JPS635087A - （＋）−トランス−１ａ，２，３，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジンのキラル合成 - Google Patents

（＋）−トランス−１ａ，２，３，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジンのキラル合成

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JPS635087A
JPS635087A JP62155616A JP15561687A JPS635087A JP S635087 A JPS635087 A JP S635087A JP 62155616 A JP62155616 A JP 62155616A JP 15561687 A JP15561687 A JP 15561687A JP S635087 A JPS635087 A JP S635087A
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デイヴイツド　ジー．　メリロ
デイヴイツド　ジエー．　マスレ
ロバート　デー．ラーセン
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の化学構造をもつ、以下ではツキサジノー
ルとして知られる、パーキンソン氏病の治療に有用な（
＋）−）ランス−１ａ、２，３゜４ａ、５．６−へキサ
ヒドロ−９−ヒドロキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト
Ｃ１，２ｂ）−１゜４−オキサジンのキラル合成の新し
い方法に関する。
ツキサジノール 本発明はまた、その方法における新しい中間体化合物な
らびに次の化学構造をもつ中間体を製造するための新し
い方法に関する。
巳 Ｈ その全工程は以下の反応スキームＩにまとめられる。
ツキサジノールはその製法とともにジョーンズ（Ｊｏｎ
ｅｓ）による米国特許第４．４２０．４８０号に記載さ
れている。この従来の技術の方法は数工程を要するが、
しかし最も重要なことといえば、その結果として得られ
るのがラセミ化物であることであり、それは所望の対掌
体を得るには分割せねばならず、合成物の少くとも５０
％を消失してしまうことである。
デイクストラ等（Ｄｙｋｓｔｒａ　ｅｔ　ａｌ、）のユ
アロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミスト
リー、フォーマーリー、シミ・テラベティク第２０巻、
２４７〜２５０頁、１９８５年（Ｅｕｒ、Ｊ、　Ｍｅｄ
、。
Ｃｈｉｎ、　Ｔｈｅｒ、２０．　２４７−２５０　　（
１９８５）　）およびジョーンズら（Ｊｏｎｅｓ　ｅｔ
　ａｌ、）　　らのジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー第２７巻、１６０７−１６１３頁、１９８
４年（Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、、２７．１６０７−１６１３　（１９８４）
）においても同様に、最終生成物または中間体を分割せ
ねばならず、従って合成物質を損失する結果になってい
る。
本発明の新規な方法の工程のうちのあるものと同様の化
学反応はかつて文献に記載されたことがある。例えば、
マククリュア等（Ｍｃ　Ｃ１ｕｒｅ　ｅｔａｌ、）はジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー第４６巻
２４３１−２４３３頁、１９８１年（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、、　４６．２４３１−２４３３）（１９８１））
において、反応スキーム１における工程１→ｊに類似し
たフリーデル・クラフッ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ
ｓ）の環化についてのべているが、しかしそれは、置換
基をもたないベンゼン核に融合した三員−環の生成に関
連したものである。
またマククリュア等（Ｍｃ　Ｃ１ｕｒｅ　ｅｔ　ａｌ、
）はジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー第
４８巻、２６７５−２６７９頁、１９８３年（Ｊ、　Ｏ
ｒｇ。
Ｃｈｅｍｌ、旦、２６７５−２６７９　（１９８３））
に、置換されていないベンゼン核に融合する六員環を生
成する同じ環化についてのべている。その文献ではさら
に、ベンゼン核が環化位置からメタの場所にメトキシ基
をもつ場合には融合する五員環への環化が失敗したこと
をのべている。このことは、本願の特許請求の範囲に属
する工程４−ｉが具合よくいかないことを示唆するもの
である。
さて本発明においては新方法が提案されており、それは
簡単なキラル合成物のＤ−アスパラギン酸を出発物質と
するが、それからツキサジノールは一連の工程を通して
生成されるが、その各工程は高収率でかつ対掌体純度を
保持しながら進行する。
本発明の新しい方法を以下にのべるが、その各工程は下
に続〈実施例の工程に関連しており、また各中間体は反
応スキームＩにおいて同定されている。
工程Ａ： 水に溶かしたＤ−アスパラギン酸と僅かに過剰の水酸化
ナトリウムまたはカリウム（Ｄ−アスパラギン酸７１モ
ルに対し約４モル量）を約−５ないし＋８０℃の範囲で
、ハロギ酸のＣＩ−３アルキルエステル、好ましくはク
ロロギ酸メチルまたはエチルの僅か過剰量で約２０ない
し６０分の時間をかけて処理する。続いて約０．５ない
し２時間またはそれ以上の時間撹拌する。酸性にするこ
とにより遊離の二酸１が得られるがこれは有機溶媒を用
いた抽出により単離することができる。
工程Ｂ： 酢酸の低級アルキルエステルペ例えば酢酸エチルまたは
インブロピノペあるいはクロロホルム、塩化メチレン、
１．２−ジクロロエタンなどのハロゲン化アルカンのよ
うな不活性有機溶媒中の二酸■を（１）僅かに過剰の塩
化オキサリルおよび触媒的な小量のＤＭＦ；（２）ケテ
ン；（３）僅かに過剰のトリフルオロ酢酸で処理する。
操作（３）がより好まし、いが、一つには結晶性物質が
直接に単離されるからである。工ないし４時間後に無水
物である生成物２が溶媒の蒸発および再結晶により得ら
れる。
工程Ｃ： 約−５℃ないし還流温度の範囲で無水物を、ニトロメタ
ン／塩化メチレンおよび２−クロロアニソール中に溶解
したＡｌＣｌ２のようなフリーデル・クラフッ触媒中に
加え、ＨＣｌガスが生ずるにつれて、それを窒素気流で
取り除くようにする。約゛１ないし５日間の撹拌ののち
、塩化メチレン、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルお
よび燐酸水溶液の冷混合液に加えることにより反応を終
了させる。もしくは、塩化メチレン中の２−クロロアニ
ソールと無水物の還流下にあるけん濁液にＡｌＣβ３／
ニトロメタン／塩化メチレン溶液を加える。反応は約０
．５ないし２日間で完了する。フリーデル・クラフッ生
成物ユを、抽出操作により分離する。
工程Ｄ＝ 酢酸水溶液、テトラヒドロフラン水溶液、酢酸エチルか
酢酸イソプロピル中において、水素と貴金属触媒、例え
ば白金、ラニーニッケル（Ｒａｎｅｙｎｉｃｋｅｌ）　
　もしくはパラジウム黒、好ましくは後者を用いて、さ
らに任意に酢酸す）ＩＪウムの存在下で、水素圧を約７
０３０−７０３０００ｋｇｗ　／ｍ’、または約０．６
８−６８気圧（約１０−１０００ｐｓｉ　）で１０ない
し４８時間クロロケトに主を還元すると、カルボニル基
の還元およびフェニル部分から塩素基の水素化によりア
ミノ酸４を生ずる。
工程Ｅ： 塩化オキサリル／ＤＭＦ、フォスゲン／　Ｄ　Ｍ　Ｆあ
るいはｐｃ　’ｐ　５のような塩素化剤でアミノ酸４を
酸塩化物に変え、それから約−５℃ないし還流温度で、
塩化メチレン／ニトロメタンあるいはニトロベンゼン中
のＦｅＣｊ！３　、ＡＩＣｊ！３、ニトロ−メタンとｌ
Ｃｊ！、　、５ｎＣｊ’４　または’ｌ”＋ｃｊｌ！＜
　のようなフリーデル・クラフッ触媒にゆっくりと加え
る。
約０．５ないし３時間ののちに燐酸を加えて反応を終了
させるとテトラロン生成物５が単離される。
工程Ｆ： ベンゼンまたはトルエンのような芳香族溶媒あるいはジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または
