JP2006514025A - エポシロン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は水素または、非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、遊離もしくは保護された形の低級アルカノイル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、
R2は少なくとも1個の窒素原子を有する非置換または置換ヘテロアリールであり、
R3は水素または低級アルキル、好ましくはメチルであり、
R5およびR6は水素であり、そして
R7は水素または低級アルキルであり、
ZはOまたは結合である。
ただし、
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZがOであるとき、R1は非置換または、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、そして
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZが結合であるとき、R1はヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルである。〕
のC4−(デメチルまたはビスノル)−エポシロンおよびその塩に関する。
化合物、塩などに関して複数形を使用する場合、一つの化合物、塩なども意味すると取るべきである。
により示される両方のこのような立体異性体、好ましくは式Iaの化合物に関する。
“アルキル”は好ましくは低級アルキルである。
“アシル”は好ましくは低級アシル、例えばアセチルである。
“低級アルカン”は特にペンタン、ヘキサンまたはヘプタンである。
試験化合物のストック溶液(10mM)をDMSO中に調製し、−20℃で貯蔵する。微小管タンパク質(すなわちチューブリンと微小管−関連タンパク質)を、既知のような温度−依存性脱重合化/重合化の2サイクルにより、ブタ脳から抽出する(Weingarten et al., Biochemistry 1974; 13: 5529-37参照)。ブタ微小管タンパク質の作業用ストック溶液を次いで−70℃で貯蔵する。ブタ微小管タンパク質の試験化合物誘導重合化の程度を、基本的に既知のように測定する(Lin et al., Cancer Chem. Pharm. 1996; 38: 136-140参照)。要約すると、ブタ微小管タンパク質の作用業アリコートを急速融解し、次いで、氷冷2×MEM緩衝液(200ml MES、2mM EGTA、2mM MgCl2、pH6.7)[MES=2−モルホリノエタンスルホン酸、EGTA=エチレングリコール−ビス−2(2−アミノエチル)−テトラ酢酸]中、所望の最終濃度の2倍に希釈する。薬剤または媒体(DMSO、最終濃度5%)を、水中、室温で所望の最終濃度の2倍に、0.5mlエッペンドルフ試験管中で希釈し、次いでそれを氷上に置く。当量(50μl)の微小管タンパク質(2×MEM緩衝液中、所望の最終濃度の2倍)の添加後、重合化反応を、本インキュベーション混合物を室温の水浴に5分移すことにより開始させる。本反応混合物を次いでEppendorf微小遠心分離器(モデル5415C)に入れ、さらに15分、室温でインキュベートする。本サンプルを次いで15分、14,000rpmで室温で遠心する。微小管タンパク質重合化の間接的測定として、上清中のタンパク質濃度(非重合化、可溶性微小管タンパク質を含む)を、Lowry法(DC Assay Kit, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)で測定し、着色反応の光学密度を750nmでSpectraMax 340光度計(Molecular Devices, Sunnydale, CA)で測定する。試験薬による光学密度の減少を、25μM エポシロンB(ポジティブ・コントロール、100%重合化)と比較する。媒体−処置サンプルは、ネガティブ・コントロール(0%重合化)として働く。試験薬の重合化活性を、ポジティブ・コントロール(100%重合化)に対するパーセントとして示す。
本試験化合物のストック溶液(10mM)をDMSO中に調製し、−20℃で貯蔵する。ヒトKB−31および(多剤耐性、P−gp170過剰発現)KB−8511類表皮癌細胞は、Dr. M. Baker, Roswell Park Memorial Instituteが創作した(Buffalo, NY, USA)(description: see also Akiyama et al., Somat. Cell. Mol. Genetics 11, 117-126 (1985)and Fojo A., et al., Cancer Res. 45, 3002-3007 (1985)−KB−31およびKB−8511は、両方ともKB細胞系の誘導体である(ATCC)。KB−31細胞は、10%ウシ胎児血清(Amimed, BioConcept, Allschwil, Switzerland)、L−グルタミン(Amimed, BioConcept, Allschwil, Switzerland)、ペニシリン(50単位/ml)およびストレプトマイシン(50μg/ml(Amimed, BioConcept, Allschwil, Switzerland)を添加したRPMI−1640培地(Amimed, BioConcept, Allschwil, Switzerland)を使用し、単層中で培養する。KB−8511は、コルヒチン処置サイクルを使用して得たKB−31細胞系由来の変異株であり、KB−31細胞と比較して、コルヒチンに対して約40倍の相対的耐性を有する(Akiyama et al., Somat. Cell. Mol. Genetics 11, 117-126 (1985)and Fojo A., et al., Cancer Res. 45, 3002-3007 (1985))。この細胞を37℃で、インキュベーター中、5%v/v CO2かつ80%相対湿度で、上記のように添加したRPMI−1640培地でインキュベートする。この細胞を1.5×103細胞/ウェルの量で96−ウェルマイクロタイタープレートに撒き、一晩インキュベートする。培養培地中の試験化合物の連続希釈を1日目に添加する。そのプレートを次いでさらに4日間インキュベートし、その後細胞を3.3%v/v グルタールアルデヒドで固定し、水で洗浄し、0.05%w/v メチレンブルーで染色する。洗浄後、色素を3%HClで溶出し、光学密度をSpectraMax 340(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)で665nmで測定する。IC50値を、SoftProprogramme(Version 2.0以降; Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を使用して数学上の曲線に適合させ、そして、式[(OD処置)−(OD開始時)]/[(ODコントロール)−(OD開始時)]×100を使用して決定する。本IC50は、インキュベーション時間の最後に、コントロール培養と比較して細胞塊の正味の増殖を50%阻害する、化合物濃度として定義する。式Iの化合物は、それ故、好ましくは0.15から15nM、好ましくは0.25から5nMの間のIC50を示す。
