CN112041300B - 作为双重5-ht2a和5-ht6受体拮抗剂的吲哚和苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由式(I)表示的新的4‑(哌嗪‑1‑基)‑2‑(三氟甲基)‑1H‑吲哚和4‑(哌嗪‑1‑基)‑2‑(三氟甲基)‑1H‑苯并咪唑，其中所有符号和变量均如说明书中所定义。所述化合物可用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的疾病的方法中：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、痴呆相关的精神病、精神分裂症、妄想综合征和其他与服用精神活性物质有关和无关的精神病、抑郁症、各种病因的焦虑症、各种病因的睡眠障碍。

Description

作为双重5-HT2A和5-HT6受体拮抗剂的吲哚和苯并咪唑衍 生物
本发明涉及新的4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚和4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，以及这些化合物和药物组合物用作药物。
痴呆是与行为和心理障碍以及日常功能障碍相关的一系列认知功能的逐步退化(Hersch和Falzgraf,2007)。导致痴呆症状出现的最重要类别的脑损伤因素是神经退行性疾病，其导致神经组织的逐步变性。ICD-10分类法尤其区分了阿尔茨海默型的痴呆(DAT)、皮克氏病(额颞)的痴呆、亨廷顿氏病的痴呆、帕金森氏病的痴呆和非常相似的路易体的痴呆。导致痴呆的脑损伤的原因可能是传染性疾病，例如克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)(与神经退行性疾病被同时包括)、HIV/AIDS感染或神经包柔螺旋体病。除了神经退行性疾病和感染性疾病外，痴呆的症状还可能与血管疾病如中风有关，所述血管疾病会导致所谓的痴呆急性发作或血管性痴呆(在一系列中风后)。在老年人中，痴呆症最常见的病因是阿尔茨海默氏病。据估计，全球痴呆症的患病率约为60岁以上人口的3.9％(Ferri等人,2005)，这意味着目前全球约有3560万人患有不同形式的痴呆症。鉴于预期的预期寿命增加，这一数字到2030年将翻倍，到2050年将达到三倍。因此，痴呆症是一个非常严重且日益加剧的医学和社会问题。
除了轴向认知障碍外，多达60％的痴呆患者还经历了所谓的痴呆症的行为和心理症状(BPSD)。尤其可以区分以下各项：精神障碍(妄想和幻觉)、抑郁症、冷漠、性抑制解除(sexual disinhibition)、易怒、言语和身体攻击、精神运动性躁动和焦虑(Carson等人,2006；Jeste等人,2008)。例如，40％到60％的痴呆症患者有在疾病的某个阶段经历了严重的抑郁症(Hersch和Falzgraf,2007)，而如果发生妄想，精神病症状的患病率可能达到63％，而如果发生幻觉，精神病症状的患病率可能达到41％(Jeste等人,2008)。BPSD可能在疾病的任何阶段发生，某些症状在轻度痴呆症中更为普遍(抑郁、冷漠、焦虑、烦躁)，而其他症状在痴呆症晚期则更为常见(妄想、幻觉、去抑制)(Hersch和Falzgraf,2007)。已多次表明，BPSD既是痴呆症患者及其护理人员的主要负担，而且比基本的认知障碍在体验上更剧烈。BPSD的发生还与疾病进展的预后不良、认知功能丧失较快以及日常生活的特定障碍有关。伴随痴呆症的精神病、躁动、攻击和抑郁是患者制度化的主要预测因素，并且是从临床和社会角度出发治疗BPSD的主要目标(Amano等人,2009；Gauthier等人,2010；Hersch和Falzgraf,2007)。
直到1990年代中期，治疗BPSD的首选药物是第一代抗精神病药(即典型的精神安定剂)，尤其是在出现妄想和幻觉的情况下。已经证明这类药物的主要代表氟哌啶醇不会整体上影响兴奋或行为症状，它可以降低攻击性。与此同时，对临床试验的荟萃分析表明，第一代抗精神病药对BPSD的疗效缺乏差异(Sink等人,2005)。在随后的几年中，典型的精神安定剂在BPSD治疗中被抗精神病药第二代药物(即非典型的精神安定剂)部分替代(De Deyn等人,2005)，所述第二代药物的特点是诱发锥体束外疾病的趋势降低(锥体束外症状-EPS)，且与第一代药物相比效率更高(Liperoti等人,2008)。但是，目前用于BPSD治疗的药物的有效性和安全性不能令人满意(Nobili等人,2009)。在Cochrane(Cochrane Library)的活动内对于BPSD治疗中的第二代抗精神病药应用所进行的16项临床试验的综述揭示，利培酮和奥氮平在攻击性的治疗方面有效，而利培酮在治疗与痴呆有关的精神病方面也比安慰剂更有效(Ballard和Waite,2006)。但是，这两种药物都会引起锥体束外疾病和心血管事件的严重副作用。与此同时，阿立哌唑在治疗阿尔茨海默氏病相关精神病的患者的妄想和幻觉方面没有显示出优于安慰剂的优势(De Deyn等人,2005)。由于这些药物会加剧现有的认知障碍，因此使用抗精神病药治疗BPSD变得更加复杂，这对于痴呆症患者尤其不利(Fasano等人,2012；Jeste等人,2008；Vigen等人,2011)。
鉴于这些事实，自2005年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)要求在第二代抗精神病药的传单上贴上特殊警告。在痴呆症患者中使用非典型精神安定剂的情况下，这些警告(所谓的“有框警告”)与严重的副作用发生和死亡风险增加相关(美国食品药品监督管理局，2005年)。自2008年以来，对于第一代抗精神病药也采用了类似警告的要求(美国食品药品监督管理局，2008年)。
尽管如此，抗精神病药仍被广泛用于BPSD患者(Schneider等人,2006；Schulze等人,2013b)，主要是因为没有更有利的替代药物(Schulze等人,2013a)。当前，没有批准用于治疗与痴呆症有关的精神病的药物，也没有专门设计用于满足老年人的治疗需求的抗抑郁药、抗焦虑药、抗攻击药。
痴呆症中的精神病可能具有与精神分裂症中的精神病不同的神经生物学底物。确实，精神病性阿尔茨海默氏病患者经常会出现幻视和看护人误认，这些是精神分裂症患者不常见的症状。相反，在精神分裂症患者中经常发生的奇异或复杂的妄想在痴呆症患者中并不常见(Jeste和Finkel,2000)。痴呆症中精神病性症状的独特性质表明，不同的神经递质系统在起作用。特别地，可能涉及血清素能系统，因为痴呆症中的幻觉类似于由血清素能激动剂(例如麦斯卡林或麦角酸)引起的幻觉(Marsh,1979)。强烈的幻视也可以由NMDA受体拮抗剂如氯胺酮或苯环利定引起(Siegel,1978)，但很少被多巴胺模拟物如苯丙胺或可卡因引起，它们广泛用于临床前筛查精神分裂症的新药(Jones等人,2011)。
有大量数据支持血清素系统在BPSD的发展中的重要性。例如，血清素受体基因多态性与阿尔茨海默氏病(AD)患者的幻视和幻听有关(Holmes等人,1998)。血清素转运蛋白启动子区域(L/L基因型)的遗传多态性与攻击行为有关(Sukonick等人,2001)。其他研究表明5HT2A和5HT6受体参与AD的发病机理(Lorke等人,2006)，以及5-HT6受体与AD患者的精神病症状相关(Marcos等人,2008)。
已经观察到，由拟精神病物质，例如LSD(D-麦角酸二乙酰胺)或DOI(2,5-二甲氧基-4-碘安非他明)引起的幻觉(主要是幻视)与大脑皮层中5-HT2A受体的活化有关(Nichols,2004)。考虑到它们与在痴呆症患者中所观察到的临床致幻相似性，已提出了包括血清素能调节异常在内的常见药理机制的参与。5-HT2A血清素受体阻断在抗精神病活性中的参与进一步被5-HT2A受体拮抗剂在精神病的谷氨酸能模型中的活性进一步证实，这与促进大脑皮层的谷氨酸能传递有关(Varty等人,1999)。与上述一致的是，匹莫范色林(pimavanserin)(5-HT2A受体的选择性反向激动剂)是在2016年被批准用于治疗帕金森氏病精神病的第一种抗精神病药物。然而，重要的是，要注意匹莫范色林对hERG通道具有显著的亲和力(约210nM)，这可能会导致ECG改变，从而可能引起危及生命的心律不齐。此外，匹莫范色林对5-HT6受体没有亲和力。
越来越多的证据表明，血清素5HT6受体(5HT6R)的阻断可能与以下方面有关：(i)由于促进胆碱能传递而产生的促认知作用(Liu和Robichaud,2009；Riemer等人,2003)，(ii)由于去甲肾上腺素能和多巴胺能紧张性增加而产生的抗抑郁活性，以及(iii)通过与GABA能传递的相互作用介导的抗焦虑作用(2010；/>和Nikiforuk,2007)。5-HT6受体在中枢神经系统(CNS)中，尤其是在涉及情绪和认知控制的边缘和皮质脑区域中的独有定位进一步支持了这些发现(Woolley等人,2004)。
5-HT6受体阻断的拟胆碱成分除了对促认知活性的意义外，从潜在有益的抗精神病作用的角度来看，也很重要。事实上，已经证明毒蕈碱受体拮抗剂具有抗精神病特性(Maehara等人,2008)。因此，尽管选择性阻断5-HT6受体并不能单独诱导抗精神病活性，但可能会促进其增强。符合以上所述，最近的研究表明，与单独使用那些受体中的每一者的选择性拮抗剂相比，5-HT2A和5-HT6受体拮抗作用的组合可能产生更强的抗精神病作用(等人,2014)。
双重5-HT2A和5-HT6受体拮抗剂在痴呆症患者中的治疗功效增强可能不仅是由于协同调节谷氨酸能和胆碱能传递所引起的抗精神病活性增加，还可能是由于5-HT6受体阻断介导的促认知活性，大部分具有拟胆碱性质。这些特性至关重要，因为痴呆症中精神病的存在与认知障碍有着千丝万缕的联系(Murray等人,2014)。
因此，将抗精神病活性和促认知活性结合在一个分子中的5-HT2A和5-HT6受体的双重拮抗剂解决了痴呆症相关精神病中最重要的治疗挑战。
国际申请WO2007/006677公开了某些苯并咪唑酮和氢吲哚酮衍生物作为选择性5-HT6拮抗剂、选择性5-HT2A拮抗剂或两者。说明书中没有明确指出哪种化合物是5-HT2A和5-HT6受体的双重拮抗剂，但是申请人在对书面意见的答复中公开了四种化合物对这两种受体的活性。但是，公开的具有4-哌嗪取代的苯并咪唑酮衍生物的所有化合物均具有未取代的哌嗪氮作为氢键供体。此外，2位中羰基的存在不利地影响了这类化合物的代谢和化学稳定性，并且在苯并咪唑化合物的情况下，由于在某些pH范围内另外的电离，可能会形成内酰胺-内酰亚胺互变异构体，这是不利的，并且会形成额外的氢键供体位点。所有这些都不利地影响了通过生物膜的渗透，因此阻碍了从胃肠道的吸收和脑血屏障的渗透。
国际申请WO2008/055808公开了某些化合物作为选择性5-HT6拮抗剂、选择性5-HT2A拮抗剂或两者。该国际申请中公开的化合物在2位具有任选取代的酰胺基。这些化合物由于酰胺基水解为羧酸根而具有低的代谢和化学稳定性。此外，酰胺基的存在不允许获得具有双重亲和力的化合物，即不仅对5-HT6，而且对5-HT2A具有亲和力。
国际申请WO2010/056644和WO2013/001499公开了在2位具有烷基取代或根本没有取代，即在2位具有氢原子的化合物。同样，不能获得具有双重亲和力的化合物，即，不仅对5-HT6而且对5-HT2A具有亲和力。
到目前为止，还没有发现一种化合物可以作为这样的一种潜在药物，其将抗精神病和促认知活性组合在一个分子中，通过5-HT2A和5-HT6受体的拮抗作用而起作用，并且在另一方面，具有有利的特性，例如，生物利用度和血脑屏障的易渗透性。
因此，在本领域中仍然需要此类化合物。
因此，本发明提供了具有4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚或4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑核心的作为5-HT2A和5-HT6受体的双重拮抗剂的新颖化合物，其具有良好的体内和体外特性，因此在临床试验中是有前景的候选物。
在第一方面，本发明涉及一种通式(I)的化合物：
其中：
G是CH或N；
R1是H、C1-C4烷基、HO-C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-C1-C4烷基；
R2选自由以下组成的组：
-未被取代或被至少一个取代基取代的苯基，或
-未被取代或被至少一个取代基取代的5或6元杂芳基，
其中取代基选自F、Cl、Br、C1-C4烷基-、C1-C4-烷基-O-。
在第一实施方案中，在式(I)的化合物中，G是CH。
在替代实施方案中，在式(I)的化合物中，G是N。
优选地，在式(I)的化合物中，R1是H、甲基或2-羟乙基。
在式(I)的化合物的一个优选实施方案中，R2选自未被取代或被至少一个取代基取代的苯基。
在式(I)的化合物的另一个优选实施方案中，R2选自未被取代或被至少一个取代基取代的5或6元杂芳基。在这个优选实施方案中，5或6元杂芳基优选地选自呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，
在又一个最优选的实施方案中，
R2选自由以下组成的组：
-未被取代或被至少一个取代基取代的苯基，或
-未被取代或被至少一个取代基取代的5或6元杂芳基，
其中5或6元杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，
其中取代基选自F、Cl、Br、C1-C4烷基-、C1-C4-烷基-O-。
在所有实施方案中，当R2为被取代的基团时，其被一个或两个取代基取代。更优选地，其被一个取代基取代。
优选地，在R2基团的定义中，取代基选自F、Cl、甲基或甲氧基。
或者，当R2基团未被取代时，这也是优选的。
可以提及本发明的式(I)的以下特定化合物：
1-苄基-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
1-苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
2-{4-[1-苄基-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙醇，
1-(呋喃-2-基甲基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
1-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
1-(3-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
1-(3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，
1-(3,4-二氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，
1-(3-氯-4-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，
1-(3,4-二氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，
1-(3,5-二氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，
1-苄基-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(3,4-二氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
