JP2002316977A - 光学活性１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性なアスパラギン酸を原料とし
て、安全且つ安価に、高品質の光学活性１Ｈ−３−アミ
ノピロリジン化合物を製造するための工業的に有利な製
造方法の提供。 【解決手段】 光学活性アミノ基保護アスパラギン酸無
水物を、一級アミンと反応させた後、脱水閉環して光学
活性１−アラルキル−３−アミノ基保護ピロリジン−
２，５−ジオン化合物を得、次いでこの化合物の３位ア
ミノ基を脱保護して光学活性１−アラルキル−３−アミ
ノピロリジン−２，５−ジオン化合物を得、引き続きこ
の化合物のカルボニル基を還元して光学活性１−アラル
キル−３−アミノピロリジン化合物又はそのプロトン酸
塩を得、更にこの化合物を水素化分解して光学活性１Ｈ
−３−アミノピロリジン又はそのプロトン酸塩を得るこ
とを特徴とする光学活性１Ｈ−３−アミノピロリジン化
合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性１Ｈ−３
−アミノピロリジン化合物の製造方法に関する。更に詳
しくは、光学活性なアスパラギン酸を原料として、光学
活性１Ｈ−３−アミノピロリジン化合物を製造する方法
の改良に関する。本発明により得られる３Ｒ或いは３Ｓ
の立体配置を有する光学活性な１Ｈ−３−アミノピロリ
ジン化合物は、医薬、農薬を初めとする各種有機化合物
の合成中間体として有用である。特に、抗菌剤：（１
Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−６−[(１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル]−１−メチル−２−[(２Ｓ,４Ｓ）−２−[(３Ｓ)−
３−（Ｌ−プロリルアミノ）ピロリジン−１−イルカル
ボニル]ピロリジン−４−イルチオ]−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸、又は向精神薬：（Ｓ）−Ｎ
−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）−５−クロロ−
４−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−２−メトキ
シベンズアミド等の製造用中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、光学活性な１Ｈ−３−アミノピロ
リジン化合物を製造する方法としては、（１）ラセミ体
を光学分割する方法、（２）プロキラルな原料を用いる
方法、（３）光学活性な原料から合成する方法等が挙げ
られる。（１）に関しては、ラセミＮ−ベンジル−３−
アミノピロリジンを原料とし、Ｄ−及びＬ−酒石酸、Ｌ
−（＋）−マンデル酸、又はＬ−（−）−ピログルタミ
ン酸等の光学活性カルボン酸を分割剤として用いて、優
先晶析させて光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリ
ジンを得た後に、脱保護して光学活性１Ｈ−３−アミノ
ピロリジンを得る方法（特開平２−２１８６６４号公
報）、Ｄ−及びＬ−酒石酸誘導体を分割剤として用いて
優先晶析させて光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロ
リジンを得る方法（特開平９−１７６１１５号公報）等
が知られている。しかし、これらの方法は、原料すなわ
ち、ラセミＮ−ベンジル−３−アミノピロリジンの合成
に多工程を要すること、分割工程における理論収率は５
０％に止まること及び分割剤や対掌体の回収リサイクル
に多工程を要すること等により、効率的な製造方法とは
言い難い。

【０００３】（２）については、Ｎ−ベンジル−３−ピ
ロリンの不斉ヒドロホウ素化により、３位へ立体選択的
に水酸基を導入し、メシル化及び求核置換反応によりア
ジド化し、引き続きこれを還元する方法（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，３１，１５８６（１９８８））等が知られ
ている。しかし、原料となるＮ−ベンジル−３−ピロリ
ンや、反応試薬が高価であるため、この方法は工業的に
有利な方法とは言い難い。

【０００４】（３）については、例えば、光学活性な
１，２，４−三置換ブタンから得られる光学活性１，
２，４−トリス（メタンスルホニル）ブタンと、ベンジ
ルアミンとを反応させて、中間に立体配置を保持した１
−ベンジル−３−メタンスルホノキシピロリジンを製造
し、これをベンジルアミンで置換反応することにより、
立体配置の反転を伴って、光学活性１−ベンジル−３−
ベンジルピロリジンを製造する方法（Ｃ．Ｋ．Ｉｎｇｏ
ｌｄ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓ
ｍ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅ
ｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｃｏｒｎｅｌ Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９６９，ｐ５１９）が知ら
れている。しかし、この方法では、出発原料である光学
活性な１，２，４−三置換ブタンの大量製造法が確立さ
れていない。

【０００５】また、光学活性なアスパラギン酸を原料と
する例として例えば次の２例がある。すなわち、光学活
性なアスパラギン酸のアミノ基を保護し、カルボキシル
基を還元して水酸基を導入し、次に水酸基を保護して環
化し、最後に脱保護して目的物を得る方法（特表平７−
５０６１１０号、特開平８−０５３４１２号各公報）が
知られている。また、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アスパラギン酸にパラホルムアルデヒドを添加し、
ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として環状物とした後
に、ベンジルアミンを付加し、酸アミドを単離し、チオ
ニルクロリド及びアルコールでエステル化した後、環化
して、立体選択的な（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２，５−ジ
オンを製造する方法（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ． Ｒｅ
ｓ．（１９９６），１９（４），３１２〜３１６）が知
られている。

【０００６】しかし、これらの方法では、多段階の反応
工程を要すること、各工程にて製造された化合物の精
製、単離が困難であること等により、これらの方法は、
工業的な製造方法として満足できるものではない。更
に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
酸より、酸無水物を経てベンジルアミンを付加させて、
酸アミドを単離し、無水酢酸を用いて閉環して、立体選
択的な（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノピロリジン−２，５−ジオン（スクシン
イミド化合物）を製造する方法（特開平１−１１０６２
６号公報）が知られている。しかし、本発明者らの検討
によれば、この方法ではスクシンイミド合成工程におい
てラセミ化が起こる（比較例１）。また、引き続き、上
記スクシンイミド化合物を還元する工程に用いられるリ
チウムアルミニウムハイドライド（比較例２）は高価で
あることから、この方法は工業的に有利な方法とは言い
難い。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、光学
活性なアスパラギン酸を原料として、安全且つ安価に、
高品質の光学活性１Ｈ−３−アミノピロリジン化合物を
製造するための工業的に有利な製造方法を提供すること
である。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
に鑑み鋭意検討を行った結果、先ず、光学活性アミノ基
保護アスパラギン酸無水物と一級アミンとを有機溶媒中
で反応させた後、酸触媒存在下に脱水閉環させることに
より、光学純度の低下を伴うことなく光学活性１−アラ
ルキル−３−アミノ基保護ピロリジン−２，５−ジオン
化合物（スクシンイミド化合物）を製造することができ
ることを見出し、次に、得られたスクシンイミド化合物
を脱保護した後、水素化ホウ素ナトリウムに硫酸ジメチ
ル又は塩化アルミニウムを添加し調製した還元剤により
還元し、高純度・高光学純度の３−アミノピロリジン化
合物が得られることを見出し、更に、この３−アミノピ
ロリジン化合物又はそのプロトン酸塩を、水素化分解す
ることにより、立体配置を保持した光学活性１Ｈ−３−
アミノピロリジン化合物又はそのプロトン酸塩を収率よ
く製造することができることを見出し、本発明に到達し
た。

【０００９】即ち、本発明の要旨は、 １．下記一般式（１）：

【００１０】

【化１２】

【００１１】（式中、Ｒはベンゼン環上に置換基を有し
ていてもよいベンジルオキシカルボニル基を示す）で表
されるアミノ基保護アスパラギン酸無水物を、一級アミ
ンＲ′ＮＨ₂ （但し、Ｒ′は芳香環上に置換基を有して
いてもよいアラルキル基を示す）と反応させた後、脱水
閉環して下記一般式（２）：

【００１２】

【化１３】

【００１３】（式中、Ｒは上記一般式（１）と同義であ
り、Ｒ′は前記の通りである）で表される１−アラルキ
ル−３−アミノ基保護ピロリジン−２，５−ジオン化合
物を得、次いで上記一般式（２）で表わされる化合物の
３位アミノ基を脱保護して下記一般式（３）：