%緩解=[1−(Vt/Vo)]×100
にしたがい計算する。
R1は水素または、非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、遊離もしくは保護された形の低級アルカノイル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、
R2は少なくとも1個の窒素原子を有する非置換または置換ヘテロアリールであり、
R3は水素または低級アルキル、好ましくは低級アルキルであり、
R5およびR6は水素であり、そして
R7は水素または低級アルキルであり、
ZはOまたは結合である。
ただし、
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZがOであるとき、R1は非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、そして、R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZが結合であるとき、R1はヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルである。〕
のC4−デスメチル−エポシロンおよびその塩に関する。
AがOまたはNR7であり、
R1が水素または、非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、遊離もしくは保護された形の低級アルカノイル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、
R2がチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、これらはいずれの場合も置換されまたは非置換であり、
R3が水素または低級アルキル、好ましくは低級アルキルであり、
R5およびR6が水素であり、そして
R7が水素または低級アルキルであり、
ZがOまたは結合である、
式Iの、または式IaもしくはIbのC4−(デメチルまたはビスノル)−エポシロンおよびそれらの塩に関する。
ただし、
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZがOであるとき、R1は、非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、そして
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZが結合であるとき、R1はヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルである、
ものとする。
AがOまたはNR7であり、
R1が水素または、非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、
R2がチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリルであり、これらはいずれの場合も置換されまたは非置換であり、
R3が水素または低級アルキル、好ましくは低級アルキルであり、
R5およびR6が水素であり、そして
R7が水素または低級アルキルであり、
ZがOまたは結合である、
式Iの、または式IaもしくはIbのC4−(デメチルまたはビスノル)−エポシロンおよびそれらの塩である。
ただし、
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZがOであるとき、R1は非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、そして
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZが結合であるとき、R1はヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルである、
ものとする。
AがOであり、
R1が水素または低級アルキルであり、
R2が2−メチル−チアゾリル、2−エチル−チアゾリル、2−メチルチオ−チアゾリル、2−アミノメチル−チアゾリル、2−ジメチルアミノ−チアゾリル、2−フルオロメチル−チアゾリル、2−メチル−オキサゾリル、3−メチル−ピリジニル、2−メチル−ベンゾチアゾリルであり、
R3が水素、低級アルキル、好ましくは低級アルキルであり、
R5およびR6が水素であり、そして
ZがOまたは結合である、
式Iの、または式IaもしくはIbのC4−(デメチルまたはビスノル)−エポシロンおよびそれらの塩である。
ただし、
R2が2−メチル−チアゾリルであるとき、ZがOでありかつR1が低級アルキルである、
ものとする。
AがOであり、
R1が水素または低級アルキルであり、
R2が2−メチル−チアゾリル、2−エチル−チアゾリル、2−メチルチオ−チアゾリル、2−アミノメチル−チアゾリル、2−ジメチルアミノ−チアゾリル、2−フルオロメチル−チアゾリル、2−メチル−オキサゾリル、3−メチル−ピリジニル、2−メチル−ベンゾチアゾリルであり、
R3がメチルであり、
R5およびR6が水素であり、そして
ZがOまたは結合である、
式Iの、または式IaもしくはIbのC4−(デメチルまたはビスノル)−エポシロンおよびそれらの塩である。
ただし、
R2が2−メチル−チアゾリルであるとき、ZがOでありかつR1が低級アルキルである、
ものとする。
のアルデヒドを、第一段階で、式III
のエチルケトント反応させ、式IV
のアルドールを得て、
