WO2016159082A1 - 9員縮合環誘導体 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions
- the present invention relates to a compound having an inhibitory action on acetyl CoA carboxylase 2 (hereinafter referred to as ACC2).
- Acetyl CoA carboxylase (hereinafter referred to as ACC) is an enzyme that carboxylates acetyl-CoA to convert it to malonyl-CoA, and is involved in fatty acid metabolism.
- ACC1 acetyl-CoA carboxylase 1
- ACC2 is mainly expressed in the heart and skeletal muscle, and malonyl-CoA produced by ACC2 inhibits the oxidation of fatty acids by inhibiting carnitine palmitoyltransferase I (CPT-I).
- Patent Documents 1 and 3 each include the following two compounds as compounds having an oxymethylene structure, And 10 compounds are described. These compounds all have a substituted or unsubstituted alkyloxy group at the para-position of the terminal ring, but have no substituent at the ortho-position. Patent Document 3 describes the following compounds as compounds having an olefin structure.
- Non-Patent Documents 1 to 5 describe thiazole phenyl ether derivatives that specifically inhibit ACC2.
- Non-Patent Document 6 describes biphenyl derivatives or 3-phenyl-pyridine derivatives having inhibitory activity against ACC1 and ACC2.
- Non-Patent Document 7 describes the following compounds as compounds having ACC2 inhibitory activity and having favorable pharmacokinetic parameters.
- Non-Patent Document 8 describes a preferred compound having dual inhibitory activities of ACC1 and 2 by virtual screening.
- Patent Document 8 describes the following compounds as compounds having ACC2 inhibitory activity.
- Patent Documents 9 to 12 describe compounds having a condensed 9-membered ring, but the present invention is neither described nor suggested.
- An object of the present invention is to provide a novel compound having ACC2 selective inhibitory activity. Moreover, the pharmaceutical composition containing the said compound is provided.
- R 1 has the formula: (Wherein ring B represents a 5-membered ring and ring C represents a 6-membered ring), a substituted or unsubstituted condensed aromatic heterocyclic group, Ring A is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring, -L 1 -is -O- (CR 6 R 7 ) m-, -N (R 8 )-(CR 6 R 7 ) m- or-(CR 6 R 7 ) m- (where the left bond Is bonded to R 1 and the right bond is bonded to ring A).
- Each R 6 is independently hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
- Each R 7 is independently hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl, Or R 6 and R 7 bonded to the same carbon atom may form a ring together;
- R 8 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, m is each independently an integer of 0, 1, 2 or 3,
- R 1 is substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or benzimidazolyl or imidazolpyridyl substituted with substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic alkyl, ring A is piperidine, and -L 1 A compound in which — is —NH—, —L 2 — is —CH 2 —, and R 4 is tert-butyloxycarbonyl, and (ii) a compound shown below. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 1 is (Where X 1 is N or C (R x1 ), X 2 is N or C (R x2 ), X 3 is N or C (R x3 ), X 4 is N or C (R x4 ), X 5 is N (R x5 ), O or S, X 6 is N or C (R x6 ), R x1 , R x2 , R x3 , R x4 , R x5 and R x6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfanyl, substitute
- R 1 is any one of the following formulas: (The symbols in the formula are as defined above.)
- R 1 is any one of the following formulas: (The symbols in the formula are as defined above.)
- R 1 is any one of the following formulas: (The symbols in the formula are as defined above.)
- R 1 is any one of the following formulas: (The symbols in the formula are as defined above.)
- R x1 is hydrogen, halogen or cyano
- R x2 is hydrogen, halogen or cyano
- R x3 is substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy or substituted or unsubstituted
- An aromatic heterocyclic oxy of R x4 is hydrogen, halogen or cyano
- the group represented by -L 1 -ring AL 2 - is any one of the following formulas: (Wherein R 9 is halogen, cyano, hydroxy, carboxy, oxo, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted amino, p is an integer of 0 to 4)
- R 9 is halogen, cyano, hydroxy, carboxy, oxo, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted amino
- p is an integer of 0 to 4
- (10 ′) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (9), wherein —L 1 — is —O— (CR 6 R 7 ) m—.
- R 4 is substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted
- the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (14) and (10 ′) to (14 ′), which is sulfamoyl.
- Formula (I) is The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (16) and (10 ′) to (14 ′) above.
- Formula (I) is The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (17) and (10 ′) to (14 ′), which is (18 ') Formula (I): (Wherein R 1 is Wherein X 2 is N or C (H); R x1 is halogen; R x3 is a non-aromatic carbocyclic oxy, R x4 is hydrogen; R x5 is alkyl.
- Ring A has the formula: A group represented by -L 1 -is -O- —L 2 — is —O— (CH 2 ) — or — (CH 2 ) 2 — (where the left bond is bonded to ring A and the right bond is the formula: To a group represented by ) And R 2 is alkyl or haloalkyl, R 3 is hydrogen; R 4 is alkylcarbonyl or carbamoyl, except for the following compounds . Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Examples I-200, I-201, I-205, I-219, I-221, I-222, I-231, I-234, I-237, I-243, and I-249 The selected compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (1) above.
- a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (19), (10 ′) to (14 ′) and (18 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the compound according to any one of (1) to (19), (10 ′) to (14 ′) and (18 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered, A method for treating or preventing a disease involving ACC2.
- the compound according to the present invention has ACC2 inhibitory activity.
- the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention is used for diseases involving ACC2, such as metabolic syndrome, obesity, diabetes, insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retina Disease, diabetic macroangiopathy, dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, heart failure, myocardial infarction, infection, tumor, etc. Volume, pages 1476-1488, EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC Targets, 2005, Vol. 9, pages 267-281, International Publication No. WO2005 / 108370, Japanese Application Publication No. 2009-196966, Japanese Application Publication No. 2010- 08189 No. 4, Japanese Application Publication No. 2009-502785), and particularly useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes and / or obesity.
- diseases involving ACC2 such as metabolic syndrome, obesity, diabetes, insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetic peripheral neuropathy
- Halogen includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom. In particular, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
- Alkyl includes linear or branched hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably 1 to 4 carbon atoms. To do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , Isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
- alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl and the like. Further preferred examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl and the like.
- Alkyl for R 2 includes methyl and the like.
- Examples of the “alkyl” in R x1 , R x2 , R x3 , R x4 , R x5 and R x6 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. It is done. More preferred are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and the like.
- Examples of “alkyl” for R x2 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and the like.
- alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and the like.
- alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and the like.
- alkyl examples include methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl and the like.
- Alkyloxy means a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Examples include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy and the like. Preferable embodiments of “alkyloxy” include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy and the like.
- alkyloxy examples include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and the like . More preferred are methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy and the like.
- Alkyloxy in R x1 includes methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy and the like.
- alkyloxy examples include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, isobutyloxy and the like.
- alkyloxy examples include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy and the like.
- alkyloxy examples include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy and the like.
- Alkyloxycarbonyl means a group in which the above “alkyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc. It is done.
- Preferable embodiments of “alkyloxycarbonyl” include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl and the like.
- a particularly preferred embodiment of “alkyloxycarbonyl” for R 4 includes methyloxycarbonyl and the like.
- Alkenyl has 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and further preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. These linear or branched hydrocarbon groups are included.
- alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl and the like.
- alkenyl examples include vinyl and the like.
- alkenyl examples include vinyl and the like.
- alkenyl in R x2 includes vinyl and the like.
- Alkenyl in R x3 includes vinyl and the like.
- Alkynyl has 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and more preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more triple bonds at any position. Includes straight chain or branched hydrocarbon groups. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like. These may further have a double bond at an arbitrary position. Preferable embodiments of “alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and the like.
- Alkenyloxy means a group in which the above “alkenyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include vinyloxy, allyloxy, 1-propenyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 2-hexenyloxy, 2-heptenyloxy, 2-octenyloxy and the like.
- Alkynyloxy means a group in which the above “alkynyl” is bonded to an oxygen atom. Examples include ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy, 2-butynyloxy, 2-pentynyloxy, 2-hexynyloxy, 2-heptynyloxy, 2-octynyloxy and the like.
- Alkylsulfanyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, n-butylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, isobutylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, pentylsulfanyl, isopentylsulfanyl, hexylsulfanyl and the like.
- alkylsulfanyl examples include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, tert-butylsulfanyl and the like.
- alkylsulfanyl examples include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl and the like.
- methylsulfanyl etc. are mentioned.
- alkylsulfanyl for R x2 , methylsulfanyl, ethylsulfanyl and the like are preferable.
- alkylsulfanyl for R x3 , methylsulfanyl, ethylsulfanyl, isobutylsulfanyl and the like are preferable.
- Alkenylsulfanyl means a group in which the above “alkenyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples thereof include vinylsulfanyl, allylsulfanyl, 1-propenylsulfanyl, 2-butenylsulfanyl, 2-pentenylsulfanyl, 2-hexenylsulfanyl, 2-heptenylsulfanyl, 2-octenylsulfanyl and the like.
- Alkynylsulfanyl means a group in which the above “alkynyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples include ethynylsulfanyl, 1-propynylsulfanyl, 2-propynylsulfanyl, 2-butynylsulfanyl, 2-pentynylsulfanyl, 2-hexynylsulfanyl, 2-heptynylsulfanyl, 2-octynylsulfanyl and the like.
- Alkylcarbonyl means a group in which the above “alkyl” is bonded to a carbonyl group. Examples thereof include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like. Preferable embodiments of “alkylcarbonyl” include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl and the like. A particularly preferred embodiment of “alkylcarbonyl” for R 4 includes methylcarbonyl and the like.
- Alkenylcarbonyl means a group in which the above “alkenyl” is bonded to a carbonyl group. For example, vinyl carbonyl, propenyl carbonyl, etc. are mentioned.
- Alkynylcarbonyl means a group in which the above “alkynyl” is bonded to a carbonyl group. For example, ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl and the like can be mentioned.
- Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms and a group obtained by further condensing one or two 3- to 8-membered rings to these cyclic saturated hydrocarbon groups.
- Examples of the cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
- cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms is preferable, and cycloalkyl having 3 carbon atoms is more preferable.
- Examples of the 3- to 8-membered ring condensed with a C3-C8 cyclic saturated hydrocarbon group include a cycloalkane ring (eg, cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc.), a cycloalkene ring (eg, cyclohexene ring, cyclopentene ring). Ring) and non-aromatic heterocyclic rings (for example, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, etc.).
- the bond is assumed to come from a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms.
- cycloalkyl groups are also exemplified by cycloalkyl and are included in cycloalkyl. These groups may be substituted at any substitutable position.
- the substituent on the cycloalkyl is either a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms or a 3 to 8 membered ring fused to a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms. May be substituted.
- cycloalkyl also includes a group which forms a bridge or a spiro ring as described below.
- Cycloalkyl substituted with carboxy means the above “cycloalkyl” substituted with one or more carboxy.
- “Cycloalkenyl” is a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms and a group obtained by further condensing one or two 3- to 8-membered rings to these cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon groups. Means.
- the cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms is preferably a cyclic unsaturated aliphatic carbon group having 3 to 8 carbon atoms having 1 to 3 double bonds between carbon atoms in the ring.
- specific examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl and the like.
- cycloalkenyl having 5 or 6 carbon atoms is preferred.
- Examples of the ring condensed with the C 3-8 cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group include carbocycles (aromatic carbocycles (eg, benzene ring, naphthalene ring, etc.)), cycloalkane rings (eg, cyclohexane ring, cyclopentane).
- cycloalkene ring eg, cyclohexene ring, cyclopentene ring, etc.
- heterocycle aromatic heterocycle (pyridine ring, pyrimidine ring, pyrrole ring, imidazole ring, etc.), non-aromatic heterocycle (for example, Piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring and the like)).
- the bond is assumed to come from a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms.
- the following groups are also exemplified as cycloalkenyl and are included in cycloalkenyl. These groups may be substituted at any substitutable position.
- cycloalkenyl In the case of substituted cycloalkenyl, the substituent on the cycloalkenyl is 3 to 8 condensed with a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms or a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms. Any of the member rings may be substituted.
- cycloalkenyl also includes groups that form a spiro ring as follows.
- the “non-aromatic carbocyclic group” includes the above “cycloalkyl” and “cycloalkenyl”.
- Examples of the “non-aromatic carbocyclic group” in R x1 , R x2 , R x3 , R x4 , R x5 and R x6 include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
- Preferable examples include cyclopropyl and cyclobutyl.
- Examples of the “non-aromatic carbocyclic group” for R x1 include cycloalkyl and the like.
- Preferable examples include cyclopropyl and cyclobutyl.
- Examples of the “non-aromatic carbocyclic group” for R x2 include cycloalkyl and the like. Preferable examples include cyclopropyl and cyclobutyl. Examples of the “non-aromatic carbocyclic group” for R x3 include cycloalkyl and the like. Preferable examples include cyclopropyl and cyclobutyl. Examples of the “non-aromatic carbocyclic group” for R x4 include cycloalkyl and the like. Preferable examples include cyclopropyl and cyclobutyl.
- “Cycloalkane” means a cyclic saturated hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms and a ring obtained by further condensing one or two 3- to 8-membered rings to these cyclic saturated hydrocarbons.
- Examples of the cyclic saturated hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane and the like.
- a cycloalkane having 3 to 6 carbon atoms is preferred.
- Examples of the 3- to 8-membered ring condensed with the cyclic saturated hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms include, for example, cycloalkane ring (eg, cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc.), cycloalkene ring (eg, cyclohexene ring, cyclopentene ring). Etc.) and non-aromatic heterocycles (for example, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, etc.).
- “Cycloalkene” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms and a ring obtained by further condensing one or two 3- to 8-membered rings on these cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbons. To do.
- the cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms is preferably a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms having 1 to 3 double bonds between carbon atoms in the ring.
- cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclohexadiene and the like can be mentioned.
- a cycloalkene having 5 or 6 carbon atoms is particularly preferable.
- Rings condensed with C 3-8 cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbons include carbocycles (aromatic carbocycles (eg, benzene rings, naphthalene rings, etc.)), cycloalkane rings (eg, cyclohexane rings, cyclopentane rings).
- cycloalkene ring eg, cyclohexene ring, cyclopentene ring, etc.
- heterocycle aromatic heterocycle (pyridine ring, pyrimidine ring, pyrrole ring, imidazole ring, etc.), non-aromatic heterocycle (eg piperidine, etc.) Ring, piperazine ring, morpholine ring, etc.)).
- non-aromatic carbocycle includes the above “cycloalkane” and “cycloalkene”. Specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclohexadiene, and the like. Examples of the “non-aromatic carbocycle” in ring A include cycloalkane and the like, and cyclobutane, cyclohexane and the like are preferable.
- aromatic carbocyclic group is a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group, and the monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group further includes one or three to eight-membered rings. It means a group condensed with two.
- the monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Particularly preferred is phenyl.
- Rings condensed with monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic groups include non-aromatic carbocycles (eg, cycloalkane rings (eg, cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc.), cycloalkene rings (eg, cyclohexene ring). And non-aromatic heterocyclic rings (for example, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, etc.).
- the bond is assumed to come from a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group.
- the following groups are also exemplified as the aromatic carbocyclic group, and are included in the aromatic carbocyclic group. These groups may be substituted at any substitutable position.
- the substituent on the aromatic carbocyclic group is a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group or a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group. Any of the 3- to 8-membered rings condensed to may be substituted.
- the “6-membered aromatic carbocycle” includes a benzene ring.
- Examples of the “aromatic carbocyclic group” for R x1 include phenyl and the like.
- Condensed aromatic carbocyclic group is a polycyclic aromatic carbocyclic group, a group in which a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group is further condensed with one or two 3- to 8-membered rings. Means.
- Examples of the monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Particularly preferred is phenyl.
- the substituted aromatic carbocyclic group also includes an aromatic carbocyclic group substituted with oxo
- the substituted fused aromatic carbocyclic group includes a condensed aromatic carbocyclic group substituted with oxo.
- “Aromatic carbocyclic group substituted with oxo” and “fused aromatic carbocyclic group substituted with oxo” are monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic rings constituting the aromatic carbocyclic group. It means a group in which two hydrogen atoms on a carbon atom on a 3- to 8-membered ring fused to a formula group are replaced by a ⁇ O group.
- aromatic carbocyclic group substituted with oxo and "fused aromatic carbocyclic group substituted with oxo” the following formulas: The group shown by can be mentioned.
- aromatic heterocyclic group means a monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring, and these monocyclic or This means a group in which one or two 3- to 8-membered rings are condensed to a polycyclic aromatic heterocyclic group, and “monocyclic aromatic heterocyclic group” and “fused aromatic heterocyclic group” Is included.
- monocyclic aromatic heterocyclic group a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group is particularly preferable.
- examples of the “5-membered aromatic heterocyclic group” include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, thienyl, and the like.
- “Heterocyclic group” includes pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl and the like.
- Examples of the ring condensed with a monocyclic aromatic heterocyclic group include a cycloalkane ring (eg, cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc.), a cycloalkene ring (eg, cyclohexene ring, cyclopentene ring, etc.), non-aromatic heterocycle, and the like. And a ring (for example, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, etc.). The bond is assumed to come from a monocyclic or condensed aromatic heterocyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
- a cycloalkane ring eg, cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc.
- a cycloalkene ring eg, cyclohexene ring, cyclopentene ring,
- the following groups are also exemplified as the aromatic heterocyclic group, and are included in the aromatic heterocyclic group. These groups may be substituted at any substitutable position.
- the substituent of the aromatic heterocyclic group is a monocyclic or condensed aromatic heterocyclic group or a monocyclic or condensed aromatic heterocyclic group 3 to Any of the 8-membered rings may be substituted.
- Substituted aromatic heterocyclic groups also include aromatic heterocyclic groups substituted with oxo.
- “Aromatic heterocyclic group substituted by oxo” means a carbon atom on a 3- to 8-membered ring fused to a monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic group constituting the aromatic heterocyclic group It means a group in which the above two hydrogen atoms are substituted with a ⁇ O group.
- an aromatic heterocyclic group in which a 5-membered or 6-membered ring is condensed is particularly preferable.
- bicyclic aromatic heterocyclic groups such as benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, and the like.
- Examples of the “fused aromatic heterocyclic group” in R 1 include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzo Thiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, etc.
- benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, imidazopyridyl, imidazothiazolyl and the like are preferable, and benzimidazolyl, imidazolidyl and the like are more preferable.
- Particularly preferable embodiments of the “fused aromatic heterocyclic group” in R 1 include tetrabenzooxazepinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzothiazolyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzoisoxazolyl and the like.
- non-aromatic heterocyclic group means a monocyclic non-aromatic heterocyclic group having one or more hetero atoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring, and those monocyclic It means a group (polycyclic non-aromatic heterocyclic group) in which one or two 3- to 8-membered rings are condensed to a non-aromatic heterocyclic group.
- “Monocyclic non-aromatic heterocyclic group” refers to a monocyclic 3- to 8-membered non-aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
- Cyclic groups are preferred, specifically, dioxanyl, thiylyl, oxiranyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperidino, piperazinyl, piperazinoyl, morpholinoyl, dimorpholinyl, Pyridyl, thiomorpholinyl, thiomorpholino, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, oxazolidyl, thiazolidyl, oxetanyl, thiazolidinyl, tetrahydropyridyl, dihydroti Zoriru, dihydro be
- the ring condensed with a monocyclic non-aromatic heterocyclic group having at least one hetero atom selected from O, S and N in the ring includes a carbocyclic ring (aromatic carbocyclic ring (eg, benzene ring).