【００１４】

【化１４】

【００１５】（式中、Ｒ′は上記一般式（２）と同義で
ある）で表される１−アラルキル−３−アミノピロリジ
ン−２，５−ジオン化合物を得、引き続き上記一般式
（３）の化合物のカルボニル基を還元して下記一般式
（４）：

【００１６】

【化１５】

【００１７】（式中、Ｒ′は上記一般式（２）と同義で
ある）で表される１−アラルキル−３−アミノピロリジ
ン化合物又はそのプロトン酸塩を得、更に上記一般式
（４）の化合物を水素化分解して１Ｈ−３−アミノピロ
リジン又はそのプロトン酸塩を得ることを特徴とする１
Ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造方法。

【００１８】２．下記一般式（１′）又は（１″）：

【００１９】

【化１６】

【００２０】（式中、Ｒはベンゼン環上に置換基を有し
ていてもよいベンジルオキシカルボニル基を示す）で表
される光学活性アミノ基保護アスパラギン酸無水物を、
一級アミンＲ′ＮＨ ₂ （但し、Ｒ′は芳香環上に置換基
を有していてもよいアラルキル基を示す）と反応させた
後、脱水閉環して下記一般式（２′）又は（２″）：

【００２１】

【化１７】

【００２２】（式中、Ｒは上記一般式（１）と同義であ
り、Ｒ′は前記の通りである）で表される光学活性１−
アラルキル−３−アミノ基保護ピロリジン−２，５−ジ
オン化合物を得、次いで上記一般式（２′）又は
（２″）で表わされる化合物の３位アミノ基を脱保護し
て下記一般式（３′）又は（３″）：

【００２３】

【化１８】

【００２４】（式中、Ｒ′は上記一般式（２）と同義で
ある）で表される光学活性１−アラルキル−３−アミノ
ピロリジン−２，５−ジオン化合物を得、引き続き上記
一般式（３′）又は（３″）の化合物のカルボニル基を
還元して下記一般式（４′）又は（４″）：

【００２５】

【化１９】

【００２６】（式中、Ｒ′は上記一般式（２）と同義で
ある）で表される光学活性１−アラルキル−３−アミノ
ピロリジン化合物又はそのプロトン酸塩を得、更に上記
一般式（４′）又は（４″）の化合物を水素化分解して
光学活性１Ｈ−３−アミノピロリジン又はそのプロトン
酸塩を得ることを特徴とする光学活性１Ｈ−３−アミノ
ピロリジン化合物の製造方法。

【００２７】３．一般式（１′）又は（１″）の光学活
性アミノ基保護アスパラギン酸無水物を前記一級アミン
Ｒ'ＮＨ₂ と反応させた後、酸触媒の存在下に脱水閉環
させることを特徴とする一般式（２′）又は（２″）の
光学活性１−アラルキル−３−アミノ基保護ピロリジン
−２，５−ジオン化合物の製造方法。 ４．一般式（Ｂ′）又は（Ｂ″）の光学活性アミノ基保
護アスパラギン酸を脱水反応に付して光学活性アミノ基
保護アスパラギン酸無水物を生成させ、この光学活性ア
ミノ基保護アスパラギン酸無水物を取出すことなく、一
級アミンＲ′ＮＨ₂（但し、Ｒ′は芳香環上に置換基を
有していてもよいアラルキル基を表す）を反応させた
後、脱水閉環させることを特徴とする一般式（２′）又
は（２″）の光学活性１−アラルキル−３−アミノ基保
護ピロリジン−２，５−ジオン化合物の製造方法。

【００２８】５．一般式（３′）又は（３″）の光学活
性１−アラルキル−３−アミノピロリジン−２，５−ジ
オン化合物のカルボニル基を、水素化ホウ素ナトリウム
に硫酸ジメチル又は塩化アルミニウムを添加し調製した
還元剤により還元することを特徴とする一般式（４′）
又は（４″）の光学活性１−アラルキル−３−アミノピ
ロリジン化合物又はそのプロトン酸塩の製造方法。

【００２９】６．一般式（Ｙ）：

【００３０】

【化２０】

【００３１】（式中、Ｒ²¹は水素原子又はメチル基、Ｒ
²²は水素原子又は生体内で加水分解を受けるエステル残
基、Ｒ²⁷は水素原子、メチル基又はエチル基、Ｂは１，
４−フェニレン、１，４−シクロヘキシレンメチル、メ
チレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレン又は
２−ヒドロキシプロピレン基、Ｒ²⁸はホルムイミドイ
ル、アセトイミドイル、アミジノ基又はＢと結合して５
ないし６員環構造を形成しうるアルキレン基を示す）で
表わされる１−メチルカルバペネム誘導体を製造するに
あたり、請求項１又は２に記載の方法により製造された
アミノピロリジン化合物又はそのプロトン酸塩を合成中
間体として用いることを特徴とする前記式（Ｙ）で表わ
される１−メチルカルバペネム誘導体の製造方法。

【００３２】７．一般式（Ｘ）：

【００３３】

【化２１】

【００３４】（式中、Ｒ¹¹はハロゲン原子、Ｒ¹²は炭素
数１〜３のアルコキシ基、Ｒ¹⁴はハロゲン原子置換若し
くは未置換の炭素数３〜６の炭化水素環基を示す）で表
わされるＮ−（３−ピロリジニル）ベンズアミド誘導体
を製造するにあたり、請求項１又は２に記載の方法によ
り製造された式（４）の化合物を合成中間体として用い
ることを特徴とする前記式（Ｘ）で表わされるＮ−（３
−ピロリジニル）ベンズアミド誘導体の製造方法にあ
る。

【００３５】本発明によれば、光学活性アスパラギン酸
を原料として、安全且つ安価に高品質の光学活性１Ｈ−
３−アミノピロリジン化合物を工業的に有利に製造する
ことができる。

【００３６】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明は、アスパラギン酸を原料として、１Ｈ−
３−アミノピロリジン化合物を製造する方法である。特
に本発明は、光学活性アスパラギン酸を原料として、光
学活性１Ｈ−３−アミノピロリジン化合物を製造する方
法に好適である。本発明の製造工程の一例を以下のスキ
ームＩに示した。

【００３７】

【化２２】

【００３８】光学活性アミノ基保護アスパラギン酸の製
造（工程Ａ） 光学活性アミノ基保護アスパラギン酸は、市販されてい
るものを用いることもできるし、光学活性アスパラギン
酸からも合成できる。例えば、（３Ｓ）−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノアスパラギン酸を製造する場
合、市販の光学活性アスパラギン酸に塩基の存在下で、
ベンジルオキシカルボニルクロライドと反応させて製造
する（特開昭６４−６３５６５号、特開昭６０−１９０
７５４号、特開昭６０−１８５７５５号、特開昭６０−
１３６５５０号、特開昭５７−１４５７０号、特開昭５
６−１１０６６１号各公報等）。

【００３９】光学活性３−アミノ基保護ピロリジン−
２，５−ジオン化合物の製造（工程Ｂ及び工程１） 光学活性アミノ基保護アスパラギン酸を脱水反応に付す
ことにより、下記一般式（１′）：

【００４０】

【化２３】

【００４１】（式中、Ｒはベンゼン環上に置換基を有し
ていてもよいベンジルオキシカルボニル基を示す）で表
わされる光学活性アミノ基保護アスパラギン酸無水物が
得られる。具体的には、有機溶媒中、又は無溶媒で、脱
水剤と共に加熱すればよい。ここで、ベンゼン環に付い
ていてもよい置換基としては、例えば、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基等の炭素数１〜３のアルコキシ
基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子；及びニトロ基等を挙げることができる。

【００４２】置換基Ｒの具体例としては、ベンジルオキ
シカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル
基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基及び３，５−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル基等を挙げることができる。これらの中、ベン
ジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル基等が好ましい。

【００４３】有機溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル等の低級脂肪酸低級アルキルエステ
ル；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
等が挙げられる。好ましくは低級脂肪酸低級アルキルエ
ステルであり、更に好ましくは酢酸エチルである。脱水
剤としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物等の低
級脂肪酸の酸無水物；アセチルクロライド、プロピオニ
ルクロライド等の低級脂肪酸の酸塩化物；塩化チオニル
等のハロゲン化剤等が用いられる。

