CN117164526A - 2-(哌嗪-2-基)乙腈类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

2-(哌嗪-2-基)乙腈类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑(哌嗪‑2‑基)乙腈或其盐及其衍生物和其合成方法。本发明方法工艺路线简洁、高效、低成本、低污染、安全性高、无柱层析纯化操作，制备的目标产物HPLC纯度大于98％，产物的ee值大于99％。因此，本发明制备方法更适合工业化应用。

Description

2-(哌嗪-2-基)乙腈类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种2-(哌嗪-2-基)乙腈或其盐及其衍生物的制备方法和应用。
背景技术
肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌患者的85％。据统计2016年全球NSCLC的市场约为209亿美元，其中美国市场占据一半，其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看，非小细胞肺癌市场保持着持续增长，预计2023年全球市场将达到540亿美元(Nature，2018；553(7689):446-454)。在肺癌病患里面，经常检测到KRAS突变，约占所有致癌基因突变的32％。其中 KRASG12C突变在NSCLC里面占所有致癌基因突变的44％。由于KRASG12C靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的KRASG12C抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRASG12C抑制剂可以对KRASG12C突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。
目前处于临床阶段的KRASG12C抑制剂有AMG510、MRTX849、ARS-3248 及LY-3499446等，其中MRTX849在临床I期实验中体现出来良好的药效及安全性。MRTX849利用S-2-(哌嗪-2-基)乙腈结构增加了KRASG12C蛋白的结合，在改善药代动力学性质的同时增加了KRASG12C蛋白抑制效果(J Med Chem.2020 Apr 6.doi:10.1021/acs.jmedchem.9b02052.)。此外2-(哌嗪-2-基)乙腈还作为重要的药效基团广泛应用于PKC抑制剂(WO/2014/052699)及抗生素(Journal of Heterocyclic Chemistry，1992,29(1),55-59)等药物分子结构中。
另外一方面，在药物合成中常常使用氘代的策略。通过对药物分子中的氢用氘取代，从而封闭代谢位点、减缓生物体内清除速率并延长半衰期，在改善药代动力学性质的同时减少有毒代谢产物的生成。最终实现减少临床用剂量，在保证疗效的同时降低临床毒副作用。因此对2-(哌嗪-2-基)乙腈进行氘代可以阻断潜在的代谢位点，改善药代动力学性质并减少潜在的毒副作用。
专利WO2014052699、WO2017201161等报道了消旋的2-(哌嗪-2-基)乙腈类衍生物的制备方法，合成方法如路线一。
路线一：
路线一均以烯丙基腈为起始原料，与溴素加成生成A17或者与溴素加成后再消除生成A07，再分别与N1,N2-二苯甲基乙烷-1,2-二胺关环反应得到A18，脱苄基后得到A19。该路线可以得到消旋的A19，但现有的合成方法收率低、存在至少两次柱层析纯化，因此不合适工业化生产。
专利WO2017201161、US20180072723等报道了手性的(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈类衍生物的制备方法，合成方法如路线二。
路线二：
路线二以含有手性中心的B01为起始原料，通过先活化B01的羟基，再通过氰基取代活化的羟基从而引入氰基，最后脱除保护后得到A22。该合成路线存在起始物料B01价格昂贵、反应所用试剂剧毒与存在多次柱层析纯化等缺陷，因此不合适工业化生产。
综上所述，以上所报道的消旋或手性2-(哌嗪-2-基)乙腈或其盐及其衍生物的合成方法均存在成本高、毒性大、污染大、收率低、难以批量生产等技术问题，因此迫切需要开发一种简洁、高效、低成本、低污染、无柱层析纯化操作适合工业化生产的合成路线。
发明内容
针对背景技术中的问题，本发明的目的在于提供一种2-(哌嗪-2-基)乙腈或其盐及其衍生物的合成方法，该化合物是一种KRAS G12C抑制剂的中间体，该合成方法成本低、工艺安全环保、无柱层析操作更适合工业化生产。
本发明的第一方面，提供一种化合物A22或其盐的制备方法，所述方法包括:
s1)在惰性溶剂中，化合物A19与手性酸反应，得到化合物A20；
s2)在惰性溶剂中，化合物A20与氨基保护剂反应，得到化合物A21；
s3)在惰性溶剂中，化合物A21脱保护基，得到化合物A22或其盐；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H或D；
X1、X2、X3和X4各自独立地为无、或有机酸或无机酸；
P1和P2各自独立地为氨基保护基；
0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，0.5≤n≤5。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11均为H。
在另一优选例中，R1、R2为D，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11均为H。
在另一优选例中，R6、R7、R8和R9为D，R1、R2、R3、R4、R5、R10和R11为H。
在另一优选例中，R1、R2、R6、R7、R8和R9为D，R3、R4、R5、R10和R11为H。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为D，R10和R11为H。
在另一优选例中，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为D，R1、R2、R10和R11为H。
在另一优选例中，R3、R4、R5为D，R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10和R11为H。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5为D，R6、R7、R8、R9、R10和R11为H。
在另一优选例中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9为D，R3、R10和R11为H。
在另一优选例中，氨基保护剂选自：二-叔丁基二碳酸酯、氯甲酸苄酯、溴甲酸苄酯、氯苄、溴苄、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、氯甲酸-9-芴基甲酯、溴甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸烯丙酯、溴甲酸烯丙酯、2,2,2-三氟乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、乙酰氯、特戊酰氯、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯、1-(溴甲基)-4-甲氧基苯、1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基苯、1-(溴甲基)-2,4-二甲氧基苯、邻(对)硝基苯磺酰氯。
