CN112851646A - 特戈拉赞的制备方法 - Google Patents

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CN112851646A CN201911100878.1A CN201911100878A CN112851646A CN 112851646 A CN112851646 A CN 112851646A CN 201911100878 A CN201911100878 A CN 201911100878A CN 112851646 A CN112851646 A CN 112851646A
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Abstract

本发明属于医药品制备领域。本发明提供了一种(S)‑4‑((5,7‑二氟色满‑4‑基)氧基)‑N,N,2‑三甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑甲酰胺(特戈拉赞，Tegoprazan)的全新的制备方法。本发明所提供的制备方法具有原料易得、合成步骤少、操作简单、反应条件温和、收率高的优点，适合工业化生产。

Description

特戈拉赞的制备方法
技术领域
本发明属于医药品制备领域，具体涉及化合物(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺的制备方法。
背景技术
胃酸相关的胃肠疾病，如胃食管反流病、非糜烂性反流病、胃溃疡、以及非甾体抗炎药物引起的溃疡是胃肠道疾病中最常见的疾病。组胺2受体阻滞剂和质子泵抑制剂(PPIs)用于上述症状的治疗，显示出了良好的疗效，同时极大地提高了患者的生活质量。然而，现有药物治疗胃酸相关的胃肠道疾病的满意程度仍不高。如服用质子泵抑制剂过程中，夜间出现的烧心及食管反流症状仍然难以克服，此外服药前3天不能有效缓解相关症状。
钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)是一种新机制的H+-K+-ATP酶抑制剂，其为可逆质子泵抑制剂。目前上市的有瑞伐拉赞(Revaprazan)、沃诺拉赞 (Vonoprazan)及特戈拉赞(Tegoprazan)。
特戈拉赞(Tegoprazan)的化学名为(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺，结构如式(1)所示：
Figure BDA0002269832710000011
WO2007072146以及CN101341149B均公开了特戈拉赞(Tegoprazan)的2 种合成方法：
方法一(毫克级制备方法)：
Figure BDA0002269832710000012
Figure BDA0002269832710000021
WO2007072146以及CN101341149B引用WO2004054984的合成方式制备A-3 化合物，随后在浓硫酸/醋酐条件下乙酰化，经微波反应引入氰基得到A-5化合物，依次经还原、合环、水解、缩合、对甲苯磺酰基保护、醚的氢解、Mitsunobu反应 (光延反应)得到A-11化合物，经水解去除对甲苯磺酰基保护基得到A-12化合物，即特戈拉赞消旋体，最后经手性柱拆分得到具有光学活性的特戈拉赞。
该条合成路线需要12步反应(不包括5,7-二氟色满-4-醇的制备)，合成收率仅为2.0％；反应中用到氰化锌，需要对废水进行特殊处理；反应中需要经两次上保护基(苄基保护、对甲苯磺酰基保护)和两次脱除保护基，操作繁琐且增长了反应步骤；终产物需通过手性柱拆分的方式获得，不适合工业化生产。
方法二(十克级制备方法)：
Figure BDA0002269832710000022
将所得的A-4化合物在铁粉/醋酸条件下还原、合环得到A-13化合物，依次经对甲苯磺酰基保护、酰胺化、脱苄基保护得到A-10化合物，最后与手性醇经Mitsunobu反应得到特戈拉赞前体，再经水解去保护得到特戈拉赞。
尽管方法二已较方法一的路线已有缩短，但合成路线仍然需要9步反应(不包括手性醇的制备)，路线仍较长，总收率为6.8％；反应中使用一氧化碳气体通过偶联制备酰胺，需要特殊的设备来进行反应，存在安全隐患；反应中仍需要两次上保护基(苄基保护，对甲苯磺酰基保护)和两次脱除保护基，同样增加了反应步骤，造成合成效率低下，不利于工业化生产。
对比文献CN101341149B公开了化合物5的制备方法，即在0℃将5,7-二氟色满-4-酮的四氢呋喃溶液加入到由手性试剂(S)-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯并 [1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷、硼烷-二甲硫醚络合物和四氢呋喃组成的混合溶液中，待反应完毕后，采用柱层析进行纯化后手性纯度为86％ee，之后再经己烷进行重结晶获得化合物5，其光学纯度>99％ee，收率58％。
对比文献CN107849003A公开了化合物3与5的制备方式，即以5,7-二氟色满-4-酮为原料采用手性的钌催化剂进行还原，所得化合物3的收率为85％，手性纯度100％ee，所得化合物5的收率为91％，手性纯度为100％ee。该方法中涉及到商业化难以采购的钌试剂且价格昂贵。
Figure BDA0002269832710000031
专利EP2390254A1中公开了化合物2的制备方法，采用3-氟-4硝基苯甲酸在二氯甲烷中与草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺进行作用，经浓缩得到酰氯，再将所得酰氯溶解于二氯甲烷，再滴加入含二甲胺盐酸盐和三乙胺的混合溶液中进行制备，其纯化方法采用柱层析方式进行纯化。
Figure BDA0002269832710000032
发明内容
为解决目前已知的特戈拉赞(Tegoprazan)的合成方法中反应步骤多、总收率低、成本高等问题，本发明提供一种特戈拉赞的全新合成方法，该方法具有合成步骤少、操作简单、反应条件温和、收率高等特点。
本发明提供了特戈拉赞(Tegoprazan)的制备方法，通过以下反应路线实施：
Figure BDA0002269832710000041
本发明的一些方案中，
步骤A的反应在碱作用下进行。所述碱优选碱金属碱、碱土金属碱或有机金属碱。所述碱金属碱优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠、氢化钾和/或碳酸氢钾。碱土金属优选氢化钙。有机金属碱优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂，叔丁醇钠、叔丁醇钾和/异丙醇铝。所述碱进一步优选氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠。更优选叔丁醇钾。所述化合物3与碱的摩尔量的比优选1:1～2，进一步优选1:1～1.5，更优选1:1～1.3。
