CN101970429A - 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹啉衍生物 - Google Patents

可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型的2-氨基喹啉衍生物，含有它们的药物组合物和它们在治疗阿尔兹海默病(AD)、轻度认知损害、衰老和/或痴呆中的用途。本发明的化合物是β-分泌酶(也称β-位点切割酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2)的抑制剂。

Description

可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹啉衍生物 
技术领域
本发明涉及新型的2-氨基喹啉衍生物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗阿尔兹海默病(AD)、轻度认知损害、衰老和/或痴呆中的用途。本发明的化合物是β-分泌酶的抑制剂，该酶也称β-位点淀粉样蛋白切割酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin 2。 
发明背景 
阿尔兹海默病(AD)是一种与衰老相关的神经退化性疾病。AD患者遭受认知缺陷和记忆力下降以及诸如焦虑的行为问题的折磨。超过90％的AD病例是散发性的，而不到10％的病例是家族性或遗传性的。在美国，在65岁人群中，10个人中约有1个人患有AD，而在85岁人群中，每两个人就有一个患有AD。自初次确诊起的平均寿命为7-10年，AD患者需要援助生活机构(非常昂贵)或者家庭成员的全面照料。随着老年人在人口中所占数量不断增多，AD日益成为一个医学问题。现有的AD疗法仅治疗疾病症状，包括用来改善认知功能的乙酰胆碱酯酶抑制剂以及用来控制该病伴随的行为问题的抗焦虑药和抗精神病药。 
AD患者大脑中的标志性病理特征是由τ蛋白超磷酸化产生的神经原纤维缠结和由β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑。Aβ1-42形成寡聚物，然后形成原纤，最终形成淀粉样蛋白斑。据信寡聚物和原纤特别具有神经毒性，可造成与AD相关的大多数神经损害。防止Aβ1-42的形成的药剂具有成为用于治疗AD的疾病修饰药物(disease-modifying agent)的潜在可能。Aβ1-42是从由770个氨基酸构成的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)产生。Aβ1-42的N末端被β-分泌酶(BACE)切割，然后γ-分泌酶切割C末端。除了Aβ1-42外，γ-分泌酶还释放Aβ 1-40(其为主要的切割产物)以及Aβ1-38和Aβ1-43。这些Aβ形式也可聚集形成寡聚体和原纤。因此，BACE的抑制剂预期可防止Aβ1-42以及Aβ1-40、Aβ1-38和Aβ1-43的形成，将是治疗AD的潜在治疗药物。 
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐： 
Figure BPA00001186924700021
其中 
a为0-4的整数； 
R1选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷基和卤化C1-4烷氧基； 
Figure BPA00001186924700022
选自芳基和杂芳基； 
R2选自氢和C1-4烷氧基； 
R3选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C2-8烷基、NRARB取代的C2-8烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、环烷基、-(C1-4烷基)-环烷基、杂环烷基和-(C1-4烷基)-杂环烷基；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基； 
A1选自-(CH2)b-；其中b为2-4的整数； 
L1选自-NRC-和-C(O)-NRC-；其中RC选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和C5-7环烷基； 
R4选自C1-8烷基、C2-12烯基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-NRDRE、-C1-4烷基-OH、环烷基、-C1-4烷基-环烷基、部分不饱和碳环基、-C1-4烷基-(部分不饱和碳环基)、芳基、芳烷基、杂芳基、-C1-4烷基-杂芳基、杂环烷基和-C1-4烷基-杂环烷基； 
其中RD和RE各自独立选自氢和C1-4烷基； 
且其中所述环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基或杂环烷基无论单独地还是作为取代基的一部分都任选被一个或多个独立选自下列组的取代基取代：氟、C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、羧基、-C(O)O-C1-4烷基和芳烷基； 
或者，L1为-NRC-，且RC和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的环结构：1-吡唑基、1-咪唑基和1-(1，2，3-三唑基)；其中所述1-吡唑基、1-咪唑基或1-(1，2，3-三唑基)任选被选自C1-6烷基的取代基取代； 
本发明的示例为包含可药用载体和任何上述化合物的药物组合物。本发明的示例为通过将任何上述化合物与可药用载体混合而制备的药物组合物。本发明的示例为一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将任何上述化合物与可药用载体混合。 
本发明的示例为治疗由β-分泌酶介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物给予有需要的受试者。 
本发明的另外示例为抑制β-分泌酶的方法，所述方法包括将治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物给予有需要的受试者。 
本发明的一个实例为治疗选自以下的疾病的方法：阿尔兹海默病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关的痴呆、帕金森病相关的痴呆、β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选阿尔兹海默病，所述方法包括将治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物给予有需要的受试者。 
本发明的另一个实例为任何上述化合物用于制备供在有需要的受试者中治疗以下疾病的药物的用途：(a)阿尔兹海默病(AD)、(b)轻度认知损害、(c)衰老、(d)痴呆、(e)路易体痴呆、(f)唐氏综合征、(g)中风相关的痴呆、(h)帕金森病相关的痴呆和(i)β-淀粉样蛋白相关的痴呆。 
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐： 
Figure BPA00001186924700031
其中a、R1、 
Figure BPA00001186924700032
R2、R3、A1、L1和R4如上文所定义。式(I)的化合物 
为β-分泌酶(也称β-位点切割酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2)的抑制剂，可用于治疗阿尔兹海默病(AD)、轻度认知损害(MCI)、衰老、痴呆、中风相关的痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、帕金森病相关 的痴呆和β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选阿尔兹海默病、轻度认知损害或痴呆，最优选阿尔兹海默病。 
在本发明的一个实施例中，a为0-3的整数。在本发明的另一个实施例中，a为0-2的整数。在本发明的另一个实施例中，a为1-2的整数。在本发明的另一个实施例中，a为1。 
在本发明的一个实施例中，R1选自卤素、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷基和卤化C1-4烷氧基。在本发明的另一个实施例中，R1选自卤素、C1-2烷氧基、氟化C1-2烷基和氟化C1-2烷氧基。 
在本发明的另一个实施例中，R1选自氟、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。在本发明的另一个实施例中，R1选自氟、甲氧基和乙氧基。在本发明的另一个实施例中，R1选自氟和乙氧基。在本发明的另一个实施例中，R1选自氟、甲氧基和三氟甲氧基。 
在本发明的一个实施例中， 
Figure BPA00001186924700041
选自芳基和杂芳基。在本发明的另一个实施例中， 
Figure BPA00001186924700042
选自苯基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-吡啶基和7-吲哚基。在本发明的另一个实施例中， 
Figure BPA00001186924700043
选自苯基和2-噻吩基。在本发明的另一个实施例中， 
Figure BPA00001186924700044
选自苯基、2-噻吩基和7-吲哚基。在本发明的另一个实施例中， 
Figure BPA00001186924700045
选自苯基和7-吲哚基。 
在本发明的一个实施例中，R2选自氢和C1-4烷氧基。在本发明的另一个实施例中，R2选自氢和C1-2烷氧基。在本发明的另一个实施例中，R2选自氢，甲氧基和乙氧基。在本发明的另一个实施例中，R2为氢。在本发明的另一个实施例中，R2选自氢和乙氧基。 
在本发明的一个实施例中，R3选自C1-8烷基、羟基取代的C2-8烷基、NRARB取代的C2-8烷基、环烷基、-(C1-4烷基)-环烷基、杂环烷基和-(C1-4烷基)-杂环烷基；其中RA和RB各自独立选自氢和C1-4烷基。在本发明 的另一个实施例中，R3选自环烷基和杂环烷基。在本发明的另一个实施例中，R3选自(S)-cyclohexyl和4-四氢吡喃基。在本发明的另一个实施例中，R3为4-四氢吡喃基。 
在本发明的一个实施例中，A1选自-(CH2)b-；其中b为2-4的整数。在本发明的另一个实施例中，A1选自-(CH2)b；其中b为2-3的整数。在本发明的另一个实施例中，A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在本发明的另一个实施例中，A1为-CH2CH2-。 
在本发明的一个实施例中，L1选自-NRC-和-C(O)-NRC-。在本发明的另一个实施例中，L1为-C(O)-NRC。 
在本发明的一个实施例中，RC选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基和C5-7环烷基。在本发明的另一个实施例中，RC选自氢、C1-8烷基和环烷基。在本发明的另一个实施例中，RC选自氢、甲基、3，3-二甲基正丁基和环己基。在本发明的另一个实施例中，RC选自氢、3，3-二甲基正丁基和环己基。在本发明的另一个实施例中，RC选自氢、甲基和3，3-二甲基正丁基。 
在本发明的一个实施例中，R4选自C1-8烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-NRDRE、-C1-4烷基-OH、环烷基、-C1-4烷基-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、-C1-4烷基-杂芳基、杂环烷基和-C1-4烷基-杂环烷基；其中所述环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基或杂环烷基无论单独地还是作为取代基的一部分都任选被一个或多个独立选自下列组的取代基取代：氟、C1-4烷基、羧基、-C(O)O-C1-4烷基和芳烷基；且其中RD和RE各自独立选自氢和C1-4烷基。在本发明的另一个实施例中，R4选自C1-8烷基、羟基取代的C1-6烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基-、环烷基、-C1-2烷基-环烷基、芳烷基、杂芳基、-C1-2烷基-杂芳基和-C1-2烷基-杂环烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基无论单独地还是作为取代基的一部分都任选被C1-4烷基取代。 
在本发明的另一个实施例中，R4选自1-(3，3，-二甲基正丁基)、1-羟基-乙基-、1-(2，2-二甲基-3-羟基-正丙基)、叔丁氧基-乙基、环己基、1-金刚烷基、环丙基-甲基-、环己基-甲基-、苄基、2-(1-甲基-咪唑基)、2-吡啶基-甲基-、1-吡咯烷基-乙基-、5-噻唑基-甲基-和4-吗啉基-乙基-。在本发明的另一个实施例中，R4选自1-(3，3-二甲基正丁基)、叔丁氧基-乙基、1-金刚烷基、环己基-甲基-、苄基、2-(1-甲基-咪唑基)、2-吡啶基- 甲基-、1-吡咯烷基-乙基-、5-噻唑基-甲基-和4-吗啉基-乙基-。在本发明的另一个实施例中，R4选自1-(3，3-二甲基正丁基)、环己基-甲基-、苄基、2-(1-甲基-咪唑基)、2-吡啶基-甲基-、1-吡咯烷基-乙基-、5-噻唑基-甲基-和4-吗啉基-乙基-。在本发明的另一个实施例中，R4选自1-(3，3，-二甲基正丁基)、1-金刚烷基、环己基-甲基-、2-(1-甲基-咪唑基)、5-噻唑基-甲基-和4-吗啉基-乙基-。 
在本发明的一个实施例中，L1为-NRC-，且RC和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的环结构：1-吡唑基、1-咪唑基和1-(1，2，3-三唑基)；其中所述1-吡唑基、1-咪唑基或1-(1，2，3-三唑基)任选被选自C1-6烷基的取代基取代。在本发明的另一个实施例中，L1为-NRC-，且RC和R4与它们所结合的氮原子一起形成1-(1，2，3-三唑基)；其中所述1，2，3-三唑基任选被C1-4烷基取代。在本发明的另一个实施例中，L1为-NRC-，且RC和R4与它们所结合的氮原子一起形成1-(4-叔丁基-1，2，3-三唑基)。 