4-(哌嗪-1-基)-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(呋喃-2-基甲基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(3-甲氧基苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(3-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(3,4-二氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(3-甲氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(3-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(3,4-二氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-(3-氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
1-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
4-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
4-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。
在一个特别优选的实施方案中，
G为N，R2为未被取代的苯基，并且R1为H，
并且化合物是
在另一个特别优选的实施方案中，
G为CH，R2为未被取代的2-呋喃基，并且R1为H，
并且化合物是
在另一个特别优选的实施方案中，
G为CH，R2为未被取代的2-呋喃基，并且R1为-CH3，
并且化合物是
另外，在另一个特别优选的实施方案中，
G为CH，R2为5-甲基-2-呋喃基，并且R1为H，
并且化合物是
本发明化合物的作用机理是基于5-HT2A和5-HT6羟色胺受体的选择性阻断，所述羟色胺受体在精神和认知障碍的发病机理和药物治疗中的作用在临床前和临床研究中都得到了很好的证实。
因此，本发明的化合物可用于医学中以作为治疗和/或预防对血清素系统的控制、尤其是对5-HT2A和5-HT6受体的拮抗作用敏感的病症的药物，例如：各种类型的认知障碍，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、利维体痴呆、痴呆症相关的精神病、精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂症样障碍、妄想综合征和其他与服用精神活性物质有关和无关的精神疾病、情感障碍、躁郁症、躁狂症、抑郁症、各种病因的焦虑症、应激反应、意识障碍、昏迷、酒毒性谵妄和各种病因、攻击性、精神运动性躁狂和其他行为障碍、各种病因的睡眠障碍、各种病因的戒断综合征、成瘾、各种病因的疼痛综合征、与精神活性物质有关的中毒、各种病因的脑循环障碍、各种病因的心身障碍、转换障碍、分离性障碍、泌尿系统障碍、自闭症和其他发育性障碍，例如在理解中枢和周围神经系统的其他疾病的过程中的夜尿症、口吃、抽动、心理病理学症状和神经障碍。
因此，在第二方面，本发明涉及用作药物的本发明化合物。
优选地，本发明的化合物可以用于治疗各种类型的认知障碍，即阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆(Levy body dementia)、痴呆相关的精神病、精神分裂症、妄想综合征和其他与服用精神活性物质有关和无关的精神病、抑郁症、各种病因的焦虑症、各种病因的睡眠障碍。
在中枢神经系统疾病的治疗中，式(I)的化合物可以以药物组合物或包含它的制剂的形式给药。
因此，在第三方面，本发明涉及一种包含式(I)的化合物或其盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
详细描述
本发明中使用的术语具有以下含义。以下未定义的其他术语具有本领域技术人员所理解的含义。
术语“C1-C4烷基”是具有1至4个碳原子的饱和直链或支链烃。C1-C4烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基。更优选地，C1-C4烷基是C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。符号C1-C3烷基、C1-C2烷基分别是指具有1至3个或2个碳原子的饱和直链或支链烃。最优选地，C1-C4烷基是C1-C2烷基，也就是甲基(缩写为CH3)或乙基。
术语“5或6元杂芳基”是具有1至4个选自氮、硫和氧原子的杂原子的单环芳族环基团，并且包括例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。优选地，5或6元杂芳基选自呋喃基、噻吩基、三唑基或吡啶基。
由于本发明的化合物是碱性的，因此它们可以形成合适的酸加成盐。
药学上可接受的酸加成盐是指保留游离碱的生物有效性并且在生物学上不是不希望的那些盐。酸加成盐可以用无机(矿物)酸或有机酸形成。作为酸的实例，可以提及的是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、碳酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸、双羟萘酸、羟萘甲酸、己酸。
式(I)的化合物可以使用以下方法获得。
可以根据以下反应方案1获得其中G为N的式(I)的化合物，即基于4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑核心的化合物。
最初，在碱(通常为K2CO3)的存在下，用哌嗪衍生物(R1＝Me、BOC)处理2,6-二氟硝基苯A-1。随后在碱(通常为K2CO3)的存在下，将所得产物A-2与苄胺(R2＝芳基、杂芳基)反应，得到化合物A-3。接下来，通过用连二亚硫酸钠在高温下或用金属铁还原A-3中的硝基来制备双苯胺A-4。最后，双苯胺A-4与TFA反应并随后形成HCl盐，得到预期的苯并咪唑A-5。
反应方案2说明了代表性实施例，其中在K2CO3存在下使1-(3-氟-2-硝基苯基)哌嗪A-6与乙酸2-溴乙酯反应以获得哌嗪衍生物A-2C。
反应方案3说明了其中R2＝2-呋喃基或5-甲基-2-呋喃基的实施例。在这种情况下，使双苯胺A-4与TFAA反应，得到化合物A-7和A-8的混合物。使用AcOH将化合物A-7定量转化为A-8，并将所得的化合物A-8用36％的HCl溶液处理，然后碱化，得到期望的苯并咪唑A-5，即式(I)的化合物，其中G＝N。
或者，可以根据以下反应方案4获得其中G为CH的式(I)的化合物，即基于4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑核心的化合物。
最初，用三氟乙酸酐处理3-溴-2-甲基苯胺B-1，得到酰胺B-2。随后将所得产物B-2在过氧化苯甲酰和光的存在下与溴反应，得到化合物B-3。接下来，将苄基溴B-4转化为鏻衍生物，并在热DMF中环化，得到吲哚B-4。用苄基保护吲哚氮，然后与哌嗪衍生物(R1＝Me、BOC)进行偶联反应，得到化合物B-6。在氧气和叔丁醇钾存在下，进行苄基脱保护，得到结构单元B-7。最后，使吲哚B-7与苄基溴(R2＝芳基、杂芳基)反应，并且在某些情况下随后形成HCl盐，得到最终的三氟吲哚B-9，即式(I)的化合物，其中G＝CH。任选地，三氟吲哚B-9的HCl盐可以被碱化并转化成其他药学上可接受的盐或作为游离碱使用。
反应方案6说明了使用光延反应条件的化合物B-9的替代方法。在三苯基膦和二异丙基氮杂二羧酸酯的存在下，使吲哚B-7与适当的苯甲醇反应。将反应的产物B-8在所选溶剂中用TFA或HCl处理，然后碱化以产生作为游离碱的化合物B-9。
可以任选地在例如有机溶剂的合适溶剂中，通过使游离碱形式的式(I)的化合物与合适的无机酸或有机酸以与式(I)的化合物基本等摩尔的量反应，以简单的方式制备酸加成盐，从而形成盐，通常通过例如结晶和过滤将盐分离。
例如，可通过用化学计算量的在甲醇、乙醇、乙醚或其他合适的溶剂中的盐酸或氯化氢处理式(I)的化合物的溶液(例如在甲醇中的溶液)，然后蒸发溶剂，将式(I)的化合物的游离碱转化为相应的盐酸盐。
或者，在哌啶氮上的N-叔丁氧基羰基用甲醇、乙醇、乙醚或其他合适溶剂中的氯化氢脱保护的过程中，可以得到盐酸盐，然后蒸发溶剂，如关于化合物B-8转化为化合物B-9所例示的。
在上述疾病的治疗中，式(I)的化合物可以作为化合物给药，但是通常它们将以包含式(I)的化合物或如上定义的其药学上可接受的盐作为活性成分，连同药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物的形式使用。
在上述疾病的治疗中，本发明的式(I)的化合物或药物组合物可以通过任何途径给药，优选口服或肠胃外给药，并且将具有旨在用于药物的制剂形式，这取决于预期的给药途径。
固体制剂可以采取例如片剂或胶囊的形式，其通过常规方式用药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂例如是粘合剂(例如，预糊化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、蔗糖、羧甲基纤维素、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如交联聚维酮、马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以根据本领域公知的方法用常规包衣、用于延迟/控制释放的包衣或肠溶包衣包覆。
用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或者可以以干燥产品的形式呈现，以在使用前用水或其他合适的媒介物复原。此类液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂例如是悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。制剂还可以包含合适的缓冲剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
用于口服给药的制剂可以通过本领域技术人员已知的方法适当地配制以获得活性化合物的控释。
肠胃外给药包括通过肌内和静脉内注射或输注给药。用于肠胃外给药的制剂可以是单位剂型，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并加入有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
或者，式(I)的化合物可以是粉末形式，以用合适的媒介物例如无菌无热原水复原。
使用本发明的化合物的治疗方法将包括将治疗有效量的本发明的化合物(优选以药物组合物的形式)施用于需要这种治疗的受试者。
本发明化合物的建议剂量为每天约0.1至约1000mg，采用单剂量或分剂量。技术人员将理解，实现期望的生物学效果所需的剂量的选择将取决于许多因素，例如具体化合物、用途、给药模式、患者的年龄和状况，并且精确的剂量将最终由主治医生决定。
实施例
缩写
AcOEt 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
ACN 乙腈
br s 宽单峰
CHCl3 氯仿
d 二重峰
dd 双二重峰
ddd 双二重峰的二重峰
dq 双四重峰
DCM 二氯甲烷
Et2O 乙醚
DIPEA N,N’-二异丙基-N”-乙胺
DMSO 二甲亚砜
EtOH 乙醇
eq 当量
ESI 电喷雾电离
h 小时
HCl 氯化氢
HPLC 高效液相色谱
LiOH 氢氧化锂
L 升
m 多重峰
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
mL 毫升
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2S2O4 连二亚硫酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NMR 核磁共振
K2CO3 碳酸钾
i-PrOH 2-丙醇，异丙醇
q 四重峰
RP-HPLC 反相高效液相色谱
s 单峰
sep 七重峰
SQD MS 单四极杆检测器质谱仪
t 三重峰
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
UPLCMS 超高效液相色谱质谱
使用适当的溶剂系统，在铝箔(Sigma-Aldrich，Merck)上用硅胶60F254进行TLC。可视化通常通过UV光(254nm)完成。
UPLC-MS方法：
方法A：
在配备有PDA检测器和SQD MS检测器并且使用C18柱，2.1mm×100mm，1.7μm(AQUITY UPLC BEH或同等物)的在ESI(+)或ESI(-)下操作的UPLC液相色谱仪上进行UPLCMS分析。HPLC或LC/MS级甲醇、HPLC级水、HPLC或LC/MS级甲酸、分析级(p.a.grade)的25％氨水溶液及其混合物用作流动相。操作条件如下：流动相流量0.45mL/min，波长210-400nm，进样量1μL，柱温60℃，自动进样器温度5℃。
对于“下一次进样的延迟”进行了3.3分钟+0.5分钟的分析。具有线性过程的梯度洗脱：
对于“下一次进样的延迟”进行了5.5分钟+1.5分钟的分析。具有线性过程的梯度洗脱：
时间[分钟] ％A ％B 梯度曲线
0.0 80.0 20.0 -
4.0 0.1 99.9 线性(6)
5.5 80.0 20.0 立即(11)
如下制备溶液：
流动相A1的制备-碱性梯度：将25μL甲酸和250μL的25％氨水溶液加入到250mL水中。使用超声波浴脱气10分钟。
流动相A2的制备-酸性梯度：将50μL甲酸加入到250mL水中。使用超声波浴脱气10分钟。
流动相B：甲醇超级梯度。
方法B：
在包括与Waters TQD质谱仪(电喷雾电离模式ESI，使用串联四极杆)联合的Waters ACQUITY UPLC(Waters Corporation,Milford,MA,USA)的UPLC-MS/MS系统上运行UPLC-MS或UPLC-MS/MS分析。使用Acquity UPLC BEH(桥接乙基杂化)C18柱进行色谱分离：2.1mm×100mm和1.7μm粒径。将柱保持在40℃，并在梯度条件下使用0.3mL/min的流速历经10分钟使用95％至0％的洗脱液A洗脱。洗脱液A，水/甲酸(0.1％，v/v)；洗脱液B，乙腈/甲酸(0.1％，v/v)。每种样品总共注入10μL，并使用Waters eλPDA检测器记录色谱图。在200-700nm范围内以1.2nm的分辨率和20个点/秒的采样率对光谱进行了分析。Waters TQD质谱仪的MS检测设置如下：离子温度150℃，脱溶剂温度350℃，脱溶剂气体流速600L/h，锥气体流速100L/h，毛细管电势3.00kV，和锥电势20V。氮气既用于雾化又用于干燥。以0.5s的间隔在50到1000m/z范围内的扫描模式下获得数据；总结8次扫描以获得最终光谱。以20eV的能量进行了碰撞活化解离(CAD)分析，并在来源中观察到了所有碎片。因此，获得了在50至500m/z范围内的离子光谱。使用MassLynx V 4.1软件(Waters)进行数据采集。在包含分析级乙腈/水(1/1，v/v)的混合物中制备每种化合物的标准溶液(1mg/mL)。
合成程序
A.基于苯并咪唑核心的化合物：
化合物A-2A：4-(3-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有机械搅拌器的1L烧瓶中，加入2,6-二氟硝基苯(16.5g，104mmol)，并向烧瓶中填充DMSO(170mL)。然后，加入干燥的K2CO3(31.6g，229mmol)和N-BOC-哌嗪(21.2g，114mmol)。将反应混合物加热至40℃并在该温度下搅拌2.5小时。将反应物倒入水(400mL)中，并用DCM(500mL)稀释。分离各相，并将有机相用水(2×150mL)、盐水(100mL)洗涤，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。将固体残余物溶解于MeOH(120mL)中，然后逐滴加入水(15mL)，并将整个混合物冷却至5℃，并在该温度下储存2小时。此后，将固体产物A-2A(21.9g)过滤并用MeOH:水(10:1，20mL)的混合物洗涤。将滤液减少至其体积的一半，并在5℃下储存16小时。过滤另一部分化合物A-2A(6.3g)，并与先前获得的固体合并。结果，根据UPLCMS分析(方法A)，获得呈黄色固体状的产物A-2A(28.2g，83％产率)，纯度为95％。