その式IVのカルボン酸を、第三段階で、保護基R5およびR6を除去しない条件下で保護基R4を除去できる試薬と反応させて、式IV(式中、R1、R2、R3およびZは式Iの化合物に関して上記で定義の意味を有し、R4は水素であり、そしてR5はHであるか、またはR5とR6は保護基である)のカルボン酸を得て、
その式Iのエポシロンを、第五段階で、保護基R5(存在するならば)およびR6を除去できる試薬と反応させて、式I(式中、R1、R2、R3、R5、R6およびZは式Iの化合物に関して上記で定義の意味を有し、そしてAはOである)のエポシロンを得て、
その式Iのエポシロンを、所望により、さらに、式I(式中、R1、R2、R3、R5、R6およびZは式Iの化合物に関して上記で定義の意味を有し、そしてAはNR7であり、ここで、R7は水素または低級アルキルである)のエポシロンに変換する
ことを含む、方法により製造できる。
のアルデヒドを、第一段階で、各々式IIIaまたはIIIb
のエチルケトンと反応させて、各々式IVaまたはIVb
のアルドールを得て、
その式IVaまたはIVbのカルボン酸を、第三段階で、保護基R5およびR6を除去しない条件下で保護基R4を除去できる試薬と反応させて、式IVaまたはIVb(式中、R1、R2、R3およびZは式Iの化合物に関して上記で定義の意味を有し、R4は水素であり、そしてR5はHであるか、またはR5とR6は保護基である)のカルボン酸を得て、
その式IaまたはIbのエポシロンを、第五段階で、保護基R5およびR6を除去できる試薬と反応させて、式I(式中、R1、R2、R3、R5、R6およびZは式Iの化合物に関して上記で定義の意味を有し、そしてAはOである)のエポシロンを得て、
その式IaまたはIbのエポシロンを、所望により、さらに、式IaまたはIb(式中、R1、R2、R3、R5、R6およびZは式Iの化合物に関して上記で定義の意味を有し、そしてAはNR7であり、ここで、R7は水素または低級アルキルである)のエポシロンに変換する
ことを含む、方法により製造できる。
本明細書に記載の化合物において、1個またはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトを、それらが反応に関与すべきでないため、保護すべきであるか、保護する必要があるとき、保護基は、ペプチド化合物の、およびまたセファロスポリンおよびペニシリンの、ならびに核酸誘導体および糖の合成において通常使用される、保護基である。
所望によって実施される付加的工程段階において、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、保護されていない形で存在していてもよく、または、例えば、上記“保護基”の抗で記載した1個またはそれ以上の保護基で保護されていてもよい。この保護基は、次いで、そこに記載の方法のひとつにしたがい、完全にまたは部分的に除去する。
本明細書に記載の全ての工程段階は、既知の反応条件下で、好ましくは特記した条件下で、溶媒または希釈剤(好ましくは使用する試薬に不活性であり、それらを溶解できる)の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的に、例えばH+形のカチオン交換体の非存在下または存在下、反応のタイプおよび/または反応物に依存して、常温、低温または高温で、例えば−100℃から約190℃、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃で、室温で、−20から40℃でまたは使用する溶媒の沸点で、大気圧下、または密閉容器中、適当であるならば加圧下に、および/または、不活性雰囲気下に、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下に、行うことができる。
本発明は、また、式Iの化合物を活性剤として含み、特に、本明細書に記載の疾患の処置に使用できる医薬組成物に関する。温血動物、とりわけヒトへの経腸投与、例えば経鼻、口腔、直腸またはとりわけ経口投与用の、および、非経腸投与、例えば、静脈内、筋肉内または皮下投与のための組成物が好ましい。本組成物は、活性成分を単独で、または、好ましくは、薬学的に許容される担体と共に含む。活性成分の投与量は処置すべき疾患および種、年齢、体重および個々の状態、個々の薬物動態データ、および投与の形態に依存する。
新規出発物質および/または中間体、ならびにそれらの製造工程は同様に本発明の対象である。好ましい態様において、このような出発物質を使用し、好ましい化合物を得ることができるように、反応条件を選択する。
のエポシロンを、最初にレトロ−アルドール反応を行うための試薬と反応させ、式VI
のエステルを得て、そのエステルを、第二段階でその構造成分である4,4−ジメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−ヘプタン酸と、上記式IIのアルデヒドに加水分解することを含む方法により得ることができる。
のエチルケトンは、例えば、WO99/07692の20から26頁または日本特許公開平03-048641に記載のように製造できる。
のカルボン酸エステル(製造法はS. AliおよびG. Georg in Tetrahedron Letters 38, 10, 1997, 1703-1706, Scheme 2に記載)から出発して製造できる。
のアミドに、トルエンまたはベンゼンのような適当な溶媒中の、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との当量のトリメチルアルミニウム存在下の、−10℃から+10℃、例えば約0℃の間の温度での反応により変換する。
のケトンを得る。
a)エポシロンの生物工学的製造のための培養培地(この培地は、エポシロンの製造に適した微生物、水および他の適当な培養培地の通常の構成成分を含む)中のエポシロンを、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、または2個またはそれ以上のこれらの化合物の混合物を培地に添加することにより、濃縮し;
b)逆相カラム上で低級アルキルシアニドを含む溶離剤でクロマトグラフィーを行うことを特徴する方法でエポシロンを他のものから分離し(ここで、クロマトグラフィーは炭化水素鎖を充填したカラム材料上で行い、そして低級アルキルニトリルを含む溶離剤を使用する;かつ、望ましいならば、さらなる後処理および精製段階が可能である);そして
c)最後にChiralpak−ADカラム上で、低級アルカン、とりわけヘキサンおよび低級アルカノール、とりわけ2−プロパノールを含む溶離剤でクロマトグラフィーを行うことにより、C4−デスメチル−エポシロンBをエポシロンG2から分離する