【００４４】一般式（１′）で表わされる化合物のう
ち、例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物を製造する場合、脱水剤としてアセチ
ルクロライドを使用し、その使用量は、（３Ｓ）−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノアスパラギン酸に対し
て１．０モル倍以上、好ましくは１．２倍モル以上であ
る。加熱温度は、１０〜１００℃、好ましくは３０〜６
０℃の範囲である。反応時間は、加熱温度により異なる
が、通常、１〜５時間で実質的に反応が終了する。反応
は、好ましくは生成する塩化水素を除去するため、窒素
等の不活性ガス流通下、攪拌しながら行われる。反応終
了後、溶媒と過剰分のアセチルクロライドを減圧留去
し、貧溶媒を加えて晶析させる。貧溶媒としては、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素やヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素等が用いられる。得ら
れた結晶を濾過、減圧乾燥し光学活性アミノ基保護アス
パラギン酸無水物が得られる。

【００４５】上記した方法により得られた光学活性アミ
ノ基保護アスパラギン酸無水物と一級アミンＲ′ＨＮ₂
（ここで、Ｒ′は芳香環上に置換基を有していてもよい
アラルキル基を表す）とを、好ましくは有機溶媒の存在
下で反応させた後、好ましくは酸触媒の存在下で脱水閉
環させることにより、下記一般式（２′）：

【００４６】

【化２４】

【００４７】（式中、Ｒは上記一般式（１′）と同義で
あり、Ｒ′は前記と同義である）で表わされる光学活性
１−アラルキル−３−アミノ基保護ピロリジン−２，５
−ジオン化合物が製造される。一級アミンＲ′ＨＮ₂の
芳香環に付いていてもよい置換基としては、例えば、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１〜３
のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等の
ハロゲン原子；及びニトロ基等を挙げることができる。

【００４８】このような一級アミンとしては、例えば、
ベンジルアミン、２−ブロモベンジルアミン、３−ブロ
モベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、２，４
−ジクロロベンジルアミン、２，６−ジクロロベンジル
アミン、３，４−ジクロロベンジルアミン、２−ニトロ
ベンジルアミン、３−ニトロベンジルアミン、４−ニト
ロベンジルアミン等を挙げることができる。これらの
中、ベンジルアミンが好ましい。特に、上記一般式
（２′）で表わされる化合物の１例として、光学活性
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−（カルボベンジルオキシ
アミノ）−ピロリジン−２，５−ジオンを製造する場合
には、一級アミンとして、ベンジルアミンを用いる。

【００４９】反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプ
タン、オクタン等の脂肪族炭化水素；ジイソプロピルエ
ーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、あるいはこ
れらを含む混合溶媒等が使用できる。それらの中でも好
ましくは、トルエンが用いられる。更に好ましくは、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド又はポリエチレングリコールジアルキルエ
ーテル等の極性溶媒とトルエンとの混合溶媒系が用いら
れる。上記極性溶媒の混合比は、トルエンに対し１〜２
０容量％、好ましくは５〜１０容量％の範囲である。

【００５０】酸触媒としては、硫酸、燐酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等のプロトン酸；塩化アルミニウム、塩化
亜鉛等のルイス酸等が挙げられる。これらの中でも、ｐ
−トルエンスルホン酸が好ましい。酸触媒の使用量は、
（Ｎ−カルボベンジルオキシ）−アスパラギン酸無水物
に対して０．１〜５０モル％、好ましくは１〜２０モル
％の範囲である。

【００５１】反応温度は、使用する溶媒の沸点により異
なるが、光学純度低下を防止するためには６０〜１５０
℃、好ましくは８０〜１２０℃の範囲である。更に、生
成する水を共沸により連続して系外に除去することが好
ましい。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エステル類等
の易溶性溶媒を加えたものを、酸及びアルカリ水溶液で
順次洗浄し、最後に溶媒を留去することにより、高い光
学純度及び化学純度を有する一般式（２′）で表わされ
る化合物、特に１例として、光学活性（３Ｓ）−１−ベ
ンジル−３−（カルボベンジルオキシアミノ）−ピロリ
ジン−２，５−ジオンが得られる。

【００５２】反応溶媒に芳香族炭化水素を含有する有機
溶媒を用いた場合、反応終了後に溶媒を留去することな
く晶析精製することができる。すなわち、反応終了後に
反応液を７０℃以上に保ちながらアルカリ水溶液、更に
飽和食塩水で洗浄し、加熱還流で共沸脱水させた後、冷
却晶析させることができる。結晶は６５℃付近で晶出
し、更に２０℃で攪拌し、より高い光学純度に精製され
た光学活性（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノピロリジン−２，５−ジオンを得る
ことができる。

【００５３】芳香族炭化水素としてはトルエンが好まし
く、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素
を加えた混合溶媒を使用することもできる。また、光学
活性アミノ基保護アスパラギン酸から光学活性アミノ基
保護アスパラギン酸無水物を合成し、取り出すことなく
ワンポットで光学活性１−アラルキル−３−アミノ基保
護ピロリジン−２，５−ジオン化合物を合成することが
できる。即ち、上記製造法と同様にして光学活性アミノ
基保護アスパラギン酸無水物を合成後、反応溶媒を交換
し、上記製造法に準じた方法で、一級アミンＲ'ＮＨ₂と
反応させ、次いで脱水閉環させることにより所望の光学
活性１−アラルキル−３−アミノ基保護ピロリジン−
２，５−ジオン化合物を合成できる。

【００５４】一般式（２′）で表される光学活性３−ア
ミノ基保護ピロリジン−２，５−ジオン化合物は、更に
医薬、農薬等の各種有機化合物の合成中間体として有用
な化合物へと誘導することができる。

【００５５】光学活性１−アラルキル−３−アミノピロ
リジン−２，５−ジオン化合物の製造（工程２） 下記一般式（３′）：

【００５６】

【化２５】

【００５７】（式中、Ｒ′は上記一般式（２′）と同義
である）で表わされる光学活性１−アラルキル−３−ア
ミノピロリジン−２，５−ジオン化合物は、光学活性１
−アラルキル−３−アミノ基保護ピロリジン−２，５−
ジオン化合物の３位アミノ基を脱保護することにより製
造することができる。具体的には、水素雰囲気下、Ｐｄ
／Ｃ等の金属触媒を用いて接触還元し、３位アミノ基の
保護基を脱離することにより得る。例えば、（３Ｓ）−
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジオン
を製造する場合には、水、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール又は１，２−ジメトキシエタン等
の溶媒中、触媒として５％又は１０％Ｐｄ／Ｃを（３
Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノピロリジン−２，５−ジオンに対して、０．１〜
１．０モル％、好ましくは０．２〜０．５モル％用いて
行う。本反応は、２０〜１５０℃の温度で常圧〜３０ｋ
ｇ／ｃｍ³ で進行する。好ましくは常圧〜５ｋｇ／ｃｍ
³ である。反応は、通常、２〜３０時間で完結する。

【００５８】またこの際に、次工程の溶媒として１，２
−ジメトキシエタンを用いる場合は、本脱保護の反応に
おいて１，２−ジメトキシエタンを溶媒にすることで触
媒の濾過のみ行い、生成物を単離することなく次工程に
供することができる。

【００５９】光学活性１−アラルキル−３−アミノピロ
リジン化合物の製造法１（工程３） 下記一般式（４′）：

【００６０】

【化２６】

【００６１】（式中、Ｒ′は上記一般式（２′）と同義
である）で表わされる光学活性１−アラルキル−３−ア
ミノピロリジン化合物は、光学活性１−アラルキル−３
−アミノピロリジン−２，５−ジオン化合物のカルボニ
ル基を還元することにより製造することができる。具体
的には、水素化ホウ素ナトリウムに硫酸ジメチルを添加
したものを還元剤として使用する。

【００６２】光学活性（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベン
ジルピロリジンを製造する場合には、水素化ホウ素ナト
リウムの量は基質光学活性（３Ｓ）−３−アミノ−１−
ベンジルピロリジン−２，５−ジオンに対して１〜７倍
モルの範囲であり、好ましくは４〜７倍モルの範囲であ
る。硫酸ジメチルは、水素化ホウ素ナトリウムに対して
等モルを使用する。

