CN108718527B - 用于制备化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐或非对映异构体的方法，
R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1‑6烷基；R2是C1‑6烷基；R3是‑CxH2x‑；x是1、2、3、6或7；该化合物可用于预防和治疗患者中涉及乙型肝炎感染的病毒性疾病或乙型肝炎感染导致的疾病。
Description
本发明涉及用于制备式(Ia)的化合物的方法，
特别地，式(I)的化合物，
其中
R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；
R2是C1-6烷基；
R3是-CxH2x-；
x是1、2、3、4、5、6或7；
或其药学上可接受的盐或非对映异构体，其可用于预防和治疗患者中涉及乙型肝炎感染的病毒性疾病或乙型肝炎感染导致的疾病。
发明背景
式(I)化合物的合成方法公开在专利WO2015132276中，然而，它因如下问题而不适合于商业化过程：
(a)总收率极低(0.2-0.4％)；
(b)无法商购大量合格的原料((3S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)；
(c)中间体中的4种需要柱纯化，例如：(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸O1-苄基酯O4-叔丁基酯；(2R)-2-[[(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基) 氨基]甲基]哌嗪-1,4-二甲酸O1-苄基酯O4-叔丁基酯(部分或全部外消旋体)；(8aR)-2-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H- 咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯和(4S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2- 噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；
(d)两种关键中间体4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯和(8aR)-2-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基)-3-氧代 -5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯是外消旋或部分外消旋的，因此，这些中间体或最终的API需要手性HPLC或手性SFC来进行手性纯化；
(e)Swern氧化对于大规模生产并不稳定，其通常因潜在的外消旋化问题而小规模操作；
(f)3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(TFA盐，包含大量无机盐)是粘性半固体，导致转化率低且最终步骤中有更多杂质，这导致最终API需要HPLC纯化。
基于上述问题，因此本发明的一个目的是找到一种替代的高效合成方法，其可以在技术规模上应用和/或导致以更高的收率和/或期望的纯度获得产品。解决上述(a)至(f)中的任何问题也是本发明的目的之一。
本发明的另一个方面涉及用于制备式(X)的化合物或其药学上可接受的对映体或非对映异构体的新方法：
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7。
式(X)的化合物是如本文所述的式(I)的药物活性化合物的合成和制备中的关键中间体。
发明详述
定义
如本文所用，术语“C1-6烷基”表示包含1-6、特别是1-5个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”是甲基或乙基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
术语“非对映异构体”表示具有两个或多个手性中心且其分子彼此不为镜像的立体异构体。
术语“药学上可接受的盐”是指保留式I化合物的生物学有效性和性质并由适合的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的那些，例如氢氧化四甲基铵。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家熟知的技术，以便获得化合物的改进的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。例如，描述在R.J. 等人,Organic Process Research&Development2000,4,427-435；或Ansel, H.等人:Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,第6版 (1995),pp.196和1456-1457中。
附图描述
图1.实施例9的X-射线结构。
缩写
ACN 乙腈
API 活性药物成分
Boc 叔丁氧羰基
(R)-BNP酸 磷酸(R)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯
(R)-(-)-1,1’-binaphthyl-2,2’-diyl hydrogen phosphate
CPME 环戊基甲基醚
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
eq 当量
GABA γ-氨基丁酸
IPA 异丙醇
IPAc 乙酸异丙酯
EtOAc或EA 乙酸乙酯
MEK 2-丁酮
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MIBK 甲基异丁基酮
MSA 甲磺酸
MTBE 甲基叔丁基醚
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMM N-甲基吗啉
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶
v/v 体积比
V65 2,2'-偶氮双-(2,4-二甲基戊腈)
wt％ 重量百分比
本发明提供用于如方案1中所概括的式(X)化合物的制备方法和如方案2中所概括的式(I)化合物的制备方法。
方案1
方案2
其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、 5、6或7；R是C1-6烷基；酸是D-(+)-DTTA、L-DTTA、L-酒石酸、D-DBTA、 (+)-CSA、磷酸(S)-(+)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯或磷酸(R)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯。
该合成包括下列步骤的一个或多个：
步骤a)形成异氰酸酯(III)，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；
步骤b)通过异氰酸酯(III)与化合物(IV)的加成反应形成脲(V)，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；
步骤c)通过脲(V)的环化反应形成式(VI)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；
步骤d)通过保护式(VI)的化合物形成式(VII)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1-6烷基；
