ES2397682T3 - Derivados de 2-amino-quinolina útiles como inhibidores de la beta-secretasa (BACE) - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que a es un número entero de 0 a 4; R1 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado y alcoxiC1-4 halogenado; - está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-4; R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C2-8 sustituido con hidroxi, alquilo C2-8sustituido con NRARB, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo, -(alquilo C1-4)-cicloalquilo, heterocicloalquilo y -(alquiloC1-4)-heterocicloalquilo; en la que RA y RB están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consisteen hidrógeno y alquilo C1-4; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)b-; en la que b es un número entero de 2 a 4; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC- y -C(O)-NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo queconsiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 y cicloalquilo C5-7;R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-12, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-NRDRE, -alquilo C1-4-OH, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, -alquilo C1-4-(carbociclilo parcialmente insaturado), arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4-heterocicloalquilo; en la que RD y RE están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-4; y en la que el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, se use solo ocomo parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste en fluoro, alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, carboxi, -C(O)O-alquiloC1-4 y aralquilo; alternativamente, L1 es -NRC- y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formaruna estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en 1-pirazolilo, 1-imidazolilo y 1-(1,2,3-triazolilo); en laque el 1-pirazolilo, 1-imidazolilo o 1-(1,2,3-triazolilo) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionadodel grupo que consiste en alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de 2-amino-quinolina útiles como inhibidores de la beta-secretasa (BACE)

Campo técnico

La presente invención se refiere a novedosos derivados de 2-amino-quinolina, composiciones farmacéuticas que los contienen y dichos compuestos para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve senilidad y/o demencia. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la β-secretasa, también conocida como enzima de escisión amiloide del sitio β, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los pacientes de EA sufren déficit de la cognición y pérdida de memoria, así como problemas conductuales tales como ansiedad. Más del 90% de los afectados por EA tienen una forma esporádica del trastorno, mientras que menos del 10% de los casos son familiares o hereditarios. En Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 10 personas de 65 años de edad tienen EA, mientras que a la edad de 85, 1 de cada dos individuos están afectados por EA. La esperanza de vida media desde el diagnóstico inicial es de 7-10 años y los pacientes con EA requieren muchos cuidados, bien en una institución de residencia asistida, que es muy costoso, o bien proporcionados por los miembros de la familia. Con el creciente número de ancianos en la población, la EA es un problema médico cada vez mayor. Las terapias disponibles actualmente para la EA simplemente tratan los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas, así como ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas de conducta asociados con esta enfermedad.

Las características patológicas fundamentales en el cerebro de los pacientes de EA son las marañas neurofibrilares que se generan mediante hiperfosforilación de la proteína tau y las placas de amiloide que se forman por la agregación del péptido β-amiloide1-42 (Aβ1-42). El Aβ1-42 forma oligómeros y a continuación fibrillas, y, al final, placas de amiloide. Se cree que los oligómeros y las fibrillas son especialmente neurotóxicas y pueden producir la mayor parte del daño neurológico asociado con la EA. Los agentes que previenen la formación de Aβ1-42 tienen el potencial de ser agentes modificadores de la enfermedad para el tratamiento de la EA. El Aβ1-42 es generado a partir de la proteína precursora de amiloide (APP) que comprende 770 aminoácidos. La β-secretasa (BACE) escinde el extremo N del Aβ1-42 y, después, la γ-secretasa escinde el extremo C terminal. Además del Aβ1-42, la γ-secretasa también libera Aβ1-40, que es el producto de escisión predominante, así como Aβ1-38 y Aβ1-43. Estas formas Aβ también pueden agregarse para formar oligómeros y fibrillas. Por tanto, cabría esperar que los inhibidores de la BACE prevengan la formación de Aβ1-42, así como de Aβ1-40, Aβ1-38 yAβ1-43 y serían potenciales agentes terapéuticos en el tratamiento de la EA.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en la que a es un número entero de 0 a 4; R1 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado y alcoxi C1-4 halogenado;

Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-4; R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C2-8 sustituido con hidroxi, alquilo C2-8 sustituido con NRARB, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo, -(alquilo C1-4)-cicloalquilo, heterocicloalquilo y -(alquilo C1-4)-heterocicloalquilo; en donde RA y RB están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)b-; en donde b es un número entero de 2 a 4; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C(O)-NRC-; en donde RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 y cicloalquilo C5-7; R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-12, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4- NRDRE, -alquilo C1-4-OH, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, -alquilo C1-4(carbociclilo parcialmente insaturado), arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y – alquilo C1-4-heterocicloalquilo;

en donde RD y RE están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo

C1-4; y en donde el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4 y aralquilo; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en 1-pirazolilo, 1-imidazolilo y 1-(1,2,3-triazolilo); en donde el 1-pirazolilo, 1-imidazolilo o 1-(1,2,3-triazolilo) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad. Una ilustración de la invención una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustra la invención un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Como ejemplo de la invención son los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para uso en procedimientos de tratamiento de un trastorno mediado por la enzima β-secretasa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Además ejemplificando la invención son compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para uso en procedimientos de inhibición de la enzima β-secretasa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Un ejemplo de la invención es un compuesto o composición farmacéutica descrita anteriormente para uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a ictus, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en la preparación de un medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (EA), (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada a ictus, (h) demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y (i) demencia asociada con beta-amiloide, en un sujeto en necesidad del mismo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en la que a, R1, Ⓐ, R2, R3, A1, L1 y R4 son como se ha definido aquí, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la enzima β-secretasa (también conocida como enzima de escisión del sitio β, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2) y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve (DCL), senilidad, demencia, demencia asociada a ictus, demencia asociada a cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o demencia, más preferentemente la enfermedad de Alzheimer.

En una realización de la presente invención, a es un número entero de 0 a 3. En otra realización de la presente invención, a es un número entero de 0 a 2. En otra realización de la presente invención, a es un número entero de 1 a 2. En otra realización de la presente invención, a es 1.

En una realización de la presente invención, R1 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado y alcoxi C1-4 halogenado. En otra realización de la presente invención, R1 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 fluorado y alcoxi C1-2 fluorado.

En otra realización de la presente invención, R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi. En otra realización de la presente invención, R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, metoxi y etoxi. En otra realización de la presente invención, R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro y etoxi. En otra realización de la presente invención, R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, metoxi y trifluorometoxi.

En una realización de la presente invención, Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo. En otra realización de la presente invención, Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil, 2-tienil, 2-invención,

Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil, 2-tienil, 2-pirrolil, 2-piridil y 7-indolil. En otra realización de la presente invención, Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil y 2-tienil. En otra realización de la presente invención, Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil, 2-tienil y 7-indolil. En otra realización de la presente invención, Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil y 7-indolil.

En una realización de la presente invención, R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-4. En otra realización de la presente invención, R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-2. En otra realización de la presente invención, R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi y etoxi. En otra realización de la presente invención, R2 es hidrógeno. En otra realización de la presente invención, R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y etoxi.

En una realización de la presente invención, R3 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, hidroxi alquilo C2-8 sustituido, alquilo C2-8 sustituido con NRARB, cicloalquilo, -(alquilo C1-4)-cicloalquilo, heterocicloalquilo y (alquilo C1-4)-heterocicloalquilo, en donde RA yRB están seleccionados cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R3 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo y heterocicloalqulo. En otra realización de la presente invención, R3 está seleccionado del grupo que consiste en (S)-ciclohexilo y 4-tetrahidropiranilo. En otra realización de la presente invención, R3 es 4-tetrahidropiranilo.

En una realización de la presente invención, A1 está seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)b-; en donde b es un número entero desde 2 hasta 4. En otra realización de la presente invención, A1 está seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)b; en donde b es un número entero desde 2 hasta 3. En otra realización de la presente invención, A1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-. En otra realización de la presente invención, A1 es -CH2CH2-

En una realización de la presente invención, L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C(O)-NRC-. En otra realización de la presente invención, L1 es -C(O)-NRC-.

En una realización de la presente invención, RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi y cicloalquilo C5-7. En otra realización de la presente invención, RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y cicloalquilo. En otra realización de la presente invención, RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, 3,3-dimetil-n-butilo y ciclohexilo. En otra realización de la presente invención, RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, 3,3-dimetil-nbutilo y ciclohexilo. En otra realización de la presente invención, RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y 3,3-dimetil-n-butilo.

En una realización de la presente invención, R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, -alquilo C14-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-NRDRE, -alquilo C1-4-OH, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturados, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, alquilo C1-4, carboxi, -C(O)-O-alquilo C1-4 y aralquilo y en donde RD y RE están seleccionados cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo, -alquilo C1-2-cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-2-heteroarilo y -alquilo C1-2-heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4.

En otra realización de la presente invención, R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1-(3,3,-dimetil-n-butil), 1-hidroxi-etil-, 1-(2,2-dimetil-3-hidroxi-n-propil), t-butoxi-etil, ciclohexil, 1-adamantil, ciclopropil-metil, ciclohexil-metil-, bencilo, 2-(1-metil-imidazolil), 2-piridil-metil-, 1-pirrolidinil-etil-, 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-. En otra realización de la presente invención, R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1-(3,3-dimetil-n-butil), t-butoxi-etil, 1adamantil, ciclohexil-metil-, bencilo, 2-(1-metil-imidazolil), 2-piridil-metil-, 1-pirrolidinil-etil-, 5-tiazolil-metil-y 4

morfolinil-etil-. En otra realización de la presente invención, R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1-(3,3dimetil-n-butil), ciclohexil-metil-, bencilo, 2-(1-metil-imidazolil), 2-piridil-metil-, 1-pirrolidinil-etil-, 5-tiazolil-metil-y 4morfolinil-etil-. En otra realización de la presente invención, R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1-(3,3,dimetil-n-butil), 1-adamantil, ciclohexil-metil-, 2-(1-metil-imidazolil), 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-.

5 En una realización de la presente invención, L1 es -NRC-y RC yR4 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una estructura en anillo seleccionada del grupo que consiste en 1-pirazolil, 1imidazolil y 1-(1,2,3-triazolil), en donde el 1-pirazolil, 1-imidazolil o 1-(1,2,3-triazolil) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6. En otra realización de la presente invención, L1 es -NRC-y RC yR4 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman 1-(1,2,3-triazolil),

10 en donde el 1,2,3-triazolil está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4. En otra realización de la presente invención, L1 es -NRC-y RC yR4 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman 1(4-t-butil-1,2,3-triazolil).

Realizaciones adicionales de la presente invención incluyen aquellas en las que los sustituyentes seleccionados de una o más de las variables definidas en la presente memoria (es decir, a, R1, Ⓐ, R2, R3, A1, L1 yR4) están

15 seleccionados independientemente para que sean un sustituyente individual o cualquier subgrupo de sustituyentes seleccionado de la lista completa como se define en la presente memoria. En otra realización de la presente invención es cualquier compuesto individual o subgrupo de compuestos seleccionado de los compuestos representativos mencionados en las Tablas 1-2 siguientes.