- cycloalkane ring eg, cyclohexane ring, cyclopentane ring, etc.
- cycloalkene ring eg, cyclohexene ring, cyclopentene ring, etc.
- heterocycle aromatic heterocycle (pyridine ring, pyrimidine ring, etc.) , Pyrrole ring, imidazole ring and the like) and non-aromatic heterocyclic rings (for example, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring and the like).
- polycyclic non-aromatic heterocyclic group examples include indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like.
- the bond exits from the non-aromatic heterocyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring. It shall be.
- the following groups are also included in the non-aromatic heterocyclic group. These groups may be substituted at any substitutable position.
- the substituent on the non-aromatic heterocyclic group is a monocyclic non-aromatic having one or more hetero atoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring It may be substituted with any of 3 to 8 membered rings fused to the aromatic heterocyclic group or these monocyclic non-aromatic heterocyclic groups.
- the “non-aromatic heterocyclic group” also includes a group that forms a bridge or a spiro ring as described below. Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” for R x3 include azetidinyl and the like.
- Non-aromatic heterocycle means a monocyclic non-aromatic heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N, and to these monocyclic non-aromatic rings. It means a ring (polycyclic non-aromatic hetero ring) obtained by further condensing one or two 3- to 8-membered rings on the tero ring.
- the “monocyclic non-aromatic heterocycle” is a monocyclic 3- to 8-membered non-aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
- cycloalkyl cycloalkenyl, “non-aromatic carbocyclic group”, “aromatic carbocyclic group”, “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group”, “Non-aromatic carbocycle”, “non-aromatic heterocycle”, “aromatic carbocycle”, “aromatic heterocycle”, “carbocycle” and “heterocycle” defined as Has meaning.
- it may have a substituent on these condensed rings, and the “non-aromatic carbocycle” and “non-aromatic heterocycle” may be substituted with oxo. .
- Non-aromatic carbocycle means a cyclic saturated hydrocarbon ring having 3 to 8 carbon atoms and a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon ring having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclohexane ring and a cyclopentane ring. , Cyclohexene ring, cyclopentene ring and the like.
- Non-aromatic heterocycle means a 3- to 8-membered non-aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N, such as piperidine Ring, piperazine ring, morpholine ring and the like.
- aromatic carbocycle means a monocyclic or polycyclic aromatic carbocycle, and examples thereof include a benzene ring and a naphthalene ring.
- Aromatic heterocycle means a monocyclic or polycyclic aromatic heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring, such as pyridine ring, pyrimidine A ring, a pyrrole ring, an imidazole ring, etc. are mentioned.
- the “carbocycle” includes the above “non-aromatic carbocycle” and “aromatic carbocycle”.
- heterocycle includes the above “non-aromatic heterocycle” and “aromatic heterocycle”.
- Non-aromatic carbocyclic oxy means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic group” is bonded to an oxygen atom. Examples include cyclopropyloxy, cyclohexyloxy, cyclohexenyloxy, cyclopropenyloxy, cyclobutenyloxy, cyclopentenyloxy, cyclohexenyloxy, cycloheptenyloxy, cyclohexadienyloxy, and the like. Examples of the “non-aromatic carbocyclic oxy” for R x3 include cycloalkyloxy. Preferred are cyclopropyloxy, cyclobutyloxy and the like.
- Aromatic carbocyclic oxy means a group in which the above “aromatic carbocyclic group” is bonded to an oxygen atom.
- aromatic carbocyclic group for example, phenyloxy, naphthyloxy and the like can be mentioned.
- “Aromatic heterocyclic oxy” means a group in which the above “aromatic heterocyclic group” is bonded to an oxygen atom.
- aromatic heterocyclic oxy examples include pyrimidyloxy and the like.
- Non-aromatic heterocyclic oxy means a group in which the above “non-aromatic heterocyclic group” is bonded to an oxygen atom.
- non-aromatic heterocyclic group for example, piperidinyloxy, tetrahydrofuryloxy and the like can be mentioned.
- non-aromatic heterocyclic oxy examples include oxetanyloxy and the like.
- Non-aromatic carbocyclic carbonyl means a group in which the above “cycloalkyl” or “cycloalkenyl” is bonded to a carbonyl group.
- cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl and the like can be mentioned.
- Aromatic carbocyclic carbonyl means a group in which the above “aromatic carbocyclic group” is bonded to a carbonyl group.
- aromatic carbocyclic group for example, phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl and the like can be mentioned.
- “Aromatic heterocyclic carbonyl” means a group in which the above “aromatic heterocyclic group” is bonded to a carbonyl group. Examples include pyridylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl, furylcarbonyl and the like. Examples of the “aromatic heterocyclic carbonyl” in R 4 include pyrazolylcarbonyl and the like.
- Non-aromatic heterocyclic carbonyl means a group in which the above “non-aromatic heterocyclic group” is bonded to a carbonyl group.
- oxetanylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, tetrahydrofurylcarbonyl and the like can be mentioned.
- Alkylsulfonyl means a group in which the above “alkyl” is bonded to a sulfonyl group. For example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and the like can be mentioned.
- Preferable embodiments of “alkylsulfonyl” include methylsulfonyl and ethylsulfonyl.
- Alkylsulfonyl” in R X3 includes isobutylsulfonyl and the like. Examples of “alkylsulfonyl” for R 4 include methylsulfonyl and the like.
- Alkenylsulfonyl means a group in which the above “alkenyl” is bonded to a sulfonyl group.
- alkenyl ethylenylsulfonyl, propenylsulfonyl and the like can be mentioned.
- Alkynylsulfonyl means a group in which the above “alkynyl” is bonded to a sulfonyl group. For example, ethynylsulfonyl, propynylsulfonyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic carbocyclic sulfonyl means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic group” is bonded to a sulfonyl group.
- cyclopropylsulfonyl, cyclopentanylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cyclopropenylsulfonyl, cyclopentenylsulfonyl, cyclohexenylsulfonyl and the like can be mentioned.
- “Aromatic carbocyclic sulfonyl” means a group in which the above “aromatic carbocyclic group” is bonded to a sulfonyl group.
- aromatic carbocyclic group for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and the like can be mentioned.
- “Aromatic heterocyclic sulfonyl” means a group in which the above “aromatic heterocyclic group” is bonded to a sulfonyl group.
- aromatic heterocyclic group for example, pyridylsulfonyl, oxazolylsulfonyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic heterocyclic sulfonyl means a group in which the “non-aromatic heterocyclic group” is bonded to a sulfonyl group.
- piperidinylsulfonyl, tetrahydrofurylsulfonyl and the like can be mentioned.
- Alkenyloxycarbonyl means a group in which the above “alkenyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, ethylenyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- Alkynyloxycarbonyl means a group in which the above “alkynyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- “Aromatic carbocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- aromatic carbocyclic oxy for example, phenyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group. Examples include cyclopropyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl, cyclopropenyloxycarbonyl, and the like.
- “Aromatic heterocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- aromatic heterocyclic oxy means a group in which the above “aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- pyridyloxycarbonyl, oxazolyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl means a group in which the above “non-aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- piperidinyloxycarbonyl, tetrahydrofuryloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic carbocyclic sulfanyl means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic group” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples include cyclopropylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl, cyclohexenylsulfanyl, cyclopropenylsulfanyl, cyclobutenylsulfanyl, cyclopentenylsulfanyl, cycloheptenylsulfanyl, cyclohexadienylsulfanyl, and the like.
- “Aromatic carbocyclic sulfanyl” means a group in which the above “aromatic carbocyclic group” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples thereof include phenylsulfanyl and naphthylsulfanyl.
- “Aromatic heterocyclic sulfanyl” means a group in which the above “aromatic heterocyclic group” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
- aromatic heterocyclic group for example, pyridylsulfanyl, oxazolylsulfanyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic heterocyclic sulfanyl means a group in which the above “non-aromatic heterocyclic group” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
- non-aromatic heterocyclic group for example, piperidinylsulfanyl, tetrahydrofurylsulfanyl and the like can be mentioned.
- Alkylsulfinyl means a group in which the above “alkyl” is bonded to a sulfinyl group. Examples thereof include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl and the like.
- Alkenylsulfinyl means a group in which the above “alkenyl” is bonded to a sulfinyl group.
- alkenyl ethylenylsulfinyl, propenylsulfinyl and the like can be mentioned.
- Alkynylsulfinyl means a group in which the above “alkynyl” is bonded to a sulfinyl group. For example, ethynylsulfinyl, propynylsulfinyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic carbocyclic sulfinyl means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic group” is bonded to a sulfinyl group. Examples include cyclopropylsulfinyl, cyclohexylsulfinyl, cyclohexenylsulfinyl, cyclopropenylsulfinyl, cyclobutenylsulfinyl, cyclopentenylsulfinyl, cycloheptenylsulfinyl, cyclohexadienylsulfinyl and the like.
- “Aromatic carbocyclic sulfinyl” means a group in which the above “aromatic carbocyclic group” is bonded to a sulfinyl group. Examples thereof include phenylsulfinyl and naphthylsulfinyl.
- “Aromatic heterocyclic sulfinyl” means a group in which the above “aromatic heterocyclic group” is bonded to a sulfinyl group.
- aromatic heterocyclic group for example, pyridylsulfinyl, oxazolylsulfinyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic heterocyclic sulfinyl means a group in which the above “non-aromatic heterocyclic group” is bonded to a sulfinyl group.
- non-aromatic heterocyclic group for example, piperidinylsulfinyl, tetrahydrofurylsulfinyl and the like can be mentioned.
- aminosulfinyl means a group in which an amino group is bonded to a sulfinyl group.
- Alkylsulfonyloxy means a group in which the above “alkylsulfonyl” is bonded to an oxygen atom.
- methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy, isobutylsulfonyloxy, sec-butylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
- Preferable embodiments of “alkylsulfonyloxy” include methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy.
- Alkenylsulfonyloxy means a group in which the above “alkenylsulfonyl” is bonded to an oxygen atom.
- alkenylsulfonyloxy ethylenylsulfonyloxy, propenylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
- Alkynylsulfonyloxy means a group in which the above “alkynylsulfonyl” is bonded to an oxygen atom.
- alkynylsulfonyloxy ethynylsulfonyloxy, propynylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
- Non-aromatic carbocyclic sulfonyloxy means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic sulfonyl” is bonded to an oxygen atom. Examples include cyclopropylsulfonyloxy, cyclohexylsulfonyloxy, cyclohexenylsulfonyloxy, cyclopropenylsulfonyloxy and the like.
- “Aromatic carbocyclic sulfonyloxy” means a group in which the above “aromatic carbocyclic sulfonyl” is bonded to an oxygen atom.
- aromatic carbocyclic sulfonyl for example, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
- “Aromatic heterocyclic sulfonyloxy” means a group in which the above “aromatic heterocyclic sulfonyl” is bonded to an oxygen atom.
- aromatic heterocyclic sulfonyl for example, pyridylsulfonyloxy, oxazolylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
- Non-aromatic heterocyclic sulfonyloxy means a group in which the above “non-aromatic heterocyclic group sulfonyl” is bonded to an oxygen atom.
- non-aromatic heterocyclic group sulfonyl is bonded to an oxygen atom.
- piperidinylsulfonyloxy, tetrahydrofurylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
- Alkylcarbonyloxy means a group in which the above “alkylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
- alkylcarbonyloxy include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, sec-butylcarbonyloxy and the like.
- Preferable embodiments of “alkylcarbonyloxy” include methylcarbonyloxy and ethylcarbonyloxy.
- Alkenylcarbonyloxy means a group in which the above “alkenylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
- alkenylcarbonyl ethylenylcarbonyloxy, propenylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
- Alkynylcarbonyloxy means a group in which the above “alkynylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
- alkynylcarbonyloxy ethynylcarbonyloxy, propynylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
- Non-aromatic carbocyclic carbonyloxy means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic carbonyl” is bonded to an oxygen atom.
- Examples of “cycloalkylcarbonyloxy” include cyclopropylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, cyclohexenylcarbonyloxy and the like.
- Aromaatic carbocyclic carbonyloxy means a group in which the above “aromatic carbocyclic carbonyl” is bonded to an oxygen atom.
- aromatic carbocyclic carbonyloxy include phenylcarbonyloxy, naphthylcarbonyloxy and the like.
- Aromaatic heterocyclic carbonyloxy means a group in which the above “aromatic heterocyclic carbonyl” is bonded to an oxygen atom.
- aromatic heterocyclic carbonyloxy include pyridylcarbonyloxy, oxazolylcarbonyloxy and the like.
- Non-aromatic heterocyclic carbonyloxy means a group in which the above “non-aromatic heterocyclic carbonyl” is bonded to an oxygen atom.
- Examples of “non-aromatic heterocyclic carbonyloxy” include piperidinylcarbonyloxy, tetrahydrofurylcarbonyloxy and the like.
- Alkyloxycarbonyl means a group in which the above “alkyloxy” is bonded to a carbonyl group.
- alkyloxycarbonyl include, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl , Hexyloxycarbonyl and the like.
- Preferable embodiments of “alkyloxycarbonyl” include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl and the like.
- Alkenyloxycarbonyl means a group in which the above “alkenyloxy” is bonded to a carbonyl group.
- alkenyloxycarbonyl include ethylenyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl and the like.
- Alkynyloxycarbonyl means a group in which the above “alkynyloxy” is bonded to a carbonyl group.
- alkynyloxycarbonyl include ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl and the like.
- Non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group. Examples include cyclopropyloxycarbonyl, cyclopentynyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cyclopropenyloxycarbonyl, cyclopentenyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl and the like.
- “Aromatic carbocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- aromatic carbocyclic oxy for example, phenyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- “Aromatic heterocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- aromatic heterocyclic oxy means a group in which the above “aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- pyridyloxycarbonyl, oxazolyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- Non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl means a group in which the above “non-aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
- piperidinyloxycarbonyl, tetrahydrofuryloxycarbonyl and the like can be mentioned.
- Alkylcarbonylsulfanyl means a group in which the above “alkylcarbonyl” is bonded to a sulfur atom.
- alkylcarbonylsulfanyl include, for example, methylcarbonylsulfanyl, ethylcarbonylsulfanyl, propylcarbonylsulfanyl, isopropylcarbonylsulfanyl, tert-butylcarbonylsulfanyl, isobutylcarbonylsulfanyl, sec-butylcarbonylsulfanyl and the like.
- Haloalkyl means a group in which one or more arbitrary hydrogen atoms of the above “alkyl” are substituted with the above “halogen”. For example, monofluoromethyl, monofluoroethyl, monofluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, monochloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2, Examples include 2,2-trichloroethyl, 1,2-dibromoethyl, 1,1,1-trifluoropropan-2-yl and the like.
- Haloalkylcarbonyl means a group in which the above “haloalkyl” is bonded to a carbonyl group.
- monofluoromethylcarbonyl difluoromethylcarbonyl, monofluoroethylcarbonyl, monofluoropropylcarbonyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropylcarbonyl, monochloromethylcarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, trichloromethylcarbonyl, 2 2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethylcarbonyl, 1,2-dibromoethylcarbonyl, 1,1,1-trifluoropropan-2-ylcarbonyl and the like.
- Haloalkenyl means a group in which one or more arbitrary hydrogen atoms of the above “alkenyl” are substituted with the above “halogen”.
- Hydroalkyl means a group in which one or more arbitrary hydrogen atoms of the above “alkyl” are substituted with hydroxy.
- Trialkylsilyl means a group in which the above three “alkyls” are bonded to a silicon atom.
- the three alkyls may be the same or different.
- trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and the like can be mentioned.
- Trialkylsilyloxy means a group in which the above “trialkylsilyl” is bonded to an oxygen atom.
- trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy, tert-butyldimethylsilyloxy, triisopropylsilyloxy and the like can be mentioned.
- Cyanoalkyl means a group in which one or more arbitrary hydrogen atoms of the above “alkyl” are substituted with cyano. For example, cyanomethyl and the like can be mentioned.
- Cyanoalkyloxy means a group in which the above “cyanoalkyl” is bonded to an oxygen atom. For example, cyanomethyloxy and the like can be mentioned.
- Haloalkyloxy means a group in which the above “haloalkyl” is bonded to an oxygen atom.
- monofluoromethyloxy, monofluoroethyloxy, trifluoromethyloxy, trichloromethyloxy, trifluoroethyloxy, trichloroethyloxy and the like can be mentioned.
- Preferable embodiments of “haloalkyloxy” include trifluoromethyloxy and trichloromethyloxy.
- Carbamoylalkylcarbonyl means the above “alkylcarbonyl” substituted with carbamoyl. Examples include carbamoylmethylcarbonyl, carbamoylethylcarbonyl, and the like.
- “Monoalkylamino” means a group in which the above “alkyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group. For example, methylamino, ethylamino, isopropylamino and the like can be mentioned. Preferable embodiments of “monoalkylamino” include methylamino and ethylamino.
- Dialkylamino means a group in which the above “alkyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Two alkyl groups may be the same or different. Examples include dimethylamino, diethylamino, N, N-diisopropylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-isopropyl-N-ethylamino and the like. Preferred embodiments of “dialkylamino” include dimethylamino and diethylamino.
- “Monoalkylcarbonylamino” means a group in which the above “alkylcarbonyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group.
- methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino and the like can be mentioned.
- Preferable embodiments of “monoalkylcarbonylamino” include methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino and the like.
- Dialkylcarbonylamino means a group in which the above “alkylcarbonyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Two alkylcarbonyl groups may be the same or different. For example, dimethylcarbonylamino, diethylcarbonylamino, N, N-diisopropylcarbonylamino and the like can be mentioned. Preferred embodiments of “dialkylcarbonylamino” include dimethylcarbonylamino, diethylcarbonylamino and the like.
- “Monoalkyloxycarbonylamino” means a group in which the above “alkyloxycarbonyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group.
- Preferable embodiments of “monoalkyloxycarbonylamino” include methyloxycarbonylamino, ethyloxycarbonylamino and the like.
- Dialkyloxycarbonylamino means a group in which the above “alkyloxycarbonyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Two alkyloxycarbonyl groups may be the same or different.
- “Monoalkylsulfonylamino” means a group in which the above “alkylsulfonyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group.
- methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino and the like can be mentioned.
- Preferable embodiments of “monoalkylsulfonylamino” include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino and the like.
- Dialkylsulfonylamino means a group in which the above “alkylsulfonyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Two alkylsulfonyl groups may be the same or different. For example, dimethylsulfonylamino, diethylsulfonylamino, N, N-diisopropylsulfonylamino and the like can be mentioned. Preferred embodiments of “dialkylsulfonylamino” include dimethylsulfonylamino, diethylsulfonylamino and the like.
- Alkylimino means a group in which the above “alkyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- methylimino, ethylimino, n-propylimino, isopropylimino and the like can be mentioned.
- Alkenylimino means a group in which the above “alkenyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group. Examples thereof include ethylenylimino and propenylimino.
- Alkynylimino means a group in which the above “alkynyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- alkynylimino ethynylimino, propynylimino and the like can be mentioned.