本发明另外的实施例包括其中为本文定义的一个或多个变量(即a、R1、 
Figure BPA00001186924700061
R2、R3、A1、L1和R4)所选择的取代基是被独立选择为选自 
本文定义的完整目录的任何单独取代基或任何取代基子集的那些实施例。本发明的另一个实施例是选自下表1-2中所列的代表性化合物的任何单独化合物或化合物子集。 
本发明的代表性化合物如下表1-2中所列。除非另外指明，否则如果所列的化合物中存在立构中心，则该化合物被制备成立体构型的混合物。如果存在立构中心，则(S)-和(R)-标号意在表示该中心的确切立体构型尚未确定。 
表1：代表性的式(I)化合物
Figure BPA00001186924700081
表2：代表性的式(I)化合物
Figure BPA00001186924700101
除非另外指明，否则本文所用的术语“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。优选地，卤素为氟或氯。更优选地，卤素为氟。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“烷基”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，都包括直链和支链。例如，烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。同样，术语“C1-8烷基”应包括包含一至八个碳原子的直链和支链。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“卤化C1-4烷基”应意指被至少一个卤素原子取代、优选被至少一个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷基。合适的例子包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。同样，术语“氟化C1-4烷基”应意指被至少一个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷基。合适的例子包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“羟基取代的C1-4烷基”应意指这样的直链或带支链的C1-4烷基，其中C1-4烷基被一个或多个、优选一个至三个羟基、更优选一个至两个羟基取代。最优选地，C1-4烷基被 一个羟基取代。优选地，其中C1-4烷基具有末端碳原子，羟基结合在所述末端碳原子。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“烯基”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，都应包括含有至少一个、优选一个至三个、更优选一个至两个不饱和双键的直链和支链。例如，烯基基团包括-CH＝CH2、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基等。同样，术语“C2-8烯基”应包括包含两个至八个碳原子的直链和带支链的烯基链。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“炔基”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，都应包括含有至少一个、优选一个至三个、更优选一个至两个、最优选一个不饱和三键的直链和支链。例如，炔基基团包括-CCH(即乙炔基)、2-丙炔基、3-丁炔基等。同样，术语“C2-8炔基”应包括包含两个至八个碳原子的直链和带支链的炔基链。 
除非另外指明，否则本文所用的“烷氧基”应表示上述的直链或带支链的烷基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正已氧基等。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“卤化C1-4烷氧基”应意指被至少一个卤素原子取代、优选被至少一个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷氧基。合适的例子包括但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。同样，术语“氟化C1-4烷氧基”应意指被至少一个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷氧基。合适的例子包括但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。 
除非另外指明，否则本文所用的“芳基”应指完全共轭的芳环结构，如苯基、萘基等。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“环烷基”应意指任何稳定的单环、双环、多环、桥接或螺接的饱和环状系统。合适的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基(norboranyl)、金刚烷基、螺戊烷、2，2，2-二环辛基等。此外，术语“C5-7环烷基”应意指含有5-7个碳原子的本文所定义的环烷基。除非另外指明，否则“环烷基”基团不含N、O或S杂原子。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“部分不饱和碳环基”应意指含有至少一个不属于不饱和键(即双键或三键)的一部分的碳原子的任 何稳定单环、双环、多环、桥接或螺接环状系统，或者任何双环、多环、桥接或螺接的部分芳族(例如苯并稠合)环状系统。合适的例子包括但不限于1，2，3，4-四氢-萘基、芴基、9，10-二氢蒽基、茚满基等。除非另外指明，否则“部分不饱和碳环基”基团不含N、O或S杂原子。 
除非另外指明，否则本文所用的“杂芳基”应表示任何含有至少一个选自O、N和S的杂原子，并任选含有一个至三个独立选自O、N和S的另外杂原子的五元或六元单环芳族环状结构；或者含有至少一个选自O、N和S的杂原子，并任选含有一个至四个独立选自O、N和S的另外杂原子的九元或十元双环芳族环状结构。杂芳基可连接在环的任何杂原子或碳原子，前提是能获得稳定的结构。 
合适的杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、 
Figure BPA00001186924700121
唑基、咪唑基、吡唑基、异 
Figure BPA00001186924700122
唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、5-四唑基等。 
本文所用的术语“杂环烷基”应表示任何含有至少一个选自O、N和S的杂原子，并任选含有一个至三个独立选自O、N和S的另外杂原子的五元至七元单环饱和或部分不饱和环状结构；或者含有至少一个选自O、N和S的杂原子，并任选含有一个至四个独立选自O、N和S的另外杂原子的九元至十元饱和、部分不饱和或部分芳族(例如苯并稠合)双环环状系统；或者含有至少一个选自O、N和S的杂原子，并任选含有一个至四个独立选自O、N和S的另外杂原子的7-16元饱和、部分不饱和或部分芳族多环或桥接环状系统。杂环烷基可连接在环的任何杂原子或碳原子，前提是能获得稳定的结构。 
合适的杂环烷基的例子包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二 
Figure BPA00001186924700123
烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二 
Figure BPA00001186924700124
烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亚甲二氧苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、氮杂基、2，3-二氢-1，4-苯并二 
Figure BPA00001186924700125
烷基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-奎宁环基等。 
本文所用的“*”标号应指示立构中心(stereogenic center)的存在。 
当某特定基团“被取代”(例如环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基等)时，该基团可具有一个或多个取代基，优选一个至五个取代基，更优选一个至三个取代基，最优选一个至两个取代基，所述取代基独立选自取代基列表。 
就取代基而言，术语“独立地”意指在可能有不止一个这类取代基时，这些取代基彼此可以相同或者不同。 
根据本说明书通篇所用的标准命名法，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如“苯基-(C1-C6烷基)-氨基羰基-(C1-C6烷基)-”取代基指下式的基团 
除非另外指明，否则式(I)化合物上的取代基结合2-氨基喹啉核心的位置应如下表示： 
Figure BPA00001186924700132
本领域技术人员会认识到，一些取代基基团是二价的(即通过两个连接点结合)，例如本文所述的式(I)和式(II)化合物中的A1和L1取代基。本领域技术人员还会认识到，这些基团的二价性由所述基团的列表中的两个键指示符-(即破折号-)表示。例如，在A1的定义中，基团“-C1-4-烷基-”意在指包含一个至四个碳原子的烷基链，其中该链为二价的。同样，A1基团“-CH2-环丙基-”意在指-环丙基-是二价的，因此其结合到分子中的结果是一个碳原子结合A1的-CH2-基团，另一个碳原子结合本文定义的该分子的其余部分。 
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下： 
Ac            ＝乙酰基(即-C(O)-CH3) 
AD            ＝阿尔茨海默病 
APP           ＝淀粉样蛋白前体蛋白 
BACE          ＝β淀粉样蛋白位点切割酶 
BH3·THF      ＝硼烷四氢呋喃复合物 
DCM           ＝二氯甲烷 
DIPEA或DIEA   ＝二异丙基乙胺 
DMAP          ＝4-N，N-二甲氨基吡啶 
DMF           ＝N，N-二甲基甲酰胺 
DMSO          ＝二甲亚砜 
EDC或EDCl     ＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐 
                酸盐 
Et2O          ＝二乙醚 
EtOAc         ＝乙酸乙酯 
EtOH          ＝乙醇 
HBTU          ＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基 
                脲六氟磷酸酯 
HOBT或1-HOBt  ＝1-羟基苯并三唑 
HPLC          ＝高效液相色谱 
LC/MS         ＝液相色谱/质谱 
LHMDS         ＝六甲基二硅基氨基锂 
MCI           ＝轻度认知损害 
MeOH          ＝甲醇 
NH4OAc        ＝乙酸铵 
NMR           ＝核磁共振 
Pd(PPh3)4     ＝四(三苯基磷)合钯 
OM99-2        ＝4-氨基-4-{1-[2-氨甲酰基-1-(4-{1-[3-羧 
                基-1-(1-羧基-2-苯基-乙基氨甲酰基)-丙 
                基氨甲酰基]-乙基氨甲酰基}-2-羟基-1- 
                异丁基-戊基氨甲酰基)-乙基氨甲酰 
                基]-2-甲基-丙基氨甲酰基}-丁酸 
t-BuOH    ＝叔丁醇(HO-C(CH3)3) 
Tea       ＝三乙胺 
TFA       ＝三氟乙酸 
THF       ＝四氢呋喃 
除非另外指明，否则本文所用的术语“分离的形式”应意指化合物以与和另外化合物形成的任何固体混合物、溶剂体系或生物环境分开的形式存在。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物以分离的形式存在。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“基本上纯的化合物”应意指在分离的碱中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物是基本上纯的。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“基本上无对应的盐形式”当用于描述式(I)化合物时，应意指在式(I)的分离的碱中对应的盐形式的摩尔百分数小于约5摩尔％、优选小于约2摩尔％、更优选小于约0.5摩尔％、最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物基本上无对应的盐形式。 
本文所用的术语“受试者”指当前或曾经作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。 
本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。 
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。 
