CN115850204B - 四氢苯并噻吩衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了四氢苯并噻吩衍生物及其制备方法和应用。所述四氢苯并噻唑是一类全新的D2L和5‑HT2A双靶点调节剂，同时具有D2L受体的激动活性和5‑HT2A受体的拮抗作用，可以用于制备治疗/预防D2L和5‑HT2A受体相关疾病的药物，例如治疗帕金森病的运动症状的同时预防/改善精神症状、精神分裂症、精神病、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、高血压继发的精神病、偏头痛、高血压、血栓形成、血管痉挛、局部缺血、运动性抽搐、抑郁、重度抑郁症、焦虑、睡眠紊乱和食欲紊乱、帕金森病引起的非运动症状、妄想、幻觉、抑郁、焦虑、认知障碍、睡眠障碍、痴呆相关的精神疾病、阿尔兹海默症、脊髓小脑萎缩症、图雷特氏综合征、马查多‑约瑟夫病、路易替痴呆等。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类四氢苯并噻吩衍生物及其制备方法和用途，更具体地涉及式(I)化合物及其在制备用于预防或治疗帕金森病(PD)患者的帕金森病精神病性障碍(PDP)症状药物中的应用。
背景技术
帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等精神性症状的临床表现为显著特征。其中约30％～80％帕金森患者会伴发妄想、幻觉等精神症状。
40多年来左旋多巴(L-dopa)一直被认为是治疗PD的最有效的药物，它对各种PD症状都有较好的疗效，但长期和/或大量应用易出现疗效减退、“剂末现象”、“开关现象”等并发症的发生。多巴胺受体(D1和D2受体)激动剂可以克服L-dopa的不足，增强L-dopa的疗效并延缓并发症的发生。多巴胺受体激动剂早期与复方多巴合用，不仅能提高疗效减少复方多巴的用量，而且可减少或避免症状波动或运动障碍的发生，对疾病后期用复方多巴治疗已产生症状波动或运动障碍者，加用多巴胺受体激动剂的同时减少复方多巴的用量，亦可减轻或消除这些症状。在疾病后期因黑质纹状体多巴胺能受体不能把外源性L-dopa脱羧转化为多巴胺，此时用复方多巴胺完全无效，而用多巴胺受体激动剂则有效。多巴胺受体激动剂已成为目前发展最快的PD治疗药物，如普拉克索、罗替戈汀、罗匹尼罗等。
既往认为，多巴胺替代疗法与抗精神病治疗是一对矛盾，一种症状的改善可能导致另一种症状的恶化，治疗中遵循的原则是尽可能用最少的多巴胺药物控制运动症状，用最低的抗精神病药物剂量控制精神病性症状。5-HT2AR反向受体激动剂匹莫范色林(Pimavanserin)是唯一一个FDA批准治疗帕金森病精神病性障碍的PDP药物，可在改善幻觉、妄想等精神症状的同时不导致运动症状的恶化。同时，Pimavanserin正在探索更为广泛的应用范围(痴呆症的精神行为症状和精神分裂症阴性症状)。
发明内容
本发明提供了式(I)所示的四氢苯并噻唑衍生物、其药学上可接受的立体异构体、盐或溶剂合物：
其中：R1：选自H、D、C1-C3取代/未取代烷基、C1-C3取代/未取代烯基、C1-C3取代/未取代炔基、烷酰基、苯基烷基、苯基烷酰基；
n：选自1、2和3；
X1、X2、X3和X4：各自独立选自CR3、N；
R2：选自氢原子、C1-C10直链或支链的烷基、卤素；
L1：选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4羰烷基，上述烷基、环烷基、烷羰基可被任意个Ra取代；
Ra：选自H、D、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6环烷基、C1-C3烯烃、C1-C3烷羰基；
X：选自C1-C4烷基、胺基、胺烷基(C1-C3)；
R3：选自取代或未取代的苯环/吡啶环/嘧啶环/哒嗪环/三嗪；所述取代基包括：H、D、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、硝基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C2-6卤代烷基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的C2-6炔氧基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基，或者取代基及其相连的碳原子、与相连的碳原子一起形成环系，所述环系选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩，并且被一个或多个相同的或不同的Rb取代，每个Rb各自独立地选自H、卤素、C1-C10直链或支链地烷氧基、C1-C10直链或支链地卤代烷氧基，其中所述的C1-C10直链或支链的烷基、C1-C10直链或支链的烷氧基被选自H、OH、C1-C10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
优选，本发明提供了如下所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物：
再者，涉及式(I)所示的四氢苯并噻吩衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物的制备方法，其中包括以下步骤：
路线1：
路线2：
路线3：
再者，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述任一所述化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或上述任一所述化合物的结晶形式以及药学上可接受的载体。所述载体，包括本领域中常规的辅料成分，例如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂等。
所述药物组合物可以制备成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、混悬液、颗粒剂、粉剂、微粒剂、丸剂、微型片剂、速溶膜剂、鼻喷雾剂、透皮贴剂、注射剂或各种缓控释制剂等。所述药物组合物可以经口服、经粘膜、经直肠或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内)给药。给药剂量可根据患者的年龄、性别和疾病类型进行适当调整。
对于口服给药，所述药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体形式，所述药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位形式制得。例如，所述药物组合物可以含有约0.1至1000mg，优选约0.25至250mg，且更优选约0.5至100mg范围内的量的活性成分的片剂或胶囊提供。用于人类或其它哺乳动物的适合日剂量可根据患者的病况及其它因素而广泛变化，但可使用常规方法确定。
此外，药理试验表明，本发明提供的式(I)化合物同时具有较好的5-HT2A受体拮抗活性和较高的D2L受体激动活性。
本发明涉及式(I)所示的四氢苯并噻吩衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，或包括式(I)所示的四氢苯并噻吩衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物的药物组合物在制备治疗/预防D2和5-HT2A受体相关疾病的药物中的应用。