- Alkylcarbonylimino means a group in which the above “alkylcarbonyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- methylcarbonylimino, ethylcarbonylimino, n-propylcarbonylimino, isopropylcarbonylimino and the like can be mentioned.
- Alkenylcarbonylimino means a group in which the above “alkenylcarbonyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- alkenylcarbonylimino ethylenylcarbonylimino, propenylcarbonylimino and the like can be mentioned.
- Alkynylcarbonylimino means a group in which the above “alkynylcarbonyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- alkynylcarbonylimino ethynylcarbonylimino, propynylcarbonylimino and the like can be mentioned.
- Alkyloxyimino means a group in which the above “alkyloxy” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group. Examples thereof include methyloxyimino, ethyloxyimino, n-propyloxyimino, isopropyloxyimino and the like.
- Alkenyloxyimino means a group in which the above “alkenyloxy” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- alkenyloxyimino ethylenyloxyimino, propenyloxyimino and the like can be mentioned.
- Alkynyloxyimino means a group in which the above “alkynyloxy” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
- alkynyloxyimino ethynyloxyimino, propynyloxyimino and the like can be mentioned.
- “Monoalkylcarbamoyl” means a group in which the above “alkyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group. Examples thereof include methylcarbamoyl and ethylcarbamoyl.
- “Monoalkylcarbamoylalkyloxy” means the above “alkyloxy” substituted with one or more of the above “monoalkylcarbamoyl”. For example, methylcarbamoylmethyloxy and the like can be mentioned.
- “Mono (hydroxyalkyl) carbamoyl” means a group in which any hydrogen atom of the alkyl group of the above “monoalkylcarbamoyl” is replaced with hydroxy. Examples thereof include hydroxymethylcarbamoyl and hydroxyethylcarbamoyl.
- Dialkylcarbamoyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group.
- Two alkyl groups may be the same or different. Examples thereof include dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and the like.
- Alkyloxycarbonylalkyl means the above “alkyl” substituted with one or more of the above “alkyloxycarbonyl”.
- “Monoalkyloxycarbonylalkylcarbamoyl” means a group in which the above “alkyloxycarbonylalkyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group. Examples thereof include methyloxycarbonylmethylcarbamoyl, ethyloxycarbonylmethylcarbamoyl and the like.
- Dialkyloxycarbonylalkylcarbamoyl means a group in which the above “alkyloxycarbonylalkyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group.
- Carboxyalkyl means the above “alkyl” substituted with one or more “carboxy”.
- Carboxyalkylcarbamoyl means a group in which one or more of the above “carboxyalkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group. For example, carboxymethylcarbamoyl etc. are mentioned.
- Dialkylaminoalkyl means the above “alkyl” substituted with one or more “dialkylamino”. Examples thereof include dimethylaminomethyl and dimethylaminoethyl.
- “Mono (dialkylaminoalkyl) carbamoyl” means a group in which the above “dialkylaminoalkyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group. Examples thereof include dimethylaminomethylcarbamoyl, dimethylaminoethylcarbamoyl and the like.
- Dia (dialkylaminoalkyl) carbamoyl means a group in which the above “dialkylaminoalkyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group. Examples thereof include di (methyloxycarbonylmethyl) carbamoyl, di (ethyloxycarbonylmethyl) carbamoyl and the like.
- Non-aromatic carbocyclic carbamoyl means a group in which one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups” are replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group.
- cyclopropylcarbamoyl etc. are mentioned.
- Non-aromatic heterocyclic carbamoyl means a group in which one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group.
- groups represented by the following formulas can be mentioned.
- “Monoalkyloxycarbamoyl” means a group in which the above “alkyloxy” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group. For example, methyloxycarbamoyl etc. are mentioned.
- Dialkyloxycarbamoyl means a group in which the above “alkyloxy” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group. Examples thereof include di (methyloxy) carbamoyl.
- “Monoalkylsulfamoyl” means a group in which the above “alkyl” is replaced with one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the sulfamoyl group. For example, methylsulfamoyl, dimethylsulfamoylmoyl, etc. are mentioned.
- Dialkylsulfamoyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the sulfamoyl group.
- Two alkyl groups may be the same or different. Examples thereof include dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and the like.
- “Aromatic carbocyclic alkyl” means the above “alkyl” substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, benzhydryl, trityl, naphthylmethyl, groups shown below Etc.
- aromatic carbocyclic alkyl Preferable embodiments of “aromatic carbocyclic alkyl” include benzyl, phenethyl, benzhydryl and the like.
- Cycloalkylalkyl means the above “alkyl” substituted with one or more of the above “cycloalkyl”. “Cycloalkylalkyl” also includes “cycloalkylalkyl” in which the alkyl moiety is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, groups shown below Etc.
- Cycloalkenylalkyl means the above “alkyl” substituted with one or more of the above “cycloalkenyl”. “Cycloalkenylalkyl” also includes “cycloalkenylalkyl” in which the alkyl moiety is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. Examples include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and the like.
- “Aromatic heterocyclic alkyl” means the above “alkyl” substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. “Aromatic heterocyclic alkyl” also includes “aromatic heterocyclic alkyl” in which the alkyl moiety is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. To do.
- pyridylmethyl furanylmethyl, imidazolylmethyl, indolylmethyl, benzothiophenylmethyl, oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, isothiazolylmethyl, pyrazolylmethyl, isopyrazolylmethyl, pyrrolidinylmethyl, benz Oxazolylmethyl, group shown below Etc.
- non-aromatic heterocyclic alkyl means the “alkyl” substituted with one or more of the “non-aromatic heterocyclic group”.
- the alkyl moiety is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”.
- non-aromatic heterocyclic alkyl For example, tetrahydropyranylmethyl, morpholinylethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, groups shown below Etc.
- non-aromatic heterocyclic alkylcarbamoyl means a group in which one or more of the above “non-aromatic heterocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group.
- groups represented by the following formulas can be exemplified.
- “Aromatic carbocyclic alkyloxy” means the above “alkyloxy” substituted with one or more “aromatic carbocycle”. For example, benzyloxy, phenethyloxy, phenylpropynyloxy, benzhydryloxy, trityloxy, naphthylmethyloxy, groups shown below Etc.
- Non-aromatic carbocyclic alkyloxy means the above “alkyloxy” substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
- the “non-aromatic carbocyclic alkyloxy” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyloxy” in which the alkyl moiety is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyloxy, cyclobutylmethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, cyclopropylmethyloxy, cyclobutylmethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, groups shown below Etc.
- “Aromatic heterocyclic alkyloxy” means the above “alkyloxy” substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”.
- the “aromatic heterocyclic alkyloxy” is an “aromatic heterocyclic alkyloxy” in which the alkyl moiety is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Is also included.
- Non-aromatic heterocyclic alkyloxy means the above “alkyloxy” substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
- the alkyl moiety is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”.
- non-aromatic heterocyclic alkyloxy For example, tetrahydropyranylmethyloxy, morpholinylethyloxy, piperidinylmethyloxy, piperazinylmethyloxy, groups shown below Etc.
- “Aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” means the above “alkyloxycarbonyl” substituted with one or more “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, phenylpropynyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, trityloxycarbonyl, naphthylmethyloxycarbonyl, groups shown below Etc.
- Non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl means the above “alkyloxycarbonyl” substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
- the “non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” in which the alkyl moiety is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group”.
- “Aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” means the above “alkyloxycarbonyl” substituted with one or more “aromatic heterocyclic groups”. “Aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” is an “aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” in which the alkyl moiety is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group” Also includes “carbonyl”.
- pyridylmethyloxycarbonyl furanylmethyloxycarbonyl, imidazolylmethyloxycarbonyl, indolylmethyloxycarbonyl, benzothiophenylmethyloxycarbonyl, oxazolylmethyloxycarbonyl, isoxazolylmethyloxycarbonyl, thiazolylmethyl Oxycarbonyl, isothiazolylmethyloxycarbonyl, pyrazolylmethyloxycarbonyl, isopyrazolylmethyloxycarbonyl, pyrrolidinylmethyloxycarbonyl, benzoxazolylmethyloxycarbonyl, groups shown below Etc.
- Non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl means the above “alkyloxycarbonyl” substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
- the alkyl moiety is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic”.
- non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl For example, tetrahydropyranylmethyloxy, morpholinylethyloxy, piperidinylmethyloxy, piperazinylmethyloxy, groups shown below Etc.
- “Aromatic carbocyclic alkylamino” means a group in which the above “aromatic carbocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Examples include benzylamino, phenethylamino, phenylpropynylamino, benzhydrylamino, tritylamino, naphthylmethylamino, dibenzylamino and the like.
- Non-aromatic carbocyclic alkylamino means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Examples include cyclopropylmethylamino, cyclobutylmethylamino, cyclopentylmethylamino, cyclohexylmethylamino, cyclopropenylmethylamino, cyclobutenylmethylamino, cyclopentenylmethylamino, cyclohexenylmethylamino and the like.
- “Aromatic heterocyclic alkylamino” means a group in which the above “aromatic heterocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
- aromatic heterocyclic alkyl For example, pyridylmethylamino, furanylmethylamino, imidazolylmethylamino, indolylmethylamino, benzothiophenylmethylamino, oxazolylmethylamino, isoxazolylmethylamino, thiazolylmethylamino, isothiazolylmethylamino , Pyrazolylmethylamino, isopyrazolylmethylamino, pyrrolidinylmethylamino, benzoxazolylmethylamino and the like.
- Non-aromatic heterocyclic alkylamino means a group in which the above-mentioned “non-aromatic heterocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
- non-aromatic heterocyclic alkyl For example, tetrahydropyranylmethylamino, morpholinylethylamino, piperidinylmethylamino, piperazinylmethylamino and the like can be mentioned.
- Alkyloxyalkyl means the above “alkyl” substituted with 1 or 2 of the above “alkyloxy”. For example, methyloxymethyl, methyloxyethyl, ethyloxymethyl and the like can be mentioned.
- “Aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl” means the above “alkyloxyalkyl” substituted with one or more “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxymethyl, phenethyloxymethyl, phenylpropynyloxymethyl, benzhydryloxymethyl, trityloxymethyl, naphthylmethyloxymethyl, groups shown below Etc.
- Non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl means the above “alkyloxyalkyl” substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
- non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl means “non-aromatic carbocyclic ring” in which the alkyl moiety to which the non-aromatic carbocyclic group is bonded is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. Also includes “alkyloxyalkyl”.
- “Aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” means the above “alkyloxyalkyl” substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”.
- the alkyl moiety to which the aromatic heterocycle is bonded is further substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Also included are “aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl”.
- pyridylmethyloxymethyl furanylmethyloxymethyl, imidazolylmethyloxymethyl, indolylmethyloxymethyl, benzothiophenylmethyloxymethyl, oxazolylmethyloxymethyl, isoxazolylmethyloxymethyl, thiazolylmethyl Oxymethyl, isothiazolylmethyloxymethyl, pyrazolylmethyloxymethyl, isopyrazolylmethyloxymethyl, pyrrolidinylmethyloxymethyl, benzoxazolylmethyloxymethyl, groups shown below Etc.
- Non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl means the above “alkyloxyalkyl” substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
- the “non-aromatic heterocyclic alkyloxy” means that the alkyl moiety to which the non-aromatic heterocyclic ring is bonded further has the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “ Also included are “non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” substituted with “aromatic heterocyclic group”. For example, tetrahydropyranylmethyloxymethyl, morpholinylethyloxymethyl, piperidinylmethyloxymethyl, piperazinylmethyloxymethyl, groups shown below Etc.
- Alkyloxyalkyloxy means a group in which the above “alkyloxyalkyl” is bonded to an oxygen atom.
- substituents include the following substituents.
- the hydrogen atom on the nitrogen atom may be substituted with 1 to 2 groups selected from the following substituents.
- a hydrogen atom on a carbon atom at an arbitrary position may be substituted with one or more groups selected from the following substituents.
- a hydrogen atom on an atom at any position on the ring may be substituted with one or more groups selected from the following substituents.
- halogen cyano, substituted or unsubstituted alkyl (substituent group: halogen, hydroxy), alkenyl, non-aromatic carbocyclic group, aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle.
- Cyclic group (substituent group: halogen), aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkyloxy (substituent group: halogen, non-aromatic carbocyclic group, aromatic carbocyclic group), substituted or Unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy (substituent group: halogen, cyano, alkyl), substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group (substituent group: halogen), substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle Oxy (substituent group: alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl), aromatic heterocyclic oxy, alkylsulfanyl, alkylsulfonyl, non-aromatic carbocyclic alkylamino, carbamo Le, and the like.
- substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted or unsubstituted fused aromatic carbocyclic group” and “substituted or non-substituted
- substituted fused aromatic heterocyclic group may be substituted with “oxo”. In this case, it means a group in which two hydrogen atoms on a carbon atom are substituted with a ⁇ O group as follows.
- Substituents of “substituted alkyl”, “substituted alkenyl” and “substituted alkynyl” include hydroxy, halogen, dihalogen, trihalogen, non-aromatic carbocyclic group, substituted non-aromatic carbocyclic group (substituent: halogen) , Cyano, alkyl), aromatic carbocyclic group, substituted aromatic carbocyclic group (substituent: halogen, cyano, alkyl), non-aromatic heterocyclic group, substituted non-aromatic heterocyclic group (substituent) : Halogen, cyano, alkyl), aromatic heterocyclic group, substituted aromatic heterocyclic group (substituent: halogen, cyano, alkyl) and the like.
- substituents of “substituted alkyl” in R x2 include halogen, dihalogen, trihalogen, non-aromatic carbocyclic group, substituted non-aromatic carbocyclic group (substituent: halogen, cyano, alkyl) and the like. .
- Substituents of “substituted non-aromatic carbocyclic group”, “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted aromatic carbocyclic group” and “substituted aromatic heterocyclic group” include halogen, dihalogen Etc.
- substituent of the “substituted non-aromatic heterocyclic group” in R x3 include halogen and dihalogen.
- Substituents of “substituted alkyloxy”, “substituted alkenyloxy” and “substituted alkynyloxy” include halogen, dihalogen, trihalogen, cyano, non-aromatic carbocyclic group, halo-nonaromatic carbocyclic group, dihalo Non-aromatic carbocyclic groups, aromatic carbocyclic groups and the like can be mentioned.
- substituent of “substituted alkyloxy” in R x3 halogen, dihalogen, trihalogen, cyano, non-aromatic carbocyclic group, halo non-aromatic carbocyclic group, dihalo non-aromatic carbocyclic group, aromatic Group carbocyclic group and the like.
- Substituents of “substituted non-aromatic carbocyclic oxy”, “substituted non-aromatic heterocyclic oxy”, “substituted aromatic carbocyclic oxy” and “substituted aromatic carbocyclic oxy” include halogen, alkyl, hydroxy, hydroxy Non-aromatic carbocyclic groups, alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl and the like.
- Examples of the substituent of “substituted non-aromatic heterocyclic oxy” in R x3 include alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl and the like.
- Examples of the substituent of the substituted aromatic carbocyclic oxy in R x3 include halogen, alkyl, hydroxy, hydroxy non-aromatic carbocyclic group and the like. Examples of the substituent of “substituted amino” include non-aromatic carbocyclic alkyl. Examples of the substituent of “substituted amino” in R x3 include non-aromatic carbocyclic alkyl.
- Substituents for “substituted alkylcarbonyl”, “substituted alkenylcarbonyl” and “substituted alkynylcarbonyl” include halogen, dihalogen, cyano, hydroxy and the like.
- substituent of “substituted alkylcarbonyl” in R 4 include halogen, dihalogen, cyano, hydroxy and the like.
- substituents of “substituted carbamoyl” and “substituted sulfamoyl” include alkyl, dialkyl and the like.
- substituents of “substituted carbamoyl” in R 4 include alkyl and dialkyl.
- R 1 has the formula: (In the formula, ring B represents a 5-membered ring, and ring C represents a 6-membered ring.) A substituted or unsubstituted condensed aromatic heterocyclic group represented by: As a preferred embodiment of R 1 , (Where X 1 is N or C (R x1 ), X 2 is N or C (R x2 ), X 3 is N or C (R x3 ), X 4 is N or C (R x4 ), X 5 is N (R x5 ), O or S, X 6 is N or C (R x6 ), R x1 , R x2 , R x3 , R x4 , R x5 and R x6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Substituted alkyn
- R 1 (Where X 1 is C (R x1 ), X 2 is N or C (R x2 ), X 3 is C (R x3 ), X 4 is C (R x4 ), X 5 is N (R x5 ), O or S, X 6 is N or C (R x6 ), R x1 , R x2 , R x3 , R x4 , R x5 and R x6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Substituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstit
- R 1 (Where X 1 is C (R x1 ), X 2 is N or C (R x2 ), X 3 is C (R x3 ), X 4 is C (R x4 ), X 5 is N (R x5 ), O or S, X 6 is N, R x1 , R x2 , R x3 , R x4 and R x5 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl , Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group Substituted or unsubstituted or unsubstit
- R 1 is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted alkyloxy
- R x2 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy
- R x3 is hydrogen, halogen, substituted or un
- Ring A includes a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring.
- a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring can be mentioned.
- Preferred embodiments of ring A include substituted or unsubstituted cyclobutane, substituted or unsubstituted cyclohexane, substituted or unsubstituted tetrahydropyran, or substituted or unsubstituted dioxane.
- Other preferred embodiments of ring A include substituted or unsubstituted cyclobutane, substituted or unsubstituted cyclohexane, substituted or unsubstituted tetrahydropyran, or substituted or unsubstituted dioxane.
- —L 1 — includes —O— (CR 6 R 7 ) m— or —N (R 8 ) — (CR 6 R 7 ) m— (where the left bond is bonded to R 1 and the right Are bonded to ring A.).
- a preferred embodiment of —L 1 — is —O— (CR 6 R 7 ) m— (where the left bond is bonded to R 1 and the right bond is bonded to ring A). It is done.
- -L 1- a preferred embodiment of -L 1- , -N (R 8 )-(CR 6 R 7 ) m- (where the left bond is bonded to R 1 and the right bond is bonded to ring A) .).
- —L 1 — In another preferred embodiment of —L 1 —, —O— or —O— (CR 6 R 7 ) — (where the left bond is bonded to R 1 and the right bond is bonded to ring A) ).
- Another preferred embodiment of —L 1 — is —NH— or —NH— (CR 6 R 7 ) — (where the left bond is bonded to R 1 and the right bond is bonded to ring A ).
- Yet another preferred embodiment of —L 1 — includes —O—.
- Yet another preferred embodiment of —L 1 — includes —NH—.
- —L 2 — includes —O— (CR 6 R 7 ) n—, —O—CR 6 ⁇ CR 7 — or — (CR 6 R 7 ) n— (where the left bond is to ring A) Join, the right hand is the formula: To a group represented by ).
- -O- (CR 6 R 7 ) n- or-(CR 6 R 7 ) n- (where the left bond is bonded to ring A and the right bond is Is the formula: To a group represented by ).
- n the integer of 0, 1, 2, or 3 is mentioned each independently.
- m the integer of 0 or 1 is mentioned respectively independently.
- Another preferred embodiment of m is 0.
- n the integer of 1, 2, or 3 is mentioned each independently.
- 1 or 2 is mentioned independently, respectively.
- 1 is mentioned as another preferable aspect of n.
- Another preferred embodiment of n is 2.