【００６３】還元は不活性有機溶媒中で行われる。不活
性有機溶媒としては、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブ
チルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチ
レングリコールジエチルエーテル等の鎖状エーテル類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、
トルエン、キシレン及びテトラリン等の炭化水素類及び
これらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、環状エーテ
ル類、特に好ましくはテトラヒドロフランを使用する。

【００６４】水素化ホウ素ナトリウムのテトラヒドロフ
ラン溶液に硫酸ジメチルを−１０〜１０℃にて滴下した
のち、０〜２０℃の範囲で、５〜１０時間攪拌し、次に
基質のテトラヒドロフラン溶液を−１０〜１０℃にて加
えて攪拌する。反応温度は０〜１００℃であり、好まし
くは室温〜５０℃である。反応時間は反応温度により変
化するが、実質基質が消失するまでであり、例えば２５
℃の場合は１０時間で、５０℃の場合は６時間で反応が
完結する。その際、反応温度を３０℃以下に保つことに
より光学純度の低下を抑制できる。反応終了後に水又は
メタノールを加えて過剰の還元剤を分解する。反応液を
濃縮してから塩酸等で酸性として数時間攪拌した後、水
層を苛性ソーダ等でアルカリ性にし有機溶媒で抽出する
ことにより、光学活性（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベン
ジルピロリジンが高光学純度且つ高化学的純度にて得る
ことができる。

【００６５】光学活性１−アラルキル−３−アミノピロ
リジン化合物の製造法２（工程３） 水素化ホウ素ナトリウムに塩化アルミニウムを添加した
ものを還元剤として使用する方法でも光学活性１−アラ
ルキル−３−アミノピロリジン化合物を製造することが
できる。この方法では、硫酸ジメチルを添加したものに
比べ水素化ホウ素ナトリウムの量を低減することができ
る。

【００６６】光学活性（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベン
ジルピロリジンを製造する場合には、水素化ホウ素ナト
リウムの量は基質光学活性（３Ｓ）−３−アミノ−１−
ベンジルピロリジン−２，５−ジオンに対して１〜７倍
モルの範囲であり、好ましくは２〜５倍モルの範囲であ
る。塩化アルミニウムは水素化ホウ素ナトリウムに対し
て０．１〜等倍モル使用するが、好ましくは０．３３倍
モル使用する。

【００６７】還元は不活性有機溶媒中で行われる。不活
性有機溶媒としては、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブ
チルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチ
レングリコールジエチルエーテル等の鎖状エーテル類；
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類；
トルエン、キシレン及びテトラリン等の炭化水素類：及
びこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは鎖状エーテ
ル類、特に好ましくは１，２−ジメトキシエタンを使用
する。

【００６８】水素化ホウ素ナトリウムの１，２−ジメト
キシエタン溶液に、塩化アルミニウムを０〜１０℃にて
添加した後、０〜５０℃の範囲で、１〜５時間攪拌し、
これに基質のジメトキシエタン溶液を０〜１０℃を加え
て攪拌する。反応温度は０〜１００℃であり、好ましく
は室温〜５０℃である。反応時間は反応温度により変化
するが、実質基質が消失するまでであり、例えば２５℃
の場合は１２時間で反応が完結する。その際、反応温度
を３０℃以下に保つことにより光学純度の低下を抑制で
きる。反応終了後に水又はメタノールを加えて過剰の還
元剤を分解する。反応液を濃縮してから塩酸等で酸性と
して数時間攪拌した後、水層を苛性ソーダ等でアルカリ
性にし有機溶媒で抽出することにより、光学活性（３
Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンが高光学純
度且つ高化学的純度にて得ることができる。

【００６９】光学活性１Ｈ−３−アミノピロリジン化合
物の製造（工程４） 光学活性１Ｈ−３−アミノピロリジン化合物又はそのプ
ロトン酸塩は、光学活性１−アラルキル−３−アミノピ
ロリジン化合物又はその塩を、水素化分解することによ
り製造することができる。具体的には、水素雰囲気下、
Ｐｄ／Ｃ等の金属触媒を用いて接触還元し、１位の保護
基を脱離することにより得られる。例えば（３Ｓ）−１
Ｈ−３−アミノピロリジン・二塩酸塩を製造する場合に
は、オートクレーブ中で、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール等の溶媒を単独で又は混合
して用い、好ましくは、酢酸、塩酸等の酸を添加するこ
とにより、反応速度を向上させることができる。酸は、
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンに対
し、１．０〜５．０モル倍、好ましくは１．０〜２．０
モル倍を添加する。

【００７０】触媒としては、例えば、Ｐｄ／Ｃを（３
Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンに対して
０．２５〜５．０モル％、好ましくは１．０〜３．０モ
ル％用いて行う。本反応は、２０〜１５０℃の温度で常
圧〜３０ｋｇ／ｃｍ³ 好ましくは常圧〜１０ｋｇ／ｃ
ｍ³、特に好ましくは常圧〜５ｋｇ／ｃｍ³の水素雰囲気
下で進行する。反応は通常２〜３０時間で完結する。反
応後、触媒を濾別し、塩化水素または塩酸を加え晶析さ
せ、濾取した粗結晶を更に再結晶することにより、高い
化学純度且つ光学純度を有する（３Ｓ）−１Ｈ−３−ア
ミノピロリジン・二塩酸塩が得られる。

【００７１】本発明の目的化合物である光学活性１Ｈ−
３−アミノピロリジン化合物から、一般式（Ｙ）：

【００７２】

【化２７】

【００７３】（式中、Ｒ²¹は水素原子又はメチル基、Ｒ
²²は水素原子又は生体内で加水分解を受けるエステル残
基、Ｒ²⁷は水素原子、メチル基又はエチル基、Ｂは１，
４−フェニレン、１，４−シクロヘキシレンメチル、メ
チレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレン又は
２−ヒドロキシプロピレン基、Ｒ²⁸はホルムイミドイ
ル、アセトイミドイル、アミジノ基又はＢと結合して５
ないし６員環構造を形成しうるアルキレン基を示す）で
表わされる抗菌剤として有用な１−メチルカルバペネム
誘導体を製造することができる。

【００７４】ここで、生体内で加水分解を受けるエステ
ル残基とは、例えば、ピバロイルオキシメチル、アセト
キシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキ
シメチル等のアシルオキシアルキル基；１−（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシ
ルカルボニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基；５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イルメチル基等の５位にアルキル
基又はアリル基を有してもよい１−（２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）アルキル基等が挙げられ
る。

【００７５】上記１−メチルカルバペネム誘導体は、日
本特許第２９５５２７６号に記載の方法で製造されてい
る抗菌剤である。前記１−メチルカルバペネム誘導体の
製造方法の一例として、本発明の方法により製造された
光学活性アミノピロリジン化合物を用いて、（１Ｒ,５
Ｓ,６Ｓ）−６−[(１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１
−メチル−２−[(２Ｓ,４Ｓ）−２−[(３Ｓ)−３−（Ｌ
−プロリルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル]
ピロリジン−４−イルチオ]−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸を製造するための反応をスキームＩ
Ｉに示した。

【００７６】一般式（Ｙ）で表わされる化合物はこの反
応スキームに準じて、それぞれ既知の方法を組み合わせ
て製造できる。

【００７７】

【化２８】

【００７８】光学活性１Ｈ−３−アミノピロリジン化合
物（５′）と、塩基及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナ
ートとを、ｔ−ブタノール溶媒中反応させることによ
り、化合物（６）を得ることができる。塩基としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、イソプロピルアミン
等の有機三級アミン類等が挙げられる。これらの中で好
ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機
塩基である。必要であれば、カラムシリカゲルクロマト
グラフィー又は晶析等によって精製してもよい（工程
Ｃ）。

【００７９】工程Ｄから工程Ｈは、特許第２９５５２７
６号公報に記載の方法で実施可能である。すなわち、工
程Ｃで得られた光学活性な化合物（６）と１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（化合
物Ｄ−１）とを、アセトニトリル溶媒中、Ｎ，Ｎ−カル
ボニルジイミダゾールを添加し縮合反応を行うことで化
合物（７）が得られる（工程Ｄ）。