所述疾病或症状包括帕金森病、精神分裂症、精神病、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、高血压继发的精神病、偏头痛、高血压、血栓形成、血管痉挛、局部缺血、运动性抽搐、抑郁、重度抑郁症、焦虑、睡眠紊乱和食欲紊乱、帕金森病引起的非运动症状、妄想、幻觉、抑郁、焦虑、认知障碍、睡眠障碍、痴呆相关的精神疾病、精神分裂的阴性症状、亨廷顿舞蹈病、阿尔兹海默症、脊髓小脑萎缩症、图雷特氏综合征、马查多-约瑟夫病、路易替痴呆、运动障碍、肌阵挛、震颤、进行性核上病麻痹，或其它对本领域技术人员而言显而易见的其他疾病状态和状况。
优选，本发明提供的式(Ⅰ)所示的四氢苯并噻吩衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，或包括式(Ⅰ)所示的四氢苯并噻吩衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物的药物组合物制备治疗帕金森病的运动症状、并预防/改善精神症状的药物的应用，具体的为在制备具有多巴胺受体激动活性、5-羟色胺5-HT2AR拮抗活性药物的应用，也可以为在制备多巴胺受体激动剂和/或5-羟色胺5-HT2AR拮抗剂药物的应用。
本发明涉及式(I)所示的四氢苯并噻吩衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物在制备通过保持D2L受体激动作用以治疗帕金森的运动症状药物的应用，以及在制备通过 5-HT2A拮抗作用预防/改善帕金森精神病性症状药物的应用。
本发明提供了一种新型四氢苯并噻吩衍生物及其制备方法和应用。而且，药理试验表明，本发明提供的式(I)化合物同时具有较好的5-HT2A受体拮抗活性和较高的D2L受体激动活性。本发明提供的式(Ⅰ)所示的四氢苯并噻吩衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，或包括式(Ⅰ)所示的四氢苯并噻吩衍生物或其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物的药物组合物在D2受体激动作用的基础上，通过增加5-HT2AR拮抗作用预防/改善精神病性症状，为新一代PD药物研发奠定基础，并有望在未来造福广大PD患者。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐、有机酸盐、还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成，一般情况下，盐的制备方法为：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键、外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体，(-)-和(+)-对对映体、R和S对映体、非对映异构体、D型、L型异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过手性合成或手性试剂或其他常规技术制备光学活性的R型和S型异构体以及D型和L型异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括但不限于：粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、分散剂、增溶剂、助悬剂等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明意欲包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当同位素标记试剂代替另外使用的非标记试剂来制备。
术语“氘代类似物”指的是化合物的一个或多个氢原子被氘原子替代所产生的类似物。术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况下不发生的情况。例如，“任选地被一个或多个氘原子取代”是指所述基团可以是未被氘原子取代的情况，或者被一个或多个氘原子取代的情况，即保护了基团未被氘代、部分氘代和/或全部氘代的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F) 或多取代的(-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。例如如C1-C10表示1-10个碳，C1-C10选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10；烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如n-丙基和异丙基)，丁基(如n-丁基，异丁基，s-丁基， t-丁基)，戊基(如n-戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基)，己基(如n-己基，异己基，1,1- 二甲基乙基，2,2-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，2-乙基丁基)，庚基，辛基，壬基，癸基等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代烷氧基”意在包括单卤代烷基和多卤代直链或支链的卤代烷氧基。例如，术语“卤代C1-C10烷氧基”意在包括但不仅限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基、3- 氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2’-二氟异丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4-氟丁氧基、4,4-二氟丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、2-氟-2甲基丙基、5,5,5-三氟戊氧基、6,6,6-三氟己氧基。
“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代直链或支链的烷基。例如，术语“卤代(C1-C4) 烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
除非另有规定，“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。典型的烷氧基包括C1-C10烷氧基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、S-戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、[2,2,2]二环辛烷、[4,4,0]二环癸烷等。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行清楚、完整的描述，本领域技术人员将会理解，下述实施例是本发明部分实施方式，而不是全部实施方式，仅用于说明本发明，而不应视为对本发明保护范围的限制。
本发明中，未注明具体试验条件的，按照常规试验条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均可以通过市售购买获得常规产品。
本发明中，试验结果以平均值表示。
本发明中的检测指标为：人D2L受体亲和力试验；人5-HT2A受体亲和力试验；人D2L受体功能试验(激动剂检测)；人5-HT2A受体功能试验(拮抗剂检测)。
实施例1
合成路线：
1)化合物1-2的合成
