JP2011510993A - β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）阻害剤として有用な２−アミノ−キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規２−アミノ−キノリン誘導体、それらを含有している医薬組成物、並びにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰及び／又は認知症の治療におけるそれらの使用を目的とする。本発明の化合物は、β−セクレターゼ（アミロイド前駆体タンパク質β−サイト切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２又はメマプシンとしても既知）の阻害物質である。

Description

本発明は、新規２−アミノ−キノリン誘導体、それらを含有している医薬組成物、並びにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰及び／又は認知症の治療におけるそれらの使用を目的とする。本発明の化合物は、β−セクレターゼ（アミロイド前駆体タンパク質β−サイト切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２又はメマプシン２としても既知）の阻害物質である。

アルツハイマー病（ＡＤ）は老化と関係がある神経変性病である。ＡＤ患者は、認知欠損及び記憶障害、並びに行動問題（例えば不安症など）に苦しむ。これらのＡＤを患う人の９０％超が散発性の形態の疾患を有するのに対して、事例の１０％未満は家族性すなわち遺伝性である。米国では、６５歳の１０人に約１人がＡＤを有する一方で、８５歳では２人に１人がＡＤに罹患する。初期診断からの平均寿命は７〜１０年であり、ＡＤ患者は、非常に費用がかかる生活介護住居での広範囲に及ぶ介護か、又は家族による手厚い介護のいずれかを必要とする。人口に占める高齢者の数が増加するにつれて、ＡＤは高まりつつある医学的関心である。ＡＤに対して現在利用可能な治療法はかかる疾病の症状を単に治療するに過ぎず、認知特性を改善するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質、並びにこの疾患に関係する行動問題を制御するための抗不安薬及び抗精神病剤を含む。

ＡＤ患者の脳における顕著な病理学的特徴は、タウタンパク質の過剰リン酸化によって生じる神経原繊維変化、及びβアミロイド_1〜42（Ａβ_1〜42）ペプチドの凝集によって形成されるアミロイド斑である。Ａβ_1〜42は、オリゴマー、次いで原繊維を形成し、最終的にはアミロイド斑を形成する。オリゴマー及び原繊維は特に神経毒性であると考えられており、ＡＤに関連付けられる神経障害のほとんどを引き起こし得る。Ａβ_1〜42の形成を予防する剤は、ＡＤ治療のための疾患修飾剤となる可能性を有している。Ａβ_1〜42はアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じ、７７０個のアミノ酸からなる。Ａβ_1〜42はＮ末端をβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）によって切断され、次いでＣ末端がγ−セクレターゼによって切断される。Ａβ_1〜42に加えて、γ−セクレターゼは主な切断産物であるＡβ_1〜40、並びにＡβ_1〜38及びＡβ_1〜43を遊離させる。これらのＡβの形態はまた、凝集してオリゴマー及び原繊維を形成し得る。したがって、ＢＡＣＥの阻害物質は、Ａβ_1〜42並びにＡβ_1〜40、Ａβ_1〜38及びＡβ_1〜43の形成を予防すると見込まれ、ＡＤ治療における潜在的な治療薬であり得る。

本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物において、

式中、
ａは０〜４の整数であり、
Ｒ¹はハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_1〜4アルキル及びハロゲン化Ｃ_1〜4アルコキシからなる群から選択され、

はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ²は水素及びＣ_1〜4アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ³は水素、Ｃ_1〜8アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ_2〜8アルキル、ＮＲ^AＲ^B置換されたＣ_2〜8アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ_1〜4アルキル）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ_1〜4アルキル）−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^A及びＲ^Bはそれぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ａ¹は−（ＣＨ₂）_b−からなる群から選択され、ｂは２〜４の整数であり、
Ｌ¹は−ＮＲ^C−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−からなる群から選択され、Ｒ^Cは水素、Ｃ_1〜8アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル及びＣ_5〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ⁴はＣ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜12アルケニル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−ＮＲ^DＲ^E、−Ｃ_1〜4アルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ_1〜4アルキル−（部分的に不飽和のカルボシクリル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ_1〜4アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ_1〜4アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^D及びＲ^Eはそれぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、
単独でも置換基の一部でも、シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、所望により、独立してフルオロ、Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル及びアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
あるいは、Ｌ¹は−ＮＲ^C−であり、Ｒ^C及びＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル及び１−（１，２，３−トリアゾリル）からなる群から選択される環状構造を形成し、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル又は１−（１，２，３−トリアゾリル）は所望により、Ｃ_1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で置換される、式（Ｉ）の化合物
及びその薬剤として許容される塩を目的とする。

製薬上許容できる担体、及び上述した任意の化合物を含んでなる医薬組成物は、本発明を例示する。本発明の実例は、上述した任意の化合物、及び製薬上許容できる担体を混合することにより作製される医薬組成物である。本発明は、上述した任意の化合物、及び製薬上許容できる担体を混合することを含んでなる医薬組成物の作製方法を例証している。

β−セクレターゼ酵素によって媒介される疾患の治療方法が本発明を例示し、治療上の有効量の上述した任意の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。

β−セクレターゼ酵素を阻害する方法が本発明を更に例示し、治療上の有効量の上述した任意の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。

本発明の実施例は、治療上の有効量の上述した任意の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中関連型認知症（dementia associated with stroke）、パーキンソン病関連型認知症（dementia associated with Parkinson's disease）及びβアミロイド型認知症（dementia associated with beta-amyloid）からなる群から選択される疾患、好ましくはアルツハイマー病を治療する方法である。

本発明の別の実施例は、上述した任意の化合物を必要とする患者における、（ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、（ｂ）軽度認知機能障害、（ｃ）老衰、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体型認知症、（ｆ）ダウン症、（ｇ）脳卒中関連型認知症、（ｈ）パーキンソン病関連型認知症及び（ｉ）βアミロイド型認知症を治療するための薬剤の調製におけるそれらの化合物の使用である。

本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物において、

式中、ａ、Ｒ¹、

Ｒ²、Ｒ³、Ａ¹、Ｌ¹及びＲ⁴は、本明細書において定義されるようなものである、式（Ｉ）の化合物及びその薬剤として許容される塩を目的とする。式（Ｉ）の化合物はβ−セクレターゼ酵素（アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２又はメマプシン２としても既知）の阻害物質であり、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、老衰、認知症、脳卒中関連型認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、パーキンソン病関連型認知症及びβアミロイド型認知症の、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知機能障害又は認知症の、より好ましくはアルツハイマー病の治療に有用である。

本発明の一実施形態において、ａは０〜３の整数である。本発明の別の実施形態においては、ａは０〜２の整数である。本発明の別の実施形態においては、ａは１〜２の整数である。本発明の別の実施形態においては、ａは１である。

本発明の一実施形態において、Ｒ¹はハロゲン、Ｃ_1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_1〜4アルキル及びハロゲン化Ｃ_1〜4アルコキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ¹はハロゲン、Ｃ_1〜2アルコキシ、フッ素化Ｃ_1〜2アルキル及びフッ素化Ｃ_1〜2アルコキシからなる群から選択される。

本発明の別の実施形態においては、Ｒ¹はフルオロ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ¹はフルオロ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ¹はフルオロ及びエトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ¹はフルオロ、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、

はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、

はフェニル、２−チエニル、２−ピロリル、２−ピリジル及び７−インドリルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、

はフェニル及び２−チエニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態におい
ては、

はフェニル、２−チエニル及び７−インドリルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、

はフェニル及び７−インドリルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ²は水素及びＣ_1〜4アルコキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ²は水素及びＣ_1〜2アルコキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ²は水素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ²は水素である。本発明の別の実施形態においては、Ｒ²は水素及びエトキシからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ³はＣ_1〜8アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ_2〜8アルキル、ＮＲ^AＲ^B置換されたＣ_2〜8アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ_1〜4アルキル）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ_1〜4アルキル）−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^A及びＲ^Bはそれぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ³はシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ³は（Ｓ）−シクロヘキシル及び４−テトラヒドロピラニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ³は４−テトラヒドロピラニルである。

本発明の一実施形態において、Ａ¹は−（ＣＨ₂）_b−からなる群から選択され、ｂは２〜４の整数である。本発明の別の実施形態においては、Ａ¹は−（ＣＨ₂）_bからなる群から選択され、ｂは２〜３の整数である。本発明の別の実施形態においては、Ａ¹は−ＣＨ₂ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ａ¹は−ＣＨ₂ＣＨ₂−である。

本発明の一実施形態において、Ｌ¹は−ＮＲ^C−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｌ¹は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−である。

本発明の一実施形態において、Ｒ^Cは水素、Ｃ_1〜8アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ_1〜4アルキル及びＣ_5〜7シクロアルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ^Cは水素、Ｃ_1〜8アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ^Cは水素、メチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ^Cは水素、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ^Cは水素、メチル及び３，３−ジメチル−ｎ−ブチルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ⁴はＣ_1〜8アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−ＮＲ^DＲ^E、−Ｃ_1〜4アルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ_1〜4アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ_1〜4アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、単独でも置換基の一部でも、シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、所望により、独立してフルオロ、Ｃ_1〜4アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル及びアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここでＲ^D及びＲ^Eはそれぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ⁴はＣ_1〜8アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ_1〜6アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル−、シクロアルキル、−Ｃ_1〜2アルキル−シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ_1〜2アルキル−ヘテロアリール及び−Ｃ_1〜2アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、単独でも置換基の一部でも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、所望により、Ｃ_1〜4アルキルで置換される。