在另一优选例中，n为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、 1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、 3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、 4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0。
在另一优选例中，P1和P2各自独立地为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、三苯甲基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、特戊酰基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、邻(对)硝基苯磺酰基。
在另一优选例中，X1、X2、X3和X4各自独立地为氯化氢、溴化氢、氟化氢、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、草酸、苹果酸、柠檬酸，或其组合。
在另一优选例中，化合物A22为化合物A’22，其制备方法包括：
s’2)(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈与手性酸的非对映异构体盐(化合物A’20)与二-叔-丁基二碳酸酯反应，生成二-叔-丁基(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(化合物 A’21)；
s’3)二-叔-丁基(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(化合物A’21)与氯化氢反应，得到2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐(化合物A’22)。
在另一优选例中，步骤s1)中，手性酸与化合物A19的摩尔当量比为0.1～10 当量；优选地，0.5～5当量。
在另一优选例中，步骤s1)中，当化合物A19为盐时，先用碱将化合物A19 的盐的溶液调至中性或碱性，再加入手性酸，最后析出化合物A20(即，(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈与手性酸的非对映异构体盐)。
在另一优选例中，所述碱选自：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、三乙胺(TEA)、 N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、或其组合；优选地，所述碱选自：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、或其组合；更优选地，所述碱选自：碳酸钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、或其组合。
在另一优选例中，步骤s1)中，当化合物A19为盐时，先用碱将化合物A19 的盐的溶液调至中性或碱性，其中，碱与化合物A19的摩尔当量比为1.0～3.0:1，优选地为1.5～2.0：1，更优选地为1.5～1.8:1。
在另一优选例中，步骤s1)中，反应温度为-50℃至溶剂回流温度，优选反应温度-30℃至100℃，更优选地，反应温度-15℃～50℃，更优选地，反应温度 20℃～50℃，例如25～50℃。
在另一优选例中，化合物A20为(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐，其选自(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈的D-酒石酸盐、(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈的D-苹果酸、(S)-2-(哌嗪-2- 基)乙腈的R-(-)-柠苹酸、或其组合
在另一优选例中，所述手性酸选自：L-酒石酸、D-酒石酸、二苯甲酰-L- 酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二对甲苯酰基-L-酒石酸、二对甲苯酰基-D-酒石酸、L-二特戊酰酒石酸、L-苹果酸、D-苹果酸、R-(-)-柠苹酸、S-(+)-柠苹酸、 R-(-)-扁桃酸、S-(+)-扁桃酸、D-(+)-10-樟脑磺酸、L-(-)-10-樟脑磺酸、D-樟脑酸、或其组合；优选地，所述手性酸选自：D-酒石酸、D-苹果酸、二苯甲酰-D- 酒石酸、R-(-)-柠苹酸、R-(-)-扁桃酸、或其组合；更优选地，所述手性酸选自：D-酒石酸、D-苹果酸、R-(-)-柠苹酸、或其组合。
在另一优选例中，步骤s2)中，化合物A20与氨基保护剂的摩尔当量比 1.0:0.1～10当量，优选地1.0:0.5～5.0，更优选地1.0:1.0～3.0。
在另一优选例中，步骤s2)中，反应温度为-50℃至溶剂回流温度，优选地反应温度为-30℃～100℃，更优选地，反应温度为-5℃～50℃，更优选地，反应温度为20～25℃。
在另一优选例中，步骤s2)中，先用碱将化合物A20的盐的溶液调至中性或碱性(例如pH＝5-11，优选6-10)。
在另一优选例中，步骤s3)中，反应温度为-20℃至溶剂回流温度，优选地反应温度为-10℃～100℃，更优选地，反应温度为0℃～60℃，更优选地，反应温度为20～25℃。
在另一优选例中，步骤s3)中，化合物A21在酸性条件下，脱保护基，得到化合物A22，其中，所述的酸选自：氯化氢、溴化氢、氟化氢、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、或其组合；化合物A21与酸的摩尔当量比1.0:0.1～20当量，优选地 1.0:0.5～10.0，更优选地1.0:1.0～5.0。
在另一优选例中，所述方法还包括加入碱，以得到化合物A22的游离碱。
在另一优选例中，化合物A20或化合物A22的纯度大于95％，优选地，大于 97％，更优选地，大于98％。
在另一优选例中，化合物A20或化合物A22的手性纯度大于95％，优选地，大于97％，更优选地，大于99％。
在另一优选例中，A19为2-(哌嗪-2-基)乙腈或其盐酸盐，其制备方法包括步骤：
路线一：
(i)在二氯甲烷中，化合物A06与溴试剂反应，得到化合物A17；
(ii)在惰性溶剂中，碱存在下，45～50℃下，化合物A17与N1,N2-二苯甲基乙烷-1,2-二胺反应，得到化合物A18；
(iii)在惰性溶剂中，化合物A18在氯甲酸-1-氯乙酯存在下，脱除保护基，得到化合物A’19；
路线二：
(i’)在惰性溶剂中，化合物与溴试剂反应，然后在碱存在下进行消除反应，得到化合物A07；其中，碱的摩尔当量为0.5-5.0当量，优选地为1.0-3.0当量；
(ii’)碱存在下，20-25℃下，化合物A17与N1,N2-二苯甲基乙烷-1,2-二胺反应，得到化合物A18；
(iii’)在惰性溶剂中，化合物A18在氯甲酸-1-氯乙酯存在下，脱除保护基，得到化合物A’19。
在另一优选例中，A19为2-(哌嗪-2-基)乙腈-d2或其盐酸盐、2-(哌嗪-2-基 -5,5,6,6-d4)乙腈或其盐酸盐、2-(哌嗪-2-基-2,3,3,5,5,6,6-d7)乙腈-d2或其盐酸盐，其制备方法包括步骤包括:
路线一：
(i”)在惰性溶剂中，化合物A01与与氘代还原剂反应，得到化合物A02；
(ii”)在惰性溶剂中，化合物A02与卤代试剂反应，得到化合物A03；
(iii”)在惰性溶剂中，化合物A03与氰化钠或氰化钾反应，得到化合物A04；
(iv”)在惰性溶剂中，化合物A04在氯甲酸-1-氯乙酯存在下，脱去保护基，得到化合物A05；
路线二：
(i”’)在惰性溶剂中，化合物A06与溴试剂反应，然后在碱作用下发生消除反应，得到化合物A07；
(ii”’)在惰性溶剂中，化合物A07与N1,N2-二苄基乙烷-d4-1,2-二胺反应，得到化合物A08；
(iii”’)在惰性溶剂中，化合物A08在氯甲酸-1-氯乙酯存在下，脱除保护基，得到化合物A09；
路线三：
(i””)在惰性溶剂中，化合物A10与溴试剂进行反应，得到；