- R 6 are each independently hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.
- R 6 hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl can be exemplified.
- Another preferred embodiment of R 6 is independently hydrogen.
- p is an integer of 0 to 4.
- a preferred embodiment of p includes an integer of 0 to 2.
- Another preferred correspondence for p is 0.
- R 7 is each independently hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl.
- hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl is each independently exemplified.
- Another preferred embodiment of R 7 is independently hydrogen.
- R 8 includes hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
- a preferable embodiment of R 8 includes hydrogen or methyl.
- Another preferred embodiment of R 8 includes hydrogen.
- R 2 examples include substituted or unsubstituted alkyl.
- a preferred embodiment of R 2 includes substituted or unsubstituted methyl.
- Another preferred embodiment of R 2 includes methyl, hydroxymethyl or halomethyl.
- R 3 includes hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
- a preferred embodiment of R 3 includes hydrogen.
- R 4 represents substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocycle Carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkynyloxy Carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxycarbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl, substituted
- R 4 include substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl.
- substituted or unsubstituted alkylcarbonyl substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted Examples include alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl.
- R 4 methylcarbonyl, hydroxymethylcarbonyl, monohalomethylcarbonyl, dihalomethylcarbonyl, trihalomethylcarbonyl, cyanomethylcarbonyl, cyanomethylcarbonyl, carbamoyloxymethylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, carbamoyl, Mention may be made of methylcarbamoyl, methyloxycarbonylcarbamoyl, methyloxycarbonyl or methylsulfonyl.
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , -L 1- , -L 2 -and ring A in the compound represented by R 1 is Wherein X 2 is N or C (H), R x1 is hydrogen, halogen or cyano, R x3 is haloalkyloxy, non-aromatic carbocyclic oxy or non-aromatic heterocyclic oxy, R x4 is hydrogen or halogen, R x5 is alkyl.
- Group represented by Ring A has the formula: A group represented by -L 1 -is -O-, —L 2 — is —O— (CH 2 ) — or — (CH 2 ) 2 — (where the left bond is bonded to ring A and the right bond is the formula: To a group represented by ), R 2 is alkyl or haloalkyl, R 3 is hydrogen, R 4 is alkylcarbonyl or carbamoyl, except for the following compounds . Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In particular, the compounds shown below or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred.
- Diseases involving ACC2 include metabolic syndrome, obesity, diabetes, insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, dyslipidemia Disease, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, heart failure, myocardial infarction, infection, tumor and the like.
- the compounds of formulas (I), (I ′) and (I ′′) are not limited to specific isomers, except as specified in their chemical structural formulas, and are all possible It includes isomers (eg keto-enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers, etc.), racemates or mixtures thereof.
- One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of formula (I), (I ′) and (I ′′) are each replaced with an isotope of hydrogen, carbon and / or another atom. Can be done. Examples of such isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
- the compounds of formula (I), (I ′) and (I ′′) also include compounds substituted with such isotopes.
- the compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and includes all radiolabeled compounds of the compounds represented by the formulas (I), (I ′) and (I ′′).
- a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
- Radiolabeled compounds of the compounds represented by formulas (I), (I ′) and (I ′′) can be prepared by methods well known in the art.
- tritium-labeled compounds represented by the formulas (I), (I ′) and (I ′′) can be converted into the formulas (I), (I ′) and (I) by, for example, catalytic dehalogenation using tritium. It can be prepared by introducing tritium into the specific compound represented by I ′′).
- the compounds of formulas (I), (I ′) and (I ′′) are appropriately halogen substituted in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. Reacting the prepared precursor with tritium gas.
- Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
- the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
- Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by formulas (I), (I ′) and (I ′′) include, for example, compounds represented by formulas (I), (I ′) and (I ′′) And alkali metals (eg, lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, barium, etc.), magnesium, transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, Triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc., and salts with amino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogen bromide) Acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, Lopionic acid, tri
- the compounds represented by the formulas (I), (I ′) and (I ′′) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof are solvates (for example, hydrates) and / or crystalline polymorphs.
- the invention also encompasses such various solvates and crystal polymorphs.
- the “solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compounds represented by formulas (I), (I ′) and (I ′′). .
- Hydrates may be formed.
- the compound represented by the formulas (I), (I ′) and (I ′′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
- a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
- Prodrugs are compounds, gastric acid, which are converted into compounds represented by formulas (I), (I ′) and (I ′′) by enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc. under physiological conditions in vivo.
- the compound represented by the formulas (I), (I ′) and (I ′′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
- a compound having a hydroxyl group and a suitable acyl halide a suitable acyl halide
- Examples include prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting acid anhydrides, suitable sulfonyl chlorides, suitable sulfonyl anhydrides and mixed anhydrides, or reacting with condensing agents. Is done.
- Examples of the protective group used for the prodrug include CH 3 COO—, C 2 H 5 COO—, t-BuCOO—, C 15 H 31 COO—, PhCOO—, (m-NaOOCPh) COO—, NaOOCCH 2 CH 2 COO—, CH 3 CH (NH 2 ) COO—, CH 2 N (CH 3 ) 2 COO—, CH 3 SO 3 —, CH 3 CH 2 SO 3 —, CF 3 SO 3 —, CH 2 FSO 3 — CF 3 CH 2 SO 3 —, p—CH 3 —O—PhSO 3 —, PhSO 3 —, and p—CH 3 PhSO 3 —.
- the compounds represented by the formulas (I), (I ′) and (I ′′) according to the present invention can be produced, for example, by a synthetic route shown in the following production method.
- R x1 , R x2 , R x3 , R x4 and R x5 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl , Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkeny
- Compound b2 can be obtained by reacting a solution of compound b1 in the presence of a reducing agent and an acid and then reacting with 1,1′-thiocarbonyldiimidazole.
- a reducing agent examples include ethanol, water, methanol and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reducing agent include iron and zinc, and 2 to 10 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents, can be used with respect to compound b1.
- the acid include ammonium chloride, acetic acid, hydrochloric acid and the like, and 2 to 10 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents, can be used with respect to compound b1.
- the reaction temperature is from room temperature to 100 ° C, preferably from room temperature to 80 ° C.
- the reaction time is 1 to 12 hours, preferably 3 to 6 hours.
- 1,1′-thiocarbonyldiimidazole can be used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound b1.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
- the reaction time is 0.5 to 6 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
- R x6 is hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted Or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted Non-aromatic heterocycl
- Compound b4 can be obtained by reacting a solution of compound b3 with an oxidizing agent.
- the solvent include dichloromethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
- the oxidizing agent include m-chloroperbenzoic acid, aqueous hydrogen peroxide, and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1.5 to 2.5 equivalents, can be used with respect to compound b3.
- the reaction temperature is 0 ° C. to room temperature, preferably room temperature.
- the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
- ring A is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring,- L 2 — represents —O— (CR 6 R 7 ) n—, —O—CR 6 ⁇ CR 7 — or — (CR 6 R 7 ) n—, R 6 and R 7 each independently represent hydrogen, halogen , Cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl, or R 6 and R 7 bonded to the same carbon atom may form a ring, R 8 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, m is each independently an integer of 0, 1, 2, or
- Compound b6 can be obtained by reacting a solution of compound b4 with compound b5 in the presence of a base.
- a base examples include THF, DMF, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
- the base include tert-butoxy potassium, sodium hydride, potassium carbonate and the like, and 2 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, can be used with respect to compound b4.
- Compound b5 can be used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound b4.
- the reaction temperature is 0 ° C. to room temperature, preferably room temperature.
- the reaction time is 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours.
- Compound b8 can be obtained by reacting a solution of compound b7 in the presence of a reducing agent.
- a reducing agent examples include THF, methanol, ethanol and the like, and they can be used alone or in combination.
- the reducing agent include sodium borohydride, lithium aluminum hydride and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, can be used with respect to compound b7.
- the reaction temperature is -78 ° C to room temperature, preferably 0 ° C to room temperature.
- the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 3 to 15 hours.
- the reaction temperature is -78 ° C to room temperature, preferably 0 ° C to room temperature.
- the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
- the base include sodium hydride, tert-butoxypotassium, lithium diisopropylamine and the like, and 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, can be used with respect to compound b8.
- the phosphorus compound include alkyl dialkylphosphonoacetate and the like, and 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, can be used with respect to compound b8.
- the solvent include THF, diethyl ether, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature is ⁇ 78 ° C. to heating under reflux, preferably 0 ° C. to room temperature.
- the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
- Compound b10 can be obtained by reacting a solution of compound b9 in the presence of a reducing agent.
- a reducing agent examples include THF, methanol, ethanol and the like, and they can be used alone or in combination.
- the reducing agent include sodium borohydride, lithium aluminum hydride and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, can be used with respect to compound b9.
- the reaction temperature is -78 ° C to room temperature, preferably 0 ° C to room temperature.
- the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 3 to 15 hours.
- Compound 11 can be obtained by reacting compound b10 in the presence of an oxidizing agent and then reacting with a sulfinamide compound in the presence of a Lewis acid.
- an oxidizing agent examples include dichloromethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
- the oxidizing agent examples include Dess-Martin reagent, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl, etc., and 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, are used relative to compound b10. Can do.
- the reaction temperature is -78 ° C to room temperature, preferably 0 ° C to room temperature.
- the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
- the Lewis acid include titanium tetraethoxide, aluminum chloride and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, can be used with respect to compound b10.
- (R) -tert-butylsulfinamide can be used in an amount of 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound b10.
- the solvent include toluene, THF, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature is from room temperature to 100 ° C, preferably from room temperature to 80 ° C.
- the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
- Compound b12 can be obtained by reacting compound b11 with an organometallic reagent.
- the solvent include toluene, THF, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
- the organometallic reagent include alkylmagnesium halide, alkyllithium, alkylsodium, etc., and 1 to 6 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, can be used with respect to compound b11.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
- the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
- R b5 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocycle
- a formula group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and other symbols are as defined above.
- Compound b13 can be obtained by reacting compound b12 with an acid and then reacting with an acylating agent.
- Examples of the solvent include 1,4-dioxane, THF, methanol and the like, and these can be used alone or in combination.
- Examples of the acid include hydrochloric acid, TFA and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents, can be used with respect to compound b12.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
- the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 15 hours.
- Examples of the acylating agent include acid anhydrides and acid halides, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, can be used with respect to compound b12.
- the reaction temperature is 0 ° C. to room temperature, preferably room temperature.
- the reaction time is 0.5 to 6 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
- Compound b14 can be obtained by reacting compound b13 with a deprotecting agent.
- the solvent include THF, dichloromethane, 1,4-dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
- the deprotecting agent include tetrabutylammonium fluoride, hydrogen fluoride and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, can be used with respect to compound b13.
- the reaction temperature is room temperature to 100 ° C., preferably room temperature to 50 ° C.
- the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 3 to 5 hours.
- Compound b16 can be obtained by reacting compound b15 with a nucleophile.
- the solvent include no solvent, THF, DMF, 1,4-dioxane, NMP and the like, and these can be used alone or in combination.
- the nucleophilic agent include tetrabutylammonium fluoride, sodium cyanide, sodium methoxide and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, can be used with respect to compound b15.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 150 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
- the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
- Process 2 Compound b17 can be obtained by catalytic reduction of the solution of compound b16 in the presence of a metal catalyst.
- a metal catalyst examples include palladium-carbon, palladium hydroxide, palladium chloride and the like, and 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalent can be used with respect to compound b16.
- the reaction temperature is from room temperature to reflux with heating, preferably from room temperature to 50 ° C.
- the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
- Compound b19 can be obtained by reacting a solution of compound b18 with an amine in the presence of a metal catalyst, a ligand and a base.
- a metal catalyst examples include toluene, DMF, 1,4-dioxane, NMP and the like, and these can be used alone or in combination.
- the base examples include tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium, sodium hydride, potassium phosphate and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, can be used with respect to compound b18.
- Examples of the metal catalyst include tris (dibenzylideneacetone) palladium (0), palladium acetate and the like, and 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.05 to 0.5 equivalent can be used with respect to compound b18.
- Examples of the ligand include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, diphenylphosphinoferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, and the like.
- 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent can be used relative to compound b18.
- the reaction temperature is 0 ° C.
- Compound b21 can be obtained by catalytic reduction of a solution of compound b20 in the presence of a metal catalyst.
- a metal catalyst examples include methanol, ethanol, THF, dioxane, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- the metal catalyst include palladium-carbon, palladium hydroxide, platinum oxide and the like, and 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.05 to 0.5 equivalent can be used with respect to compound b20.
- the reaction temperature is 0 ° C. to heating under reflux, preferably room temperature to 80 ° C.
- the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
- the compound according to the present invention has ACC2 inhibitory activity. Furthermore, since the compound according to the present invention has higher selectivity for ACC2 than ACC1, it can be a pharmaceutical with reduced side effects. In addition, since the compound according to the present invention has a low risk of cardiovascular system and MBI, it can be a pharmaceutical with reduced side effects.
- the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving ACC2.
- a disease involving ACC2 means a disease caused by malonyl-CoA produced by ACC2, specifically, metabolic syndrome, obesity, diabetes, insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetic peripheral neuropathy , Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, arteriosclerosis, atherosclerosis, heart failure, myocardial infarction, infection, tumor, etc. It is done.
- the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for these diseases.
- the compound of the present invention has not only an ACC2 inhibitory action but also a usefulness as a pharmaceutical, and has any or all of the following excellent characteristics.
- CYP enzymes for example, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.
- Good pharmacokinetics such as high bioavailability and moderate clearance.
- e Not mutagenic.
- High solubility for example, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.
- Oral administration may be carried out by preparing a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules and the like according to conventional methods.
- a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules and the like according to conventional methods.
- parenteral administration any commonly used dosage form such as an injection can be suitably administered. Since the compound according to the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
- отное отное отное отное отное о ⁇ ное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition.
- the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. of the patient. 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
- the NMR analysis obtained in the examples was performed at 300 MHz or 400 MHz and measured using DMSO-d 6 , CDCl 3 or the like.
- Retention time in the examples or tables represents retention time in LC / MS: liquid chromatography / mass spectrometry, and was measured under the following conditions. Measurement conditions 1: Column: Gemini-NX (5 ⁇ m, id 4.6 ⁇ 50 mm) (Phenomenex) Flow rate: 3.0 mL / min UV detection wavelength: 254 nm Mobile phase: [A] is a 0.1% formic acid-containing aqueous solution, [B] is a 0.1% formic acid-containing acetonitrile solution gradient: A linear gradient of 5% -100% solvent [B] is performed in 3.5 minutes. Maintained 100% solvent [B] for 5 minutes.
- Measurement condition 2 Column: Shim-pack XR-ODS (2.2 ⁇ m, id 50 ⁇ 3.0 mm) (Shimadzu) Flow rate: 1.6 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
- Mobile phase [A] is a 0.1% formic acid-containing aqueous solution
- [B] is a 0.1% formic acid-containing acetonitrile solution.
- Gradient Linear gradient of 10% -100% solvent [B] in 3 minutes. 100% solvent [B] was maintained for 5 minutes.
- Measurement condition 3 Column: ACQUITY UPLC (registered trademark) BEH C18 (1.7 ⁇ m id 2.1 ⁇ 50 mm) (Waters) Flow rate: 0.55 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
- Measurement condition 4 Column: ACQUITY UPLC (registered trademark) BEH C18 (1.7 ⁇ m id 2.1 ⁇ 50 mm) (Waters) Flow rate: 0.8 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
- Measurement condition 5 Column: Shim-pack XR-ODS (2.2 ⁇ m, id 50 ⁇ 3.0 mm) (Shimadzu) Flow rate: 1.6 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
- Measurement condition 6 Column: ACQUITY UPLC (registered trademark) BEH C18 (1.7 ⁇ m id 2.1 ⁇ 50 mm) (Waters) Flow rate: 0.55 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
- Step 6 Synthesis of Compound a18 M-Chloroperbenzoic acid (1012 mg, 4.11 mmol) was added to a solution of compound a17 (580 mg, 1.867 mmol) in dichloromethane (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Distilled water (50 ml) was added to the reaction solution, extracted twice with ethyl acetate (50 ml), and the organic layer was washed 5 times with 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (50 ml) and once with saturated brine (50 ml). . The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Step 3 Synthesis of Compound a22 M-Chloroperbenzoic acid (3.32 g, 13.46 mmol) was added to a solution of compound a21 (1.8 g, 6.12 mmol) in dichloromethane (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Distilled water (200 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (200 ml). The organic layer was washed 5 times with a 0.1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (200 ml) and once with saturated brine (200 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain a mixture of compound a39 (148 mg, yield 47%) and compound a40 (84 mg, yield 26%).
- the ratio between the two signals is an integral ratio of two signals ⁇ 4.26 ppm (2H, s, compound a39) and ⁇ 5.00-5.10 ppm (1H, m, compound a40) which are completely independent in 1H-NMR. Calculated based on .00: 0.55.
- Step 4 Method for Producing Compound a41 and a42 Mixture
- tetrabutylammonium fluoride (1 mol / L, THF solution, 0.991 mL) 0.991 mmol
- a 10% aqueous citric acid solution (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
- the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was distilled off under reduced pressure.
- Step 5 Production Method of Compound a43
- compound a41 108 mg, 0.283 mmol
- compound a42 62 mg, 0.156 mmol
- ethyl acetate 5 mL
- 10% palladium-carbon catalyst 50% water content, 56 mg, 0.013 mmol
- the reaction solution was filtered, and the filtrate was distilled off under reduced pressure.
- a mixture of the obtained crude product compound a43 and unreacted compound a42 was dissolved in THF (2 mL) and methanol (2 mL).
- Example 6 Synthesis of Compound a44-2 Step 1 Synthesis of Compound a44-1 To a solution of Compound a39 (44 mg, 0.10 mmol) in THF (0.4 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (1 mol / L, THF solution, 0.12 mL, 0.120 mmol). The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution (2 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was distilled off under reduced pressure.
- Step 2 Synthesis of Compound a59
- Compound a58 (440 mg, 2.04 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL), trifluoroacetic acid (1.57 ml, 20.4 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, triethylamine (847 ⁇ l, 6.11 mmol) and acetic anhydride (385 ⁇ l, 4.07 mmol) were added to a dichloromethane solution (3.0 mL) of the obtained residue, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain an aldehyde compound (28 mg, yield 71%).
- 2- (Benzyloxy) propane-1,3-diol (54 mg, 0.298 mmol) and pyridinium p-toluenesulfonate (2.5 mg, 9.9 ⁇ mol) were added to a toluene solution (1 ml) of aldehyde at 90 ° C. For 6 hours.
- Step 4 Synthesis of Compound a61
- Compound a60 (4.0 mg, 0.012 mmol) was dissolved in methanol (1 mL), and palladium hydroxide (1 mg, 0.16 mmol) was added. The reaction solution was stirred for 5 hours under a hydrogen stream. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound a61 (2.6 mg, yield 100%) as a crude product.
- Step 2 Synthesis of Compound a65
- Compound a64 (50.5 g, 101 mmol) was dissolved in ethanol (505 mL), and Pd—C (11.3 g, 5.0 mmol) and ammonium formate (12.7 g, 201 mmol) were added. Stir for 3 hours at ° C. Further, ammonium formate (6.35 g, 101 mmol) was added and stirred at 65 ° C. for 2.5 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- Step 3 Synthesis of Compound a66
- Compound a65 (30.2 g, 66.6 mmol) was dissolved in THF (100 mL), 1 mol / L tetrabutylammonium fluoride (100 mL, 100 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 7 hours. .
