CN111320579B - 一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种8‑酰胺‑5‑卤代喹啉衍生物的制备方法，在一定的反应温度下，以8‑酰胺基喹啉衍生物(化合物Ⅱ)和二卤海因(化合物Ⅲ)为原料，在相转移催化剂存在下，于反应溶剂中搅拌反应一定时间；R1为C1～C6烷基、环烷基、芳香基团中的一种，R2或R3为H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、NO2、CN中的一种；反应结束经后处理得到所述的8‑酰胺‑5‑卤代喹啉衍生物(化合物Ⅰ)。本发明方法具有绿色环保、原子经济、收率高、操作简单、无需使用金属、易于放大等特点，促进了卤代喹啉衍生物的发展，为开发卤代的喹啉衍生物药物提供了有力的保障。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法。
背景技术
(Eur.J.Med.Chem.,2015,97,871-910)报道了喹啉类化合物具有抗HIV和抗抑郁作用，文献(Bioorg.Med.Chem.,Lett.,2008,18(13):3737-3740)报道喹啉类化合物具有抗肿瘤活性，大量研究表明，通过引入喹啉母核对先导物进行结构修饰，可以获得较好的生物活性。
多篇文献(J.Am.Chem.Soc.,2013,135(26):9797-9804.，Tetrahedron,2015,46(19):70-76，Org.Chem.Front.,2017,4:1046-1050，Chem.Sci.,2018,9(7):1782-1788等)均报道了8-酰胺基-5-卤代喹啉的合成方法，它们均以8-酰胺基喹啉衍生物为起始原料，分别与卤源(金属卤化物、N-卤代丁二酰亚胺、三卤异氰尿酸等)在催化剂的作用下，经氧化剂催化并与不同的配体作用，得到C-5位卤代产物，这些方法或在温度较高的酸性条件下进行，或需要使用氧化剂甚至需要钯或铜等金属催化，同时反应需要用大量的有机溶剂，环境友好性差，甚至不符合绿色化学环保要求。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，该发明方法具有绿色环保、原子经济、收率高、操作简单、无需使用金属、易于放大等特点，促进了卤代喹啉衍生物的发展，为开发卤代的喹啉衍生物药物提供了有力的保障。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，在一定的反应温度下，以8-酰胺基喹啉衍生物(化合物Ⅱ)和二卤海因(化合物Ⅲ)为原料，在相转移催化剂存在下，于反应溶剂中搅拌反应一定时间，得到所述的8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物(化合物Ⅰ)，化学反应式如下：
其中，R1为C1～C6烷基、环烷基、芳香基团中的一种，R2或R3为H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、NO2、CN中的一种；
反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。
优选的技术方案是，所述R1为C1～C4烷基、环烷基、苯基中的一种，R2或R3为H、Cl、CH3、OCH3中的一种。
优选的技术方案还有，所述8-酰胺基喹啉衍生物、二卤海因和相转移催化剂的摩尔比为1:0.5～2:0.2～1。
进一步优选的技术方案还有，所述8-酰胺基喹啉衍生物、二卤海因和相转移催化剂的摩尔比为1:0.5～0.7:0.2～0.3。
优选的技术方案还有，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；所述反应溶剂为水。
优选的技术方案还有，所述二卤海因为二氯海因、二溴海因、二碘海因中的一种。
优选的技术方案还有，所述反应温度为25℃～40℃，搅拌反应时间为1～12h。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明方法以8-酰胺基喹啉衍生物为底物、二卤海因为卤代剂，并于溶剂水中经相转移催化剂催化反应得一系列C5位卤代的8-酰胺基喹啉衍生物(8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物)，即本发明方法可以直接合成目标产物，无需合成分离中间产物，较传统8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的生产方法具有绿色环保、原子经济、收率高、操作简单、无需使用金属、易于放大等特点，促进了卤代喹啉衍生物的发展，为开发卤代的喹啉衍生物药物提供了有力的保障。
2、在水相中通过相转移催化剂可以促进非均相反应的进程，8-酰胺基喹啉衍生物底物的卤代最高收率达到98％。
3、本发明方法中合适的卤代试剂用量为0.7当量(以8-酰胺基喹啉衍生物为基准值)，反应时间为1～12小时，反应温度为室温，特别是溴代反应可以以8-酰胺基喹啉衍生物：二溴海因＝1：0.5的理论比值实现放大，通过过滤即得纯产物，符合原子经济性的绿色环保要求，且操作步骤简便，收率高达98％。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-氯喹啉-8-基)乙酰胺(1aa)，英文名称为N-(5-chloroquinolin-8-yl)acetamide(1aa)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向25ml反应瓶中投入8-乙酰氨基喹啉(186mg,1mmol)、二氯海因(140mg,0.7mmol),苄基三乙基氯化铵(TEBA)(45.6mg,0.2mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品经柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得白色粉末状固体(目标化合物Ⅰ，1aa)213.3mg，收率96.7％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.75(s,1H),8.85(d,J＝4.1Hz,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),2.36(s,3H)。
实施例2
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-溴喹啉-8-基)乙酰胺(1ab)，英文名称为N-(5-bromoquinolin-8-yl)acetamide(1ab)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向25ml反应瓶中投入8-乙酰氨基喹啉(93mg,0.5mmol)、二溴海因(74.4mg,0.26mmol),TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得白色粉末状固体(目标化合物Ⅰ，1ab)123.7mg，收率为93.4％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.20(s,1H),9.00(dd,J＝4.2,1.4Hz,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.50(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),2.31(s,3H)。
实施例3
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-碘喹啉-8-基)乙酰胺(1ac)，英文名称为N-(5-iodoquinolin-8-yl)acetamide(1ac)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入8-乙酰氨基喹啉(93mg,0.5mmol)、二碘海因(140mg,0.35mmol),TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得浅棕色固体(目标化合物Ⅰ，1ac)142.0mg，收率91.0％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.22(s,1H),9.02(d,J＝2.6Hz,1H),8.56(dd,J＝12.4,8.5Hz,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),2.29(s,3H)。
