CN113461611B - 一种咪喹莫特中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪喹莫特中间体的合成方法，包括以下步骤：步骤一：在催化剂条件下，喹啉与NBS在溶剂中加热反应，得到化合物2；步骤二：在溶剂中，将化合物2与异丁胺混合，加入催化剂加热反应，得到化合物3；步骤三：化合物3与NBS在溶剂中加热反应，得到化合物4；步骤四：第一阶段，化合物4与甲酰胺在催化剂的作用下，加热反应；第二阶段，再以盐酸处理得到化合物1。与现有技术相比，本发明方法起始原料价格便宜，各步反应操作简单收率较高，三废少，生产效率高。
Description
技术领域
本发明属于咪喹莫特中间体合成技术领域，具体涉及一种咪喹莫特中间体(3-氨基 -4-(2-甲基丙胺基)喹啉的合成方法。
背景技术
咪喹莫特(Imiquimodcas，CAS No.99011-02-6)，是美国3M Pharmaceuticals公司研制生产的一种咪唑喹啉胺类白细胞介素激动剂，属生殖疣治疗药物。临床可用于治疗成人生殖器及肛周尖锐湿疣的免疫调节剂，使用方便、良好的耐受性及独特的作用机制使其成为治疗尖锐湿疣的首选药物。此外，有报道咪喹莫特亦可用于寻常疣、扁平疣、传染性软疣、单纯疱疹等病毒性皮肤病，基底细胞癌、鲍恩病、鲍恩样丘疹病、光化性角化病、皮肤T细胞瘤、卡波西肉瘤等皮肤肿瘤，对白癜风、斑秃可能有效。
氨基-4-(2-甲基丙胺基)喹啉(CAS No.99010-09-0)，是制备咪喹莫特的关键中间体，它的成本和操作工艺，直接决定了咪喹莫特的成本。
通过调研其合成工艺，发现现有的方法都是从硝基物还原得到，比如WO2014120995、WO2008023333、Journal of Medicinal Chemistry,48(10),3481-3491,2005 等等。而硝化反应会产生大量强酸废水，反应过程中有剧毒的棕黄色气体产生，硝化反应本身存在一定的安全隐患。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种抗病毒药物咪喹莫特中间体的合成方法，即(3-氨基-4-(2-甲基丙胺基)喹啉的合成方法。本发明操作安全简洁方便，各步收率较高，便于工业放大生产。
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种咪喹莫特中间体的合成方法，包括以下步骤：
步骤一：在催化剂条件下，喹啉与NBS在溶剂中加热反应，得到化合物2；
步骤二：在溶剂中，将化合物2与异丁胺混合，加入催化剂加热反应，得到化合物3；
步骤三：化合物3与NBS在溶剂中加热反应，得到化合物4；
步骤四：第一阶段，化合物4与甲酰胺在催化剂的作用下，加热反应；第二阶段，第一阶段反应产物不经分离，再以盐酸处理得到化合物1。
优选的，步骤一中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述催化剂选自硫酸铜、氯化铜、硝酸铜、碱式碳酸铜、氧化铜中的一种或几种。
优选的，步骤一中，反应温度为5-100℃，优选50-60℃；反应时间为1h-10h，优选3h-4h；反应物料的摩尔比例为喹啉：NBS：催化剂＝1：1-3：0.05-0.5，优选喹啉：NBS：催化剂＝1：1.2：0.1。
优选的，步骤二中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述催化剂包括主催化剂、助催化剂A和助催化剂B，所述主催化剂是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；助催化剂A为碘化钾、碘化钠、碘化铵、碘化亚铜中的一种或几种；助催化剂B为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、苄基三甲基氯化铵等相转移催化剂中的一种或几种；反应物料的摩尔比例为化合物2：异丁胺：主催化剂：助催化剂A：助催化剂B＝1：1-3：1-3：0.1-0.5：0.1-0.5，优选化合物2：异丁胺：主催化剂：助催化剂A：助催化剂B＝1：1.1：2.0：0.15：0.15。
优选的，步骤二中，反应温度为50-200℃，优选120-130℃；反应时间为1h-10h，优选4h-5h。
优选的，步骤三中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
优选的，步骤三中，反应温度为5-100℃，优选60-70℃；反应时间为1h-10h，优选3h-4h；反应物料的摩尔比例为化合物3：NBS＝1：1-3，优选化合物3：NBS＝1：1.1。
优选的，步骤四中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种或没有溶剂；所述催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。
优选的，步骤四中，步骤四的反应温度为50-200℃，第一阶段优选110-120℃，第二阶段优选90-100℃；反应时间为1h-10h，第一阶段优选6h-7h，第二阶段优选5h-6h，反应物料的摩尔比例为化合物4：甲酰胺：催化剂＝1：1-3：1-3，优选化合物4：甲酰胺：催化剂＝1：1.2：2.5。
