JP6618120B2 - TrkA阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体 - Google Patents
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Description
また、Trkは神経芽腫、前立腺がん、肺がん、乳がん、胃がん、および膵がんなどの種々のがん細胞に発現し、がん細胞の増殖や遊走に関連していることが報告されている。また、肺がんでは、TrkAのキナーゼドメインが融合した蛋白ががん細胞の増殖に関与することが報告されている。さらに非臨床癌モデルでは、Trk阻害剤が癌の増殖と転移を抑制することが報告されている(特許文献1および2、非特許文献9−12)。また、TrkAは、肥満細胞、好酸球、T細胞やB細胞などの免疫担当細胞、ならびにケラチノサイ卜などにも発現しており、NGF−TrkAシグナル、またはNT−Trkシグナルが、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、鼻炎、などのアレルギー性疾患、ならびに乾癬、アトピー性皮膚炎、掻痒などの皮膚疾患に関与する可能性が報告されている(特許文献1および2)。加えて、NGF−TrkAシグナル阻害によって膀胱炎による過活動膀胱が改善することが報告されている(特許文献1)。また、NT−Trkシグナルは、シェーグレン症候群(特許文献1)、子宮内膜症(特許文献1)への関与が報告されている。また、TrkAはクルーズ・トリパノソーマ感染症(シャーガス病)の感染過程に重要であると考えられている(特許文献1)。そのため、TrkAのキナーゼ活性を阻害する化合物は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛などの各種の疼痛や、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの様々な疾患の治療薬として有用である。
TrkA阻害作用を有する化合物が特許文献1−15および非特許文献6、13−14に開示されている。しかしながら、いずれの文献にも、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
特許文献16−19および非特許文献15−16には、疼痛治療に有用なシクロヘキサンを有する化合物が開示されているが、TrkA阻害活性については示唆されていない。
1A)一般式(I):
(式中、−L−は、−C(=X)−または−SO2−であり;
=Xは、=O、=S、=NR10または=CR11R12であり;
−Z−は、−NR5−、−O−または−CR6R7−であり;
−ZA−は、−NR5A−または−CR6AR7A−であり;
−W−は、−C(R8R9)n−であり;
−WA−は、−C(R3R4)m−であり;
nは、0、1または2であり;
mは、1または2であり;
m=1である場合は、n=0、1または2であり、m=2である場合は、n=0であり;
−A−は、−NR1−、−N+(O−)(R1A)−、−N+R1BR1C−または−CR1DR1E−であり;
−Y−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
環Cは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり;
R1は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1AおよびR1Bは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1Dは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1CおよびR1Eは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1FR1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R1FおよびR1Gは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり;
R1Hは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり;
R2は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはR2は、−Y−Bと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R3は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり;
R4は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはR4は、1つのR8と一緒になって(C2−C4)架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の1つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく;該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してRaから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はRbから選択される置換基で置換されており;
Raは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり;
Rbは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり;
R5およびR5Aは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;
R6、R6A、R7およびR7Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり;
R8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ;
R9は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはR8およびR9は一緒になってオキソを形成してもよく;
R10は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり;
R11は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり;
R12は、水素原子またはシアノである;
ただし、
(1)−Y−B基と−Z−L−ZA−(環C)基がトランス配置であり、−W−が−CH2−であり、−WA−が−CH2−であり、−Y−が単結合であり、−L−が−C(=O)であり、−Z−が−NH−であり、−ZA−が−NH−であり、−A−が−NR1−であり、R1が、以下に示される基:
である場合は、
Bは、ハロゲン、−CF3、−OCF3、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルもしくはシアノで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、またはハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、−CF3、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルで置換されていてもよい芳香族複素環式基ではなく;
(2)−A−が−NR1−であり、−W−が−C(R8R9)−であり、−WA−が−C(R3R4)−である場合は、
環Cは
ではなく;
(3)−A−が−CR1DR1E−であり、−W−が−C(R8R9)2−であり、−WA−が−C(R3R4)−である場合は、環Cは置換若しくは非置換のピリミジンではなく;
(4)−A−が−CR1DR1E−であり、−W−が−C(R8R9)2−であり、−WA−が−C(R3R4)−であり、Yが単結合である場合は、Bは置換若しくは非置換のピロリジルではなく;
(5)−A−が−NR1−であり、−W−が−CH2−であり、−WA−が−CH2−であり、−Y−が単結合である場合は、Bは非置換のシクロプロピルではない)で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
を除く)またはその製薬上許容される塩。
2A)−L−が−C(=X)−であり、
=Xが=Oまたは=Sであり、
Yが単結合であり、
R1Dが置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Bが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目1A)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
3A)m=1であり、n=1である、上記項目1Aまたは2A)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
4A)−A−が−N+(O−)(R1A)−または−CR1DR1E−である、上記項目1A)〜3A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
5A)−A−が−NR1−であり、R1がハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目1A)〜4A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
6A)Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目1A)〜5A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
7A)m=2であり、n=が0である、上記項目1A〜6A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
8A)m=1であり、n=が0である、上記項目1A〜7A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
9A)−A−が−NR1−である、上記項目1A)〜8A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
10A)−Z−が−NH−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NH−である、上記項目1A)〜9A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
11A)−Z−が−NR5−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NR5A−である、上記項目1A)〜10A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
12A)R5およびR5Aが水素原子である、上記項目1A〜11A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
13A)−Z−が−NR5−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−CR6AR7A−である、上記項目1A)〜12A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
14A)R5、R6AおよびR7Aが水素原子である、上記項目1A〜13A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
15A)−Z−が−CR6R7−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NR5A−である、上記項目1A)〜14A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
16A)R6、R7およびR5Aが水素原子である、上記項目1A〜15A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
17A)−Z−が−O−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NR5A−である、上記項目1A)〜16A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
18A)R5Aが水素原子である、上記項目1A)〜17A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
19A)R8およびR9が水素原子、またはR8およびR9が一緒になってオキソを形成する、上記項目1A)〜18A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
20A)R3およびR4が水素原子である、上記項目1A)〜19A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
21A)環Cが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目1A)〜20A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
22A)環Cが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目1A)〜21A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
23A)環Cが、式:
(式中、R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14およびR15は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい)で示される基である、上記項目1A〜22A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
24A)R13が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、R14が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、R15が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1A)〜23A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
25A)R1が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1A)〜24A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
26A)R1Aが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1A)〜25A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
27A)R1Eが水素原子である、上記項目1A〜26A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
28A)R2が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1A)〜27A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
29A)一般式(I’):
(式中、X、環C、R5およびR5Aは、上記項目1A)と同義であり;
Yは、単結合であり;
R1およびBは、
(a)R1が、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり;
Bが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであるか;または
(b)R1が、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目1A)〜28A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
30A)一般式(I’’):
(式中、X、環C、R5、R5A、R8およびR9は、上記項目1A)と同義であり;
Yは、単結合であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1Dは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1Eは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、
R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1FR1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
R1FR1GおよびR1Hは、上記項目1A)と同義である、上記項目1A)〜29A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
31A)一般式(I’’’):
(式中、X、環C、R1、R3、R5およびR5Aは、上記項目1A)と同義であり;
Yは、単結合であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R4は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである、上記項目1A)〜30A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
32A)上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
33A)TrkA阻害作用を有する上記項目32A)記載の医薬組成物。
34A)上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、TrkAの関与する疾患の治療または予防方法。
35A)TrkAの関与する疾患を治療または予防するための、上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
36A)上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
37A)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目36A)記載の医薬組成物。
38A)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目37A)記載の医薬組成物。
39A)上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
40A)経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目39A)記載の医薬組成物。
41A)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目39A)または40A)記載の医薬組成物。
42A)上記項目1A)〜31A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
さらに、本発明は、以下の項目1)〜31)に関する。
1) 一般式(I):
(式中、−L−は、−C(=X)−または−SO2−であり;
=Xは、=O、=S、=NR10または=CR11R12であり;
−Z−は、−NR5−、−O−または−CR6R7−であり;
−ZA−は、−NR5A−または−CR6AR7A−であり;
−W−は、−C(R8R9)n−であり;
−WA−は、−C(R3R4)m−であり;
nは、0、1または2であり;
mは、1または2であり;
m=1である場合は、n=0、1または2であり、m=2である場合は、n=0であり;
−A−は、−NR1−、−N+(O−)(R1A)−、−N+R1BR1C−または−CR1DR1E−であり;
−Y−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
環Cは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり;
R1は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1AおよびR1Bは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1Dは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1CおよびR1Eは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1FR1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R1FおよびR1Gは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり;
R1Hは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり;
R2は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはR2は、−Y−Bと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R3は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり;
R4は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはR4は、1つのR8と一緒になって(C2−C4)架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の1つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく;該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してRaから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はRbから選択される置換基で置換されており;
Raは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり;
Rbは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり;
R5およびR5Aは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;
R6、R6A、R7およびR7Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり;
R8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ;
R9は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはR8およびR9は一緒になってオキソを形成してもよく;
R10は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換または非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり;
R11は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり;
R12は、水素原子またはシアノである;
ただし、
(1)−Y−B基と−Z−L−ZA−(環C)基がトランス配置であり、−W−が−CH2−であり、−WA−が−CH2−であり、−Y−が単結合であり、−L−が−C(=O)であり、−Z−が−NH−であり、−ZA−が−NH−であり、−A−が−NR1−であり、R1が、以下に示される基:
である場合は、
Bは、ハロゲン、−CF3、−OCF3、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルもしくはシアノで置換されていてもよい芳香族炭素環式基またはハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、−CF3、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルで置換されていてもよい芳香族複素環式基ではなく;
