TW201512193A - 用於治療及防治ｂ型肝炎病毒感染之新穎６－橋聯雜芳基二氫嘧啶 - Google Patents

用於治療及防治ｂ型肝炎病毒感染之新穎６－橋聯雜芳基二氫嘧啶 Download PDF

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Abstract

本發明提供具有以下通式之新穎化合物， □其中R1、R2、R3及R4係如說明書及申請專利範圍中所定義；以及或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。本發明亦含有包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法。

Description

用於治療及防治B型肝炎病毒感染之新穎6-橋聯雜芳基二氫嘧啶
本發明係關於可用於人類中之療法及/或防治之有機化合物，且具體而言係關於藉由靶向HBV衣殼用於治療HBV感染之B型肝炎病毒(HBV)抑制劑。
HBV係病毒之嗜肝病毒家族之物種。HBV係世界範圍內之嚴重公共健康問題，其中尤其在亞太地區，超過4億人慢性感染此小的包膜DNA病毒。儘管大部分個體似乎在急性症狀後感染消退，但15%至40%HBV患者在其壽命期間將最終發生臨床疾病，最值得注意的是肝炎、肝硬化及肝細胞癌。每年有500,000至100萬人死於由HBV感染引起之肝病之最終階段。
HBV生命週期始於「鄧氏(Dane)」粒子與尚未鑑別之受體在肝細胞表面上結合。在進入後，病毒基因組遞送至核中，其中經由病毒松環DNA之DNA修復形成共價閉合之環狀DNA(cccDNA)。與大多數其他DNA病毒之機制不同，HBV cccDNA經由1.1-基因組單元長度RNA拷貝(前基因組RNA)之逆轉錄複製。病毒前基因組RNA與其他兩種病毒組份(即衣殼蛋白及聚合酶)以及一些宿主因子相互作用，以形成其中發生病毒DNA複製之衣殼粒子。衣殼化基因組之大部分拷貝隨後有效地與用於病毒粒子裝配及分泌之包膜蛋白相關聯；少量該等基因組 分路至核，其中該等基因組轉化成cccDNA。
目前，市場上有兩類抗HBV藥劑：靶向病毒聚合酶之核苷酸(tide)(拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)、泰諾福韋(tenofovir)、替比夫定(telbivudine)及恩替卡韋(entecavir))及調節宿主免疫功能之干擾素。已在臨床上鑑別出賦予拉米夫定及阿德福韋抗性之聚合酶之一級序列突變且其係70%經治療患者在拉米夫定療法開始之3年內經歷之血清病毒效價回彈的基礎。儘管替比夫定、阿德福韋及恩替卡韋抗性之發生更為罕見，但其已有記錄。干擾素α係可用於B型肝炎之另一主要療法，但受限於差的長期反應及使人虛弱之副作用。一些病毒基因型未對干擾素療法顯示良好反應。現在，HBV感染之臨床治癒之標準係HBsAg損失及/或血清轉化。大多數(約或超過90%)經治療患者不能達成此目標。此確定主要係由於存在核中之自身不複製、因此對核苷酸(tide)類似物不顯示可接近性之病毒cccDNA之穩定池。
因此，當然在醫學上需要在改良特性下治療且需要用於HBV感染之療法之研發中之多種方法。
HBV衣殼蛋白在HBV複製中起基本作用。HBV具有包含240個衣殼(或核心)蛋白拷貝之二十面核心。衣殼蛋白之主要生物功能係用作結構蛋白以包膜前基因組RNA並在細胞質中形成未成熟衣殼粒子。此步驟係病毒DNA複製之先決條件。HBV衣殼自細胞質中存在之許多核心二聚物拷貝自發自裝配。已顯示，藉由一次添加一個二聚物亞單元發生三聚物核形成及隨後延伸反應直至其完成。除此功能外，衣殼蛋白亦經由其C末端磷酸化位點之不同磷酸化狀態調控病毒DNA合成。在近全長松環DNA係經由病毒前基因組RNA之逆轉錄形成時，未成熟衣殼變為成熟衣殼。一方面，衣殼蛋白可藉助位於衣殼蛋白之C末端之富含精胺酸之結構域中之核定位信號有利於病毒松環基因組之核易 位。在核中，作為病毒cccDNA微型染色體之組份，衣殼蛋白可在cccDNA微型染色體之功能中起結構及調控作用。衣殼蛋白亦與內質網中之病毒大包膜蛋白相互作用且觸發完整病毒粒子自肝細胞釋放。
已報導幾種衣殼相關之抗HBV抑制劑。舉例而言，已顯示包括命名為AT-61及AT-130之化合物之苯基丙烯醯胺衍生物(Feld J.等人Antiviral Research 2007,168-177)及來自Valeant R&D之一類噻唑啶-4-酮(WO2006/033995)可抑制pgRNA封裝。最近研究表明，事實上，苯基丙烯醯胺係HBV衣殼裝配之加速劑，且其作用引起形成空衣殼。該等極為令人感興趣之結果闡釋動力學途徑在成功病毒裝配中之重要性。
包括命名為Bay 41-4109、Bay 38-7690及Bay 39-5493之化合物之雜芳基二氫嘧啶或HAP發現於基於組織培養物之篩選中(Deres K.等人Science 2003,893)。該等HAP類似物用作合成異構活化劑且能夠誘導異常衣殼形成，此導致核心蛋白降解。HAP類似物亦將核心蛋白自預裝配衣殼重新組織成非衣殼聚合物，據推測此係藉由HAP與在衣殼「呼吸」(個別亞單位間鍵暫時斷裂)期間分離出之二聚物相互作用。將Bay 41-4109投與HBV感染轉基因小鼠或人類化小鼠模型且證實在HBV DNA降低情況下之活體內效能(Deres K.等人Science 2003,893；Brezillon N.等人PLoS ONE 2011,e25096)。亦顯示雙-ANS，一種用作分子「楔」且干擾正常衣殼-蛋白質幾何結構及衣殼形成之小分子(Zlotnick A.等人J.Virol. 2002,4848-4854)。
本發明之目標係式I之新穎化合物、其製造、基於本發明化合物之藥劑及其產生以及式I化合物在治療或防治HBV感染中之用途。
圖1. 化合物B1之X射線晶體結構
定義
本文所用術語「C1-6烷基」單獨或組合表示含有1至6、具體而言1至4個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。特定「C1-6烷基」係甲基、乙基、異丙基及第三丁基。
術語「環烷基」單獨或組合指含有3至7個碳原子、具體而言3至6個碳原子之飽和碳環，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及諸如此類。特定「環烷基」係環丙基、環戊基及環己基。
術語「-CxH2x-」單獨或組合表示含有1至6個碳原子、具體而言1至4個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烷基。
術語「-CyH2y-」單獨或組合表示化學連接或含有1至6個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烷基，具體而言，該術語表示化學連接或含有1至4個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烷基。
術語「C1-6烷氧基」單獨或組合表示基團C1-6烷基-O-，其中「C1-6烷基」係如上文所定義；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、第三丁氧基及諸如此類。特定C1-6烷氧基係甲氧基及乙氧基且更具體而言甲氧基。
術語「胺基」單獨或組合指一級胺基(-NH2)、二級胺基(-NH-)或 三級胺基()。
術語「羧基」單獨或組合指基團-COOH。
術語「氰基」單獨或組合指基團-CN。
術語「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。鹵素具體而言係氟、氯或溴。
術語「羥基」單獨或組合指基團-OH。
術語「磺醯基」單獨或組合指基團-S(O)2-。
術語「羰基」單獨或組合指基團-C(O)-。
術語「羧基-CyH2y-」係指基團「-CyH2y-COOH」，其中「-CyH2y-」係如上文所定義。
術語「羥基-CyH2y-」係指基團「-CyH2y-OH」，其中「-CyH2y-」係如上文所定義。
術語「C1-6烷氧基羰基」係指基團C1-6烷氧基-C(O)-，其中「C1-6烷氧基」係如上文所定義。
術語「C1-6烷基羰基」係指基團C1-6烷基-C(O)-，其中「C1-6烷基」係如上文所定義。
術語「胺基羰基」係指基團胺基-C(O)-，其中「胺基」係如上文所定義。
術語「C1-6烷基磺醯基」係指基團C1-6烷基-S(O)2-，其中「C1-6烷基」係如上文所定義。
術語「胺基磺醯基」係指基團胺基-S(O)2-，其中「胺基」係如上文所定義。
術語「互變異構性異構物」係指易於藉由稱作互變異構化之化學反應相互轉化之有機化合物的構成異構物。此反應通常引起氫原子或質子形態遷移，伴隨單鍵及毗鄰雙鍵切換。舉例而言，通式(I) 之化合物及其互變異構性異構物
術語「對映異構物」表示彼此為不可疊合鏡像之化合物之立體異構物。
術語「非對映異構物」表示具有兩個或更多個對掌性中心且分子並非彼此之鏡像之立體異構物。
本發明之化合物可以其醫藥上可接受之鹽之形式存在。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留式I化合物之生物有效性及性質且係自無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成的習用酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽包括(例如)彼等衍生自無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸)者及彼等衍生自有機酸(例如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸及諸如此類)者。鹼加成鹽包括彼等衍生自銨、鉀、鈉及四級銨氫氧化物(例如四甲基氫氧化銨)者。將醫藥組合物化學修飾成鹽係製藥化學家熟知用以獲得化合物之改良物理及化學穩定性、吸濕性、流動性及溶解性的技術。其闡述於(例如)Bastin R.J.等人，Organic Process Research & Development 2000,4,427-435；或Ansel,H.等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(1995)，第196及1456-1457頁中。特定者係式I化合物之鈉鹽。
含有一或若干個對掌性中心之通式I化合物可以外消旋物、非對映異構物混合物或光學活性單一異構物形式存在。外消旋物可根據已知方法分離成對映異構物。具體而言，可藉由結晶分離之非對映異構物係自外消旋混合物藉由與光學活性酸(例如D-或L-酒石酸、扁桃 酸、蘋果酸、乳酸或樟腦磺酸)反應形成。
HBV之抑制劑
本發明提供(i)具有通式I之新穎化合物：