本発明の別の実施形態においては、Ｒ⁴は１−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）、１−ヒドロキシ−エチル−、１−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）、ｔ−ブトキシ−エチル、シクロヘキシル、１−アダマンチル、シクロプロピル−メチル−、シクロヘキシル−メチル−、ベンジル、２−（１−メチル−イミダゾリル）、２−ピリジル−メチル−、１−ピロリジニル−エチル−、５−チアゾリル−メチル−及び４−モルホリニル−エチル−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ⁴は１−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）、ｔ−ブトキシ−エチル、１−アダマンチル、シクロヘキシル−メチル−、ベンジル、２−（１−メチル−イミダゾリル）、２−ピリジル−メチル−、１−ピロリジニル−エチル−、５−チアゾリル−メチル−及び４−モルホリニル−エチル−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ⁴は１−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）、シクロヘキシル−メチル−、ベンジル、２−（１−メチル−イミダゾリル）、２−ピリジル−メチル−、１−ピロリジニル−エチル−、５−チアゾリル−メチル−及び４−モルホリニル−エチル−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ⁴は１−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）、１−アダマンチル、シクロヘキシル−メチル−、２−（１−メチル−イミダゾリル）、５−チアゾリル−メチル−及び４−モルホリニル−エチル−からなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、Ｌ¹は−ＮＲ^C−であり、Ｒ^C及びＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって１−ピラゾリル、１−イミダゾリル及び１−（１，２，３−トリアゾリル）からなる群から選択される環状構造を形成し、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル又は１−（１，２，３−トリアゾリル）は所望により、Ｃ_1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で置換される。本発明の別の実施形態においては、Ｌ¹は−ＮＲ^C−であり、Ｒ^C及びＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−（１，２，３−トリアゾリル）を形成し、１，２，３−トリアゾリルは所望により、Ｃ_1〜4アルキルで置換される。本発明の別の実施形態においては、Ｌ¹は−ＮＲ^C−であり、Ｒ^C及びＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−（４−ｔ−ブチル−１，２，３−トリアゾリル）を形成する。

本発明の更なる実施形態は、本明細書で定義される可変要素の１つ以上について選択される置換基（すなわちａ、Ｒ¹、

Ｒ²、Ｒ³、Ａ¹、Ｌ¹及びＲ⁴）が、本明細書に定義されるような完全なリストから選択される任意の個々の置換基又は任意の置換基のサブセットであるように独立して選択されるものを含む。本発明の別の実施形態は、以下の表１〜２において列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一の化合物又は化合物のサブセットである。

本発明の代表的な化合物は以下の表１〜２に列挙されるようなものである。特に断りがない限り、列挙された化合物には立体中心が存在し、かかる化合物は複数の立体構造体の混合物として調製された。立体中心が存在する場合には、（Ｓ）−及び（Ｒ）−表記は、中心の正確な立体構造が決定されていないことを示すことを意図する。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。好ましくは、ハロゲンはフッ素又は塩素である。より好ましくは、ハロゲンはフッ素である。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「アルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるいずれの際にも、直鎖及び分枝鎖を含む。例えば、アルキルラジカルにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれる。同様にして、用語「Ｃ_1〜8アルキル」は１〜８個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖を含むものとする。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン化Ｃ_1〜4アルキル」は、上記に定義された、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフッ素原子で置換された任意のＣ_1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例には−ＣＦ₃、−ＣＨ₂−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃などが挙げられるが、これらに限定されない。同様にして、用語「フッ素化Ｃ_1〜4アルキル」は、上記に定義された、少なくとも１個のフッ素原子で置換された任意のＣ_1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例には−ＣＦ₃、−ＣＨ₂−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃などが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ヒドロキシ置換されたＣ_1〜4アルキル」は、直鎖又は分枝鎖Ｃ_1〜4アルキルを意味するものとし、ここでＣ_1〜4アルキルは１個以上の、好ましくは１〜３個のヒドロキシ基、より好ましくは１〜２個のヒドロキシ基で置換される。最も好ましくは、Ｃ_1〜4アルキル基は、１個のヒドロキシ基で置換される。好ましくは、Ｃ_1〜4アルキル基は末端炭素原子を有し、ヒドロキシ基はかかる末端炭素原子で結合される。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「アルケニル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるいずれの際にも、少なくとも１つ、好ましくは１〜３つ、より好ましくは１〜２つの不飽和二重結合を含有している直鎖及び分枝鎖を含むものとする。例えば、アルケニルラジカルには−ＣＨ＝ＣＨ₂、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニルなどが含まれる。同様にして、用語「Ｃ_2〜8アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルケニルを含むものとする。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「アルキニル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるいずれの際にも、少なくとも１つ、好ましくは１〜３つ、より好ましくは１〜２つの、最も好ましくは１つの不飽和三重結合を含有している直鎖及び分枝鎖を含むものとする。例えば、アルキニルラジカルには−ＣＣＨ（すなわちエチニル）、２−プロピニル、３−ブチニルなどが含まれる。同様にして、用語「Ｃ_2〜8アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキニルを含むものとする。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン化Ｃ_1〜4アルコキシ」は、上記に定義された、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフッ素原子で置換された、任意のＣ_1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例には、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨ₂−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃などが挙げられるが、これらに限定されない。同様にして、用語「フッ素化Ｃ_1〜4アルコキシ」は、上記に定義された、少なくとも１個のフッ素原子で置換された任意のＣ_1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例には、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨ₂−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃などが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アリール」は、フェニル、ナフチルなどの完全に共役している芳香環構造について言及するものとする。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「シクロアルキル」は、任意の安定した単環式、二環式、多環式、架橋又はスピロ結合の、飽和環系を意味するものとする。好適な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボラニル（norboranyl）、アダマンチル、スピロペンタン、２，２，２−ビシクロオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。更に、用語「Ｃ_5〜7シクロアルキル」は、本明細書で定義されるように、５〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルを意味するものとする。特に断りがない限り、「シクロアルキル」基は、Ｎ、Ｏ又はＳへテロ原子を含有しない。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「部分的に不飽和のカルボシクリル」は、不飽和結合（すなわち、二重又は三重結合）の一部でない少なくとも１個の炭素原子又は任意の二環式、多環式、架橋若しくはスピロ結合の、部分的芳香族（例えば、ベンゾ縮合）環系を含有している、任意の安定した単環式、二環式、多環式（poycyclic）、架橋又はスピロ結合環系を意味するものとする。好適な例には１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、フルオレニル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、インダニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特に断りがない限り、「部分的に不飽和のカルボシクリル」基は、Ｎ、Ｏ又はＳへテロ原子を含有しない。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している、任意の５員又は６員の単環式芳香環構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される、１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している）、あるいはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している、９員又は１０員の二環式芳香環構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有している）を示すものとする。ヘテロアリール基は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。

好適なヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル（naphthyridinyl）、プテリジニル、５−テトラゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している任意の５〜７員の単環式、飽和又は部分的に不飽和の環状構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している）、あるいはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している９〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の又は部分的に芳香族の（例えば、ベンゾ縮合）二環式環系（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有している）、あるいはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している７〜１６員の飽和の、部分的に不飽和の又は部分的に芳香族の多環式又は架橋環系（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有している）を示すものとする。ヘテロシクロアルキル基は、安定した構造をもたらすような、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。

好適なヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−キヌクリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、表記「^*」は、立体中心の存在を示すものとする。

特定の基が「置換された」（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなど）場合、その基は独立して置換基のリストから選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。

置換基に関連して、用語「独立して」は、１より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。

本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば「フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−アミノカルボニル−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−」置換基は、式

の基を指す。

特に断りがない限り、式（Ｉ）の化合物上の置換基が２−アミノ−キノリンコアと結合している位置は、以下のように記載されるものとする。

当業者は、いくつかの置換基が２価（すなわち、２点の連結を介して結合する）であることを認識するであろう（例えば、本明細書に記載されるような式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物におけるＡ¹及びＬ¹の置換基）。当業者は、これらの基の２価性が、かかる基の列挙において２つの結合表示−すなわちダッシュ（−）で定義されることを更に認識するであろう。例えば、Ａ¹の定義においては、−Ｃ_1〜4−アルキル−基は、１〜４個の炭素原子を含み、かかる鎖が２価であるアルキル鎖を意味することが意図される。同様にして、Ａ¹基の−ＣＨ₂−シクロプロピル−は、−シクロプロピル−基が２価であり、したがって、１つの炭素原子がＡ¹の−ＣＨ₂−基と結合し、もう１つの炭素原子がかかる分子の残りに結合するように、本明細書に定義されるようなかかる分子中に結合されることが意図される。

明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。

本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「単離形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離した形態で存在することを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離形態として存在する。

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に純粋な化合物」は、単離した塩基中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋である。

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に対応する塩形態を含まない。

本明細書で使用するとき、用語「患者」は、治療、観察若しくは実験の対象であるか又はこれらの対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用するとき、用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的薬剤の量を意味する。

本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。

本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。すべてのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。

更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多形体として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬剤として許容される塩」を指す。しかし他の塩も本発明の化合物又はそれらの薬剤として許容される塩の調製に有用である場合がある。化合物の好適な薬剤として許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、製薬学的に許容できる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と共に混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その薬剤として許容される好適な塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、及び第四級アンモニウム塩のような、好適な有機リガンドと共に形成される塩が挙げられる。

したがって、薬剤として許容される代表的な塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。

薬剤として許容される塩の調製に使用され得る代表的な酸には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸。薬剤として許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛。

本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」とは、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくてもよいが患者に投与された後にインビボで特定の化合物に変換する化合物を用いた治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載するすべての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。

