JP2011529871A - チオフェン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用 - Google Patents

Abstract

本発明の主題は式（Ｉ）に相当する化合物であり、式中、Ｒ_１およびＲ_２はこれらが結合する窒素原子と共に、好ましくは置換される、４から７個の原子を含有する飽和複素環ラジカルを構成し、２つの置換基Ｒ_３およびＲ_６の一方は基Ｙ−Ａ−Ｒ_９であり、Ｙは酸素原子または−Ｓ（Ｏ）_ｎ’−、もしくは−ＯＳＯ_２基であり、Ａは非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基であり、Ｒ_９は−ＯＲ_１９、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＣＯＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＮＲ_１５ＣＯＲ_１９、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_２１または−ＮＲ_１８ＳＯ_２Ｒ_２１基であり、−Ｒ_１０は水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基である。本発明は式（Ｉ）の化合物の調製方法および治療的使用にも関する。

Description

本発明の主題は４，５−ジアリールチオフェン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療的適用である。

ＣＢ_１カンナビノイド受容体に対する親和性を示すジフェニルピラゾール誘導体が、特に特許ＵＳ ５ ６２４ ９４１、ＥＰ ０ ５７６ ３５７、ＥＰ ０ ６５６ ３５４およびＥＰ １ １５０ ９６１に、記述されている。

５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボキサミド誘導体が国際出願ＷＯ ０３／０５１８５０においてＣＢ_１受容体アンタゴニストとして記載される。

１，２−ジフェニル−４−イミダゾールカルボキサミド誘導体が国際出願ＷＯ ０３／０２７０７６においてＣＢ_１受容体のアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストとして記載される。

鎮痛特性を有する４，５−ジアリールチオフェン誘導体が国際出願ＷＯ ９１／１９７０８に記載される。

他の４，５−ジアリールチオフェン誘導体が国際出願ＷＯ ２００５／０３５４８８においてＣＢ_１受容体アンタゴニストとして記載される。

米国特許第５６２４９４１号明細書 欧州特許第０５７６３５７号明細書 欧州特許第０６５６３５４号明細書 欧州特許第１１５０９６１号明細書 国際公開第０３／０５１８５０号 国際公開第０３／０２７０７６号 国際公開第９１／１９７０８号 国際公開第２００５／０３５４８８号

中枢レベルおよび末梢レベルでのＣＢ_１カンナビノイド受容体に対するアンタゴニスト特性を有する、特定の置換基をアリール基の一方に坦持する新規４，５−ジアリールチオフェン−２−カルボキサミド誘導体がいまや見出されている。特に、これらの新規誘導体は末梢ＣＢ_１に対するアンタゴニスト特性を有し、脳内における低い透過性を示す。

従って、本発明の主題は式（Ｉ）：

（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、これらが結合する窒素原子と共に、以下を形成し、
非置換であるか、またはフェニル、ベンジル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリルメチル、テトラヒドロフラニルカルボニル、−ＣＯＲ_１１および／もしくは−ＣＨ_２ＣＯＲ_１１基によって置換される２個の窒素原子を含む、５から７原子の飽和複素環ラジカルであって、フェニル基はそれ自体非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される飽和複素環ラジカル、
または、非置換であるか、もしくは以下のものから各々独立に選択される置換基によって１回もしくは２回置換される窒素原子を含む、４から７原子の飽和複素環ラジカル、
シアノ、−ＣＯＲ_１１、−ＣＨ_２ＮＨＲ_１２、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２ＣＯＲ_１１、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＨＣＯＲ_１４、−ＳＯ_２Ｒ_１４および／もしくは−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３基、
並びに／またはフェニル、ベンジルもしくはピリジニル基；前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／またはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼチジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ_３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／またはフェニルアミノもしくはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
並びに／または非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、
並びに／または非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１４、−ＯＳＯ_２Ｒ_１４もしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基および／または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または、２つの置換基Ｒ_３およびＲ_６の一方がＹ−Ａ−Ｒ_９基を表すという条件の下で、フッ素原子によって１回以上置換され、
Ｙは酸素原子または−Ｓ（Ｏ）_ｎ’−もしくは−ＯＳＯ_２−基を表し、
Ａは、非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基および／もしくはフッ素原子によって１回以上置換される、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基を表し、
Ｒ_９は−ＯＲ_１９、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＣＯ_２Ｒ_１９、−ＣＯＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＮＲ_１５ＣＯＲ_１９、−ＣＯＮＨＮＨ_２、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_２１、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_２１、−ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＮＲ_１８ＳＯ_２Ｒ_２１または−ＮＲ_１５ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０基を表し、
Ｒ_１０は水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、好ましくは、水素原子を表し、
Ｒ_１１は以下を表し、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、前記基は非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基および／もしくはヒドロキシル基から各々独立に選択される置換基並びに／または１以上のフッ素原子によって置換される、
並びに／または−ＮＲ_１６Ｒ_１７基、
Ｒ_１２およびＲ_１３は、各々独立に、水素原子または、場合によりフッ素原子、−ＯＨ基および／もしくは−ＯＲ_１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
または、Ｒ_１２およびＲ_１３は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素もしくはイオウ原子から選択される第２へテロ原子を含むことができる４から７員複素環ラジカルを形成し、
ｎは０、１または２を表し、
ｎ’は０、１または２を表し、
Ｒ_１４は、非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
Ｒ_１５は水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
Ｒ_１６およびＲ_１７は、各々独立に、以下を表し、
水素原子、
並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、ベンジル基、
並びに／または、場合によりハロゲン原子または−ＯＨおよび／もしくは−ＯＲ_１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、
Ｒ_１８は水素原子または、非置換であるか、もしくはフッ素原子によって１回以上置換される（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
Ｒ_１９およびＲ_２０は、各々独立に、水素原子または、場合によりフッ素原子、−ＯＨ基および／もしくは−ＯＲ_１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
またはＲ_１９およびＲ_２０は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素もしくはイオウ原子から選択される第２へテロ原子を含むことができる、４から７員複素環ラジカルを形成し、
Ｒ_２１は、非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す。）
に相当する化合物であって、塩基（＝これらの化合物の遊離形態に相当する。）並びにこれらの医薬的に許容される塩または前記式（Ｉ）の化合物の精製および／もしくは単離において許容される塩の形態にあるものである。

式（Ｉ）の化合物は１個以上の非対称炭素原子を含むことができる。従って、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体および、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明に入る。

式（Ｉ）の化合物は塩基（即ち、例えば、これらの遊離形態）、酸との付加塩または塩基との付加塩の形態で存在することができる。これらの塩は、有利には、医薬的に許容される塩で調製される；例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において有用である、他の酸の塩も本発明に入る。

アルキル基は直鎖または分岐鎖炭素含有ラジカル、例えば、特に：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシルを意味するものと理解される。（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルにはメチル基が好ましい。

アミノアルキル基は直鎖または分岐鎖炭素含有ラジカル、例えば：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルまたはイソヘプチルに結合するアミノ基を意味するものと理解される。

アルキレン基は直鎖二価炭素含有ラジカル、例えば、−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−または−（ＣＨ_２）_５−を意味するものと理解される。

（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシは、それぞれ、１から４個の炭素原子の、および１から６個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖炭素含有ラジカルに結合する酸素原子、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシラジカルを意味するものと理解され、メトキシ基が好ましい。

ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解され、フッ素、塩素または臭素原子が好ましい。

シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル炭素含有ラジカルを意味するものと理解される。

アミノシクロアルキル基は環状炭素含有ラジカル、例えば：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルに結合するアミノ基を意味するものと理解される。

１または２個の窒素原子を含む飽和４から７員複素環ラジカルは、特に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよび１，４−ジアゼパン−１−イルのようなラジカルを意味するものと理解される。

本発明によると、以下が区別される：
Ｙが酸素原子を表す式（ＩＡ）の化合物；
Ｙが−Ｓ（Ｏ）_ｎ’−基を表す式（ＩＢ）の化合物；
Ｙが−Ｏ（ＳＯ_２）−基を表す式（ＩＣ）の化合物；
他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。

式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物のうちでは、特に、以下が区別される：
Ｒ_３置換基がＹ−Ａ−Ｒ_９基を表し、およびＲ_６置換基が水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１４もしくは−ＯＳＯ_２Ｒ_１４基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または１以上のフッ素原子で置換される化合物；
並びに、Ｒ_６置換基がＹ−Ａ−Ｒ_９基を表し、およびＲ_６置換基が水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１４もしくは−ＯＳＯ_２Ｒ_１４基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または１以上のフッ素原子で置換される化合物；
他の置換基は式（Ｉ）の化合物について上で定義される通りである。

好ましくは、Ｒ_３置換基がＹ−Ａ−Ｒ_９基を表す化合物について、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基および／または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される。

好ましくは、Ｒ_６置換基がＹ−Ａ−Ｒ_９基を表す化合物について、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基および／または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される。

これらの好ましい形態の両者について、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について上で定義される通りである。

Ｒ_３置換基がＹ−Ａ−Ｒ_９基を表す化合物について、Ｒ_４置換基および／またはＲ_５置換基は、好ましくは、水素原子に相当する。より好ましくは、Ｒ_３はフェニルの４位に存在する。本発明による式（Ｉ）の化合物のこの代替形態については、加えて、Ｒ_６が水素もしくはハロゲン原子、例えば、塩素もしくはフッ素に相当し、Ｒ_７がハロゲン原子、好ましくは、塩素原子に相当し、およびＲ_８が水素原子に相当することが好ましい。

本発明によると：
Ａが非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基を表し；
Ｒ_９が−ＯＲ_１９、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＣＯＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＮＲ_１５ＣＯＲ_１９、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_２１または−ＮＲ_１８ＳＯ_２Ｒ_２１基を表し；
および他の置換基が式（Ｉ）の化合物について上で定義される通りである、
式（Ｉ）の化合物が好ましい。

特に、Ｙについて、酸素原子またはイオウ原子が好ましい。

特に、Ｒ_９について、−ＯＲ_１９、−ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＣＯＮＲ_１９Ｒ_２０、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_２１または−ＮＲ_１８ＳＯ_２Ｒ_２１基が好ましい。

本発明によると：
Ｒ_１およびＲ_２が、これらが結合する窒素原子と共に、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成し、前記ラジカルは以下から各々独立に選択される置換基によって１回または２回置換され：
シアノ、−ＣＯＲ_１１、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＨＣＯＲ_１４、−ＣＨ_２ＣＯＲ_１１、−ＳＯ_２Ｒ_１４および／もしくは−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３基；
並びに／またはフェニル、ベンジルもしくはピリジニル基；前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
並びに／またはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼチジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ_３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
並びに／またはフェニルアミノもしくはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／またはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基；
並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換され、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は非置換であるか、もしくはフッ素原子によって１回以上置換される、アミノ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基；
他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
式（Ｉ）の化合物が好ましい。