段階を含む、方法に関する。
以下の実施例は、本発明を、その範囲内に本発明を限定することなく説明するために記載する。温度は摂氏(℃)で測定する。特記しない限り、反応は室温で行う。
WO99/42602の実施例2Dに記載の500リットルの主培養からの450リットルの容量を、Westfalia clarifying separator Type SA-20-06 (rpm=6500)を使用して液相(遠心分離液+洗液=650リットル)および固相(細胞=約15kg)に分離する。本エポシロンの大部分は遠心分離液中に見られる。遠心した細胞パルプは、測定したエポシロン部分の<15%を含み、さらに処理はしない。この650リットル遠心分離液を次いで4000リットル撹拌容器に移し、10リットルのAmberlite XAD-16と混合して(遠心分離液:樹脂容量=65:1)、撹拌する。約2時間の接触時間の後、この樹脂をHeine overflow遠心機(バスケット含量40リットル;rpm=2800)で遠心して除く。この樹脂を遠心機から取り出し、10−15リットルの脱イオン水で洗浄する。591.7kgの負荷樹脂(培養培地からのエポシロンを負荷したスチレン/ジビニルベンゼンコポリマー樹脂XAD−16)の脱着を、その樹脂を、各720リットルの2分割のトルエンで、4回、約8時間撹拌することにより行う。このトルエン相の樹脂からの分離は、吸引濾過を使用して行う。合わせたトルエン相を各250lの水で2回洗浄する。相分離後、トルエン抽出物を1000リットル反応器中、約20−40リットルに濃縮し、その後、真空下ロータリーエバポレーターで濃縮乾固する。本トルエン抽出物を16.5リットルのメタノールおよび24.5リットルのシクロヘキサンに溶解する。0.8リットルの水を添加後、相分離が直ぐに起こる。メタノールフラクションをロータリーエバポレーター中、真空下、蒸発乾固する。本メタノール抽出物を、その後、2.05リットルイソプロパノールと10.25リットルシクロヘキサンから成る溶媒混合物中で結晶化させ、0.4kg結晶化物質を得る。本結晶を3.2リットルアセトニトリル/水=2/3(v/v)に溶解し、得られた負荷用溶液を分取逆相カラム(25kg RP−18球状シリカゲル、YMC-Gel ODS-A 120; 5-15μm; Waters Corp., Milford, Massachusetts, USA)上で3回別々に流す。溶出を、アセトニトリル/水=2/3(v/v)を移動相として、2.7リットル/分の流速で行う;C4−デスメチル−エポシロンBおよびエポシロンG2の保持時間は58−65分である。フラクションをUV検出器で250nmでモニターする。58−65分の間の保持時間を有する、(3回流して)合わせたフラクション中のアセトニトリルを留去し、C4−デスメチル−エポシロンBおよびエポシロンG2の混合物を得る。このような混合物の3gを、シリカゲル(Chiralpak−AD(登録商標))上にコーティングした2.0kg アミローストリス−(3,5−ジメチルフェニルカルバメートを含む、分取カラム(40cm×10cm I.D.)上で、3回流して各成分に分離する(各回1g;混合物を20ml ヘキサンおよび20ml 2−プロパノールに溶解する)。溶出を、ヘキサン/2−プロパノール 9/1 (v/v)移動相で、400ml/分の流速で室温で行う。UV−検出を249nmで行う。C4−デスメチル−エポシロンBは90から110分の間に溶出する。この対応するフラクションを併せ、40℃で真空下蒸発乾固し、得られた蒸発残渣を同じ条件下で2回、再クロマトグラフィーし、少なくとも71mg C4−デスメチル−エポシロンBを>97%で得る;1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6; δ/ppm)7.31 (s, 1H, H19), 6.51 (s, 1H, H17), 5.26 (d, 9.5 Hz, 1H, H15), 5.02 (d, 4.8 Hz, 1H, 3-OH), 4.42 (d, 6.6 Hz, 1H, 7-OH), 4.31 (m, 1H, H3), 3.47 (dd, 9.7 Hz, 6.8 Hz, 1H, H7), 3.14 (m, 1H, H4), 2.89 (m, 1H, H6), 2.84 (dd, 9.9 Hz, 3.3 Hz, 1H, H13), 2.63 (s, 3H, 21-Me), 2.25 (dd, 14.9 Hz, 10.5 Hz, 1H, H2), 2.10 (dd, 14.9 Hz, 2.6 Hz, 1H, H2), 2.08 (s, 3H, 16-Me), 2.05 (m, 1H, H14), 1.76 (m, 1H, H14), 1.50 (m, 1H, H11), 1.40 (m, 1H, H10), 1.34 (m, 1H, H11), 1.32 (m, 1H, H9), 1.29 (m, 1H, H8), 1.16 (s, 3H, 12-Me), 1.13 (m, 1H, H10), 1.11 (d, 7.0 Hz, 3H, 6-Me), 1.05 (m, 1H, H9), 0.93 (d, 6.60 Hz, 3H, 8-Me), 0.89 (d, 7.0 Hz, 3H, 4-Me); ESI+MS: [M+H]+: 494 D; [M+Na]+: 516 D。
Eupergit C(Fluka;839U/g)上に固定した300mg(0.6mmol)のステージ2.1由来の化合物および0.5gのブタ肝臓エステラーゼを、200mLの1N リン酸緩衝液(pH=7)に懸濁し、3日間撹拌する。この生成物を酢酸エチルで抽出し、FC(150gのシリカゲル、CH2Cl2→CH2Cl2/アセトン=4:1)の手段で精製して、所望のアルデヒドを無色油状物として得る:Rf (CH2Cl2/アセトン= 85: 15): 0.36; M+H=338; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6; δ/ppm): 9.55 (d, 1.5 Hz, 1H, CHO), 7.29 (s, 1H, H19), 6.44 (1s, 1H, H17), 5.1 (d, 5.5 Hz, 1H, 15-OH), 4.10 (m, 1H, H15), 2.81 (m, 1H, H13), 2.63 (s, 3H, 20-Me), 2.36 (m, 1H, H8), 1.18 (s, 3H, 12-Me), 0.99 (d, 6Hz, 3H, H9)。