(2)−A−が−NR1−であり、−W−が−C(R8R9)−であり、−WA−が−C(R3R4)−である場合は、
環Cは
ではなく;
(3)−A−が−CR1DR1E−であり、−W−が−C(R8R9)2−であり、−WA−が−C(R3R4)−である場合は、環Cは置換若しくは非置換のピリミジンではなく;
(4)−A−が−CR1DR1E−であり、−W−が−C(R8R9)2−であり、−WA−が−C(R3R4)−であり、Yが単結合である場合は、Bは置換若しくは非置換のピロリジルではなく;
(5)−A−が−NR1−であり、−W−が−CH2−であり、−WA−が−CH2−であり、−Y−が単結合である場合は、Bは非置換のシクロプロピルではない)で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
を除く)またはその製薬上許容される塩。
2)−L−が−C(=X)−であり、
=Xが=Oまたは=Sであり、
Yが単結合であり、
R1Dが置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Bが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
3)m=1であり、n=1である、上記項目1)または2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
4)−A−が−N+(O−)(R1A)−または−CR1DR1E−である、上記項目1)〜3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
5)−A−が−NR1−であり、R1がハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
カルボキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目1)〜4)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
6)Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目1)〜5)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
7)m=2であり、n=が0である、上記項目1)〜6)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
8)m=1であり、n=が0である、上記項目1)〜7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
9)−A−が−NR1−である、上記項目1)〜8)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
10)−Z−が−NH−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NH−である、上記項目1)〜9)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
11)−Z−が−NR5−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NR5A−である、上記項目1)〜10)のいずれかにのいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
12)R5およびR5Aが水素原子である、上記項目1)〜11)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
13)−Z−が−NR5−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−CR6AR7A−である、上記項目1)〜12)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
14)R5、R6AおよびR7Aが水素原子である、上記項目1)〜13)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
15)−Z−が−CR6R7−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NR5A−である、上記項目1)〜14)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
16)R6、R7およびR5Aが水素原子である、上記項目1)〜15)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
17)−Z−が−O−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NR5A−である、上記項目1)〜16)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
18)R5Aが水素原子である、上記項目1)〜17)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
19)R8およびR9が水素原子、またはR8およびR9が一緒になってオキソを形成する、上記項目1)〜18)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
20)R3およびR4が水素原子である、上記項目1)〜19)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
21)環Cが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目1)〜20)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
22)環Cが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目1)〜21)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
23)R1が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1)〜22)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
24)R1Aが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1)〜23)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
25)R1Eが水素原子である、上記項目1)〜24)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
26)R2が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1)〜25)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
27)一般式(I’):
(式中、X、環C、R5およびR5Aは、上記項目1)と同義であり;
Yは、単結合であり;
R1およびBは、
(a)R1が、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
カルボキシ、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり;
Bが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであるか;または
(b)R1が、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基である、上記項目1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
28)一般式(I’’):
(式中、X、環C、R5、R5A、R8およびR9は、上記項目1)と同義であり;
Yは、単結合であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1Dは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1Eは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1FR1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
R1FR1GおよびR1Hは、上記項目1)と同義である、上記項目1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
29)一般式(I’’’):
(式中、X、環C、R1、R3、R5およびR5Aは、上記項目1)と同義であり;
Yは、単結合であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
R4は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである、上記項目1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
30)上記項目1)〜29)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
31)TrkA阻害作用を有する上記項目30)記載の医薬組成物。
さらに、本発明は、以下の項目1’)〜28’)に関する。
1’)一般式(I):
(式中、−L−は、−C(=X)−または−SO2−であり;
=Xは、=O、=S、=NR10または=CR11R12であり;
−Z−は、−NR5−、−O−または−CR6R7−であり;
−ZA−は、−NR5A−または−CR6AR7A−であり;
−W−は、−C(R8R9)n−であり;
−WA−は、−C(R3R4)m−であり;
nは、0、1または2であり;
mは、1または2であり;
m=1である場合は、n=0、1または2であり、m=2である場合は、n=0であり;
−A−は、−NR1−、−N+(O−)(R1A)−、−N+R1BR1C−または−CR1DR1E−であり;
−Y−は、単結合、または酸素原子が介在していてもよい置換若しくは非置換のアルキレンであり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり;
環Cは、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり;
R1は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1AおよびR1Bは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1Dは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1CおよびR1Eは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1FR1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R1FおよびR1Gは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり;
R1Hは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり;
R2は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはR2は、−Y−Bと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R3は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり;
R4は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはR4は、1つのR8と一緒になって(C2−C4)架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の1つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく;該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してRaから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はRbから選択される置換基で置換されており;
Raは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり;
Rbは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり;
R5およびR5Aは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;
R6、R6A、R7およびR7Aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり;
R8は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ;
R9は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはR8およびR9は一緒になってオキソを形成してもよく;
R10は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり;
R11は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり;
R12は、水素原子またはシアノである;
ただし、
(1)−Y−B基と−Z−L−ZA−(環C)基がトランス配置であり、−W−が−C(R8R9)−であり、−WA−が−C(R3R4)−であり、−Y−が単結合であり、−A−が−NR1−であり、R1が、
(i)非置換アルキル、
(ii)アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、スルファニル、モノフルオロ、ジフルオロ、トリフルオロ、テトラフルオロ、ペンタフルオロ、シアノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジヒドロキシ、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシアルキルオキシ、ジアルキルオキシ、アルキルオキシトリフルオロ、ヒドロキシトリフルオロ、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、で置換されたアルキル、
(iii)置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、
(iv)置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または
(v)水素原子である場合は、
Bは、ハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、−CF3、−OCF3、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルまたはシアノで置換されていてもよい芳香族炭素環式基またはハロゲン、ヒドロキシ、−NH2、−CF3、−OCF3、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルまたはシアノで置換されていてもよい芳香族複素環式基ではなく;
(2)−A−が−NR1−であり、−W−が−C(R8R9)−であり、−WA−が−C(R3R4)−である場合は、
環Cは
ではなく;
(3)−A−が−CR1DR1E−であり、−W−が−C(R8R9)2−であり、−WA−が−C(R3R4)−である場合は、環Cは置換若しくは非置換のピリミジンではなく;
(4)−A−が−CR1DR1E−であり、−W−が−C(R8R9)2−であり、−WA−が−C(R3R4)−であり、Yが単結合である場合は、Bは置換若しくは非置換のピロリジルではなく;
(5)−A−が−NR1−であり、−W−が−CH2−であり、−WA−が−CH2−であり、−Y−が単結合である場合は、Bは非置換のシクロプロピルではない)で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
を除く)またはその製薬上許容される塩。
2’)−L−が−C(=X)−であり、
=Xが=Oまたは=Sであり、
Yが単結合であり、
R1Dが置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Bが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目1’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
3’)m=1であり、n=1である、上記項目1’)または2’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
4’)−A−が−N+(O−)(R1A)−または−CR1DR1E−である、上記項目1’)〜3’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
5’)−A−が−NR1−であり、R1がハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシで置換されたアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目1’)〜4’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
6’)Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目1’)〜5’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
7’)m=2であり、n=が0である、上記項目1’)〜6’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
8’)m=1であり、n=が0である、上記項目1’)〜7’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
9’)−A−が−NR1−である、上記項目1’)〜8’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
10’)−Z−が−NH−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NH−である、上記項目1’)〜9’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
11’)−Z−が−NR5−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NR5A−である、上記項目1’)〜10’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
12’)R5およびR5Aが水素原子である、上記項目1’)〜11’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
13’)−Z−が−NR5−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−CR6AR7A−である、上記項目1’)〜12’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
14’)R5、R6AおよびR7Aが水素原子である、上記項目1’)〜13’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
15’)−Z−が−CR6R7−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NR5A−である、上記項目1’)〜14’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
16’)R6、R7およびR5Aが水素原子である、上記項目1’)〜15’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
17’)−Z−が−O−であり、=Xが=Oであり、−ZA−が−NR5A−である、上記項目1’)〜16’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
18’)R5Aが水素原子である、上記項目1’)〜17’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
19’)R8およびR9が水素原子、またはR8およびR9が一緒になってオキソを形成する、上記項目1’)〜18’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
20’)R3およびR4が水素原子である、上記項目1’)〜19’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
21’)環Cが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目1’)〜20’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
22’)環Cが置換若しくは非置換のピラゾールである、上記項目1’)〜21’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
23’)R1が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1’)〜22’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
24’)R1Aが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1’)〜23’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
25’)R1Eが水素原子である、上記項目1’)〜24’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
26’)R2が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目1’)〜25’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
27’)上記項目1’)〜26’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
28’)TrkA阻害作用を有する上記項目27’)記載の医薬組成物。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
単環の芳香族複素環式基としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
二環式芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、ピロロピリジル等が挙げられる。
二環式芳香族複素環式基としては、例えば、以下の基が包含される。
(式中、Rは水素原子、CH3,CH2CF3を表し、結合手の一方が一つの環に結合している場合は、該環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表し、結合手の一方が2つの環に結合している場合は、該2つの環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表す。)
3環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
2環以上の芳香族複素環は、単環または2環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
