JP5142152B2 - ４，５−ジアリールピロール誘導体、この調製方法および治療におけるこの使用 - Google Patents

４，５−ジアリールピロール誘導体、この調製方法および治療におけるこの使用 Download PDF

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Description

本発明は、４，５−ジアリールピロール誘導体、これらの調製方法およびこれらの治療上の使用に関する。
米国特許４３３５１３６および欧州特許ＥＰ００３８５３６は、抗炎症特性を示す４，５−ジアリール−α−（ポリフルオロアルキル）−１Ｈ−ピロール−２−メタンアミン誘導体について記載している。
特許出願ＷＯ２００５／０５８２４９は、カンナビノイド受容体モジュレーターとしてのジアリールピロール誘導体について記載し、特許出願ＷＯ２００３／０２７０６９は、肥満に作用するジアリールピロール誘導体について記載している。
中枢および／または末梢に局在し、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト特性を有する新規な４，５−ジアリール−２−アミノメチルピロール誘導体が、ここに見出された。
本発明の対象は、式（Ｉ）に相当する化合物である
Figure 0005142152
 ［式中、Ｘは、基
Figure 0005142152
 を表し；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２は、
非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロメチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換された（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；
非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基およびジフルオロメチルチオ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換された非芳香族炭素環（Ｃ３〜Ｃ１２）基；
非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基およびジフルオロメチルチオ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換された非芳香族炭素環（Ｃ３〜Ｃ１２）基によって置換されたメチル；
各フェニル基が非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニル、ベンジル、ベンズヒドリルまたはベンズヒドリルメチル基；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルから選択される複素環基によって置換されたフェニル基（前記複素環基は、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって１回もしくは複数回置換されている。）；
各フェニル基が非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニルまたはフェノキシで置換されたフェニル基；
非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチルによって１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリルまたはチアゾリル基（前記基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基もしくはトリフルオロメチル基から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている。）；
インドール−２−イルまたはＮ−メチルインドール−２−イルを表し；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを表し；
Ｒ４は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ５は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ６は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；
ｎは、０、１または２を表し；
Ａｌｋは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す。］。
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、更にはラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を成す。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で（すなわち、１個もしくは複数の水分子または溶媒との会合または結合の形態で）存在することができる。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を成す。
「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原子を意味することを意図する。
「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」、またはそれぞれ「（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル」もしくは「（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルまたはヘプチル基などの、１個から４個の炭素原子、またはそれぞれ１個から５個の炭素原子もしくは１個から７個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキル基を意味することを意図する。
「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基などの、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を意味することを意図する。
「非芳香族炭素環Ｃ３〜Ｃ１２基」という用語は、単環式基（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ ｒａｄｉｃａｌ）または縮合もしくは架橋した二環式もしくは三環式基を意味することを意図し；「単環式基」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基などの、シクロアルキルを意味することを意図し（ここでは、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基が好まれる。）；「縮合または架橋した二環式または三環式基」という用語は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルまたはアダマンチルを意味することを意図する。
特に、本発明の対象は、
Ｘが、基
Figure 0005142152
 を表し；
Ｒ１が、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２が、
（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル；
非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって１回もしくは複数回置換された非芳香族炭素環（Ｃ３〜Ｃ１２）基；
非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって炭素環上で１回もしくは複数回置換された非芳香族炭素環（Ｃ３〜Ｃ１２）基によって置換されたメチル；
非置換であるか、あるいはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基から；または、フェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は、非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって１回もしくは複数回置換されている。）から独立して選択される置換基によって１回または複数回置換されたフェニル；
