CN102083794A

CN102083794A - 作为γ分泌酶调节剂的脲化合物

Info

Publication number: CN102083794A
Application number: CN2009801270096A
Authority: CN
Inventors: K·比斯瓦斯; J·J·陈; J·R·法尔西; V·K·戈尔; 刘庆艳; V·V·马; S·J·莫塞德; R·M·扎萨; C·M·特利; 朱加望
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2008-05-05
Filing date: 2009-05-04
Publication date: 2011-06-01
Also published as: AU2009244504A1; WO2009137404A1; US20110118234A1; BRPI0912539A2; JP2011520809A; EP2300427A1; MX2010011920A; IL209025A0; CA2722606A1

Abstract

本发明提供了为γ分泌酶调节剂的化合物，因此其可有效治疗通过调节γ分泌酶可治疗的疾病如阿尔茨海默病。还提供了包含这种化合物的药用组合物和制备这种化合物的方法。

Description

作为γ分泌酶调节剂的脲化合物

交叉引用

本申请要求了2008年5月5日提交的美国临时申请Nos.61/126,480和2008年5月13日提交的61/127,434的优先权，它们都通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本发明提供了为γ分泌酶调节剂的化合物，所述化合物因此可有效治疗通过调节γ分泌酶可治疗的疾病如阿尔茨海默病。还提供了包含这种化合物的药用组合物和制备这种化合物的方法。

背景

阿尔茨海默病(AD)为痴呆的最普通的原因，可导致记忆、认知、推理、判断和定位缺失。AD以细胞外淀粉样蛋白斑、细胞内神经原纤维缠结的存在为特征，此外还有脑中突触和神经元缺失。淀粉样蛋白斑的主要成分为β-淀粉样蛋白(Aβ)，一种4kDa的肽。

Aβ的积聚被认为是阿尔茨海默病(AD)发病机理中的早期和关键性步骤。Aβ可引起毒性和炎性事件的级联，最终导致神经元死亡和认知损伤。Aβ肽得自淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的蛋白水解。APP蛋白为由大细胞外区域和短胞质尾区组成的跨膜蛋白。Aβ序列包括APP的细胞外和跨膜区的部分。

APP可通过两种路径被加工，非-促淀粉样变(amyloidogenic)和促淀粉样变途径。大多数APP通过非促淀粉样变途径被加工，由此蛋白酶α-分泌酶裂解Aβ区域内的APP，释放出大的可溶性N-末端片段(sAPPα)和非-促淀粉样变C-末端片段(C83)。这种片段再被γ-分泌酶加工产生22-24残基肽(p3)。

在促淀粉样变途径中，APP被β-分泌酶(BACE1)裂解，产生更短的N-末端区域(sAPPβ)和促淀粉样变C-末端(C99)。这种C99片段随后被γ-分泌酶裂解。γ-分泌酶为通过蛋白的复合体：早老素-1(PS-1)、Nicastrin、PEN-2和APH-1形成的蛋白酶。由γ-分泌酶介导的APP蛋白水解可产生各种长度的Aβ肽(Aβ37，Aβ38，Aβ39，Aβ40，Aβ42)。在这些肽中，Aβ42为最难溶的，最易聚集的种类，并为AD脑中毒性寡聚物和淀粉样蛋白斑的主要组分。引起家族性AD早发的所有已知突变可增加总Aβ形成或增大Aβ42对Aβ40的比率。因此，可阻滞Aβ42形成的药物应可有效治疗AD。

一种推荐的疗法涉及调节γ-分泌酶活性以选择性减少Aβ42的生成，同时增加短链亚型(isoforms)(如Aβ37、38和39)的生成。这些亚型据信更不易于自行聚集，更容易从大脑中清除和或毒性更小。几种类型的化合物被推荐为γ-分泌酶调节剂(在此称为GSM)，参见，Imbimbo B.P，et al.，JPharmacol Exp Ther.2007 Dec；323(3)：822-30.；WO2007054739；WO2006043064；和WO2007124351。

本发明提供了新型化合物，其可通过调节γ-分泌酶选择性地减少Aβ42肽的产生，因此可有效治疗阿尔茨海默病。

简述

在一个方面，本文提供了式(I)的化合物：

其中：

X为-CH-或-N-；

N为0或1；

Alk为1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中烷基链上的1、2或3个氢原子被烷氧基、羟基或卤素置换；

R为烷基；

R¹和R²独立为氢、烷基、烷氧基、羟基或卤素；

Ar为：

(i)芳基、杂芳基、环烷基、稠合环烷基或杂环基，其中每个前述环任选被R^a、R^b或R^c取代，其中R^a为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基，R^b和R^c独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基或环烷氧基，或当R^b和R^c在相邻的原子上时，它们可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；其中R^a、R^b和R^c中的芳香族和脂环族环任选被R^d、R^e或R^f取代，其独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基；或

(ii)式(a)的基团：

环A为任选被卤素、羟基、烷氧基、氧代或卤代烷基取代的环烷基；或为单环杂环基，其中如果杂环基环包含氮环原子，则所述氮原子任选被烷基或酰基、酰基氧基羰基取代；

Ar¹为芳基、杂芳基、环烷基、稠合环烷基或杂环基，其中每个前述环任选被R^a、R^b或R^c取代，其中R^a为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基，R^b和R^c独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基或环烷氧基，或当R^b和R^c在相邻的原子上时，它们可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；其中R^a、R^b和R^c中的芳香族和脂环族环可任选被R^d、R^e或R^f取代，其独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基；或

其药学可接受盐，条件是式(I)化合物不为：

在第二个方面，提供了药用组合物，所述组合物包含式(I)化合物，其药学可接受盐或式(I)化合物和其药学可接受盐的混合物；和药学可接受赋形剂。

在第三个方面，本发明涉及通过抑制患者的γ-分泌酶治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予所述患者药用组合物，所述药用组合物包含式(I)化合物，其药学可接受盐或式(I)化合物和其药学可接受盐的混合物和药学可接受赋形剂。

在第四个方面，本发明涉及下式的中间体：

其中：

X、R、R¹和R²如上对式(I)所定义；和

R’为NH₂、NHPG、-CON₃或-N＝C＝O，其中PG为合适的氨基保护基团；或其盐。

在第四个方面，本发明涉及式(I)化合物或其盐作为药物的用途。

在第五个方面，本发明涉及式(I)化合物或其盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。

详述

定义：

除非另有说明，在说明书和权利要求中所用的下面的术语是为了本申请的目的而定义，并具有下面的意义：

″烷基″是指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、戊基(包括所有异构形式)，等。

″脂环族的″是指非芳香性环，如，环烷基或杂环基环。

除非另有说明，″亚烷基″是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基，等。

″烷硫基″是指其中R为如上定义的烷基的-SR基团，如，甲硫基、乙硫基，等。

″烷基磺酰基″是指其中R为如上定义的烷基的-SO₂R基团，如，甲基磺酰基、乙基磺酰基，等。

″氨基″是指-NH₂。

″烷基氨基″是指其中R为如上定义的烷基的-NHR基团，如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或2-丙基氨基，等。

″烷氧基″是指其中R为如上定义的烷基的-OR基团，如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正-、异-或叔-丁氧基，等。

″烷氧基羰基″是指其中R为如上定义的烷基的-C(O)OR基团，如，甲氧基羰基、乙氧基羰基，等。

″烷氧基烷基″是指被至少一个如上定义的烷氧基、优选一个或两个烷氧基取代的1-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基如，2-甲氧基乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基，等。

″烷氧基烷基氧基″或“烷氧基烷氧基”是指其中R为如上定义的烷氧基烷基的-OR基团，如，甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基，等。

″氨基烷基″是指被至少一个、优选一个或两个-NRR′取代的1-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，其中R为氢、烷基或-COR^a，其中R^a为烷基，各自如上所定义，R′选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或卤代烷基，各自如本文所定义，如，氨基甲基、甲基氨基乙基、2-乙基氨基-2-甲基乙基、1，3-二氨基丙基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、乙酰基氨基丙基，等。

″氨基烷氧基″是指其中R为如上定义的氨基烷基的-OR基团，如，2-氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基，等。

″氨基羰基″是指-CONRR’基团，其中R独立为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，各自如本文所定义，R’为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，各自如本文所定义，如，-CONH₂、甲基氨基羰基、2-二甲基氨基羰基，等。

″氨基磺酰基″是指-SO₂NRR’基团，其中R独立为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，各自如本文所定义，R’为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，各自如本文所定义，如，-SO₂NH₂、甲基氨基磺酰基、2-二甲基氨基磺酰基，等。

″酰基″是指-COR基团，其中R为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，各自如本文所定义，如，乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、吡啶基羰基，等。当R为烷基时，所述基团在本文也被称为烷基羰基。

″酰基氨基″是指-NHCOR基团，其中R为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，各自如本文所定义，如，乙酰基氨基、丙酰基氨基，等。

″芳基″是指6-10个环原子的一价单环或二环芳族烃基，如，苯基或萘基。

″芳烷基″是指-(亚烷基)-R基团，其中R为如上定义的芳基。

″芳氧基″是指-OR基团，其中R为如上定义的芳基，如，苯氧基、萘氧基。

″环烷基″是指3-10个碳原子的环状饱和一价烃基，如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基，等。

″环烷基烷基″是指-(亚烷基)-R基团，其中R为如上定义的环烷基；如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基甲基，等。

″环烷氧基″是指-OR基团，其中R为如上定义的环烷基，如，环丙氧基、环丁氧基，等。

″羧基″是指-COOH。

″二取代氨基″是指-NRR’基团，其中R和R’独立为烷基、环烷基、环烷基烷基、酰基、磺酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，各自如本文所定义，如，二甲基氨基、苯基甲基氨基，等。

″稠合环烷基″是指与一个或两个如上定义的芳基或杂芳基环稠合的如上定义的环烷基环，如，四氢萘基、5，6，7，8-四氢喹啉基，等。

″卤素″是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

″卤代烷基″是指被一个或多个卤素原子、优选1-5个卤素原子、优选氟或氯取代的如上定义的烷基，包括被不同卤素取代的烷基，如，-CH₂Cl、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-CF(CH₃)₃，等。当所述烷基只被氟取代时，在本申请中其被称为氟烷基。

″卤代烷氧基″是指-OR基团，其中R为如上定义的卤代烷基，如，-OCF₃、-OCHF₂，等。当R为其中所述烷基只被氟取代的卤代烷基时，在本申请中其被称为氟烷氧基。

″羟基烷基″是指被一个或两个羟基取代的1-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，条件是如果存在两个羟基时，它们不在同一个碳原子上。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。

″羟基烷氧基”或“羟基烷基氧基”是指-OR基团，其中R为如上定义的羟基烷基。

″杂环基″是指5-8个环原子的饱和或不饱和一价单环基团，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)_n的杂原子，其中n为0-2的整数，剩余环原子为C。所述杂环基环任选与(一个)如上定义的芳基或杂芳基环稠合，条件是所述芳基和杂芳基环为单环。与芳基或杂芳基环稠合的杂环基环在本申请中也被称为“二环杂环基”环，当其不与芳基或杂芳基稠合时，被称为“单环杂环基”。此外，杂环基环上的一个或两个环碳原子可任选被-CO-基团置换。更明确地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷-1-基、哌啶子基、高哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪-1-基、四氢吡喃基、硫代吗啉代，等。当所述杂环基环不饱和时，其可包含一个或两个环双键，条件是所述环不为芳香性的。当所述杂环基包含至少一个氮原子时，其在本文中也被称为杂环氨基，为所述杂环基的亚组(subset)。当所述杂环基为饱和环并不与如上所述的芳基或杂芳基环稠合时，其在本文中也被称为饱和单环杂环基。

″杂环基烷基″是指-(亚烷基)-R基团，其中R为如上定义的杂环基环，如，四氢呋喃基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基乙基，等。

″杂芳基″是指5-10个环原子的一价单环或二环芳香族基团，其中一个或多个，优选一个、两个或三个环原子为选自N、O或S的杂原子，剩余环原子为碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、

唑基、异

唑基、苯并噻唑基、苯并

唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基，等。

″杂芳烷基″是指-(亚烷基)-R基团，其中R为如上定义的杂芳基。

″杂芳氧基″是指-OR基团，其中R为如上定义的杂芳基，如，吡啶基氧基、噻吩基氧基，等。

″单取代氨基″是指-NHR基团，其中R为烷基、环烷基、环烷基烷基、酰基、磺酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基、各自如本文所定义，如，甲基氨基、2-苯基氨基、羟基乙基氨基，等。

本文所用“γ-分泌酶活性调节”是指由γ-分泌酶引起的Aβ42的产生在本发明化合物存在下减少。

本发明还包括式(I)化合物的前药。术语前药旨在表示共价键合的载体(covalently bonded carriers)，当将所述前药给予哺乳动物受试者时，其可释放出式(I)的活性成分。活性成分的释放在体内发生。可用本领域熟练技术人员已知的技术制备前药。这些技术通常修饰给定化合物中的适当的官能团。但是，这些被修饰的官能团在体内或通过常规操作可重新产生原来的官能团。式(I)化合物的前药包括其中羟基、氨基、羧基或类似的基团被修饰的化合物。前药的实例包括但不限于式(I)化合物的羟基或氨基官能团的酯(如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(如，N，N-二甲基氨基羰基)、酰胺(如，三氟乙酰基氨基、乙酰基氨基，等)，等。式(I)化合物的前药也在本发明的范围内。

本发明还包括式(I)化合物的受保护的衍生物。如，当式(I)化合物包含基团如羟基、羧基、巯基或任何含氮的基团时，这些基团可被合适的保护基团保护。T.W.Greene，有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley & Sons，Inc.(1999)中可发现合适的保护基团的综合性列表，其公开通过引用以其整体并入本文。式(I)化合物的受保护的衍生物可用本领域众所周知的方法制备。

化合物的″药学可接受盐″是指母体化合物的盐，其为药学可接受的并具有所需药理学活性。这样的盐包括：

与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-亚基-1-羧基)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或

当存在于母体化合物中酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时而形成的盐；或与有机碱配位形成的盐，所述有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺，等。应了解所述药学可接受盐为无毒的。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985中可发现合适的药学可接受盐的另外的信息，其通过引用并入本文。

本发明化合物可具有不对称中心。包含不对称取代原子的本发明化合物可被分离为旋光或外消旋形式。本领域众所周知如何制备旋光形式，如通过物质的拆分。所有的手性、非对映异构、外消旋形式都在本发明的范围内，除非明确指出特定的立体化学或异构形式。

某些式(I)化合物可为互变异构体和/或几何异构体。所有可能的互变异构体和顺式和反式异构体，无论是个体形式还是其混合物，都在本发明的范围内。另外，虽然只列出了几个实例，但本发明所用术语烷基包括所述烷基的所有可能的异构形式。此外，虽然只列出了几个实例，但当环状基团如芳基、杂芳基、杂环基被取代时，它们包括所有的位置异构体。而且，式(I)化合物的所有多晶型形式和水合物都在本发明的范围内。

″氧代″或“羰基”是指＝(O)基团。

″任选的″或″任选地″是指接着描述的事件或情况可能但不必需出现，且该描述包括其中所述事件或情况出现的实例也包括其中其不出现的实例。例如″任选被烷基取代的杂环基″是指所述烷基可以但不必需存在，该描述包括其中所述杂环基被烷基取代的情况，也包括其中所述杂环基不被烷基取代的情况。

″药学可接受载体或赋形剂″是指可用于制备药用组合物的载体或赋形剂，其通常为安全、无毒并没有生物学作用或其它不良作用，包括兽医用途的和人类药学用途的可接受的载体或赋形剂。在说明书和权利要求中所用的″药学可接受载体/赋形剂″包括一种和多于一种这样的赋形剂。