步骤A的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂或其任意混合物。酮类溶剂优选丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮。酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯。醚类选自优选四氢呋喃、 1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚。酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。亚砜类溶剂选自二甲基亚砜。芳烃类溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯。烷烃类溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷。卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 1,2-二氯乙烷。腈类溶剂选自乙腈、丙腈或丁腈。进一步优选四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，更优选四氢呋喃。
步骤A的反应温度优选-10℃～100℃，进一步优选-10℃～50℃，更优选-10℃～30℃。
步骤A的反应中化合物2与化合物3的摩尔用量比优选1:1～1.5，进一步优选 1:1～1.3，更优选1:1～1.1。
步骤A的反应时间随反应温度的不同而不同，但其在大约10分钟至24小时的时间通常是足够的。
本发明的一些方案中，
步骤B的反应为化合物4与化合物5经Mitsunobu反应制备化合物6。
所述Mitsunobu反应具体参见由胡跃飞、林国强主编，化学工业出版社出版， 2008年12月北京第1版第1次印刷，现代有机反应第三卷——碳-杂原子键参与的反应的187到244页内容。
所述Mitsunobu反应(光延反应)在非质子有机溶剂中，在三价有机膦试剂和偶氮试剂作用下进行反应。
所述三价有机膦试剂优选三芳基膦或三烷基膦，进一步优选三芳基膦，更优选三苯基膦。
所述偶氮试剂优选偶氮二甲酸酯或偶氮二甲酰胺，进一步优选偶氮二甲酸酯，更优选偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
所述非质子有机溶剂优选酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂或其任意混合物。酮类溶剂优选丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮。酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯。醚类优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚。酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。芳烃类溶剂优选甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯。烷烃类溶剂优选环己烷、正己烷、正庚烷。卤代烃类溶剂优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷。腈类溶剂优选乙腈、丙腈或丁腈。更优选四氢呋喃或乙酸乙酯。
所述Mitsunobu反应温度优选在0℃～50℃范围内进行，进一步优选0℃～40℃，更优选0℃～30℃。
所述化合物4与化合物5的摩尔用量比优选1:1～1.5，进一步优选1:1～1.2。
所述化合物4与三价有机膦试剂的摩尔用量比优选1:1～2，进一步优选1:1～1.5，更优选1:1～1.2。
所述化合物4与偶氮试剂的摩尔用量比优选1:1～2，进一步优选1:1～1.5，更优选1:1～1.2。
所述Mitsunobu反应的反应时间为0.5～24小时，进一步优选0.5～12小时，更进一步优选0.5～6小时。
本发明的一些方案中，
所述步骤C为化合物6经还原反应制备化合物7。所述的还原反应采用重金属催化氢化体系或金属氢化还原体系进行还原。所述重金属催化氢化体系由催化剂和还原剂组成，所述催化剂优选干钯碳、湿钯碳、铑碳、铂碳、雷尼镍或氢氧化钯为催化剂，更优选干钯碳或湿钯碳，所述还原剂优选氢气。所述金属氢化还原体系优选铁粉-醋酸、锌粉-醋酸、铁粉-盐酸、或锌粉-甲酸铵。
步骤C所述的还原反应在溶剂中进行，所述溶剂选自有机溶剂、水、或其任意混合物。有机溶剂优选酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醇类溶剂、或其任意混合物。酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯。醚类溶剂优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚。卤代烃类溶剂优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷。醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇。更优选水、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，或其任意比例混合物。
步骤C所述的还原反应的反应温度在0℃～80℃范围，优选0℃～40℃，更优选 0℃～30℃。
步骤C所述的还原反应的反应压力范围为1～10个大气压，优选1-5个大气压，更优选1-3个大气压。
步骤C所述的还原反应的反应时间0.5～24小时是足够的，优选0.5～12小时。
本发明的一些方案中，
步骤D为化合物7与化合物9经取代反应制备化合物8。所述化合物9的化学结构式为
Figure BDA0002269832710000061
其中，
R1选自1到3个碳的烷基，所述1到3个碳的烷基可以被如下基团取代：H、F或 Cl，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基或2,2,2-三氯乙基，更优选乙基或2,2,2-三氯乙基。
HX为HCl或HBr；
Y选自O或S；
n为0或1。
步骤D所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、或其任意混合物。醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇。酮类溶剂优选丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮。酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯。醚类溶剂优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚。酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。芳烃类溶剂优选甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯。烷烃类溶剂优选环己烷、正己烷、正庚烷。卤代烃类溶剂优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷。腈类溶剂优选乙腈、丙腈或丁腈。更优选乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿，或其任意比例混合物。