将乙醇胺(20g,266.28mmol,20.53mL,1eq)、化合物1-1(34.70g,279.59mmol,29.41mL, 1.05eq)、醋酸(1.60g,26.63mmol,1.52mL,0.1eq)和甲醇(200mL)加入至500mL配有温度计的三口瓶，20℃搅拌2小时。醋酸硼氢化钠(62.08g,292.90mmol,1.1eq)加入至反应瓶，20℃搅拌16小时，反应过程中体系混浊。过滤，滤液浓缩干得到粗品。粗品经柱层析纯化得到纯品化合物1-2(黄色油状物，34.1g,收率：69.89％,纯度：100％)。MS(ESI)m/z:184.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.25(m,2H),7.02–6.98(m,2H),3.80(t,J＝10.8Hz,2H), 3.75(s,2H),2.88(t,J＝11.6Hz,2H),2.41(br,1H),1.75–1.69(m,2H)。
2)化合物1-3的合成
将二氯甲烷(350mL)、4-乙基氧丙基乙酸酯(7.01g,1.02eq)、EDCI(8.78g,1.2eq),HOBt (6.20g,1.2eq)和DIPEA(7.80g,1.58eq)依次加入至500mL配有温度计的三口瓶中，冰水浴 0～5℃反应1小时后，将化合物1-2(7.00g,1eq)分批加入至反应液中，20℃反应16小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，静置，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，得到粗品，粗品经柱层析纯化后得到纯品化合物1-3(黄色油状物，6.00g,收率： 45.5％)。MS(ESI)m/z:346.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.13(m,2H),7.07- 7.02(m,4H),6.85-6.83(m,2H),4.46(s,2H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.84-3.82(m,1H),3.66(s,2H),3.53-3.46(m,4H),1.6-1.58(m,2H),1.40(t,J＝8.0Hz,3H)。
3)化合物1-4的合成
将10mL无水二氯甲烷、草酰氯(440.96mg,3.47mmol,304.11uL,1.2eq)依次加入至100 mL配有温度计的三口瓶，用干冰乙醇体系降温至-65～-70℃，氮气保护下搅拌0.5小时。将二甲基亚砜(339.31mg,4.34mmol,339.31uL,1.5eq)的二氯甲烷(1mL)溶液缓慢滴加至反应体系中，滴加过程放热放气，控制温度-65～-70℃，加毕后，保温搅拌1小时。将化合物1-3(1 g,2.90mmol,1eq)的二氯甲烷溶液(2mL)滴加至反应体系中，控制温度-65～-70℃，加毕后，保温搅拌2小时。将DIPEA(1.87g,14.48mmol,2.52mL,5eq)缓慢滴加至反应体系中，控制温度-65～-70℃，加毕后，反应体系升温至20℃保温搅拌16小时。反应液倒入至20mL水中，静置，分液。有机相分别用40mL10％柠檬酸水溶液、20mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干的粗品。粗品经柱层析纯化后得到化合物1-4(黄色油状物，675mg,收率：64.50％，纯度：95％)。MS(ESI)m/z:344.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ9.75(s,1H),7.19-7.11(m,2H),7.08-7.03(m,4H),6.85-6.83(m,2H),4.54(s,2H),4.01(q,J＝6.8,2H),3.64-3.52(m,3H),2.75-2.72(m,2H),1.40(t,J＝8.0Hz,3H)。
4)化合物1-5的合成
将甲醇、化合物1-4(675mg,1.97mmol,1eq)、4,5,6,7-四氢-2,6-苯并噻唑胺(332.69mg, 1.97mmol,1eq)依次加入至100mL配有温度计的三口瓶，氮气保护下，在20℃搅拌半小时。将醋酸硼氢化钠(499.93mg,2.36mmol,1.2eq)分批加入至反应体系中，保温搅拌16小时。向反应体系中加入25mL水，用二氯甲烷萃取两次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干的粗品。粗品经柱层析纯化后得到化合物1-5(白色固体，570mg,收率：53.13％,纯度：91％)。MS(ESI)m/z:497.2[M+H]+。
5)化合物实施例1的合成
将10mL甲醇、化合物1-5(500mg,1.01mmol,1eq)、多聚甲醛(45.34mg,1.51mmol,41.60 uL,1.5eq)、醋酸(4.84mg,100.68umol,0.1eq)依次加入至50mL配有温度计的三口瓶，20℃搅拌半小时后，将氰基硼氢化钠(94.90mg,1.5eq)加入至反应体系，50℃保温搅拌16小时。向反应体系中加入50mL水，混合体系用二氯甲烷萃取五次，每次50mL。有机相合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，得到粗品。粗品经柱层析纯化得到实施例1(白色固体，200 mg,收率：38.90％,纯度：100％)。MS(ESI)m/z:511.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,2H),7.17-6.95(m,4H),6.85-6.80(m,2H),4.71(s,2H),4.56(s,1H),4.48(s,1H),3.98 (q,J＝8Hz,2H),3.74(s,1H),3.61(s,1H),3.39-3.35(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.55-2.23(m,8H),1.69-1.50(m,4H),1.38(t,J＝4.8Hz,3H)。
实施例2
参考实施例1中的合成方法，将50mL甲醇、化合物1-5(1.4g,2.82mmol,1eq)、乙醛(1.24 g,28.19mmol,1.58mL,10eq)、醋酸(169.28mg,2.82mmol,161.22uL,1eq)依次加入至100mL配有温度计的三口瓶，20℃搅拌半小时后，将氰基硼氢化钠(265.72mg,4.23mmol,1.5eq)加入至反应体系，20℃保温搅拌16小时。向反应体系中加入60mL水，混合体系用二氯甲烷萃取2次，每次50mL。有机相合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得到粗品。粗品经制备色谱分离纯化得到实施例2(白色固体，390mg,收率：26.1％,纯度：99％)。MS(ESI)m/z:525.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.06(m,6H),6.85-6.75(m,2H), 6.60(s,2H),4.55(s,1H),4.45(s,1H),4.05-3.94(m,2H),3.65(s,1H),3.60(s,1H),3.30-3.20(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.45-2.30(m,8H),1.80-1.65(m,1H),1.50-1.45(m,3H),0.94(t,J＝ 6.0Hz,3H)。
7)化合物实施例3的合成