【００８０】化合物（７）とトリフルオロ酢酸とを、ジ
クロロメタン溶媒中反応させることにより、ピロリジン
のトリフルオロ酢酸塩として化合物（８）を得ることが
できる（工程Ｅ）。化合物（８）と化合物（９）とを、
縮合剤（化合物（Ｆ−１））を用いて、アセトニトリル
溶媒中で縮合反応することにより、化合物（１０）を得
ることができる（工程Ｆ）。

【００８１】アニソール、トリフルオロ酢酸及びトリフ
ルオロメタンスルフォン酸中、化合物（１０）の脱ベン
ジル化を行い、化合物（１１）を得ることができる（工
程Ｇ）。化合物（１１）と化合物（１２）とを、アセト
ニトリル溶媒中、ジイソプロピルアミンを用いて縮合反
応することにより、化合物１３を得ることができる（工
程Ｈ）。

【００８２】テトラヒドロフラン−水溶液中、パラジウ
ム炭素触媒を用い、水素を付加させることにより、化合
物（１３）を脱保護して、（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−６−
[(１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−２−
[(２Ｓ,４Ｓ）−２−[(３Ｓ)−３−（Ｌ−プロリルアミ
ノ）ピロリジン−１−イルカルボニル]ピロリジン−４
−イルチオ]−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸（１４）を得ることができる（工程Ｊ）。

【００８３】また、本発明の製造方法により製造された
光学活性アミノピロリジン化合物から、向精神薬である
下記一般式（Ｘ）：

【００８４】

【化２９】

【００８５】（式中、Ｒ¹¹はハロゲン原子、Ｒ¹²は炭素
数１〜３のアルコキシ基、Ｒ¹⁴はハロゲン原子置換若し
くは未置換の炭素数３〜６の炭化水素環基を示す）で表
わされるＮ−（３−ピロリジニル）ベンズアミド誘導体
を製造することができる。ここで、Ｒ¹¹は、ハロゲン原
子であり、例えば、フッ素、塩素等が挙げられる。Ｒ¹²
は、炭素数１〜３のアルコキシ基であり、例えば、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基
等が挙げられる。Ｒ¹⁴は、ハロゲン原子置換若しくは未
置換の炭素数３〜６の炭化水素環基であり、例えば、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、
フェニル基、２−フルオロシクロプロピル基、２，２−
ジフルオロシクロプロピル基等が挙げられる。

【００８６】上記Ｎ−（３−ピロリジニル）ベンズアミ
ド誘導体は、ＷＯ９５／０８５３３に記載の方法で製造
できる。上記Ｎ−（３−ピロリジニル）ベンズアミド誘
導体の製造法の一例として、（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジ
ル−３−ピロリジニル）−５−クロロ−４−（シクロプ
ロピルカルボニルアミノ）−２−メトキシベンズアミド
を製造するための反応をスキームＩＩＩに示した。

【００８７】

【化３０】

【００８８】工程Ｋから工程Ｌは、ＷＯ９５／０８５３
３（ＡＵ７６６５６９４）に記載の方法で実施可能であ
る。すなわち、化合物（１５）と塩化シクロプロピオニ
ルとを、ピリジン存在下、塩化メチレン溶媒中で反応さ
せることにより、化合物（１６）が得られる（工程
Ｋ）。次に、化合物（１６）と光学活性１Ｈ−３−アミ
ノピロリジン化合物（４）とを、トリエチルアミン（Ｔ
ＥＡ）及びクロロギ酸エチルを用いて縮合させることに
より、（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル）−５−クロロ−４−（シクロプロピルカルボニルア
ミノ）−２−メトキシベンズアミド（１７）を得ること
ができる（工程Ｌ）。

【００８９】

【実施例】以下、本発明を、実施例により具体的に説明
するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施
例に限定されるものではない。反応経路をスキームＩＶ
に示した。

【００９０】

【化３１】

【００９１】なお、生成物の構造は¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）で確認し、化学純度は高速液体クロマトグラフ
ィー（以下ＨＰＬＣと略す）又はガスクロマトグラフィ
ー（以下ＧＣと略す）を用いて分析し、光学純度につい
ては光学異性体分離用カラムを付した高速液体クロマト
グラフィー分析により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）として
算出した。以下に光学純度検定のためのＨＰＬＣ条件を
記す。

【００９２】なお光学活性アミノ基保護アスパラギン酸
は、市販されているものを用いるか、光学活性アスパラ
ギン酸から前記した方法により合成したものを用いた。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の
分析： カラム；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ 溶離液；ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ぎ酸＝８０
／２０／１ 流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長；２５４ｎｍ （３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノピロリジン−２，５−ジオンの分析： カラム；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ 溶離液；ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ぎ酸＝８０
／２０／１ 流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長；２５４ｎｍ （３Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン−２，
５−ジオンの分析： カラム；ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋） 溶離液；過塩素酸水溶液（ｐＨ２）／メタノール＝９／
１ 流速；０．６ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長；２１０ｎｍ （３Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの分
析： カラム；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＷＨ 溶離液；硫酸銅水溶液（０．５ｍＭ）／メタノール＝７
０／３０ 流速；０．６ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長；２５４ｎｍ （３Ｓ）−１Ｈ−３−アミノピロリジン・二塩酸塩の分
析： カラム；ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−６１００ 溶離液；硫酸銅水溶液（０．５ｍＭ） 流速；１ｍｌ／ｍｉｎ 以下に化学純度検定のためのＨＰＬＣ、ＧＣ条件を記
す。 （３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノピロリジン−２，５−ジオンの分析（ＨＰＬ
Ｃ）： カラム；Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ 溶離液；水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝５０
０／３００／０．８ 流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長；２１０ｎｍ （３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジンの分析
（ＧＣ） カラム；ＮＥＵＴＲＡＢＯＮＤ−１： カラム温度；１００℃−２５０℃（昇温速度：１０℃／
ｍｉｎ） キャリアーガス；ヘリウム（１７．７ｍｌ／ｍｉｎ） ＨＰＬＣによる化学純度（％）＝目的物の面積百分率
（％） 鏡像体過剰率（％ｅｅ）＝１００×｛（一方の立体配置
を有する目的物のモル数）−（他方の立体配置を有する
目的物のモル数）｝／｛（一方の立体配置を有する目的
物のモル数）＋（他方の立体配置を有する目的物のモル
数）｝

【００９３】実施例１ （工程Ｂ′）：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物（化合物１′−２）の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
（化合物Ｂ′−２）２０．１ｇ（７５．２ｍｍｏｌ）を
酢酸エチル８０．０ｍｌに懸濁し、溶液を窒素雰囲気
下、１０℃にて攪拌した。アセチルクロライド１７．７
ｇ（９８％、２２１．０ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で滴
下し、室温で１時間、６０℃で２時間攪拌した。反応終
了後、溶媒と過剰分のアセチルクロライドを減圧留去し
た。残留物にヘプタン１２１ｍｌを加えて、晶析させた
後、これを濾過洗浄、減圧乾燥し白色結晶１８．７ｇ
（７５．１ｍｍｏｌ）を得た。得られた固体は ¹Ｈ−
ＮＭＲ分析によりＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物（化合物１′−２）であることを
確認した。また、これを加水分解しＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸としたＨＰＬＣによる
分析の結果は光学純度１００％ｅｅであった。

【００９４】実施例２ （工程１′）：（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノピロリジン−２，５−ジオン
（化合物２′−２）の製造 工程Ｂで得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物（化合物１′−２）２１．９ｇ
を、トルエン２４０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２６ｍ
ｌに溶解し、３０〜４０℃でベンジルアミン８．１ｇ
（７５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、昇温し１時間加熱還流
した。反応液を３０〜４０℃まで冷却し、ｐ−トルエン
スルホン酸・一水和物１．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加
えた後、ディーンスターク管を設置し、攪拌しながら１
１０℃で２４時間加熱還流下脱水させた。反応液を冷却
後、酢酸エチル３５０ｍｌを加え、飽和食塩水１８０ｍ
ｌで３回分液洗浄し、乾燥後に溶液を５０ｍｌまで濃縮
し、析出した結晶を減圧濾過し、５０ｍｌのヘキサンで
３回洗浄し、１９．７ｇの結晶を得た。得られた結晶は
¹Ｈ−ＮＭＲ分析により（３Ｓ）−１−ベンジル−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−２，５−
ジオン（化合物２′−２）であることを確認し、ＨＰＬ
Ｃによる分析の結果は化学純度９９．０％、光学純度１
００％ｅｅであった。

