410mmol)，接著加入乙酸(0.071mL,1.205mmol)。於室溫持續攪拌超過72h。在那之後，反應加水淬熄且隨後分配於NaHCO3水溶液和二氯甲烷/甲醇9/1混合物之間。該等層分開且水相以二氯甲烷/甲醇9/1混合物萃取(3次)。將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(矽膠H；梯度二氯甲烷/甲醇95/5至90/10)，得到如同灰白色固體的4-(1-((1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基)苯基 甲磺酸酯(0.180g，28%產量)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：9.12(2H,s),8.14(1H,d,J=1.3Hz),8.08(1H,s),7.94(2H,md,J=8.6Hz),7.37(2H,md,J=8.6Hz),6.17(2H,s),6.08(1H,s br),3.82(1H,s br),3.39(3H,s),3.26(2H,br),2.94(3H,s),2.90(2H,br),1.95(2H,mbr),1.82(2H,m br),1.73(2H,m br).
13C NMR(DMSO-d 6 )：158.2,150.9,148,140.5,139.5,137.9,132.6,126.2,122.5,115,106.7,101.1,62.1,55.6,52.3,37.3,31.5,28.2.
實施例9：4-(3,5-二羥苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
步驟1：苯基4-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸酯
對4-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑(中間物1)(2.5g,12.24mmol)溶於二氯甲烷(46.1mL)的澄清冷卻溶液加入吡啶(1.19mL,14.69mmol)，接著逐滴加入苯基碳醯氯(1.84mL,14.69mmol)溶於二氯甲烷(12mL)的溶液。使反應於室溫攪拌1h，隨後加碎冰淬熄並移至分液漏斗。將有機相分離並用稀酸洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮。殘餘物以石油醚與微量乙醚的混合物研細，生成苯基4-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸酯(3.23g，81%產量)。
步驟2：4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺
對苯基4-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸酯(220mg,0.678mmol)溶於四氫呋喃(2.7mL)的澄清溶液加入N-甲基-1-苯基哌啶-4-胺(中間物9)(258mg,1.357mmol)並於室溫攪拌過夜。然後，於減壓下除去溶劑且殘餘物藉由管 柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯的混合物呈梯度沖提)。從異丙醇再結晶，生成4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(151mg，47%產量)。
步驟3：4-(3,5-二羥苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺
於-78℃對4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(151mg,0.359mmol)溶於去水二氯甲烷(4.8mL)的澄清溶液加入三溴化硼(0.204mL,2.155mmol)。於冷卻中攪拌10min後，於室溫繼續攪拌18h。在那之後，使反應混合物於碎冰/水浴中冷卻並加碎冰淬熄，接著再攪拌1h。從異丙醇與乙醚的混合物再結晶得到4-(3,5-二羥苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(132mg，94%產量)。
步驟4：4-(3,5-二羥苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
對4-(3,5-二羥苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H- 咪唑-1-甲醯胺(36mg,0.092mmol)溶於甲醇(1mL)的冷卻溶液加入氯化氫(2M，溶於乙醚)(0.46mL,0.917mmol)。使反應混合物於室溫攪拌，直到形成濃稠的白色懸浮液。然後，於減壓下除去溶劑並以甲醇研細殘餘物，得到如同白色固體的4-(3,5-二羥苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽(30mg，69%產量)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：9.55(2H,br),9.0(1H,s br),8.18(1H,s),7.74(2H,s br),7.52(2H,m),7.38(1H,s br),6.72(2H,d,J=2.2Hz),6.30(1H,t,J=2.2Hz),4.39(1H,br),3.69(4H,m),3.01(3H,s),2.58(2H,m),2.02(2H,d,J=11.5Hz).
13C NMR(DMSO-d 6 )：158.9,149.7,144.4,137.3,137,131,129.9,129.9,120.4,115.3,103.7,102.9,53,52.5,31.6,25.8.