其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素或C1-6烷基取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫、鹵素或羥基；R5b及R6b中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫或鹵素；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基磺醯基胺基或三氟甲基羰基胺基，另一者係氫、鹵素、羥基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-O-、羧基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-NH-、C1-6烷基磺醯基-NH-、胺基羰基-NH-或胺基磺醯基- NH-；其中-CyH2y-未經取代、由羥基取代一次或多次；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成異噁唑基、吡唑基或側氧基-二氫吡唑基之環，該環未經取代或由C1-6烷基取代一次或多次；或R17及R18與其連接之碳原子一起形成二氮吮基；X係氧；硫；-N(羰基C1-6烷基)-；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫或羧基-CyH2y-；r係0或1；m係0或1；n係0或1；y係0至6； 或R4係，其中R7係氫或鹵素；R8係氫或鹵素；R10係氫、鹵素、羥基-CyH2y-或C1-6烷基羰基胺基-CyH2y-；R11係氫或羧基；R12係氫或羧基；W係鍵、氧、-CH2-、-CF2-或-N(羰基C1-6烷基)-；t係1或2；y係0至6； 限制條件係排除； 或R4係，其中R19係氫；C1-6烷基，其未經取代或由鹵素取代一次或多次；C1-6烷氧基羰基-CyH2y-；羥基-CyH2y-羰基；羧基-CyH2y-羰基；C1-6烷基胺基磺醯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺醯基；胺基羰基；或胺基磺醯基；Y係羰基或-CH2-；u係0或1；y係0至6； 或R4係，其中M係鍵、-CH2-或-N(R14)-CH2-；R14係C1-6烷氧基羰基；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
本發明之另一實施例係(ii)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯、溴或甲基取代一次或兩次或三次；R3係氫或甲基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫、氟或羥基；R5b及R6b中之一者係氫或氟，且另一者係氫或氟；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫、氟、羥基、胺基、甲基磺醯基胺基或三氟甲基羰基胺基，另一者係氫、氟、羥基、羥基甲基、甲基羰基-O-、甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基(羥基)甲基、乙氧基羰基(羥基)甲基、羧基甲基-O-、羧基、羧基甲基、甲基羰基胺基、胺基羰基胺基、甲基磺醯基胺基或胺基磺醯基胺基；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成異噁唑基、吡唑基或側氧基-二氫吡唑基之環，該環未經取代或由甲基取代一次或多次；或R17及R18與其連接之碳原子一起形成二氮吮基；X係氧；硫；-N(羰基甲基)-；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫、羧基或羧基甲基；r係0或1；m係0或1；n係0或1； 或R4係，其中R7係氫或氟；R8係氫或氟； R10係氫、氟、羥基甲基或甲基羰基胺基甲基；R11係氫或羧基；R12係氫或羧基；W係鍵、氧、-CH2-、-CF2-或-N(羰基甲基)-；t係1或2； 限制條件係排除； 或R4係，其中R19係氫、甲基、異丙基、二氟甲基甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基異丙基、羥基甲基羰基、羧基異丙基羰基、胺基羰基、甲基磺醯基、胺基磺醯基或甲基胺基磺醯基；Y係羰基或-CH2-；u係0或1； 或R4係，其中M係鍵、-CH2-或-N(羰基第三丁氧基)-CH2-；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
本發明之另一實施例係(iii)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或 互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素或C1-6烷基取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫或鹵素；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫或C1-6烷基磺醯基胺基，另一者係氫、C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-O-、羧基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-NH-、C1-6烷基磺醯基-NH-或胺基磺醯基-NH-；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成吡唑基；X係氧；硫；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫或羧基-CyH2y-；r係0或1；m係0或1；n係0或1；y係0至6。
本發明之又一實施例係(iv)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯、溴或甲基取代一次或兩次或三次； R3係氫或甲基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫或氟；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫或甲基磺醯基胺基，另一者係氫、乙氧基羰基甲基、羧基甲基-O-、羧基、羧基甲基、甲基羰基-NH-、甲基磺醯基-NH-或胺基磺醯基-NH-；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成吡唑基；X係氧；硫；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫、羧基或羧基甲基；r係0或1；m係0或1；n係0或1。
本發明之另一實施例係(v)式IA化合物
其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素或C1-6烷基取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫、鹵素或羥基；R17係氫或胺基；p係0或1；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
本發明之又一實施例係(vi)式IA化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯、溴或甲基取代一次或兩次或三次；R3係氫或甲基；R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫、氟或羥基；R17係氫或胺基；p係0或1。
本發明之另一實施例係(vii)式IB化合物
其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素或C1-6烷基取代一次或兩次或三次；R3係氫；R15係氫或羥基；q係0或1；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
本發明之另一實施例係(viii)式IB化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯、溴或甲基取代一次或兩次或三次；R3係氫；R15係氫或羥基；q係0或1。
本發明之另一實施例係(ix)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係 其中R19係氫、胺基羰基、胺基磺醯基或羥基-CyH2y-羰基； Y係-CH2-或羰基；j係0或1；y係0至6。
本發明之又一實施例係(x)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基；R2係苯基，其由氟或氯取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係 其中R19係氫、胺基羰基、胺基磺醯基或羥基甲基羰基；Y係-CH2-或羰基；j係0或1。
本發明之另一實施例係(xi)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫或鹵素；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫，另一者係氫或羧基-CyH2y-；X係氧；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫或羧基-CyH2y-；r係0或1；m係1；n係0或1；y係0至6。
本發明之另一實施例係(xii)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟或氯取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫或氟； R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫，另一者係氫或羧基甲基；X係氧；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫或羧基甲基；r係0或1；m係1；n係0或1。
本發明之另一實施例係(xiii)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素或C1-6烷基取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫、鹵素或羥基；R5b及R6b中之一者係氫，且另一者係氫或羧基-CyH2y-；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫或胺基，另一者係氫、羧基-CyH2y-O-、羧基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-NH-、C1-6烷基磺醯基-NH-、胺基羰基-NH-或胺基磺醯基-NH-；X係氧；-N(羰基C1-6烷基)-或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者 係氫或羥基，且另一者係氫或羧基-CyH2y-；r係0或1；m係0或1；n係0或1；y係0至6； 或R4係，其中R7係氫；R8係氫；R10係氫、鹵素或羥基-CyH2y-；R11係氫或羧基；R12係氫或羧基；W係鍵、氧或-CH2-；t係1或2；y係0至6； 限制條件係排除；或R4係 其中R19係羥基-CyH2y-羰基、羧基-CyH2y-羰基、C1-6烷基磺醯基、胺基羰基或胺基磺醯基； y係0至6。
本發明之又一實施例係(xiv)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯、溴或甲基取代一次或兩次或三次；R3係氫或甲基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫、氟或羥基；R5b及R6b中之一者係氫，且另一者係氫或羧基甲基；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫或胺基，另一者係氫、羧基、羧基甲基、羧基甲基-O-、甲基羰基胺基、胺基羰基胺基、甲基磺醯基胺基或胺基磺醯基胺基；X係氧；-N(羰基甲基)-；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫、羧基、或羧基甲基；r係0或1；m係0或1；n係0或1； 或R4係， 其中R7係氫；R8係氫；R10係氫、氟或羥基甲基；R11係氫或羧基；R12係氫或羧基；W係鍵、氧或-CF2-；t係1或2。
限制條件係排除；或R4係 其中R19係羥基甲基羰基、羧基異丙基羰基、胺基羰基、甲基磺醯基或胺基磺醯基。