本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂など）の基、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなど）の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ₂−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、ベンジル、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなど）の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９などの文章中に見出すことができる。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への参加から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な例にはメチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、酢酸塩、１−エトキシエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などの文章中に見出すことができる。

当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。

当業者は、本願に記載された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬の部類／種類（例えば、塩基、溶媒など）が１つを超えるプロセス工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも異なっていてもよい。

本発明による化合物の調製を目的とするプロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は分取クロマトグラフィー又は再結晶化などの従来の技術によって分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーがエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製されてもよい。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分解されてもよい。

本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感応性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。この保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９において記載されるものなどの従来の保護基の手段によって行うことができる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。

Ｌ¹が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されたプロセスに従って調製することができる。

したがって、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ）の化合物を、トルエン、エタノール、メタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、ＮＨ₄ＯＡｃ、ピペリジン、ピリジン、及び同様物などの有機アミンの存在下で、酢酸、ギ酸、β−アラニン、及び同様物などの酸の存在下で、既知の化合物であるシアノメチル−ホスホン酸ジエチルエステルと反応させることで、対応する式（ＸＩ）の化合物を生成する。

式（ＸＩ）の化合物を、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒中で、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、及び同様物などの触媒の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることで、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する。

式（ＸＩＩＩ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒中で、ＬＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、及び同様物などの塩基の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることで、対応する（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の混合物として、対応する式（ＸＶ）の化合物の混合物を生成する。

式（ＸＶ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、及び同様物などのプロトン供給源の存在下で、亜鉛、及び同様物などの還元剤、好ましくは亜鉛と反応させることで、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成する。あるいは、式（ＸＶ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、ＨＣｌ水溶液、酢酸、及び同様物などの酸性溶媒中で、塩化第一スズ、鉄、及び同様物などの還元剤と反応させることで、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成する。

式（ＸＶＩＩ）の化合物を、既知の方法に従って（すなわち、ジクロロメタン、クロロホルム、及び同様物などの有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、及び同様物などの塩基の存在下で）、所望により無水酢酸、塩化アセチル、及び同様物などの好適な保護試薬と反応させることで、対応する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｐｇ¹は、対応する好適な窒素保護基である）を生成する。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＤＣＭ、アセトン、エチルアセテート、及び同様物などの有機溶媒と水（共溶媒として）との混合物中で、過マンガン酸カリウム、四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、過ヨウ素酸ナトリウム、及び同様物などの酸化剤と反応させることで、対応する式（ＸＩＸ）の化合物を生成する。

式（ＸＩＸ）の化合物を、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及び同様物などの有機溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、及び同様物などの塩基の存在下で、ＨＢＴＵ、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、及び同様物などのカップリング剤の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸ）の化合物と反応させることで、対応する式（ＸＸＩ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＩ）の化合物を、既知の方法、例えば、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、メタノール又はエタノールなどのプロトン溶媒中で、ヒドラジン、水酸化ナトリウム、及び同様物などと反応させることによって脱保護して、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。

あるいは、Ｌ¹が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説されたプロセスに従って代替的に調製することもできる。

したがって、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＤＣＭ、アセトン、エチルアセテート、及び同様物などの有機溶媒と水（共溶媒として）との混合物中で、過マンガン酸カリウム、四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、及び過ヨウ素酸ナトリウム並びに同様物などの酸化剤と反応させることで、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＩＩ）の化合物を、二工程のワンポット反応を介して反応させて（約室温未満の温度で、好ましくは約０℃で、始めに、ジクロロメタン、クロロホルム、及び同様物などの有機溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＩＰＥＡ、及び同様物などの塩基の存在下で、イソ−ブチルクロロホルメート、及び同様物などのアルキルクロロホルメートと反応させ、次いで既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸ）の化合物と反応させる）、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。

Ｌ¹が−ＮＲ^C−である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に概説されたプロセスに従って調製することができる。

したがって、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（対応する（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の混合物として）（式中、Ａ⁰は−（Ｃ_1〜3アルキル）−である）を、ＴＨＦ、ｔ−ＢｕＯＨ、１，４−ジオキサン、及び同様物などの有機溶媒と水（共溶媒として）との混合物中で、Ｎ−モルホリンオキシド、２，６−ルチジン、及び同様物の存在下で、過マンガン酸カリウム、四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、過ヨウ素酸ナトリウム、及び同様物などの酸化剤と反応させることで、対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物（対応する（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の混合物として）を生成する。

式（ＸＸＩＶ）の化合物を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、及び同様物などの有機溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び同様物などの還元剤の存在下で、好適に置換された化合物（ＸＸ）と反応させるか、あるいはメタノール若しくはエタノール、又は同様物などのプロトン溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させることで、対応する式（ＸＸＶ）の化合物（対応する（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の混合物として）を生成する。あるいは、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、メタノール、アセトニトリル、及び同様物などの有機溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、酢酸、ＨＣｌ、同様物などの酸の触媒量での存在下で、好適に置換された化合物（ＸＸ）と反応させることで、対応する式（ＸＸＶ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＶ）の化合物（対応する（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の混合物として）を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、及び同様物などのプロトン供給源の存在下で、亜鉛、及び同様物などの還元剤と反応させることで、対応する式（Ｉｂ）の化合物を生成する。あるいは、式（ＸＸＶ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、ＨＣｌ水溶液、酢酸、及び同様物などの酸性溶媒中で、塩化第一スズ、鉄、及び同様物などの還元剤と反応させることで、対応する式（Ｉｂ）の化合物を生成する。

−Ａ¹−Ｌ¹が−（Ｃ_2〜4アルキル）−ＮＲＣ−である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４の概説に従って、Ａ⁰が（Ｃ_1〜3アルキル）である対応する式（Ｉｃ）の化合物から代替的に調製することもできる。

したがって、−Ａ⁰−が−（Ｃ_1〜3アルキル）−である、好適に置換された式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物を、約２５℃〜約１５℃の範囲の温度で、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、グリム、ジグリム、及び同様物などの有機溶媒中で、所望によりマイクロ波中で、ボラン−テトラヒドロフラン、リチウムアルミニウム水素化物、及び同様物などの好適に選択された還元剤と反応させることによって、対応する式（Ｉｂ）の化合物を生成する。

Ｌ¹が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に概説されたプロセスに従って代替的に調製することもできる。

したがって、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ＤＣＭ、アセトン、酢酸エチル、及び同様物などの有機溶媒と水（共溶媒として）との混合物中で、酸化ルテニウム、三塩化ルテニウムなどと一緒に、過マンガン酸カリウム、四酸化オスミウム若しくはＮ−メチルモルホリンオキシド、四酸化ルテニウム、過ヨウ素酸ナトリウム若しくは過ヨウ素酸などの酸化剤と反応させることで、対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＶＩ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒中で、ＬＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、及び同様物などの塩基の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることで、対応する（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の混合物として、対応する式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の混合物を生成する。

式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及び同様物などの有機溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、及び同様物などの塩基の存在下で、ＨＢＴＵ、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、及び同様物などのカップリング剤の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸ）の化合物と反応させることで、対応する式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、及び同様物などのプロトン供給源の存在下で、亜鉛、及び同様物などの還元剤、好ましくは亜鉛と反応させることで、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。あるいは、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、ＨＣｌ水溶液、酢酸、及び同様物などの酸性溶媒中で、塩化第一スズ、鉄、及び同様物などの還元剤と反応させることで、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。

式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム６に概説されるプロセスに従って代替的に調製することもできる。

したがって、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及び同様物などの有機溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、及び同様物などの塩基の存在下で、ＨＢＴＵ、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、及び同様物などのカップリング剤の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸ）の化合物と反応させることで、対応する式（ＸＸＩＸ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＩＸ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒中で、ＬＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、及び同様物などの塩基の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸ）の化合物（式中、Ｘは臭素、ヨウ素又は塩素である）と反応させることで、対応する（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の混合物として、対応する式（ＸＸＸＩ）の化合物の混合物を生成する。

式（ＸＸＸＩ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、共溶媒としての水に加えてエタノール、トルエン、及び同様物などの溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び同様物などの塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム、及び同様物などの触媒の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸＩＩ）の化合物（式中、２つのＲ⁷基は同一であるか、あるいはヒドロキシであるか又は例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン、及び同様物などのように一緒になって環を形成している（すなわち、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は対応するボロン酸又は環式ボランエステルである））と反応させることで、対応する（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の混合物として、対応する式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の混合物を生成する。

式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、及び同様物などのプロトン供給源の存在下で、亜鉛、及び同様物などの還元剤、好ましくは亜鉛と反応させることで、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。あるいは、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、ＨＣｌ水溶液、酢酸、及び同様物などの酸性溶媒中で、塩化第一スズ、鉄、及び同様物などの還元剤と反応させることで、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。

当業者は、式中、Ｌ¹が、−Ｎ（Ｒ^C）−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^C）−からなる群から選択され、式中、Ｒ^C及びＲ²がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、本明細書で定義されるような環状構造を形成する、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物のための好適に置換された環状アミンを選択することで、上記のスキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム５及びスキーム６に記載される手順に従って、同様に調製できることを認識するであろう。

式中、Ａ¹が−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、Ｌ¹が−ＮＲ^C−であり、−Ｒ^C及びＲ⁴がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４−置換−｛１，２，３］−トリアゾールを形成する、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム７に概説されたプロセスに従って、調製することもできる。