0.5g(0.99mmol)のエポシロンBを84mLのCH2Cl2に溶解する。43μL(0.44mmol)のピペリジンおよび127μL(0.44mmol)の四イソプロピル酸チタンを添加後、この反応溶液を、16時間、RTで撹拌する。真空で濃縮後、本生成物をFC(150gのシリカゲル、CH2Cl2→CH2Cl2/アセトン=4:1)で精製し、無色油状物を得る:Rf (CH2Cl2/アセトン=85: 15): 0.57; M+H=508; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6; δ/ppm): 9.56 (d, 1.5 Hz, 1H CHO), 7.37 (s, 1H, H19), 6.45 (s, 1H, H17), 5.31 (m, 1H, H15), 5.10 (d, 5.5 Hz, 1H, 3-OH), 4.13 (m, 1H, H3), 2.74 (m, 1H, H13), 2.64 (s, 3H, 20-Me), 2.53 (t, 7.5 Hz, 2H, H6), 2.36 (m, 1H, H8), 2.4/2.21 (m/m, 2H, H2), 2.06 (s, 3H, 16-Me), 1.98/1.77 (m/m, 2H, H14), 1.67/1.34 (m/m, 2H, H9), 1.45 (m, 2H, H10), 1.18 (s, 3H, 4-Me), 1 (s/s/s, 9H, 4-Me, 8-Me, 12-Me), 0.87 (t, 7.5 Hz, 3H, 6-Me)。
550mg(1.12mmol)のステージ3.1の化合物を、200mLのアセトニトリルおよび2mLの2N NaOHの混合物に溶解し、3日間撹拌する。本生成物を酢酸エチルで抽出し、FC(150gのシリカゲル、CH2Cl2→CH2Cl2/アセトン=4:1)で精製し、所望のアルデヒドを無色油状物として得る:Rf (CH2Cl2/アセトン=85: 15): 0.27; M+H=324; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6; δ/ppm): 9.56 (d, 1.5 Hz, 1H, CHO), 7.29 (1s, 1H, H19), 6.45 (s, 1H, H17), 5.11 (d, 5.5 Hz, 15-OH), 4.13 (m, 1H, H15), 3.0 (m, 1H, H13), 2.87 (m, 1H, H12), 2.63 (s, 3H, 20-Me), 2.36 (m, 1H, H8), 1.69 (m, 2H, H14), 0.99 (d, 6 Hz, 3H, H9)。
1g(2.03mmol)のエポシロンAを168mLのCH2Cl2に溶解する。86μl(0.88mmol)のピペリジンおよび254μl(0.88mmol)の四イソプロピル酸チタンを添加後、この反応溶液を16時間、RTで撹拌する。真空で濃縮後、本生成物をFC(200gのシリカゲル、CH2Cl2→CH2Cl2/アセトン=4:1)で精製し、無色油状物を得る:Rf (CH2Cl2/アセトン=85: 15): 0.55; M+H=494。
下記の、R4がHである式IIのアルデヒドを、実施例2および3に記載の方法を使用して、エポシロンAまたはBの代わりに、表1に列記の式Vの化合物を出発物質として使用して、製造できる。
R4がTBSである式IIのアルデヒドを、WO00/37473の実施例1cに記載の方法にしたがい、出発物質として実施例4の式IIのアルデヒドを使用して、製造できる。
表題化合物を、実施例2.1に記載の方法を使用して、実施例1の表題化合物を出発物質として使用して得ることができる。このファースト・ステージでの生成物のヒドロキシ基を、対応するTBDMSエーテルに、実施例5に記載の反応により変換できる。1N リン酸緩衝液(pH=7)中、Eupergit C(Fluka;839U/g)上に固定したブタ肝臓エステラーゼとの反応後、後処理をアルデヒドの代わりに表題化合物を得るために修飾する。
0.041gのステージ7.3の保護されたラクトンの0.7mlのCH2Cl2溶液に、0.175mlのトリフルオロ酢酸を、5分にわたり、20℃で滴下し、この溶液を続いて1時間、0℃で撹拌する。本溶液を次いで蒸発により濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2/メタノール100/1→100/2のFCで精製する。表題化合物を無色樹脂として得る;ESI-MS: 502 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3, 300MHz), δ(ppm vs. TMS): 7.99 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.36 (d, 1H); 5.92 (d,d, 1H); 5.15-5.26 (m, 1H); 4.21 (d,d, 1H); 3.75 (t, 1H); 3.1-3.23 (m, 1H); 2.84 (s, 3H); 1.70 (s, ~3H). [α]D=-77.39° (c=0.115、CHCl3中)。
THF中の3.41mlのn−ブチルリチウムの1.6M溶液を、0℃で15分にわたり、0.771mlのN,N−ジイソプロピル−エチルアミンの6mlのTHF溶液に滴下する。この溶液を、10分、−4℃/−5℃で撹拌し、−78℃に冷却する。この温度で、0.660gの4,4−ジメチル−3−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−5−オキソ−ヘプタン酸を添加し、次いで溶液を−40℃で15分暖め、それを再び−78℃に冷却する。0.608gの実施例5.21のアルデヒドのTHF溶液3mlを続いて添加し、30分、−78℃で撹拌する。この反応を、7mlの飽和水性NH4Cl溶液に添加することにより停止し、RTに暖めた後、この溶液を0.513mlの酢酸と混合し、EAで抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発し、残った油状残渣をトルエン/EA 1/1のFCで精製する。この得られたアルドール生成物を40mlのCH2Cl2に溶解し、この溶液を0.435mlの2,6−ルチジンと混合する。0℃に冷却後、0.720mlのTBSトリフラートを添加し、この混合物を2.5時間、0℃で撹拌する。8mlの20%クエン酸を添加後、有機相を分離し、水性溶液をCH2Cl2で逆抽出し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。