步骤D所述取代反应在碱的作用下或不加碱完成化合物7到化合物8的转变，所述碱选自有机碱或无机碱。所述有机碱优选三乙胺或二异丙基乙基胺。所述无机碱优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、硫酸氢钠、硫酸氢钾、乙酸钠和/或乙酸钾。更优选三乙胺、磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠、十二水合磷酸氢二钠。所述化合物9 与所述碱的摩尔量的比优选1:1～5，更优选1:1～2。
步骤D所述的取代反应中化合物7与化合物9的摩尔量的比优选1:1～5，更优选1:1～3。
步骤D所述的取代反应的反应温度优选0℃～80℃，进一步优选0℃～40℃，更优选0℃～30℃。
步骤D所述的取代反应的反应时间1～48小时是足够的，优选1～24小时。
本发明的一些方案中，
步骤E为化合物8经脱氢合环反应制备化合物1，所述的脱氢合环反应在含氟有机溶剂中，高价碘试剂作用下进行反应。所述含氟有机溶剂优选1,1,1,3,3,3-六氟 -2-丙醇、2,2,2-三氟乙醇，更优选2,2,2-三氟乙醇。高价碘试剂优选三价碘试剂或五价碘试剂，进一步优选三价碘试剂，更优选二氯碘苯、二乙酰氧基碘苯、二(三氟乙酰氧基)碘苯、亚碘酰苯，所述高价碘试剂与化合物8的摩尔量的比优选1:1～2。
步骤E所述的脱氢合环反应需要加入碱进行反应也可以不加入碱，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，所述碱与化合物8的摩尔量的比优选1:1～2。
步骤E所述的脱氢合环反应的反应温度优选0℃～80℃，进一步优选0℃～40℃，更优选0℃～30℃。
本发明的一些方案中，
步骤E所述的脱氢合环反应在依次或同时经卤代试剂、碱作用下进行反应。所述卤代试剂优选氯代试剂、溴代试剂、碘代试剂。所述氯代试剂优选N-氯代琥珀酰亚胺、次氯酸钠、氯胺-T、次氯酸钠。所述溴代试剂优选N-溴代琥珀酰亚胺、溴素。所述碘代试剂优选N-碘代琥珀酰亚胺、碘。更优选N-氯代琥珀酰亚胺。所述化合物8与卤代试剂的摩尔量的比优选1:1～2，进一步优选1:1～1.5，更优选 1:1～1.1。所述碱优选碱金属碱。所述碱金属碱优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠和/或氢化钾。进一步优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。更优选氢氧化钠。所述化合物8与碱的摩尔量的比优选1:1～10，更优选1:1～5。
步骤E所述的脱氢合环反应在有溶剂中进行，所述溶剂优选酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、水或其任意混合物。酮类溶剂优选丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮。酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯。醚类溶剂优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚。酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。亚砜类溶剂选自二甲基亚砜。芳烃类溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯。烷烃类溶剂优选环己烷、正己烷、正庚烷。卤代烃类溶剂优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷。腈类溶剂优选乙腈、丙腈或丁腈。更优选乙腈、水、或其任意混合物。
步骤E所述的脱氢合环反应的反应温度优选0℃～50℃，进一步优选0℃～40℃，更优选0℃～30℃。
步骤E所述的脱氢合环反应的反应时间随反应温度的不同而不同，但其在大约30分钟至24小时的时间通常是足够的。
本发明的一些方案中，
化合物2的制备方法，专利EP2390254A1已有报道，本发明采用3-氟-4-硝基苯甲酸在二氯甲烷中与草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺进行作用，所得混合物不经进一步处理操作，在-10～0℃，向反应体系中加入二甲胺盐酸盐，通过滴加三乙胺进行制备。进一步还包括化合物2的纯化方法为打浆纯化。
本发明的一些方案中，
化合物3的制备方法，是在室温条件下，将5,7-二氟色满-4-酮的溶液缓缓滴加入手性试剂(R)-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷和硼烷-二甲硫醚络合物组成的溶液中，待反应完毕后，采用重结晶方式获得化合物7，无需柱层析纯化。所述室温指25℃～30℃范围。所述溶液优选四氢呋喃作为溶剂所形成的溶液。
在本发明的一些方案中，
化合物4的制备方法是以市售3-羟基-4-硝基苯甲酸为原料，通过与二甲胺盐酸盐在缩合剂存在下进行缩合反应制得，所述缩合剂选自HATU、EDCI、HOBt、 HBTU或其任意组合，优选EDCI。
在本发明的另一些方案中，
化合物4的制备方法是以市售3-羟基-4-硝基苯甲酸为原料，通过草酰氯或二氯亚砜进行氯化，优选草酰氯作为氯化试剂，随后再与二甲胺水溶液进行反应制得化合物4。
化合物5的制备方法参考CN101341149B中报道的方式进行合成。
本发明所引述的所有文献，他们的内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的含义。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
有益技术效果
目前专利文献WO2007072146以及CN101341149B中报道的特戈拉赞 (Tegoprazan)的合成方法主要有两种：(1)毫克级制备方法，该条合成路线需要 12个反应步骤(不计算5,7-二氟色满-4-醇的制备)，合成收率仅为2.0％；反应中用到氰化锌，需要对废水进行特殊处理；反应中需要两次保护(苄基保护、对甲苯磺酰基保护)和两次脱保护，操作繁琐且增长了反应步骤；终产物需通过手性柱拆分的方式获得，不适合工业化生产。(2)十克级制备方法，尽管该路线已较毫克级制备方法的路线已有缩短，但合成路线仍然需要9个反应步骤(不计手性醇的制备)，路线仍较长，收率为6.8％；反应中用一氧化碳气体通过偶联制备酰胺，需要特殊的设备来进行反应，存在安全隐患；反应中仍存在两次保护(苄基保护，对甲苯磺酰基保护)和两次脱保护，同样增加了反应步骤，造成合成效率低下，不利于工业化生产。