したがって、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩ）の化合物を、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒中で、ＬＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミン、水素化ナトリウム、及び同様物などの塩基の存在下で、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、及び同様物などの触媒の存在下で、好適に保護されたアルキルアセテートであり既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である式（ＸＸＸＩＶ）の化合物（式中、Ｐｇ²はメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、及び同様物などの好適に選択された保護基である）と反応させることで、対応する式（ＸＸＸＶ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＸＶ）の化合物を、約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒中で、ＬＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミン、水素化ナトリウム、及び同様物などの塩基の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることで、対応する式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を生成する。例えば、式中、Ｐｇ²がｔｅｒｔ−ブチルである場合、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、有機溶媒中で酸と（例えば、ジクロロメタン中でＴＦＡと又はジエチルエーテル、イソ−プロパノール、酢酸エチル、及び同様物などの有機溶媒中でＨＣｌと）反応させて、対応する式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を生成する。あるいは、Ｐｇ²がメチル、エチル、及び同様物などである式（ＸＸＸＶＩ）の化合物の場合、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、水中又はメタノール、エタノール、及び同様物などのプロトン溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び同様物などの塩基と反応させることで、対応する式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を、約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で、好ましくは約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、及び同様物などの有機溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、及び同様物などの有機塩基の存在下で、エチルクロロホルメート、イソ−ブチルクロロホルメート、及び同様物などのクロロホルメートと反応させる。攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、Ｒｅｄ−Ａｌ、及び同様物などの還元剤を（所望によりメタノール、エタノール、及び同様物などの共溶媒中で）添加し、対応する式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で、好ましくは約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、及び同様物などの有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、及び同様物などの塩基の存在下で、例えば、式Ｃｌ−ＳＯ₂−Ｒ^H（式中、Ｒ^Hは、Ｃｌ−ＳＯ₂−Ｒ^Hが、例えば塩化メシル（Ｃｌ−ＳＯ₂−ＣＨ₃）、塩化トシル（Ｃｌ−ＳＯ₂−（４−メチルフェニル））、及び同様物などであるように好適に選択されたアルキル基又はアリール基である）の化合物といった好適に選択されたスルホニル化剤と反応させることで、対応する式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、約２５℃〜約１４０℃の範囲の温度で、好ましくは約２５℃〜約６０℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及び同様物などの有機溶媒中で、所望により、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、及び同様物などのヨード供給源の存在下で、アジ化ナトリウムと反応させることで、対応する式（ＸＸＸＸ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＸＸ）の化合物を、水の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ＤＩＰＥＡ、及び同様物などの塩基の存在下で、硫酸銅、酢酸銅（ＩＩ）、及び同様物などの触媒の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ^JはＣ_1〜5アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル及びアラルキルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ^JはＣ_1〜5アルキルからなる群から選択され、より好ましくはＲ^Jはｔ−ブチルである））と反応させることで、対応する式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を生成する。

式（ＸＸＸＸＩＩ）を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、及び同様物などの有機溶媒中で、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、及び同様物などのプロトン供給源の存在下で、亜鉛、及び同様物などの好適に選択された還元剤と反応させることで、対応する式（Ｉｃ）の化合物を生成する。あるいは、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約７５℃〜約１００℃の範囲の温度で、ＨＣｌ水溶液、酢酸、及び同様物などの酸性溶媒中で、塩化第一スズ、鉄、及び同様物などの還元剤と反応させることで、対応する式（Ｉｃ）の化合物を生成する。

式（ＸＩＶ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法に従って調製することができる化合物である。例えば、式（ＸＩＶ）の化合物は、以下のスキーム８に概説されたプロセスに従って調製することができる。

したがって、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸ）の化合物（式中、Ｘは、臭素、ヨウ素又は塩素である）を、約６０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、共溶媒としての水に加えてエタノール、トルエン、及び同様物などの溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び同様物などの塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム、及び同様物などの触媒の存在下で、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸＩＩ）の化合物（式中、２つのＲ⁷基は同一であるか、あるいはヒドロキシであるか又は例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン、及び同様物などのように環中に一緒になっている（すなわち、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は対応するボロン酸又は環式ボランエステルである））と反応させることで、対応する式（ＸＩＶ）の化合物の混合物を生成する。

本発明は、製薬上許容できる担体を有する、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を更に含んでなる。活性成分として本明細書に記載した本発明の化合物の１つ以上を含有する医薬組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、化合物（単数又は複数）を医薬担体とよく混合することによって製造できる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされていてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の懸濁液又は溶液も、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造することができる。

本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分としての１つ以上の本発明の化合物を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬担体と共にしっかりと混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内内のような非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の製造には、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形態であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。場合により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため又は保存のために、他の成分を含んでよい。注入用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。本明細書の医薬組成物には、投与量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯などにつき、上述した有効投薬量を送達するのに必要な活性成分の量が含まれる。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、坐薬、茶さじ一杯などにつき、約０．１〜約１０００ｍｇを含有し、かつ約０．１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、好ましくは約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、より好ましくは約０．５〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、より好ましくは約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で与えることができる。しかしながら、投薬量は患者の要求量、治療される状態の重症度及び採用される化合物に応じて変化してもよい。連日投与又は周期後投与のいずれを用いてもよい。

好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。あるいは、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤のような固体組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、その結果、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述した型の単位剤形に更に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができる、又は別の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外被の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層によって分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。

経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。

本発明で記載するＢＡＣＥによって媒介される疾患の処置法は、本明細書で定義する任意の化合物及び製薬上許容できる担体を含んでなる医薬組成物を使用して行うこともできる。医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約５０〜５００ｍｇの化合物を含有してもよく、選択された投与方法に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物は、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤などの固体形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体形態を含む。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び懸濁液が挙げられる。

有利なことに、本発明の１つ以上の化合物は、１回に１日用量を投与してもよく、又は全１日用量を１日２回、３回、又は４回に分割して投与してもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用による経鼻投与形態で、又は経皮皮膚貼付剤を介して投与してもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は、勿論、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的となるであろう。

例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水等のような、経口、非毒性、製薬学的に許容され得る不活性担体と組み合わせることができる。更に、場合によって又は必要であれば、好適な結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖若しくはβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。

液体は、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロース等のような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。

本発明の化合物は、ＢＡＣＥによって媒介される疾患の治療が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、及び当該技術分野において確立された投与レジメンに従って投与することができる。

製品の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１〜１０，０００ｍｇ、又はその中の任意の範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者への用量の対症的調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤形態で好ましく提供される。有効量の薬剤は、通常、約０．１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、又はその中の任意の範囲で、好ましくは約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、又はその中の任意の範囲で、より好ましくは約０．５〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、又はその中の任意の範囲で、更に好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、又はその中の任意の範囲で、更により好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、又はその中の任意の範囲での投薬量レベルで提供される。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与され得る。

投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病症状の進行により変動するであろう。更に、患者の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療する具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。

当業者は、好適な、既知の及び一般に認められた細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、試験化合物の所定の疾患を処置又は予防する能力を予測できることを認識するであろう。当業者は、健康な患者及び／又は所定の疾患に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了し得ることを更に認識するであろう。

以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載され、以下の特許請求の範囲に記載される本発明を如何様にも限定することを意図するものではなく、また解釈されるべきではない。

以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップ等を含み得ることを理解するであろう。

実施例１：（化合物＃２２）
３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピル］−７−エトキシ−６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン

工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
０℃の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＨ₂ＳＯ₄（２５ｍＬ）溶液中に、硝酸（３ｍＬ）のＨ₂ＳＯ₄（３０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を一晩室温に加温した。次いで得られた溶液を氷上にゆっくりと注ぎ、濾過して、黄色の沈殿を回収した。沈殿をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、０：１００〜２５：７５の酢酸エチルとヘプタンとの溶媒混合液で溶出することで精製し、淡黄色の固体を生成した。

工程Ｂ：６，２’−ジフルオロ−４−ニトロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド
工程Ａのように調製した黄色の固体（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と、２−フルオロベンゼンボロン酸（２．３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と、２Ｍ Ｋ₂ＣＯ₃（１２ｍＬ）の、ジオキサン（６０ｍＬ）溶液を窒素で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．９３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を再度脱気し、次いで加熱して１時間にわたって還流させた。得られた混合物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄による）の後、得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、０：１００〜５：９５の酢酸エチルとヘプタンとの溶媒混合液で溶出することで残留物を精製し、淡黄色の固体を生成した。

工程Ｃ：６−エトキシ−２’−フルオロ−４−ニトロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド
ＮａＨ（４５６ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を３０分間にわたって攪拌した。工程Ｂのように調製した淡黄色の固体（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０℃に加温した。３０℃で３．５時間の後、浴槽を取り外し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、精製のためにシリカゲル上に直接吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、０：１００〜５０：５０のジクロロメタンとヘプタンとの溶媒混合液で溶出することで精製し、黄色の固体を生成した。

工程Ｄ：１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−ホスホン酸ジエチルエステル
テトラヒドロピランカルボキシアルデヒド（１０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）、ジエチルシアノアセトホスホネート（１６．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中で化合させ、一晩室温で攪拌し、次いで１００℃に２時間にわたって加熱し、次いでＭｇＳＯ₄を通して濾過した。溶媒を除去して油を生成し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、油を生成した。