实施例4
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-氯-6-甲氧基喹啉-8-基)乙酰胺(1ba)，英文名称为N-(5-chloro-6-methoxylquinolin-8-yl)acetamide(1ba)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入6-甲氧基-8-乙酰氨基喹啉(54mg,0.25mmol)、二氯海因(35mg,0.175mmol)、TEBA(11.4mg,0.05mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1ba)46.0mg，收率73.4％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.82(s,1H),8.82(s,1H),8.68(d,J＝4.1Hz,1H),8.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),4.08(s,3H),2.37(s,3H)。
实施例5
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-溴-6-甲氧基喹啉-8-基)乙酰胺(1bb)，英文名称为N-(5-bromo-6-methoxylquinolin-8-yl)acetamide(1bb)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向25ml反应瓶中投入6-甲氧基-8-乙酰氨基喹啉(103mg,0.5mmol)、二溴海因(74.4mg,0.26mmol)、TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得白色粉末状固体(目标化合物Ⅰ，1bb)117.7mg，收率为79.8％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.83(s,1H),8.80(s,1H),8.65(d,J＝4.1Hz,1H),8.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),4.07(s,3H),2.37(s,3H)。
实施例6
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-碘-6-甲氧基喹啉-8-基)乙酰胺(1bc)，英文名称为N-(5-iodo-6-methoxylquinolin-8-yl)acetamide(1bc)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入6-甲氧基-8-乙酰氨基喹啉(54mg,0.25mmol)、二碘海因(70mg,0.175mmol)、TEBA(11.4mg,0.05mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1bc)70.3mg，收率82.2％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.89(s,1H),8.78(s,1H),8.63(d,J＝4.1Hz,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),4.09(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例7
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(2-甲基-5-氯喹啉-8-基)乙酰胺，英文名称为N-(2-methyl-5-chloroquinolin-8-yl)acetamide(1ca)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入2-甲基-8-乙酰氨基喹啉(100mg,0.5mmol)、二氯海因(70mg,0.35mmol)、TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1ca)99.4mg，收率84.7％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
实施例8
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(2-甲基-5-溴喹啉-8-基)乙酰胺(1cb)，英文名称为N-(2-methyl-5-bromoquinolin-8-yl)acetamide(1cb)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入2-甲基-8-乙酰氨基喹啉(100mg,0.5mmol)、二溴海因(74.4mg,0.26mmol),TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝5:1～3:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1cb)115.4mg，收率82.7％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
实施例9
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(2-甲基-5-碘喹啉-8-基)乙酰胺(1cc)，英文名称为N-(2-methyl-5-iodoquinolin-8-yl)acetamide(1cc)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入2-甲基-8-乙酰氨基喹啉(100mg,0.5mmol)、二碘海因(140mg,0.35mmol),TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝5:1～3:1)，得浅棕色固体(目标化合物Ⅰ，1cc)143.1mg，收率87.8％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
实施例10
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5,6-二氯喹啉-8-基)乙酰胺(1da)，英文名称为N-(5,6-dichloroquinolin-8-yl)acetamide(1da)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入6-氯-8-乙酰氨基喹啉(50mg,0.25mmol)、二氯海因(35mg,0.175mmol)TEBA(11.4mg,0.05mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝5:1～3:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1da)47.0mg，收率73.7％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
实施例11
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-溴-6-氯喹啉-8-基)乙酰胺(1db)，英文名称为N-(5-bromo-6-chloroquinolin-8-yl)acetamide(1db)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入6-氯-8-乙酰氨基喹啉(110mg,0.5mmol)、二溴海因(74.4mg,0.26mmol)、TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝5:1～3:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1db)138.8mg，收率92.7％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