残った油状物を20mlのメタノールに取り込み、この溶液を2.0gのK2CO3および1mlの水と混合し、本混合物を90分、RTで撹拌する。不溶性成分を濾取し、濾液のpH値をDowex 50Wx8イオン交換体樹脂(スルホン酸基を活性基として有する非常に酸性のカチオン交換体、架橋剤としての8%DVBを含むスチレンのマトリックス、Dowex(登録商標)は、Dow Chemical Co.の商標である)で4.5に調節し、この樹脂を濾取し、新しい濾液を蒸発により濃縮する。残渣を20mlのCH2Cl2と20mlの飽和水性NH4Cl溶液に分配し、有機相を分離し、水性溶液をCH2Cl2で逆抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発により濃縮する。このようにして得た油状物を、CH2Cl2/MeOH 99/1→99/2のFCで精製する。この得られた物質を上記のシリル化/脱シリル化連続反応に、2回付す。最後に、純粋表題化合物を油状物として得る;ESI-MS: 862,4 (M+H)+。
1.85mlのテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液を、0.265gのステージ7.1のカルボン酸の6mlのTHF溶液に添加し、6時間、RTで撹拌する。続いて、8mlのEAおよび7mlの20%クエン酸を添加し、有機相を分離し、水性溶液をEAで逆抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発した後に得られる油状残渣を、CH2Cl2/メタノール 98/2→97/3でFCで精製する。17を油状物として得る。
ESI-MS: 748.3 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3, 200MHz), δ(ppm vs. TMS): 8.23 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.40 (d,d, 1H); 5.24 (t, 1H); 4.73-4.84 (m, 1H); 4.45 (t, 1H); 3.67-3.74 (m, 1H); 3.10-3.22 (m, 1H); 2.82 (s, 3H); 1.75 (s, 3H); 1.14 (d, 3H); 1.08 (d, 3H); 0.80-0.95 (m, 約24H); 0.10 (s, 3H); 0.05 (s, 3H); 0.04 (s, 3H); 0.01 (s, 3H)。
0.0866mlのトリエチルアミンおよび0.0677mlの2,4,6−トリクロロベンゾイルクロライド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を、0℃に冷却した0.216gのステージ7.1のカルボン酸の3mlのTHF溶液に添加し、その溶液を1時間、0℃で撹拌する。本溶液を続いて、RTで5分にわたり、0.354gのN,N−ジメチルアミノピリジンのトルエン溶液に滴下し、15時間、RTで撹拌する。懸濁液を35℃で濃縮した後に得た固体残渣を30mlのヘキサン/エーテル 3/2に懸濁し、濾過し、濾過残渣を各々15mlの同じ溶媒混合物で2回洗浄する。合わせた濾液を蒸発乾固し、固体残渣を、トルエン/アセトン100/1.25→100/5または100/1→100/4のFCで2回精製し、表題化合物を無色樹脂として得る;ESI-MS: 730 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3, 200MHz), δ(ppm vs. TMS): 7.97 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.37 (d, 1H); 5.59 (d, 1H); 5.25 (t, 1H); 3.93-4.0 (m, 1H); 3.90 (d, 1H); 2.85 (s, 3H); 1.71 (s, 3H). [α]D=-60.72° (c=0.415、CHCl3中)。
式IのC4−デスメチル−エポシロンは、実施例7に記載の方法にしたがい、実施例5のアルデヒドおよび実施例6のヘプタン酸を使用して、製造できる。
酵母還元により得た(三菱化成株式会社、日本特許公開平03-048641, 1991-03-03)、インサイチュでTMS−ジシリル化した3−(R)−ヒドロキシ−5−オキソ−ヘプタン酸(2mmol)の4mlの乾燥THF溶液を−10℃に冷却し、2.2mmolのLDAのTHF溶液で処理する。この溶液を20分撹拌し、次いで−40℃に冷却する。このリチウムエノレートに、実施例5.22の保護されたアルデヒド(2.5mmol)の乾燥THF溶液を添加する。本反応混合物を−30℃に暖め、その温度で2−3時間保つ。最後に、反応混合物を水性クエン酸溶液でクエンチする。有機相を分離し、水性相をEtOAcで2回抽出する。合わせた有機相を注意深く真空で濃縮する。残渣をEtOAcに溶解し、水および塩水で洗浄する。このEtOAc相を無水Na2SO4で乾燥し、最後に蒸発乾固してアルドール生成物の粘性油状物を得る。
式IのC4−ビスノル−エポシロンを、実施例31に記載の方法にしたがい、実施例5の保護されたアルデヒドおよび実施例31のヘプタン酸を使用して製造できる。
上記実施例に記載の式IのC4−デスメチル−エポシロンの1個を活性成分として各々0.005g含む3000カプセルを、下記のように製造する:
組成
活性成分 1.50g
ラクトース 750.00g
Avicel PH 102 300.00g
(微結晶性セルロース)
Polyplasdone XL 30.00g
(ポリビニルピロリドン)
ステアリン酸マグネシウム 9.00g
製造法:活性成分を30番手動式篩いを通す。活性成分、ラクトース、Avicel PH 102およびPolyplasdone XLを、15分、ミキサー中で混合する。この混合物を十分な水(約500mL)と造粒し、35℃のオーブンで一晩乾燥し、20番篩いを通す。ステアリン酸マグネシウムを20番篩いを通し、造粒混合物に添加し、この混合物を5分、ミキサーで混合する。この混合物を0番硬カプセルに封入し、各々25mgの活性成分に相当する混合物の量を含む。
5mgの式IのC4−デスメチル−エポシロンを98−100%プロピレングリコール(1.0ml)に溶解する。この溶液を0.22ミクロン孔サイズフィルターを通して濾過し、1mlアンプルに充填する。この充填したアンプルを貯蔵および輸送に使用する。静脈内投与前に、アンプルの内容物を250から1000mlの注射用水中5%グルコース溶液に添加する。