有益效果：本发明提供了抗病毒药物咪喹莫特中间体(3-氨基-4-(2-甲基丙胺基)喹啉新的合成方法，与现有技术相比，本发明合成方法起始原料价格便宜，各步反应操作简单收率较高，三废少，生产效率高。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，以便全面解本发明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所使用的材料及试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到
实施例1
步骤一、化合物2的制备
在500ml四口烧瓶中，依次加入200ml乙醇、25.83g喹啉(0.20mol)、42.72g NBS(0.24mol)和3.75g硝酸铜(0.020mol)，室温搅拌0.5h，然后升温至50℃保持3h。 HPLC检测表明原料剩余1-2％。降温至20℃，将反应液倒入200ml水中，搅拌2h。抽滤，滤饼以200ml水室温搅拌1h，抽滤，50℃干燥，得灰白色固体，收率86.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.75(d,1H),8.30(dd,1H),8.15(d,1H),7.82 (dd,1H),7.76(d,1H),7.62(dd,1H)。
步骤二、化合物3的制备
在250ml四口烧瓶中，依次加入150ml N-甲基吡咯烷酮、20.81g化合物2(0.10mol)、 8.04g异丁胺(0.11mol)、27.64g碳酸钾(0.20mol)、2.49g碘化钾(0.015mol)和4.83g 四丁基溴化铵(0.015mol)，阶段升温。先在80℃保温2h，再升至120℃保温4h。HPLC检测表明原料剩余1-2％。降温至20℃，过滤，将滤液倒入200ml水中，搅拌2h，抽滤。湿品加入50ml乙醇回流1h，降温至5℃，搅拌2h，抽滤，50℃干燥，得淡黄色固体，收率79.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.90(dd,1H,),8.76(dd,1H),8.25(d,1H),7.87(dd,1H),7.66(d,1H),7.34(dd,1H)，4.10(brs,1H),3.01(d,2H),1.29(dq，1H),1.10(d，6H)。
步骤三、化合物4的制备
在500ml四口烧瓶中，依次加入150ml DMF、20.03g化合物3(0.10mol)和19.58gNBS(0.11mol)，室温搅拌0.5h，然后升温至60℃保持4h。HPLC检测表明原料剩余 2-3％。降温至20℃，将反应液倒入200ml水中，搅拌2h，抽滤。滤饼以90ml乙腈重结晶，得灰白色固体，收率92.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):：8.95(s,1H),8.33-8.39(m,1H),7.60-7.51(m,1H), 7.31-7.22(m,2H),4.97(t,1H),3.02(d,2H),1.61(m,1H),1.12(d，6H)。
步骤四、化合物1的制备
在1000ml四口烧瓶中，依次加入350ml正丁醇、27.92g化合物4(0.10mol)和5.40g甲酰胺(0.12mol)，升温至110℃反应6h。HPLC检测表明原料剩余2-3％。降温至20℃，抽滤，滤液浓缩至干。剩余物加入90ml甲苯和28ml浓盐酸，升温至90℃反应5h。降温至10℃，抽滤。滤液加入200ml水，室温搅拌2h，抽滤。
湿品以DMF:水＝1:1重结晶，得类白色固体，收率88.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):：8.69(s,1H),8.21-8.29(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.39-7.30(m,2H),4.82(s,2H),4.86(t,1H),3.23(d,2H),1.77(m,1H),1.09(d，6H)。
实施例2
步骤一、化合物2的制备
在500ml四口烧瓶中，依次加入200ml乙醇、25.83g喹啉(0.20mol)、42.72g NBS(0.24mol)和1.59g氧化铜(0.020mol)，室温搅拌0.5h，然后升温至50℃保持3h。 HPLC检测表明原料剩余1-2％。降温至20℃，将反应液倒入200ml水中，搅拌2h。抽滤，滤饼以200ml水室温搅拌1h，抽滤，50℃干燥，得灰白色固体，收率77.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.75(d,1H),8.30(dd,1H),8.15(d,1H),7.82 (dd,1H),7.76(d,1H),7.62(dd,1H)。
步骤二、化合物3的制备
在250ml四口烧瓶中，依次加入150ml N-甲基吡咯烷酮、20.81g化合物2(0.10mol)、 8.04g异丁胺(0.11mol)、8.02g氢氧化钠(0.20mol)、2.49g碘化钾(0.015mol)和4.83g 四丁基溴化铵(0.015mol)，阶段升温。先在80℃保温2h，再升至120℃保温4h。HPLC检测表明原料剩余1-2％。降温至20℃，过滤，将滤液倒入200ml水中，搅拌2h，抽滤。
湿品加入50ml乙醇回流1h，降温至5℃，搅拌2h，抽滤，50℃干燥，得淡黄色固体，收率79.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.90(dd,1H,),8.76(dd,1H),8.25(d,1H),7.87(dd,1H),7.66(d,1H),7.34(dd,1H)，4.10(brs,1H),3.01(d,2H),1.29(dq，1H),1.10(d，6H)。