(ii””)在惰性溶剂中，化合物A11与N1,N2-二苄基乙烷-d4-1,2-二胺反应，得到化合物A12；
(iii””)在惰性溶剂中，化合物A12与氘代还原剂反应，得到化合物A13；
(iv””)在惰性溶剂中，化合物A13与卤代试剂反应，得到化合物A14；
(v””)在惰性溶剂中，化合物A14与氰化钠或氰化钾反应，得到化合物A15；
(v””)在惰性溶剂中，化合物A15在氯甲酸-1-氯乙酯存在下，脱除保护基，得到化合物A16。
在另一优选例中，氘代还原剂为氘代四氢铝锂。
在另一优选例中，卤代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯、或其组合。
在另一优选例中，各步骤中，惰性溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正己烷、戊烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙二醇二甲醚(DME)、乙腈、丙酮、苯、甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、水、或其组合。
在另一优选例中，溴试剂选自：溴素或三溴吡啶鎓盐。
在另一优选例中，步骤(i’)中，还包括减压蒸馏，得到纯化的化合物A07。
在另一优选例中，步骤(ii)或(ii’)中，还包括使用结晶溶剂对化合物A18进行重结晶，得到纯化的化合物A18，其中，结晶溶剂选自：甲醇、乙醇、石油醚、正庚烷、环己烷、正己烷、甲基环己烷、戊烷、或其组合。
在另一优选例中，步骤(i’)中，惰性溶剂选自：叔丁醇、异丙醇、石油醚、正庚烷、环己烷、正己烷、甲基环己烷、戊烷、或其组合；优选地，惰性溶剂叔丁醇和石油醚(v/v＝1:1～6，如1:3)。
在另一优选例中，步骤(i’)中，碱选自：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯(DBN)、二异丙基氨基锂(LDA)、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、或其组合；优选地，所述碱选自：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、或其组合；更优选地，所述碱选自：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、或其组合。
在另一优选例中，步骤(ii)或(ii’)中，惰性溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、丙酮、乙腈、石油醚、正庚烷、正己烷、戊烷、环己烷、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙二醇二甲醚(DME)、苯、甲苯、氯苯、或其组合；优选地，所述惰性溶剂选自：甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N- 二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、或其组合；更优选地，所述惰性溶剂选自：甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、或其组合。
在另一优选例中，步骤(ii)或(ii’)中，碱选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、二甲基异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8- 二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯(DBN)、或其组合；优选地，所述碱选自：碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、二甲基异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、或其组合；更优选地，所述碱选自：碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、或其组合。
在另一优选例中，步骤(iii)或(iii’)中，惰性溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、丙酮、乙腈、石油醚、正庚烷、正己烷、戊烷、环己烷、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙二醇二甲醚(DME)、苯、甲苯、氯苯、或其组合；优选地，所述惰性溶剂选自：甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、或其组合；更优选地，所述惰性溶剂选自：甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、或其组合。
在另一优选例中，步骤(iii)或(iii’)中，反应温度为25～120℃，优选地为 50～110℃，更优选地为70～100℃。
在另一优选例中，步骤(iii)或(iii’)后还包括加入碱，以得到化合物A19的游离碱。
本发明第二方面，提供一种制备化合物A20的方法，所述方法包括步骤：
s1)在惰性溶剂中，化合物A19与手性酸反应，得到化合物A20；
X1、X2各自独立地为无、有机酸或无机酸；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H或D；
0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，n为0.5≤n≤5。
在另一优选例中，化合物A20为(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈与手性酸的非对映异构体盐，其制备方法包括步骤
0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，n为0.5≤n≤5；
先用碱将2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐(A’19)的溶液调至中性或碱性，再加入手性酸，最后析出(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈与手性酸的非对映异构体盐(A’20)。
在另一优选例中，手性酸与化合物A19的摩尔当量比为0.1～10当量；优选地，0.5～5当量。
在另一优选例中，所述碱选自：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、三乙胺(TEA)、 N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、或其组合；优选地，所述碱选自：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、或其组合；更优选地，所述碱选自：碳酸钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、或其组合。
在另一优选例中，碱与化合物A’19的摩尔当量比为1.0～3.0:1，优选地为 1.5～2.0：1，更优选地为1.5～1.8:1。
在另一优选例中，反应温度为-50℃至溶剂回流温度，优选反应温度-30℃至100℃，更优选地，反应温度-15℃～50℃，更优选地，反应温度20℃～50℃，例如25～50℃。
在另一优选例中，化合物A’20选自(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈的D-酒石酸盐、(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈的D-苹果酸、(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈的R-(-)-柠苹酸、或其组合