實施例10：4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽
步驟1：苯基4-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-1H-咪唑-1-羧酸酯
對4-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-1H-咪唑(6.5g,18.24mmol)溶於二氯甲烷(87mL)的冷卻澄清溶液加入吡啶(1.766mL,21.88mmol)，接著快速逐滴加入苯基碳醯氯(2.75mL,21.88mmol)。反應混合物於冷卻下攪拌並監測1h。在那之後，反應用水洗兩次、用無水Na2SO4乾燥、透過二 氧化矽/矽藻土墊過濾並抽乾。所得黃/橙色油狀物以石油醚與少量甲苯的混合物研細、過濾並於室溫高真空下乾燥，生成苯基4-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-1H-咪唑-1-羧酸酯(6.9g，72%產量)。
步驟2：4-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺
對苯基4-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-1H-咪唑-1-羧酸酯(2.34g,4.91mmol)溶於四氫呋喃(19.7mL)的澄清溶液逐滴添加1-(3-甲氧基苯基)-N-甲基哌啶-4-胺(中間物10)(1.623g,7.37mmol)。反應於室溫攪拌過夜。然後，於減壓下除去溶劑且殘餘物藉由管柱層析純化(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯98/2,95/5,9/1,7/3,1/1)，得到油狀物，其從異丙醇結晶。生成4-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.848g，27%產量)。
步驟3：4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽
對4-(3,5-雙(苯甲基氧基)苯基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.848g,1.407mmol)溶於二氯甲烷(11.2mL)的冷卻溶液逐滴加入溴化氫(33%，溶於乙酸)(1.74mL,10.55mmol)。使反應於0℃攪拌且隨後慢慢升高至室溫並再攪拌數小時。將所獲得的固體濾出並於真空乾燥。從甲醇再結晶得到如同白色固體的4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽(0.313g，40%產量)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：9.50(2H,br),9.0(1H,s br),8.17(1H,s),7.30(1H,s br),7.1-6.5(3H,br),6.70(2H,d,J=2Hz),6.28(1H,t,J=2Hz),4.23(1H,s br),3.77(3H,s),3.75(2H,d,J=11.5Hz),3.50(2H,br),3.0(3H,s),2.19(2H,s br),2.0(2H,d,J=10Hz).
13C NMR(DMSO-d 6 )：160.2,158.9,149.2,137.3,135.9,130.7,130.1,115.6,111.6,105.3,103.8,103.2,55.5,53.3,52.2,31.9,26.3.
實施例11： N-(1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
步驟1：三級丁基4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯
對4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(5.32g,27.7mmol) (中間物11)溶於四氫呋喃(111mL)的溶液分成多次加入氫化鈉(60%油分散液)(1.550g,38.8mmol)在氣體停止逸出後，加入三級丁基4-(氯羰基(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸酯(8.64g,31.2mmol)(中間物8)並持續攪拌。以TLC監測反應；一旦觀察到完全轉換，加碎冰淬熄反應。將反應混合物移至分液漏斗並以乙酸乙酯萃取，直到TLC看不到產物。將有機層用HCl(1M)水溶液洗滌、用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮。生成三級丁基4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(11.65g,97%產量)
步驟2：4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
對三級丁基4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸酯(11.65g,26.9mmol)在冰/水浴中的冰/水冷卻溶液加入三氟乙酸(31.1mL,404mmol)；10min後，TLC顯示完成轉換。於減壓下除去三氟乙酸；以及殘餘物was diluted in甲醇(108mL)，在冰/水浴中冷卻並加入氯化氫(2M，溶於醚)(26.9mL,53.9mmol).很快地，形成白色懸浮液；於室溫繼續攪拌，1hr後，於減壓下除去溶劑。白色固體以異丙醇研細，收集在玻璃漏斗並使其風乾。 生成如同灰白色固體的4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽(8.96g，90%產量)。
步驟3：N-(1-(3,5-二甲氧基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺
對4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽(0.75g,2.033mmol)溶於1,2-二氯乙烷(17.68mL)的懸浮液加入N,N-二異丙基乙胺(1.421mL,8.13mmol)，接著加入3,5-二甲氧基苯甲醛(0.676g,4.07mmol)。於室溫攪拌15min，隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.862g,4.07mmol)，接著加入乙酸(0.116mL,2.033mmol)。在惰性氣氛下於室溫繼續攪拌並用TLC監測反應。一旦反應完成，加冷水淬熄；將反應混合物移至分液漏斗並分配於水與二氯甲烷/甲醇(9/1)之間。該等層分開且水層再以二氯甲烷/甲醇(9/1)萃取。將有機萃取物合併、用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土短墊過濾並濃縮。殘餘物從醚沉澱，得到N-(1-(3,5-二甲氧基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.741g，64.2%產量)。
步驟4：-(1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-羥基苯 基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺
對N-(1-(3,5-二甲氧基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.724g,1.500mmol)溶於去水二氯甲烷(30.0mL)的-78℃冷卻澄清溶液加入三溴化硼(1.277mL,13.50mmol)。很快形成濃稠懸浮液。於-78℃攪拌15min，隨後移除冰浴並於室溫繼續攪拌18h。使反應混合物在冰/水浴中冷卻並慢慢加入三羥甲基丙烷水溶液(2M)(3mL)-放熱反應。使其在冷卻中攪拌約1h：傾出褐色膠狀物。使濾液分配於水與二氯甲烷/甲醇(9/1)之間。層分開且水層再以二氯甲烷/甲醇(9/1)洗滌三次。水層用飽和氫化鈉CO3水溶液中和，直至pH 8-9並形成白色懸浮液。收集固體並以水洗。隨後以異丙醇/二氯甲烷/醚研細該固體並收集在玻璃漏斗。生成如同米白色固體的N-(1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.163g，23.43%產量)。
步驟5：N-(1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
對N-(1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.155g,0.352mmol)溶於乙酸乙酯(1.759mL)/甲醇(1.759mL)的澄清冷卻溶液加入氯化氫(2M，溶於醚)(0.704mL,1.408mmol)並使其於室溫攪拌數小時。於減壓下除去溶劑，殘餘物以醚與乙酸乙酯研細，將固體收集在玻璃漏斗並於50℃真空乾燥。生成如同灰白色固體的N-(1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽(0.1605g，81%產量)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：.10.75(1H,s),10.27(1H,br),9.57(1H,br),8.86(1H,s br),8.15(1H,s),7.71(1H,dd,J=2.2,12.7Hz),7.55(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.05(1H,t,J=8.9Hz),6.42(2H,d,J=1.9Hz),6.33(1H,t,J=1.9Hz),4.17(1H,br),4.03(2H,m),3.38(2H,m),3.06(2H,m),2.95(3H,s),2.35(2H,m),1.95(2H,m).
13C NMR(DMSO-d 6 )：.158.7,151.9,150.3,149.7,145.3,145.2,137.3,136.4,131.4,121.8,121.5,118.1,114.4,113.3,113.2,109.2,103.5,59,52.3,50.2,31.6,24.7.
實施例12：4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(4-羥基苯基)哌啶 -4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
步驟1：4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺
對4-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-咪唑(中間物1)(0.75g,3.67mmol)溶於DMF(14.69mL)的澄清冷卻溶液加入氫化鈉(60%油分散液)(0.176g,4.41mmol)。一旦氣體停止逸出，加入4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(1.246g,4.41mmol)(中間物13)並用TLC監測反應。一旦反應完成，加碎冰淬熄並將混合物移至分液漏斗；分配於水/二氯甲烷與分別多層之間。有機層用無水Na2SO4乾燥、透過二氧化矽/矽藻土墊過濾並濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(矽膠H；二氯甲烷/甲醇95/5至9/1)；單離產物再以異丙醇/甲基三級丁基醚研細，得到4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(1.35g，78%產量)。
步驟2：4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(4-羥基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺
對4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(1.35g,3.00mmol)溶於二氯甲烷(30.0mL)的-78℃冷卻澄清溶液加入三溴化硼(2.55mL,27.0mmol)，攪拌約5min且隨後移除冷浴。於室溫繼續攪拌並用TLC監測反應。一旦反應完成，將反應混合物置於冰/水浴中冷卻並加碎冰淬熄；使其於室溫攪拌過夜。將反應混合物移至分液漏斗中並小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和。以二氯甲烷/甲醇(9/1)萃取產物，直到TLC上看不到產物為止。將合併的有機萃取物用無水Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(Si膠H；二氯甲烷/甲醇9/1)，得到4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(4-羥基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(1.04g，81%產量)。
步驟3：-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(4-羥基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
對4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(4-羥基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.212g,0.519mmol)溶於甲醇(5.19 mL)的冷卻(0℃)溶液加入氯化氫(2M，溶於醚)(0.519mL,1.038mmol)；很快形成濃稠白色懸浮液。約30min後，於減壓下除去溶劑，殘餘物隨後於異丙醇研細並收集在4孔玻璃漏斗，得到如同白色固體的4-(3,5-二羥苯基)-N-(1-(4-羥基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽(0.217g，89%產量)。
1H NMR(DMSO-d 6 )：.13.0(1H,s),10.12(1H,s br),9.55(2H,s br),9.03(1H,s),8.19(1H,s),7.71(2H,d,J=8.3Hz),6.91(2H,d,J=8.9Hz),6.72(2H,d,J=2.0Hz),6.31(1H,t,J=1.8Hz),4.44(1H,s br),3.79(2H,br),3.54(2H,d,J=10.3Hz),3.02(3H,s),2.72(2H,m,J=11.5Hz),2.03(2H,d,J=11.8Hz).