″磺酰基″是指-SO₂R基团，其中R为烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，各自如本文所定义，如，甲基磺酰基、苯基磺酰基、苄基磺酰基、吡啶基磺酰基，等。

在本申请的权利要求和说明书中的Ar基团的定义中的字句“....其中每个前述环任选被独立选自.......的R^a、R^b或R^c取代”和在关于式(I)化合物的权利要求和说明书中用于其它基团的类似的字句是指所述环可被单-、二-或三取代，除非另有说明。

疾病的″治疗″或″疗法″包括：

预防疾病，即，使可能遭受或易感染疾病但未经受或显示疾病症状的哺乳动物不发展所述疾病的临床症状；

抑制疾病，即，阻止或降低所述疾病或其临床症状的发展；或

减轻疾病，即，使所示疾病或其临床症状退行(regression)。

″治疗有效量″是指式(I)化合物的量，当给予哺乳动物用于治疗疾病时，可足以治疗所述疾病。″治疗有效量″可根据化合物、疾病和其严重性以及所治疗哺乳动物的年龄、体重等变化。

下面的表1和2中显示了本发明的代表性化合物：

其中Ar为n、alk和Ar为如下所示的式(I)化合物为。

表1

表2显示了代表性式(I)化合物，其中Ar为如下所示的式(a)的环。

表2

实施方案

A.在一个实施方案中，式(I)化合物为：

其中：

X为-CH-或-N-；

N为0或1；

Alk为1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基链上的一个、两个或三个氢原子被烷氧基、羟基或卤素置换；

R为烷基；

R¹和R²独立为氢、烷基、烷氧基、羟基或卤素；

Ar为芳基、杂芳基、环烷基、稠合环烷基或杂环基，其中每个前述环任选被R^a、R^b或R^c取代，其中R^a为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基，R^b和R^c独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基或环烷氧基，或当R^b和R^c在相邻的原子上时，它们可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；其中在R^a、R^b和R^c上的芳香族或脂环族环任选被独立选自下列基团的R^d、R^e或R^f取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基；或

其药学可接受盐。

I.在上面的A中，在一个实施方案中，式(I)化合物以下面的结构表示：

(a)在实施方案(I)中，一组化合物为其中X为-N-的化合物。

(b)在实施方案(I)中，另一组化合物为其中X为-CH-的化合物。

(c)在实施方案(I)中，再另一组化合物为其中R¹和R²都为氢的化合物。

在组(c)中，一组化合物为其中X为-CH-的化合物。

在组(c)中，另一组化合物为其中X为-N-的化合物。

在组(a)、(b)和(c)和其中包含的组中，在一组化合物中，R为甲基或乙基，更优选为甲基。

(i)在组(a)-(c)及其中包含的组中，一组化合物为其中Ar为芳基的化合物，所述芳基任选被如上所述取代。在此组中，一组化合物为其中Ar为苯基或萘基的化合物，所述苯基或萘基任选被R^a和R^b取代，其中R^a为卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基，R^b为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单取代氨基、二取代氨基、氰基、酰基或芳烷基。

在此组中，另一组化合物为其中Ar为萘-1-基、苯基、2-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-6-三氟甲基苯基、3-氟-6-三氟甲基苯基、2-氟苯基、2-二氟甲氧基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、联苯-3-基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、2-(2-吡啶-2-基乙基)苯基、4-[1，2，4]三唑-1-基苯基、4-吡唑-1-基苯基、4-

唑-5-基苯基、3-吗啉-4-基苯基或联苯-4-基的化合物。

(ii)在组(a)-(c)及其中包含的组中，另一组化合物为其中Ar为杂芳基的化合物，所述杂芳基任选被如上所述取代。在此组中，一组化合物为其中Ar为任选被如上所述取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基或苯并

唑基的化合物。在此组中，一组化合物为其中Ar为杂芳基的化合物，所述杂芳基任选被R^a和R^b取代，其中R^a为卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基，R^b为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单取代氨基、二取代氨基、氰基、酰基或芳烷基。在此组中，另一组化合物为其中Ar为2，7-二甲基吲哚-3-基、5-氯-2-甲基吲哚-3-基、吲哚-3-基、5-溴-2-甲基吲哚-3-基、2-甲基-7-(2-丙基)吲哚-3-基、1，2-二甲基吲哚-3-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吡啶-2-基、2-吡啶-3-基吲哚-3-基、2，3-二氟吡啶-4-基、2，6-二氯吡啶-4-基、苯并噻吩-3-基、6-溴吡啶-3-基，或噻吩-2-基的化合物。

(iii)在组(a)-(c)及其中包含的组中，另一组化合物为其中Ar为环烷基或杂环基的化合物，所述环烷基或杂环基任选被如上所述取代。在此组中，一组化合物为其中Ar为环烷基或杂环基的化合物，所述环烷基或杂环基任选被R^a和R^b取代，其中R^a为卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基，R^b为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单取代氨基、二取代氨基、氰基、酰基或芳烷基。在此组中，另一组化合物为其中Ar为1，2，3，4-四氢萘-1-基、2-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基、6-氯-2，2-二甲基苯并吡喃-4-基、6-溴-2，2-二甲基苯并吡喃-4-基、(S)-6-乙基-2-甲基-2-甲氧基甲基苯并吡喃-4-基、6，8-二氯-2，2-二甲基苯并吡喃-4-基、环己基、(S)-2-叔-丁基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、6-(羟基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、6-乙基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

-5-基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二

英-7-基、6-(4-甲基吡啶-1-基甲基)1，2，3，4-四氢萘-1-基或1-羟基环己基的化合物。

(iv)在组(a)-(c)及其中包含的组中，另一组化合物为其中Ar为稠合环烷基的化合物，所述稠合环烷基任选被如上所述取代。在此组中，一组化合物为其中Ar为稠合环烷基的化合物，所述稠合环烷基任选被R^a和R^b取代，其中R^a为卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基，R^b为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单取代氨基、二取代氨基、氰基、酰基或芳烷基。

(v)在组(a)-(c)及其包含的组中，另一组化合物为其中Ar为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的基团，其中每个前述环任选被R^a、R^b或R^c取代，其中R^a为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基或酰基，R^b和R^c独立选自烷基、卤素、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳氧基；其中R^a、R^b和R^c上的芳香族或脂环族环任选被R^d、R^e或R^f取代，其独立选自烷基、卤素、氰基或烷氧基；优选地，Ar为3-吗啉-4-基苯基；4-甲基苯基；4-氯苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；3-溴苯基；2-溴苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；2，4-二氯苯基；4-甲氧基苯基；3-二氟甲氧基苯基；5-溴-2-氟苯基；苯基；2-甲基苯基；3-正丁氧基苯基；2-氟-5-氰基苯基；5-氰基-2-甲基苯基；5-氯-2-氟苯基；3-乙氧基苯基；2-甲基-5-三氟甲基苯基；3-正丙氧基苯基；2-正丙氧基苯基；3-叔-丁基苯基；2-吡啶-3-基苯基；5-溴-2-甲基苯基；2-正丙基苯基；5-氯-2-甲基苯基；3-乙氧基苯基；2-氟-5-三氟甲基苯基；2-乙基苯基；3-甲硫基苯基；2，5-二氟苯基；5-氟-2-甲氧基苯基；2-氰基苯基；2-苯甲酰基苯基；2-三氟甲基苯基；5-氟-2-甲基苯基；2-氯-5-甲氧基苯基；2-氯-5-甲基苯基；2-苯氧基苯基；3-氰基苯基；2-乙酰基苯基；2-氰基-5-甲基苯基；3-异丙氧基苯基；3-苯甲酰基苯基；2-氯-5-氰基苯基；3-苯氧基苯基；2-甲氧基-5-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2，5-二氯苯基；3-甲氧基苯基；3-乙基苯基；2-甲基苯基；2-甲硫基苯基；2-甲氧基-5-三氟甲基苯基；5-氯-2-氰基苯基；2-乙氧基苯基；2-异丙基苯基；2-异丁基苯基；2-甲氧基苯基；2-三氟甲基苯基；3-甲基苯基；5-异丙基-2-甲基苯基；2，6-二氯苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-氯-2-甲氧基苯基；5-氯-2，4-二甲氧基苯基；3，5-二氟苯基；4-吡啶-3-基苯基；4-氰基苯基；喹啉-5-基；喹啉-4-基；喹啉-2-基；呋喃-2-基；苯并呋喃-2-基；1-二氟甲基苯并咪唑-2-基；3，5-二甲基吡唑-4-基；四氢吡喃-3-基；3-甲基异唑-5-基；四氢呋喃-3-基；5-氟吡啶-2-基；5-氯吡啶-2-基；6-甲氧基吡啶-3-基；异喹啉-3-基；喹啉-7-基；3’-氟联苯-3-基；4’-甲氧基联苯-2-基；3-呋喃-2-基苯基；3’-甲氧基联苯-3-基；2-丙基噻吩基；3-噻吩-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；2-噻吩-2-基苯基；3-吡啶-3-基苯基；3-噻吩-2-基苯基；4’-氟联苯-3-基；3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基；联苯-2-基；2-甲氧基联苯-5-基；4’-氰基联苯-3-基；R-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基；环己基；环戊基；苯基；呋喃-2-基；2-甲基-5-三氟甲基呋喃-4-基；5-甲基-1-苯基吡唑-4-基；5-甲基-3-苯基异

唑-4-基；3-甲基-5-苯基异

唑-4-基；2，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基；喹啉-6-基；3-甲氧基喹啉-6-基；异喹啉-6-基；3，5-二三氟甲基苯基；4-乙氧基-5-异丙基-2-甲基苯基；4-苯基噻唑-2-基；1-甲基环己基；噻吩-3-基；苯并呋喃-5-基；噻吩-5-基；5-溴噻吩-2-基；或4-溴噻吩-2-基。

II.在上面的A中，在另一实施方案中，式(I)化合物以下面的结构表示：

III.在上面的A中，在又另一实施方案中，式(I)化合物以下面的结构表示：

在此组中，在一组化合物中，n为1，alk为-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CHCH₃)-或-C(CH₃)₂-

IV.在上面的A中，在又另一实施方案中，式(I)化合物以下面的结构表示：

其中R’为甲基、乙基、正丙基、n-丁基或异丁基。

(a)在实施方案(II)、(III)和(IV)中，一组化合物为其中X为-N-的化合物。

(b)在实施方案(II)、(III)和(IV)中，另一组化合物为其中X为-CH-的化合物。

(c)在实施方案(II)、(III)和(IV)中，又另一组化合物为其中R¹和R²为氢的化合物。

在组(c)中，一组化合物为其中X为-CH-的化合物。

在组(c)中，另一组化合物为其中X为-N-的化合物。

在组(c)及其中包含的组中，在一组化合物中R为甲基。

(i)在组(II)、(III)和(IV)及其中包含的组中，一组化合物为其中Ar为芳基的化合物，所述芳基任选被如上所述取代。在此组中，一组化合物为其中Ar为苯基或萘基的化合物，所述苯基或萘基任选被R^a和R^b取代，其中R^a为卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基，R^b为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单取代氨基、二取代氨基、氰基、酰基或芳烷基。

唑-5-基苯基、3-吗啉-4-基苯基或联苯-4-基的化合物。

(ii)在组(II)、(III)和(IV)及其中包含的组中，另一组化合物为其中Ar为杂芳基的化合物，所述杂芳基任选被如上所述取代。在此组中，一组化合物为其中Ar为任选被如上所述取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基或苯并唑基的化合物。在此组中，一组化合物为其中Ar为杂芳基的化合物，所述杂芳基任选被R^a和R^b取代，其中R^a为卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基，R^b为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单取代氨基、二取代氨基、氰基、酰基或芳烷基。在此组中，另一组化合物为其中Ar为2，7-二甲基吲哚-3-基、5-氯-2-甲基吲哚-3-基、吲哚-3-基、5-溴-2-甲基吲哚-3-基、2-甲基-7-(2-丙基)吲哚-3-基、1，2-二甲基吲哚-3-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吡啶-2-基、2-吡啶-3-基吲哚-3-基、2，3-二氟吡啶-4-基、2，6-二氯吡啶-4-基、苯并噻吩-3-基、6-溴吡啶-3-基或噻吩-2-基的化合物。

(iii)在组(II)、(III)和(IV)及其中包含的组中，又另一组化合物为其中Ar为环烷基或杂环基的化合物，所述环烷基或杂芳基任选被如上所述取代。在此组中，一组化合物为其中Ar为环烷基或杂环基的化合物，所述环烷基或杂环基任选被R^a和R^b取代的化合物，其中R^a为卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基，R^b为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单取代氨基、二取代氨基、氰基、酰基或芳烷基。在此组中，另一组化合物为其中Ar为1，2，3，4-四氢萘-1-基、2-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基、6-氯-2，2-二甲基苯并吡喃-4-基、6-溴-2，2-二甲基苯并吡喃-4-基、(S)-6-乙基-2-甲基-2-甲氧基甲基苯并吡喃-4-基、6，8-二氯-2，2-二甲基苯并吡喃-4-基、环己基、(S)-2-叔-丁基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、6-(羟基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、6，乙基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

-5-基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二

(iv)在组(II)、(III)和(IV)及其中包含的组中，又另一组化合物为其中Ar为稠合环烷基的化合物，所述稠合环烷基任选被如上所述取代。在此组中，一组化合物为其中Ar为稠合环烷基的化合物，所述稠合环烷基任选被R^a和R^b取代，其中R^a为卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基，R^b为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、单取代氨基、二取代氨基、氰基、酰基或芳烷基。

(v)在组(II)、(III)和(IV)及其中包含的组中，又另一组化合物为其中Ar为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的化合物，其中每个前述环任选被R^a、R^b或R^c取代，其中R^a为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基或酰基，R^b和R^c独立选自烷基、卤素、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳氧基；其中R^a、R^b和R^c上的芳香族或脂环族环任选被R^d、R^e或R^f取代，其独立选自烷基、卤素、氰基或烷氧基；优选地，Ar为3-吗啉-4-基苯基；4-甲基苯基；4-氯苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；3-溴苯基；2-溴苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；2，4-二氯苯基；4-甲氧基苯基；3-二氟甲氧基苯基；5-溴-2-氟苯基；苯基；2-甲基苯基；3-正丁氧基苯基；2-氟-5-氰基苯基；5-氰基-2-甲基苯基；5-氯-2-氟苯基；3-乙氧基苯基；2-甲基-5-三氟甲基苯基；3-正丙氧基苯基；2-正丙氧基苯基；3-叔-丁基苯基；2-吡啶-3-基苯基；5-溴-2-甲基苯基；2-正丙基苯基；5-氯-2-甲基苯基；3-乙氧基苯基；2-氟-5-三氟甲基苯基；2-乙基苯基；3-甲硫基苯基；2，5-二氟苯基；5-氟-2-甲氧基苯基；2-氰基苯基；2-苯甲酰基苯基；2-三氟甲基苯基；5-氟-2-甲基苯基；2-氯-5-甲氧基苯基；2-氯-5-甲基苯基；2-苯氧基苯基；3-氰基苯基；2-乙酰基苯基；2-氰基-5-甲基苯基；3-异丙氧基苯基；3-苯甲酰基苯基；2-氯-5-氰基苯基；3-苯氧基苯基；2-甲氧基-5-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2，5-二氯苯基；3-甲氧基苯基；3-乙基苯基；2-甲基苯基；2-甲硫基苯基；2-甲氧基-5-三氟甲基苯基；5-氯-2-氰基苯基；2-乙氧基苯基；2-异丙基苯基；2-异丁基苯基；2-甲氧基苯基；2-三氟甲基苯基；3-甲基苯基；5-异丙基-2-甲基苯基；2，6-二氯苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-氯-2-甲氧基苯基；5-氯-2，4-二甲氧基苯基；3，5-二氟苯基；4-吡啶-3-基苯基；4-氰基苯基；喹啉-5-基；喹啉-4-基；喹啉-2-基；呋喃-2-基；苯并呋喃-2-基；1-二氟甲基苯并咪唑-2-基；3，5-二甲基吡唑-4-基；四氢吡喃-3-基；3-甲基异