本發明之另一實施例係(xv)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素或C1-6烷基取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫、鹵素或羥基；R5b及R6b中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫或鹵素；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫、羥基或胺基，另一者係羥基-CyH2y-、羧基-CyH2y-O-、羧基-CyH2y-、或C1-6烷基羰基-NH-；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成側氧基-二氫吡唑基之環，該環未經取代或由C1-6烷基取代一次或多次；X係氧；硫；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫，且另一者係氫或羧基-CyH2y-；r係0或1；m係0或1；n係0或1；y係0至6；或R4係，其中R7係氫；R8係氫；R10係氫、鹵素、羥基-CyH2y-或C1-6烷基羰基胺基-CyH2y-；R11係氫或羧基； R12係氫或羧基；W係鍵、氧、-CF2-或-N(羰基C1-6烷基)-；t係1或2；y係0至6； 限制條件係排除； 或R4係，其中R19係氫、C1-6烷基、羥基-CyH2y-羰基、羧基-CyH2y-羰基、C1-6烷基羰基或胺基羰基；Y係羰基或-CH2-；u係0或1；y係0至6。
本發明之又一實施例係(xvi)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯、溴或甲基取代一次或兩次或三次；R3係氫或甲基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫、氟或羥基；R5b及R6b中之一者係氫或氟，且另一者係氫或氟；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫、羥基或胺基，另一者係羥基、羧基甲基-O-、羧基、羧基甲基或甲基羰基胺基；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成側氧基-二氫吡唑基之環，該環未經取代或由甲基取代一次或多次；X係氧；硫；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫，且另一者係氫、羧基甲基；r係0或1；m係0或1；n係0或1； 或R4係，其中R7係氫；R8係氫；R10係氫、氟、羥基甲基或甲基羰基胺基甲基；R11係氫或羧基；R12係氫或羧基；W係鍵、氧、-CF2-或-N(羰基甲基)-； t係1或2； 限制條件係排除；或R4係，其中R19係氫、甲基、異丙基、甲基羰基、羥基甲基羰基、羧基異丙基羰基或胺基羰基；Y係羰基或-CH2-；u係0或1。
本發明之另一實施例係(xvii)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素或C1-6烷基取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫或鹵素；R5b及R6b中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫或鹵素； R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫、鹵素、羥基、C1-6烷基磺醯基胺基或三氟甲基羰基胺基，另一者係氫、鹵素、羥基-CyH2y-、C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-NH-、C1-6烷基磺醯基-NH-、胺基羰基-NH-或胺基磺醯基-NH-；其中-CyH2y-未經取代、由羥基取代一次或多次；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成異噁唑基、吡唑基或側氧基-二氫吡唑基之環，該環未經取代或由C1-6烷基取代一次或多次；或R17及R18與其連接之碳原子一起形成二氮吮基；X係氧；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係羧基-CyH2y-；r係0或1；m係0或1；n係0或1；y係0至6；或R4係，其中R7係氫；R8係氫；R10係羥基-CyH2y-；R11係氫；R12係氫；W係氧；t係1；y係0至6； 限制條件係排除；或R4係，其中R19係C1-6烷基，其未經取代或由鹵素取代一次或多次；C1-6烷氧基羰基-CyH2y-；C1-6烷基磺醯基；胺基羰基；或胺基磺醯基；Y係-CH2-；u係0；y係0至6；或R4係，其中M係鍵或-CH2-。
本發明之又一實施例係(xviii)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯、溴或甲基取代一次或兩次或三次；R3係氫或甲基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫或氟；R5b及R6b中之一者係氫或氟，且另一者係氫或氟；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫、氟、羥基、甲基磺醯基胺基或三氟甲基羰基胺基，另一者係氫、氟、羥基、羥基甲基、、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基(羥基)甲基、羧基、羧基甲基、甲基羰基胺基、胺基羰基胺基、甲基磺醯基胺基或胺基磺醯基胺基；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成異噁唑基、吡唑基或側氧基-二氫吡唑基之環，該環未經取代或由甲基取代一次或多次；或R17及R18與其連接之碳原子一起形成二氮吮基；X係氧；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係羧基或羧基甲基；r係0或1；m係0或1；n係0或1；或R4係，其中R7係氫；R8係氫；R10係氫或羥基甲基； R11係氫；R12係氫；W係氧；t係1；限制條件係排除；或R4係，其中R19係二氟甲基甲基、甲氧基羰基、胺基羰基、甲基磺醯基或胺基磺醯基；Y係-CH2-；u係0；或R4係，其中M係鍵或-CH2-。
本發明之另一實施例係(xix)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次；R3係氫； R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫或鹵素；R17及R18中之一者係氫，另一者係氫、羧基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-NH-或胺基磺醯基-NH-；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成吡唑基；X係氧或-C(羧基C1-6烷基)-；m係0或1；n係0或1；y係0至6；或R4係，其中R19係C1-6烷基；或R4係
本發明之又一實施例係(xx)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基或乙基； R2係苯基，其由氟、氯或溴取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫或氟；R17及R18中之一者係氫，另一者係氫、羧基甲基、甲基羰基胺基或胺基磺醯基胺基；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成吡唑基；X係氧或-C(羧基甲基)-；m係0或1；n係0或1；或R4係，其中R19係甲基，或R4係
本發明之另一實施例係(xxi)式IC化合物，其中
R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R4係選自 其中R10係羥基-CyH2y-；R13係C1-6烷基羰基；R14係C1-6烷氧基羰基；X係-O-或-S-；限制條件係在X係-O-時，R17係氫或羥基，R18係C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-、羥基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基或，或R17及R18與其連接之碳 原子一起形成；在X係-S-時，R17係氫，R18係羧基-CyH2y-；R19係選自胺基羰基；胺基磺醯基；C1-6烷氧基羰基-CyH2y-；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代；C1-6烷基胺基磺醯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺醯基及羥基-CxH2x-羰基；A係吡唑基或側氧基吡唑基，其未經取代或由C1-6烷基取代；x係1至6；y係0至6；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
本發明之又一實施例係(xxii)式IC化合物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯或溴取代一次或兩次或三次；R3係氫或甲基；R4係選自 其中R17係氫或羥基；R18係甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲基(羥基)、羧基、羧基甲基、羥基、羥基甲基、甲基羰基-O-、甲基羰基胺基或甲基磺醯基胺基； 或R17及R18與其連接之碳原子一起形成；R19係胺基羰基、胺基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基異丙基、甲基、異丙基、二氟乙基、甲基胺基磺醯基、甲基羰基、甲基磺醯基或羥基甲基羰基；A係吡唑基或側氧基吡唑基，其未經取代或由甲基取代；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
本發明之另一實施例係(xxiii)式IC化合物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係選自 其中R10係羥基-CxH2x-；R17係氫，R18係C1-6烷氧基羰基、羧基-CxH2x-、羥基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基或，或R17及R18 與其連接之碳原子一起形成；R19係選自胺基羰基；胺基磺醯基；C1-6烷氧基羰基-CyH2y-；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代；C1-6烷基胺基磺醯基；C1-6烷基羰基；及羥基-CxH2x-羰基；A係C1-6烷基吡唑基；x係1至6；y係0至6；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
本發明之又一實施例係(xxiv)式IC化合物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯或溴取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係選自 其中R17係氫；R18係甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基(羥基)、羧基甲基、羥基、甲基羰基胺基或甲基磺醯基胺基； 或R17及R18與其連接之碳原子一起形成；R19係胺基羰基、胺基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基異丙基、甲基、二氟乙基、甲基胺基磺醯基、甲基羰基、或羥基甲基羰基；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