2環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチフォフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環は、単環または2環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および/または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
非架橋の非芳香族複素環としては、3〜8員が好ましく、4〜8員がより好ましく、さらに好ましくは5員または6員である。
架橋した非芳香族複素環としては、6〜10員が好ましく、より好ましくは8員または9員である。ここで示される員数は、架橋した非芳香族複素環の全ての環構成原子数を意味する。
単環の非芳香族複素環としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
(ここで、RAとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニルが挙げられる。)
(ここで、RAとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニルが挙げられる。)
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシが挙げられる。
例えば、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、2−ヘキシニルオキシ、2−ヘプチニルオキシ、2−オクチニルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニルが挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
ハロゲノエチルオキシ;
カルボキシ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、)若しくは非置換の非芳香族複素環式基;
置換(置換基としては、ハロゲン)若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ;
置換(置換基としては、ハロゲン)若しくは非置換のアルキルスルホニル;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換(置換基としては、ハロゲン)若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシ;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
アルキルオキシ;
ハロゲン;
ヒドロキシ;
シアノ;
アルキルオキシカルボニル;
アルキルカルボニル;
アルキルチオ;
置換(置換基としては、ハロゲン)若しくは非置換のアルキルオキシ;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の芳香族炭素環式基:
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、非芳香族炭素環式基)若しくは非置換の芳香族複素環式基;
置換(置換基としては、ハロゲン)若しくは非置換の非芳香族複素環式基;
置換(置換基としては、アルキル、アルキルオキシ)若しくは非置換のカルバモイル;
置換(置換基としては、アルキルカルボニル、アルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、アミジノ)若しくは非置換のアミノ;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
例えば、R1における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、
アルキルオキシおよび置換(置換基としては、アルキルカルボニル、アルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、アミジノ、グアニジノ、アルキルオキシカルボニル)若しくは非置換のアミノ、
アルキルオキシおよびシアノ、
アルキルオキシおよびハロゲン、
アルキルオキシおよび置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、非芳香族炭素環式基)若しくは非置換の芳香族複素環式基、
アルキルオキシおよびヒドロキシ、
アルキルオキシおよび置換(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル)若しくは非置換の非芳香族複素環式基、
アルキルオキシおよび置換(置換基としては、アルキル、アルキルオキシ)若しくは非置換のカルバモイル、
アルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、
アルキルオキシおよびアルキルチオ、
芳香族複素環式基およびヒドロキシ、
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、
アルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ、
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル;
が挙げられる。
R1における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、アルキルが挙げられる。
R1における「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、アルキルオキシが挙げられる。
アルキルオキシカルボニル;
カルボキシ;
ヒドロキシ;
アシル;
置換(置換基としては、アルキル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基)若しくは非置換のカルバモイル;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、シアノ、アルキルオキシカルボニル)若しくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、シアノ)若しくは非置換の芳香族複素環式基;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の非芳香族炭素環式基;
置換(置換基としては、芳香族炭素環式基)若しくは非置換のアルケニル;
置換(置換基としては、アルキル)若しくは非置換のアミノ;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
Bにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、シアノ、非芳香族複素環式基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換(置換基としてはヒドロキシ、ハロゲン)若しくは非置換のアルキルが挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換のアルキル;
置換(置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル)若しくは非置換の芳香族炭素環式基;
置換(置換基としては、アルキル、ハロゲン、アルキルオキシ)若しくは非置換の芳香族複素環式基;
置換(置換基としては、ヒドロキシ)若しくは非置換のアルキルオキシ;が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
R3およびR4における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシが挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
一般式(I)中、
−L−としては、−C(=X)が挙げられる。
=Xとしては、=Oが挙げられる。
−Z−としては、−NR5−、−CH2−または−O−が挙げられる。
R5としては、水素原子が挙げられる。
−ZA−としては、−NR5A−または−CH2−が挙げられる。
R5Aとしては、水素原子が挙げられる。
−W−としては、不存在、−CH2−または−CH2−CH2−が挙げられる。
−WA−としては、−CH2−または−CH2−CH2−が挙げられる。
−A−としては、−NR1−、−N+(O−)(R1A)−または−CR1DR1E−が挙げられる。
R1としては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる。
R1Aとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
R1Dとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
R1Eとしては、水素原子が挙げられる。
R1DおよびR1Eが一緒になって形成する、=CR1FR1Gが挙げられる。
R2としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
一般式(I’−A):
(式中、Yは単結合である)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、R1、Bおよび環Cの具体例を示す。式(I’−A)で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
R1およびBとしては、
(a)R1が、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキル;
置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり;
Bが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであるか;または
(b)R1が、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Bが置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、A−1とする)
R1およびBとしては、
R1は、ハロゲノエチルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシアルキルオキシまたはアシル、で置換されたアルキル;または、
カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたフリル、で置換されたアルキルであり、
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。(以下、A−2とする)
R1およびBとしては、
R1は、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基およびヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシおよび置換若しくは非置換のアルキルチオ、または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、で置換されたアルキルであり、
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。(以下、A−3とする)
R1およびBとしては、
R1は、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
置換若しくは非置換のアシル;
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。(以下、A−4とする)
R1およびBとしては、
R1は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Bは、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換のカルバモイルで置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたフェニル、置換もしくは非置換のアルケニルで置換されたフェニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基で置換されたフェニル、カルボキシで置換されたフェニル、アルキルアミノで置換されたフェニル、または置換若しくは非置換のアシルで置換されたフェニルが挙げられる。(以下、A−5とする)
R1およびBとしては、
R1は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Bは、置換若しくは非置換のナフチル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の二環式芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、A−6とする)
環Cとしては、式:
(式中、R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14およびR15は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい)で示される基が挙げられる。(以下、B−1とする)
環Cとしては、式:
(式中、R13が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、R14が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、R15が置換若しくは非置換のアルキル)で示される基が挙げられる。(以下、B−2とする)
一般式(I’’−A):
(式中、Yは単結合である)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、R1D、R1E、R8、R9、Bおよび環Cの具体例を示す。式(I’’−A)で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
R1Dとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、C−1とする)
R1Dとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシが挙げられる。(以下、C−2とする)
R1Dとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、C−3とする)
R1Eとしては、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、D−1とする)
R1Eとしては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、D−2とする)
R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1FR1Gを形成し、R1FおよびR1Gは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。(以下、D−3とする)
R8としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、E−1とする)
R8としては、水素原子が挙げられる。(以下、E−2とする)
R9としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、F−1とする)
R9としては、水素原子が挙げられる。(以下、F−2とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。(以下、G−1とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、G−2とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、G−3とする)
環Cとしては、式:
(式中、R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14およびR15は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい)で示される基が挙げられる。(以下、H−1とする)
環Cとしては、式:
(式中、R13が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、R14が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、R15が置換若しくは非置換のアルキル)で示される基が挙げられる。(以下、H−2とする)
一般式(I’’’−A):
(式中、Yは単結合である)で示される示される化合物またはその製薬上許容される塩。
以下に、R1、R3、R4、Bおよび環Cの具体例を示す。式(I’’’−A)で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
R1としては、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、J−1とする)
R1としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、J−2とする)
R3としては、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルが挙げられる。(以下、K−1とする)
R3としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、K−2とする)
R3としては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。(以下、K−3とする)
R3としては、ヒドロキシおよびアルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。(以下、K−4とする)
R4としては、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルが挙げられる。(以下、L−1とする)
R4としては、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。(以下、L−2とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。(以下、M−1とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、M−2とする)
Bとしては、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。(以下、M−3とする)
環Cとしては、式:
(式中、R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14およびR15は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい)で示される基が挙げられる。(以下、N−1とする)
環Cとしては、式:
(式中、R13が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、R14が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、R15が置換若しくは非置換のアルキル)で示される基が挙げられる。(以下、N−2とする)
式(I)で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および/または他の原子は、それぞれ水素、炭素および/または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Iおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式(I)で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式(I)で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および/または診断のツールとして有用である。
下記の工程において、反応の障害となる置換基(例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等)を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons(以下、文献Aとする)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
(式中、各記号は上記と同義である)
(A法)
塩基存在下、化合物(A−1)と化合物(A−2)を反応させることで、化合物(I−A)を得ることができる。
化合物(A−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
例えば、化合物(A−1)は、Tetrahedron、2006、62、pp.6882−6892に記載のアジド体を還元することにより合成することができる。
化合物(A−2)は、WO2012158413に記載の方法により合成することができる。化合物(A−1)に対して、1〜1.5モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物(A−1)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THFトルエン、DMF、DMSO、NMP、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(式中、各記号は上記と同義である)
(B法)
触媒および塩基存在下、化合物(B−1)と化合物(A−2)を反応させることで、化合物(I−B)を得ることができる。
化合物(B−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(A−2)は、上記(A法)に従い合成することができる。化合物(B−1)に対して、1〜1.5モル当量用いることができる。
触媒としては、DMAP等が挙げられ、化合物(B−1)に対して、0.1〜1モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物(B−1)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、0.1〜72時間、好ましくは0.5〜60時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、トルエン、DMF、DMSO、NMP、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(式中、各記号は上記と同義である)
(C法)
縮合剤および塩基存在下、化合物(C−1)と化合物(A−1)を反応させることで、化合物(I−C)を得ることができる。
化合物(C−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(A−1)は、上記(A法)に従い合成することができる。化合物(C−1)に対して、1〜3モル当量用いることができる。
縮合剤としては、HATU、COMU、EDC等が挙げられ、化合物(C−1)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等が挙げられ、化合物(C−1)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−10〜50℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、トルエン、DMF、DMSO、NMP、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(式中、各記号は上記と同義である)
(D法)
上記(C法)と同様にして、化合物(I−D)を得ることができる。
化合物(D−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(D−2)は、市販または既知の方法で合成することができる。
(式中、各記号は上記と同義である)
(E法)
本菌株の菌学的性状は以下のとおりであった。