本发明第三方面，提供一种化合物A20，其是采用第二方面所述的方法制备的
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H或D；
0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，n为0.5≤n≤5。
本发明第四方面，提供一种式I所示的化合物或其盐、对映体、非对映体、消旋体，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H 或D；限定条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢。
在另一优选例中，式I化合物具有式I’所示的结构
其中，*表示R或S构型，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的定义如上所述。
在另一优选例中，所述化合物选自：
在另一优选例中，所述化合物选自：
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，开发了一种KRAS G12C抑制剂的中间体，该合成方法成本低、工艺安全环保、无柱层析操作更适合工业化生产。在此基础上，完成了本发明。
术语
本发明中，“惰性溶剂”是指不与反应底物发生反应的试剂。
中间体
中间体是指半成品，是生产所需要的产品过程中形成的产物。通常，发明人可以从中间体作为起始原料进行产品的生产。因此，筛选合适的中间体可以优化工艺路线，进而达到提高收率，节约时间、成本的目的。
优选地，本发明中间体选自化合物A20
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H或D；限定条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢；
0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，0.5≤n≤5，例如n为1-3。
优选地，手性酸为D-酒石酸。
优选地，本发明中间体为并且A’20是采用如下方法制备的
先用碱将2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐(A’19)的溶液调至中性或碱性，再加入手性酸，最后析出(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈与手性酸的非对映异构体盐(A’20)；
其中，0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，0.5≤n≤5，例如n为1-3，手性酸为D-酒石酸。
优选地，本发明中间体选自式(I)所示的化合物或其盐，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H 或D；限定条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢。
优选地，式(I)化合物的盐可以为HCl盐。
优选地，化合物A20中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11均可为H。
优选地，R1、R2为D，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11均为H。
优选地，R6、R7、R8和R9为D，R1、R2、R3、R4、R5、R10和R11为H。
优选地，R1、R2、R6、R7、R8和R9为D，R3、R4、R5、R10和R11为H。
优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为D，R10和R11为H。
优选地，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9为D，R1、R2、R10和R11为H。
优选地，R3、R4、R5为D，R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10和R11为H。
优选地，R1、R2、R3、R4、R5为D，R6、R7、R8、R9、R10和R11为H。
优选地，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9为D，R3、R10和R11为H。
化合物A20的制备方法
本发明中，化合物A20的制备方法包括
s1)在惰性溶剂中，化合物A19与手性酸反应，得到化合物A20；
X1、X2各自独立地为无、有机所或无机酸；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H或D；
0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，n为0.5≤n≤5。
优选地，所述制备方法包括
在惰性溶剂中，化合物A’19与手性酸反应，得到化合物A’20；
0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，n为0.5≤n≤5。
优选地，所述方法还包括
路线一：
(1)在二氯甲烷中，烯丙基腈与溴素或三溴吡啶鎓盐进行加成反应，得到2,3- 二溴丙腈；
(2)45～50℃下，2,3-二溴丙腈与N1,N2-二苯甲基乙烷-1,2-二胺关环反应，得到2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)乙腈；在该步骤中，可通过重结晶得到纯化的2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)乙腈；结晶溶剂选自甲醇、乙醇、石油醚、正庚烷、环己烷、正己烷、甲基环己烷、戊烷、或其组合。
(3)利用氯甲酸-1-氯乙酯脱除2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)乙腈的保护基，得到2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐；
路线二：
(1')烯丙基腈与溴素或三溴吡啶鎓盐先加成反应，然后在合适的碱的用量(如乙醇钠)进行消除反应，得到3-溴丙烯腈；其中，碱的摩尔当量为0.5-1.5当量，优选地为1.0-1.1当量；经过优化调整得到的合适的碱的用量，使得该步骤可通过减压蒸馏得到A07的纯品，从而可以应用于大规模生产；
(2')3-溴丙烯腈与N1,N2-二苯甲基乙烷-1,2-二胺关环反应，得到2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)乙腈；在该步骤中，可通过重结晶得到纯化的2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)乙腈；结晶溶剂选自甲醇、乙醇、石油醚、正庚烷、环己烷、正己烷、甲基环己烷、戊烷、或其组合；
(3')2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)乙腈脱除苄基保护，得到2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐；
或者所述方法还包括
路线三：
(1”’)1,4-二苄基哌嗪-2-甲酸甲酯与氘代四氢铝锂进行还原反应，得到(1,4-二苄基哌嗪-2-基)甲烷-d2-醇；
(2”’)(1,4-二苄基哌嗪-2-基)甲烷-d2-醇进行卤代反应，得到1,4-二苄基-2-(氯甲基-d2)哌嗪；
(3”’)1,4-二苄基-2-(氯甲基-d2)哌嗪与氰化钠或氰化钾反应，得到2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙腈-d2；