步骤e)通过式(VII)化合物的选择性还原形成式(VIII)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1-6烷基；
步骤f)通过水解式(VIII)化合物形成式(IX)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1-6烷基；
步骤g)通过使式(IX)的化合物脱保护形成式(X)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；
步骤h)通过Biginelli-类反应形成式(XIV)的化合物，
其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；
步骤i)形成式(XVI)化合物的对映异构体盐或其溶剂合物并使其重结晶，
其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；酸是D-(+)-DTTA、L-DTTA、 L-酒石酸、D-DBTA、(+)-CSA、磷酸(S)-(+)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯或磷酸 (R)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯；
步骤j)从式(XVI)的对映异构体盐或其溶剂合物回收式(XVII)的对映异构体化合物，
其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；
步骤k)通过式(XVII)化合物的溴化反应形成式(XVIII)的化合物，
其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；
步骤l)通过式(XVIII)化合物与式(X)化合物的取代反应形成式(I)的化合物，
其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、 5、6或7。
本发明的另一个实施方案在于式(Ia)的化合物还可以类似于方案1的方式、使用外消旋原料和方案2、不使用手性分离步骤来合成。
本发明方法步骤的详细描述如下：
步骤a)形成异氰酸酯(III)。
在适合的碱存在下，在适合的溶剂中，使用光气试剂合成异氰酸酯 (III)。转化通常在冷却条件下进行。
适合溶剂选自2-MeTHF、THF、IPAc、EA、甲苯和DCM，特别地，适合的溶剂是DCM。
适合的碱选自Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na3PO4和K3PO4，且特别地，所述碱是浓度为5-25wt％的Na2CO3水溶液或浓度为5-30wt％的K2CO3水溶液。更具体地，所述碱是浓度为10-15wt％的Na2CO3水溶液。碱的添加速率受到控制，而反应温度为-20℃-40℃，特别是0℃-10℃。
适合的光气试剂选自光气、二光气和三光气，特别地，所述光气试剂是三光气。三光气的量为式(II)化合物的0.34-1.0eq.，特别是0.34-0.45eq.。
步骤b)通过异氰酸酯(III)与化合物(IV)的加成反应形成脲(V)。
在适合的有机溶剂中合成脲(V)。转化通常在冷却条件下进行。
加成反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自2-MeTHF、 THF、IPAc、EA、甲苯和DCM。特别地，所述溶剂是DCM。
反应在0℃-60℃、特别是5℃-25℃的温度进行。
步骤c)通过脲(V)的环化反应形成式(VI)的化合物。
在适合的酸的存在下，在适合的有机溶剂中通过脲(V)的环化来合成式 (VI)的化合物。转化通常在加热条件下进行。
适合的溶剂选自2-MeTHF、IPAc、EA、甲苯、DCM、甲醇和乙醇。特别地，所述溶剂是乙醇。
适合的酸选自醚合三氟化硼、磷酸、硫酸、HBr和HCl；特别地，所述酸是HCl，更特别地，所述酸是浓HCl。酸的添加速率受到控制，而反应温度在0℃-50℃，特别是25℃-50℃，同时可以控制释放的气体。该反应在25℃-78℃，特别是50℃-78℃的温度进行。
步骤d)通过保护式(VI)的化合物形成式(VII)的化合物。
在适合的碱的存在下，用适合的保护试剂，在适合的溶剂中合成式(VII) 的化合物。转化通常在冷却条件下进行。
适合的保护试剂选自氯甲酸酯和酸酐。特别地，所述保护试剂是氯甲酸苄酯或Boc酸酐，更特别地，所述保护试剂是Boc酸酐。
适合的溶剂选自2-MeTHF、THF、IPAc、EtOAc和DCM。特别地，所述溶剂是THF或2-MeTHF。
适合的碱选自TEA、DIPEA、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na3PO4和K3PO4。特别地，所述碱是Na2CO3或NaHCO3，更特别地，所述碱是 Na2CO3水溶液或NaHCO3水溶液。反应在0℃-40℃、特别是0℃-5℃的反应温度进行。
在适当的时间后，通常为2-6小时，通过使用HPLC监测反应完成。通过本领域技术人员公知的方法、例如通过萃取分离式(VII)的化合物。粗的式(VII)化合物直接用于下一步。
可以由脲(V)的直接环化形成式(VII)的化合物，得到高转化率，但导致部分外消旋化(4％-50％R-异构体)。脲(V)的直接环化可以在选自DCM、乙醇、甲苯和CPME的溶剂中、使用催化量的选自叔丁醇钠、DBU、TMP、 Na2CO3和DMAP的碱进行。
步骤e)通过式(VII)化合物的选择性还原形成式(VIII)的化合物。
在适合的催化性路易斯酸和适合的还原试剂存在下、在适合的溶剂中合成式(VIII)的化合物，转化通常在冷却条件下进行。
适合的溶剂选自THF、2-MeTHF和环戊基甲基醚，特别地，所述溶剂是THF或2-MeTHF。
适合的还原试剂选自氢化铝锂、二氢-双-(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、硼烷二甲硫醚(borane dimethylsulfide)、苯基硅烷和硼烷四氢呋喃复合物；特别地所述还原试剂是硼烷四氢呋喃复合物，且硼烷四氢呋喃复合物的量为式(VII)化合物的1.6-5.0eq.、特别是1.6-2.0eq。
催化性路易斯酸选自InCl3、YCl3、ZnCl2、Zn(OAc)2和BF3·Et2O，特别地，路易斯酸是BF3·Et2O，且BF3·Et2O的量为式(VII)化合物的 0.05-1.1eq.，特别是0.2eq.。
反应在-40-40℃、特别是10℃-15℃的反应温度进行。
通常，4-5eq.的硼烷四氢呋喃复合物可以得到100％的转化率，但对其它羰基而言存在还原的选择性差的问题。使用催化量的BF3·Et2O，不仅选择性得到改善，而且硼烷四氢呋喃复合物的量从4-5eq.降至1.6-2.0eq.。
步骤f)通过水解式(VIII)化合物形成式(IX)的化合物。
在适合的碱的存在下、在适合的溶解中合成式(IX)的化合物，随后进行后处理操作。
适合的溶剂选自THF、甲醇和乙醇。特别地，所述溶剂是甲醇。
用于水解的适合的碱选自LiOH、NaOH和KOH。特别地，所述碱是 NaOH水溶液。
反应在0℃-60℃、特别是25℃-40℃的温度进行。
通过后处理操作分离式(IX)的化合物，所述后处理操作包括用适合的有机溶剂萃取以除去杂质，并且在适合的溶剂中重结晶。
用于萃取的适合的有机溶剂选自THF、EA、IPAc、MTBE和甲苯。特别地，用于萃取的有机溶剂是IPAc。
用于式(IX)的化合物重结晶的适合的溶剂选自IPAc、甲醇和水的混合溶剂、乙醇和水的混合溶剂和IPAc和的庚烷的混合溶剂。
步骤g)通过使式(IX)化合物脱保护形成式(X)的化合物.