13C NMR(DMSO-d 6 )：.158.9,158.2,149.6,137.3,136.8,133.8,131,122.7,116.2,115.3,103.7,102.9,54.6,51.5,31.5,25.2
實施例13：4-(2,4-二羥苯基)-N-(1-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
標題化合物係以和實施例1類似的方式由中間物5、中間物8與4-羥基-3-甲氧基苯甲醛製備。
外觀：白色固體。
1H NMR(DMSO-d 6 )：.10.95(1H,s),9.79(1H,s br),9.37(1H,s br),9.12(2H,m),7.96(1H,s),7.62(1H,d,J=8.5Hz),7.32(1H,d,J=1.7Hz),6.90(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),6.81(1H,d,J=8.0Hz),6.48(1H,d,J=2.1Hz),6.35(1H,dd,J=2.3,8.5Hz),4.18(1H,br),4.11(2H,d,J=4.7Hz),3.8(3H,s),3.37(2H,d,J=11.5Hz),3.02(2H,m),2.93(3H,s),2.37(2H,m),1.95(2H,d,J=12.1Hz).
13C NMR(DMSO-d 6 )：.159.1,156.1,149.4,147.6,135.7,127.9,124.1,120.2,115.3,115.2,115.0,107.3,106.1,102.9,59.0,55.7,52.5,49.9,31.6,24.7.
實施例14： N-(1-(3,5-二羥基苯甲基)哌啶-4-基)-4-(4-氟-3-羥基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫氯酸鹽
標題化合物係以和實施例1類似的方式由中間物14、中間物8與3,5-二甲氧基苯甲醛製備。
外觀：白色固體。
1H NMR(DMSO-d 6 )：.10.93(1H,s br),10.11(1H,br),9.59(2H,br),8.67(1H,s br),8.08(1H,s),7.49(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.29(1H,m),7.19(1H,dd,J=8.6,11.0Hz), 6.43(2H,m),6.33(1H,m),4.18(1H,s br),4.02(2H,d,J=4.5Hz),3.37(2H,m),3.05(2H,m),2.94(3H,s),2.38(2H,m),1.95(2H,m).
13C NMR(DMSO-d 6 )：.158.6,151.7,150.1,150.1,145.1,145.1,137.5,137.5,131.4,127.7,116.5,116.5,116.4,116.4,114.8,114.8,109.1,103.5,58.9,52.2,50.2,31.5,24.7.