本發明之另一實施例係(xxv)式IC化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R4係選自 及；X係-O-或-S-；限制條件係在X係-O-時，R17係氫或羥基，R18係C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-、羥基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基或，或R17及R18與其連接之碳 原子一起形成；在X係-S-時，R17係氫，R18係羧基-CyH2y-；R19係選自胺基羰基；胺基磺醯基；C1-6烷氧基羰基-CyH2y-；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代；C1-6烷基胺基磺醯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺醯基及羥基-CxH2x-羰基；A係吡唑基或側氧基吡唑基，其未經取代或由C1-6烷基取代；x係1至6；y係0至6。
本發明之又一實施例係(xxvi)式IC化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯或溴取代一次或兩次或三次；R3係氫或甲基；R4係選自 R17係氫或羥基；R18係甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲基(羥基)、羧基、羧基甲基、羥基、羥基甲基、甲基羰基-O-、甲基羰基胺基或甲基磺醯基胺基； 或R17及R18與其連接之碳原子一起形成；R19係胺基羰基、胺基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基異丙基、甲基、異丙基、二氟乙基、甲基胺基磺醯基、甲基羰基、甲基磺醯基或羥基甲基羰基；A係吡唑基或側氧基吡唑基，其未經取代或由甲基取代。
本發明之另一實施例係(xxvii)式IC化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係、或。
本發明之又一實施例係(xxviii)式IC化合物或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基；R2係苯基，其由氟、氯或溴取代一次或兩次或三次； R3係氫； R4係、或。
特定式I化合物(包括其活性數據、NMR數據及MS數據)概述於下表1及2中。
特定式I化合物包括以下：9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；9-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；9-[6-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；9-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯；9-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；8-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羥基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-乙醯氧基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羥基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯； (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羥基-7-羥基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲烷磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-異丙基-3-氧雜-7,9-二氫雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(2,2-二氟-乙基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-乙醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲基胺磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；9-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-胺甲醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-胺磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(2-羥基-乙醯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；7-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧 啶-4-基甲基]-9-氧雜-3,7-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-3-甲酸第三丁基酯；(S)-2-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-5,5-二氟-2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷-3-甲酸；(R)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲氧基羰基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸乙基酯；6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(S)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸乙基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(羥基-甲氧基羰基-甲基)-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-甲基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(5-甲基-3-側氧基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6)-烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫- 嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-側氧基-8-氧雜-3,10-二氮雜-二環[4.3.1]癸-10-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-乙醯基胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲烷磺醯基胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-甲氧基甲基-氮雜環丁-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(6-氧雜-3-氮雜-二環[3.1.1]庚-3-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(S)-3-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷-7-甲酸；2-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-4-氟-2-氮雜-二環[2.1.1]己烷-1-甲酸；(R)-6-(5-乙醯基-2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；6-(7-羧基甲基-3-硫雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-二氮吮-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-((1R,3R,5S)-3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(9-氧雜-3,4,11-三氮雜-三環[5.3.1.0*2,6*]十一-2(6),4-二烯-11-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯； 2-[[(1R,5S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]氧基]乙酸；2-[[(1R,5S)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]氧基]乙酸；(4R)-6-[(6-乙醯胺基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-羥基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[[8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]氧基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氟-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸；(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-羥基乙醯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(7-胺甲醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(1R,5S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-內-(胺磺醯基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-6-[[(1S,5R)-7-內-脲基-3-氧 雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-外-(甲烷磺醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-6-[[(1S,5R)-7-外-乙醯胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-6-[[(1S,5R)-7-外-脲基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-外-(胺磺醯基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(1R,5S,6S)-8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]乙酸；內-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸； 