唑-5-基；四氢呋喃-3-基；5-氟吡啶-2-基；5-氯吡啶-2-基；6-甲氧基吡啶-3-基；异喹啉-3-基；喹啉-7-基；3’-氟联苯-3-基；4’-甲氧基联苯-2-基；3-呋喃-2-基苯基；3’-甲氧基联苯-3-基；2-丙基噻吩基；3-噻吩-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；2-噻吩-2-基苯基；3-吡啶-3-基苯基；3-噻吩-2-基苯基；4’-氟联苯-3-基；3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基；联苯-2-基；2-甲氧基联苯-5-基；4’-氰基联苯-3-基；R-3，3-二甲基四氢吡喃-4-基；环己基；环戊基；苯基；呋喃-2-基；2-甲基-5-三氟甲基呋喃-4-基；5-甲基-1-苯基吡唑-4-基；5-甲基-3-苯基异

唑-4-基；3-甲基-5-苯基异

B.在另一实施方案中，式(I)化合物以下面的结构表示：

其中：

X为-CH-或-N-；

N为0或1；

Alk为1-6个碳原子的直链或支链烷基；

R为烷基；

R¹和R²独立为氢、烷基、烷氧基、羟基或卤素；

环A为环烷基，所述环烷基任选被卤素、羟基、烷氧基、氧代或卤代烷基取代；或单环杂环基，其中如果所述杂环基环包含氮环原子，则该氮原子任选被烷基或酰基、酰基氧基羰基取代；

Ar¹为芳基、杂芳基、环烷基、稠合环烷基或杂环基，其中每个前述环任选被R^a、R^b或R^c取代，其中R^a为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基，R^b和R^c独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基或环烷氧基，或当R^b和R^c在相邻的原子上时，它们可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；其中R^a、R^b和R^c上的芳香族或脂环族环任选被R^d、R^e或R^f取代，其独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基。

V.在B中，在一个实施方案中，式(I)化合物以下面的结构(IIa)表示：

VI.在B中，在另一实施方案中，式(I)化合物以下面的结构(IIb)表示。

其中n为1。在此实施方案中，在一组化合物中，n为1，alk为-CH₂-。在此实施方案中，在另一组化合物中，n为1，alk为-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CHCH₃)-或-C(CH₃)₂-；

(a’)在实施方案(V)和(VI)及其中包含的组中，一组化合物为其中X为-N-的化合物。

(b’)在实施方案(V)和(VI)及其中包含的组中，另一组化合物为其中X为-CH-的化合物。

(c’)在实施方案(V)和(VI)及其中包含的组中，又另一组化合物为其中R¹和R²为氢的化合物。

在组(c’)中，一组化合物为其中X为-CH-的化合物。

在组(c’)中，另一组化合物为其中X为-N-的化合物。

(d’)在实施方案(V)、(VI)、(a’)、(b’)、(c’)及其中包含的组中；一组化合物为其中R³为甲基或乙基的化合物。在此组(d)中，在一组化合物中R为甲基。

(i)在实施方案(V)、(VI)、(a’)、(b’)、(c’)和(d’)中；及其中包含的组中，一组化合物为其中A为环烷基的化合物。在此组(i)中，在一组化合物中A为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在此(i)组中，在一组化合物中A为环丙基或环戊基。

(ii)在实施方案(V)、(VI)、(a’)、(b’)、(c’)和(d’)中；及其中包含的组中，一组化合物为其中A为如上定义的单环杂环基的化合物。在此组(ii)中，在一组化合物中，A为哌啶-1-基或四氢吡喃-4-基，其中哌啶-4-基环上的氮原子任选被烷氧基羰基取代。

(A)在实施方案(V)、(VI)、(a’)、(b’)、(c’)和(d’)、(i)和(ii)中；及其中包含的组中，在一组化合物中，Ar¹为芳基，所述芳基任选被如上所述取代。

在此组中，一组化合物为其中Ar¹为苯基的化合物，所述苯基任选被R^a取代，其为卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基，和/或任选被R^b取代，其为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、氰基、酰基或芳烷基。

在此组中，另一组化合物为其中Ar¹为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基、3-吗啉基苯基、4-吗啉基(morphorlinyl)苯基或4-氟苯基的化合物。

(B)在实施方案(V)、(VI)、(a’)、(b’)、(c’)和(d’)、(i)和(ii)中；及其中包含的组中，在一组化合物中Ar¹为杂芳基，所述杂芳基任选被如上所述取代。在此组中，另一组化合物为其中Ar¹为2-氯-6-吡啶基或2-氯-6-吡嗪基的化合物。

在此组中，一组化合物为其中Ar¹为杂芳基的化合物，所述杂芳基任选被R^a取代，其为卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基，和/或任选被R^b取代，其选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、氰基、酰基或芳烷基。

(C)在实施方案(V)、(VI)、(a’)、(b’)、(c’)和(d’)、(i)和(ii)中；及其中包含的组中，在一组化合物中Ar¹为环烷基，所述环烷基任选被如上所述取代。

(D)在实施方案(V)、(VI)、(a’)、(b’)、(c’)和(d’)、(i)和(ii)中；及其中包含的组中，在一组化合物中Ar¹为稠合环烷基或杂环基，所述稠合环烷基或杂环基任选被如上所述取代。

(E)在实施方案(V)、(VI)、(a’)、(b’)、(c’)和(d’)、(i)和(ii)中；及其中包含的组中，在一组化合物中Ar¹为苯基或杂芳基，每个环任选被R^a取代，其为卤素、氰基或烷氧基；优选地，Ar¹为苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、6-氯吡啶-2-基、吡啶-2-基、3-溴苯基、2-氯吡啶-4-基、吡啶-4-基、2-氰基吡啶-4-基、4-氰基苯基、2-氯吡啶-4-基、5-溴吡啶-4-基、6-氟吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基，或2-甲氧基苯基。

通用合成方案

本发明化合物可用下面显示的反应方案中所描述的方法制备。

制备这些化合物所用的起始原料和试剂可从供应商如Aldrich ChemicalCo.，(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)或Sigma(St.Louis，Mo.)获得，或通过本领域熟练技术人员已知的方法按照参考文献中提出的过程来制备，所述参考文献如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，1-5卷和增补卷(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，1-40卷(John Wiley and Sons，1991)，March′s Advanced Organic Chemistry，(JohnWiley and Sons，4th Edition)和Larock′s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)。这些方案仅是为了示例一些方法，通过这些方法可合成本发明的化合物，可对这些方案进行各种修改，参考本公开的本领域熟练技术人员会明白这些修改。如果需要，可用常规技术对起始原料和中间体以及反应的终产物进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这样的物质可用常规方法鉴定，包括物理常数和光谱数据。

除非有相反的说明，否则本文所述的反应在大气压力下在约-78℃-约150℃的温度范围下，更优选在约0℃-约125℃，最优选在约室温(或周围温度)下如约20℃下进行。

其中Ar为如在本发明的简述中定义的式(I)化合物可用下面描述的方案A制备。

方案A

式(I)化合物通过将式1的胺与式2的异氰酸酯任选在有机碱如Hunig’s碱、吡啶等存在下和在非质子溶剂如THF、甲苯等中偶合来合成。

式1的胺可购买得到或可通过分别将式3或6的芳基卤化物与式4或5的硼酸化合物在Suzuki偶合反应条件下偶合来合成，如下所示：

式3-6的化合物可购买得到或采用有机合成领域熟练技术人员众所周知的条件制备。

或者，其中Ar为芳基、杂芳基、环烷基、稠合环烷基或杂环基的式(I)化合物可按照下面所述的方案B制备。

方案B

式(I)化合物可通过将式7的异氰酸酯化合物与式8的胺在上面方案A中所述的条件下偶合来制备。式8的胺可购买得到或采用有机合成领域熟练技术人员众所周知的条件制备(如，萘-1-基甲胺、萘-2-基甲胺、(S)-1-(萘-1-基)乙胺、(R)-1-(萘-1-基)乙胺、2-(4-溴苯基)乙胺、1-苯基-环丙基胺、(1-苯基环戊基)甲基胺、(1-苯基环己基)甲基胺、(4-苯基-四氢-吡喃-4-基)甲基胺、(1-苯基环丙基)甲基胺和(1-苯基环丁基)-甲基胺可购买得到)。式7的异氰酸酯可从相应的式9的酸制备，先用氯甲酸乙酯在有机碱如三乙基胺等存在下处理所述酸制备式10的叠氮基羰基化合物，然后用叠氮化钠水溶液处理。将10在合适的有机溶剂如甲苯、二烷、乙腈等中在100-150℃下加热约1-30小时，得到异氰酸酯衍生物。

式9的酸可通过将式11的溴化物与其中R’为烷基的式12的硼酸进行Suzuki偶合反应，然后将所得化合物13中的酯基团进行酸水解来制备。

用途

本发明化合物为γ-分泌酶调节剂，因此可有效治疗阿尔茨海默病。

试验

采用下面的工作实施例1中描述的体外和体内测定可测定本发明化合物的γ-分泌酶调节活性。

给药和药用组合物

通常，本发明化合物通过任何提供类似效用的可接受的给药方式以治疗有效量给药。式(I)化合物的治疗有效量范围可为约0.01-约500mg/kg患者体重/天，其可以单个或多个剂量给药。优选地，剂量水平为约0.1-约250mg/kg/天；更优选为约0.5-约100mg/kg/天。合适的剂量水平可为约0.01-约250mg/kg/天、约0.05-约100mg/kg/天或约0.1-约50mg/kg/天。在此范围内剂量可为约0.05-约0.5、约0.5-约5或约5-约50mg/kg/天。

对于口服给药，组合物优选以片剂形式提供，包含约1.0-约1000毫克活性成分，特别为约1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分。本发明化合物，即活性成分的实际量取决于多种因素如所治疗疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的功效、给药途径和形式及其它因素。

通常，本发明化合物通过下面的任何一种途径以药用组合物给药：口服、全身(如，经皮、鼻内或用栓剂)给药或胃肠外(如，肌内、静脉或皮下)给药。优选的给药方式为采用方便日剂量方案的口服给药，其可根据病痛的程度调整。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、喷雾剂形式或任何其它适当的组合物。

制剂的选择取决于各种因素如给药方式(如，对于口服给药，片剂、丸剂或胶囊剂形式的制剂为优选的)和药品的生物利用度。最近，依据可通过增大接触面积如减小粒径增加生物利用度的原理，已开发出药物制剂，尤其是对于显示出很低的生物利用度的药物的药物制剂。例如，U.S.Pat.No.4,107,288描述了粒径范围为约10-1,000nm的药物制剂，其中活性物质载在交联的大分子基质上。U.S.Pat.No.5,145,684描述了药用制剂的制备，其中药物在表面修饰剂存在下被雾化为纳米颗粒(平均粒径为400nm)，然后分散于液体介质中得到生物利用度非常高的药物制剂。

通常，所述组合物包含式(I)化合物和至少一种药学可接受赋形剂。药学可接受赋形剂为无毒、帮助给药且对式(I)化合物的治疗利益没有反作用。这样的赋形剂可为本领域熟练技术人员可得到的任何固体、液体、半固体，或在喷雾剂组合物情况下，气体赋形剂。

固体药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是注射用溶液包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。

在喷雾剂形式中，可用压缩气体来分散本发明化合物。适于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。

在由E.W.Martin编辑的Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Company，18th ed.，1990)中描述了其它合适的药学可接受赋形剂及其制剂。

制剂中的化合物水平可在本领域熟练技术人员采用的完整范围内变化。通常，所述制剂包含，以重量百分数(wt％)为基础，总制剂的约0.01-99.99wt％式(I)化合物，余量为一种或多种合适的药用赋形剂。优选地，本发明化合物的水平为约1-80wt％。

实施例

下面的式(I)化合物和中间体(参考例)的制备是为了使本领域熟练技术人员更清楚地理解并实施本发明。其不应被认为是为了限制本发明的范围，而仅仅是作为其示例和代表。

参考例A

4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺的合成

向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(11.7g，53.5mmol)、4-溴-2-甲基吡啶(9.20g，53.5mmol)、Na₂CO₃(2.83g，26.7mmol)的50mL MeCN/50mL H₂O溶液中加入Pd(PPh₃)₄(1.85g，1.60mmol)，反应混合物在130℃下回流15小时。冷却溶液，过滤收集固体，浓缩残留物，用乙酸乙酯萃取。蒸发乙酸乙酯溶液，所得残留物与过滤得到的固体合并。粗物质用硅胶色谱法用25％EtOAc的CH₂Cl₂溶液纯化，得到4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺。

参考例2

3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺的合成

步骤1

将4-氯-2-甲基吡啶(3g，0.0235mol)溶于1，4-二

烷(72mL)。将联硼酸频那醇酯(7.76g，0.03mol)加入到反应混合物中。将反应混合物用氮气脱气45分钟。加入乙酸钾(3.45g，0.035mol)、三环己基膦(0.660g，2.3mmol)和Pd(dba)₂(0.676g，1.1mmol)。混合物在90℃下加热3小时。冷却粗反应混合物，通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，不经纯化直接用于下一步骤。

步骤2

将3-甲氧基-4-溴硝基苯(4.9g，21mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(60mL1)。加入2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(5.15g，23.5mmol)。将碳酸钠(5.15g，48.5mmol)溶于少量水中，将其逐滴加入到反应混合物中。将反应混合物用氮气脱气45分钟。在氮气下加入Pd(PPh₃)₄(0.732g，0.6mmol)。然后将反应混合物在90℃下加热过夜。反应完后，冷却反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用柱色谱法采用硅胶纯化(100-200目)，0-2％DCM、MeOH作为洗脱液，得到4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-甲基吡啶。

步骤3

向搅拌的用氮气脱气的4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-甲基吡啶(15.8g，64.7mmol)的200mL乙醇溶液中加入Pd/C(6.89g，6.47mmol)。反应混合物在25℃下用氢气球氢化。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩，用二氯甲烷和戊烷重结晶纯化，得到标题化合物。

参考例3

4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基氨基甲酸4-硝基苯基酯的合成

向4-硝基苯基氯甲酸酯(carbonochloridate)(4.38g，21.7mmol)、1.2当量的聚苯乙烯键合的Hunig碱(polystyrene bound Hunig base)，3.6mmol/G，Agonaut，2.3g)的2∶1的EtOAc/CH₂Cl₂溶液中分批加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(2.00g，10.9mmol)，反应混合物在室温下搅拌48小时。过滤除去杂质，所得固体(包含产物和树脂)悬浮于(产物溶解)2∶1的MeOH/CH₂Cl₂中。将产物溶液(可溶于MeOH/CH₂Cl₂，不溶于EtOAc)通过中间玻璃-熔融漏斗(medium glass-fritted funnel)过滤，浓缩，得到4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基氨基甲酸4-硝基苯基酯。

参考例4

叠氮基(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮的合成

步骤1

将4-溴-2-甲基吡啶(7.7g，45mmol)、4-(甲氧基羰基)-苯基硼酸(10.5g，58mmol)的DME(100mL)溶液中加入Cs₂CO₃(22g)和0.5g POPd(二氢二氯双(二-叔-丁基膦基-kP)钯酸盐(palladate))。4小时后，将反应混合物加热至回流。浓缩溶液，用乙酸乙酯稀释，过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤，干燥，蒸发。柱色谱法(硅胶，20-60％E/H)，得到4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯。