工程Ｅ：４−シアノ−５−（６−エトキシ−２’−フルオロ−４−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ペンタ−４−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃のｔｅｒｔ−酢酸ブチル（２１７μＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９２ｍＬ）溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．４ｍＬ）をゆっくりと添加した。−７８℃での３０分間の攪拌の後、［１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−ホスホン酸ジエチルエステル（３０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９２ｍＬ）溶液を添加し、続いてＣｕＩ（６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に加温し、２時間にわたって攪拌し、次いで上記工程Ｃのように調製した６−エトキシ−２’−フルオロ−４−ニトロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド（２６６．０ｍｇ、０．９１９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を更に２０時間にわたって室温で攪拌した。次いで酢酸エチルを添加し、得られた溶液を塩酸溶液（１．０Ｍ）で２度、ブラインで１度洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。得られた溶液を濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で、０：１００〜２５：７５の酢酸エチルとヘプタンとの溶媒混合液で溶出することで残留物を精製し、残留物を生成した。

ＭＨ⁺＝５２４．５
工程Ｆ：４−シアノ−５−（６−エトキシ−２’−フルオロ−４−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ペンタ−４−エン酸
工程Ｅのように調製した残留物（１６３ｍｇ、０．３１１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１．６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、得られた溶液を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）で２回抽出した。化合させた水性抽出物を濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出（３Ｘ）した。有機層を化合させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を生成した。

ＭＨ⁺４６８．４７
工程Ｇ：３−（６−エトキシ−２’−フルオロ−４−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−２−［３−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピル］−アクリロニトリル
０℃の、工程Ｆのように調製した残留物（１１１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３０．０μＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエチルクロロホルメート（０．２６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた溶液を０℃で１時間にわたって攪拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液にメタノール（０．２ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで室温で２時間にわたって攪拌した。酢酸エチルを添加した。得られた溶液を塩酸（１．０Ｍ）で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。得られた溶液を濾過し、濃縮して黄色の油を生成した。シリカゲルカラム上で、０：１００〜３５：６５の酢酸エチルとヘプタンとの溶媒混合液で溶出することで黄色の油を精製し、黄色の固体を生成した。

ＭＨ⁺＝４５４．４９
工程Ｈ：２−［３−アジド−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピル］−３−（６−エトキシ−２’−フルオロ−４−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−アクリロニトリル
０℃の、工程Ｇのように調製した黄色の固体及びトリエチルアミン（４１μＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（１２．４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた溶液を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間にわたって攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、塩酸溶液（１．０Ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。得られた溶液を次いで濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に溶解させ、アジ化ナトリウム（４３．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５０℃で２時間にわたって攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上に直接充填し、０：１００〜２５：７５比の酢酸エチル及びヘプタンで溶出することで精製し、泡状の固体（foamy solid）を生成した。

ＭＨ⁺４７９．５０
工程Ｉ：２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピル］−３−（６−エトキシ−２’−フルオロ−４−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−アクリロニトリル
工程Ｈのように調製した泡状の固体（０．０５６ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中懸濁液に、最少量のＴＨＦを添加して化合物を可溶化（solubolize）した。次に、３，３−ジメチル−１−ブチン（８７μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．００４６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて溶解度を維持するための最小量のＨ₂Ｏを添加した。得られた混合物を暗所で室温で攪拌した。追加の３，３−ジメチル−１−ブチン（８７μＬ）を３０分間間隔で更に２回添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。酢酸エチルを添加し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させて残留物を生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、０：１００〜３５：６５比の酢酸エチル及びヘプタンで溶出することで残留物を精製し、黄色の泡状固体を生成した。

ＭＨ⁺＝５６１．６５
工程Ｊ：３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピル］−７−エトキシ−６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン
工程Ｉ（０．００４７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のように調製した黄色の泡状固体、Ｚｎ粉末（１８０ｍｇ）、及び塩化アンモニウムの固体（２９ｍｇ）を、マイクロ波用バイアル瓶に入れて、ＭｅＯＨ中で化合させた。得られた混合物を９５℃で２０分間マイクロ波処理した。得られた溶液を、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで減圧下で濃縮して残留物を生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、１００：０〜９０：１０比の酢酸エチル及びＭｅＯＨで溶出することで残留物を精製し、表題化合物を白色の固体で生成した。

塩酸のジエチルエーテル溶液を添加し、得られた溶液を濃縮して、表題化合物を、対応するＨＣｌ塩として、淡黄色の固体で生成した。

ＭＨ⁺＝５３１．６６
¹Ｈ ＮＭＲ遊離塩基（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１．１５（ｓ，９Ｈ），１．３０〜１．３５（ｍ，７Ｈ，１．７１〜１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３７〜２．６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．３１〜３．４１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９５〜３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４〜４．３６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３４〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）

実施例２：（化合物＃４７）
４−［２−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチルアミド

工程Ａ：［１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−へキサ−５−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル
フラスコ中で、Ｍｇ（５．７ｇ）をヨード小片と共にＴＨＦ（５０ｍＬ）中に配置した。反応混合物を激しく攪拌し、わずかに加熱し、４−ブロモブテン（２５ｍＬ）を添加した。Ｍｇ金属の消費後、得られた溶液は上記の実施例１の工程Ｄのように調製した［１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−ホスホン酸ジエチルエステル（２１．７８ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物が入ったフラスコ中に、カニュレートした。得られた混合物を３時間にわたって攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液及び酢酸エチルを次いで添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて油を生成した。

工程Ｂ：５−シアノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ペンタン酸
［１−シアノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−へキサ−５−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル（６．２６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１１ｍＬ）溶液、Ｈ₂Ｏ（１７３ｍＬ）、及び酢酸（７３ｍＬ）の溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（１２７ｍｇ）を添加し、続いてＫＭｎＯ₄を少量ずつ添加した。得られた混合物は次いで室温で一晩攪拌した。得られた粘稠な溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＳＯ₃を混合物が透明になるまでゆっくりと添加した。層が分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を生成した。ヘプタンを添加し、得られた混合物を濃縮して残留物を生成した。

ＭＨ＋３４７．３５
工程Ｃ：５−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
硫酸（１０８ｍＬ）及び３−ブロモベンズアルデヒド（２５ｇ、０．１３５ｍｏｌ）をフラスコ中で０℃に冷却した。得られた混合物に、硝酸カリウム（１４．３ｇ、０．１４ｍｏｌ）を１時間にわたって少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で更に２時間攪拌した。仕上げに、得られた混合物を２Ｌの氷中に注ぎ入れ、次いで濾過して固体を生成した。シリカクロマトグラフィー（３３０ｇ、３０％Ｅｔ₂Ｏ／ヘプタン）を用いて固体を精製して残留物を生成し、これをＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化して固体を生成した。

工程Ｄ：２’−フルオロ−４−ニトロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド
５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（８．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（１０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｋ₂ＣＯ₃（５４ｍＬ）のジオキサン（２５０ｍＬ）溶液を窒素で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（３．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を再度脱気し、加熱して９０分間にわたって還流させた。得られた混合物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、０：１００〜５：９５の酢酸エチル及びヘプタンで溶出することで残留物を精製し、黄色の固体を生成した。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．１９〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｔ，Ｊ＝８．２９，１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）

工程Ｅ：５−シアノ−６−（２’−フルオロ−４−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−へキサ−５−エン酸
−７８℃の、工程Ｂのように調製した残留物（６．７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８５ｍＬ）溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４１ｍＬ）をゆっくりと添加した。−７８℃での３０分間の攪拌の後、得られた混合物を室温に加温し、工程Ｄのように調製した黄色の固体（４．７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を更に２０時間にわたって室温で攪拌した。次いで酢酸エチルを添加し、得られた溶液を塩酸溶液（１．０Ｍ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。得られた溶液を濾過し、濃縮して残留物を生成した。シリカゲルカラム上でジクロロメタンとＭｅＯＨとの溶媒混合液（９５：５）で溶出することで残留物を精製し、茶色の固体を生成した。

ＭＨ⁺＝４３８．４５
工程Ｆ：（３，３−ジメチル−ブチル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
マイクロ波反応装置中に４−（２−クロロエチル）−モルホリン（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を配置した。得られた混合物に１３０℃で３０分間マイクロ波照射を行い、次いでジクロロメタン及び１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈した。層が分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の油を生成した。シリカゲルカラム上で、１０：１（ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）の１５％ＥｔＯＡｃ溶液で溶出することで油を精製し、黄色の油を生成した。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８７〜０．９４（ｍ，９Ｈ），１．３５〜１．４６（ｍ，２Ｈ），２．４２〜２．５１（ｍ，８Ｈ），２．５８〜２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７〜３．７４（ｍ，４Ｈ）

工程Ｇ：５−シアノ−６−（２’−フルオロ−４−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−へキサ−５−エン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
工程Ｅのように調製された固体（３．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、工程Ｆのように調製された黄色の油（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３．８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄し、ブラインで数回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、泡状の固体へと濃縮した。シリカゲル上で、１００：０〜９６：４のジクロロメタンとＭｅＯＨとの溶媒混合液で溶出することで泡状の固体を精製し、茶色の固体を生成した。

ＭＨ⁺６３４．７８
工程Ｈ：４−［２−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチルアミド
上記の工程Ｇのように調製した茶色の固体（２．２５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と、亜鉛粉末（２５ｇ）と、塩化アンモニウム（７．８ｇ）と、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）と、ＴＨＦ（１７ｍＬ）との混合物を還流させながら加熱した。３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して、固体を生成し、この固体をシリカゲルカラム上で、１０：１（ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）の１０％ＥｔＯＡｃ溶液で溶出することで精製し、表題化合物を黄色の固体で生成した。

この黄色の固体（５０６ｍｇ）を少量のエタノール中に溶解させ、次いで１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルで濃縮して（３Ｘ）白色の固体を生成することで、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。