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可相应地作为对映异构体存在。如果化合物具有两个或多个手性中心，则它们另外可作为非对映异构体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。优选地，如果化合物作为对映异构体存在，则对映异构体以大于或等于约80％的对映异构体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映异构体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映异 构体过量存在。同样，如果化合物作为非对映异构体存在，则非对应体以大于或等于约80％的非对映异构体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的非对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的非对映异构体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映异构体过量存在。 
此外，本发明化合物的某些晶体形式可以多晶型物存在，这些多晶型物也旨在包括在本发明范围内。而且，某些本发明化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也旨在包括在本发明范围内。 
为了用于药物中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其它的盐也可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带有酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。 
因此，代表性的可药用盐包括但不限于：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。 
可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于以下：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺 酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑姆酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸。可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于以下：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。 
本发明的范围包括本发明化合物的前药。一般来讲，这种前药会是所述化合物的功能衍生物，其可容易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应涵括用具体公开的化合物治疗所描述的各种疾病，或者用可能没有具体公开、但在给予患者之后可在体内转化成指定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如“Design of Prodrugs”，Ed.H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中有描述。 
为了提供更简洁的描述，本文所给定的某些定量表述没有用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所致的近似值。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酰基、甲苯磺酰基等。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的 基团。合适的氮保护基包括但不限于氨基甲酸酯，即式-C(O)O-R所示的基团，其中R例如为甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯基乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺，即式-C(O)-R’所示的基团，其中R’例如为甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物，即式-SO2-R″所示的基团，其中R″例如为苄基、甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合适的氮保护基团可以在诸如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1999的文献中找到。 
除非另外指明，否则本文所用的术语“氧保护基”应意指可连接至氧原子以保护所述氧原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的例子包括但不限于甲基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酸酯、1-乙氧基乙基等。其它合适的氧保护基团可以在诸如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，1991的文献中找到。 
本领域技术人员会认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。 
本领域技术人员会认识到，在本文给出的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(例如碱、溶剂等)在方法的一个以上的步骤中叙及，则各个试剂独立地被选择用于每个反应步骤且相互间可以相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则被选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。 
如果制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，这些异构体可通过常规技术如制备色谱法或重结晶法分离。化合物可以制备为外消旋形式，或者可通过对映专一性合成法或通过拆分法制备单个的对映异构体。例如，可通过标准的技术将化合物拆分成它们的对映异构体组分，例如通过用旋光活性酸如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映异构体对，然后进行分级结晶和游离碱再生。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，来拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱来拆分化合物。 
在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规的保护基来实现，如下列文献中描述的保护基：Protective Groups in Organic Chemistry，编辑J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999。保护基可在方便的后续阶段用本领域已知方法移除。 
其中L1为-C(O)-NRC-的式(I)化合物可根据“方案1”中所述的方法制备。 
Figure BPA00001186924700191
Figure BPA00001186924700201
方案1 
因此，使适当取代的式(X)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)与氰基甲基膦酸二乙酯(已知的化合物)在有机胺如NH4Oac、哌啶、吡啶等存在下，在酸如乙酸、甲酸、β-丙氨酸等存在下，在有机溶剂如甲苯、乙醇、甲醇等中反应，产生相应的式(XI)化合物。 
使式(XI)化合物与适当取代的式(XII)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在催化剂如CuI、CuBr等存在下，在有机溶剂如THF、二乙醚等中反应，产生相应的式(XIII)化合物。 
使式(XIII)化合物与适当取代的式(XIV)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在碱如LHMDS、二异丙基氨基锂、氢化钠等存在下，在有机溶剂如THF、二乙醚等中，在约60℃至约150℃ 的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(XV)化合物的混合物，为其相应的(Z)和(E)异构体的混合物。 
使式(XV)化合物与还原剂如锌等(优选锌)在质子源如氯化铵、氯化钙等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(XVII)化合物。或者，使式(XV)化合物与还原剂如氯化亚锡、铁等在酸性溶剂如含水HCl、乙酸等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(XVII)化合物。 
任选使式(XVII)化合物与合适的保护试剂如乙酸酐、乙酰氯等按照已知的方法(即在碱如TEA、DMAP等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿等中)反应，产生相应的式(XVIII)化合物，其中Pg1为相应的合适的氮保护基。 
使式(XVIII)化合物与氧化剂如高锰酸钾、四氧化锇、四氧化钌、高碘酸钠等在有机溶剂如DCM、丙酮、乙酸乙酯等与水(作为共溶剂)的混合物中反应，产生相应的式(XIX)化合物。 
使式(XIX)化合物与式(XX)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在偶联剂如HBTU、EDCl、HOBT等存在下，在碱如DIPEA、TEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如DMF、DCM等中反应，产生相应的式(XXI)化合物。 
使式(XXI)化合物按照已知的方法进行脱保护，例如通过与肼、氢氧化钠等在质子溶剂如甲醇或乙醇中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应进行脱保护，产生相应的式(Ia)化合物。 
或者，其中L1为-C(O)-NRC-的式(I)化合物可按照“方案2”中所述的方法制备。 
Figure BPA00001186924700211
Figure BPA00001186924700221
方案2 
因此，使式(XVII)化合物与氧化剂如高锰酸钾、四氧化锇、四氧化钌和高碘酸钠等在有机溶剂如DCM、丙酮、乙酸乙酯等与水(作为共溶剂)的混合物中反应，产生相应的式(XXII)化合物。 
使式(XXII)化合物通过两步骤一锅反应(two step，one pot reaction)，首先与氯甲酸烷基酯如氯甲酸异丁酯等在碱如N-甲基吗啉、DIPEA等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿等中，在低于约室温的温度下、优选在约0℃的温度下反应；然后与适当取代的式(XX)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)反应，产生相应的式(Ia)化合物。 
其中L1为-NRC-的式(I)化合物可按照以下“方案3”中所述的方法制备。 
Figure BPA00001186924700222
Figure BPA00001186924700231
方案3 
因此，使其中A0为-(C1-3烷基)-的适当取代的式(XXIII)化合物(为相应的(Z)和(E)异构体的混合物)(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)与氧化剂如高锰酸钾、四氧化锇、四氧化钌、高碘酸钠等在N-氧化吗啉、2，6-卢剔啶等存在下，在有机溶剂如THF、t-BuOH、1，4-二氧杂环已烷等与水(作为共溶剂)的混合物中反应，产生相应的式(XXIV)化合物(为相应的(Z)和(E)异构体的混合物)。 
使式(XXIV)化合物与适当取代的(XX)化合物在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠等存在下在有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、THF等中反应，或者在硼氢化钠存在下在质子溶剂如甲醇或乙醇等中反应，产生相应的式(XXV)化合物(为相应的(Z)和(E)异构体的混合物)。或者，使式(XXIV)化合物与适当取代的化合物(XX)在氰基硼氢化钠存在下，在催化量的酸如乙酸、HCl等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙腈等中反应，产生相应的式(XXV)化合物。 
使式(XXV)化合物(为相应的(Z)和(E)异构体的混合物)与还原剂如锌等在质子源如氯化铵、氯化钙等中，在有机溶剂如甲醇、乙醇等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(Ib)化合物。或者，使式(XXV)化合物与还原剂如氯化亚锡、铁等在酸性溶剂如含水HCl、乙酸等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(Ib)化合物。 
或者，其中-A1-L1为-(C2-4烷基)-NRC-的式(I)化合物可如以下“方案4”中所述从其中A0为(C1-3烷基)的相应的式(Ic)化合物制备。 
Figure BPA00001186924700241
方案4 
因此，使其中-A0-为-(C1-3烷基)-的适当取代的式(Ic)化合物与适当选择的还原剂如硼烷-四氢呋喃、氢化铝锂等，在有机溶剂如二乙醚、THF、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等中，在约25℃至约15℃的温度下、优选在约50℃至约100℃的温度下反应，任选在微波中反应，产生相应的式(Ib)化合物。 
或者，其中L1为-C(O)-NRC-的式(I)化合物可按照“方案5”中所述的方法制备。 
Figure BPA00001186924700242
Figure BPA00001186924700251
方案5 