SB−134726株の形態的性質、培養的性質、生理学的性質、炭素源利用能、菌体成分および16S rRNA遺伝子配列による分類学的解析を行った。解析は「放線菌の分類と同定」(放線菌の分類と同定、日本放線菌学会編、日本学会事務センター刊、2001年)に記載された方法に従った。
(I)形態的性質
SB−134726株をイースト・麦芽寒天培地(ISP−2)で28℃、14日間培養して光学顕微鏡で観察した。基底菌糸は直径0.2〜0.3μmでよく発達していた。不規則に分岐するが、分断はしなかった。気生菌糸は直径0.2〜0.3μmで単純分岐した。先端は断裂して胞子鎖を形成した。胞子鎖は不規則にカーブしていた。個々の胞子は円筒形であった。大きさは0.3−0.8 x 0.8−2.0μmであった。非運動性であった。胞子嚢や菌核は認められなかった。
(II)培養的性質
SB−134726株の各種寒天平板上で、28℃で14日間培養した後の生育状態を下表に示した。本菌株は、使用したすべての培地で無色の気菌糸を伴って生育した。胞子形成に伴って灰色を呈するようになった。
詳しい色の表示はJIS標準色票(日本規格協会)に従い、括弧内にコード(マンセル値)を記した。
(III)生理学的性質
(1)生育温度範囲:イースト・麦芽寒天培地(ISP−2)上で、15〜38℃の範囲で生育した。生育至適温度は32℃付近であった。40℃では生育しなかった。
(2)ゼラチンの液化:陽性
(3)デンプンの加水分解:陽性
(4)脱脂乳のペプトン化・凝固:陰性
(5)耐塩性:5%NaCl加イースト・麦芽寒天培地では生育した。7%では生育障害を受けた。
(6)メラニンの生成:陰性
(IV)炭素源利用能
(1)利用する糖:D-グルコース、L-アラビノース、D-キシロース、D-リボース
(2)利用しない糖:D-フルクトース、m−イノシトール、D-マンニトール、D-ラフィノース、L-ラムノース、サッカロース
(V)菌体成分分析
細胞壁の主要なジアミノピメリン酸はLL型であった。主要メナキノンは、MK−9(H8)およびMK−9(H10)で、合わせて約90%を占めた。マイナー成分として、MK−7(H10)も認められた。
これらの形態的性質と菌体成分分析から、SB−134726株はストレプトマイセス(Streptomyces )属に属する細菌である事が強く示唆された。
(VI)16S rRNA遺伝子解析
SB−134726株の16S rRNA遺伝子の部分塩基配列(960bp)を解読した。データベース検索を行った結果、Streptomyces bikiniensis (Ess amA-1) との相同性が99%と最も高かった。ストレプトマイセス(Streptomyces)属のクラスターに含まれた。
以上のことから、SB−134726株はストレプトマイセス属に所属する菌株と考えられた。本菌株をストレプトマイセス・エスピー SB−134726(Streptomyces sp. SB−134726)と呼称することとした。
なお、本菌株は、平成26年12月10日付けで受領番号NITE BP−01897として独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに国際寄託されている。
(式中、各記号は上記と同義であり、Leaは脱離基(ハロゲン、トシラート、メシラート等)である)
(F法)
(工程1)
塩基存在下、化合物(F−1)と化合物(F−2)を反応させることで、化合物(F−3)を得ることができる。
化合物(F−1)は、上記(A法)〜(D法)に従い合成することができる。
化合物(F−2)は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物(F−1)に対して、0.8〜1.2モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられ、化合物(F−1)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、トルエン、DMF、DMSO、NMP、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程2)
化合物(F−3)と化合物(F−4)を反応させることで、化合物(1−F)を得ることができる。
化合物(F−4)は、化合物(F−3)に対して、1.0〜1.5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、トルエン、DMF、DMSO、NMP、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(G法)
(工程1)
化合物(G−1)と化合物(G−3)との1,3−双極子付加環化反応により、化合物(G−4)を得ることができる。
化合物(G−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(G−2)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(G−3)は、化合物(G−2)を酸で処理することにより合成できる。
酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、化合物(G−2)に対して、0.1〜0.5モル当量用いることができる。
反応温度は、−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは0〜60℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程2)
上記工程1で得られた化合物(G−4)のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物(G−5)を得ることができる。例えば、上記文献A等に記載の方法を用いることができる。
(工程3)
上記工程2で得られた化合物(G−5)のカルボキシル基をCurtius転位により、アミノ基へ変換する工程である。
Curtius転位に用いる試薬としては、DPPA等が挙げられ、化合物(G−5)に対して、1〜5モル当量用いることができる。 反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは50〜100℃である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、2−(トリメチルシリル)エタノール、t−BuOH、ベンジルアルコール等を用いることができる。
反応溶媒としてトルエン、ベンゼン等を用いることもできる。この場合イソシアネートを合成した後に、上記アルコールを加えることでカルバメートを得ることができる。
上記アルコールは、化合物(G−5)に対して、1〜5モル当量用いることができる。
得られたカルバメート体は、上記文献A等に記載の方法に従って脱保護を行い、化合物(G−6)を得ることができる。
(工程4)
上記工程3で得られた化合物(G−6)から、上記(A法)または(C法)に従い、化合物(I−G)を得ることができる。
(式中、各記号は上記と同義であり、R’はC1−C4アルキルである)
(H法)
(工程1)
触媒およびリガンド存在下、化合物(H−1)と化合物(H−2)との1,3−双極子付加環化反応により、化合物(H−3)を得ることができる。
化合物(H−1)は、市販または既知の方法で合成することができる。
化合物(H−2)は、市販または既知の方法で合成することができる。
触媒としては、酢酸銅、過塩素酸銅等が挙げられ、化合物(H−1)に対して、0.01〜0.1モル当量用いることができる。
リガンドとしては、BINAP等が挙げられ、化合物(H−1)に対して、0.01〜0.1モル当量用いることができる。
反応温度は、−30℃〜溶媒の還流温度、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.5〜12時間である。
反応溶媒としては、メタノール、THF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
(工程2)
上記工程1で得られた化合物(H−3)から、上記G法に従い、化合物(I−H)を得ることができる。
本発明化合物は、TrkA阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
h)高いTrkA受容体選択性を有している。
抗炎症剤としては、例えば、ステロイド剤(例、プレドニゾロン)、抗ヒスタミン剤(例、ロラタジン)等が挙げられる。
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Bn:ベンジル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et:エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ms:メタンスルホニル
Ph:フェニル
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TMS:トリメチルシリル
t−Bu:tert−ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
NMP:N−メチルピロリドン
COMU:(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェ−ト
THF:テトラヒドロフラン
表中にRTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。
(測定条件1)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件2)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件3)(島津社製UHPLC)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液
[B]はアセトニトリル
3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(測定条件4)(Waters社製UPLC)
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液
[B]はアセトニトリル
3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
なお、明細書中、MS(m/z)との記載は、質量分析で観測された値を示す。
工程1 化合物2の合成
既知の方法(Tetrahedron、2006、62、pp.6882−6892)で合成できる化合物1(1.61g、6.07mmol)をテトラヒドロフラン(16mL)-水(1.6mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.91g、7.29mmol)を加えて、室温で30分間撹拌した後、60℃にて15時間撹拌した。1mol/L塩酸および水を加えた後、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和重層水で塩基性にして、生じた固体をろ取することにより化合物2(962mg、収率66.5%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.70、MS(m/z)=239.00
工程2 化合物(I−11)の合成
化合物2(300mg、1.26mmol)を1,4−ジオキサン(6mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.262mL、1.89mmol)、既知の方法(WO2012158413)で合成できる化合物X(564mg、1.51mmol)を加えて、室温で90分間撹拌した。水を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルークロロホルムに懸濁し、ろ取することにより化合物(I−11)(racemate、330mg、収率50.6%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.97 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.76 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.93-4.07 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17-7.38 (m, 11H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).
工程1 化合物4の合成
窒素雰囲気下、 (E)−1,2−ジフルオロ−4−(2−ニトロビニル)ベンゼン (88mg、0.48mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、フッ化銀(193mg、1.52mmol)を加えた。この懸濁液に、化合物3(合成法はJ. Org. Chem. 1998, 63, 760−768.に記載)(133 mg、0.46mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を滴下し、室温で15.5時間撹拌した。
反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物4(12mg、収率7.9%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34-1.45 (m, 2H), 1.74 (m, 1H) ,2.08 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 4.12 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.43(d, J = 4.8Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 10.4, 7.2, 2.0Hz, 1H),7.14 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H)
工程2 化合物5の合成
窒素雰囲気下、化合物4(16mg、0.045mmol)をメタノール(1.5mL)に溶解し、濃塩酸(0.095mL、1.1mmol)、亜鉛(59mg、0.90mmol)を加え、室温で強く1.5時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物5(6.1mg、収率43%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.33 (m, 2H), 1.63 (m, 1H),1.91 (ddd, J = 16.0, 5.6, 4.4Hz, 1H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.04 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.4Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.6Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2Hz, 1H)
工程3 化合物6の合成
窒素雰囲気下、化合物5(6.1mg、0.019mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、DIEA(0.017mL、0.097mmol)、化合物X(8.7mg、0.023mmol)、を加え、1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物6(7.5mg、収率65%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.37 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.39-3.54 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.20 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.84 (br s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)
工程4(I−30)の合成
化合物6(7.5mg、0.013mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、2mol/L塩酸水溶液(0.0076mL、0.015mmol)、水酸化パラジウム(10mg、0.071mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で5.5時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をDMF(1.5mL)に溶解し、DIEA(0.027mL、0.16mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.024mL、0.26mmol)を加え、70℃で1日撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製した後、逆相HPLC(水−アセトニトリル)で精製し、化合物(I−30)(racemate、3.2mg、収率44%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.34 (m, 2H), 1.50 (m, 1H),1.72-1.85 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.50 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.94 (t, J = 9.6Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 18.4, 8.4Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)
工程1 化合物8の合成
封緘中、化合物7(149mg、1.00mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、2−((トリメチルシリル)メチル)アリルアセテート(298mg、1.60mmol)、亜リン酸トリイソプロピル(69μL、0.30mmol)、酢酸パラジウム(23mg、0.10mmol)を加え、100℃で2時間撹拌した。
放冷後、析出した個体をろ過除去し、ろ液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して公知の化合物8(110mg、収率54%)を得た。
工程2 化合物(I−29)の合成
氷冷下、化合物8(68mg、0.335mmоl)をエタノール(1mL)に溶解し、濃塩酸(0.7mL)および亜鉛(438mg、6.69mmоl)を加えた後、室温で30分撹拌した。
個体をろ過除去し、ろ液に2mоl/L水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することで、化合物9を粗精製物として得た。
得られた粗精製物9(0.335mmоl)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(93μL、0.67mmоl)および化合物X(125mg、0.335mmоl)を加え、室温で2時間撹拌した。
反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物(I−29)(racemate、58mg、収率38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 7.2, 16.4 Hz, 1H), 2.88 (1H, m), 3.01 (dd, J = 7.8, 16.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.91(s, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.17-7.36 (m, 10H), 7.74 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
工程1 化合物(I−36)の合成
窒素雰囲気下、化合物(I−29)(30mg、0.066mmоl)をメタノール(1mL)に溶解し、水酸化パラジウム(93mg、0.133mmоl、20%wt)を加え、室温で1.5時間撹拌した。
個体をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物(I−36)(trans、7.5mg、収率25%)をジアステレオ異性体混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (s, 1.2H), 1.06 (s, 1.8H), 1.24-1.37 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.92 (s, 1.8H), 1.95 (s, 1.2H), 2.10-2.30 (m, 1.4H), 2.38-2.48 (m, 0.6H), 2.68-2.83 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.56-4.67 (m, 1H), 5.67-5.85 (m, 1H), 7.14-7.39 (m, 10H), 7.74 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
工程1 化合物11の合成
化合物10(829mg、5.05mmоl)を酢酸(10mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(894mg、11.61mmоl)およびニトロメタン(1mL、18.68mmоl)を加え、100℃で終夜撹拌した。
溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物11(510mg、収率49%)を得た。
LC/MS(メソッド3):1.99min、MS(m/z)=208
工程2 化合物(I−19)の合成
氷冷下、化合物11(89mg、0.43mmоl)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、2‐メトキシ‐N‐メトキシメチル‐N‐((トリメチルシリル)メチル)エタン‐1‐アミン(合成法はWO2012158413に記載)(150mg、0.73mmоl)およびTFA(3.3μL、0.0043mmоl)を加え、室温で2時間撹拌した。
反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより化合物12を粗精製物として得た。
氷冷下、化合物12(0.43mmоl)をメタノール(4mL)に溶解し、濃塩酸(0.9mL)および亜鉛(562mg、8.6mmоl)を加え、室温で30分撹拌した。
個体をろ過除去し、ろ液に2mоl/L水酸化ナトリウム水溶液(5.4mL)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより化合物13を粗精製物として得た。
化合物13(0.1mmоl)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(28μL、0.2mmоl)および化合物X(45mg、0.12mmоl)を加え、室温で2時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、化合物(I−19)(racemate、16.9mg、収率7.1%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (s, 3H), 2.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.33-2.38 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.10 (1H, m), 3.27 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.33 (s, 1H), 5.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.82-7.94 (m, 3H).