特に：
Ｒ_１およびＲ_２が、これらが結合する窒素原子と共に、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成し、前記ラジカルは二置換され（ｇｅｍ−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）：
前記ラジカルの第１置換基はシアノ、−ＣＯＲ_１１、−ＮＨＣＯＲ_１４または−ＳＯ_２Ｒ_１４基から選択され；
前記ラジカルの第２置換基は以下から選択され：
ＮＲ_１２Ｒ_１３；
並びに／またはフェニル基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
並びに／またはピペリジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ_３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
並びに／またはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される；
他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
式（Ｉ）の化合物が好ましい。

より詳細には、Ｒ_１およびＲ_２が、これらが結合する窒素原子と共に、ピペリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成する式（Ｉ）の化合物が好ましい。この場合：
ピペリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルの第１置換基は、好ましくは、−ＣＯＲ_１１であり；
およびピペリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルの第２置換基は、好ましくは、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、フェニル基、ベンジルアミノ基またはピペリジン−１−イル基から選択され、前記ピペリジン−１−イル基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ_３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換され；
他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。

本発明による化合物のうち、以下の化合物をそのままで、および、その上、これらの塩として挙げることができる：

本発明の別の主題は本発明による化合物の調製方法である。

この方法は、式（ＩＩＩ）の酸またはこの式（ＩＩ）の酸の機能的誘導体：

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_１０は（Ｉ）について定義される通りであり、Ｙ−Ａ−Ｒ_９基はＹ−Ａ−Ｒ_９基の化学的前駆体であるＺ基で置き換えられる。）
を式（ＩＩＩ）のアミンＨＮＲ_１Ｒ_２（式中、Ｒ_１およびＲ_２は（Ｉ）について定義される通りである。）で処理することを特徴とする。

Ｚ基は、当業者に公知の１以上の反応段階の後に、Ｙ−Ａ−Ｒ_９基を生じる化学基を意味するものと理解される。例えば、Ｚ前駆体基はＹ−Ｈ、ハロゲン原子またはＹ−Ａ−ＯＨ、Ｙ−Ａ−Ｃｌ、Ｙ−Ａ−ＣＯ_２Ａｌｋ、Ｙ−Ａ−Ｓ−Ａｌｋ、Ｙ−Ａｌｋ、Ｙ−Ａ−ＯＰｒもしくはＹ−Ａ−ＮＨＰｇ基に相当する。Ａｌｋラジカルは、特に１から６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭素含有ラジカルに相当し、好ましくは、メチルラジカルに相当する。Ｐｇ基はアミン官能基の保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルに相当する。Ｐｇ保護基の他の例は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００７に示される。Ｐｒ基はアルコール官能基の保護基、例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）およびトリメチルシリル（ＴＭＳ）に相当する。

次に様々な手順によって得られる式（Ｉ）の化合物は反応媒体から分離し、従来の方法に従って、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製することができる。

このようにして得られる式（Ｉ）の化合物を、場合により、この塩のうちの１つに変換する。

酸（ＩＩ）の機能的誘導体として、酸塩化物、無水物、混合無水物、アルキルが直鎖もしくは分岐鎖であるＣ_１−Ｃ_４アルキルエステル、ベンジルエステル、活性化エステル、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、または、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、｛ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ｝トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、｛ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ｝トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）もしくはＯ−｛ベンゾトリアゾル−１−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング剤で適切に活性化された、遊離酸を用いることができる。

従って、本発明による方法においては、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８８，４７５−４７７に従って０℃で行われる塩化チオニルまたは１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペン−１−アミンと式（ＩＩ）の酸との反応によって得られる、式（ＩＩ）の酸の塩化物を、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはジオキサン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような不活性溶媒中、不活性雰囲気下、０℃から周囲温度の温度、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはピリジンのような三級アミンの存在下で、アミンＨＮＲ_１Ｒ_２と反応させることができる。

代替形態は、トリエチルアミンのような塩基の存在下でエチルクロロホルメートを式（ＩＩ）の酸と反応させることによって式（ＩＩ）の酸の混合無水物を調製し、これをアミンＨＮＲ_１Ｒ_２とジクロロメタンなどの溶媒中、不活性雰囲気下、周囲温度、トリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させることからなる。

式（ＩＩ）の化合物は下記スキーム１に従って調製することができる。

この調製方法について、Ｚ前駆体基は：
化合物（ＩＶ）内に存在する；この場合、Ｒ_３がＺ基を表す；
または化合物（Ｖ）内に存在する；この場合、Ｒ_６がＺ基を表す。

式（ＶＩ）の化合物の調製は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から出発して、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムジシクロヘキシルアミド（ＬｉＮＣｙ_２）またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような強塩基の存在下で行う。

段階（ｂ１）における１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとの反応の後、化合物（ＶＩＩ）を三塩化ホスホリルと反応させ、次いでテトラヒドロフラン−水またはジオキサン−水のような溶媒−水混合液の存在下で加水分解する。

段階（ｄ１）におけるメチルメルカプトアセテートでの環化は、ヒンダードアミン：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または１，３−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＮ）のような塩基の存在下で行う。次に、得られる式（ＩＸ）の化合物を水酸化ナトリウムで処理し、式（ＩＩ）の化合物を生成する。

式（ＩＩ）の化合物および酸（ＩＩ）の機能的誘導体は国際出願ＷＯ ２００５／０３５４８８に記載される調製方法（特に、第４頁、第３１行から第９頁、第３２行を参照）に従って調製することもできる。

次に、これらの式（ＩＩ）の化合物および酸（ＩＩ）の機能的誘導体は、１以上の段階において、本発明による式（Ｉ）の化合物を生じる。

従って、下記スキーム２によると、出発物質はＲ_６がＺ基で置き換えられている式（ＩＩａ）の酸である。この酸を式（ＩＩＩ）ＨＮＲ_１Ｒ_２（Ｒ_１およびＲ_２は（Ｉ）について定義される通りである。）のアミンで処理する。式（Ｘａ）のアミドが得られる。

次に、式（Ｉ）の化合物を生成するため、得られる式（Ｘａ）の化合物のＺ基を、１以上の段階において、当業者に公知の方法の１つによってＹ−Ａ−Ｒ_９基に変換する。

さもなければ、下記スキーム２’に従い、出発物質はＲ_３がＺ基で置き換えられている式（ＩＩｂ）の酸である。この酸を式（ＩＩＩ）ＨＮＲ_１Ｒ_２（Ｒ_１およびＲ_２は（Ｉ）について定義される通りである。）のアミンで処理する。式（Ｘｂ）のアミドが得られる。

次に、式（Ｉ）の化合物を生成するため、得られる式（Ｘｂ）の化合物のＺ基を、１以上の段階において、当業者に公知の方法の１つによってＹ−Ａ−Ｒ_９基に変換する。

例として、Ｙが酸素原子に相当し、Ｒ_９がＯＲ_１９、ＣＯ_２Ｒ_１９、ＣＯＮＲ_１９Ｒ_２０、ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＮＲ_１８ＳＯ_２Ｒ_２１またはＳ（Ｏ）_ｎＲ_２１基を表す式（Ｉ）の化合物を、Ｒ３がＺで置き換えられ、ＺがＹ−Ａｌｋに相当し、Ａｌｋが直鎖または分岐鎖炭素含有ラジカル、好ましくは、メチルラジカルである式（ＩＩｂ）の化合物から得ることができる。

スキーム３によると、化合物（ＩＩｂ）およびアミンＨＮＲ_１Ｒ_２の反応によって得られる化合物（ＸＩ）を段階（ｂ３）において三臭化ホウ素で処理した後、化合物（ＸＩＩ）を段階（ｃ３）において、アルカリ性媒体（例えば：炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）中で、式Ｃｌ−Ａ−ＯＨのクロロアルカノールまたは式Ｂｒ−Ａ−ＯＨのブロモアルカノールで処理し、Ｒ_９が−ＯＨラジカルに相当する、式（Ｉ）の化合物を生じる。

反応スキーム３の最後に得られる式（Ｉ）の化合物、参照（Ｉ’）は、式（Ｉ）の他の化合物を生じ得る。

特に、スキーム４によると、化合物（Ｉ’）はＹ−Ａ−Ｒ_９がＹ−Ａ−Ｓ−Ｒ_２１に相当する式（Ｉ）の化合物を調製することを可能にする。段階（ａ４）において、式（Ｉ’）の化合物を例えばトリエチルアミンのようなアミンの存在下で塩化メシルで処理する。その後、得られる化合物を式Ｒ_２１ＳＮａのナトリウムチオアルコキシドで処理し、Ｒ_９が−Ｓ−Ｒ_２１ラジカルに相当する式（Ｉ’’）の化合物を生成する。

スキーム５との取り決めにおいて、反応スキーム４の最後に得られる式（Ｉ）の化合物、参照（Ｉ’’）を次に３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処理し、Ｒ_９が−Ｓ（Ｏ）_ｎ’−Ｒ_２１ラジカル（ｎ’は１または２に等しい。）に相当する式（Ｉ’’’）の化合物を生成することができる。

式（ＸＩＩ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物を生成することができる。例えば、−Ｒ_９が−ＮＨ_２ラジカルに相当する式（Ｉ）の化合物を得るため、第１段階においてｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメートを式（ＸＩＩ）の化合物に添加した後、第２段階においてＴＦＡを添加する。

式（ＩＩ）の化合物は、Ｙが二価−Ｓ（Ｏ）_ｎ’−ラジカルに相当し、−Ｒ_９が−ＯＲ_１９、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３ラジカルを表す式（Ｉ）の化合物を生成することも可能にする。

例えば、出発物質はＺがＢｒ原子に相当する式（ＩＩｂ）の化合物である。

スキーム６によると、ＺがＢｒに相当する式（ＩＩｂ）の化合物を式ＨＳ−Ａ−ＯＲ_１９の反応体および水素化ナトリウムと接触させる。次に、式（ＸＩＩＩ）の化合物に到達するため、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３のような触媒および有機リン化合物キサンホスのような配位子を添加する。この式（ＸＩＩＩ）の化合物は−Ｙ−Ａ−Ｒ_９が−Ｓ−Ａ−ＯＲ_１９である式（Ｉ）の化合物に相当する。

スキーム７によると、スキーム６の手順によって得られる化合物（ＸＩＩＩ）を次にＭＣＰＢＡで処理し、フェニルの側鎖に存在するイオウを酸化して−Ｙ−Ａ−Ｒ_９が−（ＳＯ）−Ａ−ＯＲ_１９（以下、式（ＸＩＶ）の化合物）または−ＳＯ_２−Ａ−ＯＲ_１９（以下、式（ＸＶ）の化合物）である式（Ｉ）の化合物を生成することができる。