实施例12
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-氯喹啉-8-基)叔丁基酰胺(1ea)，英文名称为N-(5-chloroquinolin-8-yl)pivalamide(1ea)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20ml反应瓶中投入8-叔丁酰胺基喹啉(228mg,1mmol)、二氯海因(140mg,0.7mmol)、TEBA(45.6mg,0.2mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1ea)196.5mg，收率74.8％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):10.23(s,1H),8.87(d,J＝4.1Hz,1H),8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),1.43(s,9H)。
实施例13
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-溴喹啉-8-基)叔丁基酰胺(1eb)，英文名称为N-(5-bromoquinolin-8-yl)pivalamide(1eb)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向25ml反应瓶中投入8-叔丁酰胺基喹啉(228mg,1mmol)、二溴海因(149mg,0.7mmol)、TEBA(45.6mg,0.2mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得白色粉末状固体(目标化合物Ⅰ，1eb)233.3mg，收率75.9％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):10.26(s,1H),8.86(d,J＝4.2Hz,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dt,J＝9.8,4.9Hz,1H),1.45(s,9H)。
实施例14
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-碘喹啉-8-基)叔丁基酰胺(1ec)，英文名称为N-(5-iodoquinolin-8-yl)pivalamide(1ec)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入8-叔丁酰胺基喹啉(114mg,0.5mmol)、二碘海因(140mg,0.35mmol)、TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1ec)147.7mg，收率83.4％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):10.29(s,1H),8.81(d,J＝4.2Hz,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.39(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),1.45(s,9H)。
实施例15
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-氯喹啉-8-基)苯甲酰胺(1fa)，英文名称为N-(5-chloroquinolin-8-yl)benzamide(1fa)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入8-苯甲酰氨基喹啉(125mg,0.5mmol)、二氯海因(70mg,0.35mmol)、TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1fa)119.1mg，收率84.3％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):10.72(s,1H),8.94-8.89(m,2H),8.62(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.56(m,4H)。
实施例16
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-溴喹啉-8-基)苯甲酰胺(1fb)，英文名称为N-(5-bromoquinolin-8-yl)benzamide(1fb)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向25ml反应瓶中投入8-苯甲酰氨基喹啉(124mg,0.5mmol)、二溴海因(74.4mg,0.26mmol)、TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得白色粉末状固体(目标化合物Ⅰ，1fb)133.0mg，收率81.3％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):10.75(s,1H),8.91(d,J＝4.1Hz,1H),8.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.57(m,4H)。
实施例17
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-碘喹啉-8-基)苯甲酰胺(1fc)，英文名称为N-(5-iodoquinolin-8-yl)benzamide(1fc)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入8-特戊酰氨基喹啉(125mg,0.5mmol)、二碘海因(140mg,0.35mmol)、TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1fc)168.9mg，收率90.3％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):10.74(s,1H),8.89(d,J＝4.1Hz,1H),8.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.55(m,4H)。
实施例18
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-氯喹啉-8-基)环己基甲酰胺(1ga)，英文名称为N-(5-chloroquinolin-8-yl)cyclohexanecarboxamide(1ga)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入8-环己基甲酰氨基喹啉(257mg,1mmol)、二氯海因(140mg,0.7mmol)、TEBA(45.6mg,0.2mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1ga)277.9mg，收率96.2％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.86(s,1H),8.87(d,J＝4.1Hz,1H),8.76(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),2.49(tt,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.10(d,J＝12.9Hz,2H),1.90(d,J＝13.0Hz,2H),1.70-1.63(m,2H),1.35(ddt,J＝18.5,15.9,9.3Hz,4H)。
实施例19