化合物A-3A：4-[3-(苄氨基)-2-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的250mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-2A(12g，45mmol)，并向烧瓶中填充无水DMSO(100mL)。然后，加入干燥的K2CO3(9.31g，67.5mmol)和苄胺(5.82g，54mmol)，并将反应混合物加热至120℃并在该温度下搅拌2小时。此后，UPLCMS分析显示底物峰面积为1％。将反应物倒入冰(约150g)中，并用AcOEt(300mL)稀释。分离各相，并用AcOEt(2×300mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，并真空除去溶剂。结果，根据UPLCMS分析(方法A)，获得呈黄色固体状的产物A-3A(11.9g，84％产率)，纯度为95％，并且无需任何进一步的纯化即可用于下一步。
化合物A-4A：4-[2-氨基-3-(苄氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的500mL烧瓶中加入化合物A-3A(4g，9.7mmol)和EtOH(200mL)，并将反应混合物加热至80℃。然后，在一分钟内加入新鲜制备的连二亚硫酸钠(5.06g，29.1mmol)在水(50mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下再搅拌15分钟，然后将其冷却至室温。除去EtOH，并加入AcOEt(30mL)。分离各相，并用AcOEt(30mL)再次萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4下干燥，并真空除去溶剂。获得呈深棕色油状的粗产物A-4A(3.01g)，并且无需任何进一步的纯化即可用于下一步。
化合物A-5A，化合物1：1-苄基-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，盐酸 盐的形式
向配备有磁力搅拌棒的10mL烧瓶中加入化合物A-4A(382mg，1mmol)和TFA(2mL)，并将反应混合物加热至80℃。将反应混合物搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示底物被完全消耗掉。将反应混合物冷却至室温，并用DCM(50mL)稀释，并逐滴加入NaHCO3饱和溶液以达到pH～8。然后，加入水和DCM，并分离各相。用DCM(2×20mL)萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4下干燥，并真空除去溶剂。使用柱色谱法(DCM中的10％至20％的MeOH)纯化残余物。将含有产物的级分浓缩，再溶解在20ml的i-PrOH中，并加入0.5mL的36％的HCl溶液。真空除去溶剂，并将残余物溶解于5ml i-PrOH中，然后加入20ml的Et2O。过滤固体产物，并用Et2O(5mL)洗涤。结果，根据UPLCMS分析(方法A)，获得呈米色固体状的盐酸盐形式的最终产物A-5A，化合物1(141mg，39％产率)，纯度为99.24％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝6.7Hz,2H),7.37–7.25(m,4H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.11–7.03(m,2H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),5.67(s,2H),3.80(dd,J＝6.6,3.8Hz,4H),3.30(m,J＝4.9Hz,4H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ143.20,137.63,137.46,137.31(q,J＝38.2Hz),132.61,129.22,128.20,127.05,126.51,119.40(q,J＝271.1Hz),108.98,104.74,48.12,46.39,42.92。
化合物A-3B：N-苄基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺
向配备有磁力搅拌棒的100mL烧瓶中在氩气气氛下加入2,6-二氟硝基苯A-1(5g，31mmol)，并向烧瓶中填充无水DMSO(50mL)。然后，加入干燥的K2CO3(8.5g，62mmol)和1-甲基哌嗪(3.3g，33mmol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示没有底物峰。将另一部分K2CO3(5.1g，37mmol)加入到反应混合物中，随后加入苄胺(3.96g，37mmol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示化合物A-2B转化了70％。加入另一份K2CO3(3g，22mmol)，并在70℃下继续搅拌过夜。此后，UPLCMS分析显示反应混合物中没有化合物A-2B。将反应物倒入冰(约400g)中，其中产物开始结晶。过滤固体，并用水冲洗。如此获得的粗制湿化合物A-3B无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物A-4B：N1-苄基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺
向配备有磁力搅拌棒的1L烧瓶中，加入来自前一步骤的湿化合物A-3B和EtOH(500mL)，并将反应混合物加热至80℃。然后，在5分钟内加入新鲜制备的连二亚硫酸钠(16.2g，93mmol)在水(100mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下再搅拌15分钟，然后将其冷却至室温。真空除去EtOH，并加入AcOEt(200mL)。分离各相，并用AcOEt(30mL)再次萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4下干燥，并真空除去溶剂。获得呈深棕色油状的粗产物A-4B(4.2g)，并且无需任何进一步的纯化即可用于下一步。
化合物A-5B，化合物2：1-苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑，盐酸盐的形式
向配备有磁力搅拌棒的90mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-4B(600mg，2mmol)和TFA(5.8g，51mmol)，并将反应混合物在80℃加热2小时。真空除去过量的酸。将残余物溶解于15ml的干燥IPA中，并加入5ml的36％的HCl溶液。搅拌1小时后，将混合物蒸发至干。将残余物与5ml二恶烷和几滴IPA一起回流30分钟。将溶液在3℃下冷却过夜而不搅拌。然后，将固体过滤，用二恶烷洗涤并在真空干燥器中干燥。结果，根据UPLCMS分析(方法A)，获得呈米色固体状的盐酸盐形式的最终产物A-5B，化合物2(100mg，12％产率)，纯度为98.09％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.39–7.25(m,4H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.11–7.03(m,2H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),5.68(s,2H),4.55–4.24(m,2H),3.65–3.44(m,2H),3.46–3.19(m,4H),2.82(s,3H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ142.82,137.61,137.36(q,J＝37.9Hz),136.38,132.63,129.49,129.22,128.20,127.04,126.52,120.48,118.32,109.14,104.83,52.48,48.13,46.51,42.49,25.92。
化合物A-2C：乙酸2-[4-(3-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酯
向配备有磁力搅拌棒的250mL烧瓶中在氩气气氛下加入1-(3-氟-2-硝基苯基)哌嗪A-6(5g，22.5mmol)，并向烧瓶中填充无水ACN(50mL)。然后，加入干燥的K2CO3(6.0g，45mmol)和乙酸2-溴乙酯(4.45g，26.6mmol)，并将反应混合物加热至60℃并在该温度下搅拌20小时。此后，UPLCMS分析显示没有底物峰。将反应物冷却到室温，并过滤固体。结果，根据UPLCMS分析(方法A)，获得呈黄色固体状的产物A-2C(6.8g，99％产率)，纯度为99％。
化合物A-3C：乙酸2-{4-[3-(苄氨基)-2-硝基苯基]哌嗪-1-基}乙酯
向配备有磁力搅拌棒的100mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-2C(6.6g，22mmol)，并向烧瓶中填充无水DMSO(60mL)。然后，加入干燥的K2CO3(6.07g，44mmol)和苄胺(2.59g，24.2mmol)，并将反应混合物加热至70℃并在该温度下搅拌20小时。此后，将反应物倒入冰(约60g)中，并用AcOEt(300mL)稀释。分离各相，并用AcOEt(2×300mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，并真空除去溶剂。结果，获得呈黄色固体状的产物A-3C(6.3g，72％产率)，并且无需任何进一步的纯化即可用于下一步。
化合物A-5C，化合物3：2-{4-[1-苄基-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1- 基}乙醇，盐酸盐的形式
在配备有磁力搅拌棒的50mL烧瓶中，加入TFA(10mL)，并将混合物加热至70℃。然后，加入金属铁(1.12g，20mmol)和化合物A-3C(2.0g，5mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。此后，将反应混合物冷却至室温，并用DCM(100mL)稀释。逐滴加入2M NaHCO3溶液以达到pH～8，然后分离各相。用DCM(2×100mL)萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4下干燥，并真空除去溶剂。将残余物溶解于50ml的THF中，然后加入5ml水和1gLiOH。将反应混合物在室温下搅拌20小时。此后，真空除去有机溶剂，并向混合物中加入100ml的AcOEt。分离各相，并用AcOEt(2×100mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，并真空除去溶剂。使用柱色谱法(DCM中的10％至20％的MeOH)纯化残余物。在除去溶剂后，将残余物溶解在20ml的i-PrOH中，并加入0.5mL的36％的HCl溶液。真空除去溶剂，并将残余物再溶解于5ml的i-PrOH中，然后加入20ml的Et2O。过滤固体产物，并用Et2O洗涤。结果，根据UPLCMS分析(方法A)，获得呈米色固体状的盐酸盐形式的最终化合物A-5C，化合物3(81mg，3.7％产率)，纯度为97％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.37–7.25(m,4H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.10–7.04(m,2H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),5.67(s,2H),4.39(d,J＝11.9Hz,2H),3.85(dd,J＝6.2,4.3Hz,2H),3.67(d,J＝11.2Hz,2H),3.37(m,4H),3.26(q,J＝5.2Hz,2H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ142.82,137.62,137.34(q,J＝37.4),136.39,132.59,129.23,128.22,127.05,126.52,119.40(q,J＝270.7Hz),109.04,104.82,58.30,55.45,51.56,48.12,46.32。
化合物A-3D：4-(3-(呋喃-2-基甲氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的50mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-2A(1.63g，5mmol)，并向烧瓶中填充无水DMSO(6mL)。然后，加入干燥的K2CO3(2.07g，15mmol)和糠胺(6.5mmol，631mg)，并将反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示底物A-2A峰面积为5％。将反应物倒入冰(约50g)中，并用AcOEt(30mL)稀释。分离各相，并用AcOEt(2×30mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，并真空除去溶剂。将固体残余物在温和加热下溶解于少量MeOH中，然后在5℃下储存过夜。将如此得到的固体过滤，用冷的MeOH(5mL)冲洗，并在高真空下干燥。将滤液真空浓缩，预吸附到硅胶上，并使用重力柱色谱法(正己烷中的10％的AcOEt)纯化。除去溶剂后，将产物与先前获得的固体合并。结果，根据UPLCMS分析，获得呈红褐色固体状的产物A-3D(1.29g，64％产率)，纯度为98％。
化合物A-4D：4-(2-氨基-3-(呋喃-2-基甲氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的100mL烧瓶中，加入化合物A-3D(850mg，2.1mmol)和EtOH(20mL)，并将反应混合物加热至80℃。然后，在一分钟内加入新鲜制备的连二亚硫酸钠(1.83g，10.5mmol)在水(12mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下再搅拌15分钟，然后将其冷却至室温。除去EtOH，并加入AcOEt(30mL)。分离各相，并用AcOEt(30mL)再次萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4下干燥，并真空除去溶剂。获得呈深棕色油状的粗产物A-4D(705mg)，并且无需任何进一步的纯化即可用于下一步。