2. 本發明化合物的生物效力 FAAH活性測定的體外/離體操作方案
為評估BIA 13化合物在抑制FAAH活性時的選擇性，雄性NMRI小鼠被投以下列1mg/kg化合物滴注並於處理8h後被犧牲。將肝、腦與肺部分取出並加工，以供酵素活性測定。
FAAH活性係藉由液體閃爍計數法以受質大麻素(AEA，標記在分子的乙醇胺部分上的3H)水解所形成的3H-乙醇胺份量測量。剩餘酵素活性百分比係相對於控制組並減去空白後計得。因此，測試化合物具較低之數值指示強力抑制劑。100之數值指示測不到抑制作用發生。
小鼠實驗 動物處理
雄性NMRI小鼠(體重範圍：25-35g)係獲自Harlan Laboratories(Barcelona,Spain)。將動物每籠10隻養在受控制的環境條件(12hr光[8am]/12hr暗[8pm]周期；室溫22±1℃)。允許隨意攝取食物和自來水。實驗前，讓動物對動物設施適應至少一周。實驗都在白天進行。
在投予化合物前，使動物禁食一夜。以K他命(150mg/kg)+美托咪定(medetomidine)(1mg/kg)+布托啡諾(butorphanol)(1mg/kg)的混合物實行腹膜內(ip)麻醉後，將測試化合物(1mg/kg)藉由氣管內滴注(2mL/kg，溶於超純水)使用Introcan® Certo導管投至動物。投藥後，將阿替美唑(atipamezole)(1mg/kg)給予動物，以逆轉麻醉所引致的鎮靜和鎮痛效應。
犧牲前十五分鐘，以腹膜內投予戊烷巴比妥(pentobarbital)60mg/kg將動物麻醉。將腦(無小腦)、肺與肝碎片收集到含有膜緩衝液(3mM MgCl2,1mM EDTA,50mM Tris HCl,pH 7.4)的塑料小瓶中。將玻璃珠(2.5mm BioSpec Products,Bartlesville,OK,USA)加至含有腦與肝組織的小瓶。將組織儲存於-20℃直至分析。
FAAH活性測定 試劑與溶液
大麻素[乙醇胺-1-3H-]係得自American Radiochemicals-比活性為60Ci/mmol。所有其他試劑皆得自Sigma-Aldrich。Optiphase Supermix係得自Perkin Elmer。
組織製備
腦與肝組織在10倍體積的膜緩衝液(3mM MgCl2,1mM EDTA,50mM Tris HCl,pH 7.4)解凍並以均質機Precellys 24雙重組織均質機(Bertin Technologies)均質化2個5秒循環(5000rpm)。肺樣本以探針均質機均質化。
以BioRad蛋白質定量法(BioRad)使用BSA標準 曲線(50-250μg/mL)測定組織勻漿物的總蛋白質。於試驗緩衝液(1mM EDTA,10mM Tris HCl,pH 7.6)將組織勻漿物稀釋至用於酵素測定的適當濃度。
酵素試驗
反應混合物(總體積200μL)含有2μM AEA(2μM AEA+5nM 3H-AEA)、0.1%無脂肪酸BSA、15μg(腦)、5μg(肝)或50μg(肺)蛋白質，溶於試驗緩衝液(1mM EDTA,10mM Tris pH 7.6)。
在蛋白質樣本於37℃預培育15分鐘後，加入受質溶液(冷AEA+放射性標記AEA+BSA)開始反應。反應在腦與肝組織進行12分鐘，在肺樣本進行10分鐘。加400μL氯仿：甲醇(1：1,v/v)溶液終止反應。將反應樣本渦旋兩次、置於冰上5分鐘且隨後於微量離心機內離心7分鐘，7000rpm。將200μL所得上清液加至事先分配於24孔盤的800μL Optiphase Supermix閃爍混合液。
每分鐘計數(cpm)係於Microbeta TriLux閃爍計數器測定。在每個試驗中製備空白樣本(無蛋白質)。
大鼠實驗 動物處理
雄性威斯特(Wistar)大鼠(體重範圍：190-230g)係獲自Harlan(Spain)。將動物每籠5隻養在受控制的環境條件(12hr光/暗週期及室溫22±1℃)。允許隨意攝取食物和自來水且實驗都在白天進行。
經由管飼使用動物飼養不銹鋼彎針將適量藥 量的本發明化合物投至大鼠(投予體積=4ml/kg體重)。載體為0.5%CMC，溶於超純水。大鼠在實驗前至少禁食15h。
犧牲前十五分鐘，以戊烷巴比妥i.p.60mg/kg體重將動物麻醉。收集肝切片與腦樣本(無小腦)並置於含有膜緩衝液(3mM MgCl2,1mM EDTA,50mM Tris HCI pH 7.4)以及，就肝樣本而言，玻璃珠(2.5mm BioSpec Products)的塑料小瓶中。將組織儲存於-20℃直至分析。
試劑與溶液
大麻素[乙醇胺-1-3H-]係得自American Radiochemicals(比活性為60Ci/mmol)。所有其他試劑皆得自Sigma-Aldrich。Optiphase Supermix係得自Perkin Elmer。
組織製備
組織於冰上解凍；肝於Precellys 24雙重組織均質機(Bertin Technologies)均質化2個5秒循環，在冰上間隔5min，腦以Heidolph靜音破碎機M(探針8F/M)最大速度均質化約45sec。勻漿物的總蛋白質以BioRad蛋白質定量法(BioRad)使用BSA標準曲線(50-250μg/ml)測定。