１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒中の
ビス（メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウ
ムに約−７５ないし＋５℃で約０．５から２時間の時間
をかけてテトラロンｊを加えることによりこれを還元す
る。それからさらに０．５ないし２時間後に硫酸または
酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えることにより過
剰の水素化物を分解させて生成物を分離させる。
この立体特異的還元反応は純度が９９％以上のトランス
アルコール、６を約８５−９０％の収量で得るという結
果を得た。
エタノールに溶解した水素化硼素す）　ＩＪウムでテト
ラロンを還元することにより同一の生成物を得るが、し
かしその収量は約４０％にすぎず、目的の異性体純度は
ずっと低い。
工程Ｇ： ６のカルバメート基はメタノール水溶液中において過剰
の水酸化ナトリウムもしくはカリウムと共に約７５−１
００℃で約４ないし１２時間加熱し処理することにより
加水分解される。
もしくは、トルエンと１０％（Ｗ／Ｖ）の水酸化ナトリ
ウム水溶液の混合液中でテトラ（ｎ−ブチル）アンモニ
ウム塩化物のような相移動型の触媒の存在においてカル
バミン酸エステルを２０−１１０℃で約１０分間ないし
８時開けん化する。
約−５℃ないし＋５℃に冷却したのち、約２〜６時間を
かけて、プロピオン酸無水物をゆっくりと加えるとプロ
ピオン酸アミドユを生ずる。これを約７０℃で短時間加
熱したのち、約９０〜９５％の収率で単離する。
工程Ｈ： プロピオンアミド７をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　
、ジエチルエーテル、１．２−ジメトキシエタンなどの
エーテル型溶媒中でボランジメチルサルファイド錯体で
還元するが、約３０分ないし１時間かけて錯体を添加す
る間は約２０−３０℃に保ち、その後は約１ないし２時
間はぼ還流温度で加熱する。約０℃に冷却したのち、鉱
酸を、好適には濃塩酸とメタノールの１　：　１　　（
Ｖ／Ｖ）の混合液を加えることにより過剰の錯体をこわ
すと、対掌体純度約９９％、収率約８５−９０％でプロ
ピルアミン化合物８が単離される。
工程Ｉニ アミノアルコール８のアミノ基を、ハロゲン化ハロアセ
チル、好適には塩化クロロアセチルでアシル化し、Ｎ−
ハロアセチル誘導体を生成させる。
ベンゼンまたはトルエンのような芳香族溶媒と水性塩基
、好ましくは炭酸ナトリウムの水溶液の混合液中にとか
したアミノアルコールの溶液に酸ハロゲン化物をゆっく
りと添加し、添加終了後もおよそ０．２５時間ないし１
時間約２０ないし３０℃に保つことにより、アシル化は
容易に遂行される。
水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液とテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム塩化物触媒すなわちアリクオツド（Ａｌｉｑｕ
ｏｔ）　３３６のようなｔ目移動型触媒を添加し、約、
２０ないし３０℃でおよそ０．５ないし３時間撹拌する
ことにより、Ｎ−アシル化中間体は環化してオキサジノ
ン９になる。
工程Ｊニ オキサジノン９のカルボニル基を還元するとオキサジン
１０を生成する。その還元反応は、工程Ｆにおいてのべ
た方法により、ビス（メトキシエトキシ）水素化アルミ
ニウムナトリウムかあるいはエーテル系溶媒に溶かした
水素化アルミニウムリチウムかまたはエーテル系溶媒に
溶かしたジボランを用いて容易に達成される。
工程に： 最終生成物に至るためのオキサジン１０の脱エーテル反
応は、例えば三臭化硼素、メタンスルフォン酸中のメチ
オニンあるいはピリジン塩酸塩を用いる、などのいろい
ろな方法により達成することができる。
前者においては、クロロホルムあるいは塩化メチレンの
ような塩素化炭化水素中にとかしたオキサジン塩酸塩お
よびシクロヘキセンを約０．５ないし１２時間、約２０
−３０℃で三臭化硼素で処理し、次いで水を注加するこ
とにより反応を終わらせる。
メチオニン／メタンスルフオン酸法においては、メチル
エーテル１０をゆっくりと、メタンスルフォン酸に溶か
したメチオニン溶液中に加え、約３６−４８時間、およ