化合物A-8A：4-(1-(呋喃-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的10mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-4D(100mg，0.27mmol)和无水ACN，并将反应混合物冷却至0℃。然后，加入DIPEA(243mg，1.88mmol)，然后逐滴加入(0.5小时)新鲜制备的TFAA(216mg，1.03mmol)在ACN(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示A-8A的产物峰面积为15％并且非环化产物A-7A的峰面积为35％。用DCM和水稀释反应混合物，并分离各相。用DCM(2×20mL)萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，并真空除去溶剂。将残余物预吸附到硅胶上，并使用柱色谱法(正己烷中的10％至15％的AcOEt)纯化。除去溶剂后，得到两个级分。根据UPLCMS分析(方法A)，获得呈无色油状的第一级分，即预期产物A-8A(107mg，44％产率)，纯度为99％。第二级分(100mg)是预期产物A-8A和非环化产物A-7A的混合物(1:1)。可以在回流的EtOH中使用AcOH将该混合物定量转化为纯化合物A-8A。
化合物A-5D，化合物4：1-(呋喃-2-基甲基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯 并咪唑
向配备有磁力搅拌棒的25mL烧瓶中加入化合物A-8A(100mg，0.22mmol)和EtOH(2mL)，随后加入36％的HCl溶液(0.5mL)，并将反应混合物搅拌40小时。此后，UPLCMS分析显示底物被完全消耗掉。将反应混合物用EtOH(5mL)稀释，冷却至约5℃，并逐滴加入25％的NH4OH溶液(0.5mL)。然后，加入水和DCM，并分离各相。用DCM(2×20mL)萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4下干燥，并真空除去溶剂。结果，根据UPLCMS分析(方法A)，获得呈浅棕色固体状的最终产物A-5D，化合物4(59mg，76％产率)，纯度为97.34％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.34–7.26(m,2H),6.66(ddd,J＝10.6,5.6,3.2Hz,1H),6.55(d,J＝3.2Hz,1H),6.42(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),5.60(s,2H),3.42(m,4H),2.90(m,4H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ149.34,145.53,144.41,137.69,136.82(q,J＝38.2Hz),133.01,127.36,119.94(q,J＝271.5Hz),111.59,110.35,108.70,104.01,51.13,46.42,41.97。
化合物A-3E：4-(3-((5-甲基呋喃-2-基)甲氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
向配备有磁力搅拌棒的50mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-2A(650mg，2mmol)，并向烧瓶中填充无水DMSO(4mL)。然后，加入干燥的K2CO3(691mg，5mmol)和5-甲基糠胺(2.6mmol，289mg)，并将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。此后，将反应混合物倒入水(约50mL)中，并用DCM(20mL)稀释。分离各相，并用DCM(2×20mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。将残余物预吸附到硅胶上，并使用柱色谱法(正己烷中的10％的AcOEt)纯化。结果，根据UPLCMS分析(方法A)，获得呈红褐色固体状的最终产物A-3E(450mg，54％产率)，纯度为95％。
化合物A-4E：4-(2-氨基-3-((5-甲基呋喃-2-基)甲氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
向配备有磁力搅拌棒的50mL烧瓶中加入化合物A-3E(492mg，1.18mmol)和EtOH(17mL)，并将反应混合物加热至80℃。然后，一次性加入新鲜制备的连二亚硫酸钠(1.21g，5.9mmol)在水(4.3mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下再搅拌10分钟，然后将其冷却至室温。加入水(20mL)和AcOEt(30mL)，并分离各相。用AcOEt(2×30mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。获得呈深棕色油状的粗产物A-4E(402mg)，并且无需任何进一步的纯化即可用于下一步。
化合物A-8B：4-(1-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4- 基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的25mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-4E(216mg，0.56mmol)和无水ACN。然后，加入DIPEA(145mg，1.12mmol)，然后逐滴加入(20分钟)TFAA(130mg，0.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示产物A-8B峰面积为15％并且非环化产物A-7B的峰面积为35％。将反应混合物倒入NaHCO3的饱和溶液(20mL)中，用30ml的DCM稀释，并分离各相。用DCM(2×20mL)萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。将残余物溶解于EtOH(6mL)中，并加入0.5mL的AcOH。然后，将混合物加热至80℃并在该温度下搅拌2小时。此后，除去所有溶剂，并将残余物溶于AcOEt(10mL)。用NaHCO3的饱和溶液洗涤有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。将残余物预吸附到硅胶上，并使用柱色谱法(正己烷中的20％的AcOEt)纯化。结果，根据UPLCMS分析(方法A)，获得呈无色油状的产物A-8B(115mg，45％产率)，纯度为99％。
化合物A-5E，化合物5：1-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲 基)-1H-苯并咪唑
向配备有磁力搅拌棒的25mL烧瓶中加入化合物A-8B(115mg，0.25mmol)和EtOH(7mL)，随后加入36％的HCl溶液(1.5mL)，并将反应混合物搅拌24小时。此后，加入另一份浓HCl(0.7mL)，并将反应混合物再搅拌24小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，冷却至约5℃，并逐滴加入25％的NH4OH溶液(2mL)。然后加入DCM(30mL)，并分离各相。用DCM(30mL)再次萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。将残余物预吸附到硅胶上，并使用柱色谱法(92:8:0.5的DCM:MeOH:NH4OH)纯化。结果，根据UPLCMS分析(方法A)，获得呈浅棕色固体状的最终产物A-5E，化合物5(60mg，66％产率)，纯度为96％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.16(m,1H),5.87(m,1H),5.34(s,2H),3.55(m,4H),3.15(m,4H),2.21(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.76,146.23,145.16,137.33(q,J＝38.9Hz),136.98,133.23,126.21,119.17(q,J＝271.1Hz),109.91,108.16,106.45,103.11,51.00,46.08,41.60,13.47。
化合物A–3F：4-(3-((3-氯苄基)氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的50mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-2A(1.20g，3.69mmol)，并向烧瓶中填充无水DMSO(5mL)。然后，加入干燥的K2CO3(0.97g，7.01mmol)和3-氯苄胺(0.84g，5.91mmol)，并将反应混合物加热至70℃并在该温度下搅拌48小时。此后，将反应混合物冷却至室温，倒入冷的盐水溶液(75mL)中，并用水(75mL)稀释。滤出所得沉淀物，用水洗涤，在空气上干燥，并从EtOH(99.9％，10mL)中结晶，根据UPLCMS分析(方法B)，得到呈黄色固体状的产物A-3F(0.77g，47％产率)，纯度为100％。
化合物A-4F：4-(2-氨基-3-((3-氯苄基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的100mL烧瓶中加入化合物A-3F(0.75g，1.68mmol)和EtOH(28mL)，并将反应混合物加热至80℃。然后，在一分钟内加入新鲜制备的连二亚硫酸钠(1.31g，7.55mmol)在水(9mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下再搅拌15分钟，然后将其冷却至室温。除去EtOH，并加入AcOEt(20mL)。分离各相，并用AcOEt(20mL)再次萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。获得呈米色结晶油状的粗产物A-4F(0.63g)，并且无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物A-5F，化合物6：1-(3-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑，盐酸盐的形式
向配备有磁力搅拌棒的10mL烧瓶中加入化合物A-4F(0.31g，0.74mmol)和TFA(1.48mL)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示底物被完全消耗掉。将反应混合物冷却至室温，并用DCM(40mL)稀释，并逐滴加入NaHCO3饱和溶液以达到pH～8。然后，加入水和DCM，并分离各相。用DCM(2×15mL)萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。将粗产物再溶解在37ml的i-PrOH中，并加入0.3mL的36％的HCl溶液。真空除去溶剂，并将残余物溶解于5ml的i-PrOH中，然后加入20ml的Et2O。过滤固体产物，并用Et2O(5mL)洗涤。结果，根据UPLCMS分析(方法B)，获得呈米色固体状的盐酸盐形式的最终产物A-5F，化合物6(104mg，33％产率)，纯度为100％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(br s,2H),7.38-7.26(m,3H),7.23-7.14(m,2H),6.91(d,J＝3.1Hz,1H),6.77(d,J＝7.7Hz,1H),5.68(s,2H),3.77(br s,4H),3.28(br s,4H)。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ143.2,139.0,137.6,137.0(q,J＝2Hz),133.8,132.5,131.2,128.2,127.2,126.5,125.0,119.3(q,J＝271Hz),109.1,104.6,47.4,46.4,43.0。
化合物A–3G：4-(3-((3-氟苄基)氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的50mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-2A(1.20g，3.69mmol)，并向烧瓶中填充无水DMSO(5mL)。然后，加入干燥的K2CO3(0.97g，7.01mmol)和3-氟苄胺(0.74g，5.91mmol)，并将反应混合物加热至70℃并在该温度下搅拌48小时。此后，将反应混合物冷却至室温，倒入冷的盐水溶液(75mL)中，并用水(75mL)稀释。滤出所得沉淀物，用水洗涤，在空气上干燥，并从EtOH(99.9％，10mL)中结晶，根据UPLCMS分析(方法B)，得到呈黄色固体状的产物A-3G(0.73g，46％产率)，纯度为100％。
化合物A-4G：4-(2-氨基-3-((3-氟苄基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的100mL烧瓶中加入化合物A-3G(0.70g，1.63mmol)和EtOH(27mL)，并将反应混合物加热至80℃。然后，在一分钟内加入新鲜制备的连二亚硫酸钠(1.27g，7.32mmol)在水(8mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下再搅拌15分钟，然后将其冷却至室温。除去EtOH，并加入AcOEt(20mL)。分离各相，并用AcOEt(20mL)再次萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。获得呈浅米色油状的粗产物A-4G(0.60g)，并且无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物A-5G，化合物7：1-(3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑，盐酸盐的形式
向配备有磁力搅拌棒的10mL烧瓶中加入化合物A-4G(0.30g，0.75mmol)和TFA(1.5mL)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示底物被完全消耗掉。将反应混合物冷却至室温，并用DCM(40mL)稀释，并逐滴加入NaHCO3饱和溶液以达到pH～8。然后，加入水和DCM，并分离各相。用DCM(2×15mL)萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。将粗产物再溶解在37ml的i-PrOH中，并加入0.3mL的36％的HCl溶液。真空除去溶剂，并将残余物溶解于5ml的i-PrOH中，然后加入20ml的Et2O。过滤固体产物，并用Et2O(5mL)洗涤。结果，根据UPLCMS分析(方法B)，获得呈米色固体状的盐酸盐形式的最终产物A-5G，化合物7(100mg，32％产率)，纯度为98.84％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(br s,2H),7.39–7.27(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(dt,J＝2.6,8.3Hz,1H),6.93(d,J＝10.0Hz,1H),6.82–6.74(m,2H),5.68(s,2H),3.81–3.74(m,4H),3.28(br s,4H)。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ162.6(d,J＝244Hz),143.2,139.3(d,J＝7.2Hz),137.6(q,J＝2Hz),137.0,132.6,131.4(d,J＝8.3Hz),127.2,122.4(d,J＝2.8Hz),119.3(d,J＝271Hz),115.1(d,J＝21Hz),113.6(d,J＝22.5Hz),109.1,104.6,47.5,46.4,43.0。