对比文献CN101341149B公开了化合物5的制备方法，即在0℃将5,7-二氟色满-4-酮的四氢呋喃溶液加入到由手性试剂(S)-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯并 [1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷、硼烷-二甲硫醚络合物和四氢呋喃组成的混合溶液中，待反应完毕后，采用柱层析进行纯化后手性纯度为86％ee，之后再经己烷进行重结晶获得化合物5，其光学纯度>99％ee，收率58％。
对比文献CN107849003A公开了化合物3与5的制备方式，即以5,7-二氟色满-4-酮为原料采用手性的钌催化剂进行还原，所得化合物3的收率为85％，手性纯度100％ee，所得化合物5的收率为91％，手性纯度为100％ee。该方法中所涉及商业化难以采购的钌催化剂且价格昂贵。
Figure BDA0002269832710000101
专利EP2390254A1中对化合物2的制备方法，采用3-氟-4-硝基苯甲酸在二氯甲烷中与草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺进行作用，经浓缩得到酰氯，再将所得酰氯溶解于二氯甲烷，再滴加入含二甲胺盐酸盐和三乙胺的混合溶液中进行制备，其纯化方法采用柱层析方式进行纯化。
Figure BDA0002269832710000111
本发明提供一种(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-benzo[d]咪唑-6-甲酰胺(特戈拉赞，Tegoprazan)的合成方法，该方法具有原料易得、合成步骤少，仅需要5步反应(不计算手性醇的制备)，操作简单、反应条件温和(反应温度在-10℃至室温)，无加热反应，收率高(最低总收率为7.9％，最高总收率为 53.0％)的优点。
此外，较之于对比文献CN101341149B公开了化合物5的制备方法，本发明提供的制备方法所得化合物5的光学纯度更高(99.9％ee)，且无需柱层析纯化，重结晶后收率(66.5％)高于其对比文献报道收率(58％)。
另外，化合物3的制备仅有CN107849003A对其制备进行了公开，其使用钌催化剂，不易合成，不容易商业获得，且价格昂贵。本发明公开的化合物3的制备方法，可以克服上述缺点。
另外，针对化合物2的合成，本发明简化了操作步骤，无需在制备酰氯后进行浓缩且无需对产品进行柱层析纯化。
具体实施方式
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1H NMR)或质谱(MS)来确定的。核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。耦合常数(J)以赫兹(Hz) 为单位。核磁共振谱用Mercury-400或Brucker-500型核磁共振仪测定，氘代氯仿 (CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
高分辨质谱采用Esactive orb液质联用仪测定。
电子天平采用日本Yanaco LY-300型电子天平。
旋光度采用Rudolph Autopol IV-T旋光仪测定。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。
无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。
本发明采用了下述缩略词：
CDCl3代表氘代氯仿；
DMSO-d6代表氘代二甲基亚砜；
DCM代表二氯甲烷；
PE代表石油醚；
EA代表乙酸乙酯；
THF代表四氢呋喃；
MeOH代表甲醇；
MeCN代表乙腈；
AcOH代表醋酸；
DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；
NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；
HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
HBTU代表苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯；
ADDP代表偶氮二甲酰二哌啶；
Ph3P代表三苯基膦；
Bu3P代表三丁基膦
S-Me-CBS代表(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷；
R-Me-CBS代表(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷；
EDCI代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
HOBt代表1-羟基苯并三唑；
g代表克；
mg代表毫克；
mL代表毫升；
mmol代表毫摩尔；
HPLC代表高效液相色谱法。
实施例1
(S)-5,7-二氟色满-4-醇(3)的制备
Figure BDA0002269832710000121
取一个2L三颈瓶，加入无水THF(400mL)和R-Me-CBS(1mol/L的甲苯溶液，53mL，53mmol)，以氩气保护，室温下注入硼烷二甲硫醚络合物(10mol/L， 58.6mL，586mmol)。将5,7-二氟色满-4-酮(98g，533mmol)溶解于无水四氢呋喃(600mL)，缓慢滴加至上述体系中，整个滴加过程持续9小时。滴毕，放置过夜。将反应液缓慢倒入冰水浴冷却的甲醇中，产生大量气泡，搅拌至无明显气泡生成，浓缩除去溶剂。加入350mL乙酸乙酯溶解，依次用水(200mL、200mL) 和盐水(100mL)洗有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体。经手性HPLC测得手性纯度为94.18％ee(OZ-H柱，正己烷/异丙醇＝95/5，流速＝1 mL/min，检测波长220nm)。
将上述固体加热溶解于由正己烷和乙酸乙酯组成的混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯＝17:1)，以活性炭脱色后冷却析晶，可得77.8g类白色固体，收率78.5％。[α]D 23＝-141.4(c＝1,MeOH)。经手性HPLC测得手性纯度为>99.9％ee(OZ-H柱，正己烷/异丙醇＝95/5，流速＝1mL/min，检测波长220nm)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.46-6.34(m,2H),5.00(t,J＝2.8Hz,1H), 4.36-4.19(m,2H),2.11-1.91(m,3H).