Los compuestos representativos de la presente invención se presentan en la Tabla 1 a 2 siguientes. Salvo que se

20 indique otra, cosa cuando en un compuesto de la lista exista un centro estereogénico, el compuesto se preparó como una mezcla de estereo configuraciones. Cuando existe un centro estereogénico, las designaciones (S) y (R) pretenden indicar que la estereo configuración exacta del centro no se ha determinado.

Tabla 1: Compuestos representativos de Fórmula (I)

Nº ID

R2 R3 b L1 R4

1

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-NH hidroxietil

2

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-NH ciclopropilmetil

3

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -N(CH3) ciclopropilmetil

4

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH3) ciclopropilmetil

5

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -NH 1-(3,3dimetil-nbutil)

6

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -NH 1-(2,2dimetil-3hidroxi-npropil)

7

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-NH 1-(3,3dimetil-nbutil)

(continuación)

Nº ID

R2 R3 b L1 R4

8

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -N(CH3) 1-(3,3dimetil-nbutil)

9

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-NH 1-(2,2dimetil-3hidroxi-npropil)

10

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -NH t-butoxi-etil

11

2-fluoro-fenil H (S)ciclohexil 2 -C(O)N(CH3) ciclohexil

12

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-NH ciclohexilmetil

13

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -N(CH3) ciclohexilmetil

14

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH3) 1-(3,3dimetil-nbutil)

15

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-NH t-butoxi-etil

16

2-fluoro-fenil -OCH3 4-tetrahidropiranil 3 -NH 1-(3,3dimetil-nbutil)

18

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH3) ciclohexilmetil

19

2-fluoro-fenil -OCH3 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-NH 1-(3,3dimetil-nbutil)

21

2-tienil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-NH 1-adamantil

23

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-NH 1-adamantil

24

2-pirrolil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH2CH2C(CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

25

fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH2CH2C(CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

26

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -N(CH2CH2C(CH3)3) bencil

27

2-piridil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH2CH2C(CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

28

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -N(CH2CH2C(CH3)3) 2-piridilmetil

29

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -N(CH2CH2C(CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

(continuación)

Nº ID

R2 R3 b L1 R4

30

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -N(ciclohexil) 1-pirrolidiniletil

31

2-tienil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH2CH2C(CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

33

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -N(CH2CH2C(CH3)3) 5-tiazolilmetil

34

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH2CH2C(CH3)3) bencil

35

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH2CH2C(CH3)3) 2-piridilmetil

36

2-metoxifenil H 4-tetrahidropiranil 3 -N(CH2CH2C(CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

37

4-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH2CH2C(CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

38

3-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH2CH2C(CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

39

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH2CH2C(CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

41

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(ciclohexil) 1-pirrolidiniletil

42

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH2CH2C(CH3)3) 5-tiazolilmetil

43

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 3 -N(CH2CH2C(CH3)3) 4morpholiniletil

45

2-metoxifenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)N(CH2CH2C(CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

46

2,4-difluorofenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-N (CH2CH2-C (CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

47

2-fluoro-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-N (CH2CH2-C (CH3)3) 4-morfoliniletil

49

7-indolilo H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-N (CH2CH2-C (CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

50

4-etoxi-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-N (CH2CH2-C (CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

(continuación)

Nº ID

R2 R3 b L1 R4

51

2-etoxifenilo H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-N (CH2CH2-C (CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

52

2-fluoro-fenil -OCH3 4-tetrahidropiranil 3 N-(ciclohexil) 4-morfoliniletil

53

2-fluoro-fenil -OCH3 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-N (ciclohexil) 4-morfoliniletil

54

3-trifluorometil-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-N (CH2CH2-C (CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

55

2-trifluorometil-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-N (CH2CH2-C (CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

56

2-trifluorometoxi-fenil H 4-tetrahidropiranil 2 -C(O)-N (CH2CH2-C (CH3)3) 2-(1-metilimidazolil)

Tabla 2: Compuestos representativos de Fórmula (I)

Nº ID

R2 R3 A1 -L1-R4 esNRC-R4 donde RC yR4 se toman juntos

17

2-fluoro-fenil -OCH3 4-tetrahidro-piranil -CH2CH2 1-(4-t-butil1,2,3triazolil)

20

2-metoxifenil -OCH3 4-tetrahidro-piranil -CH2CH2 1-(4-t-butil1 ,2,3triazolil)

22

2-fluoro-fenil -OCH2-CH3 4-tetrahidro-piranil -CH2CH2 1-(4-t-butil1,2,3triazolilo)

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, el término “halógeno” deberá significar cloro, bromo, flúor y yodo. Preferentemente, el halógeno es flúor o cloro. Más preferentemente, el halógeno es flúor.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, el término “alquilo”, se use solo o como parte

10 de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares. De forma similar, el término “alquilo C1-8” incluirá cadenas lineales y ramificadas que comprenden de uno a ocho átomos de carbono.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, la expresión “alquilo C1-4 halogenado” significará un grupo alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 y similares. De modo similar, la expresión “alquilo C1-4 fluorado” significará cualquier grupo alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de flúor. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 y similares.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, la expresión “alquilo C1-4 sustituido con hidroxi” significará un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada, en el que el alquilo C1-4 está sustituido con uno o más, preferiblemente de uno a tres, grupos hidroxi, más preferiblemente de uno a dos grupos hidroxi. Más preferiblemente, el grupo alquilo C1-4 está sustituido con un grupo hidroxi. Preferiblemente, cuando el grupo alquilo C1-4 tiene un átomo de carbono terminal, el grupo hidroxi está unido a dicho átomo de carbono terminal.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, el término “alquenilo”, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, incluirá cadenas lineales y ramificadas que contienen al menos uno, preferiblemente uno a tres, más preferiblemente uno a dos, enlaces dobles insaturados. Por ejemplo, los radicales alquenilo incluyen -CH=CH2, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 3,7-dimetil-octa-2,6-dienilo y similares. De modo similar, el término “alquenilo C2-8” incluirá cadenas alquenilo lineales y ramificadas que comprenden de dos a ocho átomos de carbono.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, el término “alquinilo”, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, incluirá cadenas lineales y ramificadas que contienen al menos uno, preferiblemente de uno a tres, más preferiblemente de uno a dos, más preferiblemente un triple enlace insaturado. Por ejemplo, los radicales alquinilo incluyen -CCH (es decir, etinilo), 2-propinilo, 3-butinilo y similares. De modo similar, el término “alquinilo C2-8” incluirá cadenas alquinilo lineales y ramificadas que comprenden de dos a ocho átomos de carbono.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, “alcoxi” indicará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, la expresión “alcoxi C1-4 halogenado” significará un grupo alcoxi C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3 y similares. De modo similar, la expresión “alcoxi C1-4 fluorado” significará cualquier grupo alcoxi C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de flúor. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3 y similares.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, “arilo” se referirá a estructuras de anillo aromático completamente conjugado tales como fenilo, naftilo y similares.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, el término “cicloalquilo” significará cualquier sistema de anillo saturado, en puente o unido por espiro, monocíclico, bicíclico, policíclico, estable. Ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norboranilo, adamantilo, espiropentano, 2,2,2-biciclooctilo y similares. Además, el término “cicloalquilo C5-7” significará un cicloalquilo como se ha definido en la presente memoria que contiene de 5 a 7 átomos de carbono. Salvo que se indique otra cosa, los grupos “cicloalquilo” no contienen heteroátomos de N, O o S.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, la expresión “carbociclilo parcialmente insaturado” significará cualquier sistema de anillo en puente o unido en espiro, monocíclico, bicíclico, policíclico, estable que contiene al menos un átomo de carbono que no es parte de un enlace insaturado (es decir, un doble o triple enlace) o cualquier sistema de anillos bicíclico, policíclico, en puente o unido en espiro, parcialmente aromático

(p. ej., condensado con benzo). Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, indanilo y similares. Salvo que se indique otra cosa, los grupos “carbociclilo parcialmente insaturado” no contienen heteroátomos de N, O o S.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, “heteroarilo” indicará cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de modo que el resultado sea una estructura estable.

Ejemplos de grupo heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolicinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo,

5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y similares.

Como se usa en la presente memoria, el término “heterocicloalquilo” indicará cualquier estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de cinco o siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático de nueve a diez miembros (p. ej., condensado con benzo) que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S o un sistema de anillo policíclico o en puente saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático de 7 a 16 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N, S. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de modo que el resultado sea una estructura estable.

Ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, pero sin limitarse a, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, tetrahidropiranilo, azepinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxanilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanil, 3-quinuclidinilo y similares.

Como se usa en la presente memoria, la anotación “*” indicará la presencia de un centro estereogénico.

Cuando un grupo concreto está “sustituido” (p. ej., cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo etc.), dicho grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.

Con referencia a los sustituyentes, la expresión “independientemente” significa que cuando es posible uno de dichos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.

Con la nomenclatura normalizada utilizada en toda esta divulgación, la parte terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ej., un sustituyente “fenil-(alquilo C1-C6)-aminocarbonil-(alquilo C1-C6)-“ se refiere a un grupo de la fórmula

A menos que se indique otra cosa, la posición en la que los grupos sustituyentes en los compuestos de fórmula (I) están unidos al núcleo de 2-amino-quinolina se indican como sigue:

El experto en la materia reconocerá que algunos grupos sustituyentes son bivalentes (es decir, unidos a través de dos puntos de unión), por ej., los grupos sustituyentes de A1 y L1 en los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) como se describe en la presente memoria. El experto en la materia reconocerá adicionalmente que la bivalencia de estos grupos está definida por los dos indicadores de puente, es decir, guiones, en la enumeración de dichos grupos. Por ejemplo, en la definición de A1, el grupo alquilo C1-4 se pretende que signifique una cadena de alquilo que comprende de uno a cuatro átomos de carbono, en el que la cadena es bivalente. De manera similar, el grupo A1 CH2-ciclopropilo se pretende que el grupo ciclopropilo sea bivalente y, por tanto, esté unido en la molécula de tal manera que un átomo de carbono está unido al grupo -CH2-de A1 y en otro átomo de carbono está unido al resto de la molécula tal como se define en la presente memoria.