在适合的酸的存在下、在适合的溶剂中合成式(X)的化合物。
适合的溶剂选自DCM、二噁烷、EtOAc、IPAc、IPA、丙酮、MIBK 和MIBK和丙酮的混合溶剂。特别地，所述溶剂是MIBK。
适合的酸选自TFA、磷酸、MSA、硫酸、HBr和HCl。特别地，所述酸是TFA或HCl，且更特别地，所述酸是HCl。
酸的添加速率受到控制，同时将反应温度维持在0℃-45℃，特别是 8℃-25℃，同时可以控制释放的气体。
酸的量为式(IX)化合物的3-10eq.，特别是3-4eq.。
在适合的时间后，通常为0.5-2小时，通过使用HPLC监测反应完成。通过在适合的溶剂中重结晶将式(X)的化合物分离为固体。
用于式(X)的化合物的重结晶的适合溶剂选自乙腈、IPAc、MIBK、乙醇、丙酮、丙酮和甲醇的混合溶剂，和丙酮和MIBK的混合溶剂，特别地，所述溶剂是丙酮。
步骤h)通过Biginelli-类反应形成式(XIV)的化合物。
在适合的催化剂的存在下、在适合的溶剂中合成式(XIV)的化合物，转化通常在加热条件下进行。
通过改变Biginelli-类反应的每个阶段，该步骤与现有技术 (CN101041658)相比被进一步优化，其作为单罐反应、通过3个阶段进行，如方案3中所示：1)第一阶段是通过Knoevenagel缩合形成中间体1；2)第二阶段是形成中间体2；3)第三阶段是脱水。精制的反应条件显著地将芳构化从9.45％减少至<1％(杂质1)并且将收率从70％改善至84％。
方案3:
适合的溶剂选自甲醇、乙醇、IPA、叔-BuOH、2,2,2-三氟乙醇和甲苯，特别地，所述溶剂是IPA。
用于步骤h)的第一阶段的适合的催化剂选自TEA、TEA和AcOH的混合物、吡啶、吡啶和AcOH的混合物、甘氨酸、β-丙氨酸、GABA、DBU 和AcOH的混合物和AcOH和哌啶的混合物，特别地，所述催化剂是AcOH 和哌啶的混合物。第一阶段在0℃-50℃的温度、特别是在25℃-30℃的温度进行。
用于步骤h)第二阶段的适合的碱选自TEA、DIPEA、DBU、乙醇钠和叔丁醇钠，特别地，所述碱是乙醇钠或TEA。为了减少杂质形成，将添加顺序定义为首先加入化合物(XIII)，然后添加碱，并且控制添加速率。第二阶段在25℃-80℃、特别是25℃-30℃的温度进行。
步骤h)的第三阶段在50℃-80℃的温度、特别是在70℃-75℃的温度进行。
步骤i)形成式(XVI)的化合物的对映异构体盐或其溶剂合物并且使其重结晶。
在适合的有机酸的存在下、在适合的有机溶剂中合成式(XVI)的化合物的对映异构体盐。转化通常在加热条件下进行。
用于对映异构体盐形成的适合的有机酸选自D-(+)-DTTA、L-DTTA、 L-酒石酸、D-DBTA、(+)-CSA、磷酸(S)-(+)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯和磷酸 (R)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯，特别地，所述有机酸是磷酸(R)-(-)-1,1’-联萘 -2,2’-二基酯。
用于对映异构体盐形成的适合的有机溶剂选自THF、MTBE、CPME、 MeOH、EtOH、IPA、IPAc、EA、MEK、DCM、庚烷、丙酮、ACN、甲苯、MIBK、三氟乙醇，和ACN和MTBE的混合溶剂，ACN和IPAc 的混合溶剂，ACN/EA的混合溶剂，ACN/乙醇的混合溶剂，MIBK和水的混合溶剂，和乙醇和水的混合溶剂，特别地，所述有机溶剂是乙醇。将式(XVI)的化合物的粗对映异构体盐或其溶剂合物分离为固体，且另一种对映异构体盐通常保留在母液中。
有机酸(XV)的适合的量为式(XIV)化合物的0.5-1.0eq.、特别是0.85 eq-1.0eq.。
对映异构体盐形成通常在25℃-80℃的温度、特别是在70℃-80℃的温度进行。
为了进一步改善手性纯度，式(XVI)化合物的粗对映异构体盐或其溶剂合物的重结晶在适合的溶剂中完成。用于重结晶的适合的溶剂选自乙醇、 MIBK、IPAc、甲苯和MTBE，特别地，所述溶剂是乙醇。
步骤j)从式(XVI)的对映异构体盐或其溶剂合物回收式(XVII)的对映异构体化合物。
在适合的碱的存在下、在适合的有机溶剂中从式(XVI)的对映异构体盐或其溶剂合物中回收式(XVII)的化合物，随后进行适当的后处理操作。
适合的碱选自TEA、DIPEA、甲基二环己基胺、NMM、NaOH、Na2CO3、 NaHCO3、KOH和叔丁醇钠，特别地，所述碱是NaOH。碱的适合量为式 (XVI)的对映异构体盐的1.0-2.0eq.，特别是1.1eq.。
反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自DCM、2-MeTHF、MTBE 和氟苯，特别地，所述有机溶剂是DCM。
在该步骤中除去水可以减少步骤k)中杂质的形成。用于除去水的适合的后处理操作选自用分子筛、Na2SO4或MgSO4干燥，和共沸除去水，特别地，后处理操作是共沸除去水。
步骤k)通过式(XVII)化合物的溴化反应形成式(XVIII)的化合物。
在适合的溴化剂存在下、有或没有适合的添加剂、在适合的有机溶剂中合成式(XVIII)的化合物，转化通常在加热条件下进行。
适合的溴化试剂选自NBS、溴、三溴化吡啶和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，特别地，所述溴化试剂是NBS。溴化反应在0℃-80℃、特别是在 35℃-40℃的温度进行。
适合的添加剂选自AcCl、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、三氟乙酸酐、乙酐和PBr3，特别地，所述添加剂是PBr3。
该反应通常在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氯化碳、1,2-二氯乙烷、ACN、乙酸、氟苯、氯苯和DCM，特别地，所述有机溶剂是DCM。
步骤l)通过式(XVIII)化合物与式(X)化合物的取代反应形成式(I)的化合物
在适合的碱的存在下、在适合的有机溶剂中合成式(I)的化合物。
适合的碱选自TMP、DIPEA、TEA、三丙胺、N,N-二环己基甲基胺、 DBU、NMM、2,6-卢剔啶、1-甲基咪唑、1,2-二甲基咪唑、四甲基哌啶-4- 醇、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和三(2-羟基乙基)胺；特别地，所述碱是 TMP或三(2-羟基乙基)胺；且更特别地，所述碱是三(2-羟基乙基)胺。
碱的适合的pKa和亲核性与该步骤中的收率和杂质形成直接相关。 TMP和三(2-羟基乙基)胺都可以导致良好收率与高选择性，但当使用TMP 作为碱时，可能向最终API中引入肼相关杂质。
适合的有机溶剂选自THF、IPAc、EtOAc、MTBE、氟苯、氯苯和 DCM，特别地，所述有机溶剂是DCM。
取代反应通常在0℃-40℃的温度、特别是在10℃-25℃的温度进行。
最后3个步骤(步骤j)、步骤k)和步骤l))中的全部杂质被进入最终的式 (I)化合物粗产物。成功地开发了通过酸-碱后处理和重结晶的有效纯化操作以确保API纯度。
式(I)的化合物的纯化操作包括：1)使用适合的酸和适合的碱在适合的溶剂中的酸-碱后处理；和2)使用或不使用适合的晶种、在适合的有机溶剂中进行的重结晶。
用于式(I)化合物纯化的酸-碱后处理中使用的酸选自HCl、HBr、 H2SO4、H3PO4、MSA、甲苯磺酸和樟脑磺酸，特别地，所述酸是H3PO4。 H3PO4水溶液的浓度选自15wt％-60wt％；特别地，H3PO4水溶液的浓度为35wt％-40wt％，且H3PO4的量为式(XVII)化合物的5-25eq.，特别是 10-15eq.。H3PO4的量是必需的，且应谨慎地设计以得到最大的API收率和最少的杂质。
用于纯化式(I)化合物的酸-碱后处理中使用的碱选自NaOH、KOH、 K2CO3和Na2CO3，特别地，所述碱是NaOH。
用于纯化式(I)化合物的酸-碱后处理中萃取杂质的适合的有机溶剂选自MTBE、EA、IPAc、乙酸丁酯、甲苯和DCM；特别地，所述有机溶剂是EA或DCM；且更特别地，所述溶剂是DCM。
用于式(I)化合物重结晶的适合的溶剂选自IPA、乙醇、EtOAc、IPAc、乙酸丁酯、甲苯、MIBK、丙酮和水的混合溶剂、IPA和水的混合溶剂和乙醇和水的混合溶剂；特别地，所述溶剂是乙醇和水的混合溶剂。接种量是式(I)化合物的0.5-5wt％，特别地，接种量为1wt％。
实施例