酵素試驗
反應混合物(總體積200μl)含有：2μM AEA(2μM AEA+5nM 3H-AEA)、0.1%無脂肪酸BSA、15μg(腦)或1.5μg(肝)蛋白質，溶於1mM EDTA、10mM Tris pH 7.6。於37℃預培育15分鐘後，加入受質溶液(冷AEA+放射性標 記AEA+BSA)開始反應。反應在肝樣本進行7分鐘，在腦樣本進行10分鐘，並加400μL氯仿：甲醇(1：1,v/v)溶液終止反應。將反應樣本渦旋兩次、置於冰上5分鐘且隨後於微量離心機內離心(7分鐘，7000rpm)。將兩百μl上清液加至事先分配於24孔盤的800μl Optiphase Supermix閃爍混合液。每分鐘計數(cpm)係於Microbeta TriLux閃爍計數器測定。在每個試驗中製備空白樣本(無蛋白質)。剩餘酵素活性百分比係相對於控制組並減去空白後計得。
3. CYPs代謝穩定性試驗
測試化合物的安定性係於HLM(人肝微粒體)在有或無NADPH的存在下執行。
穩定性係使用含有1mg/ml總蛋白質、MgCl2 5mM與50mM磷酸鉀緩衝液的培育混合物(100μl總體積)測量。樣本係於有或無NADPH 1mM的存在下培育。預培育反應5min並以欲測試化合物(濃度5μM)啟始反應。樣品於37℃振盪水浴中培育60min。加入100μl乙腈停止反應。樣本隨後離心、過濾並將上清液注射至HLPC-MSD。將測試化合物溶於DMSO，DMSO在反應中的最終濃度係低於0.5%(v/v)。於T0時，乙腈在添加化合物之前加入。所有實驗均執行一式兩份樣本。
4. 滲透性試驗 MDCK細胞操作方案
使MDCK-II細胞(犬類)生長在MEM-補充有100U/ml青黴素G、0.25μg/ml兩性黴素B、100μg/ml鏈黴素、 10%胎牛血清與25mM Hepes並維持在37℃、5%CO2-95%空氣的潮濕氣氛中5天。運輸實驗在以0.4μm聚碳酸酯過濾支承材(12mm ID，穿孔式，Costar-Corning)處理過的膠原蛋白進行且化合物已自頂端(AP)細胞邊界施加。上方與下方腔室分別含有400與1000μl HBSS。實驗當天，細胞以漢克平衡鹽溶液(HBSS)、pH 7.4洗滌且在5min的緩慢攪拌預培育期後，加入化合物開始實驗。於HBSS中稀釋化合物，以具有最終濃度50μM與少於1%DMSO。培育30min後，從下側取出250μl培養基，以測定頂端運輸。將樣本與等體積乙腈0.1%甲酸混合並直接注射至LC-MS管柱。
表觀滲透係數(Papp)使用下式計算：
其中V為接收室的溶液體積，A為膜表面積，C0為初始濃度且dC/dt為接收溶液內藥物濃度隨著時間的變化(Balimane,Chong et al.2000)。
結果
從上表可看出，在肺中，所有化合物造成大量的FAAH抑制作用，而在腦與肝中，化合物造成較少的FAAH抑制作用。此顯示該化合物就肺的FAAH抑制作用而言具有優異特性。
由以上可看出，化合物1與5顯示就肺投予而言的良好特性，因為在肺中的FAAH抑制作用大於在腦或肝。
再一次，由以上可看出，化合物5顯示就肺投予而言的良好特性，因為在肺中的FAAH抑制作用大於在腦或肝。
上表顯示該兩化合物較小程度地被CYP酵素代謝。100之數值係證實無代謝。化合物可被代謝成能幫助改善系統清除率的無活性化合物。又，化合物可被代謝成具有良好藥物動力學特性的另種形式。
在此實驗中，-6之數值是不可滲透化合物的指標，而-4是可滲透化合物的指標。該等結果顯示該兩化合物均無顯著滲透。此意指該等化合物具低吸收度。相較於高度可滲透(普萘洛爾)與滲透性不佳(阿替洛爾)標準物，化合物1與5顯示顯著不同的滲透性，在此試驗中，化合物1比化合物5的滲透性高了30倍。此顯示該化合物具有就局部投予而言的良好特性。

Claims (33)

  1. 一種具式I之化合物： 其中：R1為芳基，其任擇地被取代以一或多個選自羥基、鹵素與C1-4烷氧基之基團；或R1為芳基，其被取代以一第二芳基或一芳氧基，其中該第二芳基或該芳氧基任擇地被取代以一或多個選自羥基、鹵素與C1-4烷氧基之基團；R2為C1-4烷基；R3係選自羥基與OSO2CH3；R4與R5係獨立地選自氫、羥基與鹵素；以及n為0或1；或其藥學上可接受的鹽類； 其中當R3為羥基且R4與R5不為羥基時，R1的該任擇地被取代之芳基、第二芳基或芳氧基被取代以一或多個羥基基團或C1-4烷氧基基團；或其中當R3為羥基時，R4與R5之一者為羥基，前提是該化合物不為N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-(3,4-二羥苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺氫溴酸鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1為芳基，其任擇地被取代以羥基或C1-4烷氧基，且其任擇地進一步被取代以一或多個選自羥基、C1-4烷氧基與鹵素之基團。