(4”’)利用氯甲酸-1-氯乙酯脱去2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙腈-d2的保护基，得到 2-(哌嗪-2-基)乙腈-d2盐酸盐；
路线四：
(1””)丁-3-烯腈先于溴素或三溴吡啶鎓盐进行加成反应，然后在碱作用下发生消除反应得到4-溴丁-2-烯腈；
(2””)4-溴丁-2-烯腈与N1,N2-二苄基乙烷-d4-1,2-二胺关环反应得到2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基-5,5,6,6-d4)乙腈；
(3””)利用氯甲酸-1-氯乙酯脱除2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基-5,5,6,6-d4)乙腈的保护基得到2-(哌嗪-2-基-5,5,6,6-d4)乙腈盐酸盐；
路线五：
(1””’)丙烯酸-d3-甲酯与溴素或三溴吡啶鎓盐进行加成反应得到2,3-二溴丙酸-2,3,3-d3-甲酯；
(2””’)2,3-二溴丙酸-2,3,3-d3-甲酯和N1,N2-二苄基乙烷-d4-1,2-二胺在关环反应得到1,4-二苄基哌嗪-2-甲酸-2,3,3,5,5,6,6-d7-甲酯；
(3””’)1,4-二苄基哌嗪-2-甲酸-2,3,3,5,5,6,6-d7-甲酯与氘代四氢铝锂进行还原反应得到(1,4-二苄基哌嗪-2-yl-2,3,3,5,5,6,6-d7)甲烷-d2-醇；
(4””’)(1,4-二苄基哌嗪-2-yl-2,3,3,5,5,6,6-d7)甲烷-d2-醇与氯化亚砜进行氯代反应得到1,4-二苄基-2-(氯甲基-d2)哌嗪-2,3,3,5,5,6,6-d7；
(5””’)1,4-二苄基-2-(氯甲基-d2)哌嗪-2,3,3,5,5,6,6-d7与氰化钠或氰化钾反应得到2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基-2,3,3,5,5,6,6-d7)乙腈-d2；
(6””’)利用氯甲酸-1-氯乙酯脱除2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基-2,3,3,5,5,6,6-d7)乙腈 -d2的保护基得到2-(哌嗪-2-基-2,3,3,5,5,6,6-d7)乙腈-d2盐酸盐。
本发明中，各步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，反应物的摩尔比可以为5.0-0.5:1(如2:1、3:1、1.5:1或1:1等)。
本发明中，各步骤中，碱可以为有机碱、或无机碱，或其组合，如：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、或其组合，碱和反应物的摩尔比为1.0-8.0:1，如2.01:1、3:1、1.5:1或1:1等。
本发明中，各步骤中，反应溶剂，反应温度，反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如反应溶剂可以为：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正己烷、戊烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N- 二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙二醇二甲醚(DME)、苯、甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、水、或其组合；反应温度在-50℃至溶剂回流温度，优选反应温度 -30℃至100℃，特别优选反应温度-15℃至50℃，如45～50℃或20～25℃；反应时间可以为0-48h，优选地0.1-24h，例如10min，1.5h，3h，4h或6h等。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
1.本发明提供了一种新颖高效地合成2-(哌嗪-2-基)乙腈或其盐及其衍生物；
2.本发明工艺所采用的起始原料价格便宜、易得；
3.本发明工艺避免使用剧毒试剂引入氰基；
4.本发明工艺避免使用多次柱层析纯化操作；
5.本发明工艺操作简便、易纯化，获得高质量、高纯度的中间体和2-(哌嗪-2- 基)乙腈或其盐及其衍生物；
6.本发明能制备得到高手性纯度的2-(哌嗪-2-基)乙腈或其盐及其衍生物；
7.本发明的新路线较现有方法具有较大优势以及更强的工业化前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或者按照商品说明书选择。
实施例1制备2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)乙腈
在20～25℃下，依次加烯丙基腈(15g，0.15mol，1.0eq)、四氯化碳(100 mL)至三口瓶中。将溴素(47.6g，0.24mol，2.0eq)加入上述三口瓶中，搅拌3小时后，减压浓缩后柱层析得到20.4g的3,4-二溴丁腈，收率60％。依次加3,4- 二溴丁腈(20g，0.09mol，1.0eq)、N1,N2-二苯甲基乙烷-1,2-二胺(24.0g， 0.10mol，1.1eq)、三乙胺(27.3g，0.27mol，3.0eq)、甲苯(100mL)至三口瓶中，调温至110℃，搅拌3小时。减压浓缩后柱层析得到13.7g的标题化合物，纯度95％，收率为50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.40-7.23(m,10H),3.85-3.76(m,1H), 3.54-3.44(m,3H),3.07-2.96(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.68-2.35(m,7H).
实施例2制备2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)乙腈
在20～25℃下，依次加烯丙基腈(15g，0.22mol，1.0eq)、二氯甲烷(60 mL)至三口瓶中。将溴素(37.6g，0.24mol，1.05eq)加入上述三口瓶中，搅拌3小时后，反应液留存待用。依次加N1,N2-二苯甲基乙烷-1,2-二胺(53g，0.22 mol，1.0eq)、三乙胺(50g，0.48mol，2.2eq)、甲苯(100mL)至三口瓶中，再缓慢加入前述留存待用的反应液，调温至45～50℃，搅拌1小时，有固体析出。过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(30mL)，调温至0～5℃搅拌2小时，析出固体。过滤，取出滤饼，干燥后得47g的标题化合物，纯度97％，收率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.40-7.23(m,10H),3.85-3.76(m,1H), 3.54-3.44(m,3H),3.07-2.96(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.68-2.35(m,7H).
实施例3制备3-溴丙烯腈
在20～25℃下，依次加烯丙基腈(15g，0.22mol，1.0eq)，叔丁醇(30mL)，正庚烷(30mL)至三口瓶中。将溴素(38g，0.24mol，1.05eq)加入上述三口瓶中，再加入叔丁醇钠(23g，0.24mol，1.05eq)，搅拌3小时后。过滤，过滤液浓缩，柱层析得到20.9g的标题化合物，纯度95％，收率为65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ(E),6.79(td,J＝7.2,16.0Hz,1H),5.63(d,J ＝16.0Hz,1H),4.00(dd,J＝1.2,6.8Hz,2H)；(Z),8＝6.66(td,J＝8.0,10.8Hz, 1H),5.44(d,J＝10.8Hz,1H),4.16(dd,J＝0.8,8.0Hz,2H).