参考实施例1中的合成方法，将40mL甲醇、化合物1-5(2.6g,5.24mmol,1eq)、丙醛(1.24 g,28.19mmol,1.58mL,10eq)、醋酸(31.44mg,523.52umol,29.94uL,0.1eq)依次加入至 100mL配有温度计的三口瓶，20℃搅拌半小时后，将醋酸硼氢化钠(1.66g,7.85mmol,1.5eq)加入至反应体系，20℃保温搅拌16小时。向反应体系中加入50mL水，混合体系用二氯甲烷萃取2次，每次50mL.有机相合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得到粗品。粗品经制备色谱分离纯化得到实施例3(白色固体，370mg,收率：12.5％,纯度：95.1％)。MS(ESI)m/z: 539.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.05(m,6H),6.85-6.75(m,2H),6.55(s, 2H),4.55(s,1H),4.45(s,1H),4.00-3.90(m,2H),3.65(s,1H),3.60(s,1H),3.30-3.15(m,2H),2.90-2.75(m,1H),2.45-2.30(m,8H),1.75-1.60(m,1H),1.50-1.45(m,3H),1.35-1.20(m, 5H),0.78(t,J＝6.0Hz,3H)。
实施例4
合成路线：
1)化合物4-3的合成
将400mL甲醇、化合物4-1(19.6g,19.4mL,1.05eq)、化合物4-2(38.0g,32.2mL,1.00eq) 依次加入至1L配有温度计的三口瓶，室温搅拌2小时后，将醋酸硼氢化钠(71.4g,1.10eq)加入至反应液，室温下搅拌12小时。向反应液中加入150mL水，过滤，浓缩除去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取三次，每次200mL。有机相干燥，过滤，滤液浓缩干得到化合物4-3(黄色油状物，51.8g)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝9.95-9.88(m,1H),8.22(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.12-6.99(m,2H),3.91-3.79(m,2H),3.74-3.65(m,2H),3.43-3.32(m,3H),3.22-3.14(m,1H),2.99(brs,3H),1.16(s,3H)。
2)化合物4-4的合成
将250mL无水THF、化合物4-3(26.6g,1.00eq)、Boc2O(27.5g,0.80eq)、催化量的DMAP 依次加入到500mL三口瓶，室温下搅拌3小时。向反应液中加入250mL水，200mL乙酸乙酯萃取一次，有机相干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经柱层析纯化得到化合物4-4(无色油状，26.0g,收率59.2％,纯度96.4％)。MS(ESI)m/z:[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,2H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H),4.45(s,2H),3.70(s,2H),3.39(s,2H),2.22(s,1H),1.47(s,9H)。
3)化合物4-5的合成
将无水100mL二氯甲烷、草酰氯(5.66g,1.20eq)依次加入到500mL配有低温温度计的三口瓶，降温至-70℃，搅拌30分钟。将二甲基亚砜(4.35g,4.35mL,1.50eq)溶于10mL无水二氯甲烷，逐滴加入反应液，温度控制在-60～-70℃。加毕后，-70℃保温搅拌1小时。将化合物4-4(10.0g,1.00eq)溶于20mL无水二氯甲烷，控制温度在-60～-70℃，滴加到反应液中，保温搅拌2小时。在-60～-70℃下，逐滴滴加DIEA(24.0g,32.3mL,5.00eq)，加毕后，保温搅拌30分钟。升至室温后，保温搅拌16小时。将反应液倒入150mL水中，分离有机相，有机相用1M柠檬酸水溶液洗涤两次，每次150mL；150mL碳酸氢钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得到粗品。粗品经柱层析纯化得到化合物4-5(黄色油状，6.30g)。 MS(ESI)m/z:212.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51-9.38(m,1H),7.25-7.12(m, 2H),7.01(t,J＝8.4Hz,2H),4.47(d,J＝19.1Hz,2H),3.99-3.71(m,2H),2.03(s,1H),1.70-1.33(m,11H)。
4)化合物4-6的合成
将100mL甲醇、化合物4-5(5.30g,1.00eq)、4,5,6,7-四氢-2,6-苯并噻唑胺(332.69mg,1.97 mmol,1eq)、醋酸(595mg,0.50eq)依次加入至250mL三口瓶，室温搅拌30分钟，将氰基硼氢化钠(1.87g,1.50eq)加入至反应液中，室温搅拌2小时。向反应液中加入150mL，二氯甲烷萃取两次，每次150mL。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物4-6(黄色固体，3.80g)。MS(ESI)m/z:421.1[M+H]+。
5)化合物4-7的合成
将40.0mL甲醇、化合物4-6(1.00g,1.00eq)、丙醛(414mg,519uL,3.00eq)、醋酸(14.3 mg,13.6uL,0.10eq)依次加入到100mL单口瓶，室温下搅拌30分钟。将氰基硼氢化钠加入到反应液中，室温搅拌30分钟。向反应液中加入10mL水，浓缩除去甲醇后，用二氯甲烷萃取两次，每次45mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经液相制备纯化得到化合物4-7(黄色油状物，1.38g)。MS(ESI)m/z:463.1[M+H]+。
6)化合物4-8的合成
将15mL二氯甲烷、化合物4-7(1.00g,1.00eq)、三氟乙酸(3.70g,15.0eq)依次加入到 50mL单口反应瓶中，室温搅拌20小时。向反应液中缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取三次，每次30mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物4-8 (黄色固体，540mg,收率66.2％,纯度96.0％)。MS(ESI):363.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.36(m,2H),7.23-7.11(m,2H),6.64-6.56(m,2H),3.88-3.79(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.54(d,J＝5.8Hz,4H),2.49-2.45(m,1H),2.45-2.31(m,4H),1.86-1.78(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.41-1.30(m,2H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H)。
7)化合物实施例4的合成