实施例1
3-异氰酰基-2,2-二甲基-丙酸乙酯(实施例1)的制备：
根据如下方案制备标题化合物：
在20℃-25℃向100L搪玻璃反应器中装入3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐(2.40kg,13.21mol,化合物1-a)和DCM(28.8L)。向冷却至0℃-5℃的反应混合物中分批加入三光气(1.76kg,5.93mol)。然后加入Na2CO3水溶液 (10wt％,2.80kg,26.4mol)，同时将温度维持在低于8℃。将该反应混合物在 5℃-8℃再搅拌2小时。然后向得到的反应混合物用盐水(20wt％,12.0L)和 Na2CO3水溶液(20wt％,12.0L)洗涤，然后通过Na2SO4垫过滤有机相，将滤液不经进一步纯化直接用于下一步。通过直接浓缩粗溶液得到分析纯的实施例1，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(d,J＝8.0,2H),3.42(s, 2H),1.30(t,J＝8.0,3H),1.25(s,6H)。
实施例2
(3S)-4-[(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基)氨基甲酰基]哌嗪-1,3-二甲酸O1-叔丁基酯O3-甲基酯(实施例2)的制备：
根据如下方案制备标题化合物：
向50L搪玻璃反应器中装入上述3-异氰酰基-2,2-二甲基-丙酸乙酯(实施例1)在DCM中的溶液。在低于10℃向冷却至5-10℃的该溶液中分批加入 (3S)-哌嗪-1,3-二甲酸O1-叔丁基酯O3-甲基酯(2.64kg,10.81mol,化合物 IV)。将该反应混合物在25℃搅拌2小时。在40℃/0.07MPa除去溶剂，得到粗实施例2(4.9kg,纯度:94.98％)，直接用于下一步。通过快速色谱法得到分析纯的实施例2，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.45-5.48(m,1H),4.85(s,br,1H),4.54(d,J＝13.6,1H),4.12(q,J＝7.6,2H),3.69(s,3H), 3.30-3.38(m,4H),3.06-3.09(m,1H),2.87(s,br,1H),1.41(s,9H),1.24(t,J ＝7.6,3H),1.16(s,6H)；MS m/e＝416.1[M+H]+。
实施例3
3-[(8aS)-1,3-二氧代-6,7,8,8a-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基- 丙酸乙酯盐酸盐(实施例3)的制备:
根据如下方案制备标题化合物：
向50L搪玻璃反应器中装入(3S)-4-[(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基) 氨基甲酰基]哌嗪-1,3-二甲酸O1-叔丁基酯O3-甲基酯(4.9kg,来自最终步骤的粗实施例2)和乙醇(24.5L)。向该反应混合物中缓慢地加入浓HCl (2.95L)，同时维持温度在15℃-45℃。然后将该反应混合物在70℃-80℃搅拌5小时。向冷却至40℃的得到的混合物中加入甲苯(14.7L)。通过在 55℃/0.1MPa与甲苯和乙醇共沸除去水，直至观察到固体。将残余物冷却至15℃-20℃，再搅拌0.5小时。通过离心分离采集固体，干燥后得到2.40kg 产物实施例3。浓缩滤液至约3.50L。过滤和干燥后又得到670g产物实施例3(纯度:97.2％，2步收率:89％)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s, 1H),4.55-4.85(m,1H),3.99-4.06(m,3H),3.49-3.54(m,3H),3.31-3.47(m, 2H),3.06-3.12(m,1H),2.85-2.88(m,1H),1.18(t,J＝7.2,3H),1.10(s,6H)； MS m/e＝284.1[M+H]+。
实施例4
(8aS)-2-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基)-1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(实施例4)的制备:
根据如下方案制备标题化合物：
向50L搪玻璃反应器中装入3-[(8aS)-1,3-二氧代-6,7,8,8a-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯盐酸盐(3.07kg,9.6mol,实施例 3)和THF(11.7L)。向冷却至0-5℃的混合物中加入Boc2O(560g,9.79mol)，随后在4℃-8℃缓慢地加入Na2CO3水溶液(10wt％,5.6kg,5.28mol)。将该反应混合物在5℃-10℃再搅拌4小时。向得到的混合物中加入甲苯 (7.98L)。在搅拌0.5小时后，分离各相。用20％盐水(7.98L)洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥。在40℃浓缩有机相，得到粗产物实施例4(3.34kg,纯度(UV 215):99.1％)，为油状物，直接用于下一步。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.16-4.20(m,2H),4.01(t,J ＝7.2,2H),3.85-3.89(m,2H),3.50(s,2H),2.91-2.97(m,1H),2.80(br,2H), 1.61(s,9H),1.26(t,J＝7.2,3H),1.19(s,6H)；MS m/e＝328.1[M+H]+。
实施例5
(8aR)-2-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(实施例5)的制备:
根据如下方案制备标题化合物：
向50L搪玻璃反应器中装入(8aS)-2-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基)-1,3-二氧代-5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(3.33kg,8.50 mol,实施例4)和THF(6.51L)。给该混悬液真空脱气，用N2吹扫3次。向冷却至0℃-5℃的该溶液中加入BF3·Et2O(241g,1.70mol)，然后在5℃ -10℃加入硼烷四氢呋喃复合物(1M,17L,2.0eq.)，历时3.5小时。添加后，将该反应混合物在10℃再搅拌18小时，然后加入EtOAc(7.49L)，然后在低于10℃加入Na2CO3水溶液(3wt％,24.0kg)，历时3-4小时。然后将该反应混合物在5℃-10℃搅拌1小时。除去固体后，分离滤液相，用EA (7.49L)萃取水层。用盐水(20wt％,5.51L)洗涤合并的有机层，然后在40℃浓缩。得到粗产物实施例5(3.04kg,纯度(UV 215):75.5％)，为黄色油状物，直接用于下一步。MS m/e＝370.1[M+H]+。
实施例6
3-[(8aR)-7-叔丁氧羰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(实施例6)的制备:
根据如下方案制备标题化合物：
在15℃-20℃向20L配备机械搅拌器、温度计和氮气起泡器的3-颈圆底烧瓶中加入(8aS)-2-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基)-1,3-二氧代 -5,6,8,8a-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(80wt％,3.03kg,6.56mol, 实施例5)和甲醇(3.12L)。在4℃-10℃向冷却至0℃-5℃的反应混合物中缓慢地加入NaOH水溶液(10wt％,5.25kg,13.12mol)。添加后，将该反应混合物在20℃-25℃再搅拌16小时，然后用水(3.64L)稀释。真空40℃/0.09-0.1MPa除去甲醇。用IPAC(4.85L)将得到的残余物萃取2次。在低于10℃用HCl水溶液(6M,1.90L)将冷却至5-10℃的水层调整至 pH＝3.0-4.0，然后形成固体。将该混悬液在5-10℃搅拌1小时。通过过滤采集固体，用水洗涤，然后在45-50℃真空干燥(0.09-0.1MPa)16小时，得到产物实施例6(2.12kg,纯度(UV 215):99.2％,手性纯度:99.2％,3步收率：65％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz, CDCl3)δ3.98-4.09(m,2H),3.76-3.80(m,1H),3.47-3.52(m,2H),3.30-3.41 (m,2H),3.00-3.04(s,1H),2.85-2.88(m,1H),2.60-2.75(m,2H),1.45(s,9H), 1.22(s,6H)；MS m/e＝342.1[M+H]+。