因此，使适当取代的式(XIII)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)与氧化剂如高锰酸钾、四氧化锇或N-甲基氧化吗啉、四氧化钌、高碘酸钠或高碘酸，与氧化钌、三氯化钌等，在有机溶剂如DCM、丙酮、乙酸乙酯等与水(作为共溶剂)的混合物中反应，产生相应的式(XXVI)化合物。 
使式(XXVI)化合物与适当取代的式(XIV)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在碱如LHMDS、二异丙基氨基锂、氢化钠等存在下，在有机溶剂如THF、二乙醚等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(XXVII)化合物的混合物，为其相应的(Z)和(E)异构体的混合物。 
使式(XXVII)化合物与式(XX)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在偶联剂如HBTU、EDCl、HOBT等存在下，在碱如DIPEA、TEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如DMF、DCM等中反应，产生相应的式(XXVIII)化合物。 
使式(XXVIII)化合物与还原剂如锌等(优选锌)在质子源如氯化铵、氯化钙等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(Ia)化合物。或者，使式(XXVIII)化合物与还原剂如氯化亚锡、铁等在酸性溶剂如含水HCl、乙酸等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约 75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(Ia)化合物。 
或者，式(I)化合物可按照以下“方案6”中所述的方法制备。 
Figure BPA00001186924700261
方案6 
因此，使适当取代的式(XXVI)化合物(已知的化合物或者通过已知 的方法制备的化合物)与适当取代的式(XX)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在偶联剂如HBTU、EDCl、HOBT等存在下，在碱如DIPEA、TEA、吡啶等存在下，在有机溶剂如DMF、DCM等中反应，产生相应的式(XXIX)化合物。 
使式(XXIX)化合物与其中X为溴、碘或氯的适当取代的式(XXX)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在碱如LHMDS、二异丙基氨基锂、氢化钠等存在下，在有机溶剂如THF、二乙醚等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(XXXI)化合物的混合物，为其相应的(Z)和(E)异构体的混合物。 
使式(XXXI)化合物与其中两个R7基团是相同的或者是羟基或者一起形成环(如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)、5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(dioxaborinane)等)的适当取代的式(XXXII)化合物(即式(XXXII)化合物是相应的硼酸或环状硼烷酯)(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在催化剂如四(三苯膦)钯、二氯(二苯基膦二茂铁)钯等存在下，在碱如碳酸钾、碳酸钠等存在下，在溶剂如乙醇、甲苯等中，另外以水作为共溶剂，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约80℃至约120℃的温度下反应，产生相应的式(XXXIII)化合物的混合物，为其相应的(Z)和(E)异构体的混合物。 
使式(XXXIII)化合物与还原剂如锌等(优选锌)在质子源如氯化铵、氯化钙等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(Ia)化合物。或者，使式(XXVIII)化合物与还原剂如氯化亚锡、铁等在酸性溶剂如含水HCl、乙酸等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(Ia)化合物。 
本领域技术人员会认识到，其中L1选自-N(RC)-和-C(O)-N(RC)-且其中RC和R2与它们所结合的氮原子一起形成本文定义的环结构的式(I)化合物，可按照以上方案1、方案2、方案3、方案5和方案6中所述的方法，通过为式(XX)化合物选择适当取代的环状胺类似地进行制备。 
其中A1为-CH2CH2-、L1为-NRC-且-RC和R4与它们所结合的氮原子一起形成4-取代-{1，2，3]-三唑的式(I)化合物，可按照以下“方案7”中所述的方法制备。 
Figure BPA00001186924700291
方案7 
因此，使适当取代的式(XI)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)与适当保护的乙酸烷基酯、其中Pg2为适当选择的保护基(如甲基、乙基、叔丁基、苄基等)的式(XXXIV)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在碱如LHMDS、二异丙基氨基锂、氢化钠等存在下，在催化剂如CuI、CuBr等存在下，在有机溶剂如THF、二乙醚等中反应，产生相应的式(XXXV)化合物。 
使式(XXXV)化合物与适当取代的式(XIV)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在碱如LHMDS、二异丙基氨基锂、氢化钠等存在下，在有机溶剂如THF、二乙醚等中，在约0℃至约25℃的温度下反应，产生相应的式(XXXVI)化合物。 
使式(XXXVI)化合物按照已知的方法进行脱保护，产生相应的式(XXXVII)化合物。例如，如果Pg2为叔丁基，则使式(XXXVI)化合物与酸在有机溶剂中反应(例如与TFA在二氯甲烷中或者与HCl在有机溶剂如二乙醚、异丙醇、乙酸乙酯等中反应)，产生相应式(XXXVII)的化合物。或者，如果式(XXXVI)化合物Pg2为甲基、乙基等，则使式(XXXVI)化合物与碱如氢氧化锂、氢氧化钠等在水或质子溶剂如甲醇、乙醇等中反应，产生相应的式(XXXVII)化合物。 
使式(XXXVII)化合物与氯甲酸酯如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等在有机碱如N-甲基吗啉、DIPEA、三乙胺等存在下，在有机溶剂如THF、叔丁基甲基醚等中，在约-20℃至约25℃的温度下、优选在约0℃至约25℃的温度下反应。搅拌一段时间后，加入还原剂如硼氢化钠、硼氢化锂、Red-Al等，任选在共溶剂如甲醇、乙醇等中，以产生相应的式(XXXVIII)化合物。 
使式(XXXVIII)化合物与适当选择的磺化剂(sulfonylating agent)例如式Cl-SO2-RH化合物(其中RH为适当选择的烷基或芳基，使得Cl-SO2-RH为例如甲磺酰氯(Cl-SO2-CH3)、对甲苯磺酰氯(Cl-SO2-(4-甲基苯基))等在碱如TEA、DMAP等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿等中，在约-20℃至约25℃的温度下、优选在约0℃至约25℃的温度下反应，产生相应的式(XXXIX)化合物。 
使式(XXXIX)与叠氮化钠任选在碘化物源如碘化钠、碘化钾等存在下，在有机溶剂如DMF、DMSO等中，在约25℃至约140℃的温度下、优选在约25℃至约60℃的温度下反应，产生相应的式(XXXX)化合物。 
使式(XXXX)化合物与其中RJ选自C1-5烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、羧基、-C(O)O-C1-4烷基和芳烷基(优选RJ选自C1-5烷基，更优选RJ为叔丁基)的适当取代的式(XXXXI)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在催化剂如硫酸铜、乙酸铜(II)n等存在下，在碱如抗坏血酸钠、抗坏血酸、DIPEA等存在下，在有机溶剂如DMF、THF、甲醇、乙醇等中在水的存在下反应，产生相应的式(XXXXII)化合物。 
使式(XXXXII)化合物与适当选择的还原剂如锌等在质子源如氯化铵、氯化钙等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(Ic)化合物。或者，使式(XXXXII)化合物与还原剂如氯化亚锡、铁等在酸性溶剂如含水HCl、乙酸等中，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约75℃至约100℃的温度下反应，产生相应的式(Ic)化合物。 
式(XIV)化合物是已知的化合物或者可按照已知的方法制备的化合物。例如式(XIV)化合物可按照以下“方案8”中所述的方法制备。 
方案8 
因此，使其中X为溴、碘或氯的适当取代的式(XXX)化合物(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)与其中两个R7基团是相同的或者是羟基或者一起形成环(如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)、5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(dioxaborinane)等)的适当取代的式(XXXII)化合物(即式(XXXII)化合物是相应的硼酸或环状硼烷酯)(已知的化合物或者通过已知的方法制备的化合物)在催化剂如四(三苯膦)钯、二氯(二苯基膦二茂铁)钯等存在下，在碱如碳酸钾、碳酸钠等存在下，在溶剂如乙醇、甲苯等中，另外以水作为共溶剂，在约60℃至约150℃的温度下、优选在约80℃至约120℃的温度下反应，产生相应的式(XIV)化合物的混合物。 
本发明还包括含有一种或多种式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于所需的给药途径(如口服、肠胃外给药)，载体可以采取各种各样的形式。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并且可以加入其它成分以增加可溶性或防腐性。可注射混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂来制备。 
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药(如口服给药或诸如肌内给药之类的肠胃外给药)所需的制剂 形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药用介质。因此，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其它成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备可注射混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、悬浮剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每份栓剂、每茶匙等)将包含约0.1-1000mg，且可以以约0.1-1000mg/kg/天的剂量、优选约0.5至约500mg/kg/天的剂量、更优选约0.5至约250mg/kg/天的剂量、更优选约0.5至约100mg/kg/天的剂量、更优选约1.0至约50mg/kg/天的剂量来给予。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。 
优选地，这些组合物为诸如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂的单位剂量形式；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠内给药，或者用于通过吸入或吹入给药。或者，组合物可以以适合于一周一次或一个月一次给药的形式呈现；例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可适于提供肌肉内注射用的贮库型制剂。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，是意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这个固体预配制组合物细分成上述类型的含有0.1至约1000mg、优选约 0.1至约500mg的本发明活性成分的单位剂量形式。可将该新型组合物的片剂或丸剂进行包覆或者配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这些材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。 
可掺入本发明新型组合物中用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用介质。适用于水性混悬剂的合适分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。 
本发明所述的治疗由BACE介导的疾病的方法也可用包含任何本文所定义化合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.1mg至1000mg、优选约50至500mg的化合物，且可被调配成任何适合于所选的给药方式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各自包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。 