スキーム６の反応系列において反応体ＨＳ−Ａ−ＯＲ_１９を式ＨＳ−Ａ−ＣＨ_３またはＨＳ−Ａ−ＣＦ_３の反応体に置き換えることにより、ｎ’’が０、１または２に等しい式（ＸＩＩＩ’）および（ＸＩＩＩ’’）の化合物が調製される：

Ｒ_３またはＲ_６がＺに相当し、ＺがＯＡｌｋである式（ＩＸ）の化合物は、下記反応スキーム８により、Ｙ−Ａ−Ｒ_９がＯ−Ａ−ＯＨまたはＯ−Ａ−ＮＨＲ_１９に相当する式（Ｉ）の化合物を生成することも可能にする。

従って、スキーム８によると、出発物質は、以下で（ＸＶＩ）と参照される、Ｒ_３がＺに相当し、ＺがＯＡｌｋである式（ＩＸ）の化合物である。

その代わりに、Ｒ_６がＺに相当し、ＺがＯＡｌｋである式（ＩＸ）の化合物から出発することも可能である。この場合、最終化合物の官能化ラジカルＹ−Ａ−Ｒ_９はチオフェンの５位のフェニル上に存在する。

スキーム８によると、式（ＸＶＩ）の化合物をＢＢｒ_３で処理する。得られる式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＺがＯ−Ａ−ＯＰｒになる式（ＸＶＩＩＩ）の中間化合物を得るため、ＨａｌがＢｒまたはＣｌに等しい式Ｈａｌ−Ａ−ＯＰｒのハロゲン化誘導体でアルキル化する。

例えばＮａＯＨで、ケン化した後、段階（ｄ８）において、式（ＸＩＸ）の酸を例えばＴＢＴＵのようなカップリング剤の存在下で式ＨＮＲ_１Ｒ_２のアミンで処理する。次に、得られる化合物を酸性媒体中で処理し、式（Ｉ’）の化合物を生成する。

段階（ｂ８）において、Ｈａｌ−Ａ−ＯＰｒをＨａｌ−Ａ−ＮＲ_１９Ｐｇに置き換えることができる。この場合、ケン化の後、式（ＸＸＩ）の中間化合物が得られ、次にＹ−Ａ−Ｒ_９がＯ−Ａ−ＮＨＲ_１９に相当する式（Ｉ）の化合物が生じる。

段階（ｂ８）において、Ｈａｌ−Ａ−ＯＰｒは、Ｒ_１９およびＲ_２０が水素原子以外であるＨａｌ−Ａ−ＮＲ_１９Ｒ_２０と置き換えることもできる。この場合、ケン化の後、式（ＸＸＩＩＩ）の中間化合物が得られ、次いでＹ−Ａ−Ｒ_９がＯ−Ａ−ＮＲ_１９Ｒ_２０に相当する式（Ｉ）の化合物が生じる。

加えて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から開始して、以下の反応スキーム１１により、Ｙ−Ａ−Ｒ_９がＯ−Ａ−ＳＲ_２１に相当する式（Ｉ）の化合物を調製することが可能である。

段階（ｂ１１）の最後に、式（ＸＸＶ）の中間化合物を３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処理し、−Ｒ_９が−Ｓ（Ｏ）_ｎ’−Ｒ_２１ラジカル（ｎ’は１または２に等しい。）に相当する中間化合物（ＸＸＶ’）を生成することができる。次に、これらの化合物（ＸＸＶ）は段階（ｃ１１）および（ｄ１１）に従い、Ｙ−Ａ−Ｒ_９が−Ｏ−Ａ−Ｓ（Ｏ）_ｎ’−Ｒ_２１−に相当する式（Ｉ’’’）の化合物を生じる。

式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から出発して、以下の反応スキーム１２により、Ｙ−Ａ−Ｒ_９がＳ−Ａ−ＯＲ_１９に相当する式（Ｉ）の化合物を調製することが可能である。段階（ａ１２）は反応スキーム６のものに類似する条件下で行い、ケン化段階（ｂ１２）、次いでカップリング段階（ｃ１２）は反応スキーム８の段階（ｃ８）および（ｄ８）のものに類似する条件下で行う。

式（ＩＩＩ）ＨＮＲ_１Ｒ_２のアミンは公知であるか、または公知法、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，１９６４，６１９−６２２に記載されるものによって調製される。

式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）の中間化合物は新規であり、式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる。

式（ＸＸＶＩＩ）の中間化合物はＲ_３が臭素原子に相当する式（ＩＸ）の化合物に相当する。これらの式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は反応スキーム１に従って調製される。

本発明の別の主題は、特に式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）の化合物を含む、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）の化合物である。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物の調製に用いられ、以下の式に相当する：

（式中：
Ｗは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、好ましくは、メトキシ基、ハロゲン、好ましくは、塩素原子またはヒドロキシルラジカルを表し、
および他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）
Ｗが（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基を表すとき、式（Ｉ）の化合物を調製するため、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）の化合物は例えばＮａＯＨのようなケン化剤、次いでＲ_１およびＲ_２が（Ｉ）について定義される通りである式（ＩＩＩ）ＨＮＲ_１Ｒ_２のアミンで処理する。

Ｗがヒドロキシルラジカルまたは塩素原子を表すとき、式（Ｉ）の化合物を調製するため、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）の化合物はＲ_１およびＲ_２が（Ｉ）について定義される通りである式（ＩＩＩ）ＨＮＲ_１Ｒ_２のアミンで処理する。

以下の例は本発明による幾つかの化合物の調製を記述する。これらの例は本発明を限定するものではなく、本発明の説明のみに役立つ。

これらの例においては、以下の略語が用いられる：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＮＨ_４：酢酸アンモニウム
ＢＢｒ_３：三臭化ホウ素
ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｓＣｌ：塩化メシル
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＮＨ_３：アンモニア
ＮＨ_４ＯＨ：アンモニア水
Ｐｄ（ｄｂａ）_２：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＯＣｌ_３：三塩化ホスホリル
Ｐ（ｔＢｕ）_３：トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＡＴ：周囲温度
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｍ．ｐ．：融点
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー（ｕｌｔｒａ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：

核磁気共鳴スペクトルはｄ_６−ＤＭＳＯ中、２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで記録する。スペクトルの解釈においては以下の略語を用いる：ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｑｕｉ：五重項、ｍ：非分解ピーク、ｂｓ：ブロード一重項、ｓｄ：分裂二重項。

本発明による化合物は連結ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）によって分析する。特徴的な分子ピーク（ＭＨ^＋）および分（分）での保持時間（ｒｔ）を測定する。

化合物は連結ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ、さもなければＵＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量検出）によって分析する。

分析条件は以下の通りである：
条件Ａ（ＨＰＬＣ）：
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）カラムを用いる
溶離液Ａ：約ｐＨ３．１の水中に０．００５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
溶離液Ｂ：アセトニトリル中に０．００５％のＴＦＡ
勾配：

カラム温度：３０℃；流速：０．４ｍｌ／分
検出：λ＝２１０ｎｍ−２２０ｎｍ
条件Ｂ（ＨＰＬＣ）：
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）カラムを用いる
溶離液Ａ：約ｐＨ７の１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４
溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：

カラム温度：３０℃；流速：０．４ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
条件Ｃ（ＵＰＬＣ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ）カラムを用いる
溶離液Ａ：約ｐＨ３．１の水中に０．００５％のＴＦＡ／アセトニトリル（９７／３）
溶離液Ｂ：アセトニトリル中に０．０３５％のＴＦＡ
勾配：

カラム温度：４０℃；流速：１ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
質量分析条件
質量スペクトルは、分析される化合物のプロトン化から生じるイオン（ＭＨ^＋）またはＮａ^＋、Ｋ^＋などのような他のカチオンとの付加物の形成から生じるイオンを観察するため、正イオンエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録する。

調製
調製１：４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド。

（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイル−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキレート。

１０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート、４．４２ｇの３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド、１７．６１ｇの水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび４．５１ｍｌの酢酸をＡＴで２５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加した後、この混合物を３時間撹拌する。水を添加し、期待化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、次いで水で洗浄する。有機相の乾燥、濾過および蒸発乾固の後、１３ｇの期待化合物が得られる。

（ｉｉ）４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド
（ｉ）において得られる化合物１３ｇを２５ｍｌのＭｅＯＨ中で撹拌した後、３０ｍｌのエーテル性塩酸（２Ｍ）を添加し、この混合物を一晩撹拌したままにする。濾過および乾燥の後、９．５７ｇの期待化合物が得られる。

調製２：４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。

（ｉ）１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。

１０ｇの１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルを７７ｍｌの濃硫酸に添加した後、混合物を１００℃で１時間加熱する。次に、この反応混合物を氷に添加した後、ＮＨ_４ＯＨで塩基性化する。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、抽出物を乾燥させて蒸発させる。この塩酸塩をエーテルから結晶化した後、５．７ｇの期待生成物が得られる。

（ｉｉ）４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。

（ｉ）において得られる生成物５．６ｇ、６．７ｇのシクロヘキサジエンおよび０．５ｇの１０％パラジウム付着木炭を７０ｍｌのＭｅＯＨに添加し、この反応混合物を還流温度で６時間加熱する。セライトを通して結晶を濾別し、濾液を蒸発乾固する。エーテル−イソプロピルエーテル混合液から結晶化した後、３ｇの期待生成物が得られる。

調製３：３−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドホルメート。

（ｉ）１−ベンジル３−メチル１，３−アゼチジンジカルボキシレート。

１０ｇのアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、次いで２３ｍｌのトリエチルアミンを１５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。この混合物を冷却し、１３．５ｇのベンジルクロロホルメートを添加する。ＡＴで一晩放置した後、水、次いでＨＣｌ（Ｎ）で洗浄を行う。乾燥、濃縮乾固およびシリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン−ＡｃＯＥｔ（０％から５０％までの勾配））による精製の後、１３．１ｇの期待化合物が得られる。

（ｉｉ）１−ベンジル３−メチル３−フェニル−１，３−アゼチジンジカルボキシレート。

５．１１ｍｌのブロモベンゼン、次いで０．５ｇのＰｄ（ｄｂａ）_２、ヘキサン中のトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（Ｐ（ｔＢｕ）_３）の１０％溶液２．１５ｍｌ、次に８．４ｇのＬｉＨＭＤＳを４０ｍｌのトルエンに添加する。トルエン１０ｍｌ中の前段階（ｉ）において得られた化合物１１ｇを、１５から２０℃の温度を維持しながら添加する。一晩放置した後、この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ、エーテルで抽出を行い、抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン−ＡｃＯＥｔ（０％から３０％までの勾配））による精製の後、３．２５ｇの期待化合物が得られる。