工程1 化合物15の合成
窒素雰囲気化、化合物14(500mg、2.70mmol)にヨウ化銅(51.4mg、0.27mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)を加え、氷冷した。そこに0.5mol/Lの3,4−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド(8.1mL、4.05mmol)を滴下した。氷冷化3時間撹拌した後、酢酸エチルを加え希塩酸で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して化合物15(615mg、収率76%)を黄色油状物質として得た。
工程2 化合物16の合成
化合物15(216mg、0.722mmol)に化合物X(296mg、0.794mmol)を加え、テトラヒドロフラン(2.2mL)に溶解させた。そこにDIEA(315μL、1.80mmol)、DMAP(17.6mg、0.144mmol)を加え、室温で二日間静置した。更に化合物X(242mg、0.649mmol)を加え、60℃で9時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、水で1回、希塩酸で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して化合物16(140mg、収率34%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.96-3.83 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 5.07 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.78-7.17 (m, 3H), 7.33-7.50 (m, 5H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
工程3 化合物17の合成
化合物16(135mg、0.233mmol)に4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液(1.35mL)を加え室温で3時間撹拌した。減圧留去後、エーテルで固化させ化合物17(121mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.98 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.16-5.28 (m, 1H), 6.95-7.27 (m, 1H), 7.32-7.58 (m, 7H), 7.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.28-9.70 (m, 2H), 9.85 (s, 1H).
工程4 化合物(I−1)の合成
化合物4(50.0mg、0.097mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、メトキシエチルブロマイド(16.2mg、0.117mmol)とDIEA(40.7μL,0.233mmol)を加え、室温で17時間、続いて65℃で16時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して化合物化合物(I−1)(racemate、28.8mg、収率55%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.57-3.41 (m, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.99-7.12 (m, 2H), 7.31-7.53 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
工程1 化合物18の合成
窒素雰囲気化、化合物15(250mg、0.835mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させた。氷冷化、メシルクロライド(78μL,1.00mmol)、トリエチルアミン(174μL,1.25mmol)を加え、室温まで昇温させた。2時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して化合物18(273mg、収率87%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 2.98 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.54-3.73 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 5.00 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 17.9, 8.6 Hz, 1H).
工程2 化合物19の合成
化合物18(270mg、0.715mmol)をDMSO(2.7mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(69.8mg、1.07mmol)を加え、80℃で6時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して化合物19(205mg、収率88%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.54-3.87 (m, 4H), 4.21 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H).
工程3 化合物20の合成
化合物19(200mg、0.617mmol)をメタノール(4mL)に溶解させ、パラジウム炭素(60mg)を加え、水素雰囲気化2時間撹拌した。反応溶液をセライトを用いて濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して化合物20(171mg、収率93%)を租生成物として得た。
工程4 化合物21の合成
化合物20(170mg、0.570mmol)に、化合物X(213mg、0.570mmol)を加え、テトラヒドロフラン(1.7mL)に溶解させた。そこにトリエチルアミン(95μL、0.684mmol)を加え、室温で終夜静置した。その反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、水で1回、希塩酸で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、化合物21(311mg、収率95%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 1.90 (s, 3H), 2.87-3.05 (m, 1H), 3.41-3.57 (m, 2H), 3.64-3.81 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.22-4.37 (m, 1H), 4.49-4.66 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.62-6.78 (m, 1H), 6.82-7.02 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
工程4 化合物22の合成
化合物21(299mg、0.518mmol)を出発物質とし、実施例6工程3と同様の操作で化合物22(268mg)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.79 (s, 3H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.60-4.69 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.29-7.49 (m, 7H), 7.71 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.46 (brs, 2H).
工程5 化合物(I−6)の合成
化合物22(50.9mg、0.099mmol)を出発物質とし、実施例6工程4と同様の操作で化合物化合物(I−6)(racemate、23.5mg、収率44%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89 (s, 3H), 2.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.66 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 2.78-2.95 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.43-3.56 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.74 (brs, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.81-6.94 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
工程1 化合物24の合成
化合物23(2.00g、17.8mmol)にニトロメタン(6.53g、107mmol)、ピペリジン(0.177mL、1.78mmol)、塩化第二鉄(289mg、1.78mmol)、トルエン(20mL)を加え4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、化合物24(2.77g)を黄色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.42 (m, 5H), 1.62-1.95 (m, 5H), 2.20-2.31 (m, 1H), 6.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 13.5, 7.2 Hz, 1H).
工程2 化合物25の合成
化合物24(1.00g、6.44mmol)にジクロロメタン(10mL)とTFA(124μL、1.61mmol)を加え、氷冷化、N−ベンジル−1−メトキシ−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(1.61g、6.77mmol)を滴下した。室温で19時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。その残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、化合物25(1.23g、収率66%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-1.07 (m, 2H), 1.08-1.28 (m, 3H), 1.34 (dd, J = 20.5, 11.1 Hz, 1H), 1.60-1.83 (m, 5H), 2.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H).
工程3 化合物26の合成
化合物25(1.15g、3.99mmol)をアセトニトリル(23mL)に溶解し、塩化スズ2水和物(6.30g、27.9mmol)を加え終夜で加熱還流した。放冷後、2mol/L水酸化ナトリウム溶液(28mL)を加え、酢酸エチルで二回抽出し、飽和食塩水で一回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮し租生成物として化合物26(1.09g)を得た。
工程4 化合物(I−18)の合成
化合物26(150mg、0.580mmol)を出発物質とし、実施例6工程4と同様の操作で化合物(I−18)(racemate、207mg、収率66%)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70-0.90 (m, 2H), 1.03-1.26 (m, 4H), 1.33-1.88 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H,), 3.23-3.58 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.25 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
工程1 化合物27の合成
化合鬱(I−18)(175mg、0.325mmol)をメタノール(3.5mL)に溶解させ、2mol/L塩酸メタノール溶液(195μL、0.391mmol)と水酸化パラジウム(52.5mg)を加えた。水素雰囲気化12時間撹拌し、反応溶液をセライトで濾過した。濾液を減圧濃縮し、租生成物として化合物27(148mg、収率94%)を得た。
工程2 化合物(I−9)の合成
化合物27(134mg、0.277mmol)を出発物質とし、実施例6工程4と同様の操作で化合物(I−9)(racemate、33.9mg、収率24%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67-0.94 (m, 2H), 1.05-1.25 (m, 4H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.62-1.70 (m, overlapped with H2O signal, 4H), 1.75 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 2.38-2.59 (m, 2H), 2.62-2.89 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.11-3.47 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.92 (brs, 1H,), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
化合物28(11mg、0.05mmol)をテトラヒドロフラン(1.5mL)に溶解し、化合物X(19mg、0.05mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後、Genevacで濃縮した。残差をDMSO(1mL)に溶解し、逆相HPLC(塩基性移動相)にて精製し、化合物(I−14)(19.8mg、収率79%)をジアステレオ異性体混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68-1.80 (m,9H), 2.07-2.24 (m, 4H), 2.36 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 0.15H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 0.85H), 5.91 (s, 0.15H), 5.95 (s, 0.85H), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 0.3H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1.7H), 7.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
工程1 化合物30の合成
窒素雰囲気下、臭化銅(II)(229mg、1.03mmol)をアセトニトリル(4mL)に溶解し、氷冷下、亜硝酸tert−ブチル(0.142mL、1.18mmol)を加え、5分間撹拌した。既知の方法(WO2012158413)で合成できる化合物29(200mg、0.79mmol)を少しずつ加え、室温で1時間撹拌した。
反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物30(130mg、収率<52%)を不純物を含む状態で得た。
LC/MS(メソッド1)RT=1.99,MS(m/z)=317.15
工程2 化合物31の合成
工程1で得た化合物30(120mg、0.378mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(21.8mg、0.038mmol)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル―1‘−(ジtert−ブチルホスフィノ)フェロセン(26.9mg、0.038mmol)、0.5mol/Lの(2−tert−ブトキシ―2−オキソエチル)亜鉛クロリドのジエチルエーテル溶液(3.41mL、1.70mmol)を加え室温で20時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物31(54mg、収率41%)を得た。
LC/MS(メソッド3)RT=2.10,MS(m/z)=353.05
工程3 化合物(I−8)の合成
化合物31(54mg、0.153mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、TFA(1mL、12.98mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣にジクロロメタン(2mL)を加え、続けて、氷冷下、HATU(70mg、0.184mmol)、既知の方法(WO2012158413)で合成できる化合物32(60.5mg、0.184mmol)とトリエチルアミン(0.212mL、1.53mmol)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物化合物(I−8)(41mg、収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (s, 3H), 2.35-2.40 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 3H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.45-4.52 (m, 1H), 5.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.93 (br m, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
窒素雰囲気下、フタロイルジクロリド(0.086mL、0.60mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に化合物33(150mg、0.572mmol)とトリエチルアミン(0.277mL、2.00mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を氷冷下で滴下し、室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、TFA(0.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、4mol/L塩酸のジオキサン溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDMF(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.476mL、3.43mmol)と2,2,2,−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.099mL、0.686mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。EDC塩酸塩(110mg、0.572mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物34(107mg、収率<50%)を、不純物を含む状態で得た。
LC/MS(メソッド3)RT=2.45,MS(m/z)=375.00
工程2 化合物35の合成
工程1で得た化合物b−2(50mg、0.134mmol)を酢酸エチル(1.5mL)に溶解し、10%過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(1.43mL、0.668mmol)と二酸化ルテニウム水和物(1.0mg)を加え、室温で4時間撹拌した。2−プロパノール(0.041mL、0.534mmol)を加え、室温でさらに10分間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物35(46mg)を異性体である2−オキソ体との混合物として得た。
LC/MS(メソッド3)RT=2.06,MS(m/z)=389.00、RT=2.15,MS(m/z)=389.00
工程3 化合物(I−44)の合成
工程2で得られた化合物35(46mg)をエタノール(0.75mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(7.2μL、0.148mmol)を加え、室温で49時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にテトラヒドロフラン(2mL)、トリエチルアミン(0.033mL、0.237mmol)及び化合物X(66.3mg、0.178mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。反応混合液に0.1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製した後、さらに逆相HPLC精製により化合物(I−44)(racemate、12.5mg、収率20%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78-4.01 (m, 6H), 4.38-4.46 (m, 1H), 5.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.07-7.10 (br m, 2H), 7.26-7.43 (m, 8H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
WO2012/158413 Prepariation D(p81)を参考に合成することにより化合物37(4.42g、収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.34-4.35 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55-5.56 (m, 1H), 7.17 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 7H), 7.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H , 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
工程2 化合物38の合成
化合物37(4.42g、13.4mmol)にトルエン(33mL)、N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(4.12mL、16.10mmol)、TFA(0.103mL、1.34mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物38(3.86g、収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.38-5.41 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 16H), 7.38-7.39 (m, 3H).