化合物A-3H：4-(3-((3,4-二氯苄基)氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的50mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-2A(1.10g，3.38mmol)，并向烧瓶中填充无水DMSO(5mL)。然后，加入干燥的K2CO3(0.7g，5.07mmol)和3,4-二氯苄胺(0.65g，3.72mmol)，并将反应混合物加热至70℃并在该温度下搅拌24小时。此后，将反应混合物冷却至室温，倒入冷的盐水溶液(75mL)中，并用水(75mL)稀释。滤出所得沉淀物，用水洗涤，在空气上干燥，并从EtOH(99.9％，10mL)中结晶，根据UPLCMS分析(方法B)，得到呈红色固体状的产物A-3H(0.7g，43％产率)，纯度为94.4％。
化合物A-4H：4-(2-氨基-3-((3,4-二氯苄基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的100mL烧瓶中加入化合物A-3H(0.7g，1.54mmol)和EtOH(22mL)，并将反应混合物加热至80℃。然后，在一分钟内加入新鲜制备的连二亚硫酸钠(1.08g，6.2mmol)在水(7mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下再搅拌15分钟，然后将其冷却至室温。除去EtOH，并加入AcOEt(15mL)。分离各相，并用AcOEt(15mL)再次萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。获得呈微黄色油状的粗产物A-4H(0.285g)，并且无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物A-5H，化合物8：1-(3,4-二氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯 并[d]咪唑
向配备有磁力搅拌棒的10mL烧瓶中加入化合物A-4H(0.14g，0.33mmol)和TFA(0.7mL)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示底物被完全消耗掉。将反应混合物冷却至室温，并用DCM(20mL)稀释，并逐滴加入NaHCO3饱和溶液以达到pH～8。然后，加入水和DCM，并分离各相。用DCM(2×10mL)萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。使用柱色谱法(正己烷/DCM/甲醇/NH3(aq)4.0/5.0/1.0/0.02，v/v/v/v)纯化获得的粗产物，根据UPLCMS分析(方法B)，得到呈淡黄色结晶油状的最终产物A-5H，化合物8(120mg，85％产率)，纯度为95.75％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.49(m,2H),7.44-7.23(m,4H),7.17-7.06(m,2H),6.97-6.84(m,2H),6.72-6.63(m,2H),5.66(s,2H),3.57-3.50(m,4H),3.08-2.99(m,4H)。
13C NMR(75MHz,CD3OD)δ166.1,160.9,145.1,140.3,136.5(q,J＝1.7Hz),136.7,132.6,126.7,124.3,120.2,116.9(q,J＝271Hz),108.7,108.1,102.8,50.1,44.9,43.8。
化合物A-3I：4-(3-((3-氯-4-氟苄基)氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的50mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-2A(1.1g，3.38mmol)，并向烧瓶中填充无水DMSO(5mL)。然后，加入干燥的K2CO3(1.16g，8.45mmol)和3-氯-4-氟苄胺(0.85g，5.4mmol)，并将反应混合物加热至70℃并在该温度下搅拌24小时。此后，将反应混合物冷却至室温，倒入冷的盐水溶液(75mL)中，并用水(75mL)稀释。滤出所得沉淀物，用水洗涤，在空气上干燥，并从EtOH(99.9％，10mL)中结晶，根据UPLCMS分析(方法B)，得到呈微黄色固体状的产物A-3I(0.5g，32％产率)，纯度为93％。
化合物A-4I：4-(2-氨基-3-((3-氯-4-氟苄基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的100mL烧瓶中加入化合物A-3I(0.5g，1.07mmol)和EtOH(15mL)，并将反应混合物加热至80℃。然后，在一分钟内加入新鲜制备的连二亚硫酸钠(0.75g，4.37mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下再搅拌15分钟，然后将其冷却至室温。除去EtOH，并加入AcOEt(20mL)。分离各相，并用AcOEt(20mL)再次萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。获得呈微黄色油状的粗产物A-4I(0.452g)，并且无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物A-5I，化合物9：1-(3-氯-4-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯 并[d]咪唑
向配备有磁力搅拌棒的10mL烧瓶中加入化合物A-4I(0.240g，0.55mmol)和TFA(1.2mL)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示底物被完全消耗掉。将反应混合物冷却至室温，并用DCM(20mL)稀释，并逐滴加入NaHCO3饱和溶液以达到pH～8。然后，加入水和DCM，并分离各相。用DCM(2×10mL)萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。使用柱色谱法(正己烷/DCM/甲醇/NH3(aq)4.0/5.0/1.0/0.02，v/v/v/v)纯化获得的粗产物，根据UPLCMS分析(方法B)，得到呈黄色结晶油状的最终产物A-5I，化合物9(200mg，90％产率)，纯度为97.50％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.43(m,3H),7.09(d,J＝7.69Hz,1H),6.97(ddd,J＝2.18,4.68,8.53Hz,1H),6.67(d,J＝7.69Hz,1H),5.64(s,2H),3.43-3.50(m,4H),2.87-2.94(m,4H),未检测到NH质子。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ158.7,155.3(d,J＝271Hz),145.1,136.5(q,J＝1.7Hz),134.5(d,J＝3.6Hz)132.6,128.9,127.2(d,J＝7.6Hz),121.2,120.6(q,J＝271Hz),117.9,117.6,108.4,103.1,50.5,46.9,45.9。
化合物A-3J：4-(3-((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
/>
向配备有磁力搅拌棒的50mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-2A(1.10g，3.38mmol)，并向烧瓶中填充无水DMSO(5mL)。然后，加入干燥的K2CO3(0.7g，5.07mmol)和3,4-二氟苄胺(0.64g，3.72mmol)，并将反应混合物加热至70℃并在该温度下搅拌24小时。此后，将反应混合物冷却至室温，倒入冷的盐水溶液(75mL)中，并用水(75mL)稀释。滤出所得沉淀物，用水洗涤，在空气上干燥，并从EtOH(99.9％，10mL)中结晶，根据UPLCMS分析(方法B)，得到呈微黄色固体状的产物A-3J(0.8g，53％产率)，纯度为94.4％。
化合物A-4J：4-(2-氨基-3-((3,4-二氟苄基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的100mL烧瓶中加入化合物A-3J(0.8g，1.78mmol)和EtOH(25mL)，并将反应混合物加热至80℃。然后，在一分钟内加入新鲜制备的连二亚硫酸钠(1.24g，7.14mmol)在水(8mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下再搅拌15分钟，然后将其冷却至室温。除去EtOH，并加入AcOEt(15mL)。分离各相，并用AcOEt(15mL)再次萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。获得呈微黄色油状的粗产物A-4J(0.400g)，并且无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物A-5J，化合物10：1-(3,4-二氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯 并[d]咪唑
向配备有磁力搅拌棒的10mL烧瓶中加入化合物A-4J(0.396g，1.0mmol)和TFA(2.0mL)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示底物被完全消耗掉。将反应混合物冷却至室温，并用DCM(30mL)稀释，并逐滴加入NaHCO3饱和溶液以达到pH～8。然后，加入水和DCM，并分离各相。用DCM(2×20mL)萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。使用柱色谱法(正己烷/DCM/甲醇/NH3(aq)4.0/5.0/1.0/0.02，v/v/v/v)纯化获得的粗产物，根据UPLCMS分析(方法B)，得到呈黄色结晶油状的最终产物A-5J，化合物10(350mg，88％产率)，纯度为95.01％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.17(m,3H),7.17-7.09(m,1H),6.88-6.77(m,1H),6.71(d,J＝7.7Hz,1H),5.64(s,2H),3.65-3.51(m,4H),3.16-3.03(m,4H),未检测到NH质子。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ151.43(dd,J＝248Hz和12.7Hz),148.16(dd,J＝248Hz和12.8Hz),144.30,137.4,136.8(q,J＝38.2Hz),134.19(dd,J＝5.7,3.6Hz),132.5,127.2,123.33(q,J＝3.4Hz),119.7(q,J＝271Hz),118.38(d,J＝17.5Hz),116.10(d,J＝18.0Hz),108.7,103.8,79.6,48.8,47.0,44.7。
化合物A-3K：4-(3-((3,5-二氯苄基)氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的50mL烧瓶中在氩气气氛下加入化合物A-2A(0.9g，2.76mmol)，并向烧瓶中填充无水DMSO(5mL)。然后，加入干燥的K2CO3(0.95g，6.9mmol)和3,5-二氯氟苄胺(0.78g，4.43mmol)，并将反应混合物加热至70℃并在该温度下搅拌24小时。此后，将反应混合物冷却至室温，倒入冷的盐水溶液(75mL)中，并用水(75mL)稀释。滤出所得沉淀物，用水洗涤，在空气上干燥，并从EtOH(99.9％，10mL)中结晶，根据UPLCMS分析(方法B)，得到呈微黄色固体状的产物A-3K(0.97g，78％产率)，纯度为95％。
化合物A-4K：4-(2-氨基-3-((3,5-二氯苄基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的100mL烧瓶中加入化合物A-3K(0.97g，2.16mmol)和EtOH(30mL)，并将反应混合物加热至80℃。然后，在一分钟内加入新鲜制备的连二亚硫酸钠(1.5g，8.66mmol)在水(8mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下再搅拌15分钟，然后将其冷却至室温。除去EtOH，并加入AcOEt(20mL)。分离各相，并用AcOEt(20mL)再次萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。获得呈微黄色油状的粗产物A-4K(0.890g)，并且无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物A-5K，化合物11：1-(3,5-二氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯 并[d]咪唑
向配备有磁力搅拌棒的10mL烧瓶中加入化合物A-4K(0.225g，0.538mmol)和TFA(1.0mL)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。此后，UPLCMS分析显示底物被完全消耗掉。将反应混合物冷却至室温，并用DCM(20mL)稀释，并逐滴加入NaHCO3饱和溶液以达到pH～8。然后，加入水和DCM，并分离各相。用DCM(2×10mL)萃取水相，并用水、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4下干燥，并真空除去溶剂。使用柱色谱法(正己烷/DCM/甲醇/NH3(aq)4.0/5.0/1.0/0.02，v/v/v/v)纯化获得的粗产物，根据UPLCMS分析(方法B)，得到呈黄色结晶油状的最终产物A-5K，化合物11(180mg，78％产率)，纯度为95％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.33-7.25(m,1H),6.97(dd,J＝0.6,8.3Hz,1H),6.89-6.80(m,1H),6.77-6.72(m,1H),6.62(dd,J＝2.2,8.1Hz,2H),5.60(s,2H),3.56-3.49(m,5H),3.08(dd,J＝4.1,5.9Hz,5H),未检测到NH质子。
13C NMR(75MHz,CD3OD)δ145.4,137.3,136.0(q,J＝1.7Hz),133.6,132.4,131.1,129.1,129.0,127.1,126.6,126.3,119.0(q,J＝271Hz),108.2,102.1,51.7,46.3,45.1。
B.基于吲哚核心的化合物：
化合物B-2：N-(3-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向配备有磁力搅拌棒并填充有150ml DCM的250mL烧瓶中，加入12.1g(65mmol)的3-溴-2-甲基苯胺。将反应混合物冷却至0℃，并加入16ml(200mmol)吡啶，然后在该温度下滴加23ml(165mmol)三氟乙酸酐。加入后，将反应物在＜5℃的温度下搅拌0.5小时，并在室温下搅拌2.5小时。此后，将反应物用50ml的NH4Clsat淬灭，并用50mL水稀释。分离各相，并用DCM(2×100mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，并真空除去溶剂。结果，获得呈白色固体状的产物(14.7g，80％产率)，并且无需任何进一步的纯化即可用于下一步。