有利地，可将一种或多种本发明化合物以单一日剂量给予，或者总日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给予。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内介质以鼻内形式给予，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴给予。以透皮递送系统的形式给予时，在整个给药方案中给药当然会是连续的而不是间断的。 
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给予，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，当期望或必需时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到该混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯 树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。 
液体形式为经适当调味的悬浮剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是所需的。当需要进行静脉内给药时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。 
在需要治疗由BACE介导的疾病时，可将本发明的化合物以任何前述组合物和根据本领域确立的剂量方案来给予。 
产品的日剂量可以在每个成人每日0.01-10,000mg的宽范围内变化，或在其中的任何范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的患者，用于根据症状来调节剂量。有效量的药物通常以约0.1-1,000mg/kg/天或其中任何范围的剂量水平、优选约0.5至约500mg/kg/天或其中任何范围的剂量水平、更优选约0.5至约250mg/kg/天或其中任何范围的剂量水平、更优选约0.5至约100mg/kg/天或其中任何范围的剂量水平、更优选约1.0至约50mg/kg/天或其中任何范围的剂量水平来供应。可以将化合物按每天1-4次的方案给药。 
本领域技术人员可容易地确定待给予的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。 
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的和公认的细胞和/或动物模型进行的体内和体外试验，都能预测试验化合物治疗或预防给定疾病的能力。本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或遭受给定疾病的患者中进行的人临床试验(包括人体首次使用试验、剂量探索试验和功效试验)可以按照临床和医学领域熟知的方法来完成。 
以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并不意在且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所涉及的本发明。 
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域普通技术人员会理解，术语“残余物”不限制产物被分离出 来的物理状态，可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。 
实例1：(化合物编号22)
3-[3-(4-叔丁基-[1，2，3]三唑-1-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-丙基]-7-乙氧基-6-(2-氟-苯基)-2-氨基喹啉
Figure BPA00001186924700351
步骤A：5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛
向0℃下的3-溴-4-氟苯甲醛(5.0g，24.6mmol)于H2SO4(25mL)中的溶液滴加硝酸(3mL)于H2SO4(30mL)中的溶液。所得混合物升温至室温过夜。然后将所得溶液慢慢倒在冰上，过滤收集黄色沉淀物。将沉淀物用H2O洗涤并干燥，然后通过硅胶层析法，用乙酸乙酯和庚烷的0∶100-25∶75溶剂混合物洗脱进行纯化，得到浅黄色固体。 
步骤B：6，2′-二氟-4-硝基-联苯-3-甲醛
将步骤A中所制备的黄色固体(2.0g，8.0mmol)、2-氟苯硼酸(2.3g，16.1mmol)和2M K2CO3(12mL)于二氧杂环已烷(60mL)中的溶液用氮气脱气。加入Pd(PPh3)4(0.93g，8.0mmol)，将所得溶液再次脱气，然后加热回流1小时。然后将所得的混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，所得混合物过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶层析法，用乙酸乙酯和庚烷的0∶100-5∶95溶剂混合物洗脱对该残余物进行纯化，得到浅黄色固体。 
步骤C：6-乙氧基-2′-氟-4-硝基-联苯-3-甲醛
将NaH(456mg，11mmol)于EtOH(50mL)中的溶液搅拌30分钟。加入步骤B中制备的浅黄色固体(600mg，2.3mmol)，所得混合物升温至30℃。在30℃下3.5小时后，除去热浴，所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩，然后直接吸附到硅胶上进行纯化。通过硅胶层 析法，用二氯甲烷和庚烷的0∶100-50∶50溶剂混合物洗脱进行纯化，得到黄色固体。 
步骤D：1-氰基-2-(四氢吡喃-4-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯
将四氢吡喃甲醛(四氢吡喃甲醛)(10g，87.6mmol)、氰基乙酸膦酸二乙酯(diethyl cyanoacetophosphonate)(16.3g，92mmol)、乙酸(3mL，50mmol)和乙酸铵(3g，38.9mmol)在甲苯(60mL)中组合，室温下搅拌过夜，接着加热到100℃保持两小时，然后过滤通过MgSO4。除去溶剂，得到油状物，其通过硅胶柱色谱法(50％EtOAc/庚烷)纯化，得到油状物。 
步骤E：4-氰基-5-(6-乙氧基-2′-氟-4-硝基-联苯-3-基)-3-(四氢吡喃-4-基)-戊-4-烯酸叔丁酯
向-78℃下的乙酸叔丁酯(217μL，1.6mmol)于THF(0.92mL)中的溶液慢慢加入LHMDS(1.0M THF溶液，1.4mL)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入[1-氰基-2-(四氢吡喃-4-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(302mg，1.1mmol)溶于THF(0.92mL)中的溶液，然后加入CuI(6.3mg，0.03mmol)。将所得溶液升温至室温，搅拌2小时，然后加入步骤C中制备的6-乙氧基-2’-氟-4-硝基-联苯-3-甲醛(266.0mg，0.9195mmol)。所得溶液在室温下再搅拌20小时。然后加入乙酸乙酯，所得溶液用盐酸溶液(1.0M)洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。将所得的溶液过滤并浓缩。残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯和庚烷的0∶100-25∶75溶剂混合物洗脱进行纯化，得到残余物。 
MH+＝524.5 
步骤F：4-氰基-5-(6-乙氧基-2′-氟-4-硝基-联苯-3-基)-3-(四氢吡喃-4-基)-戊-4-烯酸
向室温下的步骤E中制备的残余物(163mg，0.3119mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液加入TFA(1.6mL)。所得溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。加入二乙醚，所得溶液用氢氧化钠溶液(1M)萃取两次。将合并的含水萃取物用浓盐酸进行酸化，并用二乙醚(3X)萃取。将各有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残余物。 
MH+468.47 
步骤G：3-(6-乙氧基-2′-氟-4-硝基-联苯-3-基)-2-[3-羟基-1-(四氢吡喃-4-基)-丙基]-丙烯腈
向0℃下的步骤F中制备的残余物(111mg，0.237mmol)于THF (1.2mL)中的溶液加入N-甲基吗啉(30.0μL，16.6mmol)，然后慢慢加入氯甲酸乙酯(0.26μL，0.27mmol)。所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后加入硼氢化钠(0.45mg，1.2mmol)。向所得溶液中慢慢加入甲醇(0.2mL)，然后在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯。所得溶液用盐酸(1.0M)洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。将所得的溶液过滤并浓缩，得到黄色油状物。将该黄色油状物在硅胶柱上用乙酸乙酯和庚烷的0∶100-35∶65溶剂混合物洗脱进行纯化，得到黄色固体。 
MH+＝454.49 
步骤H：2-[3-叠氮基-1-(四氢吡喃-4-基)-丙基]-3-(6-乙氧基-2′-氟-4-硝基-联苯-3-基)-丙烯腈
向0℃下的步骤G中制备的黄色固体和三乙胺(41μL，0.295mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液慢慢加入甲磺酰氯(12.4μL，0.16mmol)。所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将所得溶液用二氯甲烷稀释，用盐酸溶液(1.0M)洗涤并用硫酸镁干燥。然后将所得的溶液过滤并浓缩。将残余物溶于DMF(1.2mL)中，加入叠氮化钠(43.5mg，0.67mmol)，所得溶液在50℃下搅拌两小时。将所得混合物真空浓缩，直接加载到硅胶上，用0∶100-25∶75比例的乙酸乙酯和庚烷洗脱进行纯化，得到泡沫状固体。 
MH+479.50 
步骤I：2-[3-(4-叔丁基-[1，2，3]三唑-1-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-丙基]-3-(6-乙氧基-2′-氟-4-硝基-联苯-3-基)-丙烯腈
向步骤H中制备的泡沫状固体(0.056g，0.117mmol)于EtOH(0.8mL)中的悬浮液加入极少量的THF，以使该化合物溶解。接着，加入3，3-二甲基-1-butyne(87μL，0.70mmol)、抗坏血酸钠(0.0046g，0.023mmol)和五水硫酸铜(II)(1.5mg，0.006mmol)，然后加入极少量的H2O以保持溶解性。将所得混合物在暗处室温下进行搅拌。以半小时的间隔再加入两次3，3-二甲基-1-丁炔(87μL)，将所得混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯，所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，得到残余物。将残余物通过硅胶层析法用0∶100-35∶65比例的乙酸乙酯和庚烷洗脱进行纯化，得到黄色泡沫状固体。 
MH+＝561.65 
步骤J：3-[3-(4-叔丁基-[1，2，3]三唑-1-基)-1-(四氢吡喃-4-基)-丙基]-7-乙氧基-6-(2-氟-苯基)-2-氨基喹啉
在微波小瓶中将步骤I中制备的黄色泡沫状固体(0.0047g，0.084mmol)、锌粉(180mg)和固体氯化铵(29mg)在MeOH中组合。所得混合物在95℃下微波处理20分钟。然后将所得溶液滤过 
Figure BPA00001186924700381
用MeOH洗涤，接着用二氯甲烷洗涤，然后真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶层析法用100∶0-90∶10比例的乙酸乙酯和MeOH洗脱进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。 
加入盐酸于二乙醚中的溶液，将所得的溶液浓缩，得到相应的盐酸盐形式的标题化合物，为浅黄色固体。 
MH+＝531.66 
1H NMR游离碱(300MHz，MeOD)：δ1.15(s，9H)，1.30-1.35(m，7H，1.71-1.86(m，2H)，2.37-2.6(m，1H)，2.72-2.88(m，1H)，3.31-3.41(m，2H)，3.82-3.87(m，1H)，3.95-3.97(m，1H)，4.14(q，J＝6.78Hz，2H)，4.24-4.36(m，2H)，7.04(s，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.34-7.41(m，2H)，7.53(s，2H)，7.89(s，1H) 
实例2：(化合物编号47)
4-[2-氨基-6-(2-氟-苯基)-喹啉-3-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-丁酰胺
Figure BPA00001186924700382
步骤A：[1-氰基-2-(四氢吡喃-4-基)-已-5-烯基]-膦酸二乙酯
在烧瓶中，将镁(5.7g)与碘片一起放入THF(50mL)中。将该反应混合物剧烈搅拌，稍微加热，加入4-溴丁烯(25mL)。消耗完镁金属后，将所得溶液用套管输送到含有按以上实例1步骤D中所述制备的[1-氰基 -2-(四氢吡喃-4-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(21.78g，79.7mmol)和CuI(0.3g)与THF(30mL)的混合物的烧瓶中。将所得混合物搅拌三小时。然后加入饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到油状物。 