（ｉｉｉ）３−フェニルアゼチジン−１，３−ジカルボン酸のベンジルエステル。

前段階（ｉｉ）において得られた化合物３．７ｇ、次いで３ｍｌの３０％水酸化ナトリウム溶液を４０ｍｌのメタノールに添加する。この混合物を還流温度で１時間加熱した後、濃縮乾固させる。この残滓を水に溶解し、エーテルで洗浄を行い、濃ＨＣｌで酸性化を行う。エーテルでの抽出、乾燥、濃縮乾固およびペンタンからの結晶化の後、２．８７％の期待化合物が得られる。

（ｉｖ）３−カルバモイル−３−フェニルアゼチジン−１−カルボン酸のベンジルエステル。

前段階（ｉｉｉ）において得られた化合物２．８７ｇ、２．４ｍｌのＤＩＰＥＡ、次いで３．３ｇのＴＢＴＵを６０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。２５℃の温度を維持しながらＮＨ_３を媒体に散布する。この混合物をＡＴで一晩撹拌する。これを濃縮乾固して残滓を酢酸エチルに溶解し、水、次いでＨＣｌ（Ｎ）、最後に１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄を行う。

乾燥、濃縮乾固、次いでエーテルからの結晶化の後、１．５１ｇの期待化合物が得られる。

（ｖ）３−フェニルアゼチジン−３−カルボキサミドホルメート。

前段階（ｉｖ）において得られた化合物１．５１ｇ、１．５７ｇのアンモニウムホルメート、次いで０．１５ｇの１０％パラジウム付着木炭を３０ｍｌのエタノールに添加する。この混合物をＡＴで３時間撹拌する。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固する。アセトンからの結晶化の後、０．９８５ｇの期待化合物が得られる。

実施例

１−（｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

１Ａ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン。

３６７ｍｌのＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）を２５０ｍｌのＴＨＦに添加し、この混合物を−７０℃に冷却する。次に、５４ｇの（４−メトキシフェニル）酢酸を添加する；この混合物を２時間撹拌したままにした後、４９ｇのメチル２，４−ジクロロベンゾエートを添加する。反応混合物を１０℃に戻して２リットルの氷冷ＨＣｌ（２Ｎ）に注ぎ、生成物をエーテルで抽出する。飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で乾燥させた後、有機相を乾燥させて蒸発させ、生成物をヘプタンから結晶化する；３２ｇの期待生成物が得られる。

１Ｂ）（２Ｅ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン。

１Ａ）において得られた化合物１５ｇおよび３３．７６ｍｌの１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを１００ｍｌのＴＨＦに添加し、この混合物を８０℃で一晩加熱する。この反応混合物を蒸発乾固した後、水を添加し、エーテルで抽出を行う。抽出物を乾燥させて蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン−ＡｃＯＥｔ（０％から３０％までの勾配））による精製の後、１８ｇの期待化合物が得られる。

１Ｃ）（２Ｅ）−３−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド。

１Ｂ）において得られた化合物１８ｇおよび１２ｍｌのＰＯＣｌ_３を１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加し、この混合物を４５℃で３時間加熱する。ＡＴで一晩放置した後、混合物を蒸発乾固し、残滓をＴＨＦに溶解した後、５０ｍｌの水を添加する。エーテルで抽出を行い、抽出物を水、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ_４で脱水させて濃縮乾固した後、１５．５ｇの期待化合物が得られる。

１Ｄ）メチル５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。

１Ｃ）において得られた化合物１１ｇおよび７．２ｍｌのメチルメルカプトアセテートを８０ｍｌのアセトニトリル中で混合する。この混合物を６０℃に加熱し、ＤＢＵを添加する。反応媒体の温度を６０℃で維持し、この温度を一晩でＡＴに戻す。この混合物を蒸発乾固し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン−ＡｃＯＥｔ（０％から３０％までの勾配））による精製の後、６．３ｇの期待化合物が得られる。

１Ｅ）５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸。

段階１Ｄ）において得られた化合物７．２ｇおよび１．８３ｇのＮａＯＨを５０−５０ジオキサン−メタノール混合液に添加する。この反応混合物を５０℃で一晩加熱する。これを蒸発乾固し、蒸留水を添加して有機残滓をエーテルで抽出する。濃ＨＣｌで水相を酸性化した後、酸をエーテルで抽出する。有機相を乾燥させた後、蒸発させる。５．６ｇの期待化合物が得られる。

１Ｆ）１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
段階１Ｅ）において得られた化合物２ｇ、１．２７ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（調製２）、２．２２ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび１．８６ｇのＴＢＴＵを４０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。この混合物をＡＴで３時間撹拌する。これを蒸発乾固し、水を添加して酢酸エチルで抽出を行う。有機相を乾燥させ、次いで蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン−ＡｃＯＥｔ（０％から３０％までの勾配））による精製の後、２．８ｇの期待化合物が得られる。

１Ｇ）１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

段階１Ｆ）において得られた化合物２．８ｇおよびＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３の１Ｍ溶液１９．８ｍｌを融氷温度で７０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。３時間にわたって撹拌を継続しながら温度をＡＴまで上昇させる。次に、反応媒体を水に注いで有機相を回収し、乾燥させた後、蒸発させる。エーテル−酢酸エチル混合液からの結晶化の後、１．８ｇの期待化合物が得られる。

１Ｈ）１−（｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

段階１Ｇ）において得られた化合物１．６５ｇ、０．５７ｇのＫ_２ＣＯ_３および０．８３ｇの３−クロロプロパン−１−オールを１０ｍｌのＤＭＦに添加する。この反応媒体を９０℃で３時間加熱する。次に、反応媒体を蒸留水に注ぎ、期待化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。酢酸エチル中での結晶化の後、１．２ｇの期待化合物が得られる。

１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

２Ａ）３−（４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−３−イル｝フェノキシ）プロピルメタンスルホネート。

０．０７ｍｌのＭｓＣｌ、次いで０．０２ｍｌのＥｔ_３Ｎを１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に入れた段階１Ｈ）において得られた化合物１．５ｇに添加する。この混合物を１時間撹拌したままにする。これを蒸発乾固し、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して期待化合物を酢酸エチルで抽出する。乾燥および蒸発の後、０．１５ｇの期待化合物が得られる。

２Ｂ）１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

０．０２９ｇのメタンスルホンアミドおよび０．０１６ｇの水素化ナトリウムを５ｍｌのＤＭＦに添加した後、この混合物を５分間攪拌する。次に、２ｍｌのＤＭＦに溶解した、段階２Ａ）において得られた化合物０．１４ｇを添加し、混合物を２時間撹拌する。この反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出を行う。抽出物を乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（０％から３％までの勾配）による精製の後、０．０３５ｇの期待化合物が得られる。

１−（｛５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

０．１２ｍｌのピロリジンを５ｍｌのＤＭＦ中の段階２Ａ）において得られた化合物０．２ｇに添加した後、混合物を７０℃に２時間加熱する。この反応媒体を蒸留水に注ぎ、化合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、蒸発させる。エーテルでの洗浄および濾過の後、０．１ｇの期待化合物が得られる。

１−（｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

４Ａ）１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸を、段階１Ａ）から１Ｅ）において用いた手順に従い、（２，４−ジクロロフェニル）酢酸およびメチル４−メトキシベンゾエートから調製する。３．８ｇの４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸、２．５３ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（調製２）、０．７２ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび３．５３ｇのＴＢＴＵをＡＴで１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。この混合物を一晩撹拌する。これを蒸発乾固し、水を添加し、得られた化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固する。結晶化、エチルエーテルでの洗浄、濾過、次いで乾燥の後、５．１ｇの期待化合物が得られる。

４Ｂ）１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

段階４Ａ）から生じる化合物５ｇ、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３の１Ｍ溶液３５．３７ｍｌを融氷温度で１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。反応媒体の温度を一晩でＡＴに戻す。次に、反応媒体を蒸留水に注ぎ、得られた化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。エチルエーテルからの結晶化の後、３．１ｇの期待化合物が得られる。

４Ｃ）１−（｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

段階４Ｂ）において得られた化合物１ｇ、０．３７６ｇの炭酸カリウムおよび０．２２３ｇの３−クロロプロパン−１−オールを６ｍｌのＤＭＦに添加する。この反応媒体を１１０℃で３時間加熱する。次に、反応媒体を蒸留水に注ぎ、得られた化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．６ｇの期待化合物が得られる。

１−（｛５−［４−（３−アミノプロポキシ）フェニル］−４−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。

５Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［３−（４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル｝フェノキシ）プロピル］カルバメート。

段階４Ｂ）において得られた化合物１ｇ、０．５０４ｇの炭酸カリウムおよび０．８６８ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメートを６０ｍｌのアセトンに添加した後、この反応媒体を還流温度で４時間加熱する。不溶性物質を濾別し、濾液を蒸発乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（０％から７％までの勾配））による精製の後、０．６ｇの期待化合物が得られる。

５Ｂ）１−（｛５−［４−（３−アミノプロポキシ）フェニル］−４−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。

５Ａ）において得られた化合物０．４ｇおよび１．２８ｇのＴＦＡを５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加し、この混合物をＡＴで１時間撹拌したままにする。これを蒸発乾固し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相を乾燥させた後、塩を形成するため、エーテル性塩酸を添加する。蒸発乾固および真空下での乾燥の後、０．２８ｇの期待化合物が得られる。

１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］−プロポキシ｝フェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

５Ｂ）において得られた化合物０．１９ｇ、０．０６３ｍｌのＥｔ_３Ｎ、次いで０．０３ｍｌのＭｓＣｌを１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加し、この混合物を２時間撹拌したままにする。これを蒸発乾固し、水酸化ナトリウム溶液を添加した後、化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。抽出物を乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（０％から５％までの勾配））による精製の後、０．０８５ｇの期待化合物が得られる。

１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝−チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

７Ａ）３−（４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル｝フェノキシ）プロピルメタンスルホネート。

４Ｃ）において得られた化合物０．８ｇ、０．３７ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび０．１２ｍｌのＭｓＣｌをＡＴで２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加した後、この混合物を１時間撹拌したままにする。これを蒸発乾固し、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して化合物を酢酸エチルで抽出する。乾燥および蒸発の後、０．７９ｇの期待化合物が得られる。

７Ｂ）１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

７Ａ）において得られた化合物０．７９ｇおよび０．０９７ｇのナトリウムチオメトキシドを４ｍｌのＤＭＦに添加した後、この混合物をＡＴで４時間撹拌したままにする。次に、この反応混合物を蒸留水に注ぎ、化合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（０％から５％までの勾配））による精製の後、０．５５ｇの期待化合物が得られる。

１−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

７Ｂ）において得られた化合物０．２７ｇおよび０．２６ｇの７０％ ＭＣＰＢＡを２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２にＡＴで添加した後、この混合物を一晩撹拌したままにする。次に、１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を添加し、混合物を３０分間激しく撹拌する。有機相を分離して乾燥させ、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．０７ｇの期待化合物が得られる。

１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（４−ヒドロキシブチル）チオ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