工程3 化合物39の合成
化合物38(14.6g、31.6mmol)にメタノール(146mL)、サマリウム(III) トリフルオロメタンスルフォネート(1.89g、3.16mmol)を加え、60度で10分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物39(9.13g、収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-0.89 (m, 1H), 1.24-1.26 (m, 2H), 1.56 (s, 5H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 4H), 6.96-7.12 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 4H).
工程4 化合物40の合成
化合物39(5.95g、18.0mmol)にメタノール(60mL)及びテトラヒドロフラン(60mL)、水酸化ナトリウム(2mol/L水溶液、26.9mL、53.9mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。塩酸(2mol/L水溶液)を用いて溶液のpHを4にした後、水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより化合物40(5.0g、収率88%)を得た。
LC/MS(メソッド2) RT=1.36、MS(m/z)=318.00
工程5 化合物41の合成
化合物40(4.39g、13.8mmol)にトルエン(43.9mL)、DPPA(4.16mL、19.4mmol)、トリエチルアミン(4.79mL、34.6mmol)を加え、90度で5時間撹拌した。その後、反応液にベンジルアルコール(2.88mL、27.7mmol)を加え、90度で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物41(2.76g、収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45-2.47 (m, 1H), 2.65-2.66 (m, 1H), 2.93-2.95 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 5.07-5.09 (m, 3H), 7.00-7.12 (m, 3H), 7.28-7.42 (m, 7H).
工程6 化合物42の合成
化合物41(2.62g、6.20mmol)にTFA(26mL)を加え、90度で5時間撹拌した。トルエン(10mL)を加え、共沸により溶媒を減圧留去する操作を2度行った。その後、塩酸(4mol/Lジオキサン溶液、6.20mL、24.8mmol)を加え溶媒を減圧留去することにより化合物42(2.75g)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.78、MS(m/z)=289.00
工程7 化合物43の合成
化合物42(2.24g、6.20mmol)にテトラヒドロフラン(22.4mL)、化合物X(2.43g、6.51mmol)、DIEA(4.33mL、24.8mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物43(4.76g、収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (s, 3H), 2.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.77 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.88 (br s, 1H), 3.05 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.11 (br s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.91-7.08 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
工程8 化合物44の合成
化合物43(3.34g、5.88mmol)にメタノール(20mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)、水酸化パラジウム(1.03g、3.67mmol)、 塩酸(2mol/L水溶液、3.53mL、7.06mmol)を加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去することにより化合物44(3.01g、収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.90 (s, 3H), 2.98-3.00 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) , 4.09-4.11 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.15-9.32 (br m, 2H).
工程9 化合物(I−26)の合成
化合物9(20mg、0.039mmol)にジクロロメタン(200μL)、2−メトキシアセチルクロライド(4.46mg、0.041mmol)、DIEA(27.2μL、0.156mmol)を加え、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相HPLC(塩基性)で精製することにより化合物(I−26)(18.1mg、収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.37 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.44-3.46 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 5H), 4.38-4.41 (br m, 1H), 5.08 (br s, 1H), 6.23-6.26 (br m, 1H), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
工程1 化合物(I−31)の合成
化合物44(120mg、0.233mmol)にDMF(1.2mL)、tert−ブチル(2−ブロモエチル)カーバーメート(54.9mg、0.245mmol)、ヨウ化ナトリウム(7.00mg、0.047mmol)、DIEA(163μL、0.934mmol)を加え、70度で7時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して化合物(I−31)(94.3mg、収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.41-2.44 (br m, 1H), 2.53-2.55 (br m, 3H), 2.87 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.30 (br s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 6.86-6.89 (br m, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
工程1 化合物45の合成
化合物(I−31)(88mg、0.142mmol)にジクロロメタン(600μL)、TFA(260μL、3.37mmol)を加え、氷冷下で3時間撹拌した。トルエン(1mL)を加え、共沸により溶媒を減圧留去する操作を2度行うことにより化合物45(183.3mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96 (s, 3H), 2.63-2.66 (m, 2H), 2.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.98-3.09 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06-4.08 (m, 1H), 6.86-6.89 (br m, 1H), 7.07-7.09 (br m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H).
工程2 化合物(I−42)の合成
化合物45(25mg、0.033mmol)にDMF(250μL)、メタンスルホニルクロライド(2.84μL、0.037mmol)、DIEA(23.3μL、0.134mmol)を加え、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相HPLC(塩基性)で精製することにより化合物(I−42)(11.7mg、収率59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14 (s, 3H), 2.45 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.65-2.67 (m, 3H), 2.86-2.88 (m, 1H), 2.93 (s, 4H), 3.10-3.18 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.34 (br m, 1H), 4.74-4.76 (br m, 1H), 4.97-4.99 (br m, 1H), 5.84-5.86 (br m, 1H), 6.87-6.90 (br m, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
[種母培養]
5g/Lグルコース、1.5g/LパインデックスTK―16(松谷化学工業)、10g/L酵母エキス、0.6g/Lリン酸水素2カリウム、0.3g/Lリン酸2水素カリウム、0.1g/L硫酸マグネシウム・7水和物、0.1g/L塩化カルシウム・2水和物、0.05g/L塩化ナトリウム、1ml/L金属混合液(0.01%ホウ酸、0.5%硫酸鉄・7水和物、0.005%ヨウ素カリウム、0.2%塩化コバルト・2水和物、0.02%硫酸銅・5水和物、0.2%塩化マンガン・4水和物、0.4%硫酸亜鉛・7水和物、0.1%硫酸)を含む水溶液を作製し,オートクレーブしたものを種母培地とした。100mlの種母培地が入った500ml広口三角フラスコに、2g/L酵母エキス、10g/Lスターチ、15g/L寒天を含む寒天培地で生育させた放線菌を植菌した。180rpmの回転しんとう機で28℃、4日間培養し、種母とした。
[生育菌体反応]
種母培地と同組成の培地を変換用培地とした。40mlの変換用培地が入った500ml広口三角フラスコ9本それぞれに、0.36g/mlの化合物46(WO2012158413に合成法は記載)のDMSO溶液12.5μlを添加した。種母2mlを植菌し、180rpmの回転しんとう機で28℃、3日間変換培養した。遠心した上清を逆相UPLCで分析することで変換率を計算した。3日後、化合物(I−3)を変換率80%で生成した。
[抽出・精製]
360mlの培養液を遠心し上清と菌体に分離した。上清には200mlの酢酸エチルを添加し分液した。同作業を3回実施した。酢酸エチル層をまとめ留去後500μlDMSO溶液とした。Develosil社製ODS−HG−5カラム(20x150mm)を用いて、アセトニトリル(含0.05%TFA)30−50%グラジエント条件にて分取した。目的の化合物(I−3)を含む画分をまとめ凍結乾燥を行った結果、27mgを得た(収率75%,純度99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (br, s, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.02-4.29 (m, 2H), 4.56-4.76 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H,), 7.65 (s, 1H), 7.81 (s, 1H) .
工程1 化合物48の合成
窒素雰囲気下、化合物47(1.58 g、7.04mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(366mg、9.15mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。さらに3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(1g、7.04mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物48(1.74g、収率117%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 17.3, 8.7 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H).
LC/MS(メソッド1) RT=2.14,MS(m/z)=212.95.
工程2 化合物49の合成
化合物48(555mg、2.62mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン(913mg、4.45mmol)およびTFA(0.020ml、0.262mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧留去し化合物49の粗製物(940mg、収率114%)を得た。
工程3 化合物50の合成
窒素雰囲気下、化合物49の粗製物(940mg)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(99mg、 2.62mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加えしばらく撹拌後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH7に調整した。得られた溶液をイオン交換樹脂(ISOLUTE(登録商標) SCX−2、20 % トリエチルアミン―メタノール溶液で溶出)で精製し化合物50(450mg、収率63%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.78、MS(m/z)=272.45.
工程4 化合物51の合成
窒素雰囲気下、化合物50(410mg)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.251ml、1.813mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.130ml、1.662mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物51の粗製物(528mg、収率100%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.87,MS(m/z)=350.35.
工程5 化合物52の合成
化合物51(528mg、1.51mmol)をDMSO(8ml)に溶解し、氷冷下、シアン化ナトリウム(592mg、12.1mmol)を加え、80度で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物粗製物52(424mg、収率100%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=0.84,MS(m/z)=281.00.
工程6 化合物53の合成
化合物52(424mg、1.51mmol)をメタノール(8ml)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(6ml、12mmol)を加え、100度で14時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液を加えてpH7に調整した。得られた溶液を逆相クロマトグラフィー(DIAION(登録商標) HP20,アセトニトリル―水系)で精製し化合物53(370mg、収率82%)を得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 2.06 (dd, J = 15.7, 9.2 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 15.6, 4.0 Hz, 1H), 2.52 (td, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 3.17-3.20 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 12.6, 6.6, 4.7 Hz, 2H), 6.94-7.09 (m, 2H), 7.15 (ddd, J = 11.7, 7.6, 2.1 Hz, 1H).
LC/MS(メソッド1) RT=0.82,MS(m/z)=300.00.
工程7 化合物(I−15)の合成
化合物53(119mg、0.398mmol)にテトラヒドロフラン(4mL)、1’,4−ジメチル−1−フェニル−1H,1’H−[3,4’−ビピラゾル]−5−アミン(111mg、0.437mmol)、トリエチルアミン(0.110ml、0.795mmol)、HATU(181mg、0.477mmol)を加え、80度で6時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相HPLC(アセトニトリル―水系)により精製し、化合物(I−15)(racemate、8.5mg、収率4%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (s, 3H), 2.37 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.47-2.59 (m, 3H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.78 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
工程1 化合物55の合成
化合物54(555mg、2.62mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、2−メトキシ−N−(メトキシメチル)−N−((トリメチルシリル)メチル)エタンアミン(913mg、4.45mmol)およびTFA(0.020ml、0.262mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧留去し得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系、次いで酢酸エチル―メタノール系)により精製して化合物55(110mg、収率36%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.59-2.72 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05-4.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
工程2 化合物56の合成
化合物55(110mg、0.377mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)、エタノール(1ml)に溶解し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL、2.0mmol)を加え8時間加熱還流した。2mol/L塩酸水溶液を加えpH7に調整し, 反応液を減圧留去し得られた水溶液を逆相クロマトグラフィー(HP−20,アセトニトリル―水系)で精製し化合物56(52mg、収率52%)を得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 1.49 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.65-3.74 (m, 3H), 3.93 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
LC/MS(メソッド1)RT=0.71,MS(m/z)=264.50
工程3 化合物57の合成
化合物56(51mg、0.194mmol)にトルエン(2ml)、DPPA(0.058ml、0.271mmol)、トリエチルアミン(0.040ml、0.291mmol)を加え、100度で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL、4.0mmol)を加え3時間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液を加えpH7に調整し,下層水層をイオン交換樹脂(Varian bond elut scx,20 % トリエチルアミン−メタノール溶液で溶出)で精製し化合物57(50mg、収率110%)を得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 1.34 (s, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 2.59 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.65-2.78 (m, 3H), 2.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.02-3.17 (m, 1H), 3.19 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.23-7.37 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H).