实施例7
3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸盐酸盐(实施例7)的制备:
根据如下方案制备标题化合物：
在15℃-20℃向20L配备机械搅拌器、温度计和氮气起泡器的3-颈圆底烧瓶中装入3-[(8aR)-7-叔丁氧羰基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并 [1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(2.10kg,6.15mol,实施例6)，然后添加 MIBK(8.82L)。向该混悬液中缓慢地加入HCl(12M,1.54L)。将该反应混合物搅拌1小时。在45℃(0.09-0.1MPa)真空浓缩该反应混合物，得到粉红色油状物。向残余物中加入丙酮(2.2L)，将该混悬液在18℃-23℃搅拌 16小时。通过使用布氏漏斗过滤采集盐，用丙酮洗涤。在真空烘箱(40℃/Ca. 0.1MPa)与氮气流中干燥湿饼状物16小时，得到实施例7(1.43kg,纯度: 100％,手性纯度:100％,收率:83.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.42(br,1H),9.75(br,2H),3.91-3.97(m,1H),3.70-3.75(m, 1H),3.12-3.29(m,5H),3.01-3.04(m,1H),2.65-2.75(m,2H),1.24(s,6H)； MS m/e＝242.1[M+H]+。
实施例8
4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(实施例 8)的制备:
根据如下方案制备标题化合物：
在20℃-30℃向1500L配备机械搅拌器、温度计和氮气起泡器的反应器中装入3-氟-2-甲基-苯甲醛(32.68kg,23.66mol,化合物8-a)、IPA(256.5kg) 和3-氧代丁酸乙酯(30.78kg,23.65mol,化合物8-b)。在20℃-30℃向该反应混合物中加入哌啶(2.03kg)和乙酸(1.58kg)。4小时后，向得到的溶液中加入噻唑-2-甲脒盐酸盐(36.51kg,90wt％,20.11mol,化合物8-c)，然后加入三乙胺(23.90kg,23.66mol)，历时50mins。将该反应混合物在25℃-30℃再搅拌 12小时，然后在70℃-75℃搅拌8小时。反应完成后，将该反应混合物冷却至30℃，加入水(261kg)，历时50mins。将该混悬液在20℃-30℃再搅拌10 小时。通过过滤采集固体，用IPA/水(v/v＝1:1,33L)和水(33L)洗涤。在真空烘箱(50℃/约0.1MPa)与氮气流中干燥湿饼状物16小时，得到产物实施例8 (61kg,纯度:99.5％,收率:83.9％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H), 7.15-7.20(m,1H),6.99-7.04(m,1H),5.83(s,1H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H), 2.48(s,3H),2.44(d,J＝1.6Hz,3H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)；MS m/e＝360.0 [M+H]+。
实施例9
(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯单磷酸(R)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯盐(实施例9)的制备:
根据如下方案制备标题化合物：
在20-30℃向配备机械搅拌器、温度计和氮气起泡器的1500L反应器中装入4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸酯(61kg, 169.7mol,实施例8)和乙醇(481kg)。将该反应混合物加热至75℃，在75℃搅拌至全部黄色固体溶解。加入磷酸(R)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯(59.2kg, 170.0mol)，维持搅拌4小时。将该反应混合物缓慢地冷却至30℃，历时4小时，然后过滤。用乙醇(60L)洗涤采集的固体，然后装回至1500L反应器。加入DCM(600L)，将该混悬液加热至回流。向该混悬液中加入乙醇(300L)，历时0.5小时，维持搅拌0.5小时。在40℃再加入300L乙醇，历时0.5小时。在38-60℃蒸馏出DCM，将得到的混合物在60℃再搅拌1小时，然后从60℃冷却至30℃，历时8小时。通过离心采集手性盐，用乙醇(60L)洗涤。在真空烘箱(50℃/约0.1Mpa)与氮气流中干燥湿饼状物24小时，得到实施例9 (52.7kg,纯度:99.6％,手性纯度:99.1％,收率:44％)，为淡黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝8.8Hz,2H),8.04-8.08(m,4H), 7.48-7.54(m,4H),7.33-7.37(m,2H),7.19-7.25(m,3H),7.05-7.25(m,2H), 5.87(s,1H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.44(s,3H),1.04(t,J＝7.2 Hz,3H)；MS m/e＝360.0[M+H]+。通过XRPD证实绝对结构。
实施例10
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(实施例10)的制备:
根据如下方案制备标题化合物：
步骤1)(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物10-a)的制备:
在20℃-30℃向10L配备机械搅拌器、温度计和氮气起泡器的烧瓶中装入(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯单磷酸(R)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯盐(500.0g,706mmol,实施例9)和DCM(5.0L)。向该混悬液中滴加NaOH水溶液(20wt％,1.1eq.,155.4g,777 mmol)，历时10min。将该反应混合物在20-30℃搅拌4小时。然后过滤得到的反应混合物，用DCM(500mL)洗涤采集的固体。用水洗涤合并的滤液(1.0L)，真空浓缩至干。向残余物中加入新鲜的DCM(1.0L)，浓缩得到的溶液，真空浓缩至干，将该过程重复2次。将得到的黄色油状物(化合物10-a)溶于DCM(2.5L)，不经进一步纯化用于下一步。
步骤2)(4S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸乙酯(化合物10-b)的制备:
向10L配备机械搅拌器、温度计和氮气起泡器的烧瓶中装入来自步骤 1)的(4S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(706mmol,化合物10-a)在DCM(4.0L)中的溶液。向加热至32℃-37℃的反应混合物中加入PBr3(2.71g,7.06mmol)，然后分批加入NBS(125.6g, 706mmol)，同时维持温度在35℃-40℃。0.5小时后，向该反应混合物中再加入一批NBS(12.6g,70.6mmol)，通过HPLC谨慎地监测至转化率>95％。将得到的化合物10-b溶液冷却至10-20℃，直接用于下一步。MS m/e＝436.1/438.0[M+H]+.
