KR20030020646A - 2-(에스)-아미노-4-페닐부틸산의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 방법에 따르면, 출발물질인 L-아스파르트산을 탈수반응시켜 아스파르트산 무수물을 생성하고, 이를 루이스산 존재 하에서 벤젠과 반응시켜 아실화한 후 강산과 반응시켜 아민염을 생성한 다음, 이를 환원반응시킴으로써, 중간체로서 유용한 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산을 고순도 및 고수율로 간편하게 제조할 수 있다.

Description

2-(에스)-아미노-4-페닐부틸산의 개선된 제조방법{IMPROVED METHOD OF PREPARING 2-(S)-AMINO-4-PHENYLBUTYRIC ACID}
본 발명은 L-아스파르트산으로부터 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산을 고순도 및 고수율로 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산은 안지오텐신 전환효소(ACE, Angiotensin-Converting Enzyme) 저해제로서 사용되는 머크(Merck)사의 에날라프릴(Analapril), 화이자(Pfizer)사의 퀴나프릴(Quinapril), 노바티스(Novatis)사의 베나제프릴(Benazepril) 및 아벤티스(Aventis)사의 라미프릴(Lamipril) 등의 주요 중간체일 뿐 아니라, 현재 개발되고 있는 여러 신약, 예를 들어 화이자사에서 개발중인 하기 화학식 2의 항관절염 약물(Antiarthritic drugs)(국제 공개특허공보 제 WO 9809957 호 참조), 머크사에서 개발중인 하기 화학식 3의 성장호르몬 분비촉진물질(국제 공개특허공보 제 WO 9514666 호 참조) 및 업존 컴퍼니(Upjohn company)사에서 개발중인 하기 화학식 4의 항염증 및 항관절염 치료제(Antiinflammatory and antiarthritic agents)(국제 공개특허공보 제 WO9402152 호 참조) 등의 중간체이므로, 이의 효율적인 합성은 매우 중요하다.
상기 식에서, R1는 수소 또는 C1-4알킬기이고, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기이다.
2-(S)-아미노-4-페닐부틸산을 제조하는 방법으로서, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 입체적으로 반대편의 스테레오를 갖는 (R)-광학활성 알콜을 출발물질로 하여 이의 키랄 중심을 반전(inversion)시키는 방법이 국제 공개특허공보 제 WO 4785089 호, 제 WO 5098841 호 및 제 WO 5066801 호에 개시되어 있다. 그러나, 이 방법은 고가의 광학활성 알콜을 출발물질로 사용하고, 암모니아와의 반응시 12 내지 18 bar의 고압조건이 요구되며, 키랄 중심을 반전시킬 때 라세미화될 가능성이 높다는 단점을 갖는다.
다르게는, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 일본 공개특허공보 제 97-140391 호는 라세믹 아민으로부터 광학적으로 순수한 (R)-만델산을 이용하여 순수한 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법은 수율이 21%로 매우 낮다는 단점을 갖는다.
이에 본 발명자들은 연구를 계속한 결과, 천연에서 쉽게 얻을 수 있고 목적하는 화합물과 같은 키랄 중심을 갖는 L-아스파르트산을 출발물질로 하는 개선된 방법을 통해 목적하는 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산을 효율적으로 간편하게 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는,
(a) 하기 화학식 5의 L-아스파르트산을 탈수반응시켜 하기 화학식 6의 아스파르트산 무수물을 생성하는 단계,
(b) 상기 단계 (a)에서 생성된 화학식 6의 아스파르트산 무수물을 루이스산 존재 하에서 벤젠과 반응시켜 아실화한 후, 강산과 반응시켜 하기 화학식 7의 아민염을 생성하는 단계, 및
(c) 상기 단계 (b)에서 생성된 화학식 7의 아민염을 환원반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산의 제조방법을 제공한다.
화학식 1
상기 식에서, R은 아민 보호기이고, HX는 무기산 또는 유기산이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
상기 식에서, R 및 HX는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에서 출발물질로 사용되는 화학식 5의 L-아스파르트산은 천연물로부터 공지된 방법에 따라 용이하게 얻을 수 있는 화합물로서, 목적하는 최종 화합물인 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산과 광학적으로 동일한 (S)-이성질체이다.