将40mL无水二氯甲烷、4-乙基氧丙基乙酸酯(656.2mg,1.10eq)、HOBt(536.8mg,1.20 eq)、EDCI(761.5mg,1.20eq)、三乙胺(1.00g,1.38mL,3.00eq)依次加入到100mL配有温度计的三口瓶，0℃保温搅拌30分钟后，将化合物4-8(1.20g,1.00eq)加入至反应液中，升至室温搅拌3.5小时。向反应液中加入60mL饱和氯化铵水溶液，用40mL二氯甲烷萃取。有机相干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经制备色谱纯化得到实施例4(黄色胶状物，1.07g,收率62.0％,纯度98.0％)。MS(ESI)m/z:525.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28- 7.02(m,6H),6.89-6.75(m,2H),6.34-6.20(m,2H),4.66-4.50(m,2H),4.05-3.94(m,2H),3.80-3.55(m,2H),3.31-3.21(m,2H),2.90-2.81(m,1H),2.58-2.51(m,2H),2.44-2.29(m, 4H),1.82-1.73(m,1H),1.59-1.47(m,1H),1.38-1.25(m,5H),0.85-0.75(m,3H)。
实施例5
合成路线：
1)化合物5-2的合成
将130mL无水甲醇、化合物5-1(13g,1eq)化合物4-氨基-1-丁醇(9.80g,1.05eq)依次加入250mL单口瓶，室温搅拌2小时后分批次加入醋酸硼氢化钠(24.42g,1.1eq)，室温搅拌16小时。向反应液中加入50mL水，浓缩除去甲醇。用乙酸乙酯萃取三次，每次100mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得到粗品中间体5-2(黄色油状物,20.66g)。
2)化合物5-3的合成
将26mL无水DMF、化合物4-乙基氧丙基乙酸酯(1.57g,1eq)、HOBt(1.41g,1.2eq)、EDCI(2.01g,1.2eq)、DIEA(1.69g,1.5eq)依次加入100mL单口瓶，0℃小搅拌1小时，将化合物2(2.58g,1.5eq)加入至反应液，0～10℃搅拌2小时。向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取两次，每次50mL。合并有机相，有机相干燥，过滤，浓缩干得到粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物5-3(黄色油状物，1.87g,收率：58.77％,纯度：98.5％)。MS(ESI)m/z: ＝360.2[M+H]+。
3)化合物5-4的合成
将16mL无水二氯甲烷、草酰氯(665.29mg,1.2eq)加入至100mL配有温度计的三口瓶，降温至-70℃,搅拌30分钟。将二甲基亚砜(511.93mg,1.5eq)溶于2mL无水二氯甲烷，逐滴加入至反应液中，控制温度在-70℃左右，加毕后，-70℃搅拌1小时。将化合物5-3(1.57g,1eq)溶于3mL无水二氯甲烷，缓慢滴加到反应液中，维持温度在-70℃左右。加毕后保温搅拌2小时。将DIEA(2.82g,21.84mmol,3.80mL,5eq)逐滴加入至反应液中，控制温度在-70℃左右，保温搅拌30分钟，升温至室温，搅拌2小时。反应液倒入至20mL水，分离有机相，有机相分别用40mL10％柠檬酸溶液、20mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物5-4(黄色油状物，1.49g,收率：87.50％,纯度：92.2％)。MS(ESI)m/z:358.1[M+H]+。
4)化合物5-5的合成
将6mL甲醇、化合物5-4(600mg,1eq)、4,5,6,7-四氢-2,6-苯并噻唑胺(284.12mg,1eq)依次加入到50mL三口瓶中，室温下搅拌3小时。将氰基硼氢化钠(158.24mg,1.5eq)加入到反应液中，室温搅拌19小时。向反应液中加入6mL水，用乙酸乙酯萃取两次，每次10mL。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得到粗品。粗品经柱层析纯化得到化合物5-5(黄色油状，440mg,收率：51.33％)。MS(ESI)m/z:511.2[M+H]+。
5)化合物实施例5的合成
将5mL甲醇、化合物5-5(440mg,1eq)、丙醛(750.63mg,940.64uL,15eq)依次加入到10mL反应瓶，室温搅拌2小时。将氰基硼氢化钠(81.22mg,1.5eq)加入反应液，室温下搅拌16小时。向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取两次，每次10mL。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品经制备色谱分离得到实施例5(无色胶状，130 mg,收率：27.08％,纯度：99.2％)。MS(ESI)m/z:511.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.20-6.95(m,6H),6.89-6.75(m,2H),4.73(s,2H),4.56(s,2H),4.47(s,2H),4.05(q,J＝6.8Hz,2H),3.71(s,H),3.62(s,1H),3.33(t,J＝7.60,1H),3.18(t,J＝7.60Hz,1H),3.05-2.95(m, 1H),2.75-2.30(m,8H),2.01-1.85(m,1H),1.75-1.25(m,10H),0.90-0.75(m,3H)。
实施例6
合成路线：
1)化合物6-2的合成
将60mL甲醇、化合物6-1(4.01g,19.0mmol,1.00eq)、3-(BOC-氨基)环戊酮(3.78g,19.0 mmol,1.00eq)、氰基硼氢化钠(1.79g,28.5mmol,1.50eq)、氯化锌(259mg,1.90mmol,88.9uL,0.10eq)依次加入到250mL三口瓶，升温到50～60℃，搅拌30小时。向反应液中加入30mL 水，用30mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品经柱层析纯化得到化合物6-2(棕色油状物，2.20g,4.83mmol,收率：25.5％,纯度：86.7％)。MS(ESI)m/z:395.3 [M+H]+。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ4.07-3.94(m,1H),3.89(td,J＝7.1,14.5Hz, 1H),2.96(tdd,J＝2.6,8.6,13.3Hz,1H),2.85(br dd,J＝4.4,15.3Hz,1H),2.58-2.51(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.13-2.03(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.66(ddd,J＝5.9, 10.8,12.5Hz,2H),1.56(br dd,J＝7.6,15.2Hz,3H),1.46(brs,2H),1.43(s,10H),0.96(t,J＝7.4 Hz,3H)。
2)化合物6-3的合成
将23mL二氯甲烷、中间体6-2(2.20g,5.58mmol,1.00eq)、三氟乙酸(6.36g,55.8mmol, 4.13mL,10.0eq)依次加入至100mL单口瓶中，室温下搅拌12小时。减压浓缩除去溶剂，向反应液中加入碳酸钾溶液，调节pH至7–8，用二氯甲烷萃取三次，每次50mL,合并有机相，干燥，浓缩得到粗品。粗品经柱层析纯化得到化合物6-3(黄色固体物，3.70g)。MS(ESI)m/z:295.1[M+H]+。
3)化合物6-4的合成
将34mL甲醇、化合物6-3(3.70g,4.75mmol,37.8％purity,1.00eq)、5-氟吡啶-2-甲醛(535 mg,4.27mmol,0.90eq)依次加入到100mL单口瓶，0℃搅拌2小时。将醋酸硼氢化钠(1.51g,7.12mmol,1.50eq)加入到反应液中，0℃搅拌1小时。向反应液中加入10mL水，浓缩除去甲醇，用乙酸乙酯萃取两次，每次20mL,合并有机相，干燥，浓缩干，得到粗品。粗品经柱层析纯化得到化合物6-4(黄色油状物，2.57g)。MS(ESI)m/z:390.1[M+H]+。