そ２０ないし３０℃において撹拌する。冷却した混合液
を次に水で希釈し、アルカリ性とする。
実　　施　　例 工程Ａ： Ｄ−アスパラギン酸（１３３，１ｇ、　１．　Ｏｍｏｌ
ｅ）と水酸化ナトリウム（１６０ｇ、４．　Ｑｍｏｌｅ
ｓ　）を水５００艷に溶解した溶液を一５℃に冷却しク
ロロギ酸メチル（１４７ｇ、　１．５８＋ｎｏｌｅｓ　
）を３０分以上をかけて一滴ずつ加えた。液を−５ない
し＋１０℃で１時間撹拌し次に濃塩酸溶液を一滴ずつ加
えてｐＨを１に合わせた。連続抽出装置を用いて生成物
を酢酸イソプロピル中に抽出した。溶媒を蒸発させて純
粋な二酸（二塩基性）ユを融点１５２−１５３℃の白色
固形物（１７２ｇ、９０％）として得た。
工程Ｂ： 酢酸イソプロピル４０ｍ１に溶かした二酸］（１，００
ｇ、５．２３ｍｍｏｌｅ　）の撹拌中の溶液に室温で塩
化オキサリル（０，８０ｇ　、　５．３　Ｑｍｍｏｌｅ
　）を、続いてジメチルホルムアミド（３５ｍｇ、０．
５３ｍｍｏｌｅ　）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌
し、減圧で濃縮した。固形残留物を５０％ヘキサン−エ
ーテルとこねた。濾過して得た固形物を乾燥し、融点１
３４−１３８℃の淡黄色の固体として無水物ｌの０．７
８ｇ（８６％）を得た。
工程Ｂ別法： 二酸１　　（１９，１ｇ、　１０　Ｑｍｍｏｌｅ＞の、
酢酸イソプロピルＨＯｍｐ中の室温で撹拌中のけん濁液
にトリフルオロ酢酸無水物（２５，３ｇ、１２０　＋ｒ
＋ｍｏｌｅ）を−滴ずつ加えた。溶液を２時間放置して
から１．３Ｌのヘキサンで希釈した。けん濁液を室温で
１．５時間放置し、濾過し、固形分を１５％酢酸イソプ
ロピル／ヘキサンで洗った。白色固形分を真空乾燥し、
２の１６．１ｇ（９３％）を得た。
工程Ｂ別法： 二酸１（３，８２ｇ、２０＋＋ｕｎｏｌｅ　）の、酢酸
イソプロピル５０ｍ１中のけん渦中を、アセトン蒸気の
熱分解で発生するケテンガスを、脱水が完了するまで室
温でぶくぶくと通した。その場合に均一な溶液となるこ
とが、脱水反応がほとんど終了したことのしるしである
。溶液を濃縮すると４．２ｇの淡黄色固体が得られた。
粗生成物を５０％ヘキサン−エーテル中で撹拌し、濾過
し、真空乾燥するとピンク色゛の固形物として３．２６
ｇ（９４％）の無水物２を得た。
工程Ｃ： ニトロメタン２．３０−および無水のＣＨ２Ｃβ２２０
−の混合液中にＡβＣｊ２３　　（２，８０ｇ　　２１
ｍｍｏｌｅ）を溶かした溶液に０℃で２−クロロアニソ
ール（２，８１ｇ、ｌ　９．７　ｍｍｏｌｅ　）を加え
、続いて、ニトロメタン２．３ｍ！およびＣＨ２ＣＮ、
　　５ｍｌの混合液中の無水物（１，７３ｇ、Ｉ　Ｑ、
Ｑｍｍｏｌｅ　）のけん濁液を加えた。その結果得られ
る溶液を室温で５日間撹拌し、それからＣＨ２Ｃβ２５
０ｒｎＩ！および０．５Ｍ８３ＰＯ４水溶液の氷冷した
混合液中に加えることにより反応を終らせた。各層を分
離し、水層をさらに別のＣＨ２ＣＮ２　５０ｄで抽出し
た。ひとつにまとめた有機層をＬＭ　８３Ｐ［］４水溶
液５０ｍｊ！で洗浄し、次に生成物をＩ　Ｍ　ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液３５ｍ１ｉずつで三回抽出した。ひとつにま
とめた抽出水溶液をＣＬＣＬ　　５０ｍｌで洗い、次に
濃塩酸水溶液を加えてｐＨを１に調整した。生成物をＣ
Ｈ２Ｃβ２５０ｒｎｆ！ずつで３回抽出した。ひとつに
まとめた有機層を食塩水で洗い、Ｓ（ｇｓｏ＜上で乾燥
して濃縮し、融点１５２−１５３℃の淡黄色の気泡のあ
る３、　００　ｇ（９５％）の固体として生成物Ｊを得
た。
工程Ｄ： ５％水性ＨＯＡｃ２５ｄ中のクロロケトン３　　（１，
１７ｇ、　３．７ｍｍｏｌｅ　）　、酢酸ナトリウム（
０，５０ｇ。
ｉ３．１ｍｍｏｌｅ　）および１０％のＰｄ／ｃの０．
５０　ｇのけん濁液を室温で約２．７２気圧（４０ｐｓ
ｉ　）　Ｈ２下で１８時間振とうした。空気に入れ換え
たけん濁液を濾過し、溶液を減圧下はとんど乾燥状態に
まで濃縮した。残留分を酢酸エチルに溶解し、ＩＮのＨ
Ｃｊ２水溶液、次に８２０で洗った。有機層を！、４　
ｇ　Ｓ　Ｏ，上で乾燥、濾過し濃縮すると融点１１３−
１１４℃黄褐色固形物として０．９１ｇ（９２％）の酸
４を得た。