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1為芳基，其任擇地被取代以羥基且任擇地進一步被取代以一或多個選自羥基與鹵素之基團。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1為任擇地被取代之苯基。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1為苯基，其任擇地被取代以羥基且任擇地進一步被取代以一或多個選自羥基與鹵素之基團。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1為芳基，其被取代以羥基，且其任擇地進一步被取代以至多兩個例如氟之鹵素基團，及/或一個羥基基團。
  7. 如請求項1之化合物，其中R1為苯基，其被取代以一第二苯基或一苯氧基，其中該第二苯基或苯氧基係任擇地被取代。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2為甲基。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3為羥基。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4係選自氫與羥基且R5係選自氫與鹵素，例如氟。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1具有下列結構： 其中R6、R7與R8各自獨立地選自氫、羥基與鹵素。
  12. 如請求項11之化合物，其中R6與R7係獨立地選自氫與鹵素，例如氟，且R8係選自氫與羥基。
  13. 如請求項11或12之化合物，其中R6與R7係獨立地選自氫與鹵素，例如氟，且R8為羥基。
  14. 如請求項13之化合物，其中R3為羥基且R4與R5皆不為羥基。
  15. 如請求項11之化合物，其中R3與R4為羥基，R5係選自氫與鹵素，例如氟，R6為氫，以及R7與R8係獨立地選自氫與鹵素，例如氟；或R3為羥基，R4為氫，R5係選自氫與鹵素，例如氟，R6與R7係獨立地選自氫與鹵素，例如氟，以及R8為羥基。
  16. 如請求項11之化合物，其中R3與R4為羥基，R5係選自氫與鹵素，例如氟，R6為氫，以及R7與R8係獨立地選 自氫與鹵素，例如氟。
  17. 如請求項11之化合物，其中R3為羥基，R4為氫，R5係選自氫與鹵素，例如氟，R6與R7係獨立地選自氫與鹵素，例如氟，以及R8為羥基。
  18. 如請求項11之化合物，其中R3為OSO2CH3，R4為氫，以及R5係選自氫與鹵素，例如氟。
  19. 如請求項18之化合物，其中R6與R7為氫，以及R8係選自氫、羥基與鹵素，例如氟。
  20. 如請求項1之化合物，其具有式VI： 其中：R2為C1-4烷基；R3為羥基；R4係選自氫與羥基；R5係選自氫與鹵素； R6為氫；R7係選自氫與鹵素；R8係選自氫、羥基與C1-4烷氧基；R9為羥基；以及n為0或1；或其藥學上可接受的鹽類，其中R4與R8之至少一者為羥基。
  21. 一種藥學組成物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物，連同一或多個藥學上可接受的賦形劑。
  22. 如請求項21之藥學組成物，其更包含一或多個額外的活性藥學成分，例如大麻素(anandamide)、N-油醯基乙醇胺或N-棕櫚醯基乙醇胺。
  23. 如請求項21或22之藥學組成物，其中該組成物係用於吸入投予。
  24. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或如請求項21至23中任一項之組成物，其係使用於治療。
  25. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或如請求項21至23中任一項之組成物，其係用於治療或預防一病況，該病況的進展或症狀係連結至FAAH酵素之受質。
  26. 一種用於治療或預防一病況的方法，該病況的進展或症狀係連結至FAAH酵素之受質，該方法包含將一治療有效量之如請求項1至20中任一項之化合物或如請求項21至23中任一項之組成物投予一對此類治療或預防有需求之個體。
  27. 如請求項26之方法，其中該化合物或組成物係以吸入投予。
  28. 如請求項25使用之化合物或如請求項26之方法，其中該病況為一與內生性大麻(endocannabinoid)系統有關聯之病症。
  29. 如請求項28之化合物或方法，其中該病況為肺部病況。
  30. 如請求項28之化合物或方法，其中該病症係選自呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、呼吸道的慢性阻塞、肺氣腫和急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