实施例2
(R)-5,7-二氟色满-4-醇(5)的制备
Figure BDA0002269832710000131
取一个1L三颈瓶，加入无水THF(66mL)和S-Me-CBS(1mol/L的甲苯溶液，9mL，9mmol)，以氩气保护，室温下注入硼烷二甲硫醚络合物(10mol/L， 9.9mL，99mmol)。将5,7-二氟色满-4-酮(16.6g，90mmol)溶解于无水四氢呋喃(166mL)，缓慢滴加至上述体系中，整个滴加过程持续5.5小时。滴毕，放置过夜。将反应液缓慢倒入冰水浴冷却的甲醇中，产生大量气泡，搅拌至无明显气泡生成，浓缩除去溶剂。加入100mL乙酸乙酯溶解，依次用水(50mL、30mL) 和盐水(20mL)洗有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物，室温放置为黄色固体。经手性HPLC测得手性纯度为93.6％ee(OZ-H柱，正己烷/异丙醇＝95/5，流速＝1mL/min，检测波长220nm)。
将上述固体加热溶解于由正己烷和乙酸乙酯组成的混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯＝17:1)，重结晶可得11.1g针状晶体，收率66.5％。[α]D 20＝+141.9(c＝1,MeOH)。经手性HPLC测得手性纯度为>99.9％ee(OZ-H柱，正己烷/异丙醇＝95/5，流速＝1 mL/min，检测波长220nm)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.46-6.34(m,2H),5.00(t,J＝2.8Hz,1H), 4.36-4.19(m,2H),2.11-1.91(m,3H).
实施例3
3-氟-N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(2)的制备
Figure BDA0002269832710000141
将3-氟-4-硝基苯甲酸(60g，324mmol)悬浮于二氯甲烷(400mL)，加入 DMF(1mL)，以冰水浴冷却，滴加草酰氯(33mL，389mmol)，滴加完毕后保温搅拌2.5h。向其中加入二甲胺盐酸盐(26.4g，324mmol)，降温至-10℃，滴加三乙胺(118mL，842mmol)和二氯甲烷(120mL)组成的混合溶液，滴加完毕保温搅拌20分钟。依次用1mol/L盐酸(100mL)、水(50mL，100mL，100mL)、半饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩除去大部分溶剂，剩余约100mL，加入正己烷300mL打浆，过滤，正己烷100mL分两次洗涤，干燥得62.5g淡黄色固体，收率91.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(dd,J＝7.2Hz,8.4Hz,1H),7.38-7.29(m,2 H),3.12(s,3H),2.97(s,3H).
实施例4
3-羟基-N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(4)的制备
Figure BDA0002269832710000142
将3-羟基-4-硝基苯甲酸(20.58g，112mmol)、二甲胺盐酸盐(9.2g，112 mmol)、EDCI(23.6g，123mmol)、HOBt(15.1g，112mmol)置于1L反应瓶中，加入乙腈(250mL)，随后加入三乙胺(31.2mL，224mmol)，室温搅拌过夜。浓缩除去乙腈，加入水(250mL)，用二氯甲烷提取8次，每次150mL，合并有机相后用饱和碳酸氢钠溶液洗2次，每次200mL，再用饱和食盐水(100mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体19.7g，收率83.9％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.63(brs,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J ＝1.6Hz,1H),7.01(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),3.12(s,3H),2.97(s,3H).