实施例4制备3-溴丙烯腈
在20～25℃下，依次加烯丙基腈(150g，2.24mol，1.0eq)，叔丁醇(225 mL)，石油醚(750mL)至三口瓶中，调温至0～5℃。将溴素(376g，2.35mol， 1.05eq)加入上述三口瓶中，再加入乙醇钠的乙醇溶液(160g，2.35mol，1.05 eq)，搅拌1.5小时后。过滤，过滤液浓缩，通过减压蒸馏得到236g的标题化合物，纯度98％，收率为72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ(E),6.79(td,J＝7.2,16.0Hz,1H),5.63(d,J ＝16.0Hz,1H),4.00(dd,J＝1.2,6.8Hz,2H)；(Z),8＝6.66(td,J＝8.0,10.8Hz, 1H),5.44(d,J＝10.8Hz,1H),4.16(dd,J＝0.8,8.0Hz,2H).
实施例5制备2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)乙腈
在20～25℃下，依次加3-溴丙烯腈(6.0g，41.61mmol，1.0eq)、N1,N2- 二苯甲基乙烷-1,2-二胺(10g，41.61mmol，1.0eq)，三乙胺(8.4g,83.21mmol， 2.0eq)，甲苯(100mL)至三口瓶中，搅拌16小时后。减压浓缩后柱层析得到6.4g的标题化合物，纯度95％，收率为50％。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.40-7.23(m,10H),3.85-3.76(m,1H), 3.54-3.44(m,3H),3.07-2.96(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.68-2.35(m,7H).
实施例6制备2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)乙腈
在20～25℃下，依次加N1,N2-二苯甲基乙烷-1,2-二胺(196g，0.82mol，1.0 eq)，三乙胺(165g,1.63mol，2.0eq)，甲苯(500mL)至三口瓶中，加入 3-溴丙烯腈的甲苯溶液(119g，0.82mol，1.0eq，200mL的甲苯)，搅拌16 小时后，析出固体。过滤，滤液减压除去溶剂，再向浓缩物中加入甲醇(200mL)，在0～5℃下，搅拌1小时，析出白色固体。过滤，取出滤饼，干燥后得200g的标题化合物，纯度97％，收率为80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d):δ7.40-7.23(m,10H),3.85-3.76(m,1H), 3.54-3.44(m,3H),3.07-2.96(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.68-2.35(m,7H).
实施例7制备2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐
在20～25℃下，依次加2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)乙腈(100g，0.33mol，1.0eq)、1,2-二氯乙烷(500mL)，再缓慢加入1-氯乙基氯化酸酯的1,2-二氯乙烷溶液(283g，1.98mol，6.0eq)，调温至90～95℃搅拌24小时。减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(1.5L)，65℃下搅拌2小时，再缓慢加入水(200mL)，冷却至室温，析出固体。过滤，取出滤饼，干燥后得48g的标题化合物，收率 74％。
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.01-3.96(m,1H),3.81-3.67(m,3H),3.46-3.27 (m,3H),3.09(d,J＝6.0HZ,2H).
按照实施例7同样合成方法用N1,N2-二苄基乙烷-d4-1,2-二胺替代N1,N2-二苄基乙烷-1,2-二胺得到以下化合物：
实施例7A 2-(哌嗪-2-基-5,5,6,6-d4)乙腈盐酸盐
LCMS(m/z)：130(M+H)+
实施例7B 2-(哌嗪-2-基)乙腈-d2盐酸盐
第一步：(1,4-二苄基哌嗪-2-基)甲烷-d2-醇
氮气保护下，在室温下氘代铝锂氢(1.7g,40.6mmol)的四氢呋喃悬浮液中分批加入1,4-二苄基哌嗪-2-甲酸甲酯(3.00g,9.25mmol)。得到的反应液回流反应3hr，然后冷却到0℃,随后依次加入水(1.5mL)、4N NaOH水溶液(1.5mL)和水(4.5mL)。得到的混合物搅拌1hr然后过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(2.76g,定量产率)。无需纯化直接用于下一步反应。
LCMS(m/z)：299(M+H)+
第二步：1,4-二苄基-2-(氯甲基-d2)哌嗪
氯化亚砜(1.63mL,22.4mmol)的CCl4(30mL)溶液中缓慢滴加入(1,4- 二苄基哌嗪-2-基)甲烷-d2-醇(2.76g,9.25mmol)的CCl4溶液。得到的混合物在 80℃反应2hr，然后冷却至室温，随后加入冰水(20mL)。水相收集以后用4N NaOH水溶液调节pH至12，然后用氯仿萃取。有机相合并以后减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物(2.63g,90％产率)。
LCMS(m/z)：317(M+H)+
第三步：2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙腈-d2
1,4-二苄基-2-(氯甲基-d2)哌嗪(1.71g,0.0054mol)的乙醇(2mL)溶液滴加到回流的KCN(0.46g,0.007mol)的水(2mL)溶液中。得到的混合物在回流反应3hr，然后减压浓缩。残余物溶于氯仿再用水洗涤，有机相分离后用无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，残余物用正己烷/乙醚结晶得到目标产物(0.83g，50％产率)。
LCMS(m/z)：308(M+H)+
第四步：2-(哌嗪-2-基)乙腈-d2盐酸盐