步骤B：5-氰基-5-(二乙氧基-磷酰基)-4-(四氢吡喃-4-基)-戊酸
向[1-氰基-2-(四氢吡喃-4-基)-已-5-烯基]-膦酸二乙酯(6.26g，19.0mmol)于二氯甲烷(211mL)、H2O(173mL)和乙酸(73mL)中的溶液加入四丁基溴化铵(127mg)，然后分批加入KMnO4。然后将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得的粘稠溶液冷却至0℃，慢慢加入NaHSO3，直到混合物变澄清。分离各层，有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残余物。加入庚烷，将所得混合物浓缩，得到残余物。 
MH+347.35 
步骤C：5-溴-2-硝基-苯甲醛
将硫酸(108mL)和3-溴苯甲醛(25g，0.135mol)在烧瓶中冷却至0℃。在1小时时间里，向所得的混合物中分批加入硝酸钾(14.3g，0.14mol)。所得的混合物在0℃下再搅拌2小时。为进行后处理(work up)，将所得的混合物倒入2L的冰中，然后过滤，得到固体。将该固体通过硅胶色谱法(330g，30％Et2O/庚烷)纯化，得到残余物，将其在EtOAc/庚烷中重结晶，得到固体。 
步骤D：2′-氟-4-硝基-联苯-3-甲醛
将5-溴-2-硝基苯甲醛(8.2g，36mmol)、2-氟苯硼酸(10.0g，71.6mmol)和2M K2CO3(54mL)于二氧杂环已烷(250mL)中的溶液用氮气进行脱气。加入Pd(PPh3)4(3.9g，3.6mmol)，所得混合物再次进行脱气，然后加热回流90分钟。然后将所得的混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将EtOAc萃取物用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶层析法用0∶100-5∶95的乙酸乙酯和庚烷洗脱进行纯化，得到黄色固体。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19-7.33(m，2H)，7.4-7.53(m，2H)，7.94(dt，J＝8.29，1.88Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.22(d，J＝8.67Hz，1H)，10.50(s，1H) 
步骤E：5-氰基-6-(2′-氟-4-硝基-联苯-3-基)-4-(四氢吡喃-4-基)-已-5-烯酸
向-78℃下的步骤B中制备的残余物(6.7g，19.2mmol)于THF(385mL)中的溶液慢慢加入LHMDS(1.0M的THF溶液，41mL)。在-78℃下搅拌30分钟后，将所得的混合物升温至室温，加入步骤D中制备的黄色固体(4.7g，19.2mmol)。所得溶液在室温下再搅拌20小时。然后加入乙酸乙酯，所得溶液用盐酸溶液(1.0M)和用盐水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。将所得的溶液过滤并浓缩，得到残余物。将该残余物在硅胶柱上用二氯甲烷和MeOH的溶剂混合物(95∶5)洗脱进行纯化，得到棕色固体。 
MH+＝438.45 
步骤F：(3，3-二甲基-丁基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺
向微波反应器中装入4-(2-氯乙基)-吗啉(1.5g，8.1mmol)、3，3-二甲基丁胺(2.2mL，16mmol)、二异丙基乙胺(3.1mL，18mmol)和乙腈(30mL)。所得混合物在130℃下微波处理30分钟，然后用二氯甲烷和1N氢氧化钠稀释。分离各层，有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到橙色油状物。将该油状物在硅胶柱上用15％的10∶1(MeOH∶NH4OH)于EtOAc中的溶液洗脱进行纯化，得到黄色油状物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87-0.94(m，9H)，1.35-1.46(m，2H)，2.42-2.51(m，8H)，2.58-2.66(m，1H)，2.72(t，J＝6.03Hz，1H)，3.67-3.74(m，4H) 
步骤G：5-氰基-6-(2′-氟-4-硝基-联苯-3-基)-4-(四氢吡喃-4-基)-已-5-烯酸(3，3-二甲基-丁基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
向步骤E中制备的固体(3.2g，7.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液加入步骤F中制备的黄色油状物(1.7g，8.0mmol)、HBTU(4.1g，10.9mmol)和DIEA(3.8mL，21.8mmol)。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后用EtOAc稀释。将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤数次，然后用硫酸镁干燥并浓缩，得到泡沫状固体。将泡沫状固体在硅胶上用二氯甲烷和MeOH的100∶0-96∶4溶剂混合物洗脱进行纯化，得到棕色固体。 
MH+634.78 
步骤H：4-[2-氨基-6-(2-氟-苯基)-喹啉-3-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-丁酰胺
将以上步骤G中制备的棕色固体(2.25g，3.7mmol)、锌粉(25g)、氯化铵(7.8g)、MeOH(90mL)和THF(17mL)的混合物加热回流。三小时后，将所得的混合物冷却至室温，滤过 
Figure BPA00001186924700401
并用MeOH/二氯甲烷洗涤。 滤液浓缩得到固体，将其在硅胶柱上用10％的10∶1(MeOH∶NH4OH)于EtOAc中的溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物，为黄色固体。 
通过将该黄色固体(506mg)溶于少量的乙醇中，然后用1M HCl/二乙醚(3X)浓缩以得到白色固体，来制备标题化合物的盐酸盐。 
LCMS MH+604.80 
1H NMR(盐酸盐)(300MHz，MeOD)δ1.31(d，J＝7.54Hz，2H)，1.39-1.54(m，3H)，1.99(s，3H)，2.28-2.44(m，3H)，2.96(s，1H)，3.14-3.28(m，4H)，3.37(d，J＝3.01Hz，1H)，3.46(s，1H)，3.58-3.72(m，4H)，3.78-3.93(m，3H)，3.99-4.11(m，3H)，7.25-7.37(m，2H)，7.43-7.52(m，1H)，7.60(td，J＝7.72，1.88Hz，1H)，7.80(d，J＝8.67Hz，1H)，7.99-8.05(m，1H)，8.16(s，1H)，8.54(s，1H) 
实例3：(化合物编号43)
3-[4-[(3，3-二甲基-丁基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-1-(四氢吡喃-4-基)-丁基]-6-(2-氟-苯基)-2-氨基喹啉
向以上实例2步骤H中制备的白色固体(1.13g，1.9mmol)于THF(190mL)中的溶液加入BH3·THF(1M的THF溶液，28mL)。所得混合物用氮气进行脱气，然后加热回流。2.5小时后，将所得的混合物冷却至室温，慢慢加入HCl，直到获得pH＜5。所得的混合物再加热回流30分钟，然后冷却至室温，真空浓缩，得到残余物。将该残余物直接吸附到硅胶(于MeOH中)上，用10％的10∶1(MeOH∶NH4OH)于EtOAc中的溶液洗脱进行纯化，得到第二残余物。将第二残余物通过Gilson HPLC(20∶80 CH3CN/H2O/0.1％TFA至75∶25 CH3CN/H2O/0.1％TFA的梯度洗 脱)纯化，得到标题化合物，为其相应的TFA盐。将浓缩的产物溶于少量的EtOH中，接着用1N HCl/二乙醚(3X)浓缩，然后用二乙醚(2X)于EtOH中的溶液浓缩，得到标题化合物白色固体，为其相应的盐酸盐。 
LCMS MH+590.81 
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ0.88(s，9H)，1.19(t，J＝7.16Hz，2H)，1.35-2.0(m，9H)，2.96-3.54(m，13H)，3.37-3.68(m，4H)，3.62(q，J＝7.03Hz，4H)，3.90-4.06(m，4H)，7.25-7.38(m，2H)，7.44-7.52(m，1H)，7.61(td，J＝7.82，1.70Hz，1H)，7.79(d，J＝8.67Hz，1H)，8.02(d，J＝8.67Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.57(s，1H) 
实例4：(化合物编号31)
4-(2-氨基-6-噻吩-2-基-喹啉-3-基)-N-(3，3-二甲基-丁基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-4-(四氢吡喃-4-基)-丁酰胺
Figure BPA00001186924700421
步骤A：(3，3-二甲基-丁基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
将1-甲基-2-咪唑甲醛(4g，0.036mol)和3，3-二甲基丁胺(4.9mL，0.036mol)于MeOH(100mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后分批加入NaBH4(2.0g，0.053mol)。所得的溶液在室温下再搅拌1小时，然后用水猝灭。从所得的混合物真空除去MeOH，残余物通过柱色谱法(0-15％MeOH/EtOAc)纯化，得到浅黄色液体。 
MH+196.2 
步骤B：[1-氰基-4-[(3，3-二甲基-丁基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨甲酰基]-2-(四氢吡喃-4-基)-丁基]-膦酸二乙酯
向以上步骤A中制备的浅黄色液体(1.8g，9mmol)、5-氰基-5-(二乙氧基-磷酰基)-4-(四氢吡喃-4-基)-戊酸(3.0g，8.7mmol，如实例2步骤B中 所述制备)和HOBT(1.5g，11mmol)于CH2Cl2(100mL)中的冰冷溶液加入TEA(2.4mL)，然后加入1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDC，2.2g，11mmol)。让所得的混合物升温至室温，然后搅拌过夜。加入EtOAc(200mL)。所得的溶液用稀HCl溶液(约0.1N，50mL)、饱和NaHCO3水溶液然后是盐水进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发掉EtOAc，得到油状物。 
MH+525.5 
步骤C：6-(5-溴-2-硝基-苯基)-5-氰基-4-(四氢吡喃-4-基)-已-5-烯酸(3，3-二甲基-丁基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-酰胺
向以上步骤B中制备的油状物(2.2g，4.2mmol)于THF(10mL)中的冰冷溶液加入LHMDS(1.0M的THF溶液，5.0mL)，将所得的溶液搅拌10分钟。加入5-溴-2-硝基-苯甲醛(1.0g，4.2mmol，如实施例2步骤C中所述制备)于THF(10mLl)中的溶液，让所得的溶液升温至室温，然后搅拌过夜。用NH4Cl水溶液猝灭反应，所得的溶液用EtOAc进行萃取。用MgSO4干燥有机层。蒸发掉EtOAc，得到油状物。 
MH+600.2，602.3 
步骤D：6-(5-溴-2-硝基-苯基)-5-氰基-4-(四氢吡喃-4-基)-已-5-烯酸(3，3-二甲基-丁基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-酰胺
将步骤C中制备的油状物(0.2g，0.33mmol)、3-噻吩硼酸(0.045g，0.34mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.02g)和K2CO3(0.092g)于甲苯/EtOH/水(5/2/1mL)中的溶液回流1小时。加入EtOAc(100mL)，所得的溶液用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发掉EtOAc，得到油状物。 
MH+605 
步骤E：4-(2-氨基-6-噻吩-2-基-喹啉-3-基)-N-(3，3-二甲基-丁基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-4-(四氢吡喃-4-基)-丁酰胺
将以上步骤E中制备的油状物(0.2g，0.33mmol)、锌粉(0.3g)和NH4Cl(0.06g)于MeOH(5mL)中的混合物进行130℃微波处理5分钟。将所产生的固体滤出，滤液进行真空浓缩，得到油状物。该油状物通过GilsonHPLC纯化，得到标题化合物白色固体，为其相应的TFA盐。 
MH+574.3 
1H NMR(300MHz，MeOD)δ0.73(s，9H)，1.17-1.55(m，6H)， 1.90-2.07(m，4H)，2.27-2.45(m，3H)，2.92(br s，1H)，3.36(d，J＝3.01Hz，1H)，3.46(t，J＝11.11Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.91(br s，1H)，4.03(dd，J＝11.87，3.58Hz，1H)，4.61-4.81(m，2H)，7.44(d，J＝1.88Hz，1H)，7.49(d，J＝1.88Hz，1H)，7.60(d，J＝1.88Hz，2H)，7.78(d，J＝8.67Hz，1H)，7.83(t，J＝2.26Hz，1H)，8.10-8.23(m，2H)，8.45(s，1H). 