LC/MS(メソッド1) RT=0.49,MS(m/z)=235.10.
工程4 化合物(I−16)の合成
窒素雰囲気下、化合物57(50mg、0.123mmol)およ化合物X(80mg、0.123mmol)をDMF(1ml)に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(0.056ml、0.32mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して化合物(I−16)(racemate、60mg、収率55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.47-2.66 (m, 3H), 2.78-2.86 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.61 (br s, 1H), 5.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
化合物44(20mg、0.039mmol)にDMF(0.2mL)、ヨウ化メチル(6.63mg、0.047mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.17mg、0.0078mmol)、DIEA(27.2uL、0.156mmol)を加え、45度で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相HPLC(塩基性)で精製することにより化合物(I−25)(14.4mg、収率72%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.90 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 6H), 4.54-4.72 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
工程1 化合物46の合成
窒素雰囲気下、メチル2−アミノアセテート塩酸塩(4.86g、38.7mmol)、硫酸マグネシウム(6.35g、52.8mmol)、トリエチルアミン(5.37ml、38.7mmol)をジクロロメタン(250ml)に加え、室温で1時間撹拌した。 さらに、3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(3.87ml、35.2mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、得られた溶液を分液ロートで水洗した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物46(7.27g、収率97%)を得た。
LC/MS(メソッド1)RT=1.48,MS(m/z)=213.95.
工程2 化合物47の合成
化合物46(6.77g、52.9mmol) にメタノール(63ml)、酢酸銅(0.180g、1.468mmol)、(S)−BINAP(1.006g、1.615mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。さらにアクリル酸tert−ブチル(7.74ml、52.9mmol)、(E)−メチル2−((3,4−ジフルオロベンジ)アミノ)アセテート(6.26g、29.4mmol)、DIEA(0.511ml、2.94mmol)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して化合物47(5.1g、収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (s, 9H), 2.33 (ddd, 1H, J = 5.2, 8.4, 13.6 Hz), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.45 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.8, 12.8 Hz), 2.73 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.16-7.18 (br m, 1H), 7.35 (ddd, J = 11.5, 7.7, 2.2 Hz, 1H).
LC/MS(メソッド1)RT=1.58,MS(m/z)=342.50.
工程3 化合物48の合成
窒素雰囲気下、化合物47(440mg、1.29mmol)のジクロロメタン(2.2ml)溶液にTFA(2ml、26mmol)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物48粗製物(368mg、収率100%)を得た。
LC/MS(メソッド1)RT=0.69,MS(m/z)=286.30.
工程4 化合物49の合成
窒素雰囲気下、化合物48粗製物(4.33g、15.2mmol)のテトラヒドロフラン(43ml)溶液にトリエチルアミン(6.31ml、45.5mmol)ついで二炭酸ジ−tert−ブチル(4.58ml、19.73mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して化合物49(3.44g、収率59%)を得た。
LC/MS(メソッド1)RT=1.92,MS(m/z)=286.00.
工程5 化合物50の合成
化合物49(3.16g、8.2mmol)に、トルエン(35ml)中、DPPA(2.47ml、11.48mmol)、トリエチルアミン(1.71ml、12.3mmol)を加えて、100度で2時間撹拌した。反応液に2−(トリメチルシリル)エタノール(5.13ml、41.0mmol)を加え70度で5時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンを加え、析出した固体を濾別した。濾液をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して化合物50(1.42g、収率35%)を得た。
LC/MS(メソッド1)RT=2.68,MS(m/z)=401.10.
工程6 化合物51の合成
化合物50(1.05g、2.10mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、TBAFのテトラヒドロフラン溶液(1mol/L)(4.19ml、4.19mmol)を加えて、室温で12時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し化合物51(0.747g、2.097mmol、収率100%)を得た。
LC/MS(メソッド1)RT=1.20,MS(m/z)=257.30.
工程7 化合物52の合成
窒素雰囲気下、化合物51(256 mg、0.718mmol)および化合物XをDMF(1ml)に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(0.056ml、0.32mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)により精製して化合物52(240mg、収率53%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(s, 5H), 1.38(s, 4H), 2.07-2.15(br m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.06-4.17(m, 1H), 4.18-4.27(m, 0H), 4.30-4.40(m, 0H), 4.56(br s, 0H), 4.73(br s, 0H), 5.13(br s, 1H), 6.62-6.76(br m, 1H), 7.07(dd, J = 18.2, 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.38-7.54(m, 5H), 7.74(s, 1H), 7.84(s, 1H).
LC/MS(メソッド1)RT=2.04,MS(m/z)=636.25.
LC/MS(メソッド1)RT=2.04,MS(m/z)=636.25.
工程8 化合物(I−47)の合成
窒素雰囲気下、化合物52(9.5mg、0.015mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液にTFA(0.5ml、26mmol)を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタンを加えた。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を濃縮して化合物(I−47)(racemate、8mg、収率100%)を得た。
1H-NMR(MeOD)δ: 2.01-2.10(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.25-2.36(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.95-3.99(m, 1H), 3.97(s, 3H), 4.02(dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 4.10(q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60(br s, 2H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.38-7.50(m, 6H), 7.85(s, 1H), 7.97(s, 1H).
工程1 化合物54の合成
化合物53(100mg、0.320mmol)を原料として、実施例7の工程4と同様の操作を行うことにより化合物54(152mg、収率80.0%)を得た。
LC/MS(メソッド1) RT=2.01、MS(m/z)=592.25
工程2 化合物(I−2)の合成
化合物54(128mg、0.216mmol)に4mol/L塩酸−ジオキサン溶液(1.50mL)およびメタノール(0.5mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応液に水、飽和重層水を加え、生じた固体をろ取することにより化合物(I−2)(58mg、54.5%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.56 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.73-1.87 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.58 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.51-6.68 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
以下の表において、化学構造式に「HCl」とある場合は、該化合物が「HCl塩」を形成していることを意味する。複数の「HCl」が記載されている場合は、複数の「HCl塩」を形成していることを意味する。
なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、立体配置が記載された化合物において、「立体」の項目に「racemate」と記載されている化合物は相対立体配置が特定されたラセミ体化合物である。「racemate2」と記載されている化合物は、−Z−L−ZA−(環C)基に対する相対立体配置が完全には特定されていない結合を含むラセミ体化合物を意味する。「trans」と記載されている化合物は、−Z−L−ZA−(環C)基と−Y−B基との相対配置がトランスであり、それ以外の立体配置が不明である化合物である。記載のない化合物は、−Z−L−ZA−(環C)基および−Y−B基が結合している炭素の絶対配置が表記通りの化合物である。
また、不斉炭素およびN−オキシドを形成する結合において、立体情報が不明であるものについては、実線で示す。
ヒト赤白血病細胞株であるTF−1細胞(ATCC Number:CRL−2003)にレトロウイルスベクターを用いて各神経栄養因子に対するヒト受容体遺伝子(TrkA、TrkB、TrkC、p75)を導入し、それらの受容体を安定的に高発現する細胞を作製する。なお、NGFへの阻害活性評価にはTrkAおよびp75を導入したTF−1細胞、BDNFへの阻害活性評価にはTrkBおよびp75を導入したTF−1細胞、NT−3に対する評価にはTrkCおよびp75を導入したTF−1細胞を使用する。白色の96ウェル平底プレートに20%DMSOを含むRPMI−1640培地に調製した被験物質(最終濃度20μmol/L〜1nmol/L)を1μL添加した後、TF−1細胞を13%の胎児ウシ血清を含むRPMI−1640培地に懸濁し、1ウェルあたり1000個(75μL)の細胞を播種し、室温にて15分間前処理する。その後ヒトNGF(最終濃度2ng/mL)、またはヒトBDNF(最終濃度1ng/mL)、またはヒトNT−3(最終濃度2ng/mL)を25μL添加する。3日後にCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega社製)のCellTiter−Glo試薬を各ウェルに100μL添加後、マイクロプレートリーダーにより化学発光を測定し、各神経栄養因子刺激によるTF−1細胞の増殖を評価する。各神経栄養因子のみの添加で細胞を3日間培養して得られた1ウェルあたりの発光量を阻害活性0%発光量、神経栄養因子無添加で3日間培養して得られた1ウェルあたりの発光量を阻害活性100%発光量として、化合物の抑制率を次式にて算出する。
化合物濃度20μmol/Lから3倍希釈系列1nmol/Lまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値(nmol/L)を算出する。
ヒト赤白血病細胞株であるTF−1細胞(ATCC Number:CRL−2003)にレトロウイルスベクターを用いて各神経栄養因子に対するヒト受容体遺伝子(TrkA、TrkB、TrkC、p75)を導入し、それらの受容体を安定的に高発現する細胞を作製する。なお、NGFへの阻害活性評価にはTrkAおよびp75を導入したTF−1細胞、BDNFへの阻害活性評価にはTrkBおよびp75を導入したTF−1細胞、NT−3に対する評価にはTrkCおよびp75を導入したTF−1細胞を使用する。白色の384ウェル平底プレートに200nLDMSOに調製した被験物質(最終濃度20μmol/L〜1nmol/L)を添加する。各TF−1細胞と各リガンドを10%の胎児ウシ血清を含むRPMI−1640培地に、1ウェルあたりTrkAおよびp75発現細胞およびTrkCおよびp75発現細胞は400個、TrkBおよびp75発現細胞は800個となるように、また、それぞれのリガンドとしてヒトNGFは最終濃度4ng/mL、ヒトBDNFおよびヒトNT−3は最終濃度8ng/mLとなるように調整し、40μLを各ウェルに添加する。3日後にCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega社製)のCellTiter−Glo試薬を各ウェルに20μL添加後、マイクロプレートリーダーにより化学発光を測定し、各神経栄養因子刺激によるTF−1細胞の増殖を評価する。各神経栄養因子のみの添加で細胞を3日間培養して得られた1ウェルあたりの発光量を阻害活性0%発光量、神経栄養因子無添加で3日間培養して得られた1ウェルあたりの発光量を阻害活性100%発光量として、化合物の抑制率を次式にて算出する。
抑制率(%)=(1−(被験物質添加時の発光量−阻害活性100%発光量)/(阻害活性0%発光量−阻害活性100%発光量))×100
化合物濃度20μmol/Lから3倍希釈系列1nmol/Lまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値(nmol/L)を算出する。
384ウェルプレー卜に、200nLのDMSOに溶解した被験物質(最終濃度200μM〜0.1nM)を添加した。そこにアッセイバッファー[100 mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピぺラジンエタンスルホン酸(HEPES)、10 mmol/L塩化マグネシウム、0.003 vol% Brij−35、0.004 vol% Tween20および1 mmol/L ジチオスレイ卜ール]にて希釈したTrkA (TrkA、PV3144、ライフテクノロジーズ社、最終濃度2.5nM)5μLを添加し、室温で15分間前処理した。そこにアッセイバッファーに調製した蛍光標識基質(FL−Peptide 27、760424、パーキンエルマー社、最終濃度1.5μM)、ATP(最終濃度500μM)を添加して、全量10 μLにて、室温で90分間反応させた。次に、このプレー卜にターミネーションバッファー[100 mmol/L HEPES、40 mmol/Lエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、10 mmol/L塩化マグネシウム、0.003 vol% Brij−35、0.004 vol% Tween20、1 mmol/L ジチオスレイ卜ール、および0.16 vol % Coating Reagent 3]を10 μL添加して酵素反応を停止させた。次に、モビリティーシフ卜アッセイ装置(LabChip EZ Reader II、Caliper Life Sciences社)を用いて、蛍光標識基質およびリン酸化された蛍光標識基質の蛍光強度を測定し、以下の式1に基づき、変換率を算出した。次に、溶媒であるDMSOを添加したウェルを陰性対照とし、TrkA未添加のウェルを陽性対照として、以下の式2により被検物質のリン酸化阻害率を求めた。