在20～25℃下，依次加2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙腈-d2(0.8g，0.0026mol，1.0eq)、1,2-二氯乙烷(4mL)，再缓慢加入1-氯乙基氯化酸酯的1,2-二氯乙烷溶液(2.23g，0.0156mol，6.0eq)，调温至90～95℃搅拌24小时。减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇(12mL)，65℃下搅拌2小时，再缓慢加入水(1.6mL)，冷却至室温，析出固体。过滤，取出滤饼，干燥后得到目标化合物(0.36g，收率70％)。
LCMS(m/z)：128(M+H)+
实施例7C 2-(哌嗪-2-基-3,3,5,5,6,6-d6)乙腈-d2盐酸盐
第一步：甲基2,3-二溴丙酸酯-2,3,3-d3
0℃下，液溴(1.74g，11mmol)的DCM(2mL)溶液滴加入丙烯酸-d3甲酯-2,3,3(0.89g，10mmol)的DCM(10mL)溶液。混合物在0℃反应12hr，然后用饱和硫代硫酸钠(1mL)淬灭后用DCM萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到目标产物(2.5g，定量收率)。无需纯化直接用于下一步反应。
第二步：甲基1,4-二苄基哌嗪-2-甲酸酯-2,3,3,5,5,6,6-d7
上一步得到的甲基2,3-二溴丙酸酯-2,3,3-d3(2.5g，10mmol)和Et3N(2.9 mL)溶于甲苯(20mL)，然后加热到50℃，随后滴加入N1,N2-二苄基乙烷-d4-1,2- 二胺(2.44g,10mmol)。反应液回流反应过夜然后冷却至室温，随后用2N HCl 水溶液萃取。水相分离后用4N NaOH水溶液中和后用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析得到目标产物(1.66g，50％产率)。
LCMS(m/z)：332(M+H)+
第三步至第六步：按照实施例7B同样方法合成以下化合物：
LCMS(m/z)：135(M+H)+
实施例8制备(S)-2-(哌嗪-2-基)乙酰腈D-酒石酸盐
在20～25℃下，将2-(哌嗪-2-基)乙酰腈盐酸盐(10g，50.5mmol，1.0eq)溶于水(250mL)中，溶清，加入氢氧化钠水溶液(4.0g，101mmol，2.0eq， 250mL的水)，搅拌10分钟，再将D-酒石酸(114g，101mmol，2.0eq)的水溶液加入上述溶液中，调温至25～50℃，自然冷却至0～25℃，析出白色固体。过滤，取出滤饼，干燥后得11.6g的标题化合物，以游离的2-(哌嗪-2-基)乙腈计算，拆分的收率为40％，纯度96.0％，手性纯度97％。
实施例9制备(S)-2-(哌嗪-2-基)乙酰腈D-酒石酸盐
在20～25℃下，将2-(哌嗪-2-基)乙酰腈盐酸盐(100g，505mmol，1.0eq)溶于水(250mL)中，溶清，加入氢氧化钠水溶液(30g，758mmol，1.5eq， 250mL的水)，搅拌10分钟，再将D-酒石酸(114g，758mmol，1.5eq)的水溶液加入上述溶液中，调温至25～50℃，自然冷却至0～25℃，析出白色固体。过滤，取出滤饼，干燥后得89g的标题化合物。取出上述固体(10g)，加入水(130mL)，调温至25～50℃，缓慢滴入乙醇(130mL)，自然冷却至10～25 ℃，析出白色固体。过滤，取出滤饼，干燥后得8g的标题化合物，以游离的2-(哌嗪-2-基)乙腈计算，拆分的收率为35％，纯度99.0％，手性纯度99.7％。
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.48(s,4H,D-tartatic acid),4.01-3.96(m,1H), 3.81-3.67(m,3H),3.46-3.27(m,3H),3.09(d,J＝6.0HZ,2H).
实施例10制备(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐
在20～25℃下，将(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈的D-酒石酸盐(其中含有游离的(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈22g，17.6mmol，1.0eq)加入至水中(20mL)，缓慢加入氢氧化钠水溶液(2mol/L)至反应液pH＝9，加入二-叔-丁基二碳酸酯(12g， 53mmol,3.0eq)的四氢呋喃溶液(四氢呋喃20mL)，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100mL)萃取，减压蒸馏除去溶剂后，再加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L 100mL)，搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入甲基叔丁醚(100mL)，搅拌30分钟，析出白色固体。过滤，干燥后得标题化合物(32g)，以游离的(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈计算收率为90％，手性纯度99.5％。
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.01-3.96(m,1H),3.81-3.67(m,3H),3.46-3.27 (m,3H),3.09(d,J＝6.0HZ,2H).
实施例11制备(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈-d2 D-酒石酸盐
在20～25℃下，将2-(哌嗪-2-基)乙腈-d2盐酸盐(5g，25mmol，1.0eq)溶于水(10mL)中，溶清，加入氢氧化钠水溶液(1.5g，38mmol，1.5eq，20mL 的水)，搅拌10分钟，再将D-酒石酸(7.5g，50mmol，2.0eq)的水溶液加入上述溶液中，调温至50～80℃，缓慢加入乙醇(20mL)，自然冷却至0～25℃，析出白色固体。过滤，取出滤饼，干燥后得6.3g的标题化合物。取出上述固体(5g)，加入水(25mL)，调温至80～85℃，缓慢滴入乙醇(25mL)，自然冷却至20～25℃，析出白色固体。过滤，取出滤饼，干燥后得4.8g的标题化合物，以游离的2-(哌嗪-2-基)乙腈-d2计算，拆分的收率为27％，手性纯度99.5％。
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.48(s,10H,D-tartatic acid),4.01-3.96(m,1H), 3.81-3.67(m,3H),3.46-3.27(m,3H).