工程Ｅ： Ｃ）１２ＣＡ２１．５Ｌ中の酸４（４０８，７ｇ、１６
５３ｍｏｌｅ）の０℃で撹拌しているけん濁液中に塩化
オキサリル（１９８、Ｏｇ、　１．５６ｍｏｌｅ）を、
続イテジメチルホルムアミド触媒６．０ｍを加えた。得
られた溶液を室温に温まるまで放置し、さらに２時間放
置し、ＣＨ２ＣＮ２２２　ＬとＣＨ，ＮＯ□７４５　ｍ
ｉ！に溶かしたＦｅＣｊ！３（７４４ｇ１４．５９ｍｏ
ｌｅ）の冷却（−５℃）溶液中に、それを１．５時間を
かけて加えた。反応液を１時間放置させたのちＩＭのＨ
，ＰＯ，水溶液１２Ｌを加えることにより反応を終らせ
た。１時間撹拌したのち、層を分離した。水層をさらに
別のＣＨ２Ｃβ２２Ｌで抽出した。ひとつにまとめた有
機層をＩＭの８３ＰＯ，水溶液８して、続いて食塩水８
して洗った。シリカゲル（２ｋｇ）を有機溶液に加え、
濾過し、そしてケーキを十分にＣＨ２Ｃ！　２で洗った
。濾液を濃縮し融点１３６−１３７℃の僅かに橙色の固
形物としてテトラロン匝の３４０ｇ　（８９％）を得た
。
工程Ｆ： ３、４　Ｍ　（２，３ｍｏｌｅ）のし・ソドーア）しく
１ｔｅｄ−八β）（商ＰＡ）トルエン溶液６７５ｍ１を
６．７Ｌのトルエンで希釈し、−５℃に冷却した溶液に
、テトラロンｊの３３１　ｇ　（１，３３ｍｏｌｅ）を
固体の状態テ数回に分けて１時間かけて加えた。−５℃
に１時間放置したのち、溶液に３．５　Ｎ　　Ｈ２ＳＯ
４水溶液８Ｌを注意深く加えて反応をとめた。５−１０
℃で１時間撹拌を続け、それからげん濁を濾過した。水
の４Ｌずつで４回生成物を洗浄しそれから真空乾燥して
白色固体３９２．７　ｇを得た。この粗生成物６は、高
速液体クロマトグラフィー分析によれば７６％の純度を
もっており、純度を算入した収率は８９．５％であった
。無機のアルミニウム塩である不純分をＮａＯＨ水溶液
で塩化メチレン溶液を洗うことにより取り除くことがで
きる。この方法により純粋なカルバミン酸エステル（９
９％以上）を融点１５９−１６０℃のテトラロンから８
６％の収率で製造した。最も重要なことには、その物質
がシス−異性体を全く含まないことである。
工程Ｆ別法： 標準強度２００度のエタノールＩＬとテトラヒドロフラ
ン１５〇−中のテトラロン５（６６，５ｇ、。
０、２６７ｍｏｌｅ）のけん濁液を水素化硼素ナトリウ
ム（１２，６ｇＳＯ，３３３ｍｏｌｅ）の固体状＝テ処
理した。混合液を３時間撹拌し次に酢酸５０ｍ１を注意
深く加えることにより反応をとめた。２００ｍ１の水を
加えたのち、混合液を減圧下で濃縮し油状固形物を得た
。これを２Ｎ−ＨＣＩ水溶液４００ｍ１で希釈し、Ｃ’
Ｈ２Ｃ１２で３回（全容量５００ｍ）抽出した。有機抽
出液をＭｇ５Ｏ，上で乾燥、濾過、濃縮して黄褐色固形
物として７８．６　ｇの粗生成物６を得た。１４％のシ
ス異性体を含め、数種の不純物を除く目的で、粗生成物
を、ジエチルエーテル７００ｄ中に溶かし室温で一夜撹
拌した。生成物を濾過し、エーテルで数回洗浄し、真空
乾燥して黄褐色固形拘止してトランス−アルコ−２し６
の２６．８５ｇ（４０％）を得た。
工程Ｇ： メタノール２．４Ｌ中のカルバミン酸エステル６、（２
３７ｇ、０．９４３ｍｏｌｅ）の機械的に撹拌している
けん濁液に、水４８０ｍＡ’中に溶かしたＮａＯＨ３７
８ｇ　（９，４４ｍｏｌｅ）の溶液を加えた。けん濁液
を還流冷却下で９時間加熱した。けん濁液を０℃に冷却
し次にプロピオン酸無水物８５０ｍ１を４時間かけてゆ
っくりと注加した。混合液を２ｋｇＮａＣｌを含む水１
２Ｌで希釈し濾過した。固形生成物を２Ｌずつの水で２
度洗浄し、減圧下で乾燥し白色固形物２１５．２ｇを得
た。２．５　ｋｇ　ＮａＣβで塩析し、ＣＨ２’Ｃ１！
□の２Ｌずつで３回抽出することにより、２２．１　ｇ
の追加量の生成物を濾液から得た。ヒドロキシアミドユ
の全収量は２３７．３　ｇであり、高速液体クロマトグ
ラフィーによる純度に基けば２１７．６ｇ（９３％）で
あって融点１６６−１６７℃であった。
工程Ｈ： ヒドロキシアミドユ（１００ｇ、　０．４０ｍ０１ｅ）
を無水のテトラ−ヒドロフラン２Ｌに溶解した溶液に室
温で３０分かけてボラン硫化ジメチル錯体の１０５　ｇ
　（１，３８ｍｏｌｅ）を加えた。反応液を１時間還流
下で加熱し、０℃に冷却し、濃塩酸水溶液３００ｍｌと
メタノール３００ｒｒｄ！の混合液を加えて注意深く反