- the reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain compound a66 (11.65 g, yield 81%).
- Example 12 Synthesis of Compound a79 Step 1 Synthesis of Compound a71
- Compound a70 (1.0 g, 4.15 mmol) was dissolved in dioxane (16 mL), tertiary butyl methyl carbamate (653 mg, 4.98 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′. , 6′-triisopropylbiphenyl (297 mg, 0.622 mmol), potassium phosphate (2.20 g, 10.73 mmol) and tris (dibenzylideneacetone) palladium (190 mg, 0.207 mmol) were added at 100 ° C. Stir for 5 hours.
- Triethylamine (0.100 mL, 0.722 mmol) and 1,1′-thiocarbonyldiimidazole (20.0 mg, 0.112 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
- Methyl iodide (0.500 mL, 8.00 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound a78 (36.0 mg, 38% yield).
- Step 3 Synthesis of Compound a85
- Compound a84 (4.35 g, 9.57 mmol) was added with 1.0 mol / L tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (11 mL, 11.0 mmol), and the mixture was heated to reflux for 4 and a half hours.
- the reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate, chloroform-methanol) to obtain compound a85 (510 mg, yield 24%).
- Step 2 Synthesis of Compound a94
- Compound a93 (20 mg, 0.037 mmol) was dissolved in methylene chloride (0.7 mL).
- Trifluoroacetic acid (0.28 mL, 3.7 mmol) was added to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes.
- a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the amino compound obtained by distillation under reduced pressure was dissolved in methylene chloride (0.7 mL).
- Step 2 Synthesis of Compound a98 To a solution of compound a97 obtained in Step 1 in dichloromethane (30 mL) at room temperature was added pyridine (3.5 mL, 43.7 mmol), acetic anhydride (3.4 mL, 36.4 mmol) and DMAP ( 1.78 g, 14.6 mmol) was added and stirred for 1 hour.
- Step 3 Synthesis of Compound a99 Boron trifluoride diethyl ether complex in a solution of Compound a98 (3.31 g, 13.2 mmol) and allyltrimethylsilane (6.04 g, 52.8 mmol) in dichloromethane (88 mL) at ⁇ 78 ° C. (2.00 mL, 15.9 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature for 30 minutes.
- reaction solution was poured into ice, neutralized with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with water and the solvent was concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give compound a99 (2.63 g, yield 86%) as a colorless oil.
- Step 6 Synthesis of Compound a102
- a solution of Compound a101 (296 mg, 0.966 mmol) in dichloromethane (6 mL) was added N, N-diethylaminosulfur trifluoride (0.383 mL, 2.90 mmol) at 0 ° C. and brought to room temperature. And stirred for 19 hours.
- N, N-diethylaminosulfur trifluoride (0.255 mL, 1.93 mmol)
- the mixture was further stirred for 24 hours. Ice was added to the reaction mixture, neutralized with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
- Step 8 Synthesis of Compound a104 To a solution of Compound a103 obtained in Step 7 in dichloromethane (2.0 mL) was added Dess-Martin reagent (220 mg, 0.519 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 22 hours. Similarly, desmartin reagent (77.0 mg, 0.182 mmol) was added to a dichloromethane (2.0 mL) solution of another compound a102 obtained in the above Step 9 at room temperature, and the mixture was stirred for 17 hours. The two reaction solutions were combined, concentrated, and diluted with ethyl acetate. The solution was filtered through Celite to remove insoluble matters.
- Step 9 Synthesis of Compound a105 To a solution of Compound a104 obtained in Step 8 in dichloromethane (6 mL) was added anhydrous copper sulfate (420 mg, 2.63 mmol) and (S) -2-methylpropane-2-sulfinimide (106 mg, 0 .877 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 23 hours.
- the temperature of the reaction solution was raised to ⁇ 15 ° C., and a 3 mol / L methylmagnesium bromide-diethyl ether solution (0.27 mL, 0.27 mmol) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
- the reaction solution was diluted with water, and 2 mol / L hydrochloric acid aqueous solution was added to adjust the pH to 5, followed by extraction with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with water, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give compound a106 (44.8 mg, yield 27%) as a yellow oil.
- Step 11 Synthesis of Compound a107
- a solution of Compound a106 (43.2 mg, 0.107 mmol) in methanol (1 mL) was added 4 mol / L hydrochloric acid-dioxane solution (0.027 mL, 0.107 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 20 minutes. did. The reaction solution was concentrated, and the resulting white solid was used in the next step without purification.
- Preparation Example 1 Preparation of Recombinant Human ACC2 A cDNA encoding the human ACC2 protein (27 amino acid residues to 2458 amino acid residues from the N terminus) was cloned from a human kidney cDNA library (Clontech) and His- After the tag sequence was introduced, it was inserted into pFastBac1 (Invitrogen). According to the protocol of the Bac-to-Bac baculovirus expression system (Invitrogen), a recombinant baculovirus was prepared and then infected with Sf-9 cells to express the human ACC2 protein. The collected cells were crushed, filtered, and subjected to Ni affinity chromatography and anion exchange chromatography. The fraction containing human ACC2 protein was collected to obtain recombinant human ACC2.
- Preparation Example 2 Preparation of Recombinant Human ACC1 A cDNA encoding the human ACC1 protein (1 to 2346 amino acid residues from the N terminus) was cloned from a human liver cDNA library (BioChain) and a myc tag at the 3 ′ end. And His-tag sequence were introduced, and then inserted into pIEXBAC3 (Novagen). According to the protocol of FlashBACGOLD (Oxford Expression Technologies), a recombinant baculovirus was prepared and then infected with Sf-9 cells to express the human ACC1 protein. The collected cells were crushed, filtered, and subjected to Ni affinity chromatography and anion exchange chromatography. Fractions containing human ACC1 protein were collected to obtain recombinant human ACC1.
- Test Example 1 Measurement of human ACC1 and ACC2 inhibitory activity
- Recombinant human ACC1 and recombinant human ACC2 obtained by the above preparation examples were mixed with assay buffer (50 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 10 mM magnesium chloride, 6 to 10 mM citric acid. Preincubation was carried out in potassium, 4 mM reduced glutathione, 1.5 mg / ml bovine serum albumin) for 1 hour.
- Detecting a deprotonated ions malonyl CoA (MalCoA) acetyl CoA (AcCoA) with the reaction product of a substrate conversion of Intensity of the using the respective signal intensities to malonyl CoA or succinyl CoA [MalCoA-H] - / (Intensity of [MalCoA-H] — + Intensity of [AcCoA-H] — ) was calculated.
- the 50% inhibition concentration (IC50 value) was calculated from the inhibition rate of the enzyme reaction at each compound concentration.
- the potassium citrate concentration in the assay buffer, the potassium bicarbonate concentration in the substrate solution, and the incubation time were adjusted within the above concentrations or reaction times for each lot of enzyme used.
- IC50 values were measured for I-199, I-204, I-230, I-233, I-242, I-245, I-248, and I-252. IC50 value was 100 ⁇ M or more.
- Test Example 2 O-deethylation of 7-ethyloxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes (CYP1A2), methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), hydroxylation of terfenadine (CYP3A4), The degree to which the amount of each metabolite produced was inhibited by the compound of the present invention was evaluated.
- reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethyloxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; compound concentration of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points) ).
- resorufin CYP1A2 metabolite
- CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was quantified with a fluorescent multi-label counter
- tolbutamide hydroxide CYP2C9 metabolite
- mephenytoin 4 ′ hydroxide CYP2C19 metabolite
- Dextrorphan CYP2D6 metabolite
- terfenadine alcohol CYP3A4 metabolite
- the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, the residual activity (%) was calculated, and the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model using the concentration and the inhibition rate. Calculated.
- Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
- the bioavailability (BA) of the compound of the present invention was calculated from the AUC of the group.
- Test Example 4 Metabolic stability test A commercially available pooled human liver microsome and the compound of the present invention are reacted for a certain period of time, and the residual ratio is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism of the compound of the present invention in the liver. did.
- the compound of the present invention in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the residual amount of the compound of the present invention after the reaction was calculated with the compound amount at 0 minute reaction as 100%.
- the hydrolysis reaction was carried out in the absence of NADPH, and the glucuronic acid conjugation reaction was carried out in the presence of 5 mmol / L UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and thereafter the same operation was carried out.
- Test Example 5 CYP3A4 fluorescence MBI test
- the CYP3A4 fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of the compounds of the present invention by metabolic reaction.
- 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) is debenzylated by CYP3A4 enzyme (E. coli-expressed enzyme) to produce a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (7-HFC).
- CYP3A4 inhibition was evaluated using the 7-HFC production reaction as an index.
- reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); compound concentration of the present invention, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
- the enzyme and the compound solution of the present invention are added to the 96-well plate as a pre-reaction solution in K-Pi buffer (pH 7.4) in the above-mentioned pre-reaction composition, and the substrate and K-Pi buffer are added to another 96-well plate.
- a part of the solution was transferred so that it was diluted to 1/10, and the reaction using NADPH as a coenzyme was started as an index (no pre-reaction).
- NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer.
- a control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) when each concentration of the compound of the present invention was added was calculated.
- the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ mol / L or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ mol / L or less was designated as ( ⁇ ).
- Test Example 6 Fluctuation Ames Test The mutagenicity of the compound of the present invention is evaluated. 20 ⁇ L of Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain, which has been cryopreserved, is inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutritive broth No. 2) and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking. For the TA98 strain, 9 mL of the bacterial solution was centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture solution.
- Micro F buffer K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.
- MicroF containing 110 mL Exposure medium Biotin: 8 ⁇ g / mL, Histidine: 0.2 ⁇ g / mL, Glucose: 8 mg / mL) suspended in 25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L) Buffer).
- the TA100 strain was added to 120 mL of Exposure medium with respect to the 3.16 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
- Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 ⁇ g / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 under metabolic activation conditions).
- Test Example 7 For the purpose of evaluating the risk of prolonging the electrocardiogram QT interval of the compound of the present invention, using HEK293 cells expressing human ether-a-go-related gene (hERG) channel, it is important for ventricular repolarization process The action of the compounds of the present invention on the delayed rectifier K + current (I Kr ), which plays an important role, was investigated. Using a fully automatic patch clamp system (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) and holding the cells at a membrane potential of ⁇ 80 mV by whole cell patch clamp, a +40 mV depolarization stimulus was applied for 2 seconds, followed by a ⁇ 50 mV repolarization.
- I Kr delayed rectifier K + current
- the absolute value of the maximum tail current was measured based on the current value at the holding membrane potential using analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation). Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the compound of the present invention was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethylsulfoxide solution), the effect of the compound of the present invention on I Kr was evaluated.
- Test Example 9 Powder solubility test An appropriate amount of the compound of the present invention was placed in an appropriate container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid was added to make 1000 mL) in each container, JP-2. Liquid (500 mL of pH 6.8 phosphate buffer was added with 500 mL of water), 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP-2 solution (JP-2 solution was added to 1.08 g of TCA to make 100 mL). ) was added in 200 ⁇ L aliquots. In the case where the entire amount was dissolved after the addition of the test solution, the compound of the present invention was appropriately added.
- JP-1 solution 2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid was added to make 1000 mL
- JP-2 Liquid (500 mL of pH 6.8 phosphate buffer was added with 500 mL of water), 20 mmol / L sodium taurocho
- the mixture was sealed and shaken at 37 ° C. for 1 hour, followed by filtration, and 100 ⁇ L of methanol was added to 100 ⁇ L of each filtrate to perform 2-fold dilution. The dilution factor was changed as necessary. After confirming that there were no bubbles and precipitates, the mixture was sealed and shaken.
- the compound of the present invention was quantified using HPLC by an absolute calibration curve method.
- Formulation Examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
- Formulation Example 1 Tablet 15 mg of the present compound Lactose 15mg Calcium stearate 3mg Ingredients other than calcium stearate are uniformly mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
- Formulation Example 2 Capsule Compound of the present invention 10 mg Magnesium stearate 10mg Lactose 80mg Are mixed uniformly to form a powder as a powder or fine particles. It is filled into a capsule container to form a capsule.
- Formulation Example 3 Granules Compound of the present invention 30 g Lactose 265g Magnesium stearate 5g After mixing well, compression molding, pulverizing, sizing, and sieving to make granules of appropriate size.
- the compound of the present invention has an ACC2 inhibitory action and is useful for treatment or prevention of diseases involving ACC2.
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Abstract
Description
ACC2は、おもに心臓や骨格筋で発現しており、ACC2によって産生されるマロニル-CoAはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI(CPT-I)を阻害することにより脂肪酸の酸化を阻害する。
ACC2欠損マウスにおいて、心臓や骨格筋におけるマロニル-CoA量の低下により、継続的な脂肪酸の酸化が起こっており、食餌量の増加にかかわらず、体重の減少が見られる。さらに、ACC2欠損マウスは高脂肪/高炭水化物の餌の投与によって誘発される糖尿病や肥満に対して耐性を獲得していることも報告されている。
以上の知見から、ACC2は糖尿病や肥満症などの疾患に関与しており、その阻害剤は抗糖尿病薬や抗肥満薬となることが示唆される。
一方、ACC1欠損マウスは胎児期において致死的であることから、ACC1を阻害することなくACC2を阻害する選択的な阻害剤が望まれている。
特許文献1~特許文献7にはACC2阻害剤が記載されている。例えば、特許文献1および3には、それぞれオキシメチレン構造を有する化合物として、以下に示す2化合物、
および10化合物が記載されている。
これらの化合物は、いずれも末端の環のパラ位に置換若しくは非置換のアルキルオキシ基を有しているが、オルト位には置換基を有していない。また、特許文献3には、オレフィン構造を有する化合物として、以下に示す化合物が記載されている。
非特許文献8には、バーチャルスクリーニングによりACC1および2のデュアル阻害活性を有する好ましい化合物が記載されている。
(1)式(I):
(式中、
R1は、式:
(式中、環Bは5員環、環Cは6員環を表す。)で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、
環Aは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環、
-L1-は-O-(CR6R7)m-、-N(R8)-(CR6R7)m-または-(CR6R7)m-(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)、
-L2-は-O-(CR6R7)n-、-O-CR6=CR7-、-CR6=CR7-または-(CR6R7)n-(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)、
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
または同一の炭素原子に結合するR6とR7が一緒になって環を形成してもよく、
R8は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数、
nはそれぞれ独立して1、2または3の整数、
R2は置換若しくは非置換のアルキル、
R3は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
R4は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される化合物(
ただし、以下の(i)および(ii)の化合物を除く。
(i)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキルで置換されたベンズイミダゾリルまたはイミダゾピリジルであり、環Aがピペリジンであり、-L1-が-NH-であり、-L2-が-CH2-であり、かつR4がtert-ブチルオキシカルボニルである化合物、および
(ii)以下に示す化合物。
)またはその製薬上許容される塩。
(2)R1が
(式中、
X1はNまたはC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はNまたはC(Rx3)、
X4はNまたはC(Rx4)、
X5はN(Rx5)、OまたはS、
X6はNまたはC(Rx6)、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及びRx6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される基である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3)X5がN(Rx5)であり、X6がNである、上記(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4)X5がSであり、X6がNである、上記(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5)R1が、以下のいずれかの式:
(式中の記号は上記と同意義。)で示される基である、上記(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6)R1が、以下のいずれかの式:
(式中の記号は上記と同意義。)で示される基である、上記(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7)Rx1が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx2が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx3が置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシであり、
Rx4が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx5が置換若しくは非置換のアルキルである、上記(5)または(6)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8)-L1-が-O-(CR6R7)m-である、上記(1)~(7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9)-L1-が-N(R8)-(CR6R7)m-である、上記(1)~(7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10)mが0である、上記(8)または(9)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11)-L2-が-O-(CR6R7)n-または-(CR6R7)n-である、上記(1)~(10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12)-L2-が-O-(CR6R7)n-である、上記(11)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13)環Aが置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である、上記(1)~(12)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14)-L1-環A-L2-で示される基が以下のいずれかの式:
(式中、R9はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノ、pは0~4の整数)で示される基である、上記(1)~(13)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10’)-L1-が-O-(CR6R7)m-である、上記(1)~(9)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11’)-L1-が-N(R8)-(CR6R7)m-である、上記(1)~(9)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12’)mが0である、上記(10’)または(11’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13’)-L2-が-O-(CR6R7)n-であり、nが1であるまたは-(CR6R7)n-である、上記(1)~(9)および(10’)~(12’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14’)-L2-が、-(CR6R7)n-であり、nが2である、上記(1)~(9)および(10’)~(12’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15)R4が置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである、上記(1)~(14)および(10’)~(14’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16)R4が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、上記(15)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(17)式(I)が
である、上記(1)~(16)および(10’)~(14’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(18)式(I)が
である、上記(1)~(17)および(10’)~(14’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(18’)
式(I):
(式中、R1は
(式中、X2はNまたはC(H)であり、
Rx1はハロゲンであり、
Rx3が非芳香族炭素環オキシであり、
Rx4が水素であり、
Rx5がアルキルである。)で示される基であり、
環Aは、式:
で示される基であり、
-L1-は-O-であり、
-L2-は-O-(CH2)-または-(CH2)2-(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)であり、
R2はアルキルまたはハロアルキルであり、
R3は水素であり、
R4はアルキルカルボニルまたはカルバモイルである、ただし下記の化合物は除く
。)で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。
(19)
実施例I-200、I-201、I-205、I-219、I-221、I-222、I-231、I-234、I-237、I-243、およびI-249からなる群から選択される、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(20)上記(1)~(19)、(10’)~(14’)および(18’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(21)ACC2の関与する疾患の治療または予防に用いる、上記(20)記載の医薬組成物。
(22)上記(1)~(19)、(10’)~(14’)および(18’)のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ACC2の関与する疾患の治療又は予防方法。
(23)ACC2の関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記(1)~(19)、(10’)~(14’)および(18’)のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
(24)ACC2が関与する疾患を治療または予防するための、上記(1)~(19)、(10’)~(14’)および(18’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(25)ACC2阻害作用を有する、上記(20)記載の医薬組成物。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル等が挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル等が挙げられる。
R2における「アルキル」としては、メチル等が挙げられる。
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5およびRx6における「アルキル」としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Rx2における「アルキル」としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Rx3における「アルキル」としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Rx5における「アルキル」としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Rx1、Rx2、Rx3およびRx4における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ等が挙げられる。より好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Rx1における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Rx2における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ等が挙げられる。
Rx3における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Rx4における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
R4における「アルキルオキシカルボニル」の特に好ましい態様としてはメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル等が挙げられる。
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5およびRx6における「アルケニル」としては、ビニル等が挙げられる。
Rx2おける「アルケニル」としては、ビニル等が挙げられる。
Rx3おける「アルケニル」としては、ビニル等が挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等が挙げられる。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、2-ヘキセニルオキシ、2-ヘプテニルオキシ、2-オクテニルオキシ等が挙げられる。