  31. 一種用於製備具下式之咪唑基衍生物的方法： 其中R10係選自C1-6烷基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、R10a、鹵素、OH、OR10a、SH、SR10a、OCOR10a、SCOR10a、NH2、NO2、NHR10a、NHSO2NH2、NHSO2R10a、NR10aCOR10b、NHCOR10a、NHC(NH)NH2、NR10aR10b、COR10a、CSR10a、CN、COOH、COOR10a、CONH2、CONHOH、CONHR10a、CONHOR10a、C(NOH)NH2、CONR10aR10b、SO2R10a、SO3H、SO2NH2、SO2NR10aR10b，其中R10a與R10b係獨立地選自C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基與雜 環基，或R10a與R10b連同彼等所接合之雜原子會形成雜環基，其中，當R10為雜芳基或雜環基時，該等部分的每一者可任擇地被取代以一或多個氧原子，而當R10為C1-6烷基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、C3-8環烷基，或為含該等部分之一或多者的基團時，該等部分的每一者可任擇地被取代以一或多個選自下列的基團：鹵素、R10c、C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、雜環基、C1-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、芳基C1-6烷基、雜芳基C1-6烷基、雜環基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、雜芳基C1-6烷氧基、雜環基C1-6烷氧基、OH、OR10c、OCOR10c、SH、SR10c、SCOR10c、NH2、NO2、NHR10c、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R10c、NR10cCOR10d、NHCOR10c、NR10cR10d、COR10c、CSR10c、CN、COOH、COOR10c、CONH2、CONHR10c、CONHOR10c、CONHOH、C(NOH)NH2、CONR10cR10d、SO2R10c、SO3H、SO2NH2、SO2NR10cR10d，其中R10c與R10d係獨立地選自C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基與雜環基，或R10c與R10d連同彼等所接合之雜原子會形成雜環基，其中，當R10的取代基為雜芳基或雜環基時，該等部分的每一者可任擇地被取代以一或多個氧原子，或當R10取代基為C1-6烷基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、雜環 基、C1-6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、芳基C1-6烷基、雜芳基C1-6烷基、雜環基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、雜芳基C1-6烷氧基、雜環基C1-6烷氧基、C3-8環烷基，或為含該等部分之一或多者的基團時，該等部分的每一者可任擇地被取代以一或多個選自下列的基團：鹵素、R10e、C1-6烷基、C1-4烷氧基、OH、OR10e、OCOR10e、SH、SR10e、SCOR10e、NH2、NO2、NHR10e、NHSO2NH2、NHC(NH)NH2、NHSO2R10e、NR10eCOR10f、NHCOR10e、NR10eR10f、COR10e、CSR10e、CN、COOH、COOR10e、CONH2、CONHOH、CONHR10e、CONHOR10e、C(NOH)NH2、CONR10eR10f、SO2R10e、SO3H、SO2NH2、SO2NR10eR10f、其中R10e與R10f係獨立地選自C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基與雜環基，或R10e與R10f連同彼等所接合之雜原子可形成雜環基；該方法包含令R10的溴乙醯基衍生物：R10-COCH2Br和二甲醯基醯胺或其鹽反應，接著令所得到的側氧乙基-N-甲醯基甲醯胺衍生物和氨或其鹽在酸催化劑的存在下反應，藉此形成該咪唑基衍生物。
  32. 如請求項31之方法，其中R10為芳基或雜芳基，其任擇地被取代以一或多個芳基-C1-6烷氧基。
  33. 一種用於製備如請求項1之化合物的方法，其中包含如請求項31或32之方法。
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