応をとめた。５００ｍ１の水を加えたのち、溶液を室温
で２時間放置してから減圧で一部濃縮した。残留分を水
２Ｌと酢酸エチルＩＬに分配溶解した。水層を別の酢酸
エチル５００ｍ１で洗った。ひとつにまとめた有機層を
５％ＨＣｊ２水溶液５００ｍＪｌ！で抽出した。まとめ
た水層を冷却しながら（２５％ＮａＯＨ水溶液で）塩基
性とし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２１Ｌずつで３回抽出した
。ひとつにした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ＜上）、濾液
、濃縮し、白色の固形物としてアミノアルコール１の８
１．２ｇ（８６％）を得た。生成物の対掌体純度は、試
料をＮ−ベンゾイル誘導体（ｐｈｃｏｃβ、　ＮＥｔ、
□ＣＨ２ＣＩ！２）に変えて、ピルクル（Ｐｉｒｋｌｅ
）共有結合（Ｄ−グリシン）高速液体クロマトカラム〔
ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２　　：イソプロビルアルコール
、７０：２８：２　：］上で調べた。望ましくないＳ、
　　Ｓ−異性体の痕跡（１％以下）が検出されたにすぎ
なかった。
アミノアルコール８を以下のようにして再結晶した。粗
生成物７６．５　ｇをＣ）Ｉ、ＣＮ　７６５ｍｌに加熱
して溶解させた。溶液を室温で一夜冷却し、次いで２時
間０℃に冷却した。固形物を濾過して集め、ＣＨ，ＣＮ
で洗浄、真空乾燥して融点１３１−１３２．５℃の白色
針状物７１．７ｇ（９４％）を得た。
工程■ニ アミノアルコール８　　（１４５，９ｇ、０．６２１ｍ
ｏ　ｌｅ）を、機械的撹拌機、滴下漏斗、温度計および
窒素導入管を取付けた５Ｌ・３頚フラスコ中においてト
ルエン（′２Ｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（３６５
ｇを水１４５９−に溶解した液）の混合液に溶解した。
塩化クロロアセチル（９１，１ｇ、０、８０７ｍｏｌｅ
）を室温で１５分以上をかけて一滴ずつ加えた。反応液
を３０分間撹拌した。
注：溶離液　ＣＨ，ＣＮ　−Ｈ２Ｏ−Ｈ，ＰＯ。
（６０：４０：０．１） １．０ｍｊ！／分、波長２３０ｎｍで４．６　＋ｎｍ　
Ｘ２６ｃｍのゾルパックス（Ｚｏｒｂａｘ）　　Ｃ−８
カラムで高速液体クロマトグラフィーにより全反応の経
過を追跡できる。
保持時間ニアミノアルコール６．４５分、α−クロロ−
アセタミド５．２５分、オキサジノン６．１８分そして
オキサジン８．２５分。
反応混合液を１０％水酸化ナトリウム水溶液（１４５９
ｄ）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩化物触媒（３
，６５ｇ）で処理し、二相反応液を室温で１．５時間撹
拌した。相を分離し、水層を５８０ｍ７！）ルエンで逆
抽出した。ひとつにした有機層を水（５８０ｒｎｌ）、
塩酸水溶液（５８０ｒｎ１２）、水（５８０７）で、最
後に飽和食塩水（５８０ｄ）で洗浄した。トルエン層を
硫酸す）　＋Ｊウム（２００ｇ）上で乾燥、濾過し、オ
キサジノく且を含む濾液を次の工程に用いた。
工程ｊ： 機械的撹拌機、添加ロート、温度計および窒素導入管を
取付けた５Ｌの３頚フラスコ中に３．４Ｍレッド−ｒル
（Ｒｅｄ−Ａβ）（商標）トルエン溶液の２７４　ｍ１
２　（０，９３２＋ｎｏｌｅ）　と続いてトルエン４４
０−を入れた。溶液を５℃に冷却し、工程Ｉで得たオキ
サジノン９のトルエン溶液を、反応温度を１０℃以下に
保ちながら、１時間かけて一滴ずつ加えた。添加完了後
、水浴を取除き、反応混合液を８０℃に１時間加熱した
。溶液を室温にまで冷却し、注意深く５％ＮａＯＨ水溶
液１．５Ｌを加えることにより反応をとめた。アルミニ
ウム塩の加水分解を促進するために、テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム塩化物８．６ｇを加え、混合液を室温で
３時間撹拌した。層を分離し、トルエン層を５％ＮａＯ
Ｈ水溶液ＩＬずつで２回洗浄した。ひとつにした水層を
トルエンで逆抽出した。ひとつにまとめたトルエン層を
水でｌＬずつ３回、次に飽和食塩水（ＩＬ）で洗い、硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥した。トルエンを真空で取除