Las abreviaturas usadas en la memoria, en particular en los esquemas y ejemplos, son las siguientes:

Ac = Acetilo (es decir, -C(O)-CH3) APP = Proteína precursora amiloide BACE = Enzima de escisión en el sitio amiloide beta BH3·THF = Complejo borano tetrahidrofurano DCL = Deterioro cognitivo leve DCM = Diclorometano DIPEA o DIEA = Diisopropiletilamina DMAP = 4,N,N-Dimetilaminopiridina DMF = N,N-Dimetilformamida DMSO = Dimetilsulfóxido EA = Enfermedad de Alzheimer EDC o EDC1 = 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato Et2O = Éter dietílico EtOAc = Acetato de etilo EtOH = Etanol HBTU = O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato HOBT o 1-HOBt = 1-Hidroxibenzotriazol HPLC = Cromatografía de líquidos de alta presión LC/MS = Cromatografía de líquidos / Espectrometría de masas LHMDS = Hexametilsilazida de litio MeOH = Metanol NH4OAc = Acetato de amonio RMN = Resonancia magnética nuclear Pd(PPh3)4 = Tetrakis(trifenolfosfina)paladio OM99-2 = Ácido 4-amino-4-{1-[2-carbamoil-1-(4-{1-[3-carboxi-1-(1-carboxi-2

feniletilcarbamoil)-propilcarbamoil]etilcarbamoil}-2-hidroxi-1-isobutil

pentilcarbamoil)-etilcarbamoil]-2-metilpropilcarbamoil}-butírico t-BuOH = terc-butanol (HO-C(CH3)3) TEA = Trietilamina TFA = Ácido trifluoroacético THF = Tetrahidrofurano

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, la expresión “forma aislada” significará que el compuesto está presente en una forma que es independiente de cualquier mezcla sólida con otro compuesto(s), sistema de disolvente o medio biológico. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está presente como una forma aislada.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, la expresión “compuesto sustancialmentepuro” significará que el porcentaje en moles de impurezas en la base aislada es menos desde aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menos desde aproximadamente 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menos desde aproximadamente 0,5 por ciento en moles, más preferiblemente, menos desde aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es sustancialmente puro.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, la expresión “sustancialmente libre de una forma(s) de sal correspondiente” cuando se utiliza para describir el compuesto de fórmula (I) significará que por ciento en moles de la forma(s) de sal correspondiente en la base aislada de fórmula (I) es menor que aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menos desde aproximadamente 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menos desde aproximadamente 0,5 por ciento en moles, más preferiblemente menos desde aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está sustancialmente libre de formas de sal correspondientes.

El término “sujeto”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.

La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se usa en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema tejido, animal o ser humano buscada por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

Como se usa en la presente memoria, con el término “composición” se pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que es el resultado, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden, en consecuencia, existir como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, puede existir adicionalmente como diastereómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, cuando el compuesto está presente como enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico superior o igual hasta aproximadamente 80%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico superior o igual hasta aproximadamente 90%, todavía más preferiblemente , en un exceso enantiomérico superior o igual hasta aproximadamente 95%, todavía más preferiblemente, en un exceso enantiomérico superior o igual hasta aproximadamente 98%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico superior o igual hasta aproximadamente 99%. De forma similar, cuando el compuesto está presente como diaestereómero, el diaestereómero está presente en un exceso diaestereomérico superior o igual hasta aproximadamente 80%, más preferiblemente, en un exceso diaestereomérico superior o igual hasta aproximadamente 90%, todavía más preferiblemente, en un exceso diaestereomérico superior o igual hasta aproximadamente 95%, todavía más preferiblemente, en un exceso diaestereomérico superior o igual hasta aproximadamente 98%, más preferiblemente, en un exceso diaestereomérico superior o igual hasta aproximadamente 99%.

Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de polimorfos y, como tales, se pretende incluirlos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos habituales y también se pretende abarcar dichos solvatos dentro del alcance de la presente invención.

Para uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención se refieren a “sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. No obstante, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con la presente invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos se incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse mediante, por ej., mezcla de una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metal alcalino, por ej., sales de sodio o de potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ej., sales de calcio o de magnesio y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ej., sales de amonio cuaternario.

Por tanto, sales representativas farmacéuticamente aceptables incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina sal de amonio, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato.

Ácidos representativos que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, las siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido (+)-(1S)-alcánfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico. Bases representativas que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido magnésico, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperacina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.

También se divulgan profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Así, en los compuestos y composiciones farmacéuticas para uso en los procedimientos de tratamiento, el término “administrar” abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto divulgado específicamente o con un compuesto que puede no estar divulgado específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ej., en “Design of Prodrugs”, ed.

H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que se facilitan en la presente memoria no se califican con el término “aproximadamente”. Se entiende que se use el término “aproximadamente” de forma explícita o no, se pretende que cada cantidad proporcionada en la presente memoria haga referencia al valor real dado y también se pretende que haga referencia a la aproximación de dicho valor dado que se deduciría razonablemente en base a la experiencia en la técnica, incluidas aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, la expresión “grupo saliente” significará un átomo o grupo cargado o no cargado que se desvía durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, Br, CI, I, mesilato, tosilato y similares.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, la expresión “grupo protector de nitrógeno” significará un grupo que puede unirse a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno frente a la participación en una reacción y que puede eliminarse fácilmente tras la reacción. Grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero sin limitarse a, carbamatos, grupos de la fórmula -C(O)O-R en la que R es, por ej., metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-y similares; amidas, grupos de la fórmula -C(O)-R' en la que R' es, por ej., metilo, fenilo, trifluorometilo y similares; derivados de N-sulfonilo, grupos de la fórmula -SO2-R" en la que R" es, por ej., bencilo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados se pueden encontrar en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, la expresión “grupo protector de oxígeno” significará un grupo que puede unirse a un átomo de oxígeno para proteger dicho átomo de nitrógeno frente a la participación en una reacción y que puede eliminarse fácilmente tras la reacción. Ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, metilo, bencilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, acetilo, 1-etoxietilo y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados se pueden encontrar en textos tales como T.W. Greene &P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Un experto en la materia reconocerá que cuando una etapa de reacción de la presente invención se puede llevar a cabo en diversos disolventes o sistemas de disolvente, dicha etapa de reacción puede también llevarse a cabo en una mezcla de los disolventes adecuados o sistemas de disolvente.

El experto en la materia reconocerá que, en la memoria y reivindicaciones como se presenta en este documento, en el que un reactivo o clase/tipo de reactivo (por ej., disolvente, etc.) se cita en más de un paso de un procedimiento, los reactivos individuales están seleccionados independientemente para cada etapa de reacción y puede ser el mismo o diferente el uno del otro. Por ejemplo cuando en dos pasos de un procedimiento se cita una base orgánica

o inorgánica como un reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para la primera etapa puede ser la misma

o diferente que la base orgánica o inorgánica de la segunda etapa.

Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa o recristalización. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o los enantiómeros individuales pueden prepararse mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden resolverse en, por ej., sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tal como la formación de pares diaestereoméricos mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido ()-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico, seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna HPLC quiral.

Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.FW. McOmie, Plenum Press, 1973 y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa conveniente posterior usando procedimientos conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I), en la que L1 es –C(O)-NRc-se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Esquema 1.

En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos se hace reaccionar con éster dietílico del ácido cianometil-fosfónico, un compuesto conocido, en presencia de una amina orgánica tal como NH4OAc, piperidina, piridina y similares, en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, β-alanina y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, etanol, metanol y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XI).

El compuesto de fórmula (XI) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Cul, CuBr y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIII).

El compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de una base tal como LHMDS, diisopropilamida de litio, hidruro de sodio y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para dar una mezcla del compuesto correspondiente de fórmula (XV), como una mezcla de sus correspondientes isómeros (Z) y (E).

El compuesto de fórmula (XV) se hace reaccionar con un agente reductor tal como zinc y similares, preferiblemente zinc, en presencia de una fuente de protones tal como cloruro de amonio, cloruro de calcio y similares, en un disolvente orgánico tal como metanol , etanol y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVII). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XV) se hace reaccionar con un agente reductor tal como cloruro de estaño, hierro y similares, en un disolvente ácido tal como HCl acuoso, ácido acético y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVII).

El compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar opcionalmente con un reactivo protector adecuado, tal como anhídrido acético, cloruro de acetilo y similares, de acuerdo con procedimientos conocidos (es decir, en presencia de una base tal como TEA, DMAP y similares, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo y similares) para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVIII), en la que Pg1 es el correspondiente grupo protector de nitrógeno adecuado.

El compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un agente oxidante tal como permanganato de potasio, tetróxido de osmio, tetróxido de rutenio, peryodato de sodio y similares, en una mezcla de un disolvente orgánico tal como DCM, acetona, acetato de etilo y similares y agua (como un co-disolvente), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIX).

El compuesto de fórmula (XIX) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como HBTU, EDCI, HOBT y similares, en la presencia de una base tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, DCM y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXI).

El compuesto de fórmula (XXI) se desprotege según los procedimientos conocidos, por ej., por reacción con hidrazina, hidróxido de sodio y similares, en un disolvente prótico tal como metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la que L1 es -C(O)-NRC-se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 2.

En consecuencia, un compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con un agente oxidante tal como permanganato de potasio, tetróxido de osmio, tetróxido de rutenio y peryodato de sodio y similares, en una mezcla de un disolvente orgánico tal como DCM, acetona, acetato de etilo y similares y agua (como un co-disolvente), para

5 producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXII).

El compuesto de fórmula (XXII) se hace reaccionar a través de un paso de dos etapas directa, primero con un cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de iso-butilo y similares, en presencia de una base tal como Nmetilmorfolina, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo y similares, a una temperatura inferior de menos de aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0ºC,

10 y a continuación con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XX), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (1a).

Los compuestos de fórmula (I) en la que L1 es -NRC-de pueden preparar de acuerdo con el proceso descrito en el esquema 3, a continuación.

En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXIII) (como una mezcla de los correspondientes isómeros (Z) y (E)), en la que A0 es -(alquilo C 1-3)-, un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un agente oxidante tal como permanganato de

5 potasio, tetróxido de osmio, tetróxido de rutenio, peryodato de sodio y similares, en presencia de óxido de Nmorfolina, 2,6-lutidina y similares, en una mezcla de un disolvente orgánico tal como THF, t-BuOH, 1,4-dioxano y similares y agua (como un co-disolvente), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXIV) (como una mezcla de los correspondientes isómeros (Z) y (E)).

El compuesto de fórmula (XXIV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido (XX), en presencia

10 de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio y similares, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, dicloroetano, THF y similares o borohidruro de sodio en un disolvente prótico tal como metanol o etanol, o similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXV) (como una mezcla de los correspondientes isómeros (Z) y (E)). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XXIV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido (XX), en presencia de cianoborohidruro de sodio, en presencia de una

15 cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido acético, HCl y similares, en un disolvente orgánico tal como metanol, acetonitrilo y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXV).

El compuesto de fórmula (XXV) (como una mezcla de los correspondientes isómeros (Z) y (E)) se hace reaccionar con un agente reductor tal como zinc y similares, en presencia de una fuente de protones tal como cloruro de amonio, cloruro de calcio y similares, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol y similares, a una 20 temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ib). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XXV) se hace reaccionar con un agente reductor tal como cloruro de estaño, hierro y similares, en un disolvente ácido tal como HCl acuoso, ácido acético y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente

25 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ib).