非置換であるか、あるいはハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基もしくはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によってフェニル上で１回もしくは複数回置換されたベンジル；または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択される１つもしくは２つの同様のもしくは異なる基によってα位において置換されたベンジル；
ベンズヒドリルまたはベンズヒドリルメチル基；
非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基（前記基は、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている。）；
インドール−２−イルまたはＮ−メチルインドール−２−イルを表し；
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを表し；
Ｒ４が、非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基もしくはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ５が、非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基もしくはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ６が、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；
ｎが、０、１または２を表し；
Ａｌｋが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、以下のものを区別する。
式（ＩＡ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）；
式（ＩＢ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）；
式（ＩＣ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）；
式（ＩＤ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＳＮ（Ｒ６）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）。
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、
Ｒ１が、水素原子を表し；
Ｒ２が、（Ｉ）の定義の値の１つを有し；
Ｒ３が、メチル基を表し；
Ｒ４およびＲ５が、２，４−ジクロロフェニルおよび４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニルおよび４−ブロモフェニル、２−クロロフェニルおよび４−クロロフェニル、または２，４−ジクロロフェニルおよび４−メトキシフェニルを表し；
Ｘが、基−ＣＯ−；−ＳＯ２−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−；およびこの水和物またはこの溶媒和物を表す、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸが、上記について定義される通りであり、Ｒ２が、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルおよびヘプト−４−イルから選択される基；さらにこの水和物またはこの溶媒和物を表す、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、
次式の化合物を
Figure 0005142152
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）
式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＯ−基を表す。）を調製する必要がある場合、式（ＩＩＩ）の酸もしくはこの酸の機能的誘導体
ＨＯＯＣ−Ｒ２（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）；
または式（ＩＢ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＳＯ２−基を表す。）を調製する必要がある場合、次式のハロゲン化スルホニル
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ２（ＩＶ）
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。）；
または式（ＩＣ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す。）を調製する必要がある場合、次式の中間化合物を得るために
Figure 0005142152
 ［（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）、次式のハロホルメート
ＨａｌＣＯＯＡｒ（Ｖ）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ａｒは、フェニルまたは４−ニトロフェニルを表す。）、［この中間体を次式（ＶＩＩ）のアミンと
ＨＮ（Ｒ６）Ｒ２（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ２およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）引き続いて反応させる。］；
または式（ＩＤ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＳＮ（Ｒ６）−基を表す。）を調製する必要がある場合、式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＩＸ）のイソチオシアネート
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）のいずれかで処理することを特徴とする、方法にしたがって調製することができる。
場合によって、式（Ｉ）の化合物を、この酸付加塩のうちの１つに置き換える。
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の酸自体と処理する場合、プロセスを、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）またはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）などのペプチド化学において使用されるカップリング剤の存在下およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、−１０℃と溶媒の還流温度の間で実施する。
酸（ＩＩＩ）の機能的誘導体として、酸塩化物、無水物、混合無水物、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル（ここでアルキルは、直鎖または分枝である。）または活性化エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル）から使用することができる。
したがって、本発明による方法において、式（ＩＩＩ）の酸と塩化チオニルまたは塩化オキサリルの反応によって得られた酸塩化物を、塩素化溶剤（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒中において、不活性雰囲気下で、０℃と周囲温度の間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンなどの三級アミンの存在下において、式（ＩＩ）の化合物と反応させることもできる。
別法では、式（ＩＩＩ）の酸の混合無水物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、クロロギ酸エチルを式（ＩＩＩ）の酸と反応させることによって調製し、ジクロロメタンなどの溶媒中において、不活性雰囲気下で、周囲温度で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、これを式（ＩＩ）の化合物と反応させる。