９Ａ）１−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸を、段階１Ａ）から１Ｅ）において用いた手順に従い、（４−ブロモフェニル）酢酸およびメチル２，４−ジクロロベンゾエートから調製する。７ｇの４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸、３．９４ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（調製２）、６．８３ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび５．７７ｇのＴＢＴＵをＡＴで１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加した後、この混合物を一晩撹拌する。これを蒸発乾固し、水を添加して期待化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固する。結晶化、エチルエーテルでの洗浄、濾過および乾燥の後、８．４１ｇの期待化合物が得られる。

９Ｂ）１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（４−ヒドロキシブチル）チオ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

０．４５５ｇの４−メルカプトブタン−１−オールおよび０．０７２ｇの水素化ナトリウムを、アルゴンを用いて０℃で１５分間予め脱気した２５ｍｌのキシレンに添加した後、この反応混合物を、ＡＴに戻しながら、１時間撹拌したままにする。９Ａ）において得られた化合物１ｇ、０．１１９ｇのＰｄ_２（ｄｂａ）_３および０．０８７ｇのキサントホスを添加する。次に、反応媒体を１５０℃で一晩加熱する。反応媒体を蒸発乾固して水および酢酸エチルを添加し、不溶性物質を濾別し、有機相を水で洗浄し、有機相を乾燥させ、濾過して濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（０％から３％までの勾配））による精製の後、０．３５ｇの期待化合物が得られる。

１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（４−ヒドロキシブチル）スルフィニル］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

９Ｂ）において得られた化合物０．２３ｇおよび０．１０９ｇの７０％ ＭＣＰＢＡを２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２にＡＴで添加した後、この混合物を一晩撹拌したままにする。次に、１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を添加した後、この混合物を１５分間撹拌する。有機相を分離し、乾燥させて蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．１４ｇの期待化合物が得られる。

１−｛［５−｛２，４−ジクロロフェニル｝−４−｛４−［（４−ヒドロキシブチル）スルホニル］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

実施例１０において得られた化合物０．１６ｇおよび０．１２１ｇの７０％ ＭＣＰＢＡを２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２にＡＴで添加した後、この混合物を一晩撹拌したままにする。次に、１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を添加した後、この混合物を１５分間撹拌する。有機相を分離し、乾燥させて蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．０５ｇの期待化合物が得られる。

４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（２−クロロフェニル）チエン−３−イル｝フェニルプロパン−１−スルホネート。

１２Ａ）５−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸。

５−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸を、段階１Ａ）から１Ｅ）において用いた手順に従い、（４−メトキシフェニル）酢酸およびメチル２−クロロベンゾエートから調製する。この手順の最終段階において、５ｇのメチル５−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキシレートおよび１．１１ｇの水酸化ナトリウムペレットを３０ｍｌのメタノールおよび３ｍｌのジオキサンに添加する。この反応媒体を５０から６０℃で５時間加熱する。これを蒸発乾固して水を添加し、不純物をエーテルで抽出する。水相を酸性化し、期待化合物をエーテルで抽出する。乾燥および蒸発の後、３．５ｇの期待化合物が得られる。

１２Ｂ）１−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

１２Ａ）において得られた化合物１．５ｇ、１．０４７ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩、１．８３ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび１．５６ｇのＴＢＴＵをＡＴで１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加した後、この混合物を一晩撹拌する。これを蒸発乾固して水を添加し、期待化合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濾過して蒸発乾固する。結晶化した化合物をエチルエーテルで洗浄した後、濾別して乾燥させる。２ｇの期待化合物が得られる。

１２Ｃ）１−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

段階１２Ｂ）において得られた化合物１．７ｇ、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３の１Ｍ溶液１２．８ｍｌを５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に融氷温度で添加し、反応媒体の温度を一晩でＡＴに戻す。次に、この反応媒体を蒸留水に注ぎ、期待化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。化合物がエチルエーテルから結晶化する。１．２ｇの期待化合物が得られる。

１２Ｄ）４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（２−クロロフェニル）チエン−３−イル｝フェニルプロパン−１−スルホネート。

１２Ｃ）において得られた化合物０．３ｇ、０．２９ｍｌのＥｔ_３Ｎ、次いで０．２０７ｇの塩化プロパン−１−スルホニルをＡＴで３０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。３時間後、反応媒体を蒸留水に注ぎ、化合物を抽出する。乾燥、蒸発、次いでエーテルでの洗浄の後、０．１３ｇの期待化合物が得られる。

４−｛５−［（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（２−クロロフェニル）チエン−３−イル｝フェニル３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート。

段階１２Ｃ）において得られた化合物０．３ｇ、０．２９ｍｌのＥｔ_３Ｎ，次いで０．２８ｇの塩化３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルを３０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２にＡＴで添加する。３時間後、この混合物を蒸発乾固する。水および酢酸エチルを添加した後、この合わせた混合物を撹拌する。濾過、エーテルでのすすぎ、次いで乾燥の後、０．１３ｇの期待化合物が得られる。

１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

０．４５５ｇの４，４，４−トリフルオロブタン−１−チオールおよび０．０７２ｇの水素化ナトリウムを、予めアルゴンで１５分間脱気された、０℃のキシレン２５ｍｌに添加した後、ＡＴに戻しながらこの混合物を１時間撹拌したままにする。次に、９Ａ）において得られた化合物１ｇ、０．１１９ｇのＰｄ_２（ｄｂａ）_３および０．０８７ｇのキサントホスを添加する。続いて、この反応媒体を１５０℃で一晩加熱する。反応媒体を蒸発乾固して水および酢酸エチルを添加し、不溶性物質を濾別し、有機相を水で洗浄し、有機相を乾燥させ、濾過して濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．１６ｇの期待化合物が得られる。

１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルホニル］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

実施例１４において得られた化合物０．３６ｇおよび０．３８５ｇの７０％ ＭＣＰＢＡを２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２にＡＴで添加した後、この混合物を一晩撹拌したままにする。次に１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を添加し、この混合物を３０分間激しく撹拌する。有機相を分離し、乾燥させて蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（０％から４％までの勾配））による精製の後、０．１９ｇの期待化合物が得られる。

１−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

１６Ａ）１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン。

ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの２Ｍ溶液２３０ｍｌを窒素の下で２５０ｍｌのＴＨＦに導入する。この溶液を−６０℃に冷却した後、ＴＨＦ １２０ｍｌ中に３０．５ｇの（４−メトキシフェニル）酢酸をこの温度で添加する。−６０℃で１時間３０分後、３３ｇのメチル２−クロロ−４−フルオロベンゾエートを添加し、この混合物を−６０℃で４５分間撹拌した後、０℃に戻す。反応媒体を５００ｍｌの氷冷２Ｎ ＨＣｌに注いでエーテルで抽出し、抽出物を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥、濃縮乾固、次いでペンタンからの結晶化の後、２７．４ｇの期待化合物が得られる。

１６Ｂ）（２Ｅ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
１６Ａ）において得られた化合物２７．４ｇおよび３５ｇの１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを１００ｍｌのＴＨＦに添加し、この混合物を３時間還流する。濃縮乾固、次いでイソプロピルエーテルからの結晶化の後、２４．７ｇの期待化合物が得られる。

１６Ｃ）（２Ｅ）−３−クロロ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド。

段階１６Ｂ）において得られた化合物２４．７ｇ、次いで１７．３ｇのＰＯＣｌ_３を２００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。この混合物を４５℃で一晩加熱した後、濃縮乾固する。この残滓をＴＨＦに溶解した後、５０ｍｌの水を添加する。エーテルで抽出を行い、抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥および濃縮乾固の後、２４ｇの期待化合物が得られる。

１６Ｄ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。

１６Ｃ）において得られた化合物２４ｇ、次いで１６．５ｍｌのメチルメルカプトアセテートを２４０ｍｌのアセトニトリルに添加する。この混合物を６０℃に加熱し、１２ｍｌのＤＢＵを添加する。この混合物を６０℃で２時間維持、次いでＡＴで一晩維持する。これを濃縮乾固し、残滓を酢酸エチルに溶解して１Ｎ ＨＣｌ、次いで水で洗浄する。乾燥、濃縮乾固、次いでメタノールからの結晶化の後、２０．６ｇの期待化合物が得られる。

１６Ｅ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。

段階１６Ｄ）において得られた化合物を１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加して、−５０℃への冷却を行い、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３の１Ｍ溶液４０ｍｌを添加する。温度を２０℃に戻した後、２０ｍｌのメタノールを添加する。この混合物を濃縮乾固して残滓をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４、濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ ７５／２５まで）による精製の後、４．８ｇの期待化合物が得られる。

１６Ｆ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボキシレート。

段階１６Ｅ）において得られた化合物４．８ｇ、３．６ｇの２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび２．２ｇの炭酸カリウムを３０ｍｌのＤＭＦに添加した後、この混合物を６０℃で７時間加熱する。これを氷冷水に注ぎ、エーテルで抽出を行い、抽出物を乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９０／１０）による精製の後、６．２ｇの期待化合物が得られる。

１６Ｇ）５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボン酸。

段階１６Ｆ）において得られた化合物３．１ｇ、次いで８００ｍｇの水酸化ナトリウムペレットを３０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの水に添加する。この反応混合物を２時間還流する。これを濃縮乾固し、残滓をｐＨ２のバッファ溶液５００ｍｌに溶解してエーテルで抽出を行い、抽出物を乾燥させて濃縮乾固する。ペンタンから結晶化される、３ｇの期待化合物が得られる。

１６Ｈ）１−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

段階１６Ｇ）において得られた化合物０．５ｇ、０．２５ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩、０．４３ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび０．３６ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加した後、ＡＴで２時間反応させる。濃縮乾固、水／エーテル混合液中での残滓の溶解および濾過の後、０．６ｇの期待化合物が得られる。

１６Ｉ）１−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

段階１６Ｈ）において得られた化合物０．６ｇおよび２ｍｌの２Ｎエーテル性塩酸を１５ｍｌのメタノールに添加する。ＡＴで２時間後、期待化合物を濾別する。０．３８５ｇの期待化合物が得られる。

１’−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド塩酸塩。

１７Ａ）１’−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド。

段階１６Ｇ）において得られた化合物０．５ｇ、０．３３ｇの４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド（出願ＷＯ２００８／０６８４２３の第２３頁、調製５に記載）、０．５７ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび０．３６ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。ＡＴで２時間、濃縮乾固、水／エーテル混合液中での残滓の溶解および濾過の後、０．６３ｇの期待化合物が得られる。

１７Ｂ）１’−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド塩酸塩。

段階１７Ａ）において得られた化合物０．６３ｇおよび２ｍｌの２Ｎエーテル性塩酸を１５ｍｌのメタノールに添加する。ＡＴで１時間、濃縮乾固、次いでＡｃＯＥｔからの結晶化の後、０．６１２ｇの期待化合物が得られる。