【００９５】実施例３ （工程１′）：（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノピロリジン−２，５−ジオン
（化合物２′−２）の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物（化合物１′−２）９７．８１ｇ（３９２．８１ｍ
ｍｏｌ）を、トルエン９８０ｍｌ、ジメチルホルムアミ
ド１２６ｍｌに溶解し、２２〜３３℃でベンジルアミン
４２．０３ｇ（３９２．８１ｍｍｏｌ）を滴下した後、
ディーンスターク管を設置し、攪拌しながら１時間加熱
還流した。反応液を冷却しｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物７．４６ｇ（３９．２６ｍｍｏｌ）を加え、１１
０℃で３０時間加熱還流下にて共沸脱水させた（反応収
率７７％、光学純度９６％ｅｅ）。反応終了後、反応液
を７０℃に保ちながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１
４０ｍｌで２回分液洗浄し、更に飽和食塩水７０ｍｌで
１回分液洗浄した。次に得られた有機層を３０分加熱還
流し共沸脱水した後、冷却晶析させた。結晶は６５℃で
晶出し、６５〜２０℃まで１時間攪拌、更に１０℃以下
で３０分攪拌した。得られた結晶を濾過し、トルエン１
５０ｍｌで洗浄、更に減圧乾燥して白色結晶７５．９１
ｇ（２２４．５９ｍｍｏｌ、単離収率５７．２％）を得
た。得られた固体は ¹Ｈ−ＮＭＲ分析により（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
ピロリジン−２，５−ジオン（化合物２′−２）である
ことを確認した。また、ＨＰＬＣによる分析の結果は化
学純度１００％、光学純度９９．６％ｅｅであった。

【００９６】実施例４ （工程５′）：（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノピロリジン−２，５−ジオン
（化合物２′−２）の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
（化合物Ｂ′−２）５．０ｇ（１８．７３ｍｍｏｌ）を
酢酸エチル１５ｍｌに懸濁し、溶液を窒素雰囲気下、室
温にて攪拌した。アセチルクロライド１．７６ｇ（９８
％、２２．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で２時間攪
拌した。反応終了後、トルエン５０ｍｌとジメチルホル
ムアミド６ｍｌを加えて９０〜１０３℃に加熱し、酢酸
エチルと過剰分のアセチルクロライドを共沸させ２０ｍ
ｌ留去した。ここでＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物（化合物１′−２）は、取り出
すことなく次の工程に用いた。これに４４〜５４℃でベ
ンジルアミン２．０ｇ（１８．６９ｍｍｏｌ）を滴下し
た後、ディーンスターク管を設置し、攪拌しながら３０
分加熱還流した。更に反応液を冷却しｐ−トルエンスル
ホン酸・一水和物０．３６ｇ（１８．９５ｍｍｏｌ）を
加え、１１０℃で８時間加熱還流し共沸脱水させた（反
応収率８０％、光学純度９４％ｅｅ）。反応液を冷却
後、反応液を７０℃に保ちながら飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液１０ｍｌで２回分液洗浄し、更に飽和食塩水１
０ｍｌで１回分液洗浄した。次に得られた有機層を３０
分加熱還流し共沸脱水した後、冷却晶析させた。結晶は
６５℃で晶出し、２０℃まで１時間攪拌、更に１０℃以
下で３０分攪拌した。得られた結晶を濾過し、トルエン
２０ｍｌで洗浄、更に減圧乾燥して白色結晶４．６４ｇ
（１３．７３ｍｍｏｌ、単離収率７１．１％）を得た。
得られた固体は ¹Ｈ−ＮＭＲ分析により（３Ｓ）−１
−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロ
リジン−２，５−ジオン（化合物２′−２）であること
を確認した。また、ＨＰＬＣによる分析の結果は化学純
度１００％、光学純度１００％ｅｅであった。

【００９７】実施例５ （３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノピロリジン−２，５−ジオン（化合物２′−
２）の精製 （３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−ピロリジン−２，５−ジオン１３．９４ｇ
（光学純度９２．９％ｅｅ）（化合物２′−２）をトル
エン６９．７ｍｌに加え、更に８０℃に加熱し完全溶解
させた後、冷却晶析させた。結晶は６５℃で晶出し、２
０℃まで１時間攪拌した。得られた結晶を濾過し、トル
エン７０ｍｌで洗浄、更に減圧乾燥して白色結晶１３．
１０ｇ（回収率９４．０％）を得た。また、ＨＰＬＣに
よる分析の結果は化学純度１００％、光学純度１００％
ｅｅであった。

【００９８】実施例６ （工程２′）：（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピ
ロリジン−２，５−ジオン（化合物３′−２）の製造 （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ベンジルピロリジン−２，５−ジオン６．７６ｇ（２０
ｍｍｏｌ）（化合物２′−２）をエタノール４００ｍｌ
に加熱溶解し（４０℃）、１０％Ｐｄ／Ｃ５３ｍｇ
（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、水素を常圧にて液温２
０〜２５℃で１２時間攪拌した。反応後、触媒を濾別し
エタノールを減圧留去し、残留物を真空乾燥し４．１ｇ
の油状物を得た。得られた油状物は ¹Ｈ−ＮＭＲによ
り（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−
２，５−ジオン（化合物３′−２、収率９１％）である
ことを確認した。

【００９９】実施例７ （工程２′）：（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピ
ロリジン−２，５−ジオン（化合物３′−２）の製造 （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ベンジルピロリジン−２，５−ジオン１１３．０８ｇ
（３３４．５６ｍｍｏｌ、光学純度９９．５％ｅｅ）
（化合物２′−２）をエタノール１２２０ｍｌに溶解
し、５％Ｐｄ／Ｃ１．７８ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を添
加し、水素を常圧にて液温２０〜２４℃で３４時間攪拌
した（光学純度９８．９％ｅｅ）。反応終了後、触媒を
濾別しエタノール６０ｍｌで洗浄、更に溶媒を１１３０
ｍｌ減圧留去（液温２０〜３２℃）した後、その残留物
にヘプタン６００ｍｌを加えて晶析した。これを濾過し
ヘプタン１００ｍｌで洗浄後、減圧乾燥し白色結晶６
３．８２ｇ（３１２．８ｍｏｌ、単離収率９３．５％）
を得た。得られた結晶は¹Ｈ−ＮＭＲにより（３Ｓ）−
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジオン
（化合物３′−２）であることを確認した。またＧＣに
よる分析の結果は化学純度１００％、ＨＰＬＣによる分
析の結果は光学純度９８．２％ｅｅであった。

【０１００】実施例８ （工程３′）：（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピ
ロリジン（化合物４′−２）の製造 窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム４．６８ｇ（９５
％、１１７．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン７２
ｍｌ中で攪拌し、液温７〜１４℃にて硫酸ジメチル１
５．６ｇ（９５％、１１７．６ｍｍｏｌ）を滴下した
後、攪拌しながら１４〜２４℃で４時間反応させた。気
体の発生終了後、テトラヒドロフラン１８ｍｌに溶解し
た（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−
２，５−ジオン（化合物３′−２）６．０ｇ（２９．４
１ｍｍｏｌ、光学純度９９．５％ｅｅ）を９〜１５℃に
て滴下し、室温で１９時間攪拌した。この反応液に７〜
１１℃で水３ｍｌ加え、更にこれを減圧濃縮した。濃縮
後、これに３５％塩酸５ｍｌを加えて内温１１０℃にて
１時間還流、これを冷却し水酸化ナトリウムの固体４ｇ
（９６％）を加えて攪拌した。これをセライト濾過しト
ルエン２０ｍｌで３回抽出した後、乾燥、濾過、更にト
ルエン２０ｍｌで洗浄した。溶媒を減圧留去して４．８
２ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）の黄色液体を得た。得られた
液体は¹Ｈ−ＮＭＲにより（３Ｓ）−３−アミノ−１−
ベンジルピロリジン（化合物４′−２）であることを確
認した。またＧＣによる分析の結果は化学純度８９．６
％、ＨＰＬＣによる分析の結果は光学純度９７．１％ｅ
ｅであった。