实施例5
3-羟基-N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(4)的制备
Figure BDA0002269832710000151
将3-羟基-4-硝基苯甲酸(9.15g，50mmol)置于500mL反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)，随后加入DMF 1滴，冰水浴冷却后滴加草酰氯(5.1mL，60mmol)。加热回流1小时，浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷(100mL)溶解成溶液备用。另取一个反应瓶，加入二氯甲烷50mL和33％的二甲胺水溶液20mL，以冰水浴冷却。搅拌下将酰氯的二氯甲烷溶液滴加入上述体系，滴毕搅拌10分钟。分取二氯甲烷层，水相再用二氯甲烷提取6次，每次100mL，合并有机相后用饱和食盐水 (60mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体10g，收率94.9％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.29(brs,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.08 (s,1H),6.96(dd,J＝0.8Hz,8.0Hz,1H),2.99(s,3H),2.98(s,3H).
实施例6
(S)-3-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(6)的制备
Figure BDA0002269832710000152
将化合物叔丁醇钾(0.44g，3.9mmol)溶解于无水四氢呋喃(9mL)，氩气保护，冰水浴冷却后，滴加化合物3(0.61g，3.3mmol)的无水四氢呋喃溶液(3 mL)，滴加完毕后保温搅拌10分钟，滴加化合物2(636mg，3mmol)的无水四氢呋喃溶液(3mL)，滴加完毕后，保温搅拌10分钟。加水10mL，用乙酸乙酯提取两次，每次20mL，有机相合并，经盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色油状物，加入正己烷打浆，过滤，干燥得1.0g类白色固体，收率90.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H), 7.11(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),6.52-6.33(m,2H),5.64(brs,1H),4.48-4.32(m,2 H),3.14(s,3H),2.99(s,3H),2.36-2.24(m,1H),2.14-2.02(m,1H).
实施例7
(S)-3-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(6)的制备
将化合物叔丁醇钾(41g，368mmol)溶解于无水四氢呋喃(500mL)，氩气保护，冰水浴冷却后，滴加化合物3(57.9g，311mmol)的无水四氢呋喃溶液(250 mL)，滴加完毕后保温搅拌10分钟，滴加化合物2(60g，283mmol)的无水四氢呋喃溶液(250mL)，滴加完毕后，保温搅拌10分钟。加冰水200mL，浓缩除去有机溶剂，加水800mL，用乙酸乙酯提取四次，每次500mL。合并所得有机相，经半饱和盐水(1L)洗，饱和盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状物，趁热倒入异丙醇50mL，并加入石油醚(500mL)进行打浆，过滤，用异丙醇/石油醚＝10/100的混合溶液洗两次，每次100mL，再用异丙醇/石油醚＝5/100的混合溶液洗两次，每次100mL，最后用石油醚洗涤(100mL)一次，室温放置干燥得化合物6，97.3g淡黄色固体，收率91.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H), 7.11(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),6.52-6.33(m,2H),5.64(brs,1H),4.48-4.32(m,2 H),3.14(s,3H),2.99(s,3H),2.36-2.24(m,1H),2.14-2.02(m,1H).
实施例8
(S)-3-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(6)的制备
Figure BDA0002269832710000161
将化合物4(1g，4.76mmol)、化合物5(0.93g，5mmol)、三苯基膦(1.5g， 5.71mmol)溶解于无水乙酸乙酯(25mL)，氩气保护，冰水浴滴冷却后滴加DIAD (1.1mL，5.71mmol)和无水乙酸乙酯(1.5mL)组成的混合溶液，滴毕搅拌2 小时。加入无水氯化锌(0.86g，6.3mmol)，搅拌1小时后，过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯10mL分两次洗涤。滤液用氨水(2.5mL)与水(20mL)组成的混合溶液洗涤一次，再用水(30mL)洗涤一次，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物。加入异丙醇(2.4mL)溶解，缓慢滴加正己烷(24mL)，并室温搅拌1小时，搅拌加热至80度维持30分钟，降温并搅拌过夜。过滤得1.86g类白色固体(内含肼-1,2-二羧酸二异丙酯)，手性纯度>99％ee(OZ-H手性柱，流速 1mL/min，检测波长254nm，正己烷-异丙醇＝80mL-20mL，温度28℃)未经进一步纯化直接用于下一步。
少量粗品经硅胶柱层析纯化(0～2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，核磁数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.12 (dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),6.52-6.29(m,2H),5.64(brs,1H),4.47-4.30(m,2H), 3.13(s,3H),3.00(s,3H),2.34-2.26(m,1H),2.14-2.23(m,1H).
实施例9
(S)-3-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(6)的制备
将化合物4(210mg，1mmol)、化合物5(186mg，1mmol)、三苯基膦(314 mg，1.2mmol)溶解于无水THF(5mL)，氩气保护，冰水浴滴冷却后滴加DIAD (236μL，1.2mmol)和无水THF(0.3mL)组成的混合溶液，滴毕搅拌5小时。浓缩经硅胶柱层析(0～2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)进行纯化。得化合物6，共计339mg类白色固体，收率89.7％。
实施例10
(S)-4-氨基-3-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-二甲基甲酰胺(7)的制备
Figure BDA0002269832710000171
将实施例8所得化合物6(1.86g)溶于甲醇(60mL)，加入干钯碳(10％钯负载于碳，194mg)，室温，常压氢气氛围搅拌12小时，过滤，甲醇洗涤，浓缩滤液得紫色固体，加入异丙醚25mL打浆得1.3g微粉色固体，两步收率78.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝1.6Hz,8.0 Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.49-6.37(m,2H),5.51(brs,1H),4.41-4.23(m,2 H),4.15-3.77(brs,2H),3.07(s,6H),2.37-2.26(m,1H),2.08-1.93(m,1H).