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-6-[[(1S,5R)-7-內-乙醯胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；(4R)-6-[[(1S,5R)-7-外-乙醯胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2,3-二氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基- 1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；3-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]-2,2-二甲基-3-側氧基-丙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(1S,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；(1R,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；(1S,5R)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；(1R,5S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑- 2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑- 2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,5S,6R,7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(1R,5R,6S,7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(1S,5S,6R,7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(1R,5R,6S,7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4,10-二氧雜-5,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2,5-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯； (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-氟-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7,7-二氟-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(1R,3R,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3S,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3R,5S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3S,5R)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3R,5S)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸或2-[(1S,3S,5R)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2- 基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；(4R)-6-[(3-乙醯基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基- 1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7S)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(1R,5R,7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸或2-[(1S,5S,7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)- 5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(1R,5R,7S)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸或2-[(1S,5S,7R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-側氧基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；內-2-[9-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；內-2-[9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；內-2-[9-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-1-羥基-2-側氧基-乙基)-7-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-6,7-二羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；7-胺基-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；7-胺基-9-[[(4R)-4-(2,3-二氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；7-胺基-9-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基- 1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(5,5-二氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(5,5-二氟-3-氮雜二環[2.2.1]庚-3-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-6-[[4-(乙醯胺基甲基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-(甲烷磺醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(1S,4R)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸；(1R,4S)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸；8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；(5S)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸；及(5R)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸。
表1：特定化合物之NMR及MS數據
更特定之式I化合物包括以下：9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；8-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸；(R)-6-(7-胺甲醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-胺磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(2-羥基-乙醯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸乙基酯；(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯； (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-側氧基-8-氧雜-3,10-二氮雜-二環[4.3.1]癸-10-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-乙醯基胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲烷磺醯基胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-4-氟-2-氮雜-二環[2.1.1]己烷-1-甲酸；6-(7-羧基甲基-3-硫雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(9-氧雜-3,4,11-三氮雜-三環[5.3.1.0*2,6*]十一-2(6),4-二烯-11-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[[(1R,5S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]氧基]乙酸；2-[[8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]氧基]乙酸；8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸；(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(7-胺甲醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-內-(胺磺醯基胺基)-3-氧雜 -9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-外-(甲烷磺醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(1R,5S,6S)-8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(1S,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；(1R,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙 酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3R,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3S,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基- 1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-(甲烷磺醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(1S,4R)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸；(1R,4S)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基- 1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸；8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；及2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸。