Los compuestos de fórmula (I) en la que -A1-L1 es -(alquilo C2-4)-NRC-pueden prepararse alternativamente a partir del correspondiente compuesto de fórmula (Ic) en la que A0 es (alquilo C1-3) como se muestra en el Esquema 4 siguiente.

Esquema 4

En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ic), en la que -A0-es -(alquilo C1-3) -es por

5 reacción del compuesto de fórmula (Ic) con un agente reductor adecuadamente seleccionado tal como boranotetrahidrofurano, hidruro de litio y aluminio y similares, en un disolvente orgánico tal como éter dietílico, THF, glima, diglima y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 15ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC, opcionalmente en un horno de microondas, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ib).

10 Los compuestos de fórmula (I) en la que L1 es -C(O)-NRC-se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 5.

En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIII), un compuesto conocido o un

5 compuesto preparado por procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un agente oxidante tal como permanganato de potasio, tetróxido de osmio u óxido de N-metilmorfolina, tetróxido de rutenio, peryodato de sodio o ácido peryódico, con óxido de rutenio, tricloruro de rutenio y similares, en una mezcla de un disolvente orgánico tal como DCM, acetona, acetato de etilo y similares y agua (como un co-disolvente), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVI) .

10 El compuesto de fórmula (XXVI) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de una base tal como LHMDS, diisopropilamida de litio, hidruro de sodio y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC,

15 para dar una mezcla del compuesto correspondiente de fórmula (XXVII), como una mezcla de sus correspondientes isómeros (Z) y (E).

El compuesto de fórmula (XXVII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XX),

un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como HBTU, EDCI, HOBT y similares, en la presencia de una base tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, DCM y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVIII).

5 El compuesto de fórmula (XXVIII) se hace reaccionar con un agente reductor tal como zinc y similares, preferiblemente zinc, en presencia de una fuente de protones tal como cloruro de amonio, cloruro de calcio y similares, en un disolvente orgánico tal como metanol , etanol y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).

10 Alternativamente, el compuesto de fórmula (XXVIII) se hace reaccionar con un agente reductor tal como cloruro de estaño, hierro y similares, en un disolvente ácido tal como HCl acuoso, ácido acético y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).

15 Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 6 a continuación.

En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXVI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como HBTU, EDCI, HOBT y similares, en presencia de una base tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, DCM y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XXIX).

El compuesto de fórmula (XXIX) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXX), en la que X es bromo, yodo o cloro, un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de una base tal como LHMDS, diisopropilamida de litio, hidruro de sodio y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para dar una mezcla del compuesto correspondiente de fórmula (XXXI), como una mezcla de sus correspondientes isómeros (Z) y (E).

El compuesto de fórmula (XXXI) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXII), en la que los dos grupos R7 son los mismos o son hidroxi o tomados juntos forman un anillo tal como 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, 5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano y similares, (es decir, el compuesto de fórmula

(XXXII) es el correspondiente ácido borónico o un éster cíclico borano), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un catalizador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dicloro(difenilfosfinoferroceno)paladio y similares, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares, en un disolvente tal como etanol, tolueno y similares, además de agua como un codisolvente, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 120ºC, para dar una mezcla del compuesto correspondiente de fórmula (XXXIII), como una mezcla de sus correspondientes isómeros (Z) y (E).

El compuesto de fórmula (XXXIII) se hace reaccionar con un agente reductor tal como zinc y similares, preferiblemente zinc, en presencia de una fuente de protones tal como cloruro de amonio, cloruro de calcio y similares, en un disolvente orgánico tal como metanol , etanol y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XXVIII) se hace reaccionar con un agente reductor tal como cloruro de estaño, hierro y similares, en un disolvente ácido tal como HCl acuoso, ácido acético y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).

El experto en la materia reconocerá que los compuestos de fórmula (I) en la que L1 está seleccionado del grupo que consiste en -N(RC)-y -C(O)-N(RC)-y en la que RC y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo tal como se define en la presente memoria, puede prepararse de forma similar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1, Esquema 2, Esquema 3, Esquema 5 y el Esquema 6 anteriores mediante la selección de una amina cíclica adecuadamente sustituida para el compuesto de fórmula (XX).

Los compuestos de fórmula (I) en la que A1 es -CH2CH2-, L1 es -NRC-y -RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un -{1,2,3]-triazol 4 sustituido se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 7 siguiente.

En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un acetato de alquilo adecuadamente protegido, un compuesto de fórmula (XXXIV) en la que Pg2 es un grupo protector adecuadamente seleccionado tal como metilo, etilo, t-butilo, bencilo y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de una base, tal como LHMDS, diisopropilamina de litio, hidruro de sodio y similares, en presencia de un catalizador tal como Cul, CuBr y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXV).

El compuesto de fórmula (XXXV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de una base, tal como LHMDS, diisopropilamina de litio, hidruro de sodio y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 25ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXVI).

El compuesto de fórmula (XXXVI) se desprotege de acuerdo con procedimientos conocidos, proporcionando el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVII). Por ejemplo, en la que Pg2 es terc-butilo, el compuesto de fórmula

(XXXVI) se hace reaccionar con un ácido, en un disolvente orgánico (por ejemplo, con TFA en diclorometano o HCl en un disolvente orgánico, tal como éter dietílico, iso-propanol, acetato de etilo y similares), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXVII). Alternativamente, en el que el compuesto de fórmula (XXXVI), Pg2 es metilo, etilo y similares, el compuesto de fórmula (XXXVI) se hace reaccionar con una base tal como tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio y similares, en agua o en un disolvente prótico, tal como metanol, etanol y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVII).

El compuesto de fórmula (XXXVII) se hace reaccionar con un cloroformiato, tal como cloroformiato de etilo, cloroformiato de iso-butilo y similares, en presencia de una base orgánica, tal como N-metilmorfolina, DIPEA, trietilamina y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, terc-butilmetil éter y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 25ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 25ºC. Después de un periodo de agitación, se añade un agente reductor tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, Red-Al y similares, se añade, opcionalmente en un co-disolvente, tal como metanol, etanol y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXVIII).

El compuesto de fórmula (XXXVIII) se hace reaccionar con un agente de sulfonilación seleccionado adecuadamente, por ej., un compuesto de la fórmula Cl-SO2-RH, en la que RH es un grupo alquilo o arilo seleccionado adecuadamente, de tal manera que Cl-SO2-RH es, por ej., cloruro de mesilo (Cl-SO2-CH3), cloruro de tosilo (Cl-SO2(4-metilfenil)) y similares, en presencia de una base tal como TEA, DMAP y similares, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 25ºC, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 25ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXIX).

El compuesto de fórmula (XXXIX) se hace reaccionar con azida de sodio, opcionalmente en presencia de una fuente

de yoduro tal como yoduro de sodio, yoduro de potasio y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO y similares, a un temperatura en el intervalo desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 140ºC, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 60ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXX).

El compuesto de fórmula (XXXX) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXXI), en la que RJ está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-5, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, carboxi, -C(O) O-alquilo C1-4 y aralquilo, (preferiblemente RJ está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-5, más preferiblemente RJ es t-butilo), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un catalizador, tal como sulfato de cobre, acetato de cobre (II) y similares, en presencia de una base tal como ascorbato de sodio, ascórbico ácido, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, THF, metanol, etanol y similares, en presencia de agua, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXXII).

El compuesto de fórmula (XXXXII) se hace reaccionar con un agente de reducción convenientemente seleccionado tal como zinc y similares, en presencia de una fuente de protones tal como cloruro de amonio, cloruro de calcio y similares, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ic). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XXXXII) se hace reaccionar con un agente reductor tal como cloruro de estaño, hierro y similares, en un disolvente ácido tal como HCl acuoso, ácido acético y similares, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 100ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ic).

Los compuestos de fórmula (XIV) son compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 8 siguiente.

En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXX), en la que X es bromo, yodo o cloro, un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXII) adecuadamente sustituido, en la que los dos grupos R7 son los mismos o son hidroxi

o tomados juntos en un anillo, tal como 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, 5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano y similares, (es decir, el compuesto de fórmula (XXXII) es el correspondiente ácido borónico o éster cíclico borano), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un catalizador, tal como tetraquis (trifenilfosfina)paladio, dicloro(difenilfosfinoferroceno)paladio y similares, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares, en un disolvente tal como etanol, tolueno y similares, además de agua como un co-disolvente, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 120ºC, para dar una mezcla del compuesto correspondiente de fórmula (XIV).

La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente memoria como principio activo se pueden preparar mediante mezcla exhaustiva del compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales de formación de compuestos. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas según la vía de administración deseada (p. ej., oral, parenteral). Por tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también se pueden recubrir con sustancias tales como azúcares o con recubrimientos entéricos con el fin de modular el sitio principal de absorción. Para administración parenteral, el vehículo

normalmente consistirá en agua estéril y se pueden añadir otros ingredientes para incrementar la solubilidad o la conservación. También se pueden preparar suspensiones o soluciones inyectables utilizando vehículos acuosos junto con aditivos adecuados.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, uno o más compuestos de la presente invención como principio activo se mezclan exhaustivamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales de formación de compuestos, en las que el vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas según la forma de preparación deseada para la administración, por ej., oral o parenteral, tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por tanto, para preparaciones orales líquidas tales como, por ej., suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como, por ej., polvos, cápsulas, pastillas y cápsulas de gelatina, vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Por su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de monodosis oral más ventajosa en cuyo caso, obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o con recubrimiento entérico mediante técnicas estándar. Para administración parenteral, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, aunque se pueden añadir otros ingredientes para, por ej., fines como incrementar la solubilidad o la conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación, por ej., comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharada pequeña y similares, una cantidad del principio activo necesaria para liberar una dosis eficaz tal como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación, por ej., comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similares, o desde aproximadamente 0,1-1000 mg y puede administrarse a una dosificación desde aproximadamente 0,1-1000 mg/kg/día, preferiblemente a una dosis desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 500 mg/kg/día, preferiblemente a una dosis desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 250 mg/kg/día, preferiblemente a una dosis desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, más preferiblemente a una dosis desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 50 mg/kg/día. No obstante, las dosis pueden variarse en función de los requisitos de los pacientes, la gravedad de la afección que se esté tratando y el compuesto que se esté empleado. Se puede emplear el uso de la administración diaria o la dosificación posperiódica.