步骤3)3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2- 基]-2,2-二甲基-丙酸(实施例10)的制备:
向10L配备机械搅拌器、温度计和氮气起泡器的烧瓶中装入来自最后步骤的(4S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5- 甲酸乙酯在DCM中的溶液。向冷却至10-20℃的该反应混合物中加入 3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸盐酸盐(193g,635mmol,纯度:91.6wt％,实施例7)，然后在低于25℃分批加入在DCM(350mL)中的三乙醇胺(329g,2.33mol)。将该反应混合物在 20℃-30℃搅拌16小时。然后向得到的反应混合物中加入水(1.25L)，使用 H3PO4(85wt％)将水层调整至pH＝3-4。相分离后，用酸水(1.25L,具有 pH＝2-3的H3PO4溶液)洗涤有机相。相分离后，用H3PO4水溶液(35wt％,1980 g)将有机相萃取1次，用H3PO4水溶液(35wt％,990g)萃取1次。用DCM(500 mL)萃取合并的水层。向冷却至0℃-10℃的水层中加入DCM(2.0L)。然后用NaOH水溶液(50wt％,770g)将水层调整至pH＝3-4。相分离后，用水(1.5L)洗涤有机相，通过硅藻土(25g)过滤，然后真空浓缩至约500mL。用乙醇 (500mL)稀释残余物，真空浓缩至约500mL，将该过程再重复1次。然后再用乙醇(1700mL)稀释残余物，加热至70-80℃，直至全部固体溶解。通过加液漏斗向上述溶液中加入水(2.20L)，维持内部温度在60℃-78℃。然后将该反应混合物冷却至55℃，历时2小时，在50℃-55℃维持1小时，然后冷却至25℃，历时3小时，在25℃再搅拌1小时。通过过滤采集固体，用乙醇/ 水(v/v＝1/1,250g)洗涤。真空烘箱干燥湿饼状物(45℃-55℃/约0.1Mpa氮气流)35小时，得到产物实施例10(260.0g,纯度:99.1％,手性纯度:99.8％, 收率:61.5％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s, 1H),9.60(s,1H),8.01(d,J＝3.2Hz,2H),7.93(d,J＝3.2Hz,2H),7.15-7.19 (m,1H),7.01-7.05(m,2H),5.89(s,1H),3.87-4.00(m,4H),3.62-3.73(m,2H), 3.33-3.39(m,1H),3.27(d,J＝14.0Hz,1H),3.16(d,J＝14.0Hz,1H),2.93-3.00 (m,2H),2.77-2.82(m,2H),2.45(t,J＝1.6Hz,3H),2.15(d,J＝11.2Hz,1H), 2.02(d,J＝11.2Hz,1H),1.03-1.08(m,9H)；MS m/e＝599.6[M+H]+。
实施例11
4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例11) 的制备:
根据如下方案制备标题化合物：
向1000L配备机械搅拌器、温度计和氮气起泡器的搪玻璃反应器中装入2-氯-4-氟-苯甲醛(30.8kg,194mol,化合物11-a)和IPA(188.0kg)。然后向该溶液中加入乙酰乙酸甲酯(22.7kg,195mol,化合物11-b)，然后添加哌啶 (1.74kg,20.4mol)和乙酸(1.32kg,22.0mol)。然后将该反应混合物加热至 43℃-47℃，在该温度搅拌5小时。然后向该反应混合物中加入噻唑-2-甲脒盐酸盐(19.8kg,121.0mol,化合物8-c)，然后添加三乙胺(20.0kg,198.0mol)。将该反应混合物加热至80℃-85℃，搅拌7小时。反应完成后，将该反应混合物冷却至20℃-25℃，然后加入水(52.0kg)。将得到的混悬液在20℃-25℃搅拌2小时。通过离心采集固体，用异丙醇/水(42kg,v/v＝10/3)洗涤。真空烘箱干燥湿固体，得到实施例11(35.05kg,纯度:95.8％,收率:79.2％)，为黄色固体。MS m/e＝366.2[M+H]+。
实施例12
(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯单磷酸(R)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯盐单MIBK溶剂合物(实施例12)的制备:
根据如下方案制备标题化合物：
在室温向配备机械搅拌器、温度计和氮气起泡器的1000L反应器中装入4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(23.8kg, 65.06mol,实施例11)、MIBK(660L)和纯水(6.6L)。将该反应混合物在室温再搅拌20min，直到全部黄色固体溶解。在室温一次加入磷酸(R)-(-)-1,1’- 联萘-2,2’-二基酯(18.1kg,52.05mol)后，将该反应混合物加热至75℃，维持搅拌14小时。将该反应混合物缓慢地冷却至40℃，历时6小时，然后在40℃再搅拌2小时。通过离心采集手性盐，用MIBK(50L)冲洗3次。在55℃真空干燥得到的固体24小时，得到实施例12(21.75kg,手性纯度:99.45％,收率: 83.5％)，为淡黄色固体。MS m/e＝366.2[M+H]+。
实施例13
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(实施例13)的制备:
根据如下方案制备标题化合物：
步骤1)(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物13-a)的制备:
向配备磁搅拌器、温度计和氮气起泡器的250mL烧瓶中装入(R)-4-(2- 氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯单磷酸 (R)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯盐单MIBK溶剂合物(20.0g,24.6mmol,化合物 11-a)和二氯甲烷(200mL)。在20℃-30℃向该反应混合物中滴加NaOH水溶液(20wt％,5.40g,27.0mmol)，历时10min。将该反应混合物在20℃-30℃再搅拌2.5小时，然后过滤，用二氯甲烷(20mL)洗涤采集的固体。用水(50mL) 洗涤滤液。真空浓缩合并的有机相至干。向遗留的残余物中加入新鲜的 DCM(50mL)，真空浓缩得到的溶液至干，将该过程重复2次。将作为黄色油状物得到的化合物13-a溶于DCM(100mL)，不经进一步纯化用于下一步。
步骤2)(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物13-b)的制备:
向配备磁搅拌器、温度计和氮气起泡器的250mL烧瓶中装入来自步骤 1)的(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯 (24.6mmol)在DCM(100L)中的溶液。向加热至32℃-37℃的该反应混合物中加入PBr3(67mg,0.076mmol)，然后分批添加NBS(4.42g,24.6mmol)，同时维持该温度。0.5小时后，向该反应混合物中再加入一批NBS(663mg, 3.69mmol)，谨慎地通过HPLC监测至转化率>95％。将得到的化合物13-b 溶液冷却至10-20℃，直接用于下一步。MS m/e＝443.9/445.8/447.7[M+H] +。
步骤3)3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4- 二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(实施例13)的制备:
向配备磁搅拌器、温度计和氮气起泡器的250mL烧瓶中装入来自最终步骤的(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯在DCM中的溶液。向冷却至10℃-20℃的该溶液中加入3-[(8aS)-3- 氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸盐酸盐(5.09 g,16.8mmol,纯度:91.6wt％,实施例7)，然后在低于25℃分批添加三乙醇胺(8.77g,26.8mmol)。将该反应混合物在20℃-30℃搅拌16小时，然后加入水(30mL)，使用H3PO4(85wt％).将水层调整至pH＝3-4。相分离后，用酸水(30mL,具有pH＝2-3的H3PO4溶液)洗涤有机相，然后用H3PO4水溶液(35wt％,70g)萃取1次，用H3PO4水溶液(35wt％,35g)萃取1次。用DCM(30mL)萃取合并的水层，然后冷却至0℃-10℃，再添加新鲜的DCM (100mL)。此后，用NaOH水溶液(50wt％,30g)将水层调整至pH＝3-4。相分离后，用水(50mL)洗涤有机相，真空浓缩至干。用乙醇(25mL)稀释残余物，真空浓缩至干，然后再用乙醇(25mL)稀释，加热至70-80℃，至全部固体溶解。通过加液漏斗向上述溶液中加入水(25mL)，维持内部温度在 50℃-78℃。将该反应混合物冷却至25℃，历时3小时，在25℃再搅拌1 小时。通过过滤采集固体，用乙醇/水(v/v＝1/1,10mL)洗涤。真空烘箱干燥湿饼状物(50℃/约0.1Mpa氮气流)30小时，得到产物实施例11(4.28g,纯度:99.3％；收率:42％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.34(s,1H),9.69(s,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,2H),7.94(d,J＝3.2Hz,2H), 7.37-7.44(m,1H),7.15-7.20(m,1H),6.04(s,1H),3.95(d,J＝16.8Hz,1H), 3.87(d,J＝16.8Hz,1H),3.62-3.72(m,2H),3.54(s,3H),3.36-3.39(m,1H), 3.27(d,J＝14.0Hz,1H),3.15(d,J＝14.0Hz,1H),2.77-2.84(m,2H), 2.13-2.18(m,2H),2.03(t,J＝10.8Hz,1H),1.08(m,6H)MS m/e＝606.2[M+H] +。
实施例14
步骤l)的酸-键后处理中H3PO4浓度和当量的筛选
步骤l)中酸-碱后处理中H3PO4的量是必不可少的且需要谨慎地设计以得到API的最大收率和最少的杂质。根据表1筛选实施例10步骤3)中 H3PO的浓度和当量。主要杂质为如下所示的杂质2。
在最初H3PO4溶液洗涤(pH＝3-4和pH＝2-3)后，有机层中的纯度为产物/杂质2(Rt(杂质)＝19.4min)＝71.9/1.38(峰面积％)，测试了用不同H3PO4浓度和当量进一步萃取的选择的实施例，如表1中所示。
表1.H3PO4浓度和当量筛选
使用表2中所示的如下HPLC参数测试上述研究。
表2.HPLC参数
根据表1所示的结果，步骤l)的酸-碱后处理中的H3PO4的量与API的收率和杂质的量直接相关。因此，H3PO4的特定浓度为35wt％-40wt％和10-15 当量的式(XVII)的化合物。
Claims (55)
1.用于制备式(I)的化合物的方法，
其中
R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；
R2是C1-6烷基；
R3是-CxH2x-；
x是1、2、3、4、5、6或7；
或其药学上可接受的盐或非对映异构体；
该方法由下列步骤组成：
步骤a)通式(II)的化合物，
与光气试剂反应，形成异氰酸酯(III)，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7，所述光气试剂选自光气、二光气和三光气；
步骤b)通过异氰酸酯(III)与化合物(IV)
的加成反应，形成脲(V)，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；
步骤c)通过脲(V)的环化反应形成式(VI)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；
步骤d)通过保护式(VI)的化合物形成式(VII)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1-6烷基；
步骤e)通过式(VII)化合物的选择性还原形成式(VIII)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1-6烷基；
步骤f)通过水解式(VIII)的化合物形成式(IX)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1-6烷基；
步骤g)通过使式(IX)的化合物脱保护形成式(X)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；
步骤h)通式(XI)R1-CHO(XI)、通式(XII)
和通式(XIII)
的化合物通过Biginelli-类反应形成式(XIV)的化合物，
其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；
步骤i)通式(XIV)的化合物与酸形成式(XVI)化合物的对映异构体盐或其溶剂合物，并重结晶，
其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；酸是D-(+)-DTTA、L-DTTA、L-酒石酸、D-DBTA、(+)-CSA、磷酸(S)-(+)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯或磷酸(R)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二基酯；
步骤j)从式(XVI)的对映异构体盐或其溶剂合物中回收式(XVII)的对映异构体化合物，
其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；
步骤k)通过式(XVII)的化合物的溴化反应形成式(XVIII)的化合物，
其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；
步骤l)通过式(XVIII)的化合物与式(X)的化合物的取代反应形成式(I)的化合物，
其中R1是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7。
2.权利要求1的方法，其中R1是被氯和氟取代的苯基或被甲基和氟取代的苯基；R2是甲基或乙基；R3是二甲基乙基；或其药学上可接受的盐或非对映异构体。
3.权利要求2的方法，用于合成：
4.用于制备式(X)的化合物的方法，
其中
R3是-CxH2x-；
x是1、2、3、4、5、6或7；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体；
包括下列步骤：
步骤a)通式(II)的化合物，
与光气试剂反应，形成异氰酸酯(III)，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7，所述光气试剂选自光气、二光气和三光气；
步骤b)通过异氰酸酯(III)与化合物(IV)
的加成反应，形成脲(V)
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；