例えば、エチニルオキシ、1-プロピニルオキシ、2-プロピニルオキシ、2-ブチニルオキシ、2-ペンチニルオキシ、2-ヘキシニルオキシ、2-ヘプチニルオキシ、2-オクチニルオキシ等が挙げられる。
Rx1、Rx2、Rx3およびRx4に「アルキルスルファニル」としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、n-プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。好ましくは、メチルスルファニル等が挙げられる。
Rx2に「アルキルスルファニル」としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル等が好ましい。
Rx3に「アルキルスルファニル」としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソブチルスルファニル等が好ましい。
例えば、ビニルスルファニル、アリルスルファニル、1-プロペニルスルファニル、2-ブテニルスルファニル、2-ペンテニルスルファニル、2-ヘキセニルスルファニル、2-ヘプテニルスルファニル、2-オクテニルスルファニル等が挙げられる。
例えば、エチニルスルファニル、1-プロピニルスルファニル、2-プロピニルスルファニル、2-ブチニルスルファニル、2-ペンチニルスルファニル、2-ヘキシニルスルファニル、2-ヘプチニルスルファニル、2-オクチニルスルファニル等が挙げられる。
R4における「アルキルカルボニル」の特に好ましい態様としては、メチルカルボニル等が挙げられる。
炭素数3~8の環状飽和炭化水素基に縮合する3~8員の環としては、例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、炭素数3~8の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルキルに例示され、シクロアルキルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルキルの場合、シクロアルキル上の置換基は、炭素数3~8の環状飽和炭化水素基又は炭素数3~8の環状飽和炭化水素基に縮合する3~8員の環のいずれに置換していてもよい。
さらに、「シクロアルキル」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
炭素数3~8の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環(芳香族炭素環(例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等)、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、複素環(芳香族複素環(ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等))が挙げられる。
なお、結合手は、炭素数3~8の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルケニルとして例示され、シクロアルケニルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルケニルの場合、シクロアルケニル上の置換基は、炭素数3~8の環状不飽和脂肪族炭化水素基又は炭素数3~8の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する3~8員の環のいずれに置換していてもよい。
さらに、「シクロアルケニル」は、以下のようにスピロ環を形成する基も包含する。
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5およびRx6における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Rx1における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Rx2における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Rx3における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Rx4における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
炭素数3~8の環状飽和炭化水素に縮合する3~8員の環としては、例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。
炭素数3~8の環状不飽和脂肪族炭化水素に縮合する環としては、炭素環(芳香族炭素環(例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等)、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、複素環(芳香族複素環(ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等))が挙げられる。
環Aにおける「非芳香族炭素環」としては、シクロアルカン等が挙げられ、シクロブタン、シクロヘキサン等が好ましい。
単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環(例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、単環又は多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の芳香族炭素環式基の場合、芳香族炭素環式基上の置換基は、単環又は多環の芳香族炭素環式基又はこれらの単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する3~8員の環のいずれに置換していてもよい。
Rx1における「芳香族炭素環式基」としては、フェニル等が挙げられる。
「オキソで置換された芳香族炭素環式基」および「オキソで置換された縮合芳香族炭素環式基」として以下の式:
で示される基を挙げることができる。
「単環の芳香族複素環式基」としては、特に5員又は6員の芳香族複素環式基が好ましい。例えば、「5員の芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられ、「6員の芳香族複素環式基」としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
単環芳香族複素環式基に縮合する環としては、例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)等が挙げられる。なお、結合手は、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環又は縮合芳香族複素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族複素環式基として例示され、芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の芳香族複素環式基の場合、芳香族複素環式基の置換基は、単環又は縮合芳香族複素環式基又はこれらの単環又は縮合芳香族複素環式基に縮合する3~8員の環のいずれに置換していてもよい。
で示される基を挙げることができる。
「縮合芳香族複素環式基」としては、特に5員又は6員の環が縮合した芳香族複素環式基が好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の2環の芳香族複素環式基等が挙げられる。
R1における「縮合芳香族複素環式基」としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられ、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が好ましい。特に、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル等が好ましく、さらにベンズイミダゾリル、イミダゾピリジル等が好ましい。
R1における「縮合芳香族複素環式基」の特に好ましい態様としては、テトラベンゾオキザゼピニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサゾリル等が挙げられる。
「単環の非芳香族複素環式基」としては、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1~4個有する単環の3~8員の非芳香族へテロ環式基が好ましく、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル、オキセタニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、炭素環(芳香族炭素環(例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等)、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、複素環(芳香族複素環(ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手は、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する非芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の非芳香族複素環式基の場合、非芳香族複素環式基上の置換基は、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環の非芳香族へテロ環式基又はこれらの単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する3~8員の環のいずれに置換していてもよい。
「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
Rx3における「非芳香族複素環式基」としては、アゼチジニル等が挙げられる。
「単環の非芳香族複素環」としては、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1~4個有する単環の3~8員の非芳香族へテロ環が好ましく、具体的には、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサジアジン、ジヒドロピリジン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、オキサゾリジン、チアゾリジン、オキセタン、チアゾリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チアジン等が挙げられる。
環Aにおける「非芳香族複素環」としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキサン等が好ましい。
「非芳香族炭素環」とは、炭素数3~8の環状飽和炭化水素環および炭素数3~8個の環状不飽和脂肪族炭化水素環を意味し、例えば、シクロヘキサン環、シクロペンタン環等、シクロヘキセン環、シクロペンテン環等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1~4個有する3~8員の非芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、単環又は多環の芳香族炭素環を意味し、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。
「芳香族複素環」とは、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等が挙げられる。
「炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環」及び「芳香族炭素環」を包含する。
「複素環」とは、上記「非芳香族複素環」及び「芳香族複素環」を包含する。
Rx3における「非芳香族炭素環オキシ」としては、シクロアルキルオキシが挙げられる。好ましくはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ等である。
Rx3における「芳香族複素環オキシ」としては、ピリミジルオキシ等が挙げられる。
Rx3における「非芳香族複素環オキシ」としては、オキセタニルオキシ等が挙げられる。
R4における「芳香族複素環カルボニル」としては、ピラゾリルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
RX3における「アルキルスルホニル」としては、イソブチルスルホニル等が挙げられる。
R4における「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ」の好ましい態様として、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシが挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
置換基:
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイルジ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイル、非芳香族炭素環アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ、非芳香族複素環スルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル及び非芳香族複素環アルキルオキシアルキル。
「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、
「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」及び「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」の置換基には、次の置換基が包含される。任意の位置の炭素原子上の水素原子が次の置換基から選択される1以上の基に置換されていてもよい。
置換基:
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイルジ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ及び非芳香族複素環スルホニルオキシ。
置換基:
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイルジ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイル、非芳香族炭素環アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ、非芳香族複素環スルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル及び非芳香族複素環アルキルオキシアルキル。
好ましくは、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル(置換基群:ハロゲン、ヒドロキシ)、置換若しくは非置換のアルケニル(置換基群:ハロゲン、ヒドロキシ)、置換若しくは非置換のアルキニル(置換基群:ハロゲン、ヒドロキシ)、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基(置換基群:ハロゲン)、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基(置換基群:ハロゲン)、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基(置換基群:ハロゲン)、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基(置換基群:ハロゲン)、
置換若しくは非置換のアルキルオキシ(置換基群:ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基)、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ(置換基群:ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基)、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ(置換基群:ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基)、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ(置換基群:ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル)、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基(置換基群:ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル)、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ(置換基群:ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル)、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ(置換基群:ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル)、
アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、カルバモイルが挙げられる。
特に好ましくは、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル(置換基群:ハロゲン、ヒドロキシ)、アルケニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基(置換基群:ハロゲン)、芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ(置換基群:ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基)、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ(置換基群:ハロゲン、シアノ、アルキル)、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基(置換基群:ハロゲン)、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ(置換基群:アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル)、芳香族複素環オキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環アルキルアミノ、カルバモイルが挙げられる。
Rx2における「置換アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン、トリハロゲン、非芳香族炭素環式基、置換非芳香族炭素環式基(置換基:ハロゲン、シアノ、アルキル)等が挙げられる。
Rx3における「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン等挙げられる。
Rx3における「置換アルキルオキシ」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン、トリハロゲン、シアノ、非芳香族炭素環式基、ハロ非芳香族炭素環式基、ジハロ非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基等が挙げられる。
Rx3における「置換非芳香族複素環オキシ」の置換基としては、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
Rx3における「置換芳香族炭素環オキシの置換基としては、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ非芳香族炭素環式基等が挙げられる。
「置換アミノ」の置換基としては、非芳香族炭素環アルキル等が挙げられる。
Rx3における「置換アミノ」の置換基としては、非芳香族炭素環アルキル等が挙げられる。
R4における「置換アルキルカルボニル」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン、シアノ、ヒドロキシ等が挙げられる。
R4における「置換カルバモイル」の置換基としては、アルキル、ジアルキル等が挙げられる。
(式中、環Bは5員環、環Cは6員環を表す。)で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基が挙げられる。
R1の好ましい態様としては、
(式中、
X1はNまたはC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はNまたはC(Rx3)、
X4はNまたはC(Rx4)、
X5はN(Rx5)、OまたはS、
X6はNまたはC(Rx6)、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及びRx6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される基が挙げられる。
R1のさらに別の好ましい態様としては、
(式中、
X1はC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はC(Rx3)、
X4はC(Rx4)、
X5はN(Rx5)、OまたはS、
X6はNまたはC(Rx6)、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及びRx6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される基が挙げられる。
R1のさらに別の好ましい態様としては、
(式中、
X1はC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はC(Rx3)、
X4はC(Rx4)、
X5はN(Rx5)、OまたはS、
X6はN、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4およびRx5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、である。)で示される基が挙げられる。
R1のさらに別の好ましい態様としては、
(式中、
X1がC(Rx1)、
X2がNまたはC(Rx2)、
X3がC(Rx3)、
X4がC(Rx4)、
X5がN(Rx5)、
X6がN、
Rx1が水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換のアルキルオキシ、
Rx2が水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、
Rx3が水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアミノ、
Rx4が水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換のカルバモイル、
Rx5が水素、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である。)で示される基が挙げられる。
環Aの好ましい態様としては、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
環Aの好ましい態様としては、置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロヘキサン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピランまたは置換若しくは非置換のジオキサンが挙げられる。
環Aの別の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロヘキサン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピランまたは置換若しくは非置換のジオキサンが挙げられる。
-L1-環A-L2-で示される基の好ましい態様としては、
以下のいずれかの式:
(式中、R9はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノ、pは0~4の整数)で示される基が挙げられる。
-L1-の好ましい態様としては、-O-(CR6R7)m-(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)が挙げられる。
-L1-の好ましい態様としては、-N(R8)-(CR6R7)m-(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)が挙げられる。
-L1-の別の好ましい態様としては、-O-または-O-(CR6R7)-(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)が挙げられる。
-L1-の別の好ましい態様としては、-NH-または-NH-(CR6R7)-(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)が挙げられる。
-L1-のさらに別の好ましい態様としては、-O-が挙げられる。
-L1-のさらに別の好ましい態様としては、-NH-が挙げられる。
で示される基に結合する。)が挙げられる。
-L2-の好ましい態様としては、-O-(CR6R7)n-または-(CR6R7)n-(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)が挙げられる。
-L2-の別の好ましい態様としては、-O-(CR6R7)n-(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)が挙げられる。
-L2-の別の好ましい態様としては、-(CR6R7)n-(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)が挙げられる。
-L2-のさらに別の好ましい態様としては、-O-(CR6R7)-(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)が挙げられる。
-L2-の別のさらに好ましい態様としては、-(CR6R7)2-(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)が挙げられる。
mの好ましい態様としては、それぞれ独立して、0または1が挙げられる。
mの別の好ましい態様としては、0が挙げられる。
nの好ましい態様としては、それぞれ独立して、1または2が挙げられる。
nの別の好ましい態様としては、1が挙げられる。
nの別の好ましい態様としては、2が挙げられる。
R6の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
R6の別の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素が挙げられる。
pの好ましい態様としては、0~2の整数が挙げられる。
pの別の好ましい対応としては、0が挙げられる。
R7の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
R7の別の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素が挙げられる。
R8の好ましい態様としては、水素またはメチルが挙げられる。
R8の別の好ましい態様としては、水素が挙げられる。
R2の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のメチルが挙げられる。
R2の別の好ましい態様としては、メチル、ヒドロキシメチルまたはハロメチル挙げられる。
R3の好ましい態様としては、水素が挙げられる。
R4の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
R4の別の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
R4のさらに別の好ましい態様としては、メチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、モノハロメチルカルボニル、ジハロメチルカルボニル、トリハロメチルカルボニル、シアノメチルカルボニル、シアノメチルカルボニル、カルバモイルオキシメチルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、メチルオキシカルボニルカルバモイル、メチルオキシカルボニルまたはメチルスルホニルが挙げられる。
で示される化合物における、R1、R2、R3、R4、-L1-、-L2-および環Aの別の好ましい態様を以下に示す。
R1は
(式中、X2はNまたはC(H)、
Rx1は水素、ハロゲンまたはシアノ、
Rx3がハロアルキルオキシ、非芳香族炭素環オキシまたは非芳香族複素環オキシ、
Rx4が水素またはハロゲン、
Rx5がアルキルである。)で示される基、
環Aは、式:
で示される基、
-L1-は-O-、
-L2-は-O-(CH2)-または-(CH2)2-(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)、
R2はアルキルまたはハロアルキル、
R3は水素、
R4はアルキルカルボニルまたはカルバモイルである、ただし下記の化合物は除く
。)で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。
特に以下に示される化合物、又はその製薬上許容される塩が好ましい。
(式中、X1はNまたはC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はNまたはC(Rx3)、
X4はNまたはC(Rx4)、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4およびRx5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり、Rb1は置換若しくは非置換のアルキルである。)
化合物b1の溶液を還元剤および酸存在下で反応させた後、1,1’-チオカルボニルジイミダゾールと反応させることにより、化合物b2を得ることができる。
溶媒としては、エタノール、水、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、鉄、亜鉛等が挙げられ、化合物b1に対して、2~10当量、好ましくは、3~5当量用いることができる。
酸としては、塩化アンモニウム、酢酸、塩酸等が挙げられ、化合物b1に対して2~10当量、好ましくは、3~5当量用いることができる。
反応温度は、室温~100℃、好ましくは室温~80℃である。
反応時間は、1~12時間、好ましくは3~6時間である。
1,1’-チオカルボニルジイミダゾールは化合物b1に対して、1~3当量、好ましくは、1~2当量用いることができる。
反応温度は、0℃~50℃、好ましくは0℃~室温である。
反応時間は、0.5時間~6時間、好ましくは0.5~2時間である。
(式中、X6はNまたはC(Rx6)、Rx6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b3の溶液を酸化剤と反応させることにより、化合物b4を得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸、過酸化水素水等が挙げられ、化合物b3に対して、1~5当量、好ましくは、1.5~2.5当量用いることができる。
反応温度は、0℃~室温、好ましくは室温である。
反応時間は、0.5~12時間、好ましくは1~6時間である。
(式中、環Aは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環、-L2-は-O-(CR6R7)n-、-O-CR6=CR7-または-(CR6R7)n-、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、または同一の炭素原子に結合するR6とR7が一緒になって環を形成してもよく、R8は水素または置換若しくは非置換のアルキル、mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数、nはそれぞれ独立して1、2または3の整数、
R2は置換若しくは非置換のアルキル、
R3は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
R4は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、または同一の炭素原子に結合するR6とR7が一緒になって環を形成してもよく、
R8は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数、
その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b4の溶液を塩基存在下、化合物b5と反応させることにより、化合物b6を得ることができる。
溶媒としては、THF、DMF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物b4に対して、2~5当量、好ましくは、2~3当量用いることができる。
化合物b5は化合物b4に対して、1~3当量、好ましくは、1~1.5当量用いることができる。
反応温度は0℃~室温、好ましくは室温である。
反応時間は、0.5~6時間、好ましくは1~3時間である。
(式中、Pr1はTBDPS等のアルコールの保護基、Rb2は置換若しくは非置換のアルキル、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b7の溶液を還元剤存在下で反応させることにより、化合物b8を得ることができる。
溶媒としては、THF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物b7に対して、1~5当量、好ましくは、2~4当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~室温、好ましくは0℃~室温である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは3~15時間である。
(式中、Rb3は置換若しくは非置換のアルキル、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b9の合成
化合物b8の溶液を酸化剤存在下で反応させた後、塩基存在下、リン化合物と反応させることにより化合物b9を得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸化剤としては、デスマーチン試薬、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル等が挙げられ、化合物b8に対して、1~3当量、好ましくは、1~1.5当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~室温、好ましくは0℃~室温である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは1~6時間である。
塩基としては、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム、リチウムジイソプロピルアミン等が挙げられ、化合物b8に対して、1~3当量、好ましくは、1~1.5当量用いることができる。
リン化合物としては、ジアルキルホスホノ酢酸アルキル等が挙げられ、化合物b8に対して、1~3当量、好ましくは、1~1.5当量用いることができる。
溶媒としては、THF、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~加熱還流下、好ましくは0℃~室温である。
反応時間は、0.5~12時間、好ましくは0.5~2時間である。
(式中の記号は、上記と同意義である。)
化合物b9の溶液を還元剤存在下で反応させることにより、化合物b10を得ることができる。
溶媒としては、THF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物b9に対して、1~5当量、好ましくは、2~4当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~室温、好ましくは0℃~室温である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは3~15時間である。
(式中、Rb4は置換若しくは非置換のアルキル、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b10を酸化剤存在下で反応させた後、ルイス酸存在下スルフィンアミド化合物と反応させることにより化合物11を得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸化剤としては、デスマーチン試薬、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル等が挙げられ、化合物b10に対して、1~3当量、好ましくは、1~1.5当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~室温、好ましくは0℃~室温である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは1~6時間である。
ルイス酸としては、チタンテトラエトキシド、塩化アルミニウム等が挙げられ、化合物b10に対して、1~5当量、好ましくは、1~1.5当量用いることができる。
(R)-tert-ブチルスルフィンアミドは、化合物b10に対して、1~2当量、好ましくは、1~1.5当量用いることができる。
溶媒としては、トルエン、THF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、室温~100℃、好ましくは室温~80℃である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは0.5~3時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物b11を有機金属試薬と反応させることにより、化合物b12を得ることができる。
溶媒としては、トルエン、THF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
有機金属試薬としては、アルキルマグネシウムハライド、アルキルリチウム、アルキルナトリウム等が挙げられ、化合物b11に対して、1~6当量、好ましくは、1~4当量用いることができる。
反応温度は、0℃~100℃、好ましくは0℃~室温である。
反応時間は、1~24時間、好ましくは1~6時間である。
(式中、Rb5は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b12を酸と反応させた後、アシル化剤と反応させることにより化合物b13を得ることができる。
溶媒としては、1,4-ジオキサン、THF、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸としては、塩酸、TFA等が挙げられ、化合物b12に対して、1~10当量、好ましくは、3~5当量用いることができる。
反応温度は、0℃~50℃、好ましくは0℃~室温である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは1~15時間である。
アシル化剤としては、酸無水物、酸ハロゲン化物等が挙げられ、化合物b12に対して、1~5当量、好ましくは、1~2当量用いることができる。
反応温度は、0℃~室温、好ましくは室温である。
反応時間は、0.5~6時間、好ましくは0.5~2時間である。
(式中の記号は、上記と同意義である。)
化合物b13を脱保護剤と反応させることにより、化合物b14を得ることができる。
溶媒としては、THF、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素等が挙げられ、化合物b13に対して、1~5当量、好ましくは、1~2当量用いることができる。
反応温度は、室温~100℃、好ましくは室温~50℃である。
反応時間は、1~24時間、好ましくは3~5時間である。
(式中、Pr2はベンジル、ベンゾイル等の水酸基の保護基、Rb6は、ハロゲン、シアノ、アルキルオキシ等)
工程 1
化合物b15を求核剤と反応させることにより、化合物b16を得ることができる。
溶媒としては、無溶媒、THF、DMF、1,4-ジオキサン、NMP等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、シアン化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、化合物b15に対して、1~5当量、好ましくは1~2当量用いることができる。
反応温度は、0℃~150℃、好ましくは室温~100℃である。
反応時間は、1~24時間、好ましくは1~3時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
工程 2
化合物b16の溶液を金属触媒存在下、接触還元を行うことにより、化合物b17を得ることができる。
溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、THF、1,4-ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム-炭素、水酸化パラジウム、塩化パラジウム等が挙げられ、化合物b16に対して、0.001~1当量、好ましくは、0.05~0.2当量用いることができる。
反応温度は、室温~加熱還流下、好ましくは室温~50℃である。
反応時間は、0.5~48時間、好ましくは0.5~5時間である。
化合物b19の製造方法
(式中、Pr3およびPr4は、それぞれ独立して、ベンジル、ベンゾイル等のアミノ基の保護基、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b18の溶液に金属触媒、配位子および塩基存在下、アミンと反応させることにより、化合物b19を得ることができる。
溶媒としては、トルエン、DMF、1,4-ジオキサン、NMP等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、化合物b18に対して、1~5当量、好ましくは、1~2当量用いることができる。
金属触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物b18に対して0.001~1当量、好ましくは、0.05~0.5当量用いることができる。
配位子としては、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、ジフェニルホスフィノフェロセン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2‘,4’,6‘-トリイソプロピルビフェニル等が挙げられ、化合物b18に対して0.001~1当量、好ましくは、0.1~0.5当量用いることができる。
反応温度は、0℃~加熱還流下、好ましくは室温~130℃である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは0.5~3時間である。
化合物b21の製造方法
(式の記号は上記と同意義である。)
化合物b20の溶液を金属触媒存在下、接触還元を行うことにより、化合物b21を得ることができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、THF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム-炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等が挙げられ、化合物b20に対して、0.001~1当量、好ましくは、0.05~0.5当量用いることができる。
反応温度は、0℃~加熱還流下、好ましくは室温~80℃である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは0.5~2時間である。
本発明化合物は、ACC2阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
Ac:アセチル
Bu:ブチル
dba:ジベンジリデンアセトン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
Et:エチル
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Me:メチル
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ビスパラジウム
Ph:フェニル
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
THF:テトラヒドロフラン
Boc2O:二炭酸ジtert-ブチル
TBDPS:ターシャリブチルジフェニルシリル
測定条件1:カラム:Gemini-NX(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3.0 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件2:カラム:Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件3:カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件4:カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件5:カラム:Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:8分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件6:カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:8分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
実施例2 化合物a18の合成
工程1 化合物a9の合成
化合物a8(2g,11.29mmol)のTHF(20ml)溶液に、トリエチルアミン(3.44ml,24.85mmol)およびメチルアミン(33%エタノール溶液、1.547ml、12.42mmol)を氷冷下にて順次加えた。反応液を0℃にて10時間撹拌した。反応液に飽和食塩水(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で二回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、化合物a9(2.2g,90%purity,93%)を化合物a10との混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 6.18-6.28 (m, 2H), 7.64 (s, 1H).