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）のハロゲン化スルホニルで処理する場合、このプロセスを、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下において、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で実施する。
式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）のハロホルメートで処理する場合、このプロセスを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタンなどの溶媒中において、０℃と周囲温度の間の温度で実施する。このように得られた式（ＶＩ）の中間化合物を、次に、ジクロロメタンなどの溶媒中において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、式（ＶＩＩ）のアミンと反応させる。
本方法の別法によれば、式（ＩＣ）の化合物［式中、−Ｘ−は、−ＣＯＮ（Ｒ６）−基（Ｒ６＝Ｈ）を表す。］は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタンなどの溶媒中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で、式（ＩＩ）の化合物を、式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩＩ）のイソシアネートと反応させることによって比較する。
本方法の他の別法によれば、式（ＩＣ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す。）は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタンなどの溶媒中において、０℃と周囲温度の間の温度で、式（ＩＩ）の化合物を、式ＣｌＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ２（ＩＸ）の化合物と反応させることによって調製する。
また、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す。）を、当業者に公知の方法から選択される方法によって、相当する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、水素原子を表す。）から調製することができる。これらの中で、ハロゲン化アルキルによるアルキル化、還元性媒質中におけるアルデヒドによる還元的アミノ化、または代わりに塩化アシルによるアシル化とこれに引き続く還元に関して言及することができる。
このように得られた式（Ｉ）の化合物を、反応媒質から引き続いて分離し、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによる従来法にしたがって精製することができる。
式（ＩＩ）の化合物を、以下の反応スキームにしたがって調製することができる。
Figure 0005142152
Figure 0005142152
ステップａ）、ｂ）およびｃ）による式（ＸＩＶ）のジヒドロピロール誘導体の調製を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２００２，６２２−６２８にしたがって実施する。
式（ＩＩＩ）の化合物は、公知である。
式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、文献に記載されているか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９７０，６，２４５４−２４５８；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４，２００８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０（１０），１２３５−１２３９；ＥＰ０４６９９８４；ＷＯ９５／１８１０５など、これらに記載の方法にしたがって調製することができる。
例えば、式（ＩＶ）の化合物を、相当するスルホン酸またはこの塩（例えば、これらのナトリウムまたはカリウム塩）のハロゲン化によって調製することができる。本反応を、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リンなどのハロゲン化剤の存在下において、溶媒なしに、またはハロゲン化炭化水素もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、−１０℃と２００℃の間の温度で、実施する。
ステップｄ）では、置換フェニル基（Ｒ４）によるジヒドロピロール核の置換を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ｄｂａ）２］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウムＰｄ（ＩＩ）［Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２］またはジクロロ（ジフェニル−ホスフィノフェロセン）Ｐｄ（ＩＩ）［ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ］などのパラジウム触媒の存在下および塩基の存在下において、式（ＸＶ）の置換フェニルボロン酸の作用によって実施する。
ステップｅ）では、トシル基による窒素の保護を、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン）などのジアミンの作用によって取り除き、ピロール核を同時に芳香環化する。
ステップｆ）では、ピロールの窒素を、式Ｒ３Ｉのヨウ化アルキルの作用によってアルキル化し、次にエステルを、塩基性媒質中において加水分解させ、酸性化の後、式（ＸＶＩＩＩ）の酸を得る。
ステップｇ）では、式（ＸＶＩＩＩ）の酸を、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中において、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）などのカップリング剤の存在下において、気体アンモニアによって処理する。
ステップｈ）では、式（ＸＩＸ）の化合物のカルボキサミド機能の還元を、テトラヒドロフランまたはイソプロピルエーテルなどの溶媒中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で、ボランまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤によって実施し、引き続いて酸加水分解を行う。
式（ＩＩ）の化合物は、新規化合物である。したがって、本発明の対象は、式（ＩＩ）の化合物でもある
Figure 0005142152
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、（Ｉ）について定義される通りである。）。
より具体的には、本発明の対象は、
Ｒ１＝Ｈ；
Ｒ３＝Ｍｅ；
Ｒ４＝２，４−ジクロロフェニルまたは２−クロロフェニル
Ｒ５＝４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−メトキシフェニルである、式（ＩＩ）の化合物である。
以下の実施例では、本発明による特定の化合物の調製法について述べる。これらの実施例は、本発明を制限するものではなく、単に本発明を例示するものである。例示される化合物の番号は、下記の表Ｉで記載の番号を指しており、本表では、本発明による一部の化合物の化学構造および物理的性質を図解している。
この調製法および実施例では、以下の略語を使用する。
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ：テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＢＨ３−ＴＨＦ：ボラン−テトラヒドロフラン錯体
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
２Ｎ塩酸エーテル：塩酸の２Ｎジエチルエーテル溶液
Ｍｐ：融点
ＡＴ：周囲温度
Ｂｐ：沸点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
シリカＨ：メルク（ＤＡＲＭＳＴＡＤ）により販売されている６０Ｈシリカゲル
緩衝液ｐＨ＝２：ＫＨＳＯ４１６．６６ｇおよびＫ２ＳＯ４３２．３２ｇの水（１Ｌ）溶液