步骤c)通过脲(V)的环化反应形成式(VI)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；
步骤d)通过保护式(VI)的化合物形成式(VII)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1-6烷基；
步骤e)通过式(VII)的化合物的选择性还原形成式(VIII)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1-6烷基；
步骤f)通过水解式(VIII)的化合物形成式(IX)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7；R是C1-6烷基；
步骤g)通过使式(IX)的化合物脱保护形成式(X)的化合物，
其中R3是-CxH2x-；x是1、2、3、4、5、6或7。
5.权利要求4的方法，其中R3是二甲基乙基；或其药学上可接受的盐或非对映异构体。
6.权利要求5的方法，用于合成：
7.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于步骤a)的异氰酸酯(III)形成在碱的存在下、在溶剂中使用光气试剂进行，其中所述溶剂选自2-MeTHF、THF、IPAc、EA、甲苯和DCM。
8.权利要求7的方法，其中所述溶剂是DCM。
9.权利要求7的方法，其中所述碱选自Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na3PO4和K3PO4。
10.权利要求9的方法，其中所述碱是浓度为5-25wt％的Na2CO3水溶液或浓度为5-30wt％的K2CO3水溶液。
11.权利要求10的方法，其中所述碱是浓度为10-15wt％的Na2CO3水溶液。
12.权利要求7的方法，其中所述光气试剂是三光气。
13.权利要求12的方法，其中三光气的量为式(II)化合物的0.34-1.0eq.。
14.权利要求13的方法，其中三光气的量为式(II)化合物的0.34-0.45eq.。
15.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于步骤c)中式(VI)的化合物形成在酸的存在下、在有机溶剂中进行，其中所述溶剂选自2-MeTHF、IPAc、EA、甲苯、DCM、甲醇和乙醇。
16.权利要求15的方法，其中所述溶剂是乙醇。
17.权利要求15的方法，其中所述酸选自醚合三氟化硼、磷酸、硫酸、HBr和HCl。
18.权利要求17的方法，其中所述酸是HCl。
19.权利要求18的方法，其中所述酸是浓HCl。
20.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于步骤d)中式(VII)的化合物形成在碱的存在下、使用保护试剂在溶剂中进行，其中所述保护试剂选自氯甲酸酯和酸酐。
21.权利要求20的方法，其中所述保护试剂是氯甲酸苄酯或Boc酸酐。
22.权利要求21的方法，其中所述保护试剂是Boc酸酐。
23.权利要求20的方法，其中所述溶剂选自2-MeTHF、THF、IPAc、EtOAc和DCM。
24.权利要求23的方法，其中所述溶剂是THF或2-MeTHF。
25.权利要求20的方法，其中所述碱选自TEA、DIPEA、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na3PO4和K3PO4。
26.权利要求25的方法，其中所述碱是Na2CO3或NaHCO3。
27.权利要求26的方法，其中所述碱是Na2CO3水溶液或NaHCO3水溶液。
28.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于步骤e)中式(VIII)的化合物形成在催化性路易斯酸和还原试剂的存在下进行，其中所述催化性路易斯酸选自InCl3、YCl3、ZnCl2、Zn(OAc)2和BF3·Et2O。
29.权利要求28的方法，其中所述催化性路易斯酸是BF3·Et2O。
30.权利要求29的方法，其中BF3·Et2O的量为式(VII)化合物的0.05-1.1eq.。
31.权利要求29的方法，其中BF3·Et2O的量为式(VII)化合物的0.2eq.。
32.权利要求28的方法，其中所述还原试剂选自氢化铝锂、二氢-双-(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、硼烷二甲硫醚、苯基硅烷和硼烷四氢呋喃复合物。
33.权利要求32的方法，其中所述还原试剂是硼烷四氢呋喃复合物。
34.权利要求33的方法，其中硼烷四氢呋喃复合物的量为式(VII)化合物的1.6-5.0eq.。
35.权利要求33的方法，其中硼烷四氢呋喃复合物的量为式(VII)化合物的1.6-2.0eq.。
36.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于通过后处理操作分离步骤f)中的式(VIII)化合物，其中后处理操作包括用有机溶剂萃取以除去杂质，其中所述有机溶剂选自THF、EA、IPAc、MTBE和甲苯。
37.权利要求36的方法，其中所述有机溶剂是IPAc。
38.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于步骤g)中式(X)的化合物形成在酸的存在下、在溶剂中进行，其中所述酸选自TFA、磷酸、MSA、硫酸、HBr和HCl。
39.权利要求38的方法，其中所述酸是HCl。
40.权利要求38的方法，其中所述溶剂选自DCM、二噁烷、EtOAc、IPAc、IPA、丙酮、MIBK，和MIBK和丙酮的混合溶剂。
41.权利要求40的方法，其中所述溶剂是MIBK。
42.权利要求38的方法，其特征在于通过在溶剂中重结晶分离步骤g)中的式(X)化合物，其中所述溶剂选自乙腈、IPAc、MIBK、乙醇、丙酮、丙酮和甲醇的混合溶剂，和丙酮和MIBK的混合溶剂。
43.权利要求42的方法，其中所述溶剂是丙酮。
44.权利要求1的方法，其特征在于使步骤i)中的式(XVI)化合物的对映异构体盐或溶剂合物在溶剂中重结晶，其中所述溶剂选自乙醇、MIBK、IPAc、甲苯和MTBE。
45.权利要求44的方法，其中所述溶剂是乙醇。
46.权利要求1的方法，其特征在于步骤l)中式(I)化合物的形成在碱的存在下进行，其中所述碱选自TMP、DIPEA、TEA、三丙胺、N,N-二环己基甲胺、DBU、NMM、2,6-卢剔啶、1-甲基咪唑、1,2-二甲基咪唑、四甲基哌啶-4-醇、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和三(2-羟基乙基)胺。
47.权利要求46的方法，其中所述碱是TMP或三(2-羟基乙基)胺。
48.权利要求47的方法，其中所述碱是三(2-羟基乙基)胺。
49.权利要求46的方法，其特征在于在步骤l)中通过酸-碱后处理纯化式(I)的化合物，其中酸-碱后处理中使用的酸选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、MSA、甲苯磺酸和樟脑磺酸。
50.权利要求49的方法，其中所述酸是H3PO4，其中H3PO4水溶液的浓度选自15wt％-60wt％。
51.权利要求50的方法，其中H3PO4水溶液的浓度是35wt％-40wt％。
52.权利要求49的方法，其中所述酸是H3PO4，其中H3PO4的量为式(XVII)化合物的5-25eq.。
53.权利要求52的方法，其中H3PO4的量为式(XVII)化合物的10-15eq.。
54.权利要求46至53任一项的方法，其特征在于在步骤l)中使式(I)化合物在有机溶剂中重结晶，其中所述有机溶剂选自IPA、乙醇、EtOAc、IPAc、乙酸丁酯、甲苯、MIBK、丙酮和水的混合溶剂、IPA和水的混合溶剂，和乙醇和水的混合溶剂。
55.权利要求54的方法，其中所述溶剂是乙醇和水的混合溶剂。
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