实施例12制备2-(哌嗪-2-基-5,5,6,6-d4)乙腈D-酒石酸盐
在20～25℃下，将2-(哌嗪-2-基-5,5,6,6-d4)乙腈盐酸盐(5g，25mmol，1.0eq)溶于水(10mL)中，溶清，加入氢氧化钠水溶液(1.5g，38mmol，1.5eq，20 mL的水)，搅拌10分钟，再将D-酒石酸(7.5g，5mmol，2.0eq)的水溶液加入上述溶液中，调温至30～50℃，自然冷却至0～25℃，析出白色固体。过滤，取出滤饼，干燥后得6.4g的标题化合物。取出上述固体(5g)，加入水(25mL)，调温至30～60℃，自然冷却至0～25℃，析出白色固体。过滤，取出滤饼，干燥后得5g的标题化合物，以游离的2-(哌嗪-2-基-5,5,6,6-d4)乙腈计算，拆分的收率为28％，手性纯度99.5％。
实施例13制备2-(哌嗪-2-基-2,3,3,5,5,6,6-d7)乙腈-d2 D-酒石酸盐
在20～25℃下，将2-(哌嗪-2-基-2,3,3,5,5,6,6-d7)乙腈-d2盐酸盐(5g，24mmol，1.0eq)溶于水(10mL)中，溶清，加入氢氧化钠水溶液(1.4g，36mmol，1.5 eq，20mL的水)，搅拌10分钟，再将D-酒石酸(72g，5mmol，2.0eq)加入上述溶液中，调温至80～85℃，缓慢加入乙醇(20mL)，自然冷却至20～25℃，析出白色固体。过滤，取出滤饼，干燥后得6.4g的标题化合物。取出上述固体(5g)，加入水(25mL)，调温至80～85℃，缓慢滴入乙醇(25mL)，自然冷却至20～25℃，析出白色固体。过滤，取出滤饼，干燥至恒重得5g的标题化合物，以游离的2-(哌嗪-2-基-2,3,3,5,5,6,6-d7)乙腈-d2计算，拆分的收率为27％，手性纯度99.5％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种化合物A22或其盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括:
s1)在惰性溶剂中，化合物A19与手性酸反应，得到化合物A20；
s2)在惰性溶剂中，化合物A20与氨基保护剂反应，得到化合物A21；
s3)在惰性溶剂中，化合物A21脱保护基，得到化合物A22或其盐；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H或D；
X1、X2、X3和X4各自独立地为无、或有机酸或无机酸；
P1和P2各自独立地为氨基保护基；
0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，n为0.5≤n≤5。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11均为H。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，P1和P2各自独立地为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、三苯甲基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、特戊酰基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、邻(对)硝基苯磺酰基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，A19为2-(哌嗪-2-基)乙腈或其盐酸盐，其制备方法包括步骤：
路线一：
(i)在二氯甲烷中，化合物A06与溴试剂反应，得到化合物A17；
(ii)在惰性溶剂中，碱存在下，45～50℃下，化合物A17与N1,N2-二苯甲基乙烷-1,2-二胺反应，得到化合物A18；
(iii)在惰性溶剂中，化合物A18在氯甲酸-1-氯乙酯存在下，脱除保护基，得到化合物A’19；
路线二：
(i’)在惰性溶剂中，化合物与溴试剂反应，然后在碱存在下进行消除反应，得到化合物A07；其中，碱的摩尔当量为0.5-5.0当量，优选地为1.0-3.0当量；
(ii’)碱存在下，20-25℃下，化合物A17与N1,N2-二苯甲基乙烷-1,2-二胺反应，得到化合物A18；
(iii’)在惰性溶剂中，化合物A18在氯甲酸-1-氯乙酯存在下，脱除保护基，得到化合物A’19。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，A19为2-(哌嗪-2-基)乙腈-d2或其盐酸盐、2-(哌嗪-2-基-5,5,6,6-d4)乙腈或其盐酸盐、2-(哌嗪-2-基-2,3,3,5,5,6,6-d7)乙腈-d2或其盐酸盐，其制备方法包括步骤包括:
路线一：
(i”)在惰性溶剂中，化合物A01与与氘代还原剂反应，得到化合物A02；
(ii”)在惰性溶剂中，化合物A02与卤代试剂反应，得到化合物A03；
(iii”)在惰性溶剂中，化合物A03与氰化钠或氰化钾反应，得到化合物A04；
(iv”)在惰性溶剂中，化合物A04在氯甲酸-1-氯乙酯存在下，脱去保护基，得到化合物A05；
路线二：
(i”’)在惰性溶剂中，化合物A06与溴试剂反应，然后在碱作用下发生消除反应，得到化合物A07；
(ii”’)在惰性溶剂中，化合物A07与N1,N2-二苄基乙烷-d4-1,2-二胺反应，得到化合物A08；
(iii”’)在惰性溶剂中，化合物A08在氯甲酸-1-氯乙酯存在下，脱除保护基，得到化合物A09；
路线三：
(i””)在惰性溶剂中，化合物A10与溴试剂进行反应，得到；
(ii””)在惰性溶剂中，化合物A11与N1,N2-二苄基乙烷-d4-1,2-二胺反应，得到化合物A12；
(iii””)在惰性溶剂中，化合物A12与氘代还原剂反应，得到化合物A13；
(iv””)在惰性溶剂中，化合物A13与卤代试剂反应，得到化合物A14；
(v””)在惰性溶剂中，化合物A14与氰化钠或氰化钾反应，得到化合物A15；
(v””)在惰性溶剂中，化合物A15在氯甲酸-1-氯乙酯存在下，脱除保护基，得到化合物A16。
6.一种制备化合物A20的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
s1)在惰性溶剂中，化合物A19与手性酸反应，得到化合物A20；
X1、X2各自独立地为无、有机酸或无机酸；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H或D；
0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，n为0.5≤n≤5。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，化合物A20为(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈与手性酸的非对映异构体盐，其制备方法包括步骤
0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，n为0.5≤n≤5；
先用碱将2-(哌嗪-2-基)乙腈盐酸盐(A’19)的溶液调至中性或碱性，再加入手性酸，最后析出(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈与手性酸的非对映异构体盐(A’20)。
8.一种化合物A20，其特征在于，所述化合物是采用如权利要求6所述的方法制备的
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H或D；
0＜n≤10，优选地，0＜n≤8，更优选地，n为0.5≤n≤5。
9.一种式I所示的化合物的或其对映异构体或其盐，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为H或D；限定条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢。
10.如权利要求9所述的化合物或其对映异构体或其盐，其特征在于，所述化合物选自：
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