くと、黄褐色の油（１６３，７ｇ）　として遊離塩基の
オキサジン１０が残った。油をエタノール：エチルエー
テル（１：９．２４２９ｍｆ）の混合液に溶解し、機械
的撹拌機を取付けた５Ｌ−３頚フラスコ中に移し入れた
。７Ｎ−ＨＣｊ７ｘタノール溶液（１０５ｍ、１．３当
量）を室温で撹拌しながら加えてオキサジン塩酸塩旦を
沈澱させた。その温度で１時間撹拌したのち、けん濁液
を１時間水浴内で冷却した。塩酸塩を濾過により集め、
冷エタノール：エーテル（１：９、ＩＬ）液で、続いて
エーテル（Ｉ　Ｌ）で洗った。生成物を真空乾燥すると
融点２３０−２３２℃、〔α］ｏ＝＋５０．４°　（ｃ
＝０．１、ＥｔＯＨ中）の白色固形物としてオキサジン
塩酸塩１７３．６ｇ（アミノアルコールからの全収率９
４％）を得た。
工程に：　　（三臭化硼素法） 窒素大気下で室温にある、塩化メチレン５０ｍ１中のオ
キサジン塩酸塩１０　　（１，０ｇ、　３．３６ｍｍｏ
ｌ）とシクロヘキセン（０，２８ｇ　、　３．３６ｍｍ
ｏりのけん濁液に２０分以上かけて三臭化硼素（１，０
１ｇ。
４、Ｑｍｍｏｌ）を−滴ずつ加えて処理した。反応混合
液を１時間撹拌してから、水１０ｄを加えて反応をとめ
た。沈澱した固形物を溶解させるために塩化メチレンを
加えてから水層のｐＨをアンモニウム水で９に調整した
。層を分離し、水層を別のＣＩ（２Ｃ１２で２回抽出し
た。ひとつにした有機層を濃縮し黄色の固形物としてツ
キサジノールの遊離塩基０．９０　ｇを得たが、それは
高速液体クロマトグラフィーによれば８７重量％の純度
であった。
純度を算入した収率は９４％である。この遊離塩基は以
下に記すように塩酸塩に変えることができる。
（メチオニン法） メタンスルフォン酸５０ｍに溶かしたメチオニン（７，
５２ｇ　、　５０．４４ｍ＋＋＋ｏｌ）の混合液を、機
械的撹拌機と窒素導入管を取付けた２５０ｒｄの３頚フ
ラスコ内で調製した。室温で３０分間撹拌したのち、メ
トキシ化合物（５，０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を数分以
上かけて数回に分けて加えた。溶液を窒素大気下で４０
時間撹拌した。反応混合液を５−１０℃に冷却し水（５
０ｒｎｌ）を液温を１５℃以下に保つような速さで加え
た。２０％ＮａＯＨ水溶液（約１２０ｍ１）を加えて液
のｐＨを１３．５に調整した。
脱色炭０ａｒｃｏ　ＫＢ　（１ｇ　＞を加え混合液を１
．５時間撹拌した。混合液をスーパーセル（Ｓｕｐｅｒ
−Ｃｅｌ）の充填層を通して濾過し、ケーキを水で洗っ
た。濾液を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ９に調整した。けん濁
液を０−５℃に冷却し、１時間放置し、ツキサジノール
の遊離塩基を濾過で集め、水洗、真空乾燥し、白色固形
物の３．８５ｇ（９３％）を得た。
塩酸塩を以下のように調製した。遊離塩基を温エタノー
ル４０ｍ１（４０℃）に溶解した。７ＮＨＣ１−エタノ
ール溶液（３彪、１．３当量）を遊離塩基溶液に加えた
。それからエチルエーテル（４〇−〉をけん濁液に加え
、混合液を室温で１時間、次に０−５℃で１時間放置し
た。固形物を濾過し５０％エタノール／エーテル、次ニ
６１２０　（エーテル）で洗い減圧下で乾燥すると融点
３０３−３０５℃の白色固形物として塩酸塩の４．３ｇ
（９０％）を得た。
出願人　　メルク　エンド　カムパニーインコーポレー
テッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物の製法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ａ）Ｄ−アスパラギン酸をハロギ酸低級アルキルと処理
    して化合物１を生じさせる工程、▲数式、化学式、表等
    があります▼ （式中、ＲはＣ＿１＿−＿３のアルキル基である） ｂ）化合物￥１￥を塩化オキサリル、トリフルオロ酢酸
    無水物またはケテンと処理して化合物￥２￥を生じさせ
    る工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｃ）化合物￥２￥をフリーデル・クラフツ触媒の存在下