Preferiblemente, estas composiciones están en formas farmacéuticas unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, nebulizadores medidos líquidos o en aerosol, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para administración mediante inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación depot para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ej., ingredientes convencionales para formación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ej., agua, para formar una composición preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones pre-formulación como homogéneas, se quiere decir que el principio activo se dispersa de forma uniforme a lo largo de la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición pre-formulación sólida se subdivide después en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene de 0,1 hasta aproximadamente 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 500 mg, del principio activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa se pueden recubrir o, de otro modo, formar en un compuesto para proporcionar una forma farmacéutica con la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender un componente de dosificación interna y una dosificación externa, estando el último en forma de un sobre encima del primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para aguantar la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o retrasar la liberación. Se pueden usar varios materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, de modo que dichos materiales incluyen una serie de ácidos poliméricos con materiales tales como goma shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes de dispersión o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como goma de tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los

compuestos tal como se ha definido en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en un procedimiento de tratamiento de trastornos mediados por BACE. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,1 mg y 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 50 a 500 mg del compuesto y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluidos, pero sin limitarse a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, pigmentos y recubrimientos. Composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, pastillas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, de liberación programada y de liberación sostenida), gránulos y polvos y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

De forma ventajosa, uno o más de los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante parches cutáneos transdérmicos bien conocidos para los expertos en la materia. Para administrar en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua y no intermitente durante todo el régimen de dosificación.

Por ejemplo, para administración oral en la forma de un comprimido o una cápsula, el principio activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitaciones, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, goma de tragacanto o oleato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitaciones, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.

Las formas líquidas en agentes de suspensión o de dispersión adecuadamente aromatizadas tales como las gomas sintéticas y naturales, por ej., goma de tragacanto, goma arábica, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral se desean suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea una administración intravenosa se emplean preparaciones isotónicas que en general contienen conservantes adecuados.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de los trastornos mediados por BACE.

La dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio abanico de 0,01 a 1000 mg por adulto humano al día, o cualquier intervalo dentro del mismo. Para administración oral, las composiciones se proporcionan, preferiblemente, en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación en el paciente que se va a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco normalmente se suministra a un nivel de dosificación desde aproximadamente 0,01-1000 mg/kg, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 500 mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 250 mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 50 mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro del mismo. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.

Los expertos en la materia pueden determinar con facilidad las dosis óptimas para administrar y variarán con el compuesto usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la afección patológica. Además, factores asociados con el paciente concreto que se esté tratando, incluidos la edad del paciente, el peso, la dieta y la hora de administración, tendrán como resultado la necesidad de ajustar las dosis.

Un experto en la materia reconocerá que tanto los ensayos in vivo como in vitro que usan modelos celulares y/o animales adecuados conocidos y generalmente aceptados son predictivos de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno dado. Un experto en la materia reconocerá además que ensayos clínicos con humanos, incluidos los ensayos de primera administración en humanos, de determinación de la dosis y de eficacia, en pacientes sanos y/o que sufren un trastorno dado pueden realizarse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en las materias clínica y médica.

Los siguientes ejemplos se presentan para ayudar a conocer la invención y no se pretende que limiten de ningún modo la invención presentada en las reivindicaciones que figuran más adelante ni debe interpretarse que lo hacen.

En los ejemplos siguientes se cita que algunos productos de síntesis se han aislado en forma de residuo. Un experto en la materia entenderá que el término “residuo” no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede

incluir, por ej., un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe y similares.

Ejemplo 1: (compuesto nº 22) 3-[3-(4-terc-Butil-[1,2,3]triazol-1-il)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-propil]-7-etoxi-6-(2-fluoro-fenil)-quinolin-2-ilamina

Etapa A: 5-Bromo-4-fluor-2-nitro-benzaldehído

A una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (5,0 g, 24,6 mmol) en H2SO4 (25 ml) a 0ºC se añadió gota a gota ácido nítrico (3 ml) en H2SO4 (30 ml). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se vertió a continuación lentamente sobre hielo y se filtró para recoger el precipitado de color amarillo. El precipitado se lavó con H2O y se secó, luego se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla disolvente de acetato de etilo y heptanos de 0:100 a 25:75 para dar un sólido de color amarillo claro.

Etapa B: 6,2'-difluoro-4-nitro-bifenil-3-carbaldehído

Una solución del sólido de color amarillo preparado como en la Etapa A (2,0 g, 8,0 mmol), ácido 2fluorobencenoborónico (2,3 g, 16,1 mmol) y K2CO3 2M (12 ml) en dioxano (60 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,93 g, 8,0 mmol) y la solución resultante se desgasificó de nuevo y a continuación se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó a continuación con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Después de secar (MgSO4), la mezcla resultante se filtró y se concentró al vacío para producir un residuo. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla disolvente de acetato de etilo y heptanos de 0:100 a 5:95 dio un sólido amarillo claro.

Etapa C: 6-etoxi-2'-fluoro-4-nitro-bifenil-3-carbaldehído

Una solución de NaH (456 mg, 11 mmol) en EtOH (50 ml) se agitó durante 30 min. El sólido de color amarillo claro preparado como en la Etapa B (600 mg, 2,3 mmol) se añadió y la mezcla resultante se calentó a 30ºC. Después de 3,5 horas a 30ºC, se retiró el baño, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y se adsorbió directamente sobre gel de sílice para la purificación. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla disolvente de diclorometano y heptanos de

0:100 a 50:50 dio un sólido amarillo.

Etapa D: Éster etílico del ácido 1-ciano-2-(tetrahidro-piran-4-il)-vinil]-fosfónico

Se combinaron tetrahidropiran carboxialdehído (10 g, 87,6 mmol), cianoacetofosfonato de dietilo (16,3 g, 92 mmol), ácido acético (3 ml, 50 mmol) y acetato de amonio (3 g, 38,9 mmol) en tolueno (60 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se calentó a 100ºC durante dos horas y a continuación se filtró a través de MgSO4. El disolvente se eliminó para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna de sílice (50% EtOAc/heptano) para dar un aceite.

Etapa E: Éster terc-butílico del ácido 4-ciano-5-(6-etoxi-2'-fluoro-4-nitro-bifenil-3-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-pent-4enoico

A una solución de acetato de terc-butilo (217 μl, 1,6 mmol) en THF (0,92 ml) a -78ºC, se añadió lentamente LHMDS (1,0 M en THF, 1,4 ml). Después de 30 min de agitación a -78ºC, se añadió éster dietílico del ácido [1-ciano-2(tetrahidro-piran-4-il)-vinil]-fosfónico (302 mg, 1,1 mmol) disuelto en THF (0,92 ml), seguido de Cul (6,3 mg, 0,03 mmol). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y a continuación se añadió 6etoxi-2'-fluoro-4-nitro-bifenil-3-carbaldehído (266,0 mg, 0,9195 mmol), preparado como en la Etapa C anterior. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 20 horas. A continuación se añadió acetato de etilo y la solución resultante se lavó con solución de ácido clorhídrico (1,0 M) dos veces y con salmuera una vez y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La solución resultante se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluida con una mezcla disolvente de acetato de etilo y heptanos de 0:100 a 25:75

para dar un residuo. MH+ = 524,5

Etapa F: Ácido 4-ciano-5-(6-etoxi-2'-fluoro-4-nitro-bifenil-3-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-pent-4-enoico

A una solución del residuo preparado como en la Etapa E (163 mg, 0,3119 mmol) en diclorometano (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió TFA (1,6 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró. Se añadió éter dietílico y la solución resultante se extrajo con solución de hidróxido de sodio (1 M) dos veces. Los extractos acuosos combinados se acidificaron con ácido clorhídrico conc. y se extrajeron con éter dietílico (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un residuo. MH+ = 468,47

Etapa G: 3-(6-Etoxi-2’-fluoro-4-nitro-bifenil-3-il)-2-[3-hidroxil-1-(tetrahidropiran-4-il)-propil]-acrilonitrilo

A una solución del residuo preparado como en la Etapa F (111 mg, 0,237 mmol) en THF (1,2 ml) a 0ºC se añadió Nmetilmorfolina (30,0 μl, 16,6 mmol) seguido de la adición lenta de cloroformiato de etilo (0,26 μl , 0,27 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y a continuación se añadió borohidruro de sodio (0,45 mg, 1,2 mmol). Se añadió lentamente metanol (0,2 ml) a la solución resultante, la cual se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió acetato de etilo. La solución resultante se lavó con ácido clorhídrico (1,0 M) dos veces y salmuera una vez y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La solución resultante se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo se purificó en una columna de gel de sílice eluida con una mezcla disolvente de acetato de etilo y heptanos de 0:100 a 35:65 para dar un sólido amarillo. MH+ = 454,49

Etapa H: 2-[3-Azido-1-(tetrahidro-piran-4-il)-propil]-3-(6-etoxi-2’-fluoro-4-nitro-bifenil-3-il)-acrilonitrilo

A una solución del sólido amarillo preparado como en la Etapa G y trietilamina (41 μl, 0,295 mmol) en diclorometano (1 ml) a 0ºC se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (12,4 μl, 0,16 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 min. y a continuación a temperatura ambiente durante 30 min. La solución resultante se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de ácido clorhídrico (1,0 M) y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución resultante se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (1,2 ml); se añadió azida de sodio (43,5 mg, 0,67 mmol) y la solución resultante se agitó a 50ºC durante dos horas. La mezcla resultante se concentró al vacío, se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó por elución con acetato de etilo y heptanos en una proporción de

0:100 a 25:75 para dar un sólido espumoso. MH+ = 479,50

Etapa I: 2-[3-(4-terc-Butil-[1,2,3]triazol-1-il)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-propil]-3-(6-etoxi-2’-fluoro-4-nitro-bifenil-3-il)acrilonitrilo

A una suspensión del sólido espumoso preparado como en la Etapa H (0,056 g, 0,117 mmol) en EtOH (0,8 ml), se añadió una cantidad mínima de THF para solubilizar el compuesto. A continuación, 3,3-dimetil-1-butino (87 μl, 0,70 mmol), ascorbato de sodio (0,0046 g, 0,023 mmol) y sulfato de cobre (II) pentahidratado (1,5 mg, 0,006 mmol), seguido por la adición de un cantidad mínima de H2O para mantener la solubilidad. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en la oscuridad. Se añadió dos veces más 3,3-dimetil-1-butino (87 μl) adicional a intervalos de media hora y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió acetato de etilo, la solución resultante se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y heptanos en una proporción de 0:100 a 35:65 para dar un sólido espumoso amarillo. MH+ = 561,65

Etapa J: 3-[3-(4-terc-Butil-[1,2,3]triazol-1-il)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-propil]-7-etoxi-6-(2-fluoro-fenil)-quinolin-2-ilamina:

En un vial de microondas se combinó el sólido espumoso amarillo preparado como en la Etapa I (0,0047 g, 0,084 mmol), polvo de Zn (180 mg) y cloruro de amonio sólido (29 mg) en MeOH. La mezcla resultante se introdujo en microondas a 95ºC durante 20 minutos. La solución resultante se filtró a continuación a través de Celite®, se lavó con MeOH y a continuación con diclorometano y a continuación se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y MeOH en una relación de

100:0 a 90:10 para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Se añadió ácido clorhídrico en éter dietílico y la solución resultante se concentró para dar el compuesto del título como su correspondiente sal de HCl, como un sólido de color amarillo claro. MH+ = 531,66 1H RMN de base libre (300 MHz, MeOD): δ 1,15 (s, 9 H), 1,30-1,35 (m, 7 H, 1,71-1,86 (m, 2 H), 2,37-2,6 (m, 1 H), 2,72-2,88 (m, 1 H), 3,31-3.41 (m, 2 H), 3,82-3,87 (m, 1 H), 3,95-3,97 (m, 1 H), 4,14 (c, J=6,78 Hz, 2 H), 4,24-4,36 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,10-7,25 (m, 2 H), 7,34 -7,41 (m, 2 H), 7,53 (s, 2 H), 7,89 (s, 1 H)

Ejemplo 2: (compuesto nº 47)

4-[2-Amino-6-(2-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-N-(3,3-dimetil-butil)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-(tetrahidropiran-4-il)butiramida

Etapa A: Éster dietílico del ácido [1-ciano-2-(tetrahidro-piran-4-il)-hex-5-enil]-fosfónico

En un matraz, se añadió Mg (5,7 g) en THF (50 ml) con un chip de yodo. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se calentó ligeramente, añadiendo 4-bromobuteno (25 ml). Una vez consumido el metal Mg, la solución resultante se canuló en un matraz que contenía una mezcla de éster dietílico del ácido [1-ciano-2(tetrahidro-piran-4-il)-vinil]-fosfónico (21,78 g, 79,7 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1 Etapa D anterior y Cul (0,3 g) con THF (30 ml). La mezcla resultante se agitó durante tres horas. A continuación se añadió una solución acuosa saturada de NH4 y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó con MgSO4, se filtró, y se evaporó al vacío para dar un aceite.