实施例11
(S)-4-氨基-3-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-二甲基甲酰胺(7)的制备
将实施例7所得化合物6(96g,254mmol)溶于甲醇/四氢呋喃＝1/4组成的混合溶液(500mL)，加入50％含水量的湿钯碳(10％负载于碳，19.2g)，10～25psi 压力下进行振摇氢化。3小时后过滤，浓缩滤液至浆状，加入异丙醚300mL打浆，干燥得化合物7，78g类白色固体，收率88.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝1.6,8.0Hz, 1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.52-6.35(m,2H),5.51(brs,1H),4.42-4.23(m,2H), 4.21-3.76(brs,2H),3.07(s,6H),2.35-2.27(m,1H),2.08-1.94(m,1H).
实施例12
(S)-4-亚胺代乙酰氨基-3-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(8)的制备
Figure BDA0002269832710000181
将化合物7(174mg，0.5mmol)、磷酸钾(127mg，0.6mmol)悬浮于二氯甲烷(5mL)，加入2,2,2-三氯乙基乙酰亚胺盐酸盐(9-1，135mg，0.6mmol)，室温搅拌24h。加入饱和碳酸钾溶液5mL和乙酸乙酯15mL并搅拌5分钟，分取有机相，水相再用乙酸乙酯提取两次，每次10mL。合并有机相，用盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化(甲醇/氨水/二氯甲烷＝1/1/100～3/1/100)，得化合物8，60mg淡黄色泡沫状固体，收率30.0％。
HR-MS：[M+H]+：实测值390.1601
实施例13至实施例21
以化合物7(174mg，0.5mmol)进行投料，参考实施例12进行，具体所用化合物9-1、碱、溶剂(5mL)、比例及化合物8的收率见下表：
实施例 化合物9-1 化合物9-1与化合物7的比例/碱 溶剂 收率(％)
实施例13 0.6mmol 1.2/十二水合磷酸氢二钠 二氯甲烷 43.8
实施例14 0.6mmol 1.2/碳酸钠 二氯甲烷 51.5
实施例15 0.6mmol 1.2/乙酸钠 二氯甲烷 69.4
实施例16 0.6mmol 1.2/乙酸钠 乙酸乙酯 72.0
实施例17 0.6mmol 1.2/乙酸钠 氯仿 86.0
实施例18 0.6mmol 1.2/乙酸钠 乙醇 30.8
实施例19 0.6mmol 不加碱 二氯甲烷 51.5
实施例20 0.75mmol 1.5/乙酸钠 二氯甲烷 88.6
实施例21 1.0mmol 2.0/乙酸钠 二氯甲烷 100.0
实施例22
(S)-4-亚胺代乙酰氨基-3-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(8)的制备
将化合物7(1.2g，3.4mmol)悬浮于二氯甲烷(14mL)，每隔5小时加入乙酸钠(367mg，4.5mmol)和2,2,2-三氯乙基乙酰亚胺盐酸盐(500mg，2.3mmol)，共加入三批，加完搅拌5小时。用水提取4次，每次15mL，合并水相，水相用异丙醚(25mL)反洗一次。所得水相用碳酸钾(2g)调至碱性，用乙酸乙酯(20mL、 15mL、10mL)提取，合并有机相后用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物8，1.3g白色泡沫状固体，收率98.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(brs,1 H),6.49–6.30(m,2H),5.43(s,1H),4.47-4.24(m,3H),3.07(brs,6H),2.26-2.15(m, 1H),1.94–1.81(m,1H).