【０１０１】実施例９ （工程３′）：（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピ
ロリジン（化合物４′−２）の製造 内容積３００ｍｌのガラス製三つ口フラスコに、窒素気
流下、水素化ホウ素ナトリウム２．３ｇ（６０ｍｍｏ
ｌ）、テトラヒドロフラン５０ｍｌを攪拌子と共に仕込
み、液温０〜５℃にて硫酸ジメチル７．６ｇ（６０ｍｍ
ｏｌ）を滴下した後、攪拌しながら０〜２０℃で７時間
反応させた。気体の発生終了後、液温０〜５℃にてテト
ラヒドロフラン８ｍｌに溶解した（３Ｓ）−３−アミノ
−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジオン（化合物
３′−２）２．０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、光学純度９
９．５％ｅｅ）を滴下して、２０〜３０℃にて２時間、
引き続き５０℃にて５時間攪拌した。この反応液に氷冷
下で水５ｍｌを加え、テトラヒドロフランを減圧留去し
た。室温下に６Ｎ塩酸４０ｍｌを加えて２０〜２５℃に
て１８時間攪拌後、析出した白色固体を減圧濾過により
取り除き、固体をクロロホルム２０ｍｌで２回洗浄し
た。得られた溶液中のクロロホルムを減圧留去し、残留
物に２０重量％水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え
溶液をｐＨ１３としてクロロホルム（１００ｍｌ×２）
で抽出した。乾燥後溶媒を減圧留去し、１．４ｇ（収率
８０％）の液体を得た。得られた液体は¹Ｈ−ＮＭＲに
より（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン
（化合物４′−２）であることを確認し、ＧＣによる分
析の結果、化学純度は９４．７％、ＨＰＬＣによる分析
の結果は光学純度１００％ｅｅであった。

【０１０２】実施例１０ （工程２′及び３′）：（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベ
ンジルピロリジン（化合物４′−２）の製造 （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
ベンジルピロリジン−２，５−ジオン７５．２７ｇ（２
２９．６９ｍｍｏｌ、光学純度９９．６％ｅｅ）（化合
物２′−２）を１，２−ジメトキシエタン３００ｍｌに
溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ１．１８ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）
を添加し、水素を常圧にて２２〜２６℃で２５時間攪拌
した（光学純度１００％ｅｅ）。反応後触媒を濾別し、
１，２−ジメトキシエタン５０ｍｌで洗浄した。本溶液
は（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン−
２，５−ジオン（化合物３′−２）を取り出すことなく
次の工程に用いた。

【０１０３】次に窒素気流下、室温にて水素化ホウ素ナ
トリウム２６．６ｇ（９５％、６６８ｍｍｏｌ）、ジメ
トキシエタン２３０ｍｌを仕込み、攪拌下、液温１０〜
３０℃で塩化アルミニウム２９．７２ｇ（２２２．７ｍ
ｍｏｌ）を添加し、４０℃で３０分攪拌した。次に液温
４〜７℃にて先程調製した（３Ｓ）−３−アミノ−１−
ベンジルピロリジン−２，５−ジオン（化合物３′−
２）の１，２−ジメトキシエタン溶液を滴下して、２３
〜２７℃で１６．５時間、３０℃で１．５時間反応させ
た。この反応液に１２〜１７℃で水１８０ｍｌ加え、溶
媒を７０〜８６℃で減圧濃縮し、溶媒５８５ｍｌ留去し
た。濃縮後、これに３５％塩酸１３９．３４ｇ（１３３
６．１４ｍｍｏｌ）を加え内温６５〜７８℃にて１時間
還流後、冷却して水酸化ナトリウムの固体１１１．３３
ｇ（９６％、２６７２ｍｍｏｌ）を加えた。これをセラ
イト濾過しトルエン２００ｍｌで分液抽出した後、水層
を更にトルエン１００ｍｌで分液抽出した。集めたトル
エン層を加熱還流し２０分共沸脱水した。更に溶媒を減
圧留去して３９．５８ｇ（収率９０．５％）の黄色液体
を得た。得られた液体は¹Ｈ−ＮＭＲにより（３Ｓ）−
３−アミノ−１−ベンジルピロリジン（化合物４′−
２）であることを確認した。またＧＣによる分析の結果
は化学純度８９．６％、ＨＰＬＣによる分析の結果は光
学純度９９．２％ｅｅであった。

【０１０４】実施例１１ （工程４′）：（３Ｓ）−１Ｈ−３−アミノピロリジン
・二塩酸塩（化合物５′−２）の製造 （３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン（化合
物４′−２）３８．６６ｇ（１９６．８ｍｍｏｌ、化学
純度８９．６％）をエタノール２７０ｍｌに溶解し、酢
酸１１．８６ｇ（３９３．６ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ
１．０５ｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）を加えて、水素４．
５ｋｇ/ｃｍ³加圧下にて６０〜７０℃で６時間攪拌し
た。反応後触媒を濾別しエタノール１１６ｍｌで洗浄、
濾液に塩化水素ガス７０ｇを１０〜４０℃で吹き込んで
晶析させた。これを更に５℃以下で３０分攪拌し、得ら
れた粗結晶を濾過、エタノール１００ｍｌで洗浄し、こ
れを乾燥させ粗結晶２８．８８ｇ（収率９１．９％、化
学純度９６．７％、光学純度９９．３％ｅｅ）を得た。
この粗結晶２８．２５ｇを取りエタノール３００ｍｌと
水６０ｍｌ、更に塩化水素ガス３６ｇを加え、８０℃で
加熱完溶させた。またこれを冷却したところ７５℃で晶
析、０℃まで２時間冷却熟成し、濾過した後エタノール
１００ｍｌで洗浄、減圧乾燥して白色結晶２３．２１ｇ
（１４６．０ｍｍｏｌ）を得た。得られた結晶は ¹Ｈ
−ＮＭＲ、更に元素分析により（３Ｓ）−１Ｈ−３−ア
ミノピロリジン・二塩酸塩（化合物５′−２）であるこ
とを確認した。またＧＣによる分析の結果は化学純度９
９．６％、ＨＰＬＣによる分析の結果は光学純度９９．
３％ｅｅであった。

【０１０５】比較例１ （工程１′）：（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２，５−ジオン
（化合物２′−２）の製造 実施例１で得られた、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物（化合物１′−２）の粗結晶
８．０ｇをエタノール５０ｍｌに懸濁させ、エタノール
１０ｍｌに溶解したベンジルアミン１０．３ｍｌ（９４
ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、２０℃で１８時間攪拌
した。反応液を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化して
得られた沈殿物を吸引濾過によって単離し、水２５ｍｌ
で３回洗浄した。減圧下乾燥し、白色固体８．３ｇを得
た。固体８．０ｇを無水酢酸１５ｍｌに懸濁し、６０℃
で２４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶
媒を減圧下留去し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタン
に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌ、水５０ｍ
ｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下
留去し、７．２ｇの結晶を得た。得られた結晶は¹Ｈ−
ＮＭＲにより（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノピロリジン−２，５−ジオン（化
合物２′−２）であることを確認し、ＨＰＬＣによる分
析の結果、光学純度は６５％ｅｅであった。