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中において２００ＭＨｚで記録する。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルの解釈のために、以下の略語を使用する。ｓ：一重線（ｓｉｎｇｕｌｅｔ）、ｄ：二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ：三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ：四重線（ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ）、ｕｐ：非分裂ピーク（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｐｅａｋ）、ｍｔ：多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｓ：幅広一重線（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｒｄ：分裂した二重線（ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｄｏｕｂｌｅｔ）。
本発明による化合物を、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）の組み合わせによって分析する。分子ピーク（ＭＨ＋）および保持時間（ｔｒ）（分）を測定する。
条件Ａ：
シンメトリーＣ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）を、３０℃、流速０．４ｍｌ／分で使用する。
溶出剤は、以下の通り構成される。
溶媒Ａ：ｐＨ３．１５の０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液
溶媒Ｂ：０．００５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。
勾配
Figure 0005142152
ＵＶ検出は、λ２１０ｎｍで実施し、質量検出は、ポジティブＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）化学イオン化モードにおいて実施する。
条件ＭＳ２
ＸＴＥＲＲＡ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）を、流速０．８ｍｌ／分で使用する。
溶出剤は、以下の通り構成される。
溶媒Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液
溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。
勾配
Figure 0005142152
ＵＶ検出は、２１０と４００ｎｍの間でダイオードアレイ検出器を用いて実施し、質量検出は、ポジティブＥＳＩモードで実施する。
調製法
調製法１
Ａ）メチル２−（（（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）ペンタ−３−イノエート
２−アミノブタ−３−イン酸２．５ｇを、０℃でメタノール４５ｍｌに懸濁する。塩化チオニル１．８ｍｌを、この温度で１滴ずつ流し込み、次に混合液を３時間撹拌する。本溶液を濃縮し、残渣を、減圧下で乾燥させる。残渣を、アセトニトリル６０ｍｌで可溶化し、続いてトリエチルアミン５．４ｍｌ、次に塩化トシル４．６ｇを加える。混合液を、周囲温度で１９時間撹拌し、次に５０℃でさらに１時間撹拌する。濃縮後、粗成生物を、ジクロロメタンで可溶化し、有機相を、ＫＨＳＯ４、次にＫ２ＣＯ３の飽和水溶液で連続的に洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次にろ過し、最後に濃縮して予期した化合物５．１８ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：２．３５：ｓ：３Ｈ；２．４５：ｕｐ：２Ｈ；３．４５：ｓ：３Ｈ；３．９：ｒｄ：１Ｈ；７．３５：ｄ：２Ｈ；７．６５：ｄ：２Ｈ；８．４：ｄ：１Ｈ。
Ｂ）メチル５−（４−クロロフェニル）−２−（４−トシルアミノ）ペンタ−４−イノエート
前ステップの化合物１ｇおよび４−クロロヨードベンゼン０．５７ｇを、無水ＤＭＦ２０ｍｌで可溶化する。本溶液を、真空下で３０分間脱気する。トリエチルアミン０．６４ｍｌと、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２８ｇと、ヨウ化銅０．１ｇを加える。混合液を、アルゴン雰囲気下で、周囲温度で１９時間撹拌する。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０；ｖ／ｖ）で実施する。予期した化合物１ｇを回収する。
１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：２．３５：ｓ：３Ｈ；２．７０〜２．８０：ｕｐ：２Ｈ；３．４５：ｓ：３Ｈ；４．０５：ｒｄ：１Ｈ；７．３５：ｍ：４Ｈ；７．４：ｄ：２Ｈ；７．６５：ｄ：２Ｈ；８．５１：ｄ：１Ｈ。
Ｃ）メチル５−（４−クロロフェニル−４−ヨード−１−（４−トシル−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
前ステップで得られた化合物１ｇを、炭酸カリウム１ｇの存在下において、０℃で無水アセトニトリル５ｍｌに溶解する。固体のヨウ素２ｇを、少量ずつに分けて、この温度で、撹拌しながら加える。混合液を、周囲温度に２４時間戻す。変色が生じるまでチオ硫酸ナトリウム溶液を加えて、反応を中止させ、有機相を、ジクロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した後、予期した化合物１．２７ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＝５１７、ｔｒ＝１０．８分。
Ｄ）メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−トシルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
前ステップで得られた化合物１５ｇおよび２，４−ジクロロフェニルボロン酸６．８ｇを、炭酸ナトリウム（２Ｎ）溶液４８ｍｌの存在下において、メタノール１５０ｍｌおよびトルエン７１０ｍｌの混合液で可溶化する。反応媒質を、アルゴン下で３０分間放置し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４．７ｇを加える。本溶液を、不活性雰囲気下で、６０℃で４時間加熱する。冷却後、粗生成物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン）によって精製する。予期した化合物９．７ｇを、白色の粉末の形で得る。
１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：２．４：ｓ：３Ｈ；２．７５〜２．９５：ｕｐ：１Ｈ；３．８：ｓ：３Ｈ；５．１５：ｄ：１Ｈ；６．７：ｄ：１Ｈ；７．１〜７．７：ｕｐ：６Ｈ。
Ｅ）メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
前ステップで得られた化合物９．７ｇを、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌで可溶化する。次にＤＢＵ５．４ｍｌを加え、混合液を、１００℃で２４時間加熱する。粗生成物を濃縮し、次にエタノールを添加後、白色の沈殿物が生じる。沈殿物をろ過し、予期した化合物６ｇを回収する。
１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：３．８：ｓ：３Ｈ；６．９：ｓ：１Ｈ；７．２：ｓ：１Ｈ；７．２５：ｓ：２Ｈ；７．３〜７．４：ｕｐ：３Ｈ；７．６５：ｒｄ：１Ｈ；１２．４：ｓ：１Ｈ。
Ｆ）５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
前ステップで得られた化合物５．９ｇを、ＤＭＦ１５０ｍｌで可溶化し、炭酸カリウム３．５ｇを加える。周囲温度でヨウ化メチル１．５ｍｌを、混合液に加え、全体をＡＴで２４時間撹拌したまま放置する。本溶液をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、次にメタノール４３０ｍｌで可溶化し、水７ｍｌを加え、続いて水酸化カリウムペレット８．７ｇを加える。混合液を２４時間還流させる。濃縮後、得られた固体を、エーテルで洗浄し、次にジクロロメタンに溶解する。有機相を、１０％塩酸水溶液で処理する。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次にろ過および濃縮する。予期した化合物５．８ｇを、白色の固体の形で回収する（Ｍｐ＝１９４℃）。