实例5：(化合物编号51)
4-[2-氨基-6-(2-乙氧基-苯基)-喹啉-3-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-4-(四氢吡喃-4-基)-丁酰胺
Figure BPA00001186924700441
步骤A：5-氰基-6-(2′-乙氧基-4-硝基-联苯-3-基)-4-(四氢吡喃-4-基)-已-5-烯酸(3，3-二甲基-丁基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-酰胺
将以上实例4步骤C中制备的油状物(0.17g，0.28mmol)、2-乙氧基苄基硼酸(0.063g，0.3mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.02g)和K2CO3(0.08g)于甲苯/EtOH/水(3/3/1mL)中的溶液回流过夜。加入EtOAc(100mL)，然后将所得的溶液用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发掉EtOAc，得到油状物。 
MH+642.5 
步骤B：4-[2-氨基-6-(2-乙氧基-苯基)-喹啉-3-基]-N-(3，3-二甲基-丁基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-4-(四氢吡喃-4-基)-丁酰胺
将以上步骤A中制备的油状物(0.13g，0.2mmol)、锌粉(0.2g)和NH4Cl(0.06g)于MeOH(5mL)中的混合物进行130℃微波处理5分钟。将所产生的固体滤出，滤液进行真空浓缩，得到油状物。该油状物通过GilsonHPLC纯化，得到标题化合物灰白色固体，为其相应的TFA盐。 
MH+612.5 
1H NMR(300MHz，MeOD)δ0.62(s，9H)，1.15(d，J＝3.39Hz，3H)，1.22(t，J＝6.97Hz，3H)，1.27-1.47(m，3H)，1.75-1.97(m，4H)，2.26(s，4H)，2.81(br s，1H)，3.28(br s，1H)，3.74(s，3H)，3.79(br s，1H)，3.87-3.95(m，1H)，3.99(q，J＝7.03Hz，2H)，4.55-4.67(m，2H)，6.91-7.05(m，2H)，7.26(d，J＝7.54Hz，2H)，7.33(d，J＝1.88Hz，1H)，7.38(d，J＝1.88Hz，1H)，7.62(d，J＝8.67Hz，1H)，7.88-7.96(m，2H)，8.35(s，1H) 
实例6：体外BACE测定-1
本测定通过CEREP(目录参考号761-B，参考SOP No.1C131；ERMOLIEFF，J.，LOY，J.A.，KOELSCH，G.和TANG，J.，Proteolyticactivation of recombinant pro-memapsin 2(pro-BACE)studied with newfluorogenic substrates(用新的荧光底物研究重组pro-memapsin 2(pro-BACE)的蛋白水解激活)，Biochemistry，(2000)第39卷第12450页)来进行。 
更具体地讲，本测定在96孔板中以50μL运行，评估试验化合物对人BACE-1的活性的作用，该活性是通过用重组酶测量Mca-S-E-V-N-L-NH2从Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2的形成进行定量。 
将试验化合物、参考化合物或水(对照)加到含有0.09M乙酸钠(pH4.5)和0.25μg BACE-1的缓冲液中。然后通过在被确定来评估酶活性的波长处进行测量，来检查因自身荧光所致的化合物对荧光测定检测方法的干扰。之后，加入7.5μM的底物Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2引发反应，并将所得混合物在37℃下温育60分钟。对于对照基础测量，反应混合物中不加底物。在温育后立即用酶标仪(Ultra，Tecan)在λex＝320nm和λem＝405nm处测量反应产物Mca-S-E-V-N-L-NH2发出的荧光强度。标准的抑制参考化合物是OM99-2，其在每个实验中在几个浓度下测试以获得抑制曲线，从中计算出IC50值。 
在上述的测定中测试了本发明的代表性化合物，结果列于下表3中。 
表3：抑制百分数和IC 50
Figure BPA00001186924700461
Figure BPA00001186924700471
实例7：体内试验
可例如如以下文献中所公开，通过在体内测定中测试本发明的化合物，来进一步测试这些化合物治疗由BACE酶介导的疾病(例如阿尔茨海默病)的有效性： 
Sirinathsinghji，D.J.S.(神经科学研究中心默沙东研究实验室，英国艾塞克斯郡)，Transgenic mouse models of Alzheimer′s disease(阿尔茨海默病的转基因小鼠模型)，Biochemical Society Transactions(1998)，26(3)，第504-508页； 
Van Leuven，F.(K.U.Leuven佛兰德生物技术研究所人类遗传学中心实验遗传学组，比利时鲁汶)，Singleandmultipletransgenicmiceasmodelsfor Alzheimer′sdisease(作为阿尔茨海默病模型的单一和多重转基因小鼠)，Progress in Neurobiology(牛津)(2000)，61(3)，第305-312页； 
Hsiao，K.；Chapman，P.；Nilsen，S.；Eckman，C.；Harigaya，Y.；Younkin，S.；Yang，F.；Cole，G.(明尼苏达州大学神经学系，美国明尼苏达州明尼阿波利斯市)，Correlative memorydeficits，Aβ elevation，andamyloid plaques in transgenic mice(转基因小鼠中Aβ升高和淀粉样蛋白斑与记忆缺损的相关性)，Science(华盛顿特区)(1996)，274(5284)，第99-102页(Tg2576小鼠)； 
Oddo，S.；Caccamo，A.；Shepherd，J.D.；Murphy，M.P.；Golde，T.E.；Kayed，R.；Metherate，R.；Mattson，M.P.；Akbari，Y.；LaFerla，F.M.(加利福尼亚大学神经生物学和行为系，美国加利福尼亚州欧文市)， Triple-transgenic model of Alzheimer′s disease with plaques and tangles：Intracellular Aβ and synaptic dysfunction(具有病斑和缠结的阿尔茨海默病的三重转基因模型：胞内Aβ和突触功能障碍)，Neuron(2003)，39(3)，第409-421页(APP三重转基因小鼠)； 
Ruberti，F.；Capsoni，S.；Comparini，A.；Di Daniel，E.；Franzot，J.；Gonfloni，S.；Rossi，G.；Berardi，N.；Cattaneo，A.(国际高等研究院(SISSA)神经科学项目，意大利Trieste市)，Phenotypic knockout of nerve growthfactor in adult transgenic mice reveals severe deficits in basal forebraincholinergic neurons，cell death in the spleen，and skeletal muscle dystrophy(成体转基因小鼠中神经生长因子的表型敲除显示了基底前脑胆碱能神经元严重缺损、脾脏中细胞死亡和骨骼肌营养失调)，Journal ofNeuroscience(2000)，20(7)，第2589-2601页(AD11小鼠)； 
Games，D.；Adams，D.；Alessandrini，R.；Barbour，R.；Berthelette，P.；Blackwell，C.；Carr，T.；Clemens，J.；Donaldson，T.等人(AthenaNeurosciences，Inc.公司，美国加利福尼亚州南旧金山)，Alzheimer-typeneuropathology in transgenic mice overexpressing V717F β-amyloidprecursor protein(过量表达V717F β-淀粉样蛋白前体蛋白的转基因小鼠中的阿尔茨海默病型神经病理学)，Nature(伦敦)(1995)，373(6514)，第523-7页(V717F小鼠)； 
Neve，R.L.；Boyce，F.M.；McPhie，D.L.；Greenan，J.；Oster-Granite，M.L.(哈佛医学院附属McLean医院遗传学系，美国马萨诸塞州贝尔蒙特市)，Transgenic mice expressing APP-C100 in the brain(在大脑中表达APP-C100的转基因小鼠)，Neurobiology of Aging(1996)，17(2)，第191-203页(APP-C100小鼠)； 
和/或公开于以下各个专利号的美国专利：5,811,633、5,877,399、5,672,805、5,720,936、5,612,486、5,580,003、5,850,003、5,387,742、5,877,015、5,811,633、6,037,521、6,184,435、6,187,922、6,211,428和6,340,783。 
实例8：人试验
可例如如以下文献中所公开，通过在人受试者中测试本发明的化合物，来进一步测试这些化合物治疗由BACE酶介导的疾病(例如阿尔茨海默病)的有效性： 
Lins，H.；Wichart，I.；Bancher，C.；Wallesch，C.-W.；Jellinger，K.A.；Roesler，N.(Otto-von-Guericke大学神经学系，德国马格德堡市)， Immunoreactivities of amyloid βpeptide(1-42)andtotalτproteininlumbarcerebrospinalfluidof patientswithnormalpressurehydrocephalus(正常颅压脑积水患者的腰椎脑脊液中β肽(1-42)和总τ蛋白的免疫反应性)，Journal of Neural Transmission(2004)，111(3)，第273-280页； 
Lewczuk，P.；Esselmann，H.；Otto，M.；Maler，J.M.；Henkel，A.W.；Henkel，M.K.；Eikenberg，O.；Antz，C.；Krause，W.-R.；Reulbach，U.；Kornhuber，J.；Wiltfang，J.(Erlangen-Nuremberg大学精神病学和精神疗法系分子神经生物学实验室，德国Erlangen市)，Neurochemical diagnosisof Alzheimer′s dementia by CSF Aβ42，Aβ42/Aβ40 ratio and total tau(通过CSF Aβ42、Aβ42/Aβ40比例和总τ蛋白对阿尔茨海默病痴呆的神经化学诊断)，Neurobiology of Aging(2004)，25(3)，第273-281页； 
Olsson，A.；Hoglund，K.；Sjogren，M.；Andreasen，N.；Minthon，L.；Lannfelt，L.；Buerger，K.；moller，H.-J.；Hampel，H.；Davidsson，P.； Blennow，K.(Sahlgrenska大学医院，Goteborg大学临床神经科学学院实验神经科学组，瑞典Moelndal)，Measurement of α-andβ-secretasecleaved amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid from Alzheimerpatients(阿尔茨海默病患者的脑脊髓液中α-和β-分泌酶切割的淀粉样蛋白前体蛋白的测量)，Experimental Neurology(2003)，183(1)，第74-80页； 
Wahlund，L.-O.；Blennow，K.(Karolinska学院，Huddinge大学医院临床神经科学和家庭医学系老年医学组，瑞典斯德哥尔摩)， Cerebrospinal fluid biomarkers for disease stage and intensity in cognitivelyimpaired patients(认知受损患者中疾病阶段和强度的脑脊髓液生物标记物)，Neuroscience Letters(2003)，339(2)，第99-102页； 
El Mouedden，M.，Vandermeeren，M.，Meert，T.，Mercken，M.(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development，Divisionof Janssen Pharmaceutica N.V.，Turnhoutseweg 30，Beerse，比利时)， Development of a specific ELISA for the quantitative study ofamino-terminallv truncated beta-amyloid peptides(用于定量研究氨基末端截短β-淀粉样蛋白肽的特异性ELISA的开发)，Journal of NeuroscienceMethods(2005)，145(1-2)，第97-105页； 