１−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。

１８Ａ）１−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド。

段階１６Ｇ）において得られた化合物０．５ｇ、０．４１ｇの４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド（調製１）、０．７１ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび０．３６ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。ＡＴで３時間後、この混合物を濃縮乾固し、残滓をエーテルに溶解して水で洗浄し、乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０から純粋ＡｃＯＥｔまで）による精製の後、０．７ｇの期待化合物が得られる。

１８Ｂ）１−（｛５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩。

段階１８Ａ）において得られた化合物０．７ｇおよび３ｍｌの２Ｎエーテル性塩酸を１５ｍｌのメタノールに添加する。ＡＴで２時間、濃縮乾固、エーテル中での残滓の溶解、次いで濾過の後、０．５７ｇの期待化合物が得られる。

１−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

１９Ａ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキシレート。

段階１６Ｆ）において得られた化合物３．１ｇおよび１ｍｌのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １５樹脂を４０ｍｌのメタノールに添加する。この混合物を２時間還流して樹脂を濾別し、濾液を濃縮乾固する。この残滓をエーテルに溶解し、水で洗浄して乾燥させた後、濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ ６０／４０まで）による精製の後、２．０ｇの期待化合物が得られる。

１９Ｂ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロポキシ｝フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。

１９Ａ）において得られた化合物２ｇ、次いで０．７９ｍｌのＥｔ_３Ｎを４０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。この混合物を０℃に冷却した後、０．４４ｍｌのＭｓＣｌを添加する。１５分後、水で洗浄を行い、有機相を乾燥させて濃縮乾固する。２．３８ｇの期待化合物が得られる。

１９Ｃ）メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボキシレート。

１９Ｂ）において得られた化合物２．３８ｇおよび０．８３ｇのナトリウムチオメトキシドを１２ｍｌのＤＭＦに添加し、この混合物をＡＴで２時間撹拌する。この混合物を水に注いでエーテルで抽出を行い、抽出物をＨＣｌで洗浄して水で希釈し、乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９３／７まで）による精製の後、１．６８ｇの期待化合物が得られる。

１９Ｄ）５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボン酸。

１９Ｃ）において得られた化合物１．６８ｇ、次いで０．４５ｇのＮａＯＨを２０ｍｌのＭｅＯＨおよび１ｍｌの水に添加する。この混合物を２時間還流した後、濃縮乾固する。この残滓を水に溶解して２Ｎ ＨＣｌで酸性化を行い、エーテルで抽出を行い、抽出物を乾燥させて濃縮乾固する。１．５１ｇの期待化合物が得られる。

１９Ｅ）１−｛［５−｛２−クロロ−４−フルオロフェニル｝−４−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

１９Ｄ）において得られた化合物０．５ｇ、０．２８ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（調製２）、０．４８ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび０．４０５ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。ＡＴで２時間後、この混合物を濃縮乾固し、残滓を水／エーテル混合液に溶解して濾過を行う。０．６３５ｇの期待化合物が得られる。

１−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

段階１９Ｅ）において得られた化合物０．４３ｇおよび０．４２５ｇのＭＣＰＢＡを１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加し、この混合物をＡＴで３時間撹拌する。これを重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８／２まで）による精製の後、０．２１６ｇの期待化合物が得られる。

１’−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルチオ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド塩酸塩。

段階１９Ｄ）において得られた化合物０．５ｇ、０．５１ｇの４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド（出願ＷＯ２００８／０６８４２３の第２３頁、調製５に記載）、０．８ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび０．４０５ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。ＡＴで３時間後、この混合物を濃縮乾固し、エーテルに溶解して水で洗浄し、乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８／２まで）による精製の後、得られた化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、エーテル性塩酸を添加して１のｐＨまで低下させた後、混合物を濃縮乾固する。この残滓をエーテルに溶解して濾過した後、０．７２３ｇの期待化合物が得られる。

１’−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド塩酸塩。

２２Ａ）５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボン酸。

段階１９Ｄ）において得られた化合物０．５ｇおよび０．６２ｇのＭＣＰＢＡを１５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加し、この混合物をＡＴで４時間撹拌する。濃縮、濾過およびイソプロピルエーテルでのすすぎの後、０．５８５ｇの期待化合物が得られる。

２２Ｂ）１’−｛［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４−ビピペリジン−４’−カルボキサミド塩酸塩。

段落２２Ａ）において得られた化合物０．３ｇ、０．３ｇの４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド（出願ＷＯ ２００８／０６８４２３の第２３頁、調製５に記載）、０．４５ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび０．２５ｇのＴＢＴＵを１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。ＡＴで３時間後、この混合物を濃縮乾固し、残滓をＡｃＯＥｔに溶解して水で洗浄し、乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（溶出勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８／２まで）による精製の後、得られた化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、エーテル性塩酸を添加して１のｐＨまで低下させた後、混合物を濃縮乾固する。０．２８ｇの期待化合物が得られる。

１−（｛５−（２−クロロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

２３Ａ）１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン。

ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの２Ｍ溶液２３０ｍｌを窒素の下で２５０ｍｌのＴＨＦに導入する。この溶液を−６０℃に冷却した後、ＴＨＦ １２０ｍｌ中に３０．５ｇの（４−メトキシフェニル）酢酸をこの温度で添加する。−６０℃で１時間３０分後、２９．８ｇのメチル２−クロロベンゾエートを添加し、この混合物を−６０℃で４５分間撹拌した後、０℃に戻す。この反応媒体を５００ｍｌの氷冷２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、エーテルで抽出を行い、抽出物を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥および濃縮乾固の後、シリカでのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０まで）によって精製を行う。７．３ｇの期待化合物が得られる。

２３Ｂ）（２Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン。

２３Ａ）において得られる化合物７．３ｇおよび９．５ｇの１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを２５ｍｌのＴＨＦに添加し、この混合物を３時間還流する。濃縮乾固の後、シリカでのクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔ ８０／２０まで）によって精製を行う。９．２ｇの期待化合物が得られる。

２３Ｃ）（２Ｅ）−３−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド。

段階２３Ｂ）において得られた化合物９．２ｇ、次いで６．８ｇのＰＯＣｌ_３を７５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加する。この混合物を４５℃で一晩加熱した後、濃縮乾固する。この残滓をＴＨＦに溶解し、２０ｍｌの水を添加する。エーテルで抽出を行い、抽出物を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥および濃縮乾固の後、９．１ｇの期待化合物が得られる。

２３Ｄ）メチル５−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。

２３Ｃ）において得られた化合物９．１ｇ、次いで６．６２ｍｌのメチルメルカプトアセテートを９０ｍｌのアセトニトリルに添加する。この混合物を６０℃に加熱し、４．８３ｍｌのＤＢＵを添加する。この混合物を６０℃で２時間、次いでＡＴで一晩維持する。これを濃縮乾固し、残滓を酢酸エチルに溶解して１Ｎ ＨＣｌ、次いで水で洗浄する。乾燥、濃縮乾固、次いでメタノールからの結晶化の後、７．８ｇの期待化合物が得られる。

２３Ｅ）メチル５−（２−クロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート。

段階２３Ｄ）において得られた化合物５ｇを１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加し、−５０℃で冷却を行い、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３の１Ｍ溶液４１．８ｍｌを添加する。温度を２０℃に戻した後、２０ｍｌのメタノールを添加する。この混合物を濃縮乾固し、残滓をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ ７５／２５まで）による精製の後、４．５７ｇの期待化合物が得られる。

２３Ｆ）メチル５−（２−クロロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボキシレート。

段階２３Ｅ）において得られた化合物２．３ｇ、１．９５ｇの２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび１．２ｇの炭酸カリウムを１５ｍｌのＤＭＦに添加した後、この混合物を６０℃で７時間加熱する。これを氷冷水に注ぎ、エーテルで抽出を行い、抽出物を乾燥させて濃縮乾固する。シリカでのクロマトグラフィー（ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０）による精製の後、３．１ｇの期待化合物が得られる。

２３Ｇ）５−（２−クロロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チオフェン−２−カルボン酸。

段階２３Ｆ）において得られた化合物３．１ｇ、次いで８００ｍｇの水酸化ナトリウムペレットを３０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの水に添加する。この反応混合物を２時間還流する。これを濃縮乾固し、残滓をｐＨ２のバッファ溶液５００ｍｌに溶解してエーテルで抽出を行い、抽出物を乾燥させて濃縮乾固する。イソプロピルエーテル／ペンタン混合液から結晶化する、２．８ｇの期待化合物が得られる。

２３Ｈ）１−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

段階２３Ｇ）において得られる化合物０．５ｇ、０．２６ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩、０．４４ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび０．３８ｇのＴＢＴＵを１５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に添加した後、ＡＴで２時間反応させる。濃縮乾固、水／エーテル混合液中での残滓の溶解および濾過の後、０．４５ｇの期待化合物が得られる。

２３Ｉ）１−（｛５−（２−クロロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。

段階２３Ｈ）において得られた化合物０．４５ｇおよび２ｍｌの２Ｎエーテル性塩酸を１０ｍｌのメタノールに添加する。ＡＴで２時間後、期待化合物を濾別する。０．２６ｇの期待化合物が得られる。

幾つかの本発明による化合物の化学構造およびこれらの物理的特性（連結ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析による測定）を表１および２に示す。これらの化合物は上述の例に示されるか、または例（実施例１から２３）に示される化合物のものに類似する手順に従って調製される。

表１および２において、Ｍｅはメチル基を表す。

化合物６、８、１３、２７、３１および４５に対してＮＭＲによって行われた分析を以下に示す：
化合物６：^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．９０：ｍ：２Ｈ；２．３９−２．５８：ｍ：２Ｈ；３．１３−３．３８：ｍ：２Ｈ；３．６３：ｑ：２Ｈ；３．９１：ｔ：２Ｈ；４．０３−４．２２：ｍ：２Ｈ；４．８１：ｔ：１Ｈ；６．８６：ｄ：２Ｈ；７．００−７．１２：ｍ：３Ｈ；７．１５−７．４７：ｍ：９Ｈ；７．６８：ｄ：１Ｈ。

化合物８：^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６０−２．０４：ｍ：４Ｈ；２．３７−２．６２：ｍ：２Ｈ；３．１５−３．４１：ｍ：２Ｈ；３．４８：ｑ：２Ｈ；３．９４：ｔ：２Ｈ；４．０２−４．２１：ｍ：２Ｈ；４．４６：ｔ：１Ｈ；６．８０：ｄ：２Ｈ；６．９７−７．１３：ｍ：３Ｈ；７．１４−７．２５：ｍ：２Ｈ；７．２７−７．４１：ｍ：４Ｈ；７．４４：ｓ：２Ｈ；７．５５：ｓ：１Ｈ；７．６８：ｓ：１Ｈ。