具有有利藥物動力學之化合物更可能有效且安全。對於藥物極為重要的是具有適當或低之清除率及合理半衰期，此乃因此經常導致良好口服生物利用度及高全身性暴露。降低化合物或藥物之清除率可減少效能所需之日劑量且因此產生更好效能及安全特性。如表3中所示，本發明化合物顯示低的人類微粒體清除率。
特定化合物之人類微粒體清除率數據之結果於表3中給出。
水性溶解性係在各種物理及生物過程中起顯著作用之重要物理-化學性質。期望具有良好溶解性，其使得具有良好滲透性及胃及腸吸收、線性劑量比例、較小PK可變性及易於調配用於PD/PK研究。於藥物發現/研發過程之不同階段，必須測定溶解性，且尤其在早期(先導物產生至先導物最佳化)，需要高通量方法。凍乾溶解性分析(Lysa)係工業中用以量測化合物溶解性之充分採用之高通量分析。
Lysa之結果於表4中給出。
基於FDA指導，為支持人類中之臨床測試，必須藉由提供活體外抗病毒活性(EC50)及細胞毒性(CC50)之明確證據達成可接受之風險-益處之評定。重要的是，確立研究產物於可在活體內達成而不誘導對細胞之毒性效應的濃度下具有抗病毒活性。此外，在細胞培養模型中，研究產物之表觀抗病毒活性可為在暴露於產品後宿主細胞死亡之結果。與誘導細胞死亡相比，化合物於抑制病毒複製中之相對有效性定義為選擇性指數(CC50值/EC50值)。期望具有高選擇性指數，從而在最小細胞毒性下產生最大抗病毒活性。
CC50及相應選擇性指數之結果於表5中給出。
合成
本發明化合物可藉由任何習用方式製備。適於合成該等化合物之方法以及其起始材料提供於下文方案及實例中。除非另有指示，否則所有取代基、具體而言R1至R4皆係如上文所定義。此外且除非另外明確指明，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號皆具有熟習有機化學之技術人員熟知之含義。
化合物Ia之一般合成途徑(方案1)
所關注Ia化合物可根據方案1製備。乙醯乙酸酯II、醛III與噻唑脒IV之間之一罐式反應產生二氫嘧啶V。隨後藉由對V進行SFC對掌 性分離獲得(-)-對映異構物Va。藉由X射線繞射研究測定一種具體化合物B1之絕對立體化學(圖1)且基於SFC滯留時間之比較指派其他立體化學。溴化Va，得到VIa。VIa與適宜橋聯胺VII偶合，從而產生所關注Ia化合物。
二氫嘧啶V可自乙醯乙酸酯II、醛III及噻唑脒IV之縮合及環化順序製備。該反應可在適宜醇性溶劑(例如三氟乙醇)中在鹼(例如乙酸鉀)存在下在加熱條件下經若干小時實施。
藉由對V進行SFC對掌性分離獲得(-)-對映異構物Va。
溴化物VIa可藉由Va與溴化試劑(例如N-溴琥珀醯亞胺)在適宜惰性溶劑(例如四氯化碳)中於80℃至100℃下反應約1小時來製備。
所關注Ia化合物可藉由使溴化物VIa與橋聯胺VII偶合獲得。該反應通常係在有機鹼(例如N,N-二異丙基乙胺)存在下於適宜溶劑(例如1,2-二氯乙烷)中於室溫下經若干小時實施。
化合物I、Ia及Ib之替代一般合成途徑(方案2)
所關注I、Ia及Ib化合物可根據方案2製備。以乙醯乙酸酯II、醛III及噻唑脒IV開始，可經由一罐式縮合反應合成二氫嘧啶V。溴化化合物V，得到溴化物VI。使溴化物VI與橋聯胺VII偶合，產生所關注I化合物。進一步對掌性分離I，得到所關注Ia及Ib之兩種對映異構純化合物。
二氫嘧啶V可自乙醯乙酸酯II、醛III及噻唑脒IV之縮合及環化順序製備。該反應可在適宜醇性溶劑(例如三氟乙醇)中在鹼(例如乙酸鉀)存在下在加熱條件下經若干小時實施。
溴化物VI可藉由V與溴化試劑(例如N-溴琥珀醯亞胺)在適宜惰性溶劑(例如四氯化碳)中於80℃至100℃下反應約1小時來製備。
所關注I化合物可藉由使溴化物VI與橋聯胺VII偶合獲得。該反應通常係在有機鹼(例如N,N-二異丙基乙胺)存在下於適宜溶劑(例如1,2-二氯乙烷)中於室溫下經若干小時實施。
其他關注之Ia及Ib化合物係藉由對非對映異構混合物I進行製備型HPLC分離獲得。Ia之立體化學係基於與藉由合成途徑A製得之化合物比較其分析數據指派。
本發明亦係關於製備式I化合物之方法，其包含以下反應：(a)式(A)化合物
與橋聯胺在鹼存在下反應；(b)式(B)化合物在對掌性分離條件下反應
其中除非另有指示，否則R1至R4係如上文所定義。
在步驟(a)中，鹼可為(例如)N,N-二異丙基乙胺。
式I化合物在根據上述方法製造時，亦為本發明目標。
醫藥組合物及投與
本發明另外係關於用作治療活性物質之式I化合物。
另一實施例提供含有本發明化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物或藥劑以及使用本發明化合物製備該等組合物及藥劑之方法。在一個實例中，式I化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下及以期望純度與生理上可接受之載劑(即在所用劑量及濃度下對受體無毒之載劑)混合成蓋侖氏投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳地在約3至約8之任一處範圍內。在一個實例中，於pH 5下將式I化合物調配於乙酸鹽緩衝液中。在另一實施例中，式I化合物無菌。化合物可以(例如)固體或非晶形組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此情況下，考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定人類、個別患者之臨床病況、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時間安排及醫療從業者已知之其他因素。欲投與之化合物之「有效量」可由該等考慮因素管控，且係阻抑血清HBV DNA含量、或HBeAg血清轉化成HBeAb、或HBsAg損失、或正規化丙胺酸胺基轉移酶含量及改良肝組織學所需之最小量。舉例而言，該量可低於對正常細胞或人類 整體無毒之量。
在一個實例中，每個劑量非經腸投與本發明化合物之醫藥有效量將在約0.01mg/kg至100mg/kg、或者約0.1mg/kg至20mg/kg患者體重/天之範圍內，所用化合物之典型初始範圍係0.3mg/kg/天至15mg/kg/天。在另一實施例中，經口單位劑型(例如錠劑及膠囊)含有約0.1mg至約1000mg本發明化合物。
本發明化合物可藉由任何適宜方式投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內、以及(若欲用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明化合物可以任何方便投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中習用之組份，例如稀釋劑、載劑、pH調整劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。
典型調配物係由本發明化合物與載劑或賦形劑混合製備。適宜載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑(opaquing agents)、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑(perfuming agents)、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳呈現或有助於醫 藥產品(即藥劑)製造。
適宜經口劑型之實例係含有與約90mg至30mg無水乳糖、約5mg至40mg交聯羧甲纖維素鈉、約5mg至30mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1mg至10mg硬脂酸鎂複合之約0.1mg至1000mg本發明化合物的錠劑。首先將粉末狀成份混合在一起，且隨後與PVP溶液混合。可將所得組合物乾燥，製粒，與硬脂酸鎂混合並使用習用設備壓縮成錠劑形式。氣溶膠調配物之實例可藉由將本發明化合物(例如5mg至400mg)溶於適宜緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中、視需要添加滲透壓調節劑(tonicifier)(例如諸如氯化鈉等鹽)來製備。可(例如)使用0.2μm過濾器來過濾溶液以移除雜質及污染物。
因此，實施例包括包含式I化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。在又一實施例中，包括包含式I化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。
適應症及治療方法
本發明化合物可抑制HBV之從頭DNA合成並降低HBV DNA含量。因此，本發明化合物可用於治療或防治HBV感染。
本發明係關於式I化合物之用途，其用於治療或防治HBV感染。
本發明之目標係式I化合物之用途，其用於製備可用於治療或防治與HBV感染相關之疾病的藥劑。
具體而言，本發明係關於式I化合物之用途，其用於製備用於治療或防治HBV感染之藥劑。
另一實施例包括治療或防治需要該治療之人類之HBV感染的方法，其中該方法包含向該人類投與治療有效量之式I化合物、其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
組合療法
本發明化合物可與干擾素、聚乙二醇化干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil)、恩替卡韋、替比夫定及泰諾福韋雙索酯(Tenofovir disoproxil)一起用於治療或防治HBV。
實例
藉由參照以下實例來更全面地理解本發明。然而，不應將其理解為對本發明之範疇加以限制。
本文所用之縮寫如下：
[α]D 20：20℃下之比旋光度
ACN 乙腈
n-BuLi：正丁基鋰
t-BuOH：第三丁基醇
calc’d：計算值
CbzCl：氯甲酸苄基酯
CC50：引起50%細胞死亡之濃度
CCK-8：細胞計數套組-8
CCl4：四氯化碳
CDCl3：氘代氯仿
conc. 濃縮
m-CPBA 間-氯過苯甲酸
CLh：肝清除率
CMV：巨細胞病毒
DBB：二-第三丁基聯苯
DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯
DIG：地高辛(digoxigenin)
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DCM：二氯亞甲基
DAST N,N'-二乙基胺基三氟化硫
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMF-DMA N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛
DMP 戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)
eq 當量
FDA：食品與藥物管理局(Food and Drug Administration)
PE：石油醚
DMSO：二甲亞碸
DMSO-d6：氘代二甲亞碸
DNA：去氧核糖核酸
EDTA：乙二胺四乙酸
EtOH：乙醇
EA或EtOAc：乙酸乙酯
g：克
EC50：半最大有效濃度
HAP：雜芳基二氫嘧啶
HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