Etapa B: Ácido 5-ciano-5-(dietoxi-fosforil)-4-(tetrahidro-piran-4-il)-pentanoico

A una solución de éster dietílico del ácido [1-ciano-2-(tetrahidro-piran-4-il)-hex-5-enil]-fosfónico (6,26 g, 19,0 mmol) en diclorometano (211 ml), H2O (173 ml) y ácido acético (73 ml), se añadió bromuro de tetrabutilamonio (127 mg) seguido por la adición en porciones de KMnO4. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución viscosa resultante se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente NaHSO3 hasta que la mezcla se volvió clara. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un residuo. Se añadieron heptanos y la mezcla resultante se concentró para dar un residuo. MH+ = 347,35

Etapa C: 5-Bromo-2-nitro-benzaldehído

Se enfriaron ácido sulfúrico (108 ml) y 3-bromobenzaldehído (25 g, 0,135 mol) a 0ºC en un matraz. A la mezcla resultante se añadió nitrato de potasio (14,3 g, 0,14 mol) en porciones durante 1 h. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas adicionales a 0ºC. Para la elaboración, la mezcla resultante se vertió en 2 l de hielo y a continuación se filtró para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en sílice (330 g, Et2O 30%/heptano) para dar un residuo, que se recristalizó en EtOAc/heptano para producir un sólido.

Etapa D: 2'-Fluoro-4-nitro-bifenil-3-carbaldehído

Una solución de 5-bromo-2-nitrobenzaldehído (8,2 g, 36 mmol), ácido 2-fluorobencenoborónico (10,0 g, 71,6 mmol) y K2CO3 2M (54 ml) en dioxano (250 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (3,9 g, 3,6 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó de nuevo y se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla resultante se diluyó a continuación con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. El extracto de EtOAc se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y heptanos de 0:100 a 5:95 para dar un sólido amarillo.1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,19-7,33 (m, 2 H), 7,4-7,53 (m, 2 H), 7,94 (dt, J = 8,29, 1,88 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,22 (d , J=8,67 Hz, 1 H), 10,50 (s, 1 H)

Etapa E: Ácido 5-ciano-6-(2'-fluoro-4-nitro-bifenil-3-il)-4-(tetrahidro-piran-4-il)-hex-5-enoico

A una solución del residuo preparado como en la Etapa B (6,7 g, 19,2 mmol) en THF (385 ml) a -78ºC se añadió lentamente LHMDS (1,0 M en THF, 41 ml). Después de 30 min de agitación a -78ºC, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se añadió el sólido amarillo preparado como en la Etapa D (4,7 g, 19,2 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 20 horas. A continuación se añadió acetato de etilo y la solución resultante se lavó con una solución de ácido clorhídrico (1,0 M) y con salmuera, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La solución resultante se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluida con una mezcla de disolvente de diclorometano y MeOH (95:5) para dar un sólido marrón. MH+ = 438,45

Etapa F: (3,3-Dimetil-butil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina

Se añadió a reactor de microondas 4-(2-cloroetil)-morfolina (1,5 g, 8,1 mmol), 3,3-dimetilbutilamina (2,2 ml, 16 mmol), diisopropiletilamina (3,1 ml, 18 mmol) y acetonitrilo (30 ml). La mezcla resultante se sometió a microondas a 130ºC durante 30 minutos y a continuación se diluyó con diclorometano e hidróxido de sodio 1N. Las capas se separaron y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar un aceite naranja. El aceite se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 15% de 10:1 (MeOH: NH4OH) en EtOAc para dar un aceite amarillo.1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 0,87-0,94 (m, 9 H), 1,35-1,46 (m, 2 H), 2,42-2,51 (m, 8 H), 2,58-2,66 (m, 1 H), 2,72 (t, J = 6,03 Hz, 1 H), 3,67-374 (m, 4 H).

Etapa G: (3,3-dimetil-butil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 5-ciano-6-(2'-fluoro-4-nitro-bifenil-3-il)-4-(tetrahidropiran-4-il)-hex-5-enoico

A una solución del sólido preparado como en la Etapa E (3,2 g, 7,3 mmol) en DMF (30 ml), se añadieron el aceite amarillo preparado como en la Etapa F (1,7 g, 8,0 mmol), HBTU (4,1 g, 10,9 mmol ) y DIEA (3,8 ml, 21,8 mmol). La mezcla resultante se agitó 24 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera varias veces, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró dando un sólido espumoso. El sólido espumoso se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolvente de diclorometano y MeOH de 100:0 a 96:4 para producir un sólido marrón. MH+ = 634,78.

Etapa H: 4-[2-Amino-6-(2-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-N-(3,3-dimetil-butil)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-(tetrahidropiran-4-il)butiramida

Una mezcla del sólido de color marrón (2,25 g, 3,7 mmol), preparada como en la Etapa G anterior, polvo de zinc (25 g), cloruro de amonio (7,8 g), MeOH (90 ml) y THF (17 ml) se calentó a reflujo . Después de tres horas, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se lavó con MeOH/diclorometano. El filtrado se concentró para dar un sólido que se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 10% de 10:1 (MeOH:NH4OH) en EtOAc para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.

La sal HCl del compuesto del título se preparó disolviendo el sólido de color amarillo (506 mg) en una pequeña cantidad de etanol y a continuación se concentró con HCl 1M/éter dietílico (3 X) para dar un sólido blanco. LCMS MH+ = 604,80. 1H RMN (sal de HCl) (300 MHz, MeOD) δ 1,31 (d, J=7,54 Hz, 2 H), 1,39-1,54 (m, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 2,28-2,44 (m, 3 H), 2,96 (s, 1 H), 3,14-3,28 (m, 4 H), 3,37 (d, J=3,01 Hz, 1 H), 3,46 (s, 1 H), 3,58-3,72 (m, 4 H), 3,78-3,93 (m, 3 H), 3,99-4,11 (m, 3 H), 7,25-7,37 ( m, 2 H), 7,43-7,52 (m, 1 H), 7,60 (dt, J=7,72, 1,88 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=8,67 Hz, 1 H), 7,99-8,05 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H).

Ejemplo 3: (compuesto nº 43)

3-[4-[(3,3-Dimetil-butil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-1-(tetrahidropiran-4-il)-butil]-6-(2-fluoro-fenil)-quinolin-2-ilamina

Al sólido blanco (1,13 g, 1,9 mmol), preparado como en el Ejemplo 2, Etapa H, anterior en THF (190 ml) se añadió BH3 · THF (1 M en THF, 28 ml). La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno y a continuación se calentó a reflujo. Después de 2,5 horas, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl lentamente hasta que se obtuvo un pH < 5. La mezcla resultante se calentó de nuevo a reflujo durante 30 minutos, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío para dar un residuo. El residuo se adsorbió directamente sobre gel de sílice en MeOH y se purificó eluyendo con 10% de 10:1 (MeOH: NH4OH) en EtOAc para dar un segundo residuo. El segundo residuo se purificó por HPLC Gilson (gradiente de elución de 20:80 CH3CN/H2O/TFA 0,1% a 75:25 CH3CN/H2O/TFA 0,1%) para dar el compuesto del título como su correspondiente sal de TFA. El producto concentrado se disolvió en una pequeña cantidad de EtOH y a continuación se concentró con HCl 1N/éter dietílico (3X), a continuación se concentró con éter dietílico (2X) en EtOH para dar el compuesto del título como un sólido blanco, como su correspondiente sal de HCl.

LCMS MH+ = 590,81. 1H RMN (300 MHz, MeOD): δ 0,88 (s, 9 H), 1,19 (t, J=7,16 Hz, 2 H), 1,35-2,0 (m, 9 H), 2,96-3,54 (m, 13 H), 3,37-3,68 (m, 4 H), 3,62 (q, J=7,03 Hz, 4 H), 3,90-4,06 (m, 4 H), 7,25-7,38 (m, 2 H), 7,44-7,52 (m, 1 H), 7,61 (dt, J=7,82, 1,70 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=8,67 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=8,67 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H)

Ejemplo 4: (compuesto nº 31)

4-(2-Amino-6-tiofen-2-il-quinolin-3-il)-N-(3,3-dimetil-butil)-N-(1-metil-1H-imidazol-2ilmetil)-4-(tetrahidro-piran-4il)-butiramida

Etapa A: (3,3-dimetil-butil)-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina

Una solución de 1-metil-2-imidazolcarboxaldehído (4 g, 0,036 mol) y 3,3-dimetilbutilamina (4,9 ml, 0,036 mol) en MeOH (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir en porciones NaBH4 (2,0 g, 0,053 mol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante otra hora antes de neutralizarla con agua. El MeOH se eliminó al vacío de la mezcla resultante y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-15% MeOH/EtOAc) para dar un líquido amarillo claro. MH+ = 196,2

Etapa B: Éster dietílico del ácido [1-Ciano-4-(3,3-dimetil-butil)-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-carbamoil]-2(tetrahidropiran-4-il)-butil]-fosfónico