化合物１３：^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．６６：ｍ：４Ｈ；１．７６−１．９７：ｍ：２Ｈ；２．４８−２．６３：ｍ：２Ｈ；３．１９−３．５０：ｍ：６Ｈ；４．１０−４．２５：ｍ：２Ｈ；４．４２：ｔ：１Ｈ；７．１２：ｓ：１Ｈ；７．２０−７．６０：ｍ：１０Ｈ；７．７５：ｄ：２Ｈ；７．８２：ｄ：２Ｈ。

化合物２７：^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．７７−２．０２：ｍ：２Ｈ；２．４６−２．６２：ｍ：２Ｈ；３．２０−３．５３：ｍ：２Ｈ；３．６８：ｑ：２Ｈ；３．９５：ｔ：２Ｈ；４．１０−４．２５：ｍ：２Ｈ；４．８３：ｔ：１Ｈ；６．８５：ｄ：２Ｈ；７．０７−７．１７：ｍ：３Ｈ；７．２２−７．３０：ｍ：２Ｈ；７．３２−７．４７：ｍ：４Ｈ；７．４９：ｄ：２Ｈ；７．６１：ｓ：１Ｈ；７．７３：ｔ：１Ｈ。

化合物３１：^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．００：ｔ：３Ｈ；１．７１−１．８５：ｍ：２Ｈ；１．８４−１．９５：ｍ：２Ｈ；２．５３：ｄ：２Ｈ；３．３２−３．４４：ｍ：２Ｈ；３．４７：ｔ：２Ｈ；４．１５：ｄ：２Ｈ；７．０９：ｓ：１Ｈ；７．２０−７．３２：ｍ：６Ｈ；７．３４：ｔ：２Ｈ；７．４１：ｄ：２Ｈ；７．４８：ｄｄ：１Ｈ；７．５２：ｄ：１Ｈ；７．６７：ｓ：１Ｈ；７．７３：ｄ：１Ｈ。

化合物４５：^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９９：ｍ：４Ｈ；２．４５−２．６３：ｍ：２Ｈ；３．３１：ｂｒｓ：２Ｈ；３．５３：ｑ：２Ｈ；３．９８：ｔ：２Ｈ；４．１７：ｄｔ：２Ｈ；４．５１：ｔ：１Ｈ；６．８２：ｄ：２Ｈ；７．０６−７．１８：ｍ：３Ｈ；７．２０−７．６５：ｍ：１１Ｈ。

式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）によって記述される実験条件下で、ＣＢ_１カンナビノイド受容体に対する非常に良好なイン・ビトロ親和性（ＩＣ_５０≦５×１０^−７Ｍ）を有する。

Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７８，８７１−８７８およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９に記載されるアデニレートサイクラーゼの阻害のモデルにおいて得られる結果により、式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト性がイン・ビトロで示された。

血液脳脊髄関門（ＨＥＢ）での式（Ｉ）の化合物の低い透過を、イン・ビボで、以下によって評価した：
測定（１）：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析技術を用いる、静脈内（ｉｖ、３ｍｇ／ｋｇ）または経口投与後のマウス脳サンプルにおける式（Ｉ）の化合物（非荷電）の定量。

０．２未満の（脳内に存在する量）／（血漿中に存在する量）比が脳に関する化合物の低透過を反映する。

測定（２）：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，５６，１９４１−１９４７およびＭ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３１０，９０５−９１４に記述される、静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後の生体外［^３Ｈ］−ＣＰ５５９４０（ＣＢ_１アゴニスト）結合アッセイを用いる、式（Ｉ）の化合物とマウスの脳内に存在するＣＢ_１受容体との相互作用の測定。

１０ｍｇ／ｋｇで５０％未満の脳に関する［^３Ｈ］−ＣＰ５５９４０の結合の阻害パーセンテージが脳に関する低透過を反映する。好ましくは、このパーセンテージは４０％未満、より好ましくは、３０％未満である。

測定（３）：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ，２００４，３１０，９０５−９１４に記述される、静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後にＣＢ_１受容体のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）によって誘発される体温低下効果の、式（Ｉ）の化合物による遮断の測定。

１０ｍｇ／ｋｇで６０％以下の、ＣＰ５５９４０体温低下効果の復帰のパーセンテージが脳に関する低透過を反映する。好ましくは、このパーセンテージは４０％未満、より好ましくは、３０％未満である。

本発明による式（Ｉ）の化合物と末梢に存在するＣＢ_１受容体との相互作用が、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３１０，９０５−９１４に記述される、経口投与（ｐｏ、１０ｍｇ／ｋｇ）後に胃腸管（ＧＩＴ）に対してＣＰ５５９４０によって誘発される阻害効果の遮断の測定により、マウスにおいて示された。

１０ｍｇ／ｋｇで５０％を上回る、ＣＰ５５９４０の体温低下効果の復帰のパーセンテージが、末梢に存在するＣＢ_１受容体に関する著しいアンタゴニスト力を反映する。好ましくは、復帰のパーセンテージは７０％から１００％である。

例として、表３の化合物８および４５に対して以下の測定を行った。

式（Ｉ）の化合物は医薬としての使用に適合する。

従って、この態様の別のものによると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸もしくは塩基との後者の付加塩を含むヒト用の医薬または獣医学上の医薬である。

従って、本発明による化合物は、ヒトまたは動物において（特に、イヌ、ネコ、ウマ、ウシまたはヒツジを限定なしに含む、哺乳動物において）、ＣＢ_１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防において用いることができる。

例えば、限定なしに、式（Ｉ）の化合物は向精神薬として、特に、不安、うつ、気分障害、不眠症、妄想障害、強迫障害、精神病一般、統合失調症または多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む精神障害の治療および／または予防、並びに、特に物質の乱用および／またはアルコール依存およびニコチン依存を含む物質に対する依存の場合における、向精神性物質の使用に関連する障害の治療および／または予防において有用である。

本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として、片頭痛、ストレス、心身起源の疾患、パニック発作、てんかん、運動障害、特に、ジスキネジアまたはパーキンソン病、振戦およびジストニアの治療および／または予防において用いることができる。

本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として、記憶障害または認知障害の治療および／または予防、特に、老年性認知症またはアルツハイマー病の治療および／または予防、並びに注意もしくは警戒の障害の治療および／または予防において用いることもできる。

さらに、式（Ｉ）の化合物は神経保護剤として、虚血、脳外傷の治療並びに、舞踏病、ハンチントン舞踏病もしくはトゥーレット症候群を含む、急性もしくは慢性神経変性疾患の治療および／または予防において有用であり得る。

本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として、特に、神経障害痛、急性末梢痛、炎症起源の慢性痛または抗癌治療によってもたらされる疼痛を含む、疼痛の治療および／または予防において用いることができる。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは獣医学における医薬として、代謝、食欲、（糖、炭水化物、薬物、アルコールまたはあらゆる食欲を促す物質に対する）欲求および／または摂食行動の障害の治療および／または予防において、特に、肥満もしくは過食症の治療および／または予防に加えて、糖尿病、特に、ＩＩ型糖尿病もしくは非インスリン依存性糖尿病の治療および／または予防並びに脂質異常症もしくはメタボリックシンドロームの治療および／または予防において用いることができる。従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は肥満および肥満に関連する危険性、特に、心血管系の危険性の治療および／または予防において有用である。

さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、医薬として、胃腸障害、下痢、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿障害、アルコールもしくは非アルコール起源の肝疾患、例えば、慢性肝硬変、線維症、肝脂肪変性もしくは脂肪性肝炎に加えて、内分泌起源の障害、心血管障害、低血圧、アテローム性動脈硬化、出血性ショック、敗血性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、受胎障害、早産、妊娠中絶、炎症性の現象、免疫系の疾患、特に、自己免疫および神経炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、反応性関節炎、脱随をもたらす疾患、多発性硬化症、感染性もしくはウイルス性疾患、例えば、脳炎、または脳卒中の治療および／または予防において、並びに抗癌化学療法のための医薬として、ギラン・バレー症候群の治療において、骨障害および骨粗鬆症の治療および／または予防において用いることができる。

さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、医薬によって誘発される心臓毒性に対するこれらの保護効果に用いることができる。

本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、精神障害、特に、統合失調症、注意および警戒の障害または多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療および／または予防；記憶障害および認知障害の治療および／または予防；物質への依存および物質からの離脱、特に、アルコール依存、ニコチン依存、アルコール離脱およびタバコ離脱；または急性もしくは慢性神経変性疾患の治療および／または予防において有用である医薬の調製において非常に格別に有用である。

本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、食欲の障害、欲求の障害、代謝障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、胃腸障害、炎症性現象、免疫系の疾患、精神障害、アルコール依存またはニコチン依存の治療および／または予防において有用である医薬の調製においても非常に格別に有用である。

この態様の１つによると、本発明は、上に示される障害および疾患の治療および／または予防における式（Ｉ）の化合物およびこの医薬的に許容される塩の使用に関する。

この態様の別のものによると、本発明は、本発明による式（Ｉ）の化合物を活性主成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種類の本発明による化合物または前記化合物の１種類の医薬的に許容される塩および少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含む。

前記賦形剤は、医薬形態および望ましい投与方法に従い、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。

本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１種類（以上）の、上で示される障害および疾患の治療および／または予防において有用である他の活性主成分を含むことができる。

従って、本発明の別の主題は、本発明による式（Ｉ）の化合物を以下の治療範疇のうちの１つから選択される１種類（以上）の活性主成分との組み合わせで含む医薬組成物である：
ＣＢ_１カンナビノイド受容体の別のアンタゴニストまたはアロステリック調節因子；
ＣＢ_２カンナビノイド受容体の調節因子；
アンギオテンシンＩＩ ＡＴ_１受容体アンタゴニスト；
変換酵素阻害剤；
カルシウムアンタゴニスト；
利尿剤；
ベータ−ブロッカー
抗脂質異常症薬または高コレステロール血症抑制剤；
抗糖尿病薬；
別の抗肥満剤または代謝障害に対して有効な薬剤；
ニコチンアゴニストまたは部分的ニコチンアゴニスト；
抗うつ剤、抗精神病剤または抗不安剤；
抗新生物薬または抗増殖剤；
オピオイドアンタゴニスト；
および：
記憶を改善する薬剤；
アルコール依存症または離脱の症状の治療において有用な薬剤；
骨粗鬆症の治療において有用な薬剤；
非ステロイド性またはステロイド性抗炎症剤；
抗感染剤；
鎮痛剤；
抗喘息薬。

本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物、この医薬的に許容される塩のうちの１つおよび他の関連活性主成分を同時に、別々に、または長時間にわたって分けて（ｓｐｒｅａｄ ｏｕｔ ｏｖｅｒ ｔｉｍｅ）投与することができる。