4)化合物实施例6的合成
将30mL无水THF、(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲胺(942mg,4.59mmol,0.75eq)加入到 100mL单口瓶，降温至0℃，加入CDI(1.49g,9.18mmol,1.50eq)，保温搅拌1h后将化合物6-4 (2.47g,6.12mmol,1.00eq)溶于30mL无水THF，40℃保温搅拌14小时。反应液浓缩得到粗品，粗品经制备色谱分离得到实施例6(黄色固体，440mg,692umol,收率：11.3％,纯度：99.8％)。MS(ESI)m/z:635.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.43(m,1H),7.71-7.61 (m,1H),7.41-7.21(m,1H),7.20-7.14(m,2H),7.08-6.91(m,3H),6.65-6.45(m,2H),4.71(q,J＝9.0Hz,2H),4.57-4.29(m,3H),4.23-4.15(m,2H),3.15-2.65(m,2H),2.46-2.30(m,5H), 2.03-1.19(m,11H),0.92-0.70(m,3H)。
实施例7
合成路线：
1)化合物7-2的合成
将75mL甲醇、化合物1(5.00g,1.00eq)、3-(Boc-氨基)-1-环丁酮(4.38g,23.7mmol,1.00 eq)、氯化锌(3.22g,1.00eq)、醋酸硼氢化钠(2.23g,1.50eq)依次加入到250mL三口瓶，50℃保温搅拌12小时。向反应液中加入30.0mL水，用乙酸乙酯萃取两次，每次15mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到粗品。粗品经柱层析纯化得到化合物7-2(棕色固体， 2.60g,收率：28.0％，纯度：96.8％)。MS(ESI)m/z:381.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4) δ3.76-3.60(m,1H),3.14-2.97(m,2H),2.64-2.53(m,3H),2.47(dt,J＝6.7,13.9Hz,5H),1.99-1.91(m,1H),1.82(q,J＝8.8Hz,2H),1.71(br dd,J＝5.4,12.1Hz,1H),1.56-1.39(m,12H), 0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
2)化合物7-3的合成
将28mL二氯甲烷、化合物7-2(2.60g,1.00eq)加入到100mL单口瓶，将三氟乙酸(7.79g, 5.06mL,10.0eq)在0℃滴加至反应液中，室温下反应12小时。将反应液浓缩干，用碳酸钾水溶液调节pH至中性。将混合液浓缩干得到粗品。粗品经柱层析得到化合物7-3(黄色固体，1.76g)。MS(ESI)m/z:281.2[M+H]+。
3)化合物7-4的合成
将34mL甲醇、化合物7-3(1.36g,1.00eq)、5-氟吡啶-2-甲醛(546mg,0.90eq)加入至100 mL单口瓶，0℃保温搅拌2小时后，将醋酸硼氢化钠(1.54g,1.50eq)加入至反应液，0℃保温搅拌10分钟。向反应液中加入1mL水，浓缩干，得到粗品。粗品经柱层析纯化得到中间体7-4 (黄色油状物，1.82g)。MS(ESI)m/z:390.1[M+H]+。
4)化合物实施例7的合成
将30mL无水四氢呋喃、(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲胺(958mg,1.00eq)加入到100mL单口瓶，降温至0℃后，将CDI(1.14g,1.50eq)加入至反应液，保温搅拌1小时。将化合物7-4(1.82 g,1.00eq)溶于30.0mL无水四氢呋喃后滴加至反应液中，40℃保温搅拌14小时。反应液浓缩干，得到粗品。粗品经制备色谱纯化得到实施例7(黄色固体，750mg,收率：25.7％，纯度： 99.2％)。MS(ESI)m/z:300.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.44(m,1H),7.77 -7.59(m,1H),7.32-7.08(m,3H),7.03-6.82(m,3H),6.75-6.50(m,2H),4m,2H),4.10-3.96(m,1H),3.01-2.76(m,2H),2.46-2.17(m,7H),1.91-1.50(m,4H),1.42-1.04(m,3H),0.77(br s,3H)。
实施例8
合成路线：
1)化合物8-2的合成
将240mL四氢呋喃、化合物8-1(30.0g,1.00eq)加入到500mL三口瓶，降温至0℃，将Boc2O(42.5g,1.10eq)溶于40mL四氢呋喃，0℃下保温滴加至反应溶液，室温搅拌12小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取三次，每次100mL。合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩干，得到粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物8-2(白色固体，31.0g,收率：58.4％,纯度：90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.81(brs,1H),4.62(br d,J＝5.6Hz,1H),3.98(brs,1H),2.88(br dd,J＝4.6,15.8Hz,1H),2.66-2.51(m,2H),2.39(br dd,J＝6.7,15.8Hz,1H),1.91(dtd,J＝2.9,6.3,12.8Hz,1H),1.77(qd,J＝6.9,13.4Hz,1H),1.38(s,9H)。
2)化合物8-3的合成
将310mL二氯甲烷、化合物8-2(31.0g,1.00eq)、DIEA(29.5g,1.98eq)、CbzCl(20.2g,1.03 eq)依次加入到500mL三口瓶，室温下保温搅拌12小时。向反应液中加入200mL水，分液，有机相干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经柱层析纯化得到化合物8-3(白色固体，21g,收率： 45.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.35(m,5H),5.24(s,2H),4.65-4.45(m,1H),3.97 (brs,1H),3.00(br dd,J＝4.9,15.8Hz,1H),2.61-2.39(m,3H),1.83-1.68(m,1H),1.67-1.51(m,2H),1.47(s,9H)。
3)化合物8-4的合成
将300mL二氯甲烷、化合物8-3(18g,1.00eq)加入到500mL单口瓶，将TFA(50.8g,10.0 eq)缓慢滴加到反应液中,室温下保温搅拌12小时。向反应液中加入150mL水，分离水相，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次150mL,丢弃有机相，水相用碳酸钠固体调节pH＝9,浓缩干，得到粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物8-4(白色固体，13g)。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.47-7.29(m,1H),5.24(s,1H),3.60(dddd,J＝3.1,5.3,8.0,10.5Hz,1H),3.23-3.07(m,1H),2.87-2.64(m,1H),2.30-2.12(m,1H),2.06-1.82(m,1H)。