A una solución enfriada con hielo del líquido amarillo claro preparado como en la Etapa A anterior (1,8 g, 9 mmol), ácido 5-ciano-5-(dietoxi-fosforil)-4-(tetrahidro-piran-4-il)-pentanoico (3,0 g, 8,7 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 2, Etapa B) y HOBT (1,5 g, 11 mmol) en CH2Cl2 (100 ml), se añadió TEA (2,4 ml) seguido de la adición de 1,3-dimetilamino-propil-3-etilcarbodiimida (EDC, 2,2 g, 11 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y a continuación se agitó durante la noche. Se añadió EtOAc (200 ml). La solución resultante se lavó con solución diluida de HCl (aproximadamente 0,1 N, 50 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 y a continuación con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4 y el EtOAc se evaporó para dar un aceite. MH+ = 525,5

Etapa C: (3,3-Dimetil-butil)-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amida del ácido 6-(5-bromo-2-nitro-fenil)-5-ciano-4(tetrahidro-piran-4-il)-hex-5-enoico

A una solución enfriada con hielo del aceite preparado como en la Etapa B anterior (2,2 g, 4,2 mmol) en THF (10 ml), se añadió LHMDS (1,0 M en THF, 5,0 ml) y la solución resultante se agitó durante 10 min. Se añadió 5-bromo-2nitro-benzaldehído (1,0 g, 4,2 mmol, sintetizado como se describe en el Ejemplo 2, Etapa C) en THF (10 ml), la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y a continuación se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con solución acuosa de NH4Cl y la solución resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO4. El EtOAc se evaporó para dar un aceite. MH+ = 600,2, 602,3

Etapa D: (3,3-Dimetil-butil)-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amida del ácido 6-(5-bromo-2-nitro-fenil)-5-ciano-4(tetrahidro-piran-4-il)-hex-5-enoico

Una solución del aceite preparado como en la Etapa C (0,2 g, 0,33 mmol), ácido 3-tiofenoborónico (0,045 g, 0,34 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,02 g) y K2CO3 (0,092 g) en tolueno/EtOH/agua (5/2/1 ml) se mantuvo a reflujo una hora. Se añadió EtOAc (100 ml) y la solución resultante se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó con MgSO4 y el EtOAc se evaporó para dar un aceite. MH+ = 605

Etapa E: 4-(2-Amino-6-tiofen-2-il-quinolin-3-il)-N-(3,3-dimetil-butil-N-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-4-(tetrahidropiran4-il)-butiramida

Una mezcla del aceite preparado como en la Etapa E anterior (0,2 g, 0,33 mmol), polvo de Zn (0,3 g) y NH4Cl (0,06 g) en MeOH (5 ml) se sometió a microondas a 130ºC durante 5 min. El sólido resultante se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para dar un aceite. El aceite se purificó por HPLC Gilson para dar el compuesto del título como un sólido blanco, como su correspondiente sal de TFA. MH+ = 574,3. 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 0,73 (s, 9 H), 1,17-1,55 (m, 6 H), 1,90-2,07 (m, 4 H), 2,27-2,45 (m, 3 H), 2,92 (s a, 1 H), 3,36 (d, J=3,01 Hz, 1 H), 3,46 (t, J=11,11 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,91 (s a, 1 H), 4,03 (dd, J=11,87, 3,58 Hz, 1 H), 4,61-4,81 (m, 2 H), 7,44 (d, J=1,88 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=1,88 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=1,88 Hz, 2 H), 7,78 (d, J=8,67 Hz, 1 H), 7,83 (t, J=2,26 Hz, 1 H), 8,10-8,23 (m, 2 H), 8,45 (s, 1 H).

Ejemplo 5: (compuesto nº 51)

4-[2-Amino-6-(2-etoxi-fenil)-quinolin-3-il]-N-(3,3-dimetil-butil)-N-(1-metil-1H-imidazol-2ilmetil)-4-(tetrahidropiran-4-il)-butiramida

Etapa A: (3,3-dimetil-butil)-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amida del ácido 5-ciano-6-(2'-etoxi-4-nitro-bifenil-3-il)-4(tetrahidro-piran-4-il)-hex-5-enoico

Una solución del aceite preparado como en el Ejemplo 4, Etapa C anterior (0,17 g, 0,28 mmol), ácido 2etoxibencilborónico (0,063 g, 0,3 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,02 g) y K2CO3 (0,08 g) en tolueno/EtOH/agua (3/3/1 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Se añadió EtOAc (100 ml), a continuación, la solución resultante se lavó con solución saturada acuosa de NaCl. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y el EtOAc se evaporó para dar un aceite. MH+ = 642,5

Etapa B: 4-[2-Amino-6-(2-etoxi-fenil)-quinolin-3-il]-N-(3,3-dimetil-butil)-N-(1-metil-1H-imidazol-2ilmetil)-4-(tetrahidropiran-4-il)-butiramida

Una mezcla del aceite preparado como en la Etapa A anterior (0,13 g, 0,2 mmol) polvo d Zn (0,2 g) y NH4Cl (0,06 g) en MeOH (5 ml) se sometió a microondas a 130ºC durante 5 min. El sólido resultante se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío para dar un aceite. El aceite se purificó por HPLC Gilson para dar el compuesto del título como un sólido blanco, como su correspondiente sal de TFA. MH+ = 612,5. 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 0,62 (s, 9 H), 1,15 (d, J=3,39 Hz, 3 H), 1,22 (t, J=6,97 Hz, 3 H), 1,27-1,47 (m, 3 H), 1,75-1,97 (m, 4 H), 2,26 (s, 4 H), 2,81 (s a, 1 H), 3,28 (s a, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,79 (s a, 1 H), 3,87-3,95 (m, 1 H), 3,99 (c, J=7,03 Hz, 2 H), 4,55-4,67 (m, 2 H), 6,91-7,05 (m, 2 H), 7,26 (d, J=7,54 Hz, 2 H), 7,33 (d, J=1,88 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=1,88 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,67 Hz, 1 H), 7,88-7,96 (m, 2 H), 8,35 (s, 1 H)

Ejemplo 6: Ensayo in vitro de la BACE-1

Este ensayo se realizó por CEREP (Ref. Catálogo. 761-B, referido al PNT Nº 1C131; ERMOLIEFF, J., LOY, J.A., KOELSCH, G. and TANG, J., Proteolytic activation of recombinant pro-memapsin 2 (pro-BACE) studied with new fluorogenic substrates, Biochemistry, (2000) Vol. 39, p.12450).

Más específicamente, el ensayo, realizado a 50 μl en una placa de 96 pocillos, evaluó el efecto del compuesto de ensayo sobre la actividad de la BACE-1 humana, se cuantificó midiendo la formación de Mca-S-E-V-N-L-NH2 de Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K (Dnp)-R-R-NH2, utilizando una enzima recombinante.

El compuesto de ensayo, compuesto de referencia o agua (control), se añadió a una solución tampón que contiene acetato de sodio 0,09 M (pH 4,5) y 0,25 μg de BACE-1. La interferencia del compuesto con el procedimiento de detección fluorimétrica debido a la autofluorescencia se verificó posteriormente por mediciones en las longitudes de

onda definidas para evaluar la actividad de la enzima. A continuación, se inició la reacción mediante la adición de 7,5 μM del sustrato Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K (Dnp)-R-R-NH2 y la mezcla se incubó durante 60 min a 37ºC. Para la medición de control basal, el sustrato se omitió de la mezcla de reacción. Inmediatamente después de la incubación, la intensidad de la fluorescencia emitida por el producto de reacción Mca-S-E-V-N-L-NH2 se midió a λex=320 nm y

5 λem=405 nm utilizando un lector de microplacas (Ultra, Tecan). El compuesto inhibidor estándar de referencia fue OM99-2, que se ensayó en cada experimento a varias concentraciones para obtener una curva de inhibición a partir de la que se calculó el valor CI50.

Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron en el ensayo como se ha descrito anteriormente, presentándose los resultados que se enumeran en la Tabla 3 siguiente.

10 TABLA 3: % de inhibición y CI50

Nº ID

CI50 (μM) % Inh. @ 1 μM % Inh. @ 1 μM

1

34

2

59

3

35

4

71

5

6

> 5,00 43

7

0,26 83

8

9

126

10

0,83 47

11

28

12

0,35 74,5

13

77

14

15

0,54 113

16

> 0,62 88

17

1,40 73

18

77

19

14

20

0,89 92

21

0,69 87

22

0,15 65

23

0,57 97

24

1,40 93

25

0,32 72

26

27

1,8 91

28

0,88 74

29

1,50 54

30

31

0,42 79 98

33

34

0,39 68

35

0,33 116

36

0,50 76

37

82

38

0,47 69

39

0,35 93

41

0,45 65

42

0,32 65

43

78

45

0,53 94

46

0,36 70

47

0,37 58

49

99

50

22

(continuación)

Nº ID

CI50 (μM) % Inh. @ 1 μM % Inh. @ 1 μM

51

0,32 99

52

3,60 55

53

2,20 55

54

8

55

2,40 90

56

73

Ejemplo 7: Estudios in vivo

Los compuestos de la presente invención pueden analizarse adicionalmente para determinar su eficacia para el tratamiento de trastornos mediados por la enzima BACE, por ej., enfermedad de Alzheimer, analizando los compuestos en un ensayo in vivo, por ej., como se divulga en

Sirinathsinghji, D. J. S. (Merck Sharp and Dohme Research Laboratories, Neuroscience Research Centre, Essex, UK.), Transgenic mouse models of Alzheimer’s disease, Biochemical Society Transactions (1998), 26(3), pp504-508;

Van Leuven, F. (Experimental Genetics Group, Center for Human Genetics, Flemish Institute for Biotechnology (VIB), K.U.Leuven, Louvain, Belg.), Single and multiple transgenic mice as models for Alzheimer’s disease, Progress in Neurobiology (Oxford) (2000), 61 (3), pp305-312;

Hsiao, K.; Chapman, P.; Nilsen, S.; Eckman, C.; Harigaya, Y.; Younkin, S.; Yang, F.; Cole, G. (Dep. Neurology, Univ. Minnesota, Minneapolis, MN, USA), Correlative memory deficits, Aβ elevation, and amyloid plaques in transgenic mice, Science (Washington, D. C.) (1996), 274(5284), pp99-102 (ratones Tg2576);

Oddo, S.; Caccamo, A.; Shepherd, J. D.; Murphy, M. P.; Golde, T. E.; Kayed, R.; Metherate, R.; Mattson, M. P.; Akbari, Y.; LaFerla, F. M. (Department of Neurobiology and Behavior, University of California, Irvine, Irvine, CA, USA), Triple-transgenic model of Alzheimer’s disease with plaques and tangles: Intracellular Aβ and synaptic dysfunction, Neuron (2003), 39(3), pp409-421 (ratones triples transgénicos APP);

Ruberti, F.; Capsoni, S.; Comparini, A.; Di Daniel, E.; Franzot, J.; Gonfloni, S.; Rossi, G.; Berardi, N.; Cattaneo, A.(Neuroscience Program, International School for Advanced Studies (SISSA), Trieste, Italy), Phenotypic knockout of nerve growth factor in adult transgenic mice reveals severe deficits in basal forebrain cholinergic neurons, cell death in the spleen, and skeletal muscle dystrohy, Journal of Neuroscience (2000), 20(7), pp2589-2601 (ratones AD11);

Games, D.; Adams, D.; Alessandrini, R.; Barbour, R.; Berthelette, P.; Blackwell, C.; Carr, T.; Clemens, J.; Donaldson, T.; et al. (Athena Neurosciences, Inc., South San Francisco, CA, USA), Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F β-amyloid precursor protein, Nature (London) (1995), 373(6514), pp523-7 (ratones V717F);

Neve, R. L.; Boyce, F. M.; McPhie, D. L.; Greenan, J.; Oster-Granite, M. L. (Dep. Genetics, Harvard Medical School and McLean Hospital, Belmont, MA, USA), Transgenic mice expressing APP-C100 in the brain, Neurobiology of Aging (1996), 17(2), pp191-203 (ratones APP-C100) y/o como se divulga en la Patente US-5.811.633; Patente US5.877.399; Patente US-5.672.805; Patente US-5.720.936; Patente US-5.612.486; Patente US-5.580.003; Patente US-5.850.003; Patente US-5.387.742; Patente US-5.877.015; Patente US-5.811.633; Patente US-6.037.521; Patente US-6.184.435; Patente US-6.187.922; Patente US-6.211.428 y Patente US-6.340.783.