步骤2

将4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(8.3g，37mmol)的5N HCl(150mL)溶液在100℃下加热11小时。蒸发反应混合物，干燥，得到4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酸盐酸盐(8.8g)，为白色固体。

步骤3

将4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酸盐酸盐(1g，4mmol)在无水THF(15mL)中的混合物在搅拌下冷至0℃。加入TEA(1mL，8mmol)，反应混合物搅拌20分钟。加入氯甲酸乙酯(0.4mL，4mmol)，所得溶液搅拌30分钟。加入叠氮化钠(0.3g，4mmol)的H2O(1mL)溶液，反应混合物升至室温。2小时后，加入3mL H₂O，将混合物用EtOAc萃取，干燥(MgSO₄)，真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体。

按照上述方法，采用适当的起始原料，合成了叠氮基(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮、叠氮基(3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)苯基)甲酮、叠氮基(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮、叠氮基(1-苯基环己基)甲酮、叠氮基(4-(2-氟苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮和4-(叠氮基羰基)-4-(2-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、叠氮基(1-苯基环戊基)甲酮、叠氮基(1-苯基环丙基)甲酮。

参考例5

6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-胺的合成

将磷酸钾水合物(4.5g，20mmol)、2-甲基吡啶-4-基硼酸(1.8g，13mmol)、6-溴吡啶-3-胺(1.50g，8.7mmol)在二

烷(50mL)和水(7mL)中的混合物用氮气净化，然后加入双(二-叔丁基苯基膦)-二氯钯催化剂(0.27g，0.43mmol)(参见Organic letters，8(9)，1787-1789(2006)关于催化剂)。将反应混合物加热至100℃4小时。HPLC-MS显示产物(80％)和溴化物(20％)。将反应搅拌过夜。HPLC-MS显示无溴化物剩余。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用Na₂CO₃和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。用快速柱色谱法纯化(硅胶，5-10％MeOH-CH₂Cl₂)，得到标题化合物，为橙色油状物，其静置后变成固体。将其用EtOAc-己烷研磨，过滤得到橙色固体。MS：186(M+1)。

实施例1

(R)-1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(萘-2-基)乙基)脲的合成

将含有叠氮基(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮(0.187g，0.78mmol)的THF(1.2mL)溶液的2mL微波合成管在微波辐射下在120℃反应15分钟。加入S(-)-1-(2-萘基)乙基胺(0.13g，0.78mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.14mL，0.78mmol)，将反应混合物在微波辐射下在120℃再反应15分钟。将反应混合物转移到闪烁瓶中，用甲醇(5mL)洗涤。真空除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化[梯度10-90％MeCN(0.1％TFA)/H₂O(0.1％TFA)]，得到纯产物，将其溶于甲醇(5mL)，将溶液通过Polymer Lab-HCO₃大孔树脂柱进行中和，浓缩滤液，得到(R)-1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(萘-2-基)乙基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：382(M+1)。

按照实施例1描述的方法，但用其它市售胺代替S(-)-1-(2-萘基)-乙基胺，合成下面的化合物。

实施例7

1-(1-(3-氟苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

将含有叠氮基(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮(0.205g，0.860mmol)的THF(2.0mL)溶液的2mL微波合成管在微波辐射下在120℃反应15分钟。加入1-(3-氟苯基)乙胺(0.270g，1.94mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.300mL，1.72mmol)，反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物转移到闪烁瓶中，用甲醇(5mL)洗涤。真空除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化[梯度10-90％MeCN(0.1％TFA)/H₂O(0.1％TFA)]，得到纯产物，将其溶于甲醇(5mL)，所得溶液通过Polymer Lab-HCO₃大孔树脂柱进行中和，浓缩滤液，得到1-(1-(3-氟苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为无色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：350(M+1)。

按照上面的实施例7所述的方法，但用叠氮基(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮和相应的市售胺进行反应，制备下面的化合物。

实施例125

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1R，2S)-2-苯基环丙基)脲的合成

将含有4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.207g，1.12mmol)的1，2-二氯乙烷(2.5mL)混悬液的2mL微波反应管用N，N-二异丙基乙基胺(0.260mL，1.49mmol)处理，然后用反式-2-苯基环丙基异氰酸酯(0.170mL，1.15mmol)处理。所得混悬液在室温下搅拌16小时。将反应混合物转移到闪烁瓶中，用甲醇(5mL)洗涤。真空除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯化[梯度10-90％MeCN(0.1％TFA)/H₂O(0.1％TFA)]，得到纯产物，将其溶于甲醇(5mL)，所得溶液通过Polymer Lab-HCO₃大孔树脂柱中和，浓缩滤液，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1R，2S)-2-苯基环丙基)脲，为无定形类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：344(M+1)。

按照上面的实施例125的方法，但用4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺和相应的市售异氰酸酯，合成下面的化合物。

实施例141

1-(4-氰基苯乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

将含有1-(4-溴-苯乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲(0.356g，0.87mmol)、氰化锌(0.266g，2.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0.064g，0.055mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.3mL)的混悬液的2mL微波反应管在110℃下加热15分钟。过滤反应混合物除去不溶性固体，用甲醇(5mL)洗涤。将合并的滤液转移到闪烁瓶中，真空除去溶剂。所得残留物用制备型HPLC纯化[梯度10-90％MeCN(0.1％TFA)/H₂O(0.1％TFA)]，得到纯产物，将其溶于甲醇(5mL)，所得溶液通过Polymer Lab-HCO₃大孔树脂柱中和，浓缩滤液，得到1-(4-氰基苯乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为无定形黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：357(M+1)。

实施例142

1-(2-(4-溴噻吩-2-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在0℃下向2-(4-溴噻吩-2-基)乙酸(553mg，2.501mmol)的5mL无水THF的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，5.5mL，5.503mmol)。在0℃下搅拌15分钟后，加入碘甲烷(0.155ml，2.501mmol)，除去冷却浴。将反应在室温下搅拌16小时。再加入MeI(0.078mL)，在室温下再搅拌6小时。将其用2N HC1调至pH～3.0猝灭，用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发。粗产物用

预填充的硅胶柱(40g)进行色谱法纯化，用0％-25％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到2-(4-溴噻吩-2-基)丙酸，为棕色油状物，不经纯化而使用。

步骤2

在0℃下将含有2-(4-溴噻吩-2-基)-2-甲基丙酸(92mg，0.369mmol)的THF(2.5mL)溶液的50mL圆底烧瓶用三乙基胺(0.154ml，1.108mmol)处理。所得混合物在0℃下搅拌10分钟。然后，加入氯甲酸乙酯(0.071mL，0.739mmol)，混合物在0℃下再搅拌60分钟。然后，加入叠氮化钠(72mg，1.108mmol)的水(0.3mL)溶液，混合物在室温下搅拌16小时。加入水(2mL)，将混合物用EtOAc萃取(2x30mL)。合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2-(4-溴噻吩-2-基)-2-甲基丙酰基(propanoyl)叠氮化物，为红色油状物，不经进一步纯化而使用。

步骤3

将2-(4-溴噻吩-2-基)-2-甲基丙酰基叠氮化物(0.10g，0.36mmol)的THF(1mL)溶液置于微波辐射下在120℃反应15分钟。然后，加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.074g，0.40mmol)和n，n-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.84mmol)，混合物置于微波辐射下在120℃再反应15分钟。将粗混合物浓缩至干。加入DCM(3mL)，真空过滤收集所得沉淀物，用DCM洗涤，干燥，得到1-(2-(4-溴噻吩-2-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：430(M+1)。

实施例143

1-(1-(2-溴苯基)-3-甲基丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

向2-溴苯基乙酸(2.15g，10mmol)(与甲苯共沸)在无水甲苯(2mL)中的无水甲苯溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钠(23mL，1.0m的四氢呋喃溶液)。在室温下搅拌20分钟后，逐滴加入1-碘-2-甲基丙烷(1mL，11mmol)。10分钟后，用2N HCl调至pH～2.0猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(用10％-100％EtOAc/二氯甲烷梯度洗脱)，得到2-(2-溴苯基)-4-甲基戊酸，为无色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：271(M+1)。

步骤2

在0℃下将含有2-(2-溴苯基)-4-甲基戊酸(0.315g，1.16mmol)的THF(8mL)混悬液的100mL圆底烧瓶用三乙基胺(0.405mL，2.91mmol)处理。所得混合物在0℃下搅拌10分钟。然后，加入氯甲酸乙酯(0.150mL，1.57mmol)，混合物在0℃下再搅拌60分钟。然后，加入叠氮化钠(0.250g，3.85mmol)的水(0.8mL)溶液，混合物在室温下搅拌16小时。然后，加入H₂O(25mL)，将混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2-(3-溴苯基)丙酰基叠氮化物，为类白色固体。

步骤3

按照上面的实施例1所描述的方法，但用2-(3-溴苯基)丙酰基叠氮化物和4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺进行反应，得到产物1-(1-(2-溴苯基)-3-甲基丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：452(M+1)。

实施例144

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙基)脲的合成

步骤1

将含有4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.622g，3.4mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)混悬液的100mL圆底烧瓶用n，n-二异丙基乙基胺(0.885mL，5.1mmol)处理，然后用(+/-)-1-(4-溴苯基)乙基异氰酸酯(0.95g，4.2mmol)处理，反应混合物在室温下搅拌。观察到很细的沉淀物形成，将反应搅拌12小时。从反应混合物中除去溶剂，所得粗产物用制备型HPLC纯化[梯度10-90％MeCN(0.1％TFA)/H₂O(0.1％TFA)]，得到纯产物，将其溶于甲醇(5mL)，所得溶液通过Polymer Lab-HCO₃大孔树脂柱中和，浓缩滤液，得到1-(1-(4-溴苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为类白色固体.MS(ESI，正离子)m/z：410(M+1)。

步骤2

将含有1-(1-(4-溴苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲(0.338g，0.82mmol)、吡啶-3-硼酸(0.233g，1.9mmol)、二氯双(二-叔-丁基苯基膦)钯(II)(0.015g，0.024mmol)和磷酸钾(0.534g，2.5mmol)的1，4-二烷/水(3.6mL，5/1)混悬液的2mL微波反应管加热至130℃反应30分钟。在浓缩仪(genevac)中浓缩反应混合物，所得残留物溶于甲醇/DMSO(9.5mL，1/5)。过滤除去不溶性固体，浓缩滤液，得到残留物，将其用制备型HPLC纯化[梯度10-90％MeCN(0.1％TFA)/H₂O(0.1％TFA)]，得到纯产物，将其溶于甲醇(5mL)，所得溶液用Polymer Lab-HCO₃大孔树脂柱中和，浓缩滤液，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙基)脲，为棕色固体。MS(ESI，正离子)m/z：409(M+1)。

实施例145

1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

用上面的实施例141所述的方法，但用1-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲和氰化锌进行反应，得到产物1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：357(M+1)。

实施例146

1-(1-(4-氰基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

用上面的实施例141所述的方法，但用1-(1-(4-溴苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲和氰化锌进行反应，得到产物1-(1-(4-氰基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：357(M+1)。

实施例147

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-间-甲苯基乙基)脲的合成

步骤1

向2-间-甲苯基乙酸甲酯(5.0g，30mmol)的100mLTHF溶液中分批加入氢化钠，60％的在矿物油中的分散液(0.91mL，37mmol)。在室温下搅拌10分钟后，加入碘甲烷(2.1mL，33mmol)，所得混合物在室温下搅拌12小时。用盐水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(用10％-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到2-间-甲苯基丙酸甲酯。MS(ESI，正离子)m/z：179(M+1)。

步骤2

向2-间-甲苯基丙酸甲酯(1.33g，7.462mmol)的MeOH/THF/水(3∶3∶1；14mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.096g，26.1mmol)。起始原料消耗完后，在高度真空下蒸发溶剂。残留物重新溶于水，所得溶液调至pH～1.0，用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤，蒸发，得到2-间-甲苯基丙酸，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：165(M+1)。

步骤3

在0℃下将含有2-间-甲苯基丙酸(0.467g，2.8mmol)的THF(10mL)混悬液的100mL圆底烧瓶用三乙基胺(1.2ml，8.6mmol)处理。所得混合物在0℃下搅拌10分钟。然后，加入氯甲酸乙酯(0.435ml，4.6mmol)，混合物在0℃下再搅拌60分钟。然后，加入叠氮化钠(0.590g，9.1mmol)的水(3.0mL)溶液，混合物在室温下搅拌16小时。然后，加入H₂O(25mL)，将混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2-间-甲苯基丙酰基叠氮化物为桔红色油状物。

步骤4

用上面的实施例7所描述的方法，但用2-间-甲苯基丙酰基叠氮化物和4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺进行反应，得到产物1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-间-甲苯基乙基)脲，为类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：346(M+1)。

实施例148

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-6-基)乙基)脲的合成

步骤1

将2-(4-氨基苯基)乙酸(15.27g，101mmol)、丙三醇(37g，404mmol)、硫酸亚铁七水合物(4.2g，15mmol)、硝基苯(7.3mL，71mmol)和浓硫酸(17mL，202mmol)的混合物在室温下搅拌，然后加热至130℃反应5小时。真空浓缩混合物。向粗品中加入10N NaOH(90mL)。通过硅藻土过滤混合物。滤液用冰乙酸酸化。过滤收集深色沉淀物，用水洗涤。向棕色固体中加入1N NaOH(150mL)和碳(8.5g)。混合物搅拌过夜。通过硅藻土过滤固体。滤液用冰乙酸酸化。过滤收集棕色沉淀物，用水洗涤，得到2-(喹啉-6-基)乙酸，为黄褐色固体。MS(ESI，正离子)m/z：188(M+1)。

步骤2

从注射器向2-(喹啉-6-基)乙酸(0.4g，2mmol)的THF(10mL)溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钠，1M的THF(5mL，5mmol)溶液。15分钟后，在室温下加入用铜稳定化的碘甲烷，reagentplus，99.5％(0.175mL，3mmol)。混合物在室温下再搅拌4小时。在室温下再1小时后，猝灭反应混合物，用1N HCl溶液稀释，用乙酸乙酯萃取(75mL)。在浓缩仪中浓缩水层，所得残留物用THF(20mL)吸收。过滤除去不溶解的固体。用旋转蒸发仪浓缩滤液，所得残留物在高度真空下干燥，得到产物2-(喹啉-6-基)丙酸。MS(ESI，正离子)m/z：202(M+1)。

步骤3

在0℃下将含有2-(喹啉-6-基)丙酸(0.330g，1.64mmol)的THF(10mL)混悬液的100mL圆底烧瓶用三乙基胺(0.600mL，4.31mmol)处理。所得混合物在0℃下搅拌10分钟。然后，加入氯甲酸乙酯(0.205mL，2.15mmol)，混合物在0℃下再搅拌60分钟。然后，加入叠氮化钠(0.320g，4.92mmol)的水(3.0mL)溶液，混合物在室温下搅拌16小时。然后，加入H₂O(25mL)，将混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2-(喹啉-6-基)丙酰基叠氮化物，为棕色油状物。

步骤4

用上面的实施例7所描述的方法，但用2-(喹啉-6-基)丙酰基叠氮化物和4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺进行反应，得到产物1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-6-基)乙基)脲，为黄褐色固体。MS(ESI，正离子)m/z：383(M+1)。

实施例149

1-(1-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在-78℃下在氮气下向搅拌的2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.60g，2.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂，1M的THF(2.4mL，2.4mmol)溶液。然后，搅拌15分钟后加入用铜稳定化的碘甲烷，reagentplus，99.5％(0.145mL，2.3mmol)。40分钟后除去冷却浴。在处理期间，用饱和氯化铵(5mL)猝灭反应，在乙酸乙酯(75mL)和5％碳酸氢钠(15mL)之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到叔丁基2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸叔丁酯，为棕色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：288(M+1)。