１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：３．７５：ｓ：３Ｈ；６．９：ｓ：２Ｈ；７．０５：ｒｄ：２Ｈ；７．１５〜７．３０：ｕｐ：３Ｈ；７．４５：ｄ：２Ｈ；７．５５：ｒｄ：１Ｈ；１２．５：ｓ：１Ｈ。
Ｇ）５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
前ステップで得られた酸４ｇおよび１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）１．９ｇを、無水ＤＭＦ４０ｍｌで可溶化する。混合液を、ＡＴで１時間撹拌し、次に溶液にアンモニアガスを１時間吹き込む。水の添加後、生成物をエチルエーテルで抽出する。有機相を、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過および濃縮した後、予期されたアミドに相当する白色の固体３．３ｇを得る。ＬＣ／ＭＳ：条件１、ＭＨ＋＝３７９、ｔｒ＝１０．４２。純度：９５．２％。
Ｈ）［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］塩化メタンアミニウム
１ＮのＢＨ３ＯＴＨＦ溶液４３ｍｌを、前ステップで得られた化合物３．２ｇのＴＨＦ溶液８ｍｌに、１滴ずつ加える。次に混合液を６０〜７０℃で１９時間加熱する。０℃まで冷却後、メタノール１５ｍｌを加える。混合液を、４分の３まで濃縮し、残りの溶液を、塩化水素エーテル溶液２００ｍｌに１滴ずつ加える。沈殿およびろ過後、予期した化合物２．５５ｇを、白色の固体の形で得る。
１Ｈ ＮＭＲ：２．１ ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；３．９ ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；６．５５ ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；７．０５〜７．５５ ｐｐｍ：ｕｐ：７Ｈ；８．３５ ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３６４、ｔｒ＝９．０４。
化合物番号１
Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
調製法１の化合物１ｇを、トリエチルアミン１ｍｌの存在下において、ＤＣＭ３０ｍｌで可溶化する。４−塩化トリフルオロメチルベンゾイル０．５７ｍｌを加え、混合液をＡＴで２４時間撹拌する。得られた混合液を、蒸発乾固し、次にクロマトグラフィーによって精製し、固体の形で予期した化合物０．４２ｇを得る。
化合物番号２
３−クロロ−Ｎ−（（５−４−クロロフェニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
調製法１の化合物０．５ｇを、トリエチルアミン０．４ｍｌの存在下において、ＤＣＭ１５ｍｌに溶解し；３−塩化クロロベンゼンスルホニル０．３２ｍｇを加え、混合液をＡＴで２０時間撹拌したまま放置する。得られた混合液を、蒸発乾固し、次にクロマトグラフィーによって精製し、固体の形で予期した化合物０．１５ｇを得る。
化合物番号５
Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
調製法１の化合物０．８ｇを、トリエチルアミン０．４０ｍｌの存在下において、ＤＣＭ４０ｍｌで可溶化し；３−トリフルオロメチルベンゼンイソシアネート０．３４ｍｌを加え、混合液をＡＴで２０時間撹拌したまま放置する。得られた混合液を、クロマトグラフィーによって精製し、固体の形で予期した化合物０．２５ｇを得る。
化合物番号６〜１８
式（ＩＡ）の化合物を、以下に記載の方法にしたがってコンビナトリアル化学によって調製する。
式（ＩＩＩ）のカルボン酸を、３当量のＤＩＰＥＡの存在下において、０．２５Ｍの濃度までＤＭＦに溶解する。本溶液１２０μｌを、各２ｍｌウェルに入れ、同様に０．２５Ｍ濃度のＴＢＴＵのＤＭＦ溶液１２０μｌも加える。０．１Ｍの濃度のメチルアミンを含むＤＭＦ溶液３００μｌおよび３当量のＤＩＰＥＡを、各ウェルに加える。プレートを、ＡＴで１６時間振盪し、次に蒸発させる。各ウェルにおいて生じた生成物を、ＥｔＯＡｃ５００μｌに溶解し、０．１ＭのＮａ２ＣＯ３４００μｌを加え、プレートを振盪する。沈降による相の分離後、水相４３０μｌを廃棄し、次に５％ＮａＣｌ３００μｌを加え、プレートを振盪する。次に水相３５０μｌを廃棄し、残渣をＬＣ／ＵＶ／ＭＳによって分析する。
以下の表では、本発明による化合物の化学構造および物理的性質を例示している。本表では、Ｍｅ、Ｅｔ、ＰｒおよびｔＢｕは、それぞれメチル、エチル、プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル基を表す。
Figure 0005142152
Figure 0005142152
Figure 0005142152
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）に記載の実験的条件下で、カンナビノイドＣＢ１受容体に対する非常に良好なｉｎ ｖｉｔｒｏでの親和性（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）を示す。
式（Ｉ）の化合物のアンタゴニストの性質を、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７８，８７１−８７８およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９に記載のアデニル酸シクラーゼ阻害モデルにおいて得られた結果によって実証した。
脳に存在するＣＢ１受容体と本発明による化合物の相互作用を、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４），３５０，２４０−２４４およびＲｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９４１−１９４７に記載された静注後の［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０結合に関するｅｘ ｖｉｖｏ試験によって、マウスにおいて測定した。
末梢に存在するＣＢ１受容体と本発明による化合物の相互作用を、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍ．ら、ＪＰＥＴ（２００４），３１０，９０５−９１４に記載された経口投与後の消化管通過に対するＣＰ５５９４０の阻害作用の復帰に関する試験によって、マウスにおいて測定した。
式（Ｉ）の化合物の毒性は、これらの薬物としての使用と適合する。
したがって、別の態様によれば、本発明の対象は、ヒトまたは獣医学のための薬物であり、これらは式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの酸付加塩、または代わりに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む。
したがって、本発明による化合物は、ヒトおよび動物、特に、制限されることなく、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびヒツジなど哺乳動物における、カンナビノイドＣＢ１受容体が関わる疾患の治療または予防に使用することができる。
例えば、制限されることなく、式（Ｉ）の化合物は、特に、不安、うつ病、気分障害、不眠、せん妄障害、強迫性障害、精神病一般、統合失調症、多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む精神障害の治療、さらに特に、アルコール依存症およびニコチン依存症を含む物質乱用および／または物質依存の場合における向精神物質の使用に伴う障害の治療のための向精神薬として有用である。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心因性疾患、パニック発作、てんかん、運動障害、特に、ジスキネジーまたはパーキンソン病、震えおよび筋緊張異常の治療のための薬物として使用することができる。