본 발명의 제조방법의 단계 (a)에 따르면, 화학식 5의 L-아스파르트산을 0 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 50℃에서 3 내지 10시간 동안 탈수반응시켜 아민 보호기를 갖는 화학식 6의 아스파르트산 무수물을 제조할 수 있다. 아민 보호기의 구체적인 예로는 H, CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O, t-BuO, CCl3CH2O 및 C6H5CH2O를 들 수 있다.
단계 (a)에 있어서, 탈수반응은 바람직하게는 포름산, 아세트산, 무수아세트산, 염화아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 산, 더욱 바람직하게는 포름산과 무수아세트산의 혼합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 산은 화학식 5의 L-아스파르트산에 대해 0.5 내지 10배 중량비로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 포름산의 경우는 1 내지 2배 중량비로, 무수아세트산의 경우는 2 내지 4배 중량비로 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법의 단계 (b)에 따르면, 상기 단계 (a)에서 생성된 화학식 6의 아스파르트산 무수물을 0 내지 100℃, 바람직하게는 60 내지 70℃에서 30분 내지 5시간 동안 루이스산 존재 하에서 벤젠과 반응시켜 아실화한(프리델 크라프트 아실화 반응을 수행한) 후, 강산과 반응시켜 아민 보호기가 제거된 화학식 7의 아민염을 제조할 수 있다.
단계 (b)에 있어서, 루이스산으로는 AlCl3, BF3, BBr3, PCl5, SnCl4, TiCl4, 폴리인산(PPA), 인산, 황산 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 AlCl3를 사용할 수 있다. 아실화 반응 후, 아민 보호기를 제거하기 위한 강산으로써 염산, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 아황산, 질산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다. 즉, 유기산 또는 무기산을 나타내는 HX는 상기 강산으로 대표된다.
본 발명의 제조방법의 단계 (c)에 따르면, 상기 단계 (b)에서 생성된 화학식 7의 아민염을 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 30℃에서 20 내지 60시간 동안 환원반응시켜 목적하는 최종 화합물, 화학식 1의 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산을 제조할 수 있다.
단계 (c)의 환원반응은, c-i) 금속 촉매 존재하에 수소 가스를 이용하거나, c-ii) 아연아말감과 강산을 이용하거나, c-iii) 환원제 존재하에 강산을 이용하여 수행할 수 있다. c-i)의 방법에 사용되는 금속 촉매로는 Pd/c, Pd, PtO, Ni, 라니니켈, Ru, Rh 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 Pd/c를 사용할 수 있다. c-ii) 및 c-iii)의 방법에 사용되는 강산으로는 염산, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 질산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다. 또한, c-iii)의 방법에 사용되는 환원제로는 트리에틸실란, 소디움 보로하이드리드, 알루미늄 보로하이드리드, 보레인(borane), 소디움 시아노보로하이드리드 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 트리에틸실란 및 소디움 보로하이드리드를 사용할 수 있다. 제조된 최종 목적 화합물인 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산은 간단히 회수될 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면, 온화한 반응조건 하에서 짧은 단계를 거쳐 목적 화합물을 65% 이상의 고수율로 얻을 수 있으며, 기존 공정에 비해 경제적이고 효율적이어서 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산의 산업적인 대량생산을 가져올 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
실시예 1 : (S)-N-포밀아스파르트산 무수물의 제조 (단계 (a))
L-아스파르트산 133.1g (1mole)을 포름산 267ml와 무수아세트산 267ml의 혼합용매에 첨가하고, 온도를 서서히 올려 45 내지 50℃에서 5시간 동안 교반하여 용해시킨 후, 온도를 낮추고 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성된 고체에 염화메틸렌 1L를 넣고 고체를 풀어준 다음, 여과하여 목적 화합물 133.1g (수율 : 93%)을 얻었다.