实施例23
(S)-4-亚胺代乙酰氨基-3-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(8)的制备
Figure BDA0002269832710000201
将化合物7(1.66g，4.76mmol)溶于二氯甲烷(14mL)，每隔1小时加入乙酸钠(390mg，4.76mmol)和乙基乙酰亚胺盐酸盐(9-2，440mg，3.57mmol)，共加入四批，加完搅拌1小时。浓缩除去二氯甲烷，加入水35mL，用乙酸乙酯提取3次，每次15mL，弃去。水相用碳酸钾(1.3g)调至碱性，用乙酸乙酯提取(30 mL、20mL、20mL、10mL)，合并有机相后用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物8，1.37g白色泡沫状物，收率74.0％。
实施例24
(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(1)的制备
Figure BDA0002269832710000202
将化合物8(1.3g，3.4mmol)溶解于乙腈(13mL)，冰水浴冷却降温至5℃，分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(454mg，3.4mmol)，保温搅拌35分钟。加入含氢氧化钠(0.68g，17mmol)和水(4mL)的溶液，室温搅拌2小时。浓缩除去乙腈，加入水25mL，用1mol/L盐酸溶液(17mL)调pH约为3～4，所得水溶液用乙酸乙酯提取(25mL、25mL、20mL)，水相再进一步蒸除有机溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，可析出白色固体。抽滤，水洗，干燥，得类白色固体0.94 g，收率72.3％。[α]D 24＝-97.8(c＝1,MeOH)。
HR-MS：[M+H]+C20H20F2N3O3计算值388.1467，实测值388.1470.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(brs,1H),7.15(s,1H),6.95(s,1H), 6.88-6.78(m,1H),6.74-6.67(m,1H),6.04(s,1H),4.41-4.33(m,1H),4.30-4.20(m, 1H),2.98(s,6H),2.46(s,3H),2.30-2.19(m,1H),2.14-2.01(m,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.19(s,1H),6.91(s,1H),6.48-6.29(m,2H),5.76 (brs,1H),4.40-4.18(m,2H),3.11&3.04(br,6H),2.47(s,3H),2.36-2.26(m,1H), 2.08-1.94(m,1H).
实施例25
(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N,2-三甲基-1H-benzo[d]咪唑-6-甲酰胺(1)的制备
将化合物8(1.5g，3.9mmol)溶解于2,2,2-三氟乙醇(19mL)，加入碳酸铯 (1.38g，4.25mmol)，冰水浴冷却，加入二乙酰基碘苯(1.37g，4.25mmol)，保温搅拌40分钟，加水，乙酸乙酯提取2次，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物，经硅胶柱层析(3-4％甲醇的二氯甲烷溶液)得类白色泡沫状固体0.6 g，收率40.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.19(s,1H),6.91(s,1H),6.48-6.29(m,2H),5.76 (brs,1H),4.40-4.18(m,2H),3.11&3.04(br,6H),2.47(s,3H),2.36-2.26(m,1H), 2.08-1.94(m,1H)。

Claims (16)

1.一种式(1)所示化合物的制备方法，
Figure FDA0002269832700000011
其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0002269832700000012
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A为化合物2与化合物3在有机溶剂中在碱作用下反应制备化合物6。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈或丁腈；所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠、氢化钾、碳酸氢钾、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂，叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇铝。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B为化合物4与化合物5在非质子有机溶剂中，在三价有机膦试剂和偶氮试剂作用下经Mitsunobu反应制备化合物6。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述非质子有机溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈、丁腈或其任意混合物；所述三价有机膦试剂选自三苯基膦；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C为化合物6经还原反应制备化合物7，所述的还原反应采用重金属催化氢化体系或金属氢化还原体系进行还原。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述重金属催化氢化体系由催化剂和还原剂组成，所述催化剂选自干钯碳、湿钯碳、铑碳、铂碳、雷尼镍或氢氧化钯，所述还原剂选自氢气；所述金属氢化还原体系选自铁粉-醋酸、铁粉-盐酸、锌粉-醋酸、或锌粉-甲酸铵。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D为化合物7与化合物9在有机溶剂中经取代反应制备化合物8；所述化合物9的化学结构式为：
Figure FDA0002269832700000021
其中，
R1选自1到3个碳的烷基，所述1到3个碳的烷基可以被如下基团取代：H、F、Cl；
HX为HCl或HBr；
Y选自O或S；
n为0或1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙腈或丁腈、或其任意混合物。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤E为化合物8经脱氢合环反应制备化合物1；步骤E中所述脱氢合环反应在含氟有机溶剂中，高价碘试剂作用下进行反应。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述含氟有机溶剂选自1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇或2,2,2-三氟乙醇，所述高价碘试剂选自三价碘试剂或五价碘试剂。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤E中所述脱氢合环反应依次或同时经卤代试剂、碱作用下进行反应。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂选自氯代试剂、溴代试剂、碘代试剂；所述碱选自碱金属碱。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂选自N-氯代琥珀酰亚胺、次氯酸钠、氯胺-T、次氯酸钠；所述溴代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、溴素；所述碘代试剂选自N-碘代琥珀酰亚胺、碘；所述碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠和/或氢化钾。
15.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，化合物2的制备方法是：采用3-氟-4-硝基苯甲酸在二氯甲烷中与草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺进行反应，反应所得混合物体系不经处理操作，在-10～0℃，向混合物体系中加入二甲胺盐酸盐，通过滴加三乙胺碱化，纯化方法采用打浆纯化，制备得到化合物2；化合物3的制备方法是：在室温条件下，将5,7-二氟色满-4-酮的溶液缓缓滴加入手性试剂(R)-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷和硼烷-二甲硫醚络合物组成的溶液中，待反应完毕后，采用重结晶方式获得化合物3。
16.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述化合物4以3-羟基-4-硝基苯甲酸和盐酸二甲胺为原料，采用缩合剂进行制备；或所述化合物4以3-羟基-4-硝基苯甲酸和二甲胺水溶液为原料，采用草酰氯或二氯亚砜作为氯化试剂进行制备。
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