また、本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療、特に、老年性認知症およびアルツハイマー病の治療と、さらに注意または意識障害の治療における薬物として使用することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭部外傷の治療、ならびに舞踏病、ハンティングトン舞踏病およびツレット症候群を含む急性または慢性神経変性疾患の治療における神経保護薬として使用することができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、神経因性疼痛、急性末梢性疼痛、炎症に起因する慢性痛または抗癌治療により誘発される疼痛などの疼痛の治療における薬物として使用することができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害（ａｐｐｅｔｅｎｃｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（砂糖、含水炭素、薬物、アルコールまたはあらゆる食欲をそそる物質に対する欲求）ならびに／または摂食障害の治療および予防、特に、肥満もしくは食欲異常亢進の治療と、さらにＩＩ型糖尿病もしくはインスリン非依存性糖尿病の治療と、異脂肪血症およびメタボリック症候群の治療で、ヒトまたは獣医学における薬物として使用することができる。したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満および肥満に伴うリスク、特に心血管リスクの治療および予防に有用である。
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢性疾患、潰瘍、嘔吐、血尿障害、肝疾患（慢性肝硬変、線維症、肝臓脂肪症、脂肪性肝炎など）；さらに内分泌起因の障害、心臓血管疾患、低血圧、アテローム性動脈硬化症、出血性ショック、感染性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、生殖障害、早期分娩、炎症現象、免疫系疾患、特に、自己免疫疾患およびリウマチ様関節炎などの神経炎症疾患、反応性関節炎、髄鞘脱落に帰着する疾患、多発性硬化症、脳炎などの感染性およびウィルス性疾患、脳卒中の治療および予防における薬物として、さらに抗癌化学療法の治療、ギランバレー症候群の治療ならびに骨疾患および骨粗鬆症の治療のための薬物として使用することができる。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、精神病性障害、特に、統合失調症、多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；記憶および認知障害；アルコール依存症、ニコチン依存症、アルコール離脱症状およびタバコ離脱症状、ならびに急性または慢性神経変性疾患の予防および治療における使用のための薬物の調製に有用である。
より具体的には、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、代謝異常、胃腸障害、炎症現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症の治療および予防において有用である。
この態様の１つによれば、本発明は、上記の障害および疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるこの塩、およびこの溶媒和物または水和物の使用に関する。
別の態様によれば、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物の有効量、または前記の溶媒和物もしくは水和物、さらに少なくも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
前記賦形剤は、薬剤形状および所望の投与法よって、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と一緒に、上記に示した障害および疾患の治療において有用な１種（または複数）の他の活性成分を含むことができる。
また、本発明の対象は、以下の薬効分類の１つから選択される１種（または複数）の活性成分と組み合わせた本発明による式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。
別のカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト；
カンナビノイドＣＢ２受容体モジュレーター；
アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
変換酵素阻害薬；
カルシウムアンタゴニスト；
利尿薬；
β遮断薬；
抗高脂血症薬または抗高コレステロール血症薬
抗糖尿病薬；
別の抗肥満薬；
ニコチンアゴニストまたは部分的ニコチンアゴニスト；
抗抑うつ薬、抗精神病薬または抗不安薬；
抗癌薬または抗増殖薬；
オピオイドアンタゴニスト；
さらに
記憶改善薬；
アルコール依存症または離脱症状用薬；
骨粗鬆症治療に有用な薬剤；
非ステロイド性またはステロイド性の抗炎症薬；
抗感染薬；
鎮痛薬；
抗ヒスタミン薬。
「アンギオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体アンタゴニスト」という表現は、カンデサルタン、チレクシチル（ｃｉｌｅｘｉｔｉｌ）、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタンまたはバルサルタンを意味することを意図し、これらの各化合物自体が、ヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と組み合わされる可能性がある。
「変換酵素阻害薬」という表現は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルまたはゾフェノプリルなどの化合物を意味することを意図し、これらの各化合物自体が、ヒドロクロロチアジドもしくはインダムパミデ（ｉｎｄａｍｐａｍｉｄｅ）などの利尿薬、またはアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピンもしくはベラパミルなどのカルシウムアンタゴニストと組み合わされる可能性がある。
「カルシウムアンタゴニスト」という用語は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、塩酸エホニジピンエタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、塩酸レルカニジピン、マニジピン、塩酸ミブレフラジル（ｍｉｂｒｅｆｒａｄｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリンまたはベラパミルなどの化合物を意味することを意図する。
「β受容体遮断薬」という用語は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロールまたはキシベノロールなどの化合物を意味することを意図する。
「抗高脂血症薬」または「抗高コレステロール血症薬」という用語は、アルフィブレート、ベクロブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラートもしくはフェノフィブラートなどのフィブラート；アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンもしくはシンバスタチンなどのスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子）、またはアシピモックス、アルミニウムニコチネート、アザコステロール、コレスチラミン、デキストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロナート、ニコチン酸、βシトステロールもしくはチアデノールなどの化合物から選択される化合物を意味することを意図する。
「抗糖尿病薬」という用語は、スルホニル尿素、ビグアニジン、αグルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン、メチグリニド（ｍｅｔｉｇｌｉｎｉｄｅｓ）（例えば、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド（ｇｌｉｍｅｒｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾンまたはボグリボースなど）、さらにインスリンおよびインスリン類似体のクラスの１つに属する化合物を意味することを意図する。