化合物B-3：N-[3-溴-2-(溴甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺
向配备有磁力搅拌棒、冷凝器并用100W灯聚光的250mL烧瓶中填充120ml CCl4、8.1g(29mmol)的B-2和0.38g过氧化苯甲酰。将反应混合物加热至回流，并通过注射器分几部分加入10mL CCl4中的2.1ml溴。加入后，将反应混合物回流过夜。第二天，TLC显示没有底物。将反应物冷却，用120ml DCM稀释，并倒入100ml 2M硫代硫酸钠溶液中。分离各相，并用DCM(2×60mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，并真空除去溶剂。用DCM:己烷1:3的混合物稀释残余物，并且产物沉淀为白色固体，9.1g，88％产率。
化合物B-4：4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚
向配备有磁力搅拌棒的500mL烧瓶中填充200ml无水甲苯和20.1g(56mmol)底物B-3。随后加入15.9g(61mmol)的PPH3。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌2小时。此后，将反应物冷却至<5℃，并将白色固体过滤，用Et2O洗涤，并在空气流下快速干燥。然后，将固体与250mL DMF一起回流过夜，UPLC分析显示反应结束。蒸发溶剂，用50mL NaHCO3水溶液稀释残余物，并用50ml乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，并真空除去溶剂。将粗产物用乙酸乙酯:己烷3:7的混合物进行色谱分离，得到13.5g油状产物，产率92％。
化合物B-5：1-苄基-4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚
向配备有磁力搅拌棒的250mL烧瓶中填充80ml无水DMF和13.1g(0.05mol)底物B-4。然后将反应混合物冷却至0℃，并小心地加入2.4g(0.06mol)氢化钠(60％的油溶液)。加入后10分钟，在该温度(0℃)下滴加5.95ml(0.05mol)的苄基溴。在加入所有试剂后，将反应物在＜5℃的温度下搅拌0.5小时，并在室温下搅拌2.5小时。此后，将反应物用5ml水淬灭并蒸发。用水(100mL)稀释残余物，并用DCM(3×70mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，并蒸发。获得呈白色固体状的产物(17.5g，～100％产率)，并且无需任何进一步的纯化即可用于下一步。
化合物B-6A：1-苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚
向配备有磁力搅拌棒、CaCl2管和冷凝器的250mL干燥烧瓶中填充150ml无水二恶烷、17.9g(50mmol，1eq)底物B-5、5.64ml(1eq)甲基哌嗪、1.4g(0.03eq)Pd2(dba)3和33.6g(2eq)Cs2CO3。用氩气彻底吹洗烧瓶。随后加入2.24g(0.07eq)的BINAP，并将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。第二天，将反应混合物冷却，倒在200ml水中，通过硅藻土过滤，并用DCM(3×100mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，并真空除去溶剂。将残余物用DCM:MeOH:NH3(500:19:1)的混合物进行色谱分离，得到14g油状产物B-6A，75％产率。
化合物B-6B：4-[1-苄基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据与化合物B-6A相同的步骤，使用N-BOC-哌嗪代替甲基哌嗪，从B-5(7.1g，20mmol)开始制备化合物B-6B。纯化后，获得8.7g呈浅棕色固体状的化合物B-6B(66％产率)。
化合物B-7A：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚
向配备有磁力搅拌棒的500mL烧瓶中填充70ml无水DMSO和14g(37.5mmol)底物B-6A。然后将反应混合物冷却至10℃，并逐滴加入160mL(160mmol，4.6eq)的1M t-BuOK的THF溶液。将反应混合物冷却至约2℃，并且通过玻璃管将氧气鼓泡通过反应混合物，直到观察到底物被完全消耗(约5小时，反应温度维持在约5℃)。此后，将反应混合物倒入加冰的水(200ml)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，并真空除去溶剂。将残余物用DCM:MeOH(95:5)的混合物进行色谱分离，得到6.5g产物B-7A，61％产率。
化合物B-7B：4-[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的250mL烧瓶中填充120ml无水THF、45ml无水DMSO和5.3g(11.5mmol)的底物B-6B。然后将反应混合物冷却至0℃，并加入12g(107mmol，10eq)的t-BuOK。随后通过玻璃管将氧气鼓泡通过反应混合物，直到观察到底物被完全消耗(通常2-4小时，反应温度维持在约5℃)。此后，将反应混合物倒入加冰的水(200ml)中，并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，并真空除去溶剂。将残余物用AcOEt:己烷(1:9)的混合物进行色谱分离，得到3.8g产物B-7B，90％产率。
制备化合物B-8的通用程序A：
向干燥并充满惰性气体的烧瓶中加入吲哚B-7(1eq)和无水DMF(0.1M)，并将反应混合物冷却至0℃。加入氢化钠(60％的矿物油溶液)(1.5eq)，并将反应混合物在0-5℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌1小时。此后，将反应物冷却至0℃，并逐滴加入苄基衍生物(1.2eq)。将反应混合物在室温搅拌直至原料被完全消耗。加入DCM和水，并分离各相。用DCM(3×10mL)萃取水相，并用水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并真空除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物。
化合物B-8B，化合物13：1-(3,4-二氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲 基)-1H-吲哚
使用通用程序A，从B-7A(50mg，0.17mmol)开始，获得呈浅棕色油状的产物B-8B，化合物13(29mg，37％产率，纯度为97.72％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-8C，化合物14：1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲 基)-1H-吲哚
使用通用程序A，从B-7A(50mg，0.17mmol)开始，获得呈浅棕色油状的产物B-8C，化合物14(37mg，49％产率，纯度为96.5％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-8D：4-[1-(噻唑-2-基甲基)-2-(三氟甲基)吲哚-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
使用通用程序A，从B-7B(63mg，0.17mmol)开始，获得呈浅棕色油状的产物B-8D(36mg，45％产率)。
化合物B-8E：4-[1-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-2-(三氟甲基)吲哚-4-基]哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
使用通用程序A，从B-7B(63mg，0.17mmol)开始，获得呈浅棕色油状的产物B-8E(46mg，53％产率)。
化合物B-8F：4-[1-(呋喃-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
/>
在室温下，在氩气下，将氢化钠(22mg，60％的矿物油溶液，0.54mmol)加入到B-7B(200mg，0.54mmol)在无水DMF中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入2-(溴甲基)呋喃(105mg，0.65mmol)。1小时后，再加入多份氢化钠(22mg，60％的矿物油溶液，0.54mmol)和2-(溴甲基)呋喃(31mg，0.19mmol)，并继续反应2小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，并用DCM(2×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，并减压蒸发。通过柱色谱法(AcOEt/己烷，7/93v/v)纯化粗产物。结果，获得呈灰色固体状的最终产物B-8F(170mg，70％产率)。
化合物B-8G：1-(3-甲氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚
使用通用程序A，从B-7A(100mg，0.35mmol)开始，获得呈浅棕色油状的产物B-8G(89mg，63％产率，纯度为96％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-8H，化合物19：1-(3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚
使用通用程序A，从B-7B(100mg，0.27mmol)开始，获得产物B-8H，化合物19，随后在室温下用1ml DCM中的200μl TFA对BOC基团去保护，根据UPLCMS分析，得到58mg固体，57％产率，纯度为99％。
化合物B-8I：4-[1-(3-氯苄基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
使用通用程序A，从B-7B(150mg，0.41mmol)开始，获得呈黄色油状的产物B-8I(190mg，94％产率，纯度为98.5，根据UPLCMS分析)。
化合物B-8J，化合物21：1-(呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲 基)-1H-吲哚
在室温下，在氩气下，将氢化钠(16mg，60％的矿物油溶液，0.40mmol)加入到B-7A(100mg，0.37mmol)在无水DMF中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入2-(溴甲基)呋喃(64mg，0.40mmol)。18小时后，再加入多份氢化钠(16mg，60％的矿物油溶液，0.40mmol)和2-(溴甲基)呋喃(64mg，0.40mmol)，并继续反应2小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，并减压蒸发。将粗产物通过柱色谱法(DCM/MeOH/NH3水溶液，98/2/0.5v/v/v)纯化，然后通过制备型HPLC纯化。结果，获得呈浅黄色油状的最终产物B-8J，化合物21(22mg，16％，纯度为99.7％，根据UPLCMS分析)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.55(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),6.38(m,2H),5.46(s,2H),3.12(m,4H),2.54(m,4H),2.25(s,3H)。
化合物B-8K，化合物22：1-(3,4-二氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲 基)-1H-吲哚
使用通用程序A，从B-7A(100mg，0.37mmol)开始，获得产物B-8K，化合物22。将粗产物通过柱色谱法(DCM/MeOH/NH3aq.，98/2/0.5v/v/v)纯化，然后通过制备型TLC纯化。结果，获得呈浅黄色油状的最终产物(40mg，13％产率，纯度为94.7％，根据UPLCMS分析)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.34(m,1H),7.21(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(m,1H),6.66(m,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),5.54(s,2H),3.17(m,4H),2.56(m,4H),2.26(s,3H)。
化合物B-8L：4-[1-(3-甲氧基苄基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
使用通用程序A，从B-7B(150mg，0.41mmol)开始，获得呈黄色油状的产物B-8L(180mg，90％产率，纯度为99.5％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-8M：1-(3-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚
使用通用程序A，从B-7A(100mg，0.35mmol)开始，获得呈浅棕色油状的产物B-8M(97mg，71％产率，纯度为96％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-8N：4-[1-(3,4-二氟苄基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
使用通用程序A，从B-7B(200mg，0.54mmol)开始，获得呈无色油状的产物B-8N(210mg，78％产率)。
化合物B-8P：1-(3-氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚
使用通用程序A，从B-7A(100mg，0.35mmol)开始，获得呈浅黄色油状的产物B-8P(74mg，52％产率，纯度为98％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-8S：4-[1-(噻吩-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
使用通用程序A(使用甲磺酸盐代替溴化物，1.5eq，60℃下16小时)，从B-7B(507mg，1.37mmol)开始，获得呈浅棕色固体状的化合物B-8S(420mg，65％产率，纯度为95％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-8T：4-[1-(噻吩-3-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
使用通用程序A(使用甲磺酸盐代替溴化物，3eq，60℃下16小时)，从B-7B(500mg，1.35mmol)开始，获得呈浅棕色固体状的化合物B-8T(250mg，40％产率，纯度为95％，根据UPLCMS分析。
化合物B-8V，化合物34：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲 基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚
使用通用程序A，从B-7B(142mg，0.5mmol)开始，获得呈非晶固体状的化合物B-8V，化合物34(120mg，61％产率，纯度为99.7％，根据UPLCMS分析)。
制备化合物B-8和B-9的通用程序B：
向干燥并填充有惰性气体的烧瓶中，加入吲哚B-7(1eq)和无水THF(0.1M)，并将反应混合物冷却至0℃。加入(5-甲基-2-呋喃基)甲醇(2eq)、三苯膦(1.5eq)和DIAD(1.5eq)，并将反应混合物在0-5℃下搅拌10分钟，并在室温下搅拌1小时。加入DCM和水，并分离各相。用DCM(3×10mL)萃取水相，并用水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并真空除去溶剂。通过柱色谱法和制备型HPLC纯化残余物。
化合物B-9Q，化合物28：1-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲 基)-1H-吲哚
使用通用程序B，从B-7B(184mg，0.5mmol)开始，随后在室温下用1ml DCM中的200μl TFA对BOC基团进行去保护，从而获得呈非晶固体状的化合物B-9Q，化合物28(16mg，9％产率，纯度为99％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-9R，化合物29：1-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲 基)-1H-吲哚
使用通用程序B，从B-7B(184mg，0.5mmol)开始，随后在室温下用4ml DCM中的400μl TFA对BOC基团进行去保护，从而获得呈浅棕色固体状的化合物B-9R，化合物29(22mg，12％产率，纯度为96.6％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-9F，化合物17：1-(呋喃-2-基甲基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H- 吲哚
在0℃下，将三氟乙酸(2mL)加入到化合物B-8F(170mg，0.38mmol)在5ml DCM中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌2小时，然后将其减压浓缩。将残余物溶于30ml DCM中，用饱和NaHCO3(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，并通过柱色谱法(DCM/MeOH/NH3aq.，95/5/0.5v/v/v)纯化粗产物。结果，获得呈浅黄色油状的最终产物B-9F，化合物17(41mg，31％产率，纯度为98.9％，根据UPLCMS分析)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.58(m,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),6.41(m,2H),5.50(s,2H),3.07(m,4H),2.95(m,4H)。
化合物B-9N，化合物25：1-(3,4-二氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲 哚
将4M的HCl的二恶烷溶液(1.0mL)逐滴加入到B-8N(105mg，0.26mmol)在3ml THF中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入2mL Et2O，并将反应另外搅拌0.5小时。过滤白色固体，用Et2O(2×5mL)洗涤，并真空干燥。将固体悬浮在20ml AcOEt中，加入1M NaOH(10mL)，并将混合物剧烈搅拌10分钟。分离有机相，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，并通过柱色谱法(DCM/MeOH/NH3aq.，93/7/0.5v/v/v)纯化粗产物。结果，获得呈浅黄色油状的最终产物B-9N，化合物25(40mg，39％产率，纯度为96.7％，根据UPLCMS分析)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(m,1H),7.09-7.04(m,1H),7.02(s,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.81-6.73(m,2H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),5.39(s,2H),3.31(m,4H),3.23(m,4H)。
制备化合物B-9的通用程序C：
向25mL烧瓶中加入化合物B-8，然后加入THF(5mL)和4M的HCl的二恶烷溶液(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌直至原料被完全消耗，然后加入10mL Et2O，并将反应另外搅拌0.5小时。过滤白色固体，用Et2O(2×10mL)洗涤，并真空干燥。
化合物B-9D，化合物15：4-(哌嗪-1-基)-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-2-(三氟甲基)- 1H-吲哚，盐酸盐的形式
使用通用程序C，从B-8D(36mg，0.08mmol)开始，获得呈白色固体状的盐酸盐形式的产物B-9D，化合物15(19mg，61％产率，纯度为99％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-9E，化合物16：1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H- 吲哚，盐酸盐的形式
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使用通用程序C，从B-8E(46mg，0.09mmol)开始，获得呈白色固体状的盐酸盐形式的产物B-9E，化合物16(9mg，22％产率，纯度为98％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-9G，化合物18：1-(3-甲氧基苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲 基)-1H-吲哚，盐酸盐的形式
使用通用程序C，从B-8G(89mg，0.22mmol)开始，获得呈白色固体状的盐酸盐形式的产物B-9G，化合物18(92mg，92％产率，纯度为99.5％，根据UPLCMS分析)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(br s,1H),7.30(s,1H),7.26–7.11(m,3H),6.81(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),6.54(m,1H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),5.52(s,2H),3.71(d,J＝12.7Hz,2H),3.51(d,J＝11.8Hz,2H),3.38–3.27(m,2H),3.27–3.17(m,2H),2.84(d,J＝4.7Hz,3H)。
化合物B-9I，化合物20：1-(3-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚， 盐酸盐的形式
使用通用程序C(2.5mL的4M HCl，持续24小时)，从B-8I(190mg，0.39mmol)开始，获得呈白色固体状的盐酸盐形式的产物B-9I，化合物20(137mg，82％产率，纯度为97.8％，根据UPLCMS分析)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.55(br s,2H),7.38(s,1H),7.34–7.29(m,2H),7.25(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(ddd,J＝5.8,3.0,1.9Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),5.59(s,2H),3.46–3.25(m,8H)。
化合物B-9L，化合物23：1-(3-甲氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲 哚，盐酸盐的形式
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使用通用程序C(2.5mL的4M HCl，持续24小时)，从B-8L(180mg，0.37mmol)开始，获得呈白色固体状的盐酸盐形式的产物B-9L，化合物23(126mg，81％产率，纯度为98.7％，根据UPLCMS分析)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.53(br s,2H),7.34(s,1H),7.25–7.12(m,3H),6.81(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(br s,1H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),5.52(s,2H),3.67(s,3H),3.40(m,4H),3.32(m,4H)。
化合物B-9M，化合物24：1-[(3-氟苯基)甲基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲 基)-1H-吲哚，盐酸盐的形式
使用通用程序C，从B-8M(97mg，0.25mmol)开始，获得呈白色固体状的盐酸盐形式的产物B-9M，化合物24(102mg，92％产率，纯度为99.2％，根据UPLCMS分析)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(br s,1H),7.37–7.28(m,2H),7.28–7.21(m,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.77(dt,J＝10.1,2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝7.9,5.8Hz,2H),5.59(s,2H),3.72(d,J＝12.5Hz,2H),3.52(d,J＝11.7Hz,2H),3.39–3.19(m,4H),2.84(d,J＝4.7Hz,3H)。
化合物B-9P，化合物27：1-(3-氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H- 吲哚，盐酸盐的形式
使用通用程序C，从B-8P(74mg，0.18mmol)开始，获得呈白色固体状的盐酸盐形式的产物B-9P，化合物27(80mg，99％产率，纯度为97.95％，根据UPLCMS分析)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.39(br s,1H),7.35–7.29(m,3H),7.28–7.23(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(q,J＝1.3Hz,1H),6.82(ddd,J＝5.6,3.5,1.7Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),5.59(s,2H),3.76–3.68(m,2H),3.52(d,J＝11.7Hz,2H),3.39–3.19(m,4H),2.84(d,J＝4.7Hz,3H)。
制备化合物B-9的通用程序D：
向25mL烧瓶中加入化合物B-8，然后加入二恶烷(10mL)和浓HCl(1mL)。将反应混合物在60℃搅拌10分钟。蒸发溶剂并从i-PrOH中再结晶残余物。过滤固体，用i-PrOH(2×5mL)洗涤，并真空干燥。
化合物B-9S，化合物30：4-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H- 吲哚，盐酸盐的形式
使用通用程序D，从B-8S(420mg，0.90mmol)开始，获得呈浅棕色固体状的盐酸盐形式的产物B-9S，化合物30(180mg，40％产率，纯度为95％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-9T，化合物31：4-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H- 吲哚，盐酸盐的形式
使用通用程序D，从B-8T(250mg，0.54mmol)开始，获得呈浅棕色固体状的盐酸盐形式的产物B-9T，化合物31(130mg，48％产率，纯度为96.7％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-9U，化合物32：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-2-(三氟甲 基)-1H-吲哚，盐酸盐的形式
向圆底烧瓶中加入化合物B-9T(250mg，0.62mmol)，然后加入MeOH(5.5mL)、AcOH(40μl)和甲醛(600μL，37％水溶液)。将反应混合物在40℃下搅拌0.5小时，然后蒸发所有溶剂。将残余物溶解于二恶烷(10mL)和浓HCl(1mL)中。将反应混合物在60℃搅拌10分钟。蒸发溶剂并从i-PrOH中再结晶残余物。过滤固体，用i-PrOH(2×5mL)洗涤，并真空干燥。结果，获得呈浅棕色固体状的盐酸盐形式的化合物B-9U，化合物32(48mg，19％产率，纯度为95％，根据UPLCMS分析)。
化合物B-9W，化合物33：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-2-(三氟甲 基)-1H-吲哚，盐酸盐的形式
使用与化合物B-9U相同的试剂量，获得盐酸盐形式的产物B-9W，化合物33。结果，从B-9S(65mg，0.16mmol)开始，获得呈浅棕色固体状的产物B-9W，化合物33(39mg，59％产率，纯度为99％，根据UPLCMS分析)。
根据本文所述的程序或已知的文献方法，使用本领域技术人员已知的适当的原料和方法，合成了以下实施例：
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生物实施例
生物实施例1.受体结合测定
测试化合物和参考化合物的溶液的制备。在DMSO中制备测试化合物的1mM储备溶液。使用自动移液系统epMotion 5070(Eppendorf)在96孔微孔板中的测定缓冲液中制备化合物的系列稀释液。以1.0E-6至1.0E-11M(最终浓度)的10种浓度测试每种化合物。
5-HT2A受体结合测定。使用以人5-HT2A受体(PerkinElmer)稳定地转染的CHO K1细胞的膜进行放射性配体结合。所有测定均一式两份进行。使用96孔移液站RaininLiquidator(MettlerToledo)将在测定缓冲液(50mM Tris，pH 7.4，4mM CaCl2，0.1％抗坏血酸)中制备的50μl测试化合物的工作溶液、50μl[3H]-酮色林(最终浓度1nM)和150μl稀释的膜(每孔7μg蛋白)转移到聚丙烯96孔微孔板中。米安色林(Mianserin)(10μM)用于定义非特异性结合。用密封带覆盖微板，混合并在27℃下孵育60分钟。通过穿过用0.5％聚乙烯亚胺预浸泡30分钟的GF/B filter mate快速过滤来终止反应。使用自动收集器系统Harvester-96MACH III FM(Tomtec)，用200μl 50mM Tris缓冲液(4℃，pH 7.4)进行十次快速洗涤。在强制空气风扇培养箱中将filter mate在37℃下干燥，然后将固体闪烁体MeltiLex在90℃在filter mate上融化5分钟。在MicroBeta2闪烁计数器(PerkinElmer)中对放射性进行计数。使用Prism 6(GraphPad Software)将数据拟合到单点曲线拟合方程，并根据Cheng-Prusoff方程估算Ki值。