工程2 化合物a11の合成
化合物a9(5.92g,90%purity,28.35mmol)のアセトニトリル(40ml)溶液に、N-クロロスクシイミド(4.62g,34.6mmol)を加え90℃にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、不溶物をろ別した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製して、化合物a11(2.25g,32%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.94 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 5.23 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H).
工程3 化合物a13の合成
化合物a11(2.25g,10.11mmol)のTHF(20mL)溶液に、2,2-ジフルオロエタノール(0.704ml,11.12mmol)、炭酸カリウム(3.07g,22.24mmol)および18-crown-6(8.02g,30.3mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応液に蒸留水(30ml)を加え、酢酸エチル(30ml)で2回抽出した。有機層を蒸留水(30ml)で二回、飽和食塩水30mlで一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製して、化合物a13を化合物a14との混合物(1.33g,a13:a14=2:1,31%)として得た。
工程4 化合物a15の合成
化合物a13および化合物a14の混合物(1.33g,4.67mmol,a13:a14=2:1)のTHF(20ml)溶液に、5%Pt/C(50%wet,300mg,0.038mmol)を加え、水素雰囲気下14時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣のTHF(20ml)溶液に、イミダゾール(0.636g,9.35mmol)および1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(0.999g,5.61mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物a15を化合物a16との混合物(1.05g,a15:a16=2:1、50%)として得た。
工程5 化合物a17の合成
化合物a15および化合物a16の混合物(988mg,3.33mmol,a15:a16=2:1)のTHF(10ml)溶液に、炭酸カリウム(1013mg,7.33mmol)およびヨウ化メチル(0.229ml,3.66mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製して、化合物a17(581mg,56%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.23 (td, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H), 6.14 (tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H).
工程6 化合物a18の合成
化合物a17(580mg,1.867mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、m-クロロ過安息香酸(1012mg,4.11mmol)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応液に蒸留水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で二回抽出し、有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(50ml)で5回および飽和食塩水(50ml)で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物a18(640mg,100%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.59 (s, 3H), 4.29 (td, J = 12.8, 4.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 3H), 6.16 (tt, J = 54.8, 4.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
工程1 化合物a20の合成
化合物a19(21.63g,111mmol)のTHF(150ml)溶液に、炭酸カリウム(33.7g,244mmol)およびメチルアミン(33%エタノール溶液、14.49ml、116mmol)を氷冷下順次加え、0℃にて20分間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル(200ml)で希釈した。有機層を飽和食塩水(200ml)で三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた固体残渣のTHF(150ml)溶液に、炭酸カリウム(30.6g,222mmol)、2,2-ジフルオロエタノール(7.02ml,111mmol)および18-crown-6(35.2g,133mmol)を加え、1時間加熱還流した。セライト濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製して、化合物a20(21.1g,71%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.18 (dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 3H), 4.26 (td, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 5.93-6.28 (m, 2H), 6.83 (s, 1H).
工程2 化合物a21の合成
化合物a21(2.03g,7.57mmol)のエタノール(10mL)懸濁液に、THF(10mL)、亜鉛(2.475g,37.8mmol)および塩化アンモニウム(2.025g,37.8mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のTHF(20ml)溶液に、イミダゾール(1.546g,22.71mmol)および1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(1.619g,9.08mmol)を加え、加熱還流下1時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム(2.092g,15.14mmol)およびヨウ化メチル(0.568ml,9.08mmol)を加え、室温にて更に3時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製して、化合物a21(1.83g,82%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.25 (td, J = 13.1, 4.1 Hz, 2H), 6.10 (tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H).
工程3 化合物a22の合成
化合物a21(1.8g,6.12mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液に、m-クロロ過安息香酸(3.32g,13.46mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に蒸留水(200ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で二回抽出した。有機層を0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(200ml)で5回、飽和食塩水(200ml)で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物a22(2g,100%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.58 (s, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.32 (dt, J = 4.0, 12.9 Hz, 2H), 6.12 (tt, J = 54.8, 4.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H).
工程1 化合物a37の合成
化合物a35(1.35g、6.55mmol)のDMF(13.5mL)溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(0.315g、7.87mmol)を加え同温で30分撹拌した。化合物a36(2.65g,7.21mmol)を加え室温で1時間撹拌した。さらに化合物a36(0.482g、1.31mmol)を加え60℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、2mol/L塩酸(13.1mL,26.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を炭酸ナトリウムで中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a37(1.06g、収率33%)を得た。
[M+H]=494.20、測定条件3、保持時間3.35分
工程2 化合物a38の製造方法
化合物a37(400mg、0.810mmol)にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L、THF溶液、1mL、1.00mmol)を加えて溶解させた。反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a38(272mg、収率89%)を得た。
[M+H]=380.15、測定条件3、保持時間2.29分
工程3 化合物a39およびa40混合物の製造方法
イミダゾール(293mg,4.30mmol)のジクロロメタン溶液を氷冷し、塩化チオニル(0.094mL、1.29mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を-15℃に冷却し、化合物a38(272mg、0.717mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液を滴下した。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、分液した。有機層を水洗し、減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、氷冷下にてメタ過ヨウ素酸ナトリウム(399mg、1.86mol)および酸化ルテニウム水和物(2.4mg、0.016mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過した。ろ液を分液し、有機層を水洗、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a39(148mg、収率47%)および化合物a40(84mg、収率26%)の混合物を得た。なお、両者の比率は1H-NMRにおいて完全に独立している二つのシグナルδ4.26ppm(2H、s、化合物a39)とδ5.00-5.10ppm(1H、m、化合物a40)の積分比1.00:0.55に基づき算出した。
工程4 化合物a41およびa42混合物の製造方法
化合物a39(141mg、0.320mmol)および化合物a40(80mg、0.176mmol)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L、THF溶液、0.991mL、0.991mmol)を加えて溶解させ、反応液を室温で21時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a41(110mg、収率90%)および化合物a42(63mg、収率90%)の混合物を得た。なお、両者の比率は1H-NMRにおいて完全に独立している二つのシグナルδ4.78-4.92ppm(1H、m、化合物a41)とδ5.00-5.10ppm(1H、m、化合物a42)の積分比1.00:0.55に基づき算出した。
工程5 化合物a43の製造方法
化合物a41(108mg、0.283mmol)および化合物a42(62mg、0.156mmol)の混合物を酢酸エチル(5mL)に溶解させた。反応液に窒素気流下にて10%パラジウム-炭素触媒(50%含水、56mg、0.013mmol)を加え、1気圧の水素気流下室温で24時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物の化合物a43および未反応の化合物a42の混合物をTHF(2mL)およびメタノール(2mL)に溶解させた。反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.283mL、0.566mmol)を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a43-1(121mg、収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.29-1.38 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.91-2.03 (4H, m), 3.27-3.33 (1H, m), 3.48 (1H, ddd, J = 9.4, 6.0, 1.8 Hz), 3.59 (1H, ddd, J = 9.4, 4.0, 1.3 Hz), 3.67-3.73 (1H, m), 3.88-3.97 (1H, m), 4.40 (1H, ddd, J = 47.4, 9.0, 6.0 Hz), 4.39-4.60 (1H, m), 4.82-4.88 (1H, m).
工程1 化合物a44-1の合成
化合物a39(44mg、0.10mmol)のTHF(0.4mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L、THF溶液、0.12mL、0.120mmol)を加えて溶解させ、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残渣に4mol/L塩酸―酢酸エチル(0.25mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧留去して、得られた粗生成物をTHF(0.4mL)に溶解させた。反応液に無水酢酸(0.014mL,0.149mmol)およびトリエチルアミン(0.028mL,0.199mmol)を室温下加えた。反応液を30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、抽出した。有機層を水洗し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a44-1(25mg、収率78%)を得た。
工程2 化合物a44-2の合成
化合物a44-1(49mg、0.152mmol)をメタノール(0.5mL)に溶解させた。反応液に窒素気流下にて10%パラジウム-炭素触媒(50%含水、16mg)を加え、1気圧の水素気流下室温で2時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a44-2(36mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28-1.36 (4H, m), 1.95-2.03 (4H, m), 2.01 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.32-4.60 (2H, m), 5.83 (1H, br.s).
工程1 化合物a58の合成
化合物a57(131mg、0.54mmol;WO201005562)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解させ、1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム(2.16ml、2.16mmol)を-78℃加え、1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(0.4ml)、飽和ロッシェル塩水および酢酸エチル(5ml)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物a58(63mg、収率58%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.42 (br.s, 1H), 5.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 4.8, 15.6 Hz, 1H).
工程2 化合物a59の合成
化合物a58(440mg、2.04mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸(1.57ml、20.4mmol)を加えて、30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣のジクロロメタン溶液(3.0mL)にトリエチルアミン(847μl、6.11mmol)及び無水酢酸(385μl、4.07mmol)を加えて、1時間撹拌した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を2mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をTHF-H2O(2ml;1:1)に溶かして、2mol/L水酸化ナトリウムを加えた。反応液を室温下30分間攪拌した。反応液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物a59(220mg、収率75%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 4.55 (br.s, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.76 (m, 1H).
工程3 化合物a60の合成
化合物a59(40mg、0.279mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、二酸化マンガン(484mg、5.56mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液を濾過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、アルデヒド化合物(28mg、収率71%)を得た。
アルデヒドのトルエン溶液(1ml)に、2-(ベンジルオキシ)プロパン-1,3-ジオール(54mg、0.298mmol)およびピリジニウムパラトルエンスルホナート(2.5mg、9.9μmol)を加えて、90℃で6時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣を分取HPLC(0.1%ギ酸含有アセトニトリル-水)により精製して、化合物a60(3.8mg、収率6%)とそのシス異性体(4.0mg、収率6%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.23 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J =1.6, 4.4, 15.6 Hz, 1H) 5.93 (dd, J = 5.2, 15.6 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H).
シス異性体;1H NMR (CDCl3)δ : 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J =1.6, 4.4, 16.0 Hz, 1H) 5.98 (dd, J = 4.8, 16.0 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H).
工程4 化合物a61の合成
化合物a60(4.0mg、0.012mmol)をメタノール(1mL)に溶解させ、水酸化パラジウム(1mg、0.16mmol)を加えた。反応液を水素気流下5時間撹拌した。反応液を濾過して、ろ液を減圧濃縮することにより化合物a61(2.6mg、収率100%)を粗生成物として得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.68 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 5.31 (br.s, 1H).
工程1 化合物a64の合成
化合物a63(3.0g、127mmol)をDMF(30mL)およびTHF(30mL)の混合溶液に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム(0.51g、12.7mmol)を加えた。反応液を氷冷下で30分間撹拌した。反応液に(S)-3-ベンジル-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-2,2-ジオキシド(2.31g、10.15mmol)のTHF(5mL)溶液を氷冷下加え、40℃で2時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液(17mL)を氷冷下で加え、室温で1時間撹拌した。反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物a64(3.7g、収率87%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05 (m, 9H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.20-7.44 (m, 11H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 4H).
工程2 化合物a65の合成
化合物a64(50.5g、101mmol)をエタノール(505mL)に溶解させ、Pd-C(11.3g、5.0mmol)およびギ酸アンモニウム(12.7g、201mmol)を加えて65℃で3時間撹拌した。さらにギ酸アンモニウム(6.35g、101mmol)を加えて、65℃で2.5時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(253mL)に溶解させ、トリエチルアミン(13.95ml、101mmol)および無水酢酸(10.5ml、111mmol)を加えて室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物a65(37.75g、収率83%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.05 (m, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16-1.26 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 4H).
工程3 化合物a66の合成
化合物a65(30.2g、66.6mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフロリド(100mL、100mmol)を加えて、70℃で7時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物a66(11.65g、収率81%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.35 (m, 4H), 1.8-1.90 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.66 (br.s, 1H).
工程1 化合物a71の合成
化合物a70(1.0g、4.15mmol)をジオキサン(16mL)に溶解させ、ターシャリーブチルメチルカルバメート(653mg、4.98mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(297mg、0.622mmol)、リン酸カリウム(2.20g、10.73mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(190mg、0.207mmol)を加えた後、100℃で5時間撹拌した。ターシャリーブチルメチルカルバメート(218mg、1.66mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(99mg、0.207mmol)、リン酸カリウム(0.73g、3.57mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(63.3mg、0.069mmol)を追加し3時間半撹拌した。ターシャリーブチルメチルカルバメート(435mg、3.32mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(99mg、0.207mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(63.3mg、0.069mmol)を追加し5時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a71(0.75g、収率74%)を得た。
[M+H]=244.95、測定条件3:保持時間2.08分
工程2 化合物a72の合成
シクロプロパノール(105mg、1.80mmol)をTHF(5.0mL)に溶解させ、化合物a71(400mg、1.64mmol)を加えた。反応液にターシャリーブトキシカリウム(239mg、2.12mmol)を氷冷下で加えた後、氷冷下で3時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物a72(440mg)を粗生成物として得た。
[M+H]=283.30、測定条件3:保持時間2.18分
工程3 化合物a73の合成
化合物a72(440mg、1.55mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解させ、4mol/Lの塩酸ジオキサン溶液(10mL、40mmol)を加えた後、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、1mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物a73(278mg)を粗生成物として得た。
[M+H]=183.00、測定条件3:保持時間0.98分
工程4 化合物a74の合成
化合物a73(278mg、1.52mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解させ、N-ブロモコハク酸イミド(312mg、1.72mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a74(173mg、収率40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77-0.82 (m, 4H), 3.17-3.20 (m, 3H), 4.25-4.27 (m, 1H), 4.44 (s, 1H).
[M+H]=262.85、測定条件3:保持時間2.09分
工程5 化合物a75の合成
化合物a74(173mg、0.663mmol)をDMF(3.0mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(34.5mg、0.861mmol)を氷冷下で加え、そのまま5分間撹拌した。反応液にベンジルブロマイド(0.087mL、0.729mmol)を加え、氷冷下で1時間半撹拌した。反応液に水素化ナトリウム(3.5mg、0.086mmol)およびベンジルブロマイド(0.009mL、0.0757mmol)を追加し、50分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a75(174mg、収率75%)を得た。
[M+H]=350.90、測定条件3:保持時間2.86分
工程6 化合物a76の合成
化合物a75(170mg、0.484mmol)をトルエン(4.0mL)に溶解させ、ターシャリーブトキシナトリウム(93.0mg、0.968mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(44.3mg、0.048mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(60.3mg、0.097mmol)およびベンジルアミン(0.212mL、1.938mmol)を加え、100度で2時間撹拌した。塩を濾過により除き、反応液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a76(140mg、収率76%)を得た。
[M+H]=378.05、測定条件3:保持時間2.83分
工程7 化合物a77の合成
化合物a76(140mg、0.371mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解させ、パラジウム-炭素(96.0mg、0.115mmol)およびギ酸アンモニウム(234mg、0.371mmol)を加え、60度で45分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン(5.0mL)を加えた。セライト濾過で不溶物を取り除いた。溶媒を減圧留去して、化合物a77(69.0mg)を粗生成物として得た。
[M+H]=198.00、測定条件3:保持時間1.08分
工程8 化合物a78の合成
化合物a77(69.0mg、0.349mmol)をTHF(3.0mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.206mL、1.484mmol)および1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(74.2mg、0.408mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.100mL、0.722mmol)および1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(20.0mg、0.112mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にヨウ化メチル(0.500mL、8.00mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a78(36.0mg、収率38%)を得た。
[M+H]=253.95、測定条件3:保持時間1.87分
工程9 化合物a79の合成
化合物a78(36.0mg、0.142mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解させ、69wt%メタクロロ過安息香酸(74.6mg、0.298mmol)を氷冷下で加え、室温で18時間撹拌した。69wt%メタクロロ過安息香酸(25.0mg、0.703mmol)を加えて3時間半撹拌した。69wt%メタクロロ過安息香酸(10.0mg、0.281mmol)を加えて1時間半撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a79(35.0mg、収率86%)を得た。
[M+H]=285.90、測定条件3:保持時間1.77分
工程1 化合物a83の合成
化合物a82(5.00g、9.96mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、パラジウム-炭素(0.5g)およびギ酸アンモニウム(6.28g、100mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。セライト濾過により不溶物を除き、得られたろ液を減圧留去し、得られた化合物a83を粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
[M+H]=412.05、測定条件3 保持時間2.19分
工程2 化合物a84の合成
1,1’-カルボニルジイミダゾール(3.23g、19.96mmol)をジメチルホルムアミド(25mL)に溶解させ、氷冷下で化合物a83のジメチルホルムアミド(25mL)溶液を滴下し、室温で一時間半撹拌した。氷冷下で28%アンモニア水溶液(10mL、129mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に0.5mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル、クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物a84(4.35g、収率96%)を得た。
[M+H]=455.10、測定条件3 保持時間2.82分
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.05 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 3.66-3.80 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.63-7.68 (m, 4H).