4)化合物8-5的合成
将60mL甲醇、化合物8-4(6.00g,1.00eq)、乙酰乙酸甲酯(4.59g,2.00eq)、TFA(221mg, 0.10eq)依次加入到250mL单口瓶，室温下搅拌12小时后，将氰基硼氢化钠(1.86g,1.50eq)加入到反应液中，50℃保温搅拌12小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取三次，每次100mL，合并有机相，干燥，过滤，浓缩干，得到化合物8-5(黄色胶状物，6.0g)。1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.29(m,5H),5.20(s,2H),3.62(s,1H),3.61(s,1H),3.57(s,3H),3.09(s,1H),3.10-3.09(m,1H),2.63(s,1H),2.58(br d,J＝4.8Hz,1H),2.36-2.25(m,3H),1.96 -1.88(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.35(s,1H),1.10-1.06(m,3H)。
5)化合物8-6的合成
将120mL甲醇、化合物8-5(6.00g,1.00eq)、丙醛(2.59g,3.00eq)、CH3COOH(89.3mg,0.1 eq)依次加入到250mL三口瓶，室温下搅拌12小时后，将氰基硼氢化钠(1.40g,1.50eq)加入到反应液中,50℃保温搅拌搅拌12小时。向反应液中加入30mL水，浓缩除去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，每次80mL。合并有机相，干燥，过滤，浓缩干，得到化合物8-6(黄色固体，7.00 g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98-11.43(m,2H),7.51-7.28(m,5H),5.25-5.12(m, 2H),3.64(d,J＝9.0Hz,2H),3.59(d,J＝4.4Hz,4H),3.10(s,2H),2.18(d,J＝1.3Hz,1H),1.91(s,3H),1.70(quin,J＝7.2Hz,5H),1.36(s,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,6H)。
6)化合物8-7的合成
将10mL四氢呋喃、10mL甲醇、5mL水、化合物8-6(1.40g,1.00eq)、NaOH(377mg,3.00eq)依次加入到100mL单口瓶，40℃保温搅拌12小时。浓缩除去甲醇和四氢呋喃，向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取两次,每次40mL，弃去有机相，水相用6NHCl调节至pH＝4,用乙酸乙酯萃取三次，每次40mL。合并有机相，干燥，浓缩干，得到化合物8-7(黄色固体，500mg,收率：36.8％)。
7)化合物8-8的合成
将18mLDMF、化合物8-7(1.70g,1.00eq)、HATU(1.50g,1.00eq)、DIEA(763mg,1.03mL, 1.5eq)依次加入到50mL单口瓶，降温至0℃，保温搅拌1小时。将(5-氟吡啶-2-基)甲胺(902mg, 82.6％纯度,1.50eq)、Et3N(797mg,2.00eq)溶于2mLDMF后，滴加至反应液中，0℃保温搅拌5小时。向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取三次，每次80mL,合并有机相，干燥，浓缩干，得到粗品。粗品经制备色谱纯化得到化合物8-8(黄色油状物，1.18g)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ＝8.39-8.32(m,1H),7.40-7.36(m,7H),4.62-4.51(m,2H),3.68(d,J＝7.4Hz, 2H),2.72-2.58(m,4H),2.47(br d,J＝1.6Hz,4H),1.62(brs,5H),1.12-1.00(m,5H),0.87(brs,4H)。
8)化合物实施例8的合成
将2.5mL二氯甲烷、化合物8-8(300mg,1.00eq)加入到10mL单口瓶，降温至0℃，将Br3(208mg,80.3uL,1.50eq)滴加至反应液，20℃保温搅拌12小时。将反应液降温至0℃，滴加1mL 甲醇淬灭反应，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，浓缩干，得到粗品，粗品经中性制备色谱纯化得到实施例8(白色固体，18mg,收率：7.59％,纯度：95％)。MS(ESI)m/z:406.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80-8.71(m,1H),8.35(dd,J＝2.8,9.8Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),4.90(brs,2H),4.60-4.45(m,2H),3.42-3.33(m,1H),3.17-3.03(m,1H),2.60-2.39(m,6H),2.19(ddd,J＝3.6,9.5,15.9Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.90-1.66(m,2H), 1.56-1.24(m,3H),1.06(t,J＝6.0Hz,3H),0.83(dt,J＝3.2,7.3Hz,3H)。
试验例1人5-HT2A受体功能试验(拮抗剂检测)
细胞：稳定表达人源5-HT2A的HEK293细胞。
试剂：DMEM(Invitrogen)；PBS(Corning)；G418(Invitrogen)；Blasticidin(Invitrogen)； Penicillin/Streptomycin(Hyclone)；Fluo-4(Invitrogen)。
设备：384 well plate,Greiner；Vi-cell XR Cell Viability Analyzer,Beckman Coulter；孵育箱, Thermo。
方法：将HEK293细胞以20000/孔密度接种于384孔板，隔天测试化合物使用DMSO配置，每孔加入0.9μL，测试浓度为10000nM、2500nM、625nM、156nM、39nM、9.76nM、 2.44nM、0.61nM、0.15nM、0.038nM，然后加入20μl Fluo-4 DirectTM No-wash Loading Buffer 后放回孵箱，37℃，孵育50min，然后室温孵育10min。使用FLIPR Tetra高通量实时荧光检测分析系统测定荧光值。化合物IC50、IC90使用Prism计算得到，结果见下表。
| 化合物编号 | IC50(nM) | IC90(nM) |
| 匹莫范色林 | 12.36 | 20.4 |
| 实施例1 | 16.51 | 31.05 |
| 实施例2 | 29.63 | 57.68 |
| 实施例3 | 64.94 | 86.81 |
| 实施例4 | 589.4 | 1336 |
| 实施例5 | 61.78 | 111.4 |
| 实施例6 | 25.16 | 52.34 |
| 实施例7 | 176.7 | 1672 |