Ejemplo 8: Ensayos en seres humanos

Los compuestos de la presente invención pueden analizarse adicionalmente para determinar su eficacia en el tratamiento de trastornos mediados por la enzima BACE, por ej., enfermedad de Alzheimer, analizando los compuestos en seres humanos, por ej., como se divulga en Lins, H.; Wichart, I.; Bancher, C.; Wallesch, C.-W.; Jellinger, K. A.; Roesler, N. (Department of Neurology, Otto-von-Guericke-University, Magdeburg, Germany), Immunoreactivities of amyloid β peptide(1-42) and total τ protein in lumbar cerebrospinal fluid of patients with normal pressure hidrocephalus, Journal of Neural Transmission (2004), 111 (3), pp273-280;

Lewczuk, P.; Esselmann, H.; Otto, M.; Maler, J. M.; Henkel, A. W.; Henkel, M. K.; Eikenberg, O.; Antz, C.; Krause, W.-R.; Reulbach, U.; Kornhuber, J.; Wiltfang, J. (Department of Psychiatry and Psychotherapy, Molecular Neurobiology Lab, University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany), Neurochemical diagnosis of Alzheimer’s dementia by CSF Aβ42, Aβ42/Aβ40 ratio and total tau, Neurobiology of Aging (2004), 25(3), pp273-281;

Olsson, A.; Hoglund, K.; Sjogren, M.; Andreasen, N.; Minthon, L.; Lannfelt, L.; Buerger, K.; Moller, H.-J.; Hampel, H.; Davidsson, P.; Blennow, K. (Sahlgrenska University Hospital, Experimental Neuroscience Section, Institute of Clinical Neuroscience, Goteborg University, Moelndal, Sweden), Measurement of α-and β-secretase cleaved amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid from Alzheimer patients, Experimental Neurology (2003), 183(1), pp74-80;

Wahlund, L.-O.; Blennow, K. (Karolinska Institute, Section of Geriatric Medicine, Department of Clinical Neuroscience and Family Medicine, Huddinge University Hospital, Stockholm, Sweden), Cerebrospinal fluid biomarkers for disease stage and intensity in cognitively impaired patients, Neuroscience Letters (2003), 339(2), pp99-102;

El Mouedden, M., Vandermeeren, M., Meert, T., Mercken, M. (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and

5 Development, Division of Janssen Pharmaceutica N.V., Tumhoutseweg 30, Beerse, Belg.), Development of a specific ELISA for the quantitative study of amino-terminally truncated beta-amyloid peptides,. Journal of Neuroscience Methods (2005), 145(1-2), pp97-105;

Vanderstichele, H., Van Kerschaver, E., Hesse, C., Davidsson, P., Buyse, M.-A., Andreasen, N., Minthon, L., Wallin, A., Blennow, K., Vanmechelen, E., (Innogenetics NV, Ghent, Belg.), Standardization of measurement of β-amyloid (1

10 42) in cerebrospinal fluid and plasma, Amyloid (2000), 7(4), pp245-258; and/or Schoonenboom, N.S., Mulder, C., Van Kamp, G. J., Mehta, S. P., Scheltens, P., Blankenstein, M. A., Mehta, P. D., Amyloid β 38, 40, and 42 species in cerebrospinal fluid: More of the same?, Annals of Neurology (2005), 58(1), pp139-142.

Ejemplo 9: Ejemplo predictivo

Como forma de realización específica de una composición oral, 100 mg del compuesto preparado como en el

15 Ejemplo 2 ó 3 se formula con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I)

   en la que a es un número entero de 0 a 4; R1 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado y alcoxi C1-4 halogenado;

   Ⓐ

   está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-4; R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C2-8 sustituido con hidroxi, alquilo C2-8 sustituido con NRARB, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo, -(alquilo C1-4)-cicloalquilo, heterocicloalquilo y -(alquilo C1-4)-heterocicloalquilo; en la que RA y RB están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)b-; en la que b es un número entero de 2 a 4; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C(O)-NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 y cicloalquilo C5-7; R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-12, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-NRDRE, -alquilo C1-4-OH, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, -alquilo C1-4(carbociclilo parcialmente insaturado), arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y alquilo C1-4-heterocicloalquilo; en la que RD y RE están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

   y en la que el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4 y aralquilo; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en 1-pirazolilo, 1-imidazolilo y 1-(1,2,3-triazolilo); en la que el 1-pirazolilo, 1-imidazolilo o 1-(1,2,3-triazolilo) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. 2. Un compuesto como en la reivindicación 1, en el que a es un número entero de 0 a 3;

   R1

   está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado y alcoxi C1-4 halogenado;

   Ⓐ

   está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-4; R3 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C2-8 sustituido con hidroxi, alquilo C2-8 sustituido con NRARB, -(alquilo C1-4)-cicloalquilo, heterocicloalquilo y -(alquilo C1-4)-heterocicloalquilo; en la que RA y RB están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)b-; en la que b es un número entero de 2 a 4; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C(O)-NRC-; en donde RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi y cicloalquilo C5-7; R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-NRDRE, -alquilo C1-4-OH, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4-heterocicloalquilo; en la que RD y RE están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

   y en la que el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, alquilo C1-4, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4 y aralquilo; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en 1-pirazolilo, 1-imidazolilo y 1-(1,2,3-triazolilo); en la que el 1-pirazolilo, 1-imidazolilo o 1-(1,2,3-triazolilo) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. Un compuesto como en la reivindicación 2, en el que a es un número entero de 0 a 2; R1 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 fluorado y alcoxi C1-2 fluorado;

   Ⓐ

   está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-2; R3 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo y heterocicloalquilo; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)b-; en la que b es un número entero de 2 a 3; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C(O)-NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y cicloalquilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo -C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo, -alquilo C1-2-cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-2-heteroarilo y -alquilo C1-2heterocicloalquilo; en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1(1,2,3-triazolilo); en la que el 1,2,3-triazolilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. 4. Un compuesto como en la reivindicación 3, en el que a es un número entero de 0 a 2; R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;

   Ⓐ

   está seleccionado del grupo que consiste en fenil, 2-tienil, 2-pirrolil, 2-piridil y 7-indolil; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi y etoxi; R3 está seleccionado del grupo que consiste en (S)-ciclohexilo y 4-tetrahidropiranilo; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-.; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C(O)-NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, 3,3-dimetil-n-butilo y ciclohexilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1-(3,3,-dimetil-n-butil), 1-hidroxi-etil-, 1-(2,2-dimetil-3-hidroxi-n-propil), t-butoxi-etil, ciclohexil, 1-adamantil, ciclopropil-metil, ciclohexil-metil-, bencilo, 2-(1-metil-imidazolil), 2-piridil-metil-, 1pirrolidinil-etil-, 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1(4-t-butil-1,2,3-triazolil);

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. 5. Un compuesto como en la reivindicación 4, en el que a es un número entero de 1 a 2; R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, metoxi y etoxi;

   Ⓐ

   está seleccionado del grupo que consiste en fenil y 2-tienil; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi y etoxi; R3 es 4-tetrahidropiranilo; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-.; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C(O)-NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, 3,3-dimetil-n-butilo y ciclohexilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1-(3,3,-dimetil-n-butil), t-butoxi-etil, 1-adamantil, ciclohexil-metil-, bencilo, 2-(1-metil-imidazolil), 2-piridil-metil-, 1-pirrolidinil-etil-, 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1(4-t-butil-1,2,3-triazolil);

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. 6. Un compuesto como en la reivindicación 4, en el que a es un número entero de 1 a 2; R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro y etoxi;

   Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil y 2-tienil; R2 es hidrógeno; R3 es 4-tetrahidropiranilo; A1 es -CH2CH2-;

   L1

   es -C(O)-NRC-; en donde RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, 3,3-dimetil-n-butilo y ciclohexilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1-(3,3,-dimetil-n-butil), ciclohexil-metil-, bencilo, 2-(1-metil-imidazolil), 2-piridil-metil-, 1-pirrolidinil-etil-, 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Un compuesto como en la reivindicación 4, en el que a es 1; R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, metoxi y trifluorometoxi;

   Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil, 2-tienil y 7-indolil;

   R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y etoxi; R3 es 4-tetrahidropiranilo; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C(O)-NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y 3,3-dimetil-n-butilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1-(3,3,-dimetil-n-butil), 1-adamantilo, ciclohexil-metil-, 2-(1-metilimidazolil), 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1(4-t-butil-1,2,3-triazolil);

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. Un compuesto como en la reivindicación 4, en el que a es 1; R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, metoxi y trifluorometoxi;

   Ⓐ

   está seleccionado del grupo que consiste en fenil y 7-indolil; R2 es hidrógeno; R3 es 4-tetrahidropiranilo; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C(O)-NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y 3,3-dimetil-n-butilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1-(3,3,-dimetil-n-butil), 1-adamantilo, ciclohexil-metil-, 2-(1-metilimidazolil), 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. 9.

   Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.

10. 10.

    Una composición farmacéutica fabricada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. 11.

    Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. 12.

    El compuesto de la reivindicación 1 o la composición de la reivindicación 9 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno mediado por β-secretasa.

13. 13.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 cuando depende de la reivindicación 1, en el que el trastorno mediado por la β-secretasa está seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a ictus, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide.

14. 14.

    Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a ictus, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide.

15. 15.

    Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de inhibición de la enzima β-secretasa en un sujeto.

16. 16.

    El uso de un compuesto como en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (EA), (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada a ictus, (h) demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia (i) asociada a beta-amiloide, en un sujeto en necesidad del mismo.