步骤2

将含有2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸叔丁酯(0.63g，2mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液的50mL圆底烧瓶用三氟乙酸(4mL，54mmol)处理，反应混合物在室温下搅拌6小时。然后将反应混合物在浓缩仪中浓缩至干，在高度真空下干燥，得到2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸。MS(ESI，正离子)m/z：232。

步骤3

在0℃下将含有2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸(0.220g，0.951mmol)的THF(10mL)混悬液的100mL圆底烧瓶用三乙基胺(0.350mL，2.52mmol)处理。所得混合物在0℃下搅拌10分钟。然后，加入氯甲酸乙酯(0.125ml，1.31mmol)，混合物在0℃下再搅拌60分钟。然后，加入叠氮化钠(0.185g，2.85mmol)的水(2.0mL)溶液，混合物在室温下搅拌16小时。然后，加入H₂O(25mL)，混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酰基叠氮化物，为棕色油状物。

步骤4

用上面的实施例7所描述的方法，但用2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酰基叠氮化物和4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺进行反应，得到产物1-(1-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：413(M+1)。

实施例150

1-(3-甲基-1-苯基丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

向3-溴苯基乙酸(3.00g，14mmol)(与甲苯共沸)的无水甲苯(2mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钠(1.0M的四氢呋喃，32mL溶液，32mmol)。在室温下搅拌20分钟后，逐滴加入1-碘-2-甲基丙烷(2mL，15mmol)。10分钟后，将反应用2N HCl调至pH～2猝灭，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(用10％-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到2-(3-溴苯基)-4-甲基戊酸。MS(ESI，正离子)m/z：271(M+1)。

步骤2

在0℃下将含有2-(3-溴苯基)-4-甲基戊酸(1.185g，4.37mmol)的THF(15mL)溶液的100mL圆底烧瓶用三乙基胺(1.800ml，12.9mmol)处理。所得混合物在0℃下搅拌10分钟。然后，加入氯甲酸乙酯(0.600ml，6.28mmol)，混合物在0℃下再搅拌60分钟。然后，加入叠氮化钠(0.955g，14.7mmol)的水(3.5mL)溶液，混合物在室温下搅拌16小时。然后，加入H₂O(25mL)，混合物用EtOAc萃取(75mL)。合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2-(3-溴苯基)-4-甲基戊酰基叠氮化物，为棕色油状物。

步骤3

按照上面的实施例7所描述的方法，但用2-(3-溴苯基)-4-甲基戊酰基叠氮化物和4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺进行反应，得到产物1-(1-(3-溴苯基)-3-甲基丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲。MS(ESI，正离子)m/z：452(M+1)。

步骤4

将1-(1-(3-溴苯基)-3-甲基丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲(0.345g，0.763mmol)的乙醇(10mL)溶液与氢氧化钯，20wt％钯(基于干重)/碳，湿，degussa型e101ne/w(0.165g，1.17mmol)在氢气(气球)下在室温下再搅拌17小时。通过硅藻土垫滤除催化剂，用乙醇(10mL)洗涤。浓缩合并的滤液，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化[梯度10-90％MeCN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)]，得到纯产物，将其溶于甲醇(5mL)，所得溶液通过Polymer Lab-HCO₃大孔树脂柱中和，浓缩滤液，得到1-(3-甲基-1-苯基丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：374(M+1)。

实施例151

1-(2，2-二氟-1-苯基乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

将2，2-二氟-1-苯基乙酮(0.573g，3.7mmol)、氯化铵(0.402g，7.5mmol)、四异丙醇钛(IV)(2.2mL，7.5mmol)和三乙基胺(1.050mL，7.5mmol)在无水乙醇(9mL)中的混合物在室温下(观察到乳状白色沉淀形成)搅拌8小时。然后，加入硼氢化钠(0.375g，9.9mmol)，所得混合物再搅拌12小时。过滤除去白色沉淀(钛盐)，用乙醇洗涤(25mL)。浓缩合并的滤液，得到胶状白色固体，将其用乙酸乙酯(75mL)和水(30mL)吸收。看到形成更多的白色沉淀(钛盐)。将混合物剧烈搅拌1小时。向此混合物中加入硅藻土，过滤除去固体，滤饼用乙酸乙酯(35mL)洗涤。将滤液转移到分液漏斗中，分离乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2，2-二氟-1-苯基乙胺，为无色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：158(M+1)。

步骤2

按照上面的实施例7所描述的方法，但用4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酰基叠氮化物和2，2-二氟-1-苯基乙胺进行反应，得到产物1-(2，2-二氟-1-苯基乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：368(M+1)。

实施例152

1-(1-(异喹啉-6-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在-75℃下在氮气下向搅拌的2-(异喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.830g，3.4mmol)的THF(7.0mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的1M的THF(3.8mL，3.8mmol)溶液。然后，搅拌15分钟后加入用铜稳定化的碘甲烷，99％(0.23mL，3.7mmol)。40分钟后除去冷却浴。在处理期间，用饱和氯化铵(5mL)猝灭反应，在乙酸乙酯(75mL)和5％碳酸氢钠(15mL)之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速色谱法纯化(用10％-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到2-(异喹啉-6-基)丙酸叔丁酯。MS(ESI，正离子)m/z：258(M+1)。

步骤2

将含有2-(异喹啉-6-基)丙酸叔丁酯(0.95g，3.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液的50mL圆底烧瓶用三氟乙酸(5.0mL，67mmol)处理，反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物在浓缩仪中浓缩至干，高度真空下干燥，得到2-(异喹啉-6-基)丙酸。MS(ESI，正离子)m/z：202。

步骤3

在0℃下将含有2-(异喹啉-6-基)丙酸(0.690g，2.19mmol)的THF(8mL)混悬液的100mL圆底烧瓶用三乙基胺(1.00ml，7.19mmol)处理。所得混合物在0℃下搅拌10分钟。然后，加入氯甲酸乙酯(0.475ml，4.97mmol)，混合物在0℃下再搅拌60分钟。然后，加入叠氮化钠(0.460g，7.08mmol)的水(1.5mL)溶液，混合物在室温下搅拌16小时。然后，加入H₂O(25mL)，混合物用EtOAc萃取(75mL)。合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2-(异喹啉-6-基)丙酰基叠氮化物，为棕色油状物。

步骤4

用上面的实施例7所描述的方法，但用2-(异喹啉-6-基)丙酰基叠氮化物和4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺进行反应，得到产物1-(1-(异喹啉-6-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：383(M+1)。

实施例153

1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

将4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(72mg，0.389mmol)、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(149g，0.583mmol)和DMF(2mL)的混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙胺(200g，0.778mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.27mL，1.56mmol)。将混合物搅拌过夜，用Na₂CO₃稀释，用EtOAc萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。粗品用硅胶色谱法纯化，用EtOAc-CH₂Cl₂作为洗脱剂，得到1-(1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：468(M+1)

实施例154

1-(4-乙氧基-5-异丙基-2-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在室温下向4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.202g，1.10mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入固体1，1′-羰二咪唑(0.189g，1.17mmol)。4小时后，向反应中加入4-乙氧基-5-异丙基-2-甲基-苯基胺盐酸盐(0.249g，1.08mmol；MatrixScientific)，然后加入三乙基胺(0.650mL，4.67mmol)。将反应搅拌过夜，然后浓缩至干。残留物溶于DMSO/MeOH，用反相HPLC纯化(Gilson；XTerraPrep RP18 OBD^TM，19x150mm柱)，用0.1％TFA-H₂O：0.1％TFA CH₃CN(9∶1→1∶9)洗脱。合并含所需产物的流分，真空浓缩。残留物溶于MeOH，载上SCX II柱，用MeOH洗脱，然后用2M NH₃的MeOH溶液洗脱，得到1-(4-乙氧基-5-异丙基-2-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为白色无定形固体。MS(ESI，正离子)m/z：404(M+1)。

实施例155

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(4-苯基噻唑-2-基)脲的合成

步骤1

在室温下向2-氨基-4-苯基噻唑(0.200g，1.13mmol；Oakwood Products)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入固体1，1′-羰二咪唑(0.193g，1.19mmol)。4小时后，向反应中加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.210g，1.14mmol)，然后加入三乙基胺(0.500ml，3.59mmol)。搅拌过夜后，过滤反应混合物，所得固体用CH₂Cl₂洗涤，真空干燥，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(4-苯基噻唑-2-基)脲，为白色无定形固体。MS(ESI，正离子)m/z：387(M+1)。

实施例156

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-苯基环丙基)脲的合成

将叠氮基(1-苯基环丙基)甲酮(300mg，1.6mmol)的THF(1.5mL)溶液置于微波辐射下在120℃反应10分钟。加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(207mg，1.1mmol)，反应混合物在微波辐射下在120℃反应15分钟。观察到形成黄色沉淀。过滤收集沉淀物，用MeOH洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：344(M+1)。

实施例157

1-(4-(2-甲基(cethyl)吡啶-4-基)苯基)-3-(1-苯基环丁基)脲的合成

将叠氮基(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮(500mg，2.1mmol)的THF(3mL)溶液置于微波辐射下在120℃反应10分钟。加入N，N-二异丙基乙基胺(0.548mL，3.148mmol，Aldrich)和1-苯基环丁胺盐酸盐(385mg，2.1mmol)，然后将反应混合物在微波辐射下在120℃反应15分钟。除去溶剂，加入MeOH(5mL)，得到浅黄色沉淀。过滤收集沉淀物，用MeOH洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：358(M+1)。

按照上面的方法，但用1-(4-氯苯基)环丁胺代替1-苯基环丁胺，得到1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲。

实施例158

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1-苯基环戊基)甲基)脲的合成

步骤1

向1-苯基-1-环戊烷甲腈(1.500mL，8.76mmol，Acros Organics USA)的MeOH(40mL)溶液中加入钯，10wt.％/活性炭(93mg，0.876mmol，Aldrich)在EtOAc(0.5mL)和浓HCl(0.4mL)中的溶液。反应混合物在室温下在H₂(42psi)下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，用MeOH洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，向残留物中加入H₂O。水溶液用EtOAc萃取。用饱和NaHCO₃水溶液碱化水层(pH＞10)，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到(1-苯基环戊基)甲胺，为浅黄色油状物，其不经纯化而用于下一步骤。

步骤2

将叠氮基(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮(200mg，0.84mmol)的THF(0.8mL)溶液置于微波辐射下在120℃反应10分钟。然后，加入(1-苯基环戊基)甲胺(191mg，1.1mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用硅胶快速柱色谱法纯化固体混合物(用10％-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：386(M+1)。

按照上面的实施例158所描述的方法，用叠氮基(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮和相应的胺进行反应，制备下面的化合物。

实施例163

1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在0℃下向2，2-二甲基-3-苯基丙酸乙酯(2.0g，9.7mmol)的MeOH(32mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.2g，29.1mmol)的H₂O(10mL)溶液。加完后，将混合物在室温下搅拌过夜。然后，除去溶剂，加入H₂O(50mL)。用浓HCl将水混合物调至pH～2.0。然后，将水溶液用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2，2-二甲基-3-苯基丙酸，为无色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：177(M+1)。

步骤2

在0℃下向2，2-二甲基-3-苯基丙酸(1.47g，8.29mmol)和三乙基胺(1.4mL，9.95mmol)的THF(40mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.95mL，9.95mmol)。加完后，然后将混合物在室温下搅拌3小时。然后，加入叠氮化钠(0.87mL，24.9mmol)的H₂O(7mL)溶液，混合物在室温下搅拌48小时。然后，加入H₂O(10mL)，混合物用EtOAc萃取(2x 80mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2，2-二甲基-3-苯基丙酰基叠氮化物，为浅黄色固体，其不经纯化而使用。

步骤3

将2，2-二甲基-3-苯基丙酰基叠氮化物(0.44g，2.171mmol)的THF(0.8mL)溶液置于微波辐射下在120℃反应10分钟。然后，加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.20g，1.086mmol)，混合物在微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，除去溶剂，残留物与硅胶混合。然后将固体混合物用硅胶快速柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载(solid loading)，15％-100％EtOAc/己烷)得到标题化合物，其用制备型HPLC再纯化(0％-100％ MeCN 0.1％ TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需产物在MeCN 0.1％TFA和H₂O 0.1％ TFA中的溶液。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(2x40mL)。然后将合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：360(M+1)

实施例164

1-(3-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在0℃下将3-(4-氯苯基)-四氢呋喃-3-甲酸(2.898g，12.786mmol)和三乙基胺(1.956mL，14.064mmol)的THF(42mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(1.3mL，14.064mmol)。加完后，将混合物在室温下搅拌4小时。然后，加入叠氮化钠(1.7g，25.5mmol)的H₂O(5mL)溶液，混合物在室温下搅拌48小时。然后，加入H₂O(10mL)，混合物用EtOAc萃取(2x 60mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到3-(4-氯苯基)-四氢呋喃-3-羰基叠氮化物，为橙色油状物，其不经纯化而使用。

步骤2

将叠氮基(3-(4-氯苯基)-四氢呋喃-3-基)甲酮(0.820g，3.26mmol)的THF(1.4mL)溶液置于微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.200g，1.09mmol)，混合物在微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，除去溶剂，残留物与硅胶混合。然后将固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，15％-100％EtOAc/己烷)，得到1-(3-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：408(M+1)。

实施例165

1-(1-(4-溴苯基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在0℃下向1-(4-溴苯基)环丁烷甲酸(4.97g，19.5mmol)和三乙基胺(3.0mL，21.5mmol)的THF(65mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(2.0mL，21.5mmol)。加完后，将混合物在室温下搅拌4小时。然后，加入叠氮化钠(2.5g，39.0mmol)的H₂O(5mL)溶液，混合物在室温下搅拌48小时。然后，加入H₂O(10mL)，混合物用EtOAc萃取(2x60mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到叠氮基(1-(4-溴苯基)环丁基)甲酮，为黄色固体，其不经纯化而使用。

步骤2

将叠氮基(1-(4-溴苯基)环丁基)甲酮(0.61g，2.2mmol)的THF(0.8mL)溶液置于微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.200g，1.1mmol)，混合物在微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，除去溶剂，向残留物中加入MeOH(5mL)。观察到浅黄色沉淀。过滤混合物，浓缩滤液，得到粗产物。然后将浅黄色固体与硅胶混合，固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO纯化(固体装载，15％-100％EtOAc/己烷)，得到1-(1-(4-溴苯基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：436(M+1)。

按照上面的实施例165所描述的方法，但用4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺和相应的胺和相应的叠氮基羰基中间体进行反应，制备下面的化合物。

实施例171

1-((1-(6-氯吡啶-2-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在0℃下将环戊烷甲腈(0.7g，0.8ml，8mmol)和2-氯-6-氟吡啶(1.0g，8mmol)的甲苯(25mL)溶液逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钠(8mL，8mmol)，1M的THF溶液。加完后，混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌3小时。然后，加入H₂O(20mL)，混合物在室温下搅拌15分钟。然后，混合物用EtOAc萃取(2x20mL)，合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。残留物与硅胶混合，然后将固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，0％-30％EtOAc/己烷)，得到1-(6-氯吡啶-2-基)环戊烷甲腈，为无色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：207(M+1)。