| 实施例8 | 474.9 | 2289 |
实验结论：
本发明化合物对稳定表达人源5-HT2A型HEK393显示了优异的细胞抗增殖活性。
试验例2人D2L受体功能试验(激动剂检测)
细胞：稳定表达人源D2L的HEK293细胞。
试剂：DMEM(Invitrogen)；PBS(Corning)；G418(Invitrogen)；Blasticidin(Invitrogen)； Penicillin/Streptomycin(Hyclone)；Fluo-4(Invitrogen)。
设备：384 well plate,Greiner；Vi-cell XR Cell Viability Analyzer,Beckman Coulter；孵育箱, Thermo。
方法：将HEK293细胞以20000/孔密度接种于384孔板，隔天测试化合物使用DMSO配置，每孔加入0.75μL，测试浓度为10000nM、2500nM、625nM、156nM、39nM、9.76nM、 2.44nM、0.61nM、0.15nM、0.038nM，然后加入20μl Fluo-4 DirectTM No-wash Loading Buffer 后放回孵箱，37℃，孵育50min，然后室温孵育10min。使用FLIPR Tetra高通量实时荧光检测分析系统测定荧光值。化合物EC50、EC90使用Prism计算得到，结果见下表。
| 化合物编号 | EC50(nM) | EC90(nM) |
| 普拉克索 | 4.36 | 23.26 |
| 实施例1 | 31.5 | >10000 |
| 实施例2 | 11.2 | 100.8 |
| 实施例3 | 25.98 | 236.9 |
| 实施例4 | 154 | 685.8 |
| 实施例5 | 42.33 | 250.6 |
| 实施例6 | 215 | 2231 |
| 实施例7 | 377.5 | 2201 |
| 实施例8 | 66.93 | 732 |
实验结论：
本发明化合物对稳定表达人源D2L型HEK393细胞有良好的激动作用。
试验例3人D2L受体亲和力试验
细胞：稳定表达人源D2L的HEK293细胞。
试剂：Tris base(Sigma)；Poly ethyleneimine(Sigma)；Microscint 20cocktail(Perkin Elmer)； [3H]-7-OH-DAPT(Perkin Elmer)。
设备：Unifilter-96 GF/C filter plates(Perkin Elmer)；96 well conicalpolypropylene plates (Agilent)；Cell harvest C961961(Perkin Elmer)；MicroBeta2Reader(Perkin Elmer)。
方法：测试化合物使用DMSO配置，每孔加入1μL，测试浓度为100nM、25nM、6.25 nM、1.56nM、0.39nM、97pM、24pM、6.1pM或10000nM、2500nM、625nM、156nM、 39nM、9.76nM、2.44nM、0.61nM，然后加入100μl细胞膜和100μl同位素后密封，室温下摇床300rpm孵育1h，同时用0.3％的Poly ethyleneimine浸泡Unifilter-96 GF/C过滤板。孵育完毕后用细胞收集器收集到GF/C过滤板，用洗板缓冲液洗4次后在50℃烘箱干燥1h。将干燥的GF/C过滤板底部封膜，每孔加入50μl闪烁液，并密封。使用Microbeta2读数。化合物EC50、EC90使用Prism计算得到，结果见下表。
| 化合物编号 | EC50(nM) | EC90(nM) |
| 普拉克索 | 5.69 | 41..04 |
| 实施例1 | 5 | 40.37 |
| 实施例2 | 0.72 | 7.08 |
| 实施例3 | 0.82 | 7.37 |
| 实施例4 | 2.79 | 27.48 |
| 实施例5 | 0.34 | 2.83 |
| 实施例8 | 75.54 | - |
实验结论：
本发明化合物对人源D2L受体具有较好的激动活性。
试验例4人5-HT2A受体亲和力试验
细胞：稳定表达人源5-HT2A的HEK293细胞。
试剂：Tris base(Sigma)；Poly ethyleneimine(Sigma)；Microscint 20cocktail(Perkin Elmer)； [3H]-Ketanserin(Perkin Elmer)。
设备：Unifilter-96 GF/C filter plates(Perkin Elmer)；96 well conicalpolypropylene plates (Agilent)；Cell harvest C961961(Perkin Elmer)；MicroBeta2Reader(Perkin Elmer)。
方法：测试化合物使用DMSO配置，每孔加入1μL，测试浓度为100nM、25nM、6.25 nM、1.56nM、0.39nM、97pM、24pM、6.1pM或10000nM、2500nM、625nM、156nM、 39nM、9.76nM、2.44nM、0.61nM，然后加入100μl细胞膜和100μl同位素后密封，室温下摇床300rpm孵育1h，同时用0.3％的Poly ethyleneimine浸泡Unifilter-96 GF/C过滤板。孵育完毕后用细胞收集器收集到GF/C过滤板，用洗板缓冲液洗4次后在50℃烘箱干燥1h。将干燥的GF/C过滤板底部封膜，每孔加入50μl闪烁液，并密封。使用Microbeta2读数。化合物IC50、IC90使用Prism计算得到，结果见下表。
| 化合物编号 | IC50(nM) | IC90(nM) |
| 匹莫范色林 | 0.11 | 0.9 |
| 实施例1 | 0.28 | 2.33 |
| 实施例2 | 0.89 | 8.02 |
| 实施例3 | 1.08 | 9.77 |
| 实施例4 | 73.51 | 635 |
| 实施例5 | 2.48 | 24.07 |
| 实施例8 | >100 | - |
实验结论：
本发明化合物对人源5-HT2A受体具有良好的抑制作用。
药理试验表明，本发明提供的四氢苯并噻唑是一类全新的D2L和5-HT2A双靶点调节剂，同时具有D2L受体的激动活性和5-HT2A受体的拮抗作用，相比于现有的单一作用的药物具有重要的实用意义，且其激动活性和拮抗效果优于或接近现有的普拉克索、匹莫范色林等药物的作用，可以用于制备治疗/预防D2L和5-HT2A受体相关疾病的药物的应用，例如治疗帕金森病的运动症状的同时预防/改善精神症状、精神分裂症、精神病、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、高血压继发的精神病、偏头痛、高血压、血栓形成、血管痉挛、局部缺血、运动性抽搐、抑郁、重度抑郁症、焦虑、睡眠紊乱和食欲紊乱、帕金森病引起的非运动症状、妄想、幻觉、抑郁、焦虑、认知障碍、睡眠障碍、痴呆相关的精神疾病、精神分裂的阴性症状、亨廷顿舞蹈病、阿尔兹海默症、脊髓小脑萎缩症、图雷特氏综合征、马查多-约瑟夫病、路易替痴呆、运动障碍、肌阵挛、震颤、进行性核上病麻痹，或其它对本领域技术人员而言显而易见的其他疾病状态和状况等。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种四氢苯并噻吩衍生物，其特征在于为化合物1-8：
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| 新型多巴胺D_2类受体部分激动剂brexpiprazole;刘长鹰;于鹏;李亮;;现代药物与临床(02);第196-199页 * |
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