「別の抗肥満薬」という用語は、アンフェプラモン、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、インダノレクス、マジンドール、メフェノレクス、メトアンフェタミン、Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、シブトラミン、トピラメート、リパーゼ阻害薬（オルリスタットまたはセチリスタット）、ＰＰＡＲアゴニスト（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト）、ドパミンアゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬、β３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＮＰＹ阻害薬、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）受容体アンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬、１１βＨＳＤ（１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素）阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害薬、ヒスタミンＨ３アゴニスト（またはインバースアゴニスト）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質）受容体アゴニスト、グレリンモジュレーター、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ステアロイル−Ｃｏ−Ａ−デサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害薬、リン酸塩、ブドウ糖、脂肪酸またはジカルボン酸輸送阻害薬、５ＨＴ２アンタゴニスト、５ＨＴ６アンタゴニストまたはボンベシンアゴニストなどの化合物を意味することを意図する。
「オピオイドアンタゴニスト」という用語は、ナルトレキソン、ナロキソンまたはナルメフェンなどの化合物を意味することを意図する。
「アルコール依存症または離脱症状用治療薬」という表現は、アカンプロサート、ベンゾジアゼピン、β受容体遮断薬、クロニジンおよびカルバマゼピンを意味することを意図する。
「骨粗鬆症治療に有用な薬剤」という表現は、例えば、エチドロン酸、クロドロネート、チルドロネートまたはリセドロネートなどのビスホスホネートを意味することを意図する。
本発明によれば、抗高脂血症、抗高コレステロール症、抗糖尿病または抗肥満特性を有する他の化合物も、組み合わせることができる。より具体的には、以下の分類の１つに属する化合物を、組み合わせることができる。
ＰＴＰ１Ｂ（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ）阻害薬、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＧＬＫモジュレーター、レチノイドモジュレーター、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、グルコース−６−リン酸阻害薬、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（ＰＫＤ）アクチベーター、ＲＸＲ、ＦＸＲまたはＬＸＲモジュレーター、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコーストランスポーター）阻害薬、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、トリグリセリド合成阻害薬、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質、ＩＢＡＴ阻害薬、エフビーパーゼ（ＦＢＰａｓｅ）（フルクトース−１，６−ビホスファターゼ）阻害薬、ＣＡＲＴ（コカイン−アンフェタミン調節転写）モジュレーター、ＭＣ４（メラノコルチン４）モジュレーターおよびオレキシン受容体拮抗剤。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表皮、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記の障害または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の活性成分、または場合によってこの溶媒和物もしくは水和物を、標準の医薬品賦形剤と混合して、動物およびヒトに単位投与形態で投与することができる。
適切な単位投与形態は、経口投与形態（錠剤、軟もしくは硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶剤、懸濁液など）、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内の投与形態、吸入による投与形態、表皮、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態、ならびにインプラントを含む。表皮塗布では、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションにおいて使用することができる。
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
経口投与では、１日あたり投与される活性成分の用量は、１回または複数回の用量摂取において、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
より高用量またはより低用量が適切である特定の症例が存在することがあり；そのような用量は、本発明の範囲を逸脱しない。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与方法、前記患者の体重および反応によって医師により決定される。
また、別の態様によれば、本発明は、上記の病態の治療法に関し、この治療法は、本発明による化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩または水和物もしくは溶媒和物の患者への投与を含む。

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）に相当する化合物、またはその塩基若しくは酸付加塩の形態にある化合物、またはその水和物若しくは溶媒和物の形態にある化合物
    Figure 0005142152
    ［式中、Ｘは、基
    Figure 0005142152
    を表し；
    Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し；
    Ｒ２は、
    非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロメチルチオ基およびトリフルオロメチルチオ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換された（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；
    非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基およびジフルオロメチルチオ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換された非芳香族炭素環（Ｃ３〜Ｃ１２）基；
    非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基およびジフルオロメチルチオ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換された非芳香族炭素環（Ｃ３〜Ｃ１２）基によって置換されたメチル；
    各フェニル基が非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニル、ベンジル、ベンズヒドリルまたはベンズヒドリルメチル基；
    ピロリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルから選択される複素環基によって置換されたフェニル基（前記複素環基は、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって１回もしくは複数回置換されている。）；
    各フェニル基が非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニルまたはフェノキシで置換されたフェニル基；