【０１０６】比較例２ （工程３′）：（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピ
ロリジン（化合物４′−２）の製造 内容積３００ｍｌのガラス製三口フラスコに、窒素気流
下、リチウムアルミニウムハイドライド０．２３ｇ
（６．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１０ｍｌを攪
拌子と共に仕込み、液温０〜５℃にてテトラヒドロフラ
ン５ｍｌに溶解した（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジ
ルピロリジン−２，５−ジオン（化合物３′−２）１．
２ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を滴下して、２０〜３０℃で１
８時間攪拌した。この反応液に氷冷下で水２３０ｍｌ
と、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液６９ｍｌを添加した。得
られた沈殿物を減圧濾過により除去し、酢酸エチル５０
ｍｌで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を減圧留去し、０．８６ｇの液体を得た。得られた
液体は¹Ｈ−ＮＭＲにより（３Ｓ）−３−アミノ−１−
ベンジルピロリジン（化合物４′−２）であることを確
認し、ＨＰＬＣによる分析の結果、光学純度は９７％ｅ
ｅであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３４ (72)発明者 竹原 潤 茨城県稲敷郡阿見町中央八丁目３番１号 三菱化学株式会社内 (72)発明者 菅野 和明 茨城県稲敷郡阿見町中央八丁目３番１号 三菱化学株式会社内 (72)発明者 市川 修治 茨城県稲敷郡阿見町中央八丁目３番１号 三菱化学株式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 KA14 KB05 KB13 KB16 KC02 4C069 AA12 AC31 CC02 4H006 AC81 4H039 CA42 CD90 CH10

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒはベンゼン環上に置換基を有していてもよい
   ベンジルオキシカルボニル基を示す）で表されるアミノ
   基保護アスパラギン酸無水物を、一級アミンＲ′ＮＨ₂
   （但し、Ｒ′は芳香環上に置換基を有していてもよいア
   ラルキル基を示す）と反応させた後、脱水閉環して下記
   一般式（２）： 【化２】 （式中、Ｒは上記一般式（１）と同義であり、Ｒ′は前
   記の通りである）で表される１−アラルキル−３−アミ
   ノ基保護ピロリジン−２，５−ジオン化合物を得、次い
   で上記一般式（２）で表わされる化合物の３位アミノ基
   を脱保護して下記一般式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ’は上記一般式（２）と同義である）で表さ
   れる１−アラルキル−３−アミノピロリジン−２，５−
   ジオン化合物を得、引き続き上記一般式（３）の化合物
   のカルボニル基を還元して下記一般式（４）： 【化４】 （式中、Ｒ′は上記一般式（２）と同義である）で表さ
   れる１−アラルキル−３−アミノピロリジン化合物又は
   そのプロトン酸塩を得、更に上記一般式（４）の化合物
   を水素化分解して１Ｈ−３−アミノピロリジン又はその
   プロトン酸塩を得ることを特徴とする１Ｈ−３−アミノ
   ピロリジン化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 下記一般式（１′）又は（１″）： 【化５】 （式中、Ｒは上記一般式（１）と同義である）で表され
   る光学活性アミノ基保護アスパラギン酸無水物を、一級
   アミンＲ’ＮＨ ₂ （但し、Ｒ′は芳香環上に置換基を有
   していてもよいアラルキル基を示す）と反応させた後、
   脱水閉環して下記一般式（２′）又は（２″）： 【化６】 （式中、Ｒは上記一般式（１）と同義であり、Ｒ′は前
   記の通りである）で表される光学活性１−アラルキル−
   ３−アミノ基保護ピロリジン−２，５−ジオン化合物を
   得、次いで上記一般式（２′）又は（２″）で表わされ
   る化合物の３位アミノ基を脱保護して下記一般式
   （３′）又は（３″）： 【化７】 （式中、Ｒ′は上記一般式（２）と同義である）で表さ
   れる光学活性１−アラルキル−３−アミノピロリジン−
   ２，５−ジオン化合物を得、引き続き上記一般式
   （３′）又は（３″）の化合物のカルボニル基を還元し
   て下記一般式（４′）又は（４″）： 【化８】 （式中、Ｒ′は上記一般式（２）と同義である）で表さ
   れる光学活性１−アラルキル−３−アミノピロリジン化
   合物又はそのプロトン酸塩を得、更に上記一般式
   （４′）又は（４″）の化合物を水素化分解して光学活
   性１Ｈ−３−アミノピロリジン又はそのプロトン酸塩を
   得ることを特徴とする光学活性１Ｈ−３−アミノピロリ
   ジン化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 一般式（１′）又は（１″）の光学活性
   アミノ基保護アスパラギン酸無水物を前記一級アミン
   Ｒ'ＮＨ₂ と反応させた後、酸触媒の存在下に脱水閉環
   させることを特徴とする一般式（２′）又は（２″）の
   光学活性１−アラルキル−３−アミノ基保護ピロリジン
   −２，５−ジオン化合物の製造方法。
4. 【請求項４】 光学活性アミノ基保護アスパラギン酸無
   水物が、下記一般式（Ｂ′）又は（Ｂ″）： 【化９】 （式中、Ｒは上記一般式（１）と同義である）で表され
   る光学活性アミノ基保護アスパラギン酸を脱水反応に付
   して得られたものである請求項１から３のいずれかに記
   載の製造方法。
5. 【請求項５】 一般式（Ｂ′）又は（Ｂ″）の光学活性
   アミノ基保護アスパラギン酸を脱水反応に付して光学活
   性アミノ基保護アスパラギン酸無水物を生成させ、この
   光学活性アミノ基保護アスパラギン酸無水物を取り出す
   ことなく、一級アミンＲ′ＮＨ₂ （但し、Ｒ′は芳香
   環上に置換基を有していてもよいアラルキル基を表す）
   を反応させた後、脱水閉環させることを特徴とする一般
   式（２′）又は（２″）の光学活性１−アラルキル−３
   −アミノ基保護ピロリジン−２，５−ジオン化合物の製
   造方法。
6. 【請求項６】 一般式（２′）又は（２″）の光学活性
   １−アラルキル−３−アミノ基保護ピロリジン−２，５
   −ジオン化合物を晶析精製することを特徴とする請求項
   １から５のいずれかに記載の製造方法。
7. 【請求項７】 一般式（２′）又は（２″）の光学活性
   １−アラルキル−３−アミノ基保護ピロリジン−２，５
   −ジオン化合物の晶析精製を芳香族炭化水素を含有する
   有機溶媒により行うことを特徴とする請求項６に記載の
   製造方法。
8. 【請求項８】 一般式（３′）又は（３″）の光学活性
   １−アラルキル−３−アミノピロリジン−２，５−ジオ
   ン化合物のカルボニル基を、水素化ホウ素ナトリウムに
   硫酸ジメチル又は塩化アルミニウムを添加し調製した還
   元剤により還元することを特徴とする一般式（４′）又
   は（４″）の光学活性１−アラルキル−３−アミノピロ
   リジン化合物又はそのプロトン酸塩の製造方法。
9. 【請求項９】一般式（Ｙ）： 【化１０】 （式中、Ｒ²¹は水素原子又はメチル基、Ｒ²²は水素原子
   又は生体内で加水分解を受けるエステル残基、Ｒ²⁷は水
   素原子、メチル基又はエチル基、Ｂは１，４−フェニレ
   ン、１，４−シクロヘキシレンメチル、メチレン、メチ
   ルメチレン、エチレン、トリメチレン又は２−ヒドロキ
   シプロピレン基、Ｒ²⁸はホルムイミドイル、アセトイミ
   ドイル、アミジノ基又はＢと結合して５ないし６員環構
   造を形成しうるアルキレン基を示す）で表わされる１−
   メチルカルバペネム誘導体を製造するにあたり、請求項
   １又は２に記載の方法により製造されたアミノピロリジ
   ン化合物又はそのプロトン酸塩を合成中間体として用い
   ることを特徴とする前記式（Ｙ）で表わされる１−メチ
   ルカルバペネム誘導体の製造方法。
10. 【請求項１０】一般式（Ｘ）： 【化１１】 （式中、Ｒ¹¹はハロゲン原子、Ｒ¹²は炭素数１〜３のア
    ルコキシ基、Ｒ¹⁴はハロゲン原子置換若しくは未置換の
    炭素数３〜６の炭化水素環基を示す）で表わされるＮ−
    （３−ピロリジニル）ベンズアミド誘導体を製造するに
    あたり、請求項１又は２に記載の方法により製造された
    式（４）の化合物を合成中間体として用いることを特徴
    とする前記式（Ｘ）で表わされるＮ−（３−ピロリジニ
    ル）ベンズアミド誘導体の製造方法。