Vanderstichele，H.，Van Kerschaver，E.，Hesse，C.，Davidsson，P.，Buyse，M.-A.，Andreasen，N.，Minthon，L.，Wallin，A.，Blennow，K.，Vanmechelen，E.(Innogenetics NV，Ghent，比利时)，Standardization ofmeasurement of β-amyloid(1-42)in cerebrospinal fluid and plasma(脑脊髓液和血浆中β-淀粉样蛋白(1-42)的测量的标准化)，Amyloid(2000)，7(4)，第245-258页； 
和/或Schoonenboom，N.S.，Mulder，C.，Van Kamp，G.J.，Mehta，S.P.，Scheltens，P.，Blankenstein，M.A.，Mehta，P.D.，Amyloidβ 38，40，and 42species in cerebrospinal fluid：More of the same？(脑脊髓液中的淀粉样蛋白β38、40和42种类：更多的同类物？)，Annals of Neurology(2005)，58(1)，第139-142页。 
实例9-假想实例
作为口服组合物的一个具体实施例，将100mg的实例2或3中制备 的化合物与充分粉碎的乳糖一起配制，以提供580-590mg的总量来填充O尺寸硬胶囊。 
虽然前面的说明书教导了本发明的原理，并出于说明的目的提供了实例，但应理解，本发明的实施涵盖落入以下权利要求及其等同物的范围内的所有惯常的变化、改变和/或修改。 

Claims (17)

1.一种式(I)化合物或其可药用盐
Figure FPA00001186924600011
其中
a为0-4的整数；
R1选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷基和卤化C1-4烷氧基；
Figure FPA00001186924600012
选自芳基和杂芳基；
R2选自氢和C1-4烷氧基；
R3选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C2-8烷基、NRARB取代的C2-8烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、环烷基、-(C1-4烷基)-环烷基、杂环烷基和-(C1-4烷基)-杂环烷基；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
A1选自-(CH2)b-；其中b为2-4的整数；
L1选自-NRC-和-C(O)-NRC-；其中RC选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和C5-7环烷基；
R4选自C1-8烷基、C2-12烯基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-NRDRE、-C1-4烷基-OH、环烷基、-C1-4烷基-环烷基、部分不饱和碳环基、-C1-4烷基-(部分不饱和碳环基)、芳基、芳烷基、杂芳基、-C1-4烷基-杂芳基、杂环烷基和-C1-4烷基-杂环烷基；
其中RD和RE各自独立选自氢和C1-4烷基；
且其中所述环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基或杂环烷基无论单独地还是作为取代基的一部分都任选被一个或多个独立选自下列组的取代基取代：氟、C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、羧基、-C(O)O-C1-4烷基和芳烷基；
或者，L1为-NRC-，且RC和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的环结构：1-吡唑基、1-咪唑基和1-(1，2，3-三唑基)；其中所述1-吡唑基、1-咪唑基或1-(1，2，3-三唑基)任选被选自C1-6烷基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
a为0-3的整数；
R1选自卤素、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷基和卤化C1-4烷氧基；
Figure FPA00001186924600021
选自芳基和杂芳基；
R2选自氢和C1-4烷氧基；
R3选自C1-8烷基、羟基取代的C2-8烷基、NRARB取代的C2-8烷基、环烷基、-(C1-4烷基)-环烷基、杂环烷基和-(C1-4烷基)-杂环烷基；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
A1选自-(CH2)b-；其中b为2-4的整数；
L1选自-NRC和-C(O)-NRC-；其中RC选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基和C5-7环烷基；
R4选自C1-8烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-NRDRE、-C1-4烷基-OH、环烷基、-C1-4烷基-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、-C1-4烷基-杂芳基、杂环烷基和-C1-4烷基-杂环烷基；
其中RD和RE各自独立选自氢和C1-4烷基；
且其中所述环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基或杂环烷基无论单独地还是作为取代基的一部分都任选被一个或多个独立选自下列组的取代基取代：氟、C1-4烷基、羧基、-C(O)O-C1-4烷基和芳烷基；
或者，L1为-NRC-，且RC和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的环结构：1-吡唑基、1-咪唑基和1-(1，2，3-三唑基)；其中所述1-吡唑基、1-咪唑基或1-(1，2，3-三唑基)任选被选自C1-6烷基的取代基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
a为0-2的整数；
R1选自卤素、C1-2烷氧基、氟化C1-2烷基和氟化C1-2烷氧基；
Figure FPA00001186924600022
选自芳基和杂芳基；
R2选自氢和C1-2烷氧基；
R3选自环烷基和杂环烷基；
A1选自-(CH2)b；其中b为2-3的整数；
L1选自-NRC和-C(O)-NRC-；其中RC选自氢、C1-8烷基和环烷基；
R4选自C1-8烷基、羟基取代的C1-6烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基-、环烷基、-C1-2烷基-环烷基、芳烷基、杂芳基、-C1-2烷基-杂芳基和-C1-2烷基-杂环烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基无论单独地还是作为取代基的一部分都任选被C1-4烷基取代；
或者，L1为-NRC-，且RC和R4与它们所结合的氮原子一起形成1-(1，2，3-三唑基)；其中所述1，2，3-三唑基任选被C1-4烷基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
a为0-2的整数；
R1选自氟、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Figure FPA00001186924600031
选自苯基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-吡啶基和7-吲哚基；
R2选自氢、甲氧基和乙氧基；
R3选自(S)-环己基和4-四氢吡喃基；
A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
L1选自-NRC-和-C(O)-NRC-；其中RC选自氢、甲基、3，3-二甲基正丁基和环己基；
R4选自1-(3，3，-二甲基正丁基)、1-羟基-乙基-、1-(2，2-二甲基-3-羟基-正丙基)、叔丁氧基-乙基、环己基、1-金刚烷基、环丙基-甲基-、环己基-甲基-、苄基、2-(1-甲基-咪唑基)、2-吡啶基-甲基-、1-吡咯烷基-乙基-、5-噻唑基-甲基和4-吗啉基-乙基-；
或者，L1为-NRC-，且RC和R4与它们所结合的氮原子一起形成1-(4-叔丁基-1，2，3-三唑基)。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
a为1-2的整数；
R1选自氟、甲氧基和乙氧基；
Figure FPA00001186924600032
选自苯基和2-噻吩基；
R2选自氢、甲氧基和乙氧基；
R3为4-四氢吡喃基；
A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
L1选自-NRC-和-C(O)-NRC-；其中RC选自氢、3，3-二甲基正丁基和环己基；
R4选自1-(3，3-二甲基正丁基)、叔丁氧基-乙基、1-金刚烷基、环己基-甲基-、苄基、2-(1-甲基-咪唑基)、2-吡啶基-甲基-、1-吡咯烷基-乙基-、5-噻唑基-甲基和4-吗啉基-乙基-；
或者，L1为-NRC-，且RC和R4与它们所结合的氮原子一起形成1-(4-叔丁基-1，2，3-三唑基)。
6.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
a为1-2的整数；
R1选自氟和乙氧基；
Figure FPA00001186924600041
选自苯基和2-噻吩基；
R2为氢；
R3为4-四氢吡喃基；
A1为-CH2CH2-；
L1为-C(O)-NRC-；其中RC选自氢、3，3-二甲基正丁基和环己基；
R4选自1-(3，3-二甲基正丁基)、环己基-甲基-、苄基、2-(1-甲基-咪唑基)、2-吡啶基-甲基-、1-吡咯烷基-乙基-、5-噻唑基-甲基-和4-吗啉基-乙基-。
7.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
a为1；
R1选自氟、甲氧基和三氟甲氧基；
Figure FPA00001186924600042
选自苯基、2-噻吩基和7-吲哚基；
R2选自氢和乙氧基；
R3为4-四氢吡喃基；
A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
L1选自-NRC-和-C(O)-NRC-；其中RC选自氢、甲基和3，3-二甲基正丁基；
R4选自1-(3，3，-二甲基正丁基)、1-金刚烷基、环己基-甲基-、2-(1-甲基-咪唑基)、5-噻唑基-甲基-和4-吗啉基-乙基-；
或者，L1为-NRC-，且RC和R4与它们所结合的氮原子一起形成1-(4-叔丁基-1，2，3-三唑基)。
8.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
a为1；
R1选自氟、甲氧基和三氟甲氧基；
Figure FPA00001186924600051
选自苯基和7-吲哚基；
R2为氢；
R3为4-四氢吡喃基；
A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
L1选自-NRC-和-C(O)-NRC-；其中RC选自氢、甲基和3，3-二甲基正丁基；
R4选自1-(3，3，-二甲基正丁基)、1-金刚烷基、环己基-甲基-、2-(1-甲基-咪唑基)、5-噻唑基-甲基-和4-吗啉基-乙基-。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和权利要求1所述的化合物。
10.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合来制备。
11.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
12.一种治疗由β-分泌酶介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1所述的化合物给予有需要的受试者。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述由β-分泌酶介导的疾病选自阿尔兹海默病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关的痴呆、帕金森病相关的痴呆和β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
14.一种治疗由β-分泌酶介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求9所述的组合物给予有需要的受试者。
15.一种治疗选自阿尔兹海默病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、中风相关的痴呆、帕金森病相关的痴呆和β-淀粉样蛋白相关的痴呆的病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1所述的化合物给予有需要的受试者。
16.一种抑制β-分泌酶的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1所述的任何化合物给予有需要的受试者。
17.权利要求1所述的化合物用于制备供在有需要的受试者中治疗以下病症的药物的用途：(a)阿尔兹海默病(AD)、(b)轻度认知损害、(c)衰老、(d)痴呆、(e)路易体痴呆、(f)唐氏综合征、(g)中风相关的痴呆、(h)帕金森病相关的痴呆和(i)β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
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