ＬＣＭＳ ＭＨ⁺６０４．８０
¹Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．３１（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９〜１．５４（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．２８〜２．４４（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），３．１４〜３．２８（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．５８〜３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７８〜３．９３（ｍ，３Ｈ），３．９９〜４．１１（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．７２，１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９〜８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
実施例３：（化合物＃４３）
３−［４−［（３，３−ジメチル−ブチル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチル］−６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−２−イルアミン

ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中の、上記の実施例２、工程Ｈのように調製した白色の固体（１．１３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、ＢＨ₃・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を窒素で脱気し、次いで還流させながら加熱した。２．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ｐＨ＜５が得られるまでＨＣｌをゆっくりと添加した。得られた混合物を再度加熱して３０分間にわたって還流させ、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮して残留物を生成した。残留物をＭｅＯＨ中でシリカゲル上に直接吸着させ、１０：１（ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）の１０％ＥｔＯＡｃ溶液で溶出することで精製し、第２の残留物を生成した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（２０：８０ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／０．１％ＴＦＡ〜７５：２５ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／０．１％ＴＦＡの勾配溶離）を用いて第２の残留物を精製し、表題化合物を対応するＴＦＡ塩として生成した。濃縮産物を少量のＥｔＯＨ中に溶解させ、次いで１Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテルで濃縮し（３Ｘ）、次いでＥｔＯＨ中でジエチルエーテルで濃縮し（２Ｘ）、表題化合物を白色の固体で、対応するＨＣｌ塩として生成した。

ＬＣＭＳ ＭＨ⁺５９０．８１
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５〜２．０（ｍ，９Ｈ），２．９６〜３．５４（ｍ，１３Ｈ），３．３７〜３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，４Ｈ），３．９０〜４．０６（ｍ，４Ｈ），７．２５〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４４〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．８２，１．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）

実施例４：（化合物＃３１）
４−（２−アミノ−６−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチルアミド

工程Ａ：（３，３−ジメチル−ブチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）及び３，３−ジメチルブチルアミン（４．９ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を室温で１時間にわたって攪拌し、その後でＮａＢＨ₄（２．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を、水で急冷する前に更に１時間にわたって室温で攪拌した。得られた混合物から真空下でＭｅＯＨを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製することで、淡黄色の液体を生成した。

ＭＨ⁺１９６．２
工程Ｂ：［１−シアノ−４−［（３，３−ジメチル−ブチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−カルバモイル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
上記工程Ａのように調製した氷冷した淡黄色の液体（１．８ｇ、９ｍｍｏｌ）と、５−シアノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ペンタン酸（３．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、実施例２の工程Ｂに記載のように調製）と、ＨＯＢＴ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．４ｍＬ）を添加し、続いて１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで暖め、次いで一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、ＨＣｌ希釈溶液（約０．１Ｎ、５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ＥｔＯＡｃを蒸発させて油を生成した。

ＭＨ⁺５２５．５
工程Ｃ：６−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−５−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−へキサ−５−エン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド
上記工程Ｂのように調製した油（２．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬｌ）中の５−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、実施例２の工程Ｃに記載のように合成された）を添加し、得られた溶液を室温まで加温し、次いで一晩攪拌した。反応をＮＨ₄Ｃｌ水溶液で急冷し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させて油を生成した。

ＭＨ⁺６００．２，６０２．３
工程Ｄ：６−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−５−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−へキサ−５−エン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド

工程Ｃのように調製した油（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、３−チオフェンボロン酸（０．０４５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ）と、Ｋ₂ＣＯ₃（０．０９２ｇ）の、トルエン／ＥｔＯＨ／水（５／２／１ｍＬ）溶液を１時間還流させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ＥｔＯＡｃを蒸発させて油を生成した。

ＭＨ⁺６０５
工程Ｅ：４−（２−アミノ−６−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチルアミド

上記工程Ｅのように調製した油（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ粉末（０．３ｇ）と、ＮＨ₄Ｃｌ（０．０６ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を１３０℃で５分間にわたってマイクロ波に晒した。生じた固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して油を生成した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて油を精製し、表題化合物を白色の固体で、対応するＴＦＡ塩として生成した。

ＭＨ⁺５７４．３
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．７３（ｓ，９Ｈ），１．１７〜１．５５（ｍ，６Ｈ），１．９０〜２．０７（ｍ，４Ｈ），２．２７〜２．４５（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，３．５８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１〜４．８１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０〜８．２３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。

実施例５：（化合物＃５１）
４−［２−アミノ−６−（２−エトキシ−フェニル）−キノリン−３−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチルアミド

工程Ａ：５−シアノ−６−（２’−エトキシ−４−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−へキサ−５−エン酸（３，３−ジメチル−ブチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド
上記実施例４、工程Ｃのように調製した油（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、２−エトキシベンジルボロン酸（０．０６３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ）と、Ｋ₂ＣＯ₃（０．０８ｇ）の、トルエン／ＥｔＯＨ／水（３／３／１ｍＬ）溶液を一晩還流させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、次いで得られた溶液をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ＥｔＯＡｃを蒸発させて油を生成した。

ＭＨ⁺６４２．５
工程Ｂ：４−［２−アミノ−６−（２−エトキシ−フェニル）−キノリン−３−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチルアミド
上記工程Ａのように調製した油（０．１３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ粉末（０．２ｇ）と、ＮＨ₄Ｃｌ（０．０６ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を１３０℃で５分間にわたってマイクロ波に晒した。生じた固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して油を生成した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて油を精製し、表題化合物をオフホワイトの固体で、対応するＴＦＡ塩として生成した。

ＭＨ⁺６１２．５
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ０．６２（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ），１．２７〜１．４７（ｍ，３Ｈ），１．７５〜１．９７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，４Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８７〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．５５〜４．６７（ｍ，２Ｈ），６．９１〜７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８〜７．９６（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）

実施例６：インビトロＢＡＣＥアッセイ−１
本アッセイはＣＥＲＥＰ（Ｃａｔａｌｏｇ Ｒｅｆ．７６１−Ｂ，Ｒｅｆｅｒｒｅｄ ｔｏ ＳＯＰ Ｎｏ．１Ｃ１３１；ＥＲＭＯＬＩＥＦＦ，Ｊ．，ＬＯＹ，Ｊ．Ａ．，ＫＯＥＬＳＣＨ，Ｇ．ａｎｄ ＴＡＮＧ，Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｐｒｏ−ｍｅｍａｐｓｉｎ ２（ｐｒｏ−ＢＡＣＥ）ｓｔｕｄｉｅｄ ｗｉｔｈ ｎｅｗ ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２０００）Ｖｏｌ．３９，ｐ．１２４５０）により実行した。

より詳細には、本アッセイは、９６ウェルプレート中で５０μＬで実行し、組み替え酵素を用いてＭｃａ−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ａ−Ｅ−Ｆ−Ｒ−Ｋ（Ｄｎｐ）−Ｒ−Ｒ−ＮＨ₂からのＭｃａ−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−ＮＨ₂の形成を測定することによって定量化された、ヒトＢＡＣＥ−１活性に対する試験化合物の効果を評価した。

試験化合物、基準化合物又は水（対照）を、０．０９Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）及び０．２５μｇ ＢＡＣＥ−１を含有しているバッファに添加した。次いで自己蛍光に起因する蛍光検出との化合物干渉の存在を、酵素活性を評価するために規定された波長での測定によって確認した。その後、７．５μＭの基質Ｍｃａ−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ａ−Ｅ−Ｆ−Ｒ−Ｋ（Ｄｎｐ）−Ｒ−Ｒ−ＮＨ₂を添加することによって反応を開始し、混合物を３７℃で６０分間にわたってインキュベートした。対照の基礎測定を目的として、反応混合物から基質を除いた。インキュベートした直後に、反応生成物Ｍｃａ−Ｓ−Ｅ−Ｖ−Ｎ−Ｌ−ＮＨ₂により放出される蛍光強度を、マイクロプレートリーダー（Ｕｌｔｒａ、Ｔｅｃａｎ）を用いてλｅｘ＝３２０ｎｍ及びλｅｍ＝４０５ｎｍで測定した。標準阻害基準化合物はＯＭ９９−２であり、これを数種類の濃度での各実験について試験して、阻害曲線を得、これからそのＩＣ₅₀値を計算した。