被検物質濃度2μmol/Lから3倍希釈系列0.1nmol/Lまでの10点、または200μmol/Lから3倍希釈系列10nmol/Lまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値( nmol/L ) を算出した。
(結果)
本発明化合物のTrkA阻害活性に関する評価結果を以下に示す。なお、IC50値は、0nM以上100nM未満を「A」、100nM以上1000nM未満を「B」、1000nM以上を「C」とする。
本発明化合物のうち、化合物I−1のIC50値は83nMであり、化合物I−3のIC50値は65nMであり、化合物I−8のIC50値は26nMであり、化合物I−15のIC50値は143nMであり、化合物I−16のIC50値は121nMであり、化合物I−22のIC50値は35nMであり、化合物I−44のIC50値は700nMであり、化合物I−71のIC50値は300nMであり、化合物I−84は0.72nMであり、化合物I−86は1.1nMであり、化合物I−87は1.8nMであり、化合物I−91は7.8nMであり、化合物I−93は21nMであり、化合物I−94は22nMであり、化合物I−96は29nMであり、化合物I−100は34nMであり、化合物I−102は43nMであり、化合物I−106は79nMであり、化合物I−109は95nMであり、化合物I−114は120nMであり、化合物I−129は440nMであり、化合物I−130は460nMであり、化合物I−132は480nMであり、化合物I−141は1100nMであり、化合物I−142は1300nMであり、化合物I−146は1800nMであり、化合物I−157は3300nMであり、化合物I−161は4200nMであり、化合物I−168は7000nMであった。
384ウェルプレー卜に、0.4μLのDMSOに溶解した被験物質(最終濃度200μM〜0.1nM)を添加した。そこにアッセイバッファー[100 mmol/L 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピぺラジンエタンスルホン酸(HEPES)、10 mmol/L塩化マグネシウム、0.003 vol% Brij−35、0.004 vol% Tween20および1 mmol/L ジチオスレイ卜ール]にて希釈したTrkA (TrkA、PV3144、ライフテクノロジーズ社、最終濃度1nM)7.5μLを添加し、室温で15分間前処理した。そこにアッセイバッファーに調製した蛍光標識基質(FL−Peptide 27、760424、パーキンエルマー社、最終濃度1.5μM)、ATP(最終濃度500μM)を添加して、全量15 μLにて、37度で120分間反応させた。次に、このプレー卜にターミネーションバッファー[100 mmol/L HEPES、40 mmol/Lエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、10 mmol/L塩化マグネシウム、0.003 vol% Brij−35、0.004 vol% Tween20、1 mmol/L ジチオスレイ卜ール、および0.16 vol % Coating Reagent 3]を15 μL添加して酵素反応を停止させた。次に、モビリティーシフ卜アッセイ装置(LabChip EZ Reader II、Caliper Life Sciences社)を用いて、蛍光標識基質およびリン酸化された蛍光標識基質の蛍光強度を測定し、以下の式1に基づき、変換率を算出した。次に、溶媒であるDMSOを添加したウェルを陰性対照とし、TrkA未添加のウェルを陽性対照として、以下の式2により被検物質のリン酸化阻害率を求めた。
被検物質濃度2μmol/Lから3倍希釈系列0.1nmol/Lまでの10点、または200μmol/Lから3倍希釈系列10nmol/Lまでの10点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値( nmol/L ) を算出した。
(結果)
本発明化合物のTrkA阻害活性に関する評価結果を以下に示す。なお、IC50値は、0nM以上100nM未満を「A」、100nM以上1000nM未満を「B」、1000nM以上を「C」とする。
本発明化合物のうち、化合物I−1のIC50値は120nMであり、化合物I−3のIC50値は50nMであり、化合物I−8のIC50値は71nMであり、化合物I−16のIC50値は410nMであり、化合物I−22のIC50値は170nMであり、化合物I−84は1.5nMであり、化合物I−86は1.8nMであり、化合物I−87は5.4nMであり、化合物I−91は37nMであり、化合物I−94は210nMであり、化合物I−96は160nMであり、化合物I−102は21nMであり、化合物I−109は220nMであり、化合物I−184は47nMであり、I−185は1500nMであり、I−190は1.3nMであり、I−202は0.71nMであり、I−209は10nMであり、I−218は270nMであり、I−225は120nMであり、I−239は76nMであり、I−241は0.9nMであり、I−248は18nMであり、I−252は3.6nMであり、I−254は0.73nMであり、I−255は1.1nMであり、I−256は8.2nMであり、I−262は4.8nMであり、I−267は24nMであり、I−269は1.3nMであり、I−270は0.67nMであった。
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether−a−go−go related gene (hERG)チャネルを発現させたCHO細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−80mVの膜電位に保持し、−50mVのリーク電位を与えた後、+20mVの脱分極刺激を2秒間、さらに−50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10 mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(Falster Patch;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
(結果)化合物濃度5mol/Lでの阻害率を示す。
化合物I−29:21.2%
化合物I−3:20.4%
化合物I−262:20.1%
化合物I−255:10.2%
化合物I−084:10.0%
化合物I−214:20.2%
化合物I−221:13.2%
化合物I−026:3.3%
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して代謝反応による増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1−水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価する。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用する。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出する。
実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用する。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更有)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:可溶化して投与する。
(5)投与方法:注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて全身クリアランス(CLtot)を算出する。
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は7.70mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去する。7.70mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、120mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加する。TA100株は3.42mL菌液に対しExposure培地130mLに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2〜3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4−ニトロキノリン−1−オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し、50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示す。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
化合物I−180:90%
試験例9−2 代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
(結果)
化合物I−96:90%
化合物I−107:92%
化合物I−136:104%
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP−2液(リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP−2液(TCA1.08gにJP−2液を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量する。
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液2 μLをJP−2液(下記参照)198μLに添加する。室温で1時間振盪させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)またはアセトニトリル/メタノール/水=1/1/2(V/V/V)にて10または100倍希釈し、絶対検量線法によりLC/MSまたは固相抽出(SPE)/MSを用いて濾液中濃度(C)を測定する。
JP−2液組成:
A:0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液200mLに0.2mol/L水酸化ナトリウム試液約200mLを加えpH6.8に調整後、水600mLを加える。
B:リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとする。
C:リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1: 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
Claims (15)
- 一般式(I):
(式中、−L−は、−C(=X)であり;
=Xは、=Oであり;
−Z−は、−NR5−、−O−または−CR6R7−であり;
−ZA−は、−NR 5A −であり;
−W−は、−C(R8R9)n−であり;
−WA−は、−C(R3R4)m−であり;
nは、0であり;
mは、1または2であり;
−A−は、−NR 1 −であり;
−Y−は、単結合であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
環Cは、置換若しくは非置換のピラゾールまたは置換若しくは非置換のピリジンであり;
R1は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R 2 は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ハロゲンまたはヒドロキシ、またはR2は、−Y−Bと一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R3は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイルであり;
R4は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、またはR4は、1つのR8と一緒になって(C2−C4)架橋を形成し、該架橋を構成する炭素原子の1つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく;該架橋を構成する炭素原子はそれぞれ独立してRaから選択される置換基で置換されており、該架橋を構成する窒素原子はRbから選択される置換基で置換されており;
Raは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のアルキルであり;
Rbは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルスルホニルであり;
R5およびR5Aは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;
R 6 およびR 7 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり;
R 8 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ;
R9は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはR8およびR9は一緒になってオキソを形成してもよい)で示される化合物(ただし、以下に示される化合物:
を除く)またはその製薬上許容される塩。 - m=2である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- −Z−が−NR5−である、請求項1または2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R5およびR5Aが水素原子である、請求項3記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R3およびR4が水素原子である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 環Cが置換若しくは非置換のピラゾールである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- −Z−が−NR 5 −であり、R 5 およびR 5A が水素原子であり、環Cが置換若しくは非置換のピラゾールである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 環Cが、式:
(式中、R13は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R15は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアルキニルチオ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R14およびR15は一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい)で示される基である、請求項6または7記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - R13が水素原子または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、R14が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、R15が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項8記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R2が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 一般式(I’’):
(式中、
=Xは、=Oであり;
環Cは、置換若しくは非置換のピラゾールまたは置換若しくは非置換のピリジンであり;
R 5 およびR 5A は、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり;
R 8 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ;
R 9 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ、またはR 8 およびR 9 は一緒になってオキソを形成してもよく;
Yは、単結合であり;
Bは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1Dは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R1Eは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、
R1DおよびR1Eは一緒になって=CR1FR1G、オキソ、=N−O−R1Hまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
R 1F およびR 1G は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり;
R 1H は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。 - 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- TrkA阻害剤である、請求項14記載の医薬組成物。
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