    において２−クロロアニソールで処理することにより化
    合物￥３￥を生じさせる工程、▲数式、化学式、表等が
    あります▼ ｄ）化合物￥３￥を貴金属触媒の存在下において水素で
    処理することにより化合物￥４￥を生じさせる工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｅ）化合物￥４￥をフリーデル・クラフツ触媒で処理す
    ることにより化合物￥５￥を生じさせる工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｆ）芳香族溶媒中に溶かしたビス（メトキシエトキシ）
    水素化アルミニウムナトリウム溶液に−５から＋５℃で
    化合物￥５￥をゆっくりと加えることにより、化合物５
    を還元剤で処理して化合物￥６￥を生じさせる工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｇ）化合物￥６￥をアルカリで処理してＮ−アルコキシ
    カルボニル基を取り除き続いてプロパノイル化により化
    合物￥７￥を生じさせる工程、▲数式、化学式、表等が
    あります▼ ｈ）化合物￥７￥を還元剤で処理し化合物￥８￥を生じ
    させる工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｉ）化合物￥８￥をハロゲン化ハロアセチルと弱塩基で
    処理し、続いて強塩基で処理することにより化合物￥９
    ￥を生じさせる工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｊ）化合物￥９￥を還元剤で処理し化合物￥１０￥を生
    じさせる工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｋ）化合物￥１０￥を三臭化硼素、またはメチオニン、
    メタンスルフォン酸塩で処理することにより化合物￥１
    ￥を生じさせる工程を含むことを特徴とする製法。 ２、化合物￥６￥の製造を目的とする（ａ）から（ｆ）
    までの工程を含む特許請求の範囲第１項記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３、工程（ｆ）が芳香族溶媒に溶かしたビス（メトキシ
    エトキシ）水素化アルミニウムナトリウム溶液に、−５
    ないし＋５℃の範囲において０．５ないし２時間かけて
    化合物￥５￥を数回に分けて添加し、それからさらに０
    ．５ないし２時間撹拌を行うことを含む特許請求の範囲
    第１項記載の方法。 ４、ビス（メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナト
    リウムを１モル過剰に用いる特許請求の範囲第３項記載
    の方法。 ５、次の構造式をもつ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１＿−＿３のアルキル基である）。 ６、次の構造式をもつ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１＿−＿３のアルキル基である）。 ７、次の構造式をもつ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１＿−＿３のアルキル基である）。 ８、次の構造式をもつ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１＿−＿３のアルキル基である）。 ９、次の構造式をもつ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１＿−＿３のアルキル基である）。
JP62155616A 1986-06-24 1987-06-24 （＋）−トランス−１ａ，２，３，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジンのキラル合成 Pending JPS635087A (ja)

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