本発明の代表的な化合物を上記のようなアッセイにおいて試験し、結果を以下の表３に列挙した。

実施例７：インビボ試験
本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病などの、ＢＡＣＥ酵素によって媒介される疾患の治療におけるそれらの効果について、例えば以下に開示されるようにインビボアッセイにおいて化合物を試験することによって、更に試験することができる：
Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉ，Ｄ．Ｊ．Ｓ．（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ．），Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（１９９８），２６（３），ｐｐ５０４〜５０８；
Ｖａｎ Ｌｅｕｖｅｎ，Ｆ．（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｆｌｅｍｉｓｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＶＩＢ），Ｋ．Ｕ．Ｌｅｕｖｅｎ，Ｌｏｕｖａｉｎ，Ｂｅｌｇ．），Ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ａｓ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）（２０００），６１（３），ｐｐ３０５〜３１２；
Ｈｓｉａｏ，Ｋ．；Ｃｈａｐｍａｎ，Ｐ．；Ｎｉｌｓｅｎ，Ｓ．；Ｅｃｋｍａｎ，Ｃ．；Ｈａｒｉｇａｙａ，Ｙ．；Ｙｏｕｎｋｉｎ，Ｓ．；Ｙａｎｇ，Ｆ．；Ｃｏｌｅ，Ｇ．（Ｄｅｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖ．Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ），Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔｓ，Ａβ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）（１９９６），２７４（５２８４），ｐｐ９９〜１０２（Ｔｇ２５７６ ｍｉｃｅ）；
Ｏｄｄｏ，Ｓ．；Ｃａｃｃａｍｏ，Ａ．；Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｊ．Ｄ．；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｍ．Ｐ．；Ｇｏｌｄｅ，Ｔ．Ｅ．；Ｋａｙｅｄ，Ｒ．；Ｍｅｔｈｅｒａｔｅ，Ｒ．；Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．；Ａｋｂａｒｉ，Ｙ．；ＬａＦｅｒｌａ，Ｆ．Ｍ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ，ＵＳＡ），Ｔｒｉｐｌｅ−ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｐｌａｑｕｅｓ ａｎｄ ｔａｎｇｌｅｓ：Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ａβ ａｎｄ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｎｅｕｒｏｎ（２００３），３９（３），ｐｐ４０９〜４２１（ＡＰＰ Ｔｒｉｐｌｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｍｉｃｅ）；
Ｒｕｂｅｒｔｉ，Ｆ．；Ｃａｐｓｏｎｉ，Ｓ．；Ｃｏｍｐａｒｉｎｉ，Ａ．；Ｄｉ Ｄａｎｉｅｌ，Ｅ．；Ｆｒａｎｚｏｔ，Ｊ．；Ｇｏｎｆｌｏｎｉ，Ｓ．；Ｒｏｓｓｉ，Ｇ．；Ｂｅｒａｒｄｉ，Ｎ．；Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ａ．（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｈｏｏｌ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｔｕｄｉｅｓ（ＳＩＳＳＡ），Ｔｒｉｅｓｔｅ，Ｉｔａｌｙ），Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｏｆ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｒｅｖｅａｌｓ ｓｅｖｅｒｅ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｂａｓａｌ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ，ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｔｈｅ ｓｐｌｅｅｎ，ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０００），２０（７），ｐｐ２５８９〜２６０１（ＡＤ１１ ｍｉｃｅ）；
Ｇａｍｅｓ，Ｄ．；Ａｄａｍｓ，Ｄ．；Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉｎｉ，Ｒ．；Ｂａｒｂｏｕｒ，Ｒ．；Ｂｅｒｔｈｅｌｅｔｔｅ，Ｐ．；Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｃ．；Ｃａｒｒ，Ｔ．；Ｃｌｅｍｅｎｓ，Ｊ．；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｔ．；ｅｔ ａｌ．（Ａｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ），Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｔｙｐｅ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｖ７１７Ｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）（１９９５），３７３（６５１４），ｐｐ５２３〜７（Ｖ７１７Ｆ ｍｉｃｅ）；
Ｎｅｖｅ，Ｒ．Ｌ．；Ｂｏｙｃｅ，Ｆ．Ｍ．；ＭｃＰｈｉｅ，Ｄ．Ｌ．；Ｇｒｅｅｎａｎ，Ｊ．；Ｏｓｔｅｒ−Ｇｒａｎｉｔｅ，Ｍ．Ｌ．（Ｄｅｐ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｈａｒｖａｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ ａｎｄ ＭｃＬｅａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＭＡ，ＵＳＡ），Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ＡＰＰ−Ｃ１００ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ（１９９６），１７（２），ｐｐ１９１〜２０３（ＡＰＰ−Ｃ１００ ｍｉｃｅ）；
及び／又は米国特許第５，８１１，６３３号、同第５，８７７，３９９号、同第５，６７２，８０５号、同第５，７２０，９３６号、同第５，６１２，４８６号、同第５，５８０，００３号、同第５，８５０，００３号、同第５，３８７，７４２号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、同第６，０３７，５２１号、同第６，１８４，４３５号、同第６，１８７，９２２号、同第６，２１１，４２８号、及び同第６，３４０，７８３号において開示されるようなもの。

実施例８：ヒト試験
本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病などの、ＢＡＣＥ酵素によって媒介される疾患の治療におけるそれらの効果について、例えば以下に開示されるようにヒト患者において化合物を試験することによって、更に試験することができる：
Ｌｉｎｓ，Ｈ．；Ｗｉｃｈａｒｔ，Ｉ．；Ｂａｎｃｈｅｒ，Ｃ．；Ｗａｌｌｅｓｃｈ，Ｃ．−Ｗ．；Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ，Ｋ．Ａ．；Ｒｏｅｓｌｅｒ，Ｎ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｏｔｔｏ−ｖｏｎ−Ｇｕｅｒｉｃｋｅ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｍａｇｄｅｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｅｐｔｉｄｅ（１〜４２）ａｎｄ ｔｏｔａｌ τ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｌｕｍｂａｒ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ（２００４），１１１（３），ｐｐ２７３〜２８０；
Ｌｅｗｃｚｕｋ，Ｐ．；Ｅｓｓｅｌｍａｎｎ，Ｈ．；Ｏｔｔｏ，Ｍ．；Ｍａｌｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｈｅｎｋｅｌ，Ａ．Ｗ．；Ｈｅｎｋｅｌ，Ｍ．Ｋ．；Ｅｉｋｅｎｂｅｒｇ，Ｏ．；Ａｎｔｚ，Ｃ．；Ｋｒａｕｓｅ，Ｗ．−Ｒ．；Ｒｅｕｌｂａｃｈ，Ｕ．；Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ，Ｊ．；Ｗｉｌｔｆａｎｇ，Ｊ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ，Ｅｒｌａｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｂｙ ＣＳＦ Ａβ４２，Ａβ４２／Ａβ４０ ｒａｔｉｏ ａｎｄ ｔｏｔａｌ ｔａｕ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ（２００４），２５（３），ｐｐ２７３〜２８１；
Ｏｌｓｓｏｎ，Ａ．；Ｈｏｇｌｕｎｄ，Ｋ．；Ｓｊｏｇｒｅｎ，Ｍ．；Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，Ｎ．；Ｍｉｎｔｈｏｎ，Ｌ．；Ｌａｎｎｆｅｌｔ，Ｌ．；Ｂｕｅｒｇｅｒ，Ｋ．；Ｍｏｌｌｅｒ，Ｈ．−Ｊ．；Ｈａｍｐｅｌ，Ｈ．；Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ，Ｐ．；Ｂｌｅｎｎｏｗ，Ｋ．（Ｓａｈｌｇｒｅｎｓｋａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｃｔｉｏｎ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｇｏｔｅｂｏｒｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｍｏｅｌｎｄａｌ，Ｓｗｅｄｅｎ），Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ α−ａｎｄ β−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｃｌｅａｖｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｆｒｏｍ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００３），１８３（１），ｐｐ７４〜８０；
Ｗａｈｌｕｎｄ，Ｌ．−Ｏ．；Ｂｌｅｎｎｏｗ，Ｋ．（Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｆａｍｉｌｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｕｄｄｉｎｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ），Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｇｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），３３９（２），ｐｐ９９〜１０２；
Ｅｌ Ｍｏｕｅｄｄｅｎ，Ｍ．，Ｖａｎｄｅｒｍｅｅｒｅｎ，Ｍ．，Ｍｅｅｒｔ，Ｔ．，Ｍｅｒｃｋｅｎ，Ｍ．（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎ．Ｖ．，Ｔｕｒｎｈｏｕｔｓｅｗｅｇ ３０，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇ．），Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＥＬＩＳＡ ｆｏｒ ｔｈｅ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｍｉｎｏ−ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ，．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００５），１４５（１〜２），ｐｐ９７〜１０５；
Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅ，Ｈ．，Ｖａｎ Ｋｅｒｓｃｈａｖｅｒ，Ｅ．，Ｈｅｓｓｅ，Ｃ．，Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ，Ｐ．，Ｂｕｙｓｅ，Ｍ．−Ａ．，Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，Ｎ．，Ｍｉｎｔｈｏｎ，Ｌ．，Ｗａｌｌｉｎ，Ａ．，Ｂｌｅｎｎｏｗ，Ｋ．，Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ，Ｅ．，（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ＮＶ，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇ．），Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ（１〜４２）ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ，Ａｍｙｌｏｉｄ（２０００），７（４），ｐｐ２４５〜２５８；
及び／又はＳｃｈｏｏｎｅｎｂｏｏｍ，Ｎ．Ｓ．，Ｍｕｌｄｅｒ，Ｃ．，Ｖａｎ Ｋａｍｐ Ｇ．Ｊ．，Ｍｅｈｔａ，Ｓ．Ｐ．，Ｓｃｈｅｌｔｅｎｓ，Ｐ．，Ｂｌａｎｋｅｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ａ．，Ｍｅｈｔａ，Ｐ．Ｄ．，Ａｍｙｌｏｉｄ β３８，４０，ａｎｄ ４２ ｓｐｅｃｉｅｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ：Ｍｏｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｍｅ？，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），５８（１），ｐｐ１３９〜１４２。

実施例９−予想される実施例
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例２又は３で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合して、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填した。

上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその同等物に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正が包含される点が理解されるであろう。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）の化合物において、
   

   

   式中、
   ａは０〜４の整数であり、
   Ｒ¹はハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_1〜4アルキル及びハロゲン化Ｃ_1〜4アルコキシからなる群から選択され、
   

   

   はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
   Ｒ²は水素及びＣ_1〜4アルコキシからなる群から選択され、
   Ｒ³は水素、Ｃ_1〜8アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ_2〜8アルキル、ＮＲ^AＲ^B置換されたＣ_2〜8アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ_1〜4アルキル）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ_1〜4アルキル）−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^A及びＲ^Bはそれぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、
   Ａ¹は−（ＣＨ₂）_b−からなる群から選択され、ｂは２〜４の整数であり、
   Ｌ¹は−ＮＲ^C−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−からなる群から選択され、Ｒ^Cは水素、Ｃ_1〜8アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル及びＣ_5〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ⁴はＣ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜12アルケニル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−ＮＲ^DＲ^E、−Ｃ_1〜4アルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ_1〜4アルキル−（部分的に不飽和のカルボシクリル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ_1〜4アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ_1〜4アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^D及びＲ^Eはそれぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、
   単独でも置換基の一部でも、シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、所望により、独立してフルオロ、Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル及びアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
   あるいは、Ｌ¹は−ＮＲ^C−であり、Ｒ^C及びＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル及び１−（１，２，３−トリアゾリル）からなる群から選択される環状構造を形成し、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル又は１−（１，２，３−トリアゾリル）は所望により、Ｃ_1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で置換される、
   式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される塩。
2. 式中、
   ａは０〜３の整数であり、
   Ｒ¹はハロゲン、Ｃ_1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_1〜4アルキル及びハロゲン化Ｃ_1〜4アルコキシからなる群から選択され、
   

   

   はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
   Ｒ²は水素及びＣ_1〜4アルコキシからなる群から選択され、
   Ｒ³はＣ_1〜8アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ_2〜8アルキル、ＮＲ^AＲ^B置換されたＣ_2〜8アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ_1〜4アルキル）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（Ｃ_1〜4アルキル）−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^A及びＲ^Bはそれぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、
   Ａ¹は−（ＣＨ₂）_b−からなる群から選択され、ｂは２〜４の整数であり、
   Ｌ¹は−ＮＲ^C−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−からなる群から選択され、Ｒ^Cは水素、Ｃ_1〜8アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ_1〜4アルキル及びＣ_5〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ⁴はＣ_1〜8アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−ＮＲ^DＲ^E、−Ｃ_1〜4アルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ_1〜4アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ_1〜4アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^D及びＲ^Eはそれぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、
   単独でも置換基の一部でも、シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、所望により、独立してフルオロ、Ｃ_1〜4アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル及びアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
   あるいは、Ｌ¹は−ＮＲ^C−であり、Ｒ^C及びＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル及び１−（１，２，３−トリアゾリル）からなる群から選択される環状構造を形成し、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル又は１−（１，２，３−トリアゾリル）は所望により、Ｃ_1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で置換される、
   請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
3. 式中、
   ａは０〜２の整数であり、
   Ｒ¹はハロゲン、Ｃ_1〜2アルコキシ、フッ素化Ｃ_1〜2アルキル及びフッ素化Ｃ_1〜2アルコキシからなる群から選択され、
   

   

   はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
   Ｒ²は水素及びＣ_1〜2アルコキシからなる群から選択され、
   Ｒ³はシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
   Ａ¹は−（ＣＨ₂）_b−からなる群から選択され、ｂは２〜３の整数であり、
   Ｌ¹は−ＮＲ^C−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−からなる群から選択され、Ｒ^Cは水素、Ｃ_1〜8アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ⁴はＣ_1〜8アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ_1〜6アルキル、−Ｃ_1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ_1〜4アルキル−、シクロアルキル、−Ｃ_1〜2アルキル−シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、−Ｃ_1〜2アルキル−ヘテロアリール及び−Ｃ_1〜2アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、単独でも置換基の一部でも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、所望により、Ｃ_1〜4アルキルで置換され、
   あるいは、Ｌ¹は−ＮＲ^C−であり、Ｒ^C及びＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって１−（１，２，３−トリアゾリル）を形成し、１，２，３−トリアゾリルは所望により、Ｃ_1〜4アルキルで置換される、
   請求項２に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
4. 式中、
   ａは０〜２の整数であり、
   Ｒ¹はフルオロ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
   

   

   はフェニル、２−チエニル、２−ピロリル、２−ピリジル及び７−インドリルからなる群から選択され、
   Ｒ²は水素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択され、
   Ｒ³は（Ｓ）−シクロヘキシル及び４−テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
   Ａ¹は−ＣＨ₂ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−からなる群から選択され、
   Ｌ¹は−ＮＲ^C−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−からなる群から選択され、Ｒ^Cは水素、メチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
   Ｒ⁴は１−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）、１−ヒドロキシ−エチル−、１−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）、ｔ−ブトキシ−エチル、シクロヘキシル、１−アダマンチル、シクロプロピル−メチル−、シクロヘキシル−メチル−、ベンジル、２−（１−メチル−イミダゾリル）、２−ピリジル−メチル−、１−ピロリジニル−エチル−、５−チアゾリル−メチル−及び４−モルホリニル−エチル−からなる群から選択され、
   あるいは、Ｌ¹は−ＮＲ^C−であり、Ｒ^C及びＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって１−（４−ｔ−ブチル−１，２，３−トリアゾリル）を形成する、
   請求項３に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
5. 式中、
   ａは１〜２の整数であり、
   Ｒ¹はフルオロ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択され、
   

   

   はフェニル及び２−チエニルからなる群から選択され、
   Ｒ²は水素、メトキシ及びエトキシからなる群から選択され、
   Ｒ³は４−テトラヒドロピラニルであり、
   Ａ¹は−ＣＨ₂ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−からなる群から選択され、
   Ｌ¹は−ＮＲ^C−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−からなる群から選択され、Ｒ^Cは水素、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
   Ｒ⁴は１−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）、ｔ−ブトキシ−エチル、１−アダマンチル、シクロヘキシル−メチル−、ベンジル、２−（１−メチル−イミダゾリル）、２−ピリジル−メチル−、１−ピロリジニル−エチル−、５−チアゾリル−メチル−及び４−モルホリニル−エチル−からなる群から選択され、
   あるいは、Ｌ¹は−ＮＲ^C−であり、Ｒ^C及びＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって１−（４−ｔ−ブチル−１，２，３−トリアゾリル）を形成する、
   請求項４に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
6. 式中、
   ａは１〜２の整数であり、
   Ｒ¹はフルオロ及びエトキシからなる群から選択され、
   

   

   はフェニル及び２−チエニルからなる群から選択され、
   Ｒ²は水素であり、
   Ｒ³は４−テトラヒドロピラニルであり、
   Ａ¹は−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、
   Ｌ¹は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−であり、Ｒ^Cは水素、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
   Ｒ⁴は１−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）、シクロヘキシル−メチル−、ベンジル、２−（１−メチル−イミダゾリル）、２−ピリジル−メチル−、１−ピロリジニル−エチル−、５−チアゾリル−メチル−及び４−モルホリニル−エチル−からなる群から選択される、
   請求項４に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
7. 式中、
   ａは１であり、
   Ｒ¹はフルオロ、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
   

   

   はフェニル、２−チエニル及び７−インドリルからなる群から選択され、
   Ｒ²は水素及びエトキシからなる群から選択され、
   Ｒ³は４−テトラヒドロピラニルであり、
   Ａ¹は−ＣＨ₂ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−からなる群から選択され、
   Ｌ¹は−ＮＲ^C−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−からなる群から選択され、Ｒ^Cは水素、メチル及び３，３−ジメチル−ｎ−ブチルからなる群から選択され、
   Ｒ⁴は１−（３，３，−ジメチル−ｎ−ブチル）、１−アダマンチル、シクロヘキシル−メチル−、２−（１−メチル−イミダゾリル）、５−チアゾリル−メチル−及び４−モルホリニル−エチル−からなる群から選択され、
   あるいは、Ｌ¹は−ＮＲ^C−であり、Ｒ^C及びＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって１−（４−ｔ−ブチル−１，２，３−トリアゾリル）を形成する、
   請求項４に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
8. 式中、
   ａは１であり、
   Ｒ¹はフルオロ、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
   

   

   はフェニル及び７−インドリルからなる群から選択され、
   Ｒ²は水素であり、
   Ｒ³は４−テトラヒドロピラニルであり、
   Ａ¹は−ＣＨ₂ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−からなる群から選択され、
   Ｌ¹は−ＮＲ^C−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^C−からなる群から選択され、Ｒ^Cは水素、メチル及び３，３−ジメチル−ｎ−ブチルからなる群から選択され、
   Ｒ⁴は１−（３，３−ジメチル−ｎ−ブチル）、１−アダマンチル、シクロヘキシル−メチル−、２−（１−メチル−イミダゾリル）、５−チアゾリル−メチル−及び４−モルホリニル−エチル−からなる群から選択される、
   請求項４に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
9. 製薬上許容できる担体及び請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
10. 請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
11. 請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することを含んでなる、医薬組成物を製造するプロセス。
12. 治療上の有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、β−セクレターゼによって媒介される疾患を治療する方法。
13. β−セクレターゼによって媒介される疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中関連型認知症、パーキンソン病関連型認知症及びβアミロイド型認知症からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
14. 治療上の有効量の請求項９に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、β−セクレターゼによって媒介される疾患を治療する方法。
15. 治療上の有効量の請求項１に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中関連型認知症、パーキンソン病関連型認知症及びβアミロイド型認知症からなる群から選択される状態を治療する方法。
16. 治療上の有効量の請求項１に記載の任意の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる、β−セクレターゼ酵素を阻害する方法。
17. 請求項１に記載の化合物を必要とする患者における、（ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、（ｂ）軽度認知機能障害、（ｃ）老衰、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体型認知症、（ｆ）ダウン症、（ｇ）脳卒中関連型認知症、（ｈ）パーキンソン病関連型認知症、及び（ｉ）βアミロイド型認知症を治療するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。