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-溴喹啉-8-基)环己基甲酰胺(1gb)，英文名称为N-(5-bromoquinolin-8-yl)cyclohexanecarboxamide(1gb)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入8-环己基甲酰氨基喹啉(257mg,1mmol)、二溴海因(149mg,0.7mmol)、TEBA(45.6mg,0.2mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1gb)330.0mg，收率99.1％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.89(s,1H),8.85(d,J＝4.1Hz,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),2.49(ddd,J＝11.7,7.5,3.3Hz,1H),2.10(d,J＝12.5Hz,2H),1.95-1.86(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.48-1.29(m,4H)。
实施例20
采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-碘喹啉-8-基)环己基甲酰胺(1gc)，英文名称为N-(5-iodoquinolin-8-yl)cyclohexanecarboxamide(1gc)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入8-环己基甲酰氨基喹啉(128mg,0.5mmol)、二碘海因(140mg,0.35mmol)、TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得固体(目标化合物Ⅰ，1gc)175.1mg，收率92.2％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
目标化合物Ⅰ的核磁数据为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.92(s,1H),8.81(d,J＝4.1Hz,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.39(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),2.50(ddd,J＝11.7,8.4,3.4Hz,1H),2.10(d,J＝12.3Hz,2H),1.90(d,J＝13.0Hz,2H),1.70-1.63(m,2H),1.44-1.30(m,4H)。
实施例21
与实施例2的区别在于，改变了相转移催化剂的用量，采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-溴喹啉-8-基)乙酰胺(1ab)，英文名称为N-(5-bromoquinolin-8-yl)acetamide(1ab)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向25ml反应瓶中投入8-乙酰氨基喹啉(93mg,0.5mmol)、二溴海因(74.4mg,0.26mmol),TEBA(34.2mg,0.15mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得白色粉末状固体(目标化合物Ⅰ，1ab)124.5mg，收率为94.0％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
实施例22
该实施例为实施例2的放大反应，采用本发明一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-溴喹啉-8-基)乙酰胺(1ab)，英文名称为N-(5-bromoquinolin-8-yl)acetamide(1ab)，其化学反应式如下：
具体操作步骤为：向250mL反应瓶中投入8-乙酰氨基喹啉(1.86g,0.01mol)、二溴海因(1.43g,0.05mol)、TEBA(0.45g,0.002mol)和水100mL，室温搅拌反应12h，过滤后得白色固体(目标化合物Ⅰ，1ab)2.6g，收率98％(以8-乙酰氨基喹啉计)。
本发明方法以水为溶剂、8-酰胺基喹啉为底物、二卤海因(二氯海因、二溴海因和二碘海因)为卤代剂，通过苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂，以简便且较高收率实现了8-酰胺基喹啉衍生物C5位的卤代。
实验结果表明，在水相中通过相转移催化剂可以促进非均相反应的进程，符合绿色化学环保要求，且卤代产物最高收率达到98％；合适的卤代试剂用量为0.7当量(以8-酰胺基喹啉衍生物为基准值)，反应时间为1～12小时，反应温度为室温；特别是溴代反应可以以8-酰胺基喹啉衍生物：二溴海因＝1：0.5的理论比值实现放大，通过过滤即得纯产物，符合原子经济性的绿色环保要求，且操作步骤简便，收率高达98％；本发明方法累计合成目标产物20个，大部分化合物经过核磁氢谱进行了结构确证；本发明方法具有绿色环保、原子经济、操作简单和易于放大等特点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，在一定的反应温度下，以8-酰胺基喹啉衍生物（化合物Ⅱ）和二卤海因（化合物Ⅲ）为原料，在相转移催化剂存在下，于反应溶剂中搅拌反应一定时间，得到所述的8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物（化合物Ⅰ），化学反应式如下：
其中，R1为C1~C6烷基、环烷基、芳香基团中的一种，R2或R3为H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、NO2、CN中的一种；
反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物；
所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵（TEBA）；所述反应溶剂为水。
2.如权利要求1所述的8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述R1为C1~C4烷基、环烷基、苯基中的一种，R2或R3为H、Cl、CH3、OCH3中的一种。
3.如权利要求1所述的8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述8-酰胺基喹啉衍生物、二卤海因和相转移催化剂的摩尔比为1 :0.5~2:0.2~1。
4.如权利要求3所述的8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述8-酰胺基喹啉衍生物、二卤海因和相转移催化剂的摩尔比为1 :0.5~0.7:0.2~0.3。
5.如权利要求1所述的8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述二卤海因为二氯海因、二溴海因、二碘海因中的一种。
6.如权利要求1所述的8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为25℃~40℃，搅拌反应时间为1~12h。
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| Visible light induced regioselective C5 halogenation of 8-aminoquinolines with 1,3-dihalo-5,5-dimethylhydantoin in continuous flow;Quan Shu等;《Tetrahedron》;20190520;第75卷(第26期);第3636-3642页 * |
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