步骤2

向1-(6-氯吡啶-2-基)环戊烷甲腈(0.456g，2.21mmol)的THF(3mL)溶液中逐滴加入1.0M硼烷THF络合物(11.0ml，11.0mmol)。加完后，将混合物回流20分钟。然后，将混合物冷至0℃，逐滴加入浓HCl(11mL)。然后将混合物在室温下搅拌20分钟。然后，在0℃下用NaOH 10N将混合物调至pH～14。然后，加入EtOAc(150mL)，混合物在室温下搅拌15分钟。收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩。残留物与硅胶混合，固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，0％-20％MeOH/DCM)，得到1-(6-氯吡啶-2-基)环戊基)甲胺，为无色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：211(M+1)。

步骤3

将叠氮基(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮(0.130g，0.546mmol)的THF(0.8mL)溶液置于微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，加入(1-(6-氯吡啶-2-基)环戊基)甲胺(0.126g，0.600mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。然后，除去溶剂，残留物与硅胶混合。然后将固体混合物用柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，15％-100％EtOAc/己烷)，得到1-((1-(6-氯吡啶-2-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：421(M+1)。

实施例172

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1-(吡啶-2-基)环戊基)甲基)脲的合成

步骤1

将1-((1-(6-氯吡啶-2-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲(0.096g，0.2mmol)的MeOH(1mL)溶液在室温下在H₂下(45psi)搅拌12小时。然后，加入氢氧化钯，20wt％pd(基于干重)/碳，湿，degussa型e101ne/w(0.02g，0.02mmol)，混合物在室温下在H₂下(45psi)再继续搅拌12小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用MeOH洗涤(2x20mL)。浓缩合并的滤液，残留物用硅胶色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，15％-100％EtOAc/己烷)，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1-(吡啶-2-基)环戊基)甲基)脲，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：387(M+1)。

实施例173

1-(1-(3-溴苯基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

向3-溴苯乙腈(6.480g，33.054mmol)、氢氧化钾(14.8g，26.4mmol)和四丁基溴化铵(0.107g，0.331mmol)的甲苯(90mL)和H₂O(4mL)溶液中加入1，3-二溴丙烷(3.4mL，33.0mmol)。然后将所得混合物回流1.5小时。然后，将混合物冷至室温，加入H₂O(100mL)。然后将混合物用EtOAc萃取(2x100mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。然后将残留物与硅胶混合，固体混合物用硅胶快速柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，0％-100％EtOAc/己烷)，得到1-(3-溴苯基)环丁烷甲腈，为黄色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：236(M+1)。

步骤2

向1-(3-溴苯基)环丁烷甲腈(1.520g，6.4mmol)的EtOH(25mL)溶液加入氢氧化钾(0.433g，7.725mmol)。然后将所得混合物回流过夜。然后，将混合物冷至0℃，加入H₂O(30mL)。然后，在0℃下用浓HCl将混合物调至pH～2.0。然后，加入EtOAc(50mL)，混合物在室温下搅拌15分钟。收集有机层，水层用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。然后将残留物与硅胶混合，然后将固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO纯化(0％-15％MeOH/DCM)，得到1-(3-溴苯基)环丁烷甲酸，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：255(M+1)。

步骤3

在0℃下向1-(3-溴苯基)环丁烷甲酸(0.487g，1.9mmol)和三乙基胺(0.319mL，2.291mmol)的THF(13mL)溶液加入氯甲酸乙酯(0.219mL，2.291mmol)。加完后，将混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入叠氮化钠(0.5g，7.636mmol)的H₂O(2mL)溶液，混合物在室温下搅拌48小时。然后，加入H₂O(10mL)，混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(3-溴苯基)环丁烷羰基叠氮化物，为浅黄色液体，其不经纯化而使用。

步骤4

将叠氮基(1-(3-溴苯基)环丁基)甲酮(0.334g，1.19mmol)的THF(1mL)溶液置于微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.100g，0.543mmol)，将反应混合物在微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，除去溶剂(THF)，加入DMSO和MeOH(1∶1，1mL)的溶液。然后将溶液混合物用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到标题化合物的MeCN 0.1％TFA和H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(2x 20mL)。然后将合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(1-(3-溴苯基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：436(M+1)。

实施例174

1-((1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在0℃下向环戊烷甲腈(2.36ml，22.6mmol)和2-氯-4-氟吡啶(2.97g，22.6mmol)的甲苯(60mL)溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钠1.0M的THF(22.6mL，22.6mmol)溶液。加完后，将混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌3小时。然后，加入H₂O(60mL)，混合物在室温下搅拌15分钟。然后，混合物用EtOAc萃取(2x20mL)，合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。残留物与硅胶混合，然后将固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，0％-30％EtOAc)，得到1-(2-氯吡啶-4-基)环戊烷甲腈，为无色液体。MS(ESI，正离子)m/z：207(M+1)。

步骤2

向1-(2-氯吡啶-4-基)环戊烷甲腈(1.00g，4.84mmol)的甲苯(6mL)溶液中逐滴加入硼烷-THF络合物(0.416g，4.84mmol)，1.0M的THF溶液。加完后，将混合物回流20分钟。然后，将混合物冷至0℃，加入浓HCl(24mL)。然后将混合物在室温下搅拌20分钟。然后，在0℃下用NaOH 10N将混合物调至pH～14。然后，加入EtOAc(150mL)，混合物在室温下搅拌15分钟。收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩。残留物与硅胶混合，固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，0％-20％MeOH/DCM)，得到1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)甲胺，为浅黄色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：211(M+1)。

步骤3

将叠氮基(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮(0.200g，0.839mmol)的THF(0.6mL)溶液置于微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，加入(1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)甲胺(0.195g，0.923mmol)，混合物在微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，过滤混合物，滤液用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN 0.1％TFA/H₂O0.1％TFA溶液。除去溶剂，水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(20mL)。收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-((1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：421(M+1)。

实施例175

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1-(吡啶-4-基)环戊基)甲基)脲的合成

向1-((1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲(0.085g，0.20mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入氢氧化钯，20wt％pd(基于干重)/碳，湿(0.0043g，0.0061mmol)。然后将所得混合物在室温下在H₂下(42psi)搅拌过夜。然后，通过硅藻土垫过滤混合物，用MeOH洗涤(2x5mL)。浓缩合并的滤液，残留物与硅胶混合。固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，15％-100％EtOAc/己烷)，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1-(吡啶-4-基)环戊基)甲基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：387(M+1)。

实施例176

1-((1-(2-氰基吡啶-4-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

将1-((1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲(0.050g，0.12mmol)、氰化锌(0.028g，0.24mmol)和四(三苯基膦)钯(0.0055g，0.0048mmol)的DMF(0.6mL)溶液置于微波辐射下在150℃反应15分钟。然后，加入四(三苯基膦)钯(0.0055g，0.0048mmol)，将混合物在微波辐射下在170℃反应15分钟。然后，过滤混合物，然后将滤液用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN 0.1％TFA和H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，将水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(30mL)。收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-((1-(2-氰基吡啶-4-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为白色固体.MS(ESI，正离子)m/z：412(M+1)。

实施例177

1-(1-(4-氰基苯基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

将1-(1-(4-溴苯基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲(0.100g，0.229mmol)、氰化锌(0.0218ml，0.344mmol)和四(三苯基膦)钯(0.0132g，0.0115mmol)的DMF(1.5mL)溶液置于微波辐射下在170℃反应15分钟。过滤混合物，然后将滤液用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN 0.1％TFA和H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，将水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(30mL)。收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(1-(4-氰基苯基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为白色固体.MS(ESI，正离子)m/z：383(M+1)。

实施例178

1-(1-(6-氯吡啶-2-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

将1-(6-氯吡啶-2-基)环戊烷甲腈(0.550g，2.66mmol)的HCl(3mL)溶液置于微波辐射下在130℃反应45分钟。然后，加入EtOAc(20mL)，在0℃下用饱和NaHCO₃将混合物调至pH～4。然后将混合物用EtOAc萃取(2x10mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。残留物与硅胶混合，固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，20％-100％EtOAc/己烷)，得到1-(6-氯吡啶-2-基)环戊烷甲酸，为白色固体.MS(ESI，正离子)m/z：226(M+1)。

步骤2

在0℃下向1-(6-氯吡啶-2-基)环戊烷甲酸(0.173g，0.767mmol)和三乙基胺(0.117ml，0.843mmol)的THF(3mL)溶液加入氯甲酸乙酯(0.0806ml，0.843mmol)。加完后，将混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入叠氮化钠(0.0997g，1.53mmol)的H₂O(0.4mL)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入H₂O(5mL)，混合物用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(6-氯吡啶-2-基)环戊烷羰基叠氮化物，为类白色固体，其不经纯化而使用。

步骤3

将叠氮基(1-(6-氯吡啶-2-基)环戊基)甲酮(0.17g，0.66mmol)的THF(1mL)溶液置于微波辐射下在130℃反应15分钟。然后，加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.090g，0.49mmol)，将混合物在微波辐射下在130℃反应15分钟。然后，过滤混合物，滤液用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需化合物的MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(2x30mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(1-(6-氯吡啶-2-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：407(M+1)。

实施例179

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-2-基)环戊基)脲的合成

向1-(1-(6-氯吡啶-2-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲(0.082g，0.20mmol)的MeOH(1.5mL)溶液加入氢氧化钯，20wt％pd(基于干重)/碳，湿(0.0028g，0.020mmol)。然后将所发混合物在室温下在H₂下(40psi)搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤混合物，用MeOH(2x2mL)和EtOAc(2x2mL)洗涤。浓缩合并的滤液，残留物溶于DMSO(1mL)。溶液混合物用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需化合物的MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(2x10mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-2-基)环戊基)脲，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：373(M+1)。

实施例180

1-(1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

将1-(2-氯吡啶-4-基)环戊烷甲腈(1.300g，6.290mmol)的HCl(4mL)溶液置于微波辐射下在140℃反应45分钟。然后，加入H₂O(30mL)，在0℃下用NaHCO₃(s)将所得溶液混合物调至pH～5。然后将混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。然后将残留物与硅胶混合，固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，20％-100％EtOAc/己烷)，得到1-(2-氯吡啶-4-基)环戊烷甲酸，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：226(M+1)。

步骤2

在0℃下向1-(2-氯吡啶-4-基)环戊烷甲酸(0.115g，0.510mmol)和三乙基胺(0.0780mL，0.561mmol)的THF(3mL)溶液加入氯甲酸乙酯(0.0536mL，0.561mmol)。加完后，将混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入叠氮化钠(0.0897mL，2.55mmol)的H₂O(0.4mL)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入H₂O(3mL)，混合物用EtOAc萃取(2x5mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(2-氯吡啶-4-基)环戊烷羰基叠氮化物，为黄色油状物，其不经纯化而使用。

步骤3

将叠氮基(1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)甲酮(0.111g，0.443mmol)的THF(1mL)溶液置于微波辐射下在120℃反应15分钟。然后，加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.0816g，0.443mmol)，混合物在微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，过滤混合物，滤液用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(20mL)。收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：407(M+1)。

实施例181

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)环戊基)脲的合成

向1-(1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲(0.071g，0.17mmol)的MeOH(1mL)和EtOAc(0.3mL)溶液加入氢氧化钯，20wt％pd(基于干重)/碳，湿(0.0074g，0.052mmol)。然后将所得混合物在室温下在H₂下(40psi)搅拌过夜。然后，通过硅藻土过滤混合物，用MeOH(2x10mL)和EtOAc(1x10mL)洗涤硅藻土。浓缩合并的滤液，残留物溶于DMSO(0.8mL)。溶液混合物用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(20mL)。收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)环戊基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：373(M+1)。

实施例182

1-(1-(5-溴吡啶-3-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在0℃下向3，5-二溴吡啶(14.9g，63.1mmol)和环戊烷甲腈(3.29ml，31.5mmol)的THF(100mL)溶液加入双三甲基甲硅烷基胺基钠的1M的THF(34.7ml，34.7mmol)溶液。加完后，将混合物在室温下在N₂下搅拌48小时。然后，慢慢加入H₂O(100mL)，混合物用EtOAc萃取(200mL)。收集有机层，用MgSO₄干燥，真空浓缩，得到1-(5-溴吡啶-3-基)环戊烷甲腈，为棕色固体，其不经纯化而使用。MS(ESI，正离子)m/z：251(M+1)。

步骤2

将1-(5-溴吡啶-3-基)环戊烷甲腈(7.92g，31.5mmol)的HCl(40mL)和H₂O(5mL)溶液置于微波辐射下在170℃反应15分钟。然后，慢慢加入H₂O(150mL)，在0℃下用10N NaOH溶液将混合物调至pH～10。然后将混合物用EtOAc萃取，收集水层。然后，在0℃下用浓HCl将水层调至pH～4。然后将水层用EtOAc萃取(2x100mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。残留物与硅胶混合，固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，10％-100％EtOAc/己烷)，得到1-(5-溴吡啶-3-基)环戊烷甲酸，为类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：270(M+1)。

步骤3

在0℃下在N₂下向1-(5-溴吡啶-3-基)环戊烷甲酸(0.470g，1.74mmol)和三乙基胺(0.266ml，1.91mmol)的THF(5mL)溶液加入氯甲酸乙酯(0.183ml，1.91mmol)。加完后，将混合物在室温下搅拌4小时。然后，加入叠氮化钠(0.226g，3.48mmol)的H₂O(0.5mL)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入H₂O(10mL)，混合物用EtOAc萃取(2x 10mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(5-溴吡啶-3-基)环戊烷羰基叠氮化物，为棕色固体，其不经纯化而使用。

步骤4

将叠氮基(1-(5-溴吡啶-3-基)环戊基)甲酮(0.420g，1.42mmol)的THF(1.5mL)溶液置于微波辐射下在130℃反应15分钟。然后，加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.262g，1.42mmol)，混合物在微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，过滤混合物，滤液用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(2x100mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(1-(5-溴吡啶-3-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：451(M+1)。

用上面的实施例182所描述的方法进行反应，制备下面的化合物

实施例185

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-3-基)环戊基)脲的合成

向1-(1-(5-溴吡啶-3-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲(0.120g，0.266mmol)的MeOH(1mL)溶液加入氢氧化钯，20wt％pd(基于干重)/碳，湿(0.00373g，0.0266mmol)。然后，将混合物在室温下在H₂下(40psi)搅拌2小时。然后，通过硅藻土过滤混合物，将硅藻土用MeOH洗涤(2x 10mL)。浓缩合并的滤液，残留物溶于MeOH(0.5mL)和DMSO(0.5mL)溶液。然后将溶液混合物用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(2 x 20mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-3-基)环戊基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：373(M+1)。

实施例186

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(2-苯基丁-2-基)脲的合成

步骤1

在0℃下向碘甲烷(2.0ml，34mmol)和2-苯基丁腈(5.0ml，34mmol)的甲苯(75mL)溶液加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钠，1.0M的THF溶液(34ml，34mmol)。加完后，将混合物在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜。然后，加入H₂O(50mL)，混合物在室温下搅拌5分钟。收集有机层，水层用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。残留物与硅胶混合，固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，0％-100％EtOAc/己烷)，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(2-苯基丁-2-基)脲，为黄色油状物。

步骤2

将2-甲基-2-苯基丁腈(3.500g，21.98mmol)的HCl(20mL)和H₂O(4mL)溶液置于微波辐射下在150℃反应2小时。然后，加入EtOAc(50mL)和H₂O(50mL)，混合物在室温下搅拌15分钟。收集有机层，水层用EtOAc萃取(1x 50mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，真空浓缩。残留物与硅胶混合，固体混合物用硅胶快速柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，0％-100％EtOAc/己烷)，得到2-甲基-2-苯基丁酸，为无色固体。MS(ESI，正离子)m/z：179(M+1)。

步骤3

在0℃下将2-甲基-2-苯基丁酸(0.515g，2.89mmol)和三乙基胺(0.442ml，3.18mmol)的THF(12mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.304ml，3.18mmol)。加完后，将混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入叠氮化钠(0.376g，5.78mmol)的H₂O(0.5mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入H₂O(10mL)，混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2-甲基-2-苯基丁酰基叠氮化物，其不经纯化而使用。