[α]26 D=-55.7 (c=1, 아세톤)
융점 : 135-136℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.85(dd,J=6.0Hz,J=18.3Hz,1H), 3.23(d,J=6.0Hz,J=18.3Hz,1H), 4.80(m,1H), 8.10(s,1H,COH), 8.81(b,1H,NH)
실시예 2 : 2-(S)-아미노-4-옥소-4-페닐부틸산의 제조 (단계 (b))
염화알루미늄 371g 및 상기 실시예 1에서 제조된 (S)-N-포밀아스파르트산 무수물 133.1g을 벤젠 1.3L에 첨가한 후, 온도(물 중탕)를 45℃로 서서히 올리고 2시간 동안 강렬하게 교반하였다. 이때 고체가 서서히 붉어졌다. 이어, 물 중탕 온도를 0℃로 낮춘 후, 여기에 물 2L를 천천히 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이때 심하게 발열하면서 염산 기체가 발생하고, 염화알루미늄이 완전히 파괴되었다. 반응물을 여과하고, 잔사를 3N 염산 2L에 넣고 70℃에서 3시간 가열한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체에 36% 농염산 100ml를 넣고, 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 온도를 0℃로 낮추고 여과하여 목적 화합물 149.5g (수율 : 70%)을 얻었다.
[α]25 D=43.3 (c=1, 에탄올)
융점 : 213-215℃ (열분해)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.81(d,J=5.1Hz,2H), 4.42(t,J=5.1Hz,1H), 7.47-7.85(m,5H,aro.)
실시예 3 : 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산의 제조 (단계 (c))
상기 실시예 2에서 제조된 2-(S)-아미노-4-옥소-4-페닐부틸산 149.5g을 1N 염산 600ml에 용해시켰다. 이 용액에 Pd/c 3.0g(중량비 2%)를 넣고, 수소 풍선을 설치한 후, 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과한 후, 여액을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 물 100ml를 넣고, 5% 중탄산나트륨 용액을 천천히 넣어 중화시켰다. 흰색 고체가 생성되면 이를 여과하여 최종 목적 화합물 110.8g (수율 : 95%)을 얻었다.
[α]25 D= 45.0 (c=1, 3N HCl)
융점 > 300℃
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.10-2.20(m,2H), 2.64-2.72(m,2H), 3.89(t,J=6.0Hz,1H), 7.20-7.31(m,5H,aro.)
본 발명의 제조방법에 따르면, 온화한 반응조건 하에서 짧은 단계를 거쳐 목적 화합물을 65% 이상의 고수율로 얻을 수 있으며, 기존 공정에 비해 경제적이고 효율적이어서 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산의 산업적인 대량생산을 가져올 수 있다.

Claims (8)

  1. (a) 하기 화학식 5의 L-아스파르트산을 탈수반응시켜 하기 화학식 6의 아스파르트산 무수물을 생성하는 단계,
    (b) 상기 단계 (a)에서 생성된 화학식 6의 아스파르트산 무수물을 루이스산 존재 하에서 벤젠과 반응시켜 아실화한 후, 강산과 반응시켜 하기 화학식 7의 아민염을 생성하는 단계, 및
    (c) 상기 단계 (b)에서 생성된 화학식 7의 아민염을 환원반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1의 2-(S)-아미노-4-페닐부틸산의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    상기 식에서, R은 아민 보호기이고, HX는 무기산 또는 유기산이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)의 탈수반응을, 포름산, 아세트산, 무수아세트산, 염화아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 산과 반응시켜 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)에서 사용되는 루이스산이 AlCl3, BF3, BBr3, PCl5, SnCl4, TiCl4, 폴리인산(PPA), 인산, 황산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)에서 사용되는 강산이 염산, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 질산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 (c)의 환원반응이, 금속 촉매 존재하에 수소 가스를 이용하거나, 아연아말감과 강산을 이용하거나, 환원제 존재하에 강산을 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    금속 촉매가 Pd/c, Pd, PtO, Ni, 라니니켈, Ru, Rh 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    강산이 염산, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 질산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    환원제가 트리에틸실란, 소디움 보로하이드리드, 알루미늄 보로하이드리드, 보레인(borane), 소디움 시아노보로하이드리드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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