「同時使用」は、同一の医薬形態内に含められる本発明による組成物の化合物の投与を意味するものと理解される。

「別々の使用」は、各々が別の医薬形態内に含められる、本発明による組成物の２種類の化合物の同時投与を意味するものと理解される。

「長時間にわたって分けられた使用」は、医薬形態内に含められる本発明による組成物の第１化合物、次いで別の医薬形態内に含められる本発明による組成物の第２化合物の連続投与を意味するものと理解される。この場合、本発明による組成物の第１化合物の投与と本発明による同じ組成物の第２化合物の投与との間で経過する期間は、一般には、２４時間を超えることがない。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性主成分またはこの場合による塩を、単位投与形態で、従来の医薬賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防、治療および／または阻止のため、動物および人間に投与することができる。

適切な単位投与形態には経口形態、例えば、錠剤、ソフトもしくはハードゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液もしくは懸濁液、舌下、頬、気管内、眼内または鼻内投与形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントが含まれる。局所塗布については、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローション中で用いることができる。

例として、錠剤形態にある本発明による化合物の単位投薬形態は以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ： ５０．０ｍｇ
マンニトール ： ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ： ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ： １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ： ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ： ３．０ｍｇ
経口で、毎日投与される活性主成分の用量は、すべてを一度に、または１日にわたって分けて摂取して、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０２から５０ｍｇ／ｋｇに到達し得る。

より多い、またはより少ない投薬量が適切である特定の場合が存在し得る；このような投薬量が本発明の範囲から逸脱することはない。通常の実務によると、各々の患者に適する投薬量は、医師が、投与方法並びに前記患者の体重および応答に従って決定する。

本発明は、この態様の別のものによると、上に示される病理の治療および／または予防のための方法であって、有効用量の本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩のうちの１種類を患者に投与することを含む方法にも関する。

Claims (25)

1. 式（Ｉ）の化合物、またはこの塩、
   

   

   （式中、Ｒ_１およびＲ_２は、これらが結合する窒素原子と共に、以下を形成し、
   非置換であるか、またはフェニル、ベンジル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリルメチル、テトラヒドロフラニルカルボニル、−ＣＯＲ_１１および／もしくは−ＣＨ_２ＣＯＲ_１１基によって置換される２個の窒素原子を含む、５から７原子の飽和複素環ラジカルであって、フェニル基はそれ自体非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される飽和複素環ラジカル、
   または、非置換であるか、もしくは以下のものから各々独立に選択される置換基によって１回もしくは２回置換される窒素原子を含む、４から７原子の飽和複素環ラジカル、
   シアノ、−ＣＯＲ_１１、−ＣＨ_２ＮＨＲ_１２、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２ＣＯＲ_１１、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＨＣＯＲ_１４、−ＳＯ_２Ｒ_１４および／もしくは−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３基、
   並びに／またはフェニル、ベンジルもしくはピリジニル基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
   並びに／またはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼチジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ_３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
   並びに／またはフェニルアミノもしくはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
   並びに／または非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、
   並びに／または非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、
   Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１４、−ＯＳＯ_２Ｒ_１４もしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基および／または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または、２つの置換基Ｒ_３およびＲ_６の一方がＹ−Ａ−Ｒ_９基を表すという条件の下で、フッ素原子によって１回以上置換され、
   Ｙは酸素原子または−Ｓ（Ｏ）_ｎ’−もしくは−ＯＳＯ_２−基を表し、
   Ａは、非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基および／もしくはフッ素原子から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基を表し、
   Ｒ_９は−ＯＲ_１９、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＣＯ_２Ｒ_１９、−ＣＯＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＮＲ_１５ＣＯＲ_１９、−ＣＯＮＨＮＨ_２、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_２１、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_２１、−ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＮＲ_１８ＳＯ_２Ｒ_２１または−ＮＲ_１５ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０基を表し、
   Ｒ_１０は水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、好ましくは、水素原子を表し、
   Ｒ_１１は以下を表し、
   （Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、前記基は非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基および／もしくはヒドロキシル基から各々独立に選択される置換基並びに／または１以上のフッ素原子によって置換される、
   並びに／または−ＮＲ_１６Ｒ_１７基、
   Ｒ_１２およびＲ_１３は、各々独立に、水素原子または、場合によりフッ素原子、−ＯＨ基および／もしくは−ＯＲ_１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
   または、Ｒ_１２およびＲ_１３は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素もしくはイオウ原子から選択される第２へテロ原子を含むことができる４から７員複素環ラジカルを形成し、
   ｎは０、１または２を表し、
   ｎ’は０、１または２を表し、
   Ｒ_１４は、非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
   Ｒ_１５は水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
   Ｒ_１６およびＲ_１７は、各々独立に、以下を表し、
   水素原子、
   並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、ベンジル基、
   並びに／または、場合によりハロゲン原子または−ＯＨおよび／もしくは−ＯＲ_１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、
   Ｒ_１８は水素原子または、非置換であるか、もしくはフッ素原子によって１回以上置換される（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
   Ｒ_１９およびＲ_２０は、各々独立に、水素原子または、場合によりフッ素原子、−ＯＨ基および／もしくは−ＯＲ_１４基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
   またはＲ_１９およびＲ_２０は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素もしくはイオウ原子から選択される第２へテロ原子を含むことができる、４から７員複素環ラジカルを形成し、
   Ｒ_２１は、非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換される、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表す。）
2. Ｙが酸素原子を表す式（ＩＡ）の請求項１に記載の化合物、またはこの塩。
3. Ｙが−Ｓ（Ｏ）_ｎ’−基を表す式（ＩＢ）の請求項１に記載の化合物、またはこの塩。
4. Ｙが−Ｏ（ＳＯ_２）−基を表す式（ＩＣ）の請求項１に記載の化合物、またはこの塩。
5. Ｒ_３がＹ−Ａ−Ｒ_９基を表し、
   Ｒ_６が水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１４または−ＯＳＯ_２Ｒ_１４基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または１個以上のフッ素原子で置換され、
   並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
   請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはこの塩。
6. Ｒ_６がＹ−Ａ−Ｒ_９基を表し、
   Ｒ_３が水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１４もしくは−ＯＳＯ_２Ｒ_１４基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、前記基は非置換であるか、または１個以上のフッ素原子によって置換され、
   並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
   請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはこの塩。
7. Ｒ_３がＹ−Ａ−Ｒ_９基を表し、
   Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基および／または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換され、
   並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
   請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはこの塩。
8. Ｒ_６がＹ−Ａ−Ｒ_９基を表し、
   Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_８が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基および／または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子によって１回以上置換され、
   並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
   請求項１から４および６のいずれか一項に記載の化合物、またはこの塩。
9. Ａが非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン基を表し、
   および他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
   請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの塩。
10. Ｒ_９が−ＯＲ_１９、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＣＯＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＮＲ_１５ＣＯＲ_１９、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_２１または−ＮＲ_１８ＳＯ_２Ｒ_２１基を表し、
    および他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの塩。
11. Ｙが酸素原子またはイオウ原子を表し、
    および他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
    請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの塩。
12. Ｒ_１およびＲ_２が、これらが結合する窒素原子と共に、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成し、前記ラジカルは以下から各々独立に選択される置換基によって１回または２回置換され、
    シアノ、−ＣＯＲ_１１、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＨＣＯＲ_１４、−ＣＨ_２ＣＯＲ_１１、−ＳＯ_２Ｒ_１４および／もしくは−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３基、
    並びに／またはフェニル、ベンジルもしくはピリジニル基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
    並びに／またはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルもしくはアゼチジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ_３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
    並びに／またはフェニルアミノもしくはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／またはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
    並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換されるアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、
    並びに／または、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換され、前記（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は非置換であるか、もしくはフッ素原子によって１回以上置換される、アミノ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、
    並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
    請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの塩。
13. Ｒ_１およびＲ_２が、これらが結合する窒素原子と共に、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成し、前記ラジカルは二置換され、
    第１置換基はシアノ、−ＣＯＲ_１１、−ＮＨＣＯＲ_１４または−ＳＯ_２Ｒ_１４基から選択され、
    第２置換基は以下から選択され、
    ＮＲ_１２Ｒ_１３、
    並びに／またはフェニル基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
    並びに／またはピペリジン−１−イル基、前記基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ_３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
    並びに／またはベンジルアミノ基、前記基は非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび／もしくはシアノ基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換される、
    並びに他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
    請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの塩。
14. Ｒ_１およびＲ_２が、これらが結合する窒素原子と共に、ピペリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルラジカルを形成し、前記ラジカルは二置換され、
    第１置換基は−ＣＯＲ_１１であり、
    並びに、第２置換基は−ＮＲ_１２Ｒ_１３、フェニル基、ベンジルアミノ基またはピペリジン−１−イル基から選択され、前記ピペリジン−１−イル基は非置換であるか、またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルおよび／もしくはＯＣＦ_３基から各々独立に選択される置換基によって１回以上置換され、
    並びに、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである、
    請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの塩。
15. 式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）、
    

    

    （式中、Ｗは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、好ましくは、メトキシ基を表し、
    並びに他の置換基Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１９、Ｒ_２０およびＲ_２１は請求項１および５から８のいずれか一項において定義される通りである。）
    の化合物のうちの１つを、Ｒ_１およびＲ_２が請求項１および１２から１４のいずれか一項において定義される通りである、ケン化剤ＨＮＲ_１Ｒ_２で処理することを特徴とする方法。
16. 式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）、
    

    

    （式中、Ｗはヒドロキシルラジカルまたは塩素を表し、
    並びに他の置換基Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１９、Ｒ_２０およびＲ_２１は請求項１および５から８のいずれか一項において定義される通りである。）
    の化合物のうちの１つを、Ｒ_１およびＲ_２が請求項１および１２から１４のいずれか一項において定義される通りである、式ＨＮＲ_１Ｒ_２のアミンで処理することを特徴とする方法。
17. 式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）の化合物、
    

    

    （式中、Ｗは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、好ましくは、メトキシ基、ハロゲン、好ましくは、塩素原子またはヒドロキシルラジカルを表し、
    および、他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）
18. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）のこの化合物と医薬的に許容される酸もしくは塩基との付加塩を含むことを特徴とする医薬
19. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）のこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩および少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
20. 精神障害、物質への依存および物質からの離脱、認知障害、注意および警告の障害、または急性および慢性神経変性疾患の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
21. 代謝障害、食欲の障害、欲求の障害、肥満、過食症、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
22. 疼痛、神経障害痛、急性末梢痛、炎症起源の慢性痛または抗癌治療によってもたらされる疼痛の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
23. 胃腸障害、嘔吐、下痢、潰瘍または肝疾患の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
24. 炎症現象、免疫系の疾患、関節リウマチ、脱随をもたらす疾患、多発性硬化症、骨疾患および骨粗鬆症の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
25. 運動疾患および障害、特に、ジスキネジアまたはパーキンソン病、老年性認知症およびアルツハイマー病の治療および／または予防を目的とする医薬の調製における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。