微小管解重合化の阻害剤としての式IのC4−デスメチル−エポシロンの有効性を、上記の試験法により決定できる。試験化合物およびブタ微小管タンパク質(バッチ・ナンバー9)の最終アッセイ濃度は、各々4μMおよび0.8mg/mlであった。
Claims (16)
- 式I
R1は水素または、非置換であるかまたはヒドロキシ、低級アシルオキシ、遊離もしくは保護された形の低級アルカノイル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、
R2は少なくとも1個の窒素原子を有する非置換または置換ヘテロアリールであり、
R3は水素または低級アルキルであり、
R5およびR6は水素であり、そして
R7は水素または低級アルキルであり、
ZはOまたは結合である。
ただし、
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZがOであるとき、R1は非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、そして
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZが結合であるとき、R1はヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルである。〕
のエポシロン、またはその塩。 - 式IaまたはIb
R1は水素または、非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、遊離形または保護された形の低級アルカノイル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、
R2は少なくとも1個の窒素原子を有する非置換または置換ヘテロアリールであり、
R3は水素または低級アルキルであり、
R5およびR6は水素であり、そして
R7は水素または低級アルキルであり、
ZはOまたは結合である。
ただし、
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZがOであるとき、R1は非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換された低級アルキルであり、そして
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZが結合であるとき、R1はヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換された低級アルキルである。〕
のエポシロンまたはその塩。 - AがOまたはNR7であり、
R1が水素または、非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、遊離もしくは保護された形の低級アルカノイル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換された低級アルキルであり、
R2がチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、これらはいずれの場合も置換されまたは非置換であり、
R3が水素または低級アルキルであり、
R5およびR6が水素であり、そして
R7が水素または低級アルキルであり、
ZがOまたは結合である、
請求項1記載の式Iの、または請求項2記載の式IaもしくはIbのエポシロンまたはその塩。
ただし、
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZがOであるとき、R1は非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、そして
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZが結合であるとき、R1はヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルである、
ものとする。 - AがOまたはNR7であり、
R1が水素または、非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、
R2がチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリルであり、これらはいずれの場合も置換されまたは非置換であり、
R3が水素または低級アルキルであり、
R5およびR6が水素であり、そして
R7が水素または低級アルキルであり、
ZがOまたは結合である、
請求項1記載の式Iの、または請求項2記載の式IaもしくはIbのエポシロンまたはその塩。
ただし、
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZがOであるとき、R1は非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、そして
R2が2−メチル−チアゾリルでありかつZが結合であるとき、R1はヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノまたは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルである、
ものとする。 - AがOであり、
R1が水素または低級アルキルであり、
R2が2−メチル−チアゾリル、2−エチル−チアゾリル、2−メチルチオ−チアゾリル、2−アミノメチル−チアゾリル、2−ジメチルアミノ−チアゾリル、2−フルオロメチル−チアゾリル、2−メチル−オキサゾリル、3−メチル−ピリジニル、2−メチル−ベンゾチアゾリルであり、
R3が水素または低級アルキルであり、
R5およびR6が水素であり、そして
ZがOまたは結合である、
請求項1記載の式Iの、または請求項2記載の式IaもしくはIbのエポシロンまたはその塩。
ただし、R2が2−メチル−チアゾリルであるとき、ZはOでありかつR1は低級アルキルである、
ものとする。 - AがOであり、
R1が水素または低級アルキルであり、
R2が2−メチル−チアゾリル、2−エチル−チアゾリル、2−メチルチオ−チアゾリル、2−アミノメチル−チアゾリル、2−ジメチルアミノ−チアゾリル、2−フルオロメチル−チアゾリル、2−メチル−オキサゾリル、3−メチル−ピリジニル、2−メチル−ベンゾチアゾリルであり、