5-HT6受体结合测定。使用以人5-HT6受体(PerkinElmer)稳定地转染的CHO-K1细胞的膜进行放射性配体结合。所有测定均一式两份进行。使用96孔移液站RaininLiquidator(MettlerToledo)将在测定缓冲液(50mM Tris，pH 7.4，10mM MgCl2，0.1mMEDTA)中制备的50μl测试化合物的工作溶液、50μl[3H]-LSD(最终浓度1nM)和150μl稀释的膜(每孔8μg蛋白)转移到聚丙烯96孔微孔板中。甲硫替平(Methiothepin)(10μM)用于定义非特异性结合。用密封胶带覆盖微孔板，混合并在37℃下孵育60分钟。通过穿过用0.5％聚乙烯亚胺预浸泡30分钟的GF/A filter mate快速过滤来终止反应。使用自动收集器系统Harvester-96MACH III FM(Tomtec)，用200μl 50mM Tris缓冲液(4℃，pH 7.4)进行十次快速洗涤。在强制空气风扇培养箱中将filter mate在37℃下干燥，然后将固体闪烁体MeltiLex在90℃在filter mate上融化5分钟。在MicroBeta2闪烁计数器(PerkinElmer)中对放射性进行计数。使用Prism 6(GraphPad Software)将数据拟合到单点曲线拟合方程，并根据Cheng-Prusoff方程估算Ki值。
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上面给出的结果证实，所有测试的化合物对5-HT2A和5-HT6受体均具有高亲和力，从而证实了它们的双重受体配体特性。
生物实施例2.功能活性测定
测试化合物和参考化合物的溶液的制备。在DMSO中制备测试化合物的1mM储备溶液。使用自动移液系统epMotion 5070(Eppendorf)在96孔微孔板中的测定缓冲液中制备系列稀释液。一式两份地进行两次独立实验，并测试6至10个浓度。
5-HT2A和5-HT6功能活性测定。用表达线粒体靶向的水母发光蛋白、人GPCR(5-HT2A或5-HT6)和混杂的G蛋白α16的经γ射线照射的重组CHO-K1细胞(PerkinElemer)进行基于细胞水母发光蛋白的功能测定。根据制造商提供的标准方案进行测定。解冻后，将细胞转移至测定缓冲液(含0.1％无蛋白酶的BSA的DMEM/HAM's F12)中并离心。将细胞沉淀重悬于测定缓冲液中，并加入最终浓度为5μM的腔肠素h。将细胞悬浮液在21℃下孵育，在持续搅拌下避光4小时，然后用测定缓冲液稀释至250,000个细胞/ml的浓度。孵育1小时后，使用内置于放射性测量和发光板计数器MicroBeta2 LumiJET(PerkinElmer,USA)中的自动注射器将50μl细胞悬浮液分配到预先装有测试化合物的白色不透明96孔微孔板中。记录钙动员后立即产生的发光，历时30-60秒。在拮抗剂模式下，孵育15-30分钟后，将参考激动剂加入到上述测定混合物中并再次记录发光。参考激动剂的最终浓度是相等的EC80：对于5-HT6受体，40nM血清素；和对于5-HT2A受体，30nMα-甲基血清素。以激动剂模式(5-HT6 AGO和5-HT2A AGO)以及拮抗剂模式(5-HT6 ANT和5-HT2A ANT)进行测定。
使用GraphPad Prism 6.0软件通过非线性回归分析确定IC50和EC50。通过应用Cheng-Prusoff近似，使用logIC50来获得Kb。
N.T.–未测试，N.C.–无法计算(无法计算EC50值，因为这些化合物没有发挥任何激动剂作用)
上面给出的结果证实，所有测试的化合物对5-HT2A和5-HT6受体均具有高拮抗特性，从而证实了它们的双重受体拮抗剂特性。
生物实施例3.化合物1和17对Wistar大鼠中的由5-HT2A/C受体激动剂1-(2,5-二甲 氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷盐酸盐(DOI)诱导的头部抽搐的影响
A.受试者
使用未经药物治疗的雄性Wistar大鼠(Charles River,Sulzfeld,Germany)。每个标准塑料笼子圈养四只大鼠，并保持在恒定环境条件(22±1℃，相对湿度60％，明暗循环为12:12，上午7:00开灯)下的房间中。在行为程序开始之前的2周，由饲养员提供动物。在此期间，对受试者进行几次称重和处理。大鼠也习惯了通过管饲给药蒸馏水(1-2mL)来口服盐酸盐形式的测试化合物。可随意获得自来水和标准实验室食物(Labofeed H,WPIK,Kcynia,Poland)。
本研究中对大鼠的处理完全符合波兰和欧洲(第2010/63/EU号指令)法规中分别规定的道德标准。所有程序均由道德委员会审查和批准。
B.DOI引起的头部抽搐
所有测试均在上午10:00至下午04:00在隔音实验室中进行。按照Millan等人(2000)的描述对DOI诱导的头部抽搐进行评分。给大鼠注射DOI(2.5mg/kg，腹腔注射)，并放在地板上铺有木屑的玻璃观察笼(25×25×40cm，W×H×L)中。五分钟后，由训练有素的观察员对头部抽搐计数5分钟(300秒)。在观察期开始之前的180分钟，将盐酸盐形式的测试化合物口服给予不同组的未经药物治疗的受试者。
C.药物
将DOI溶于无菌生理盐水(Baxter,Warsaw,Poland)中，并以1.0ml/kg的体积腹腔注射。将盐酸盐形式的测试化合物溶于0.5％tween中，并以2.0ml/kg的体积口服。所有溶液均在使用前立即制备，并避光保存。
D.数据分析：
借助Kruskal-Wallis方差分析(ANOVA)分析了头部抽搐的总数(n/5分钟)。Mann-Whitney U检验用于各个事后比较(表1)。低于0.05的P值被认为是显著的。Windows的Statistica 12.0软件包(StatSoft,Tulsa,OK,USA)用于分析所有数据。
结果
两种测试化合物均剂量依赖性地减弱DOI(2.5mg/kg)诱导的头部抽搐，最小有效剂量(MED)对于化合物1为3.0mg/kg，对于化合物17为1.0mg/kg。
生物实施例4.在Wistar大鼠被动回避测试中，化合物1和17对东莨菪碱诱导的学 习和记忆障碍的影响
A.受试者
使用未经药物治疗的雄性Wistar大鼠(Charles River,Sulzfeld,Germany)。每个标准塑料笼子圈养四只大鼠，并保持在恒定环境条件(22±1℃，相对湿度60％，明暗循环为12:12，上午07:00开灯)下的房间中。在行为程序开始之前的2-3周，由饲养员提供动物。在此期间，对受试者进行几次称重和处理。大鼠也习惯了通过管饲给药蒸馏水(1-2mL)来口服盐酸盐形式的测试化合物。可随意获得自来水和标准实验室食物(Labofeed H,WPIK,Kcynia,Poland)。
本研究中对大鼠的处理完全符合波兰和欧洲(第2010/63/EU号指令)法规中分别规定的道德标准。所有程序均由当地的道德委员会审查和批准。
B.穿梭被动回避测试(Step-through passive avoidance test)
使用穿梭被动回避测试(Ishiyama等人，2007)评估了测试化合物对学习和记忆功能的影响。被动回避装置(PACS-30,Columbus Instruments,Columbus,OH,USA)包括四个完全相同的具有黑色有机玻璃罩的不锈钢笼子。每个笼子由明暗隔间(23×23×23cm)和不锈钢网格地板组成。通过自动滑动门(PACS-30,Columbus)将两个隔间分开。
在训练(获取)阶段，将动物分别放在有照明的隔间中，并让其自由探索10秒。然后打开滑动门，并以300秒的截止时间测量动物进入黑暗隔间的避暗潜伏时间(step-throughlatency)。一旦动物进入黑暗隔间，门就关闭了。3秒后，使用恒流电击发生器(Columbus)通过格栅地板传递不可躲避的足部电击(0.5mA，持续3秒)。在训练阶段之前的30分钟，腹腔注射东莨菪碱(0.3mg/kg)。在训练阶段开始之前的180分钟，口服给予盐酸盐形式的测试化合物或其媒介物。
测试(表达)阶段是在训练阶段之后的24小时使用相同的范例进行的，但没有任何足部电极或药物注射。以300秒的截止时间测量动物进入黑暗隔间的避暗潜伏时间。在测试阶段，避暗潜伏时间被测试化合物诱导的变化被视为其健忘或遗忘效应的衡量指标(Ishiyama等人，2007)。
C.药物
将东莨菪碱(由Adamed提供)溶于无菌生理盐水(0.9％NaCl；Baxter,Warsaw,Poland)中，并以2.0ml/kg的体积腹腔注射。将盐酸盐形式的测试化合物溶于0.5％Tween中，并以2.0ml/kg的体积口服。所有溶液均在使用前立即制备，并避光保存。
D.数据表示和分析
借助于单向方差分析(ANOVA)分析体重(g)和训练/测试潜伏时间(s)。由于被动回避数据不是正态分布的，因此还借助于Kruskal-Wallis ANOVA和Mann-Whitney U检验来分析避暗潜伏时间。小于0.05的P值被认为是显著的。Windows的Statistica 12.0软件包(StatSoft,Tulsa,OK,USA)用于分析所有数据。
结果
与东莨菪碱(0.3mg/kg)联合给予的两种测试化合物均显著延长了在测试阶段进入黑暗隔间的避暗潜伏时间。最小有效剂量(MED)对于化合物1为3.0mg/kg，对于化合物17为1.0mg/kg。
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Claims (17)

1.一种以下通式的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
G是CH或N；
R1是H、C1-C4烷基、HO-C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-C1-C4烷基；R2选自由以下组成的组：
-未被取代或被至少一个取代基取代的苯基，和
-未被取代或被至少一个取代基取代的5或6元杂芳基，其中所述取代基选自F、Cl、Br、C1-C4烷基-、和C1-C4-烷基-O-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
G是CH。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
G是N。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R1是H、甲基或2-羟乙基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R2为未被取代或被至少一个取代基取代的苯基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R2为未被取代或被至少一个取代基取代的5或6元杂芳基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
所述5或6元杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基和吡啶基。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述取代基选自F、Cl、甲基和甲氧基。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中所述取代基选自F、Cl、甲基和甲氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
1-苄基-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑、
1-苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑、
2-{4-[1-苄基-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙醇、
1-(呋喃-2-基甲基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑、
1-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑、1-(3-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑、
1-(3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑、
1-(3,4-二氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑、
1-(3-氯-4-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑、
1-(3,4-二氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑、
1-(3,5-二氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑、
1-苄基-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(3,4-二氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
4-(哌嗪-1-基)-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(呋喃-2-基甲基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(3-甲氧基苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(3-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(3,4-二氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(3-甲氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(3-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(3,4-二氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-(3-氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
1-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、1-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、4-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
4-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(噻吩-2-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚、和4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1至14中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、痴呆相关的精神病、精神分裂症、妄想综合征和其他与服用精神活性物质有关和无关的精神病、抑郁症、各种病因的焦虑症、或各种病因的睡眠障碍的药物中的用途。
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