步骤4

将1-叠氮基-2-甲基-2-苯基丁-1-酮(0.587g，2.89mmol)的THF(3mL)溶液置于微波辐射下在130℃反应15分钟。然后，加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.532g，2.89mmol)，将混合物在微波辐射下在130℃反应15分钟。然后，过滤溶液混合物，滤液用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN/H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(20mL)。收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(2-苯基丁-2-基)脲，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：360(M+1)。

实施例187

1-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

将1-(1-(6-氟吡啶-2-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲(0.035g，0.09mmol)和甲醇钠(0.5M的甲醇溶液，0.4mL，0.2mmol)的MeOH(0.5mL)溶液加热至70℃反应30分钟，在100℃反应1小时。然后，加入H₂O(0.5mL)，过滤混合物。滤液用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA溶液)。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(20mL)。收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：403(M+1)。

实施例188

1-(4-羟基-1-苯基环己基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在0℃下将1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(5.73g，36.7mmol)的THF(100mL)溶液中加入苯基溴化镁1.0m的THF(40.4mL，40.4mmol)溶液。加完后，将混合物在0℃下搅拌4小时，在室温下搅拌48小时。然后，将混合物用100mM磷酸钠(pH～6.9，150mL)猝灭。然后将混合物在室温下搅拌15分钟。然后，收集有机层，水层用EtOAc萃取(1 x 100mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，真空浓缩。残留物与硅胶混合，固体混合物用硅胶快速柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，0％-100％EtOAc/己烷)，得到8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇，为无色固体。

步骤2

在0℃下将8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(2.00g，8.54mmol)和叠氮化钠(0.752ml，21.3mmol)的DCM(42mL)溶液中加入三氟乙酸(5.59ml，72.6mmol)。加完后，将混合物在0℃下搅拌2小时。然后，将混合物用浓NH₄OH(25mL)猝灭。然后，将混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入H₂O(100mL)，混合物用EtOAc萃取(2x 100mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，真空浓缩。残留物与硅胶混合，固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，0％-100％EtOAc/己烷)，得到8-叠氮基-8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷，为黄色油状物。

步骤3

将8-叠氮基-8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.770g，2.97mmol)和钯，10wt.％/活性炭(0.316g，0.297mmol)的EtOH(20mL)溶液在室温下在H₂下搅拌过夜。然后，通过硅藻土过滤混合物，硅藻土用MeOH洗涤(2x 20mL)。然后浓缩合并的滤液，真空干燥，得到8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺，为棕色油状物，其不经纯化。

步骤4

将叠氮基(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮(0.670g，2.81mmol)的THF(3mL)溶液置于微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，加入8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(0.656g，2.81mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，滤液用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，0％-100％EtOAc/己烷)，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)脲，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：444(M+1)

步骤5

将1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(8-苯基-1，4-二氧杂螺-[4.5]癸-8-基)脲(0.795g，1.79mmol)的丙酮(7mL)溶液中加入H₂O(3mL)和对-甲苯磺酸(10.4mL，8.96mmol)。加完后，将混合物在室温下搅拌4小时。然后，加入H₂O(10mL)和EtOAc(30mL)，将混合物用Na₂CO₃(s)中和。中和的水溶液用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。将残留物溶于DCM(1.5mL)，溶液混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(0％-20％MeOH/DCM)，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(4-氧代-1-苯基环己基)脲，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：400(M+1)。

步骤6

将1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(4-氧代-1-苯基环己基)脲(0.086g，0.22mmol)的THF(2mL)溶液中加入硼氢化钠(0.0098g，0.26mmol)。加完后，将混合物在室温下搅拌1小时。然后，用饱和NaHCO₃猝灭混合物。然后，混合物用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。将残留物溶于DMSO(1mL)，溶液混合物用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN/H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取。合并的萃取液用MgSO₄干燥，用盐水洗涤，浓缩，真空干燥，得到1-(4-羟基-1-苯基环己基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：402(M+1)。

实施例189

1-(4，4-二氟-1-苯基环己基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

在0℃下将1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(4-氧代-1-苯基环己基)脲(0.100g，0.250mmol)的溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(0.165mL，1.25mmol)。加完后，将混合物在0℃下搅拌4.5小时。然后，将混合物倒入冰水(100mL)中，加入EtOAc(20mL)。混合物在室温下搅拌5分钟。收集有机层，水层用EtOAc萃取(20mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩。将残留物溶于DMSO(2mL)，然后将溶液混合物用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O 0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN/H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取(20mL)。收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到1-(4，4-二氟-1-苯基环己基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为类白色固体.MS(ESI，正离子)m/z：422(M+1)。

实施例190

1-(2-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

在0℃下将2-(3-氟苯基)乙腈(5.0g，37.0mmol)和碘甲烷(5.06mL，81.4mmol)的THF(100mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钠，1.0M的THF溶液(81.4mL，81.4mmol)。加完后，将混合物在0℃下搅拌45分钟。然后，加入H₂O(100mL)和EtOAc(100mL)，混合物在室温下搅拌15分钟。收集有机层，水层用EtOAc萃取(1x 100mL)。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈，为橙色油状物，其不经纯化而使用。

步骤2

将2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈(2.00g，12.3mmol)的HCl(浓，10mL)和H₂O(1mL)溶液置于微波辐射下在150℃反应1小时。然后，加入H₂O(100mL)和EtOAc(150mL)，混合物在室温下搅拌10分钟。然后，收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩。残留物与硅胶混合，固体混合物用硅胶柱色谱法用ISCO仪器纯化(固体装载，0％-100％EtOAc/己烷)，得到2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酸，为橙色油状物。

MS(ESI，正离子)m/z：183(M+1)。

步骤3

在0℃下将2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酸(0.450g，2.47mmol)和三乙基胺(0.344ml，2.47mmol)的THF(16mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.236ml，2.47mmol)。加完后，将混合物在室温下搅拌3小时。然后，加入叠氮化钠(，0.321g，4.94mmol)的H₂O(0.7mL)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入H₂O(5mL)和EtOAc(20mL)，混合物在室温下搅拌10分钟。收集有机层，用MgSO₄干燥，浓缩，真空干燥，得到2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酰基叠氮化物，为黄色油状物，其不经纯化而使用。

步骤4

将2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酰基叠氮化物(0.487g，2.35mmol)的THF(3mL)溶液置于微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.433g，2.35mmol)，混合物在微波辐射下在120℃下反应15分钟。然后，过滤混合物，滤液用制备型HPLC纯化(0％-100％MeCN 0.1％TFA/H₂O0.1％TFA)，得到所需产物的MeCN/H₂O 0.1％TFA溶液。除去溶剂，所得水溶液用NaHCO₃(s)中和。水溶液用EtOAc萃取。合并的萃取液用MgSO₄干燥，用盐水洗涤，浓缩，真空干燥，得到1-(2-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：364(M+1)。

实施例191

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(2-(噻吩-3-基)丙-2-基)脲的合成

步骤1

将含有无水氯化铈(III)(10.2g，41.2mmol)的烧瓶用氮气冲洗几次，置于高度真空下。用加热枪加热固体几分钟除去任何过量的水。将烧瓶再充满氮气，冷却。加入THF(80mL)，混悬液在室温下搅拌18小时。将混悬液冷至-78℃，加入甲基锂，1.0M的溶液(41.2mL，41.2mmol)。搅拌1小时后，加入噻吩-3-甲腈(1.50g，13.7mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5小时，然后经16小时慢慢升至室温。将混合物再冷至-78℃，用浓NH₄OH(30mL)处理。升至室温后，将混合物用水稀释，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。然后将残留物溶于CH₂Cl₂，用2N HCl萃取。合并的水层用5N NaOH碱化，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：125(M-16)。

步骤2

将1，1′-羰二咪唑(194mg，1.2mmol)和4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(200mg，1.1mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。所得溶液用2-(噻吩-3-基)丙-2-胺(153mg，1.1mmol)和三乙基胺(0.45mL，3.2mmol)处理，在室温下搅拌6小时。将混合物用饱和NaHCO₃溶液稀释，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残留物从MeOH重结晶，得到1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(2-(噻吩-3-基)丙-2-基)脲。MS(ESI，正离子)m/z：352(M+1)。

实施例192

1-(2-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

将含有无水氯化铈(III)(5.17g，21.0mmol)的烧瓶用氮气冲洗几次，置于高度真空下。用加热枪加热固体几分钟除去任何过量的水。将烧瓶再充满氮气，冷却。加入THF(80mL)，混悬液在室温下搅拌3小时。将混悬液冷至-78℃，加入甲基锂，3.0M的Et₂O溶液(6.99mL，21.0mmol)。搅拌1小时后，加入苯并呋喃-5-腈(1.00g，6.99mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5小时，然后经16小时慢慢升至室温。将混合物再冷至-78℃，然后用浓NH₄OH(30mL)处理。升至室温后，将混合物用H₂O稀释，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。然后将残留物溶于CH₂Cl₂，用2N HCl萃取。合并的水层用5N NaOH碱化，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到2-(苯并呋喃-5-基)丙-2-胺。MS(ESI，正离子)m/z：159(M-16)。

步骤2

将4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(200mg，1.1mmol)和1，1′-羰二咪唑(194mg，1.2mmol)的混合物搅拌5分钟，然后用2-(苯并呋喃-5-基)丙-2-胺(190mg，1.1mmol)和三乙基胺(454μl，3.2mmol)处理，搅拌5小时。冷至室温后，将混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，用25％i-PrOH/CHCl₃(3X)萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残留物从MeOH重结晶。将固体溶于DMSO，重结晶，得到纯1-(2-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲。MS(ESI，正离子)m/z：386(M+1)。

实施例193

1-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

将含有无水氯化铈(III)(4.64g，18.8mmol)的烧瓶用氮气冲洗几次，置于高度真空下。用加热枪加热固体几分钟除去任何过量的水。将烧瓶再充满氮气，冷却。加入THF(80mL)，混悬液在室温下搅拌3小时。将混悬液冷至-78℃，加入甲基锂(3.0M的Et₂O溶液，6.28mL，18.8mmol)。搅拌1小时后，加入苯并[b]噻吩-6-甲腈(1.00g，6.28mmol)。将混合物在-78℃下搅拌5小时，然后经16小时慢慢升至室温。将混合物再冷至-78℃，然后用浓NH₄OH(30mL)处理。升至室温后，将混合物用H₂O稀释，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。然后将残留物溶于CH₂Cl₂，用2N HCl萃取。合并的水层用5N NaOH碱化，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到2-(苯并[b]噻吩-5-基)丙-2-胺。MS(ESI，正离子)m/z：175(M-16)。

步骤2

将4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(200mg，1.1mmol)和1，1′-羰二咪唑(194mg，1.2mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物搅拌5分钟，然后用2-(苯并[b]噻吩-5-基)丙-2-胺(208mg，1.1mmol)和三乙基胺(0.45mL，3.2mmol)处理，搅拌5小时。冷至室温后，将混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，用25％i-PrOH/CHCl₃萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残留物从MeOH重结晶，得到纯1-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲。MS(ESI，正离子)m/z：402(M+1)。

实施例194

1-(2-(5-溴噻吩-2-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

步骤1

将在烘干的圆底烧瓶中的二异丙基胺(19.9mL，141.3mmol)的THF(90mL)溶液在氮气下冷至-5℃，逐滴加入丁基锂(2.5M的己烷溶液，56.5mL，141.3mmol)处理。将反应在-5℃下在氮气下搅拌。30分钟后，向反应中逐滴加入噻吩-2-乙酸(5.02g，35.3mmol)的THF(10mL)溶液。再30分钟后，逐滴加入碘甲烷(13.7mL，22.0mmol)。将反应慢慢升至23℃。16小时后，将混悬液用EtOAc(150mL)稀释，用10％盐酸水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩，用硅胶色谱法用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙酸，为类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：171(M+1)。

步骤2

将2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙酸(264mg，1.551mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用n-溴代琥珀酰亚胺(345mg，1.939mmol)处理。将反应在氮气下在23℃搅拌。21小时后，将反应用EtOAc(75mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩，用硅胶色谱法用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到2-(5-溴噻吩-2-基)-2-甲基丙酸，为类白色固体。MS(ESI，正离子)m/z：249(M+1)。

步骤3

将2-(5-溴噻吩-2-基)-2-甲基丙酸(266mg，1.068mmol)和三乙基胺(0.446mL，3.203mmol)的THF(10mL)溶液冷至0℃，用氯甲酸乙酯(0.204mL，2.135mmol)处理。1小时后，加入叠氮化钠(208mg，3.203mmol)的水(0.9mL)溶液，反应在23℃下搅拌。17小时后，将反应用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩，得到2-(5-溴噻吩-2-基)-2-甲基丙酰基叠氮化物，为黄色油状物，其不经纯化而使用。

步骤4

将1-叠氮基-2-(5-溴噻吩-2-基)-2-甲基丙-1-酮(290mg，1.058mmol)的THF(2mL)溶液在微波中加热至120℃反应15分钟。加入4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(195mg，1.058mmol)，然后加入THF(0.5mL)，将反应在微波中在120℃下进行15分钟。将反应真空浓缩，用硅胶色谱法用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，得到1-(2-(5-溴噻吩-2-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为浅黄色固体。MS(ESI，正离子)m/z：430(M+1)

实施例195

1-((1-(2-甲氧基苯基)环丁基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲的合成

将叠氮基(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲酮(50mg，0.210mmol)和1，4-二烷(2mL)的溶液在120℃下加热10分钟。加入1-(2-甲氧基苯基)环丁基)甲胺的1，4-二

烷(2mL)溶液，将反应在搅拌下冷至室温。30分钟后，将反应真空浓缩，然后用硅胶色谱法用MeOH-DCM作为洗脱剂纯化，得到1-((1-(2-甲氧基苯基)环丁基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲，为浅黄色油状物。MS(ESI，正离子)m/z：402(M+1)。

生物学实施例

实施例1

细胞为基础的...体外测定

设计GSM细胞为基础的测定以从过度表达APP的HEK293细胞测定Aβ42的调节。

三种同时进行的细胞为基础的测定，即Aβ42抑制或减少、Aβ40抑制或减少和从中获得Aβ42/40读数(readout)的细胞的细胞活力(viability)的测定，一起给出γ分泌酶调节(GSM)的诠释。这些分析从试验化合物处理的HEK 293细胞的条件培养基测定Aβ42和Aβ40。

将稳定表达全长淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的HEK293细胞以100K细胞/孔的密度置于96孔板(Costar)上。将细胞在37℃和5％CO₂下在补充有10％FBS的DMEM中培养6小时。然后以起始浓度为10μM的10-点剂量响应浓度向细胞中加入试验化合物。所述化合物从母液在DMSO中稀释，试验化合物在细胞上的终DMSO浓度为0.1％。与试验化合物孵育24小时后，收集条件培养基的上清液，采用夹心ELISA测定Aβ42、Aβ40水平。对细胞进行细胞活力测定(CellTiter-Blue细胞活力测定，Promega，采用生产厂家的方案)，从中收获条件培养基进行Aβ42或Aβ40读数，测定结果显示细胞存活力可能是假阳性Aβ42或40减少或抑制读数的原因。从作为试验化合物浓度函数的Aβ42或Aβ40的对照百分数或抑制百分数来计算化合物的IC50(对Aβ42或Aβ40)。