工程3 化合物a85の合成
化合物a84(4.35g、9.57mmol)を1.0mol/Lのテトラブチルアンモニウムフルオリド・テトラヒドロフラン溶液(11mL、11.0mmol)を加え、4時間半加熱還流させた。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル、クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物a85(510mg、収率24%)を得た。
1H-NMR (MeOD)δ: 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H).
[M+H]=217.00、測定条件3 保持時間0.72分
工程1 化合物a87の合成
化合物a86(1.34mL、11.4mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン(1.90mL、13.7mmol)、2.0mol/L のモノメチルアミン・テトラヒドロフラン溶液(6.0mL、24.0mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物a87(1.71g、収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 6.18-6.28 (m, 2H), 7.63 (brs, 1H).
[M+H]=188.95、測定条件3 保持時間1.87分
工程2 化合物a88の合成
シクロブタノール(340mg、5.85mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、化合物a87(1、00g、5.32mmol)、炭酸カリウム(1.62g、11.7mmol)および18-クラウンエーテル-6(4.22g、16.0mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液に水および1.0mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物a88(254mg、収率21%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.96 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 6.11-6.13(m, 1H), 6.20 (dd, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H).
[M+H]=226.95、測定条件3、保持時間2.10分
工程3 化合物a89の合成
化合物a88(253mg、1.12mmol)をエタノール(4mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)の混合溶液に溶解させ、氷冷下で亜鉛(732mg、11.2mmol)および塩化アンモニウム(732mg、11.2mmol)を加え、室温で5時間半撹拌した。セライト濾過により不溶物を取り除き、得られたろ液を減圧留去し、化合物a89を粗生成物として得た。
[M+H]=197.05、測定条件3、保持時間1.37分
工程4 化合物a90の合成
粗生成物a89をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(438mg、2.46mmol)およびイミダゾール(304mg、4.47mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(319mg、1.79mmol)を追加し、室温で2時間半撹拌した。反応液に炭酸カリウム(618mg、4.47mmol)およびヨウ化メチル(0.182ml、2.91mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。不溶物を濾過により取り除き、得られたろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物a90(269mg、収率95%)を得た。
[M+H]=253.25、測定条件3、保持時間1.91分
工程5 化合物a91の合成
化合物a90(269mg、1.07mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、氷冷下、3-クロロ過安息香酸(560mg、2.24mmol)を加え、室温で2時間半撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物a91(260mg、収率86%)を得た。
[M+H]=284.90、測定条件3、保持時間1.83分
工程6 化合物a92の合成
化合物a85(44.9mg、0.208mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶解させ、氷冷下、ターシャリーブトキシカリウム(66.9mg、0.623mmol)を加え、そのまま10分間撹拌した。化合物a91(59.0mg、0.280mmol)のジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を加え、4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル、クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物a92(58mg、収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77-0.80 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49-1.71 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.49-3.53 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.87 (brs, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.59 (brd, J = 6.0 Hz, 1H,), 5.16-5.24 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H).
[M+H]=421.05、測定条件3、保持時間1.95分
工程1化合物a93の合成
化合物a43(11mg、0.062mmol)および化合物a22(30mg、0.093mmol)の混合物をTHF(0.7mL)に溶解させた。反応液に氷冷下にてtert-ブトキシカリウム(17mg、0.156mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物a93(20mg、収率59%)を得た。
工程2 化合物a94の合成
化合物a93(20mg、0.037mmol)を塩化メチレン(0.7mL)に溶解させた。反応液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸(0.28mL、3.7mmol)を加え、30分間撹拌した。反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られたアミノ化合物を塩化メチレン(0.7mL)に溶解させた。反応液に室温にてピリジン(20μL、0.25mmol)および4-ニトロフェニルカルボニルクロライド(15mg、0.075mmol)を加え、2時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮して得られたカーバメート化合物をアセトニトリル(0.7mL)に溶解させた。反応液に室温にてDIEA(44μL、0.25mmol)および塩化アンモニウム(13mg、0.25mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物a94(13.6mg、収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.58(m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.23 (dt, J = 4.0, 13.2 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.43 (Br.s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.60 (tt, J = 4.0, 54.8 Hz, 1H) 6.62 (dd, J = 6.0, 10.4 Hz, 1H).
工程1 化合物a97の合成
化合物a96(3.00g,14.6mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、-78℃にて1.04mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウム-ヘキサン溶液(15mL,15.6mmol)を滴下し、同温にて2時間撹拌した。反応液に水(15mL)を加えた後、酢酸エチルで希釈し、室温にて45分間撹拌した。生じた白色固体をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、共沸脱水した。得られた無色油状物は、精製せずに次の工程に使用した。
工程2 化合物a98の合成
工程1で得られた化合物a97のジクロロメタン(30mL)溶液に、室温にてピリジン(3.5mL,43.7mmol)、無水酢酸(3.4mL,36.4mmol)およびDMAP(1.78g,14.6mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物a98(3.31g,収率91%)を無色油状物として得た。
工程3 化合物a99の合成
化合物a98(3.31g,13.2mmol)およびアリルトリメチルシラン(6.04g,52.8mmol)のジクロロメタン(88mL)溶液に,-78℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(2.00mL,15.9mmol)を滴下し、室温にて30分間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物a99(2.63g,収率86%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.27-1.50 (2H, m), 1.75 (1H, ddd, J = 13.0, 5.6, 3.3 Hz), 2.13-2.31 (3H, m), 3.18 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 4.09 (1H, dq, J = 10.8, 2.3 Hz), 4.56 (2H, q, J = 11.8 Hz), 5.04-5.10 (2H, m), 5.76-5.86 (1H, m), 7.26-7.36 (5H, m).
工程4 化合物a100の合成
化合物a99(486mg,2.09mmol)のアセトン(17mL)―水(3.8mL)―酢酸(0.8mL)の混合溶液に、室温にて過マンガン酸カリウム(537mg,3.40mmol)のアセトン(9.4mL)-水(3.1mL)の混合溶液を加え、終夜撹拌した。反応液にエタノール(1mL)を加え、不溶物をセライト濾過で除去した。濾過した固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を合わせて減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエンを加え、共沸脱水を行った。濃縮残渣を酢酸エチルで希釈し,不溶物を濾過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物a100と化合物a99の混合物を73対27の比率で得た。本化合物は精製せずに次の工程に使用した。
[M+H]=265.05、測定条件3:保持時間1.65分
工程5 化合物a101の合成
工程4で得られた化合物a100と化合物a99の混合物の酢酸エチル(5.5mL)溶液に、室温にてトリエチルアミン(0.406mL,2.93mmol)、無水酢酸(0.237mL,2.51mmol)およびDMAP(77.0mg,0.628mmol)を加え、室温にて40分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物a101(298mg,収率47%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.33-1.50 (2H, m), 1.79 (1H, dt, J = 10.0, 2.7 Hz), 2.03-2.23 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 15.3, 4.6 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15.3, 7.8 Hz), 3.18 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.41-3.46 (1H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 4.04 (1H, dq, J = 10.9, 2.3 Hz), 4.49-4.75 (4H, m), 7.25-7.37 (5H, m).
工程6 化合物a102の合成
化合物a101(296mg,0.966mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、0℃にて三フッ化N、N-ジエチルアミノ硫黄(0.383mL,2.90mmol)を加え、室温にて19時間撹拌した。反応液に三フッ化N、N-ジエチルアミノ硫黄(0.255mL,1.93mmol)を追加し、さらに24時間撹拌した。反応液に氷を加え、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物a102(145mg,収率46%)を無色油状物として得た。
また、原料である化合物a101(87.3mg,回収率30%)を回収し、ジクロロメタン(1.6mL)に溶解させ、室温にて三フッ化N、N-ジエチルアミノ硫黄(0.188mL,1.43mmol)を加え65時間撹拌した。その他は上記と同様の処理を行い、化合物a102(50.0mg,収率53%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38-1.54 (2H, m), 1.77 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 1.93-2.24 (6H, m), 3.17 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.39-3.57 (2H, m), 4.05 (1H, dq, J = 10.9, 2.3 Hz), 4.22-4.38 (2H, m), 4.55 (2H, dd, J = 22.3, 11.9 Hz), 7.23-7.39 (7H, m).
工程7 a103の合成
化合物a102(142mg,0.432mmol)のTHF(4mL)溶液に、-78℃にて1.00mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウム-ヘキサン溶液(0.95mL,0.95mmol)を滴下し、室温にて20分撹拌した。反応液に水(1mL)を加えた。有機層を酢酸エチルで希釈し、室温にて45分撹拌した。生じた白色固体をセライト濾過した後、ろ液を減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、共沸脱水を行った。得られた無色油状物は精製せずに次の工程に使用した。
同様に、化合物a102(50.0mg,0.152mmol)のTHF(2mL)溶液に-78℃にて1.00mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウム-ヘキサン溶液(0.54mL,0.54mmol)を滴下し、室温にて1時間撹拌した。反応液に水(0.54mL)を加えた。有機層を酢酸エチルで希釈し、室温にて45分撹拌した。生じた白色固体をセライト濾過した後、ろ液を減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、共沸脱水を行った。得られた無色油状物は精製せずに次の工程に使用した。
工程8 化合物a104の合成
工程7で得られた化合物a103のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、室温にてデスマーチン試薬(220mg,0.519mmol)を加え、22時間撹拌した。
同様に、上記の工程9で得られたもう一つの化合物a102のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、室温にてデスマーチン試薬(77.0mg,0.182mmol)を加え、17時間撹拌した。二つの反応液を合わせて濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その溶液をセライト濾過で不溶物を除去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル4mLおよびヘキサン4mLで希釈した。その溶液をセライト濾過で不溶物を除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた黄色油状物は精製せずに次の工程に使用した.
工程9 化合物a105の合成
工程8で得られた化合物a104のジクロロメタン(6mL)溶液に、無水硫酸銅(420mg,2.63mmol)および(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンイミド(106mg,0.877mmol)を加え、23時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、不溶物をセライト濾過で除去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物a105(161mg,収率71%)を無色油状物として得た。
[M+H]=388.05、測定条件3:保持時間2.49分
工程10 化合物a106の合成
化合物a105(159mg,0.411mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、-78℃にて3mol/L メチルマグネシウムブロミド-ジエチルエーテル溶液(0.27mL,0.27mmol)を滴下し、1時間撹拌した。反応液を-15℃に昇温し、さらに3mol/L メチルマグネシウムブロミド-ジエチルエーテル溶液(0.27mL,0.27mmol)を滴下し、室温にて30分撹拌した。反応液を水で希釈し、2mol/L塩酸水溶液を加えてpH5として、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物a106(44.8mg,収率27%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (9H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37-1.55 (2H, m), 1.71-1.77 (1H, m), 1.88-2.03 (1H, m), 2.14-2.31 (2H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.43-3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 14.1, 5.2 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 15.3, 7.2 Hz), 4.02-4.20 (2H, m), 4.55 (2H, dd, J = 25.0, 11.9 Hz), 7.27-7.39 (5H, m).
工程11 化合物a107の合成
化合物a106(43.2mg,0.107mmol)のメタノール(1mL)溶液に、室温にて4mol/L塩酸-ジオキサン溶液(0.027mL,0.107mmol)を加え、20分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた白色固体は精製することなく、次の工程に使用した。
[M+H]=300.05、測定条件3:保持時間1.35分
工程12 化合物a108の合成
工程11で得られたa107のTHF(1mL)溶液に、室温にて2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および無水酢酸(0.015mL,0.161mmol)を加え、30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物a108(32.3mg,収率88%)を無色油状物として得た。
[M+H]=342.10、測定条件3:保持時間1.94分
工程13 化合物a109の合成
化合物a108(32.3mg,0.095mmol)のメタノール(4mL)溶液に、室温にて20%水酸化パラジウム(50%含水、24.8mg,0.018mmol)を加え、1気圧の水素雰囲気下、6時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素に置換し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物a109(22.2mg,収率93%)を白色固体として得た。
[M+H]=130.05、測定条件3:保持時間=1.00分
工程14 化合物a110の合成
化合物a22(22.2mg,0.088mmol)および化合物a109(28.8mg,0.088mmol)のTHF(2mL)溶液に、0℃にてカリウムt-ブトキシド(20.8mg,0.186mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物a110(30.4mg,収率69%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.72 (2H, m), 1.87-2.10 (5H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 2.47-2.51 (1H, m), 3.40 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.70 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.23 (2H, dt, J = 3.9, 13.0 Hz), 4.29-4.35 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 5.11-5.21 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 55.0, 4.1 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 10.6, 6.1 Hz).
ヒトACC2蛋白質(N末より27アミノ酸残基~2458アミノ酸残基)をコードするcDNAをヒト腎臓cDNAライブラリー(クロンテック社)よりクローニングし、5’末端にHis-tag配列を導入後、pFastBac1(インビトロジェン社)に挿入した。Bac-to-Bacバキュロウイルス発現システム(Invitrogen社)のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Sf-9細胞に感染させ、ヒトACC2蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Niアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトACC2蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトACC2を得た。
ヒトACC1蛋白質(N末より1アミノ酸残基~2346アミノ酸残基)をコードするcDNAをヒト肝臓cDNAライブラリー(BioChain社)よりクローニングし、3’末端にmycタグ及びHis-tag配列を導入後、pIEXBAC3(ノバジェン社)に挿入した。FlashBACGOLD(オックスフォード エクスプレッション テクノロジーズ社)のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Sf-9細胞に感染させ、ヒトACC1蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Niアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトACC1蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトACC1を得た。
上記の調製例により得たリコンビナントヒトACC1及びリコンビナントヒトACC2を、アッセイ緩衝液(50mM HEPES-KOH(pH 7.4),10mM 塩化マグネシウム、6~10mM クエン酸カリウム、4mM 還元型グルタチオン、1.5mg/ml 牛血清アルブミン)中で1時間プレインキュベーションを行った。ついで、0.2μLの各々の本発明化合物溶液(DMSO)を分注した384穴マイクロプレートに、プレインキュベーションした酵素溶液5μLと基質溶液(50mM HEPES-KOH(pH 7.4)、1mM ATP、0.8mM アセチルCoA、25~50mM 炭酸水素カリウム)5μLを添加し、遠心、振とう後、湿潤箱中で室温、1~3時間インキュベーションした。インキュベーション後にEDTAの添加により酵素反応を停止し、その後、MALDIターゲットプレート上でCHCA(α-cyano-4-hydroxy cinnamic acid)マトリックスと共結晶させ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型質量分析計(MALDI-TOF MS)を用いて、リフレクターネガティブモードで測定を行った。基質のアセチルCoA(AcCoA)と反応産物であるマロニルCoA(MalCoA)の脱プロトン化イオンを検出し、それぞれのシグナル強度を用いてマロニルCoA又はスクシニルCoAへの変換率Intensity of [MalCoA-H]―/(Intensity of [MalCoA-H]―+Intensity of [AcCoA-H]―)を算出した。各化合物濃度における酵素反応の阻害率から50%阻害濃度(IC50値)を算出した。なお、アッセイ緩衝液中のクエン酸カリウム濃度、基質溶液中の炭酸水素カリウム濃度及びインキュベーションの時間は、使用する酵素のロット毎に上記の濃度又は反応時間内で調整した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エチルオキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル-水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用した。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料及び滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1~30mg/kg(n=2~3)
静脈内投与 0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液又は懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による本発明化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験である。CYP3A4酵素(大腸菌発現酵素)により7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7-BFC)が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(7-HFC)が生じる。その7-HFC生成反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去した。9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加した。TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2~3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを(-)、陽性のものを(+)とした。
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A、AxonInstruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135 mmol/L、KCl:5.4 mmol/L、NaH2PO4:0.3mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液6 μLをpH6.8人工腸液(0.2mol/L リン酸二水素カリウム試液 250mLに0.2mol/L NaOH試液118mL、水を加えて1000mLとする。)594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLC又はLC/MS/MSを用いて濾液中濃度を測定した。
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした。)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた。)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP-2液(TCA1.08gにJP-2液を加え100mLとした。)を200μLずつ添加した。試験液添加後に全量溶解する場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡及び析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量した。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1 錠剤
本発明化合物 15mg
乳糖 15mg
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
Claims (25)
- 式(I):
(式中、
R1は、式:
(式中、環Bは5員環、環Cは6員環を表す。)で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、
環Aは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環、
-L1-は-O-(CR6R7)m-、-N(R8)-(CR6R7)m-または-(CR6R7)m-(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)
-L2-は-O-(CR6R7)n-、-O-CR6=CR7-、-CR6=CR7-または-(CR6R7)n-(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)、
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
または同一の炭素原子に結合するR6とR7が一緒になって環を形成してもよく、
R8は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数、
nはそれぞれ独立して1、2または3の整数、
R2は置換若しくは非置換のアルキル、
R3は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
R4は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される化合物(
ただし、以下の(i)および(ii)の化合物を除く。
(i)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキルで置換されたベンズイミダゾリルまたはイミダゾピリジルであり、環Aがピペリジンであり、-L1-が-NH-であり、-L2-が-CH2-であり、かつR4がtert-ブチルオキシカルボニルである化合物、および
(ii)以下に示す化合物。
)またはその製薬上許容される塩。 - R1が
(式中、
X1はNまたはC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はNまたはC(Rx3)、
X4はNまたはC(Rx4)、
X5はN(Rx5)、OまたはS、
X6はNまたはC(Rx6)、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及びRx6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される基である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - X5がN(Rx5)であり、X6がNである、請求項2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- X5がSであり、X6がNである、請求項2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Rx1が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx2が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx3が置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシであり、
Rx4が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx5が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項5または6記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - 環Aが置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- -L1-が-O-(CR6R7)m-である、請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- -L1-が-N(R8)-(CR6R7)m-である、請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- mが0である、請求項10または11記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- -L2-が-O-(CR6R7)n-であり、nが1であるまたは-(CR6R7)n-である、請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- -L2-が、-(CR6R7)n-であり、nが2である、請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4が置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである、請求項1~14のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、請求項15記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 実施例I-200、I-201、I-205、I-219、I-221、I-222、I-231、I-234、I-237、I-243、およびI-249からなる群から選択される、化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1~20のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- ACC2の関与する疾患の治療または予防に用いる、請求項21記載の医薬組成物。
- 請求項1~20のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ACC2の関与する疾患の治療又は予防方法。
- ACC2の関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項1~20のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
- ACC2の関与する疾患を治療又は予防するための、請求項1~20のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
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