步骤三、化合物4的制备
在500ml四口烧瓶中，依次加入150ml乙腈、20.03g化合物3(0.10mol)和19.58gNBS(0.11mol)，室温搅拌0.5h，然后升温至60℃保持4h。HPLC检测表明原料剩余 2-3％。降温至20℃，将反应液倒入200ml水中，搅拌2h，抽滤。滤饼以90ml乙腈重结晶，得灰白色固体，收率88.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):：8.95(s,1H),8.33-8.39(m,1H),7.60-7.51(m,1H), 7.31-7.22(m,2H),4.97(t,1H),3.02(d,2H),1.61(m,1H),1.12(d，6H)。
步骤四、化合物1的制备
在1000ml四口烧瓶中，依次加入350ml正丁醇、27.92g化合物4(0.10mol)和9.01g甲酰胺(0.20mol)，升温至110℃反应6h。HPLC检测表明原料剩余2-3％。降温至20℃，抽滤，滤液浓缩至干。剩余物加入90ml甲苯和28ml浓盐酸，升温至90℃反应5h。降温至10℃，抽滤。滤液加入200ml水，室温搅拌2h，抽滤。
湿品以DMF:水＝1:1重结晶，得类白色固体，收率90.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):：8.69(s,1H),8.21-8.29(m,1H),7.70-7.69(m,1H), 7.39-7.30(m,2H),4.82(s,2H),4.86(t,1H),3.23(d,2H),1.77(m,1H),1.09(d，6H)。
Claims (9)
1.一种咪喹莫特中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：在催化剂条件下，喹啉与NBS在溶剂中加热反应，得到化合物2；所述催化剂选自硫酸铜、氯化铜、硝酸铜、碱式碳酸铜、氧化铜中的一种或几种；反应温度为5-100℃；反应物料的摩尔比例为喹啉：NBS：催化剂＝1：1-3：0.05-0.5；
步骤二：在溶剂中，将化合物2与异丁胺混合，加入催化剂加热反应，得到化合物3；所述催化剂包括主催化剂、助催化剂A和助催化剂B，所述主催化剂是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；助催化剂A为碘化钾、碘化钠、碘化铵、碘化亚铜中的一种或几种；助催化剂B为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、苄基三甲基氯化铵等相转移催化剂中的一种或几种；反应物料的摩尔比例为化合物2：异丁胺：主催化剂：助催化剂A：助催化剂B＝1：1-3：1-3：0.1-0.5：0.1-0.5；反应温度为50-200℃；
步骤三：化合物3与NBS在溶剂中加热反应，得到化合物4；反应温度为5-100℃；反应物料的摩尔比例为化合物3：NBS＝1：1-3；
步骤四：第一阶段，化合物4与甲酰胺在催化剂的作用下，加热反应；第二阶段，第一阶段反应产物不经分离，再以盐酸处理得到化合物1；所述催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；第一阶段反应温度为110-120℃，第二阶段反应温度为90-100℃；反应物料的摩尔比例为化合物4：甲酰胺：催化剂＝1：1-3：1-3。
2.根据权利要求1所述的咪喹莫特中间体的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的咪喹莫特中间体的合成方法，其特征在于，步骤一中，反应温度为50-60℃；反应时间为1h-10h；反应物料的摩尔比例为喹啉：NBS：催化剂＝1：1.2：0.1。
4.根据权利要求1所述的咪喹莫特中间体的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；反应物料的摩尔比例为化合物2：异丁胺：主催化剂：助催化剂A：助催化剂B＝1：1.1：2.0：0.15：0.15。
5.根据权利要求1所述的咪喹莫特中间体的合成方法，其特征在于，步骤二中，反应温度为120-130℃；反应时间为1h-10h。
6.根据权利要求1所述的咪喹莫特中间体的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的咪喹莫特中间体的合成方法，其特征在于，步骤三中，反应温度为60-70℃；反应时间为1h-10h；反应物料的摩尔比例为化合物3：NBS＝1：1.1。
8.根据权利要求1所述的咪喹莫特中间体的合成方法，其特征在于，步骤四中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种或没有溶剂；所述催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的咪喹莫特中间体的合成方法，其特征在于，步骤四中，第一阶段反应时间为6h-7h，第二阶段反应时间为5h-6h，反应物料的摩尔比例为化合物4：甲酰胺：催化剂＝1：1.2：2.5。
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