检测Aβ42或Aβ40的夹心ELISA在用山羊抗-兔IgG(Pierce)预处理的96孔微孔板上进行。用于从细胞上清液检测Aβ42和Aβ40的捕获和检测抗体对为兔单克隆抗体42(RabMAb 42)和亲和力纯化的多克隆抗体40(pAbeta40，Biosource)作为捕获抗体和生物素酰化的6E10单克隆(SignetLabs Inc.)作为检测抗体。RabMAb 42的最佳浓度为1μg/ml补充有0.05％Tween 20(Sigma)的Superblock/TBS(Pierce)。pAb40抗体的最佳浓度为3μg/ml的Superblock/TBS(Pierce)溶液，补充有0.05％Tween 20(Sigma)。检测抗体6E10-生物素酰化的最佳浓度为0.5μg/ml的Superblock/TBS(Pierce)溶液，补充有2％正常山羊血清和2％正常小鼠血清。

将细胞上清液与捕获抗体在4℃下孵育16-20小时，然后在TBS-tween(0.05％)中进行3次洗涤步骤。检测抗体孵育在4℃下进行3小时，然后如前所述进行洗涤步骤。ELISA的最终读数(readout)为采用Delfia试剂链亲和素-铕和增强溶液(Perkin Elmer)和EnVision Multilabel读板器(Perkin Elmer)的时间分辨荧光法(每分钟计数)。

下面的表中提供了代表性编号的式(I)化合物在此测定中降低Ab42的近似IC₅₀值。

T-1-1是指表1，cpd.1化合物和T-2-1是指表2，cpd.1化合物。

实施例2

脑、CSF和血浆中Aβ42肽的定量...体内测定

通过口服管饲法给予4-6个月龄Sprague Dawley大鼠(200-250g)以10ml/kg配制的本发明化合物的2％HPMC(羟基丙基甲基纤维素)，1％Tween80，pH 2.2溶液。给予化合物1-72小时后处死动物。从小脑延髓池分离脑脊液，通过心脏穿刺取血，移出脑，分成四等份。将样品在干冰上冷冻，在-80℃下储存。将脑在10倍体积(w/v)的0.2％二乙基胺(DEA)的50mM NaCl溶液中匀浆化，在4℃下以355,000g离心30分钟。然后通过下面描述的以ECL(电化学发光)技术为基础的特异性夹心ELISA测定法来分析CSF或脑上清液中Aβ42肽的存在。

采用生物素酰化的4G8抗体(Signet)用于捕获和钌化的(ruthenylated)ConFab42抗体(ConFab42在Biosite，Inc生产。简单地说，从用两种肽，Aβ34-42和Aβ35-43免疫的小鼠中制备表达Fabs(抗体的抗原结合片段部分)的噬菌体库。然后筛选与Aβ40的交叉反应性小于0.1％的Fab库的与Aβ42的结合能力)。开始，将涂有生物素酰化的4G8捕获抗体(0.25ug/孔的PBS溶液)的MSD 96-孔亲和素板在4℃下孵育1.5小时。洗涤和封闭步骤后，向所述MSD板加入25ul脑匀浆(CSF或血浆)或合成Aβ肽标准品，然后加入25ul钌化的ConFab42(5ug/ml的MSD抗体稀释液)，在4℃下振摇孵育过夜。采用连续稀释的合成人Aβ42肽(Anaspec)制备标准品，终浓度范围为6.25-800pg/ml的脑匀浆缓冲液(DEA或TBS Triton)或用于大鼠CSF和血浆测定的MSD Tris裂解缓冲液。大鼠的脑和血浆直接进行测定，而CSF以1∶5在MSD Tris裂解缓冲液中稀释。次日早上，将96-孔板洗涤两次，以150ul/孔加入含有表面活性剂1x的MSD读数缓冲液T以后，在MSD Sector Imager 6000中读数，定量孔中的ECL信号。用市售软件如Softmax Pro、Excel和GraphPad Prism程序分析数据。

制剂实施例

以下为包含式(I)化合物的代表性药用制剂。

片剂制剂

将下面的成分密切混合并压成单个刻痕片。

胶囊制剂

将下面的成分密切混合并装入硬壳明胶胶囊。

为了清楚和理解的目的，已通过举例说明和实施例的方式详细描述了前面的发明。本领域普通技术人员明白可在所附权利要求的范围内进行改变和修饰。因此，应了解上面的说明书是为了举例说明而不是为了限制。因此，不应根据上面的说明书，而应根据下面所附的权利要求，以及该权利要求授权的同等物的整个范围来确定本发明的范围。

总而言之，本申请中引用的所有专利、专利申请和公开都因此通过引用以其整体并入本文，其程度如同各专利、专利申请或公开单独这样指明。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

其中：

X为-CH-或-N-；

N为0或1；

R为烷基；

R¹和R²独立为氢、烷基、烷氧基、羟基或卤素；

Ar为：

(i)芳基、杂芳基、环烷基、稠合环烷基或杂环基，其中每个前述环任选被R^a、R^b或R^c取代，其中R^a为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基，R^b和R^c独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基或环烷氧基，或当R^b和R^c在相邻的原子上时，它们可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；其中R^a、R^b和R^c上的芳香族或脂环族环任选被R^d、R^e或R^f取代，其独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基；或

(ii)式(a)的基团：

环A为环烷基，任选被卤素、羟基、烷氧基、氧代或卤代烷基取代；或单环杂环基，其中如果所述杂环基环包含氮环原子时，所述氮原子任选被烷基或酰基、酰基氧基羰基取代；

Ar¹为芳基、杂芳基、环烷基、稠合环烷基或杂环基，其中每个前述环任选被R^a、R^b或R^c取代，其中R^a为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基，R^b和R^c独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基或环烷氧基，或当R^b和R^c在相邻的原子上时，它们可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；其中R^a、R^b和R^c上的芳香族或脂环族环任选被R^d、R^e或R^f取代，其独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基；或

其药学可接受盐，条件是式(I)化合物不为：

2.权利要求1的化合物，其中Ar为芳基、杂芳基、环烷基、稠合环烷基或杂环基，其中每个前述环任选被R^a、R^b或R^c取代，其中R^a为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基，R^b和R^c独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基或环烷氧基，或当R^b和R^c在相邻的原子上时，它们可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；其中R^a、R^b和R^c上的芳香族或脂环族环任选被R^d、R^e或R^f取代，其独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰基氨基。

3.权利要求1的化合物，其中Ar为式(a)的基团：

环A为环烷基，任选被卤素、羟基、烷氧基、氧代或卤代烷基取代；或单环杂环基，其中如果所述杂环基环包含氮环原子，所述氮原子任选被烷基或酰基、酰基氧基羰基取代；

4.权利要求1、2或3的化合物，其中n为0。

5.权利要求1、2或3的化合物，其中n为1。

6.权利要求1、2或3的化合物，其中alk为-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CHCH₃)-或-C(CH₃)₂-。

7.权利要求2的化合物，其中所述式(I)化合物具有下面的结构：

其中R’为甲基、乙基、正丙基、正丁基或异丁基。

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为-N-。

9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为-CH-。

10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R¹和R²为氢。

11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R为甲基。

12.权利要求1、2和4-11中任一项的化合物，其中Ar为任选被R^a、R^b或R^c取代的芳基。

13.权利要求1、2和4-11中任一项的化合物，其中Ar为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中每个前述环任选被R^a、R^b或R^c取代，其中R^a为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基或酰基，R^b和R^c独立选自烷基、卤素、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳氧基；其中R^a、R^b和R^c上的芳香族或脂环族环任选被R^d、R^e或R^f取代，其独立选自烷基、卤素、氰基或烷氧基。

14.权利要求1、2和4-11中任一项的化合物，其中Ar为3-吗啉-4-基苯基；4-甲基苯基；4-氯苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；3-溴苯基；2-溴苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；2，4-二氯苯基；4-甲氧基苯基；3-二氟甲氧基苯基；5-溴-2-氟苯基；苯基；2-甲基苯基；3-正丁氧基苯基；2-氟-5-氰基苯基；5-氰基-2-甲基苯基；5-氯-2-氟苯基；3-乙氧基苯基；2-甲基-5-三氟甲基苯基；3-正丙氧基苯基；2-正丙氧基苯基；3-叔-丁基苯基；2-吡啶-3-基苯基；5-溴-2-甲基苯基；2-正丙基苯基；5-氯-2-甲基苯基；3-乙氧基苯基；2-氟-5-三氟甲基苯基；2-乙基苯基；3-甲硫基苯基；2，5-二氟苯基；5-氟-2-甲氧基苯基；2-氰基苯基；2-苯甲酰基苯基；2-三氟甲基苯基；5-氟-2-甲基苯基；2-氯-5-甲氧基苯基；2-氯-5-甲基苯基；2-苯氧基苯基；3-氰基苯基；2-乙酰基苯基；2-氰基-5-甲基苯基；3-异丙氧基苯基；3-苯甲酰基苯基；2-氯-5-氰基苯基；3-苯氧基苯基；2-甲氧基-5-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2，5-二氯苯基；3-甲氧基苯基；3-乙基苯基；2-甲基苯基；2-甲硫基苯基；2-甲氧基-5-三氟甲基苯基；5-氯-2-氰基苯基；2-乙氧基苯基；2-异丙基苯基；2-异丁基苯基；2-甲氧基苯基；2-三氟甲基苯基；3-甲基苯基；5-异丙基-2-甲基苯基；2，6-二氯苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-氯-2-甲氧基苯基；5-氯-2，4-二甲氧基苯基；3，5-二氟苯基；4-吡啶-3-基苯基；4-氰基苯基；喹啉-5-基；喹啉-4-基；喹啉-2-基；呋喃-2-基；苯并呋喃-2-基；1-二氟甲基苯并咪唑-2-基；3，5-二甲基吡唑-4-基；四氢吡喃-3-基；3-甲基异

唑-4-基；3-甲基-5-苯基异

15.权利要求1、3、4、5、6和8-11中任一项的化合物，其中Ar为式(a)的基团，其中A为如所定义的任选被取代的环烷基。

16.权利要求1、3、4、5、6和8-11中任一项的化合物，其中Ar为式(a)的基团，其中A为如所定义的任选被取代的单环杂环基。

17.权利要求15或16的化合物，其中Ar¹为苯基或杂芳基，每个环任选被R^a取代，其为卤素、氰基或烷氧基。

18.一种选自下列的化合物：

(R)-1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(萘-2-基)乙基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-((1S)-1-(2-萘基)乙基)脲；

1-((1S)-2-(4-氟苯基)-1-甲基乙基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-((1S)-1-(2-氟苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-萘基甲基)脲；

1-((4R/S)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(1-(3-氟苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2-(4-溴苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-((1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-((1R)-1-苯基丁基)脲；

1-((1S)-1-(4-溴苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-环戊基-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(3-吗啉代苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-对-甲苯基乙基)脲；

1-(1-(4-氯苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(喹啉-6-基)脲；

1-(1-(3-氯苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(3-溴苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(2-溴苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(喹啉-4-基甲基)脲；

(R)-1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-2-基)乙基)脲；

(S)-1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-2-基)乙基)脲；

(R)-1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-3-基)乙基)脲；

(S)-1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-3-基)乙基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(喹啉-2-基甲基)脲；

(R)-1-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

(S)-1-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(5-溴-2-氟苯基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(呋喃-2-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(苯并呋喃-2-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(1-乙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)脲；

1-((3-甲基异

唑-5-基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-环己基-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

(R)-1-(3，3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-((1-(2-甲氧基苯基)环丁基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲；

1-(2-甲基-5-(1-甲基乙基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)脲；

1-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-邻-甲苯基乙基)脲；

1-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(3-氟苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(异喹啉-3-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-7-基)乙基)脲；

1-(2-氟-1-苯基乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2-氟-2-甲基-1-苯基丙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(2，4-二氯苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

(S)-1-(3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-1-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2-溴苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3′-氟-3-联苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4′-甲氧基-2-联苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3-(2-呋喃基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3-丁氧基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3′-甲氧基-3-联苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-(丙基硫烷基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(3-(3-噻吩基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(3-(4-吡啶基)苯基)脲；

1-(5-氰基-2-氟苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(5-氰基-2-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-(2-噻吩基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(3-(3-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；

1-(5-氯-2-氟苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-(1-甲基丙基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-甲氧基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(3-(2-噻吩基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(3-丙氧基苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-丙氧基苯基)脲；

1-(5-叔-丁基-2-甲氧基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3-叔-丁基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-(苄氧基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-(3-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-(1-甲基乙基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(5-溴-2-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-丙基苯基)脲；

1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3-乙氧基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-乙基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(3-(甲基硫烷基)苯基)脲；

1-(2，5-二氟苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(5-氯-2-氰基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-乙氧基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4′-氟-3-联苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(3-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基)脲；

1-(2-联苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-氰基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-(苯基羰基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲；

1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-氯-5-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲；

1-(3-氰基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3-乙酰基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-1-(4-甲氧基联苯-3-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2-氰基-5-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3-(1-甲基乙氧基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(2-(甲基硫烷基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(3-(苯基羰基)苯基)脲；

1-(2-氯-5-氰基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4′-氰基-3-联苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-(3-苯氧基苯基)脲；

1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2，5-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(2-氟苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3-甲氧基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1R，2S)-2-苯基环丙基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-((1R)-1-苯基丙基)脲；

1-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)-3-((1S)-1-苯基丙基)脲；

1-(2-(4-氯苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-苯基脲；

1-(呋喃-2-基甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(5-甲基-3-苯基异

唑-4-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(3-甲基-5-苯基异

唑-4-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2，6-二氯苯基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基)脲；

1-(4-氰基苯乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(2-溴苯基)-3-甲基丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙基)脲；

1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(4-氰基苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-间-甲苯基乙基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(喹啉-6-基)乙基)脲；

1-(1-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(3-甲基-1-苯基丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2，2-二氟-1-苯基乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(异喹啉-6-基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-乙氧基-5-异丙基-2-甲基苯基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(4-苯基噻唑-2-基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-苯基环丙基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-苯基环丁基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1-苯基环戊基)甲基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1-苯基环丁基)甲基)脲；

1-(2-甲基-2-苯基丙基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1-苯基环丙基)甲基)脲；

1-(3-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(4-溴苯基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(4-氟苯基)环己基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(3-氟苯基)环己基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(3-氟苯基)环己基)-3-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(2-氟苯基)环己基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-((1-(6-氯吡啶-2-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1-(吡啶-2-基)环戊基)甲基)脲；

1-(1-(3-溴苯基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-((1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-((1-(吡啶-4-基)环戊基)甲基)脲；

1-((1-(2-氰基吡啶-4-基)环戊基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(4-氰基苯基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(6-氯吡啶-2-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-2-基)环戊基)脲；

1-(1-(2-氯吡啶-4-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)环戊基)脲；

1-(1-(6-氟吡啶-2-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(1-(6-氯吡啶-2-基)环丁基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(1-(吡啶-3-基)环戊基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(2-苯基丁-2-基)脲；

1-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环戊基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-羟基-1-苯基环己基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4，4-二氟-1-苯基环己基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2-(3-氟苯基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-(2-(噻吩-3-基)丙-2-基)脲；

1-(2-(苯并呋喃-5-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2-(苯并[b]噻吩-5-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2-(5-溴噻吩-2-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；

1-(2-(4-溴噻吩-2-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；或

1-((1-(2-甲氧基苯基)环丁基)甲基)-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)脲；或其药学可接受盐。

19.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-18中任一项的化合物和药学可接受赋形剂，或权利要求1-18中任一项的化合物和其药学可接受盐的混合物和药学可接受赋形剂。

20.一种通过调节患者的γ-分泌酶来治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予所述患者包含权利要求1-18中任一项的化合物和药学可接受赋形剂的药用组合物，或包含权利要求1-18中任一项的化合物和其药学可接受盐的混合物和药学可接受赋形剂的药用组合物。

21.式(I)化合物或其盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。