R3がメチルであり、
R5およびR6が水素であり、そして
ZがOまたは結合である、
請求項1記載の式Iの、または請求項2記載の式IaもしくはIbのエポシロンまたはその塩。
ただし、R2が2−メチル−チアゾリルであるとき、ZはOでありかつR1は低級アルキルである、
ものとする。 - 請求項1から6のいずれかに記載の、式Iまたは式IaもしくはIbのエポシロンまたは、塩形成基が存在するならばその薬学的に許容される塩と、1個またはそれ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 腫瘍疾患の処置のための、請求項1から6のいずれかに記載の式Iまたは式IaもしくはIbのエポシロンの使用。
- 腫瘍疾患の処置用医薬品の製造のための、請求項1から6のいずれかに記載の式Iまたは式IaもしくはIbのエポシロンの使用。
- ヒトを含む温血動物の処置法であり、治療的有効量の請求項1から6のいずれかに記載の式Iまたは式IaもしくはIbのエポシロンまたは該化合物の薬学的に許容される塩を、腫瘍疾患を有する温血動物に投与することを含む、方法。
- 式I
R1は水素または、非置換またはヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしくは低級アシルアミノで置換されている低級アルキルであり、
R2は少なくとも1個の窒素原子を有する、非置換または置換ヘテロアリールであり、
R3は水素または低級アルキルであり、
R5およびR6は水素であり、そして
R7は水素または低級アルキルであり、
ZはOまたは結合である。〕
のエポシロンの製造法であり、
式II
のアルデヒドを、第一段階で、式III
のエチルケトンと反応させ、式IV
のアルドールを得て、
その式IVのアルドールを、第二段階で、R4と異なるまたは同一の保護基を導入できる試薬と反応させて、式IV(式中、R1、R2、R3およびZは式Iの化合物に関して上記で定義の意味を有し、R4は保護基であり、そしてR5はHまたはR5とR6はR4と異なるまたは同一の保護基である)のカルボン酸を得て、
その式IVのカルボン酸を、第三段階で、保護基R5およびR6を除去しない条件下で保護基R4を除去できる試薬と反応させて、式IV(式中、R1、R2、R3およびZは式Iの化合物に関して上記で定義の意味を有し、R4は水素であり、そしてR5はHであるか、またはR5とR6は保護基である)のカルボン酸を得て、
その式IVのカルボン酸を、第四段階で、マクロラクトン化反応に付し、式I(式中、R1、R2、R3およびZは式Iの化合物に関して上記で定義の意味を有し、AはOであり、そしてR5はHであるか、またはR5とR6は保護基である)のエポシロンを得て、
その式Iのエポシロンを、第五段階で、保護基R5およびR6を除去できる試薬と反応させ、式I(式中、R1、R2、R3、R5、R6およびZは式Iの化合物に関して上記で定義の意味を有し、そしてAはOである)のエポシロンを得て、
その式Iのエポシロンを、所望により、さらに、式I(式中、R1、R2、R3、R5、R6およびZは式Iの化合物に関して上記で定義の意味を有し、そしてAはNR7であり、ここで、R7は水素または低級アルキルである)のエポシロンに変換することを含む、方法。 - 式II
R2は非置換または置換ヘテロアリールであり、
ZはOまたは結合である。〕
のアルデヒドの製造法であり、
式V
のエポシロンを、第一段階で、レトロ−アルドール反応を行うための試薬と反応させ、式VI
のエステルを得て、
そのエステルを、第二段階でその構成成分である4,4−ジメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−ヘプタン酸と、上記式IIのアルデヒドに加水分解することを含む、方法。 - エポシロンG2からC4−デスメチル−エポシロンBを分離する方法であり、Chiralpak−ADカラム上で、低級アルカンおよび低級アルカノールを含む溶離剤でクロマトグラフィーを行うことを特徴とする、方法。
- C4−デスメチル−エポシロンBの製造法であり
a)エポシロンの生物工学的製造のための培養培地(この培地は、エポシロンの製造に適した微生物、水および他の適当な培養培地の通常の構成成分を含む)中のエポシロンを、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、または2個またはそれ以上のこれらの化合物の混合物を培地に添加することにより、濃縮し;
b)逆相カラム上で低級アルキルシアニドを含む溶離剤でクロマトグラフィーを行うことを特徴する方法でエポシロンを他のものから分離し(ここで、クロマトグラフィーは炭化水素鎖を充填したカラム材料上で行い、そして低級アルキルニトリルを含む溶離剤を使用する;かつ、望ましいならば、さらなる後処理および精製段階が可能である);そして
c)最後に、Chiralpak−ADカラム上で、低級アルカンおよび低級アルカノールを含む溶離剤でクロマトグラフィーを行うことにより、C4−デスメチル−エポシロンBをエポシロンG2から分離する
段階を含む、方法。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001504856A (ja) * | 1996-12-13 | 2001-04-10 | ノヴァルティス アクチェンゲゼルシャフト | エポチロン類似体 |
JP2002512634A (ja) * | 1997-07-08 | 2002-04-23 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー | エポチロン誘導体 |
WO2002081460A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Lipid lowering biphenylcarboxamides |
JP2002316977A (ja) * | 2000-08-24 | 2002-10-31 | Mitsubishi Chemicals Corp | 光学活性1h−3−アミノピロリジン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0348641A (ja) * | 1989-07-18 | 1991-03-01 | Mitsubishi Kasei Corp | 光学活性ヒドロキシケトエステル及びその製造方法 |
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