    非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチルによって１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル；
    ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリルまたはチアゾリル基（前記基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基もしくはトリフルオロメチル基から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている。）；
    インドール−２−イルまたはＮ−メチルインドール−２−イルを表し；
    Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを表し；
    Ｒ４は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
    Ｒ５は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
    Ｒ６は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；
    ｎは、０、１または２を表し；
    Ａｌｋは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す。］。
  2. Ｘが、基
    Figure 0005142152
    を表し、
    Ｒ１が、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し；
    Ｒ２が、
    （Ｃ１〜Ｃ７）アルキル；
    非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって１回もしくは複数回置換された非芳香族炭素環（Ｃ３〜Ｃ１２）基；
    非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって炭素環上で１回もしくは複数回置換された非芳香族炭素環（Ｃ３〜Ｃ１２）基によって置換されたメチル；
    非置換であるか、あるいはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基から；または、フェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は、非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって１回もしくは複数回置換されている。）から独立して選択される置換基によって１回または複数回置換されたフェニル；
    非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基もしくはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によってフェニル上で１回もしくは複数回置換されたベンジル
    ベンズヒドリルまたはベンズヒドリルメチル基；
    非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル；
    ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基（前記基は、非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている。）；
    インドール−２−イルまたはＮ−メチルインドール−２−イルを表し；
    Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを表し；
    Ｒ４が、非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基もしくはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
    Ｒ５が、非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基もしくはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
    Ｒ６が、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；
    ｎが、０、１または２を表し；
    Ａｌｋが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す請求項１に記載の式（Ｉ）に相当する化合物、またはその塩基若しくは酸付加塩の形態にある化合物、またはその水和物若しくは溶媒和物の形態にある化合物。
  3. −Ｘ−が、−ＣＯ−基を表し、および置換基Ｒ１からＲ５が、請求項１における式（Ｉ）の化合物について定義される通りである式（ＩＡ）の、請求項１に記載の化合物。
  4. −Ｘ−が、−ＳＯ２−基を表し、および置換基Ｒ１からＲ５が、請求項１における式（Ｉ）の化合物について定義される通りである式（ＩＢ）の、請求項１に記載の化合物。
  5. −Ｘ−が、−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表し、および置換基Ｒ１からＲ６が、請求項１における式（Ｉ）の化合物について定義される通りである式（ＩＣ）の、請求項１に記載の化合物。
  6. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であり、式
    Figure 0005142152
    （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）
    の化合物を、
    式（ＩＡ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＯ−基を表す。）を調製する必要がある場合、式
    ＨＯＯＣ−Ｒ２ （ＩＩＩ）
    （式中、Ｒ２は、式（ＩＡ）の化合物について定義される通りである。）
    の酸もしくはこの酸の機能的誘導体で処理する、
    または式（ＩＢ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＳＯ２−基を表す。）を調製する必要がある場合、式
    Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ２ （ＩＶ）
    （式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）
    のハロゲン化スルホニルで処理する、
    または式（ＩＣ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す。）を調製する必要がある場合、式
    ＨａｌＣＯＯＡｒ （Ｖ）
    （式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ａｒは、フェニルまたは４−ニトロフェニルを表す。）
    のハロホルメートで処理して、式
    Figure 0005142152
    （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）
    の中間体を得た後、続いて式
    ＨＮ（Ｒ６）Ｒ２ （ＶＩＩ）
    （式中、Ｒ２およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）
    のアミンと反応させる、
    または式（ＩＤ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＳＮ（Ｒ６）−基を表す。）を調製する必要がある場合、式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＩＸ）のイソチオシアネート（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）で処理する
    ことを特徴とする、方法。
  7. 式（ＩＶ）で表されるハロゲン化スルホニルにおいて、Ｈａｌが塩素を表すものである、請求項６に記載の方法。
  8. 式
    Figure 0005142152
    の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１の（Ｉ）について定義される通りである。）。
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