HBeAb：B型肝炎e抗體
HBeAg：B型肝炎e抗原
HBsAg：B型肝炎表面抗原
HCl：氯化氫
HPLC：高效液相層析
HPLC-UV：具有紫外線檢測器之高效液相層析
Hz：赫茲
IPA：異丙醇
LiHMDS：六甲基二矽烷胺化鋰
LCMS 液相層析-質譜
ESI 電噴霧離子化
obsd. 觀察值
TBSCl 第三丁基二甲基矽基氯
NFTh 1-氟-4-羥基-1,4-二氮鎓二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)
TosMIC (對甲苯基磺醯基)甲基異氰化物
PhI(OAc)2 (二乙醯氧基碘)苯
甲醇-d4：氘化甲醇
MeOH：甲醇
mg：毫克
MHz：兆赫
min：分鐘
mins：分鐘
mL：毫升
mm：毫米
mM：毫莫耳
mmol：毫莫耳
MS：質譜法
MsCl：甲烷磺醯氯
MW：分子量
NaCl：氯化鈉
NADP：煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(氧化形式)
NADPH：煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(還原形式)
Na2SO4：硫酸鈉
NaOH：氫氧化鈉
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
NMR：核磁共振
PBS：磷酸鹽緩衝鹽水
PD：藥效動力學
PK：藥物動力學
prep-HPLC：製備型高效液相層析法
Prep-TLC：製備型薄層層析法
rpm：轉/分鐘
sat. 飽和
SFC：超臨界流體層析法
SSC：鹽水-檸檬酸鈉緩衝液
TBAF：四丁基氟化銨
TBAI：四丁基碘化銨
TEA：三乙胺
Tet：四環素
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
Tris：叁(羥甲基)胺基甲烷
p-TsCl：對甲苯磺醯氯
μg：微克
μL：微升
μM：微莫耳
UV：紫外線檢測器
OD：光密度
pgRNA：前基因組RNA
qPCR：定量聚合酶鏈反應
一般實驗條件
藉由急驟層析使用以下儀器中之一者純化中間體及最終化合物：i)Biotage SP1系統及Quad 12/25柱模組，ii)ISCO combi-flash層析儀器。矽膠商標及孔大小：i)KP-SIL 60Å，粒徑：40-60μM；ii)CAS登記號：矽膠：63231-67-4，粒徑：47-60微米矽膠；iii)ZCX，來自Qingdao Haiyang Chemical有限公司，孔：200-300或300-400。
藉由製備型HPLC在使用XBridgeTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)管柱或SunFireTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)管柱之反相管柱上純化中間體及最終化合物。Waters AutoP純化系統(管柱：XBridgeTM Prep-C18,30×100mm，試樣管控器2767，幫浦2525，檢測器：Micromass ZQ及UV 2487，溶劑系統：乙腈及0.1%氫氧化銨，存於水中)。對於SFC對掌性分離，藉由使用Mettler Toledo SFC-Multigram III系統之對掌性管柱(Daicel chiralpak IC,5μm,30×250mm)分離中間體，溶劑系統：95% CO2及5% IPA(0.5% TEA於IPA中)，背壓100巴，UV @254nm檢測。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ)獲得化合物之LC/MS譜，LC/MS條件係如下(運行時間6min)：酸性條件：A：存於H2O中之0.1%甲酸；B：存於乙腈中之0.1%甲酸；鹼性條件：A：存於H2O中之0.1% NH3．H2O；B：乙腈；中性條件：A：H2O；B：乙腈。
質譜(MS)：通常僅報告指示母體質量之離子，且除非另外指明，否則所引述質量離子係正分子質量離子(MH)+。
使用Bruker Avance 400MHz獲得NMR譜。
在Biotage Initiator Sixty微波合成器中實施微波輔助之反應。
將單晶安裝於環中且在氮氣流中冷卻至160K。在利用Cu-K-α-輻射(1.54178Å)之Gemini R Ultra繞射儀(Oxford Diffraction,UK)上收集數據並利用Crysalis-包裝處理。使用ShelXTL軟體(Bruker AXS,Karlsruhe)實施結構分析及精修。
所有涉及空氣敏感性試劑之反應皆係在氬氣氛下實施。除非另外註明，否則試劑係未經進一步純化如自商業供應者所接收使用。
以下實例意欲闡釋本發明之含義，但應絕不代表限於本發明之含義內：
製備實例 實例1： 9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸
標題化合物係根據方案1中所示之一般合成途徑製備。詳細合成途徑提供於方案3中。
方案3
化合物A之製備：
向噻唑-2-甲腈(1.5g,14mmol)存於5mL無水MeOH中之攪拌溶液中逐滴添加甲醇鈉(0.74g,14mmol)存於10mL無水甲醇中之溶液。於室溫下攪拌反應混合物直至藉由LC/MS監測起始材料消失為止。其後，一次性添加氯化銨(1.5g,28mmol)並將反應混合物攪拌過夜。藉由過濾移除未溶解物質並濃縮濾液，從而得到灰色固體狀噻唑-2-甲 脒鹽酸鹽(化合物A)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS：計算值128(MH+)，量測值128(MH+)。
化合物B之製備：
向噻唑-2-甲脒鹽酸鹽(0.13g,1.0mmol)、乙醯乙酸甲基酯(0.12g,1.0mmol)及2-氯-5-氟苯甲醛(0.16g,1.0mmol)存於CF3CH2OH(8mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鉀(0.20g,2.0mmol)。使反應混合物回流16小時。在將其冷卻至室溫後，濃縮反應混合物並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且隨後用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層。濃縮溶劑，並藉由管柱層析(乙酸乙酯/石油醚係1/4至1/2)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物B)。MS：計算值(MH+)366，量測值(MH+)366。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ ppm 9.98(s,1H),7.97(d,J=4.0Hz,1H),7.90(d,J=4.0Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.18(td,J=8.0,4.0Hz,1H),5.98(s,1H),3.53(s,3H),2.47(s,3H)。
化合物B1之製備：
經由4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噁唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物B)之立體混合物之SFC(SFC-Multigram；IC：5×250mm,5μ)對掌性分離用85%超臨界CO2/15% EtOH之混合溶劑以100mL/min速度洗脫獲得對映異構純之(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物B1)。期望(-)-對映異構物B1具有相對短之滯留時間。藉由X射線繞射研究測定(-)-對映異構物B1之絕對立體化學(圖1)。
化合物B1：[α]D 20 -55.0(c 0.845,MeOH)。
化合物B2：[α]D 20 +44.6(c 0.175,MeOH)。
化合物C之製備：
向(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(0.37g,1.0mmol)存於CCl4(5mL)中之攪拌溶液中逐份添加NBS(0.20g,1.1mmol)。在將反應混合物於室溫下攪拌1小時後，在真空中移除溶劑並藉由管柱層析純化殘餘物，從而產生黃色固體狀(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C)。MS：計算值445(MH+)，量測值445(MH+)。
實例1a之製備：
於室溫下向3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯(90mg,0.48mmol)(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，CAS：1363382-76-6)及(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(104mg,0.24mmol)存於ClCH2CH2Cl(5mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.15mL,0.48mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，隨後用EtOAc(60mL)稀釋，分別用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，從而產生作為粗產物之9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯，其直接用於下一步驟中。
實例1之製備：
於0℃下向9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯存於THF(3mL)中之攪拌溶液中添加0.3M LiOH水溶液(3mL)。在將反應混合物於室溫下攪拌8小時後，將其用1N HCl中和至約pH 7，隨後用EtOAc(60mL)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，從而產生粗產物，藉由反相HPLC對其進一步純化，從而產生淺黃色固體狀實例1。
實例2： 9-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸
標題化合物係類似於實例1利用方案3中所示之程序藉由使用4-甲基-噻唑-2-甲腈替代噻唑-2-甲腈來製備。
實例3： 9-[6-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸
標題化合物係根據方案2中所示之一般合成途徑製備。詳細合成途徑提供於方案4中。
方案4
實例3係類似於實例1利用方案3中所示之程序藉由使用4-(3,4-二氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物D)替代(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物B)來製備。
4-(3,4-二氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物D)之製備：
化合物D係類似於化合物B利用方案3中所示之程序藉由使用3,4-二氟-苯甲醛替代2-氯-5-氟苯甲醛來製備。
實例4： 9-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用2-溴-5-氟苯甲醛替代2-氯-5-氟苯甲醛來製備。
實例5： 9-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸
標題化合物係類似於實例1利用方案3中所示之程序藉由使用2-溴-5-氟苯甲醛替代2-氯-5-氟苯甲醛來製備。
實例6： 8-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸(化合物F)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸(化合物F)之製備：
步驟I：向6-苄基氧基-3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(G7)(160mg,0.50mmol)存於MeOH(20mL)中之溶液中添加炭載Pd(32mg)。將混合物於室溫下在H2下攪拌8小時且隨後過濾。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於CH2Cl2(10mL)中。於室溫下向溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(318mg,0.75mmol)。將反應混合物攪拌4小時，且隨後用飽和NaHCO3驟冷，隨後用EtOAc(30mL)萃取三次。將合併之有機層連續用飽和Na2CO3(15mL)洗滌三次、用飽和NH4Cl及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層。移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，從而產生白色固體狀化合物G(100mg,88%)。MS：計算值(MH+)228，量測值(MH+)228。
步驟II：於-10℃下在氬氣氛下向甲基三苯基溴化鏻(314mg,0.88mmol)存於無水THF(5mL)中之溶液中添加n-BuLi(1.6M，存於己烷中，0.58mL)。使反應混合物升溫至室溫且隨後攪拌2小時。於室溫下向上述混合物中添加化合物G(100mg,0.44mmol)存於無水THF(2mL)中之溶液。將混合物於室溫下再攪拌3小時，且隨後用飽和NH4Cl驟冷。將混合物用EtOAc(30mL)萃取三次。將合併之有機層分別用飽和NH4Cl及鹽水(20mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層。在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，從而產生淡黃色油狀化合物H(80mg,81%)。MS：計算值(MH+)226，量測值(MH+)226。
步驟III：於0℃下在氬氣氛下向化合物H(75mg,0.33mmol)存於無水THF中之溶液中添加BH3/THF(1.0M溶液，存於THF中，0.43mL)。將反應混合物於0℃下攪拌1.5小時。於0℃下向此反應混合物中添加3N NaOH(0.33mL,1.33mmol)及30% H2O2(0.33mL)且於0℃下將混合物攪拌1.5小時。將反應混合物倒入水中，且隨後用EtOAc(30mL)萃取三次。將合併之有機層用飽和NH4Cl及鹽水洗滌，且隨後經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，從而產生無色油狀化合物I(80mg,98%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：4.15(m,1H),4.04(m,1H),3.86-3.96(m,3H),3.76(m,2H),3.57(d,J=9.8Hz,1H),2.55(m,1H),2.20(m,1H),1.50(s,9H)。
步驟IV：於室溫下向化合物I(80mg,0.33mmol)存於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(210mg,0.50mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時且隨後用EtOAc(60mL)稀釋。將反應混合物連續用飽和Na2CO3(10mL)洗滌三次、用飽和NH4Cl(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層。在減壓下移除溶劑，從而產生無色油狀化合物J(80mg,99%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：9.93(d,J=1.8Hz,1H),4.38(m,1H),4.24(m,1H),3.76(m,2H),3.66(m,2H),3.01(m,1H),2.33(m,1H),2.26(m,1H),1.48(s,9H)。
步驟V：於室溫向化合物J(80mg,0.33mmol)於t-BuOH(3mL)中之溶液中添加2-甲基-2-丁烯(0.75mL)，及NaClO2(278mg,3.07mmol)及NaH2PO4/2H2O(373mg,2.39mmol)於H2O(3mL)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。在減壓下移除t-BuOH並將水性殘餘物倒入10%檸檬酸水溶液中。將混合物用EtOAc(30mL)萃取三次。將合併之有機層用飽和NH4Cl及鹽水洗滌，且隨後經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑。在減壓下進一步乾燥殘餘物，從而產生無色油狀化合物K(80mg,94%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：9.63(brs, 1H),4.32(m,1H),4.18(m,1H),4.05(d,J=10.8Hz,1H),3.68(m,2H),3.64(d,J=10.8Hz,1H),3.26(m,1H),2.43(dd,J=12.8,5.5Hz,1H),2.27(m,1H),1.50(s,9H)。
步驟VI：於0℃下向化合物K(80mg,0.31mmol)存於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2mL)。將混合物於室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。在高真空下進一步乾燥殘餘物，從而產生褐色油狀3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸(化合物F)(85mg,100%)。MS(ESI,[M+H]+)：C7H12NO3之計算值：158，實驗值：158。
文獻已知之中間體G7之製備(J.Org.Chem. 2010,75,1643)：
步驟I：於-78℃下在氬下向正丁基鋰存於己烷(46.5ml,75mmol)中之1.6M溶液中添加2,2,6,6-四甲基六氫吡啶(12.6mL,75mmol)存於THF(100mL)中之溶液。隨後向混合物中添加存於THF(25mL)中之N-Boc-吡咯(5g,30mmol)。將混合物攪拌3小時，隨後經由套管轉移至氯甲酸甲基酯(3當量，6.95mL)中並再攪拌30分鐘。添加飽和 NH4Cl(20mL)並將混合物升溫至室溫。將混合物隨後用醚(50mL)稀釋，用1M HCl溶液(100mL)及飽和鹽水(100mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，從而產生粗產物，藉由急驟管柱層析對其進行純化，從而產生白色固體狀吡咯-1,2,5-三甲酸1-第三丁基酯2,5-二甲基酯(6.60g,78%)。
步驟II：在氬下向含有DBB(15mg,0.10mmol)及防爆沸顆粒之Schlenk管中添加新鮮切割之鋰絲(98mg,14mmol)。隨後攪拌管之內容物直至鋰完全還原成粉末為止。隨後將管冷卻至-78℃並添加THF(25mL)，從而產生藍綠色溶液。隨後在THF(10mL)中添加吡咯-1,2,5-三甲酸1-第三丁基酯2,5-二甲基酯(1.0g,3.5mmol)並將所得紅色溶液於-78℃下攪拌直至溶液再次出現藍綠色為止。隨後添加1,2-二溴乙烷(0.2mL,7.0mmol)，之後添加存於THF(10mL)中之2,6-二第三丁基苯酚(1.5g,7.0mmol)。隨後將混合物再攪拌2.5小時，之後添加飽和NH4Cl溶液(10mL)並使混合物升溫至室溫。將混合物用醚(2×20mL)萃取併合併有機層，隨後經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，從而產生粗產物，藉由急驟層析對其進行純化，從而產生黃色油狀(2S,5R)-2,5-二氫吡咯-1,2,5-三甲酸1-第三丁基酯2,5-二甲基酯(800mg,80%)。
步驟III：於0℃下向(2S,5R)-2,5-二氫吡咯-1,2,5-三甲酸1-第三丁基酯2,5-二甲基酯(6.6g,23.1mmol)存於THF(100mL)中之溶液中緩慢添加LiBH4溶液(2M，存於THF中，34.7mL，69.4mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌3小時且隨後冷卻至0℃。向反應混合物中添加HCl溶液(1M,30mL)並將反應物攪拌10分鐘，之後用EtOAc稀釋。分離有機層並用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除有機溶劑，從而產生粗產物，藉由矽膠上急驟層析對其進行純化，從而產生(2R,5S)-2,5-雙(羥基甲基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁基酯(3.8g,72%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：5.77(d,2H,J =3.0Hz),4.70(s,1H),4.59(s,1H),4.06(d,1H,J=11.3Hz),3.97(d,1H,J=11.3Hz),3.66(m,2H),1.49(s,9H)。
步驟IV：向(2R,5S)-2,5-雙(羥基甲基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁基酯(3.57g,15.6mmol)存於DMF(15mL)中之溶液中添加TBSCl(5.16g,34.3mmol)及咪唑(3.18g,46.7mmol)。將混合物於80℃下加熱30分鐘，隨後冷卻至室溫。將混合物吸收於水(50mL)及EtOAc(50mL)中。分離有機層並用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除有機溶劑，從而產生粗產物，藉由矽膠上急驟層析對其進行純化，從而產生(2R,5S)-2,5-二乙基-2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁基酯(7.12g,98%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：5.85(d,2H,J=3.0Hz),4.50(s,1H),4.36(s,1H),3.85(m,2H),3.47(t,1H,J=8.0Hz),3.35(t,1H,J=8.7Hz),1.43(s,9H),0.85(s,9H),0.84(s,9H),0.00(s,12H)。
步驟V：於0℃下向(2R,5S)-2,5-二乙基-2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁基酯(4.8g,10.5mmol)存於THF(50mL)中之溶液中緩慢添加BH3．DMS溶液(2M，存於THF中，6.97mL，13.9mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌3小時且隨後冷卻至0℃。向反應混合物中添加NaOH溶液(5M,12.6mL,63.2mmol)，之後添加H2O2(30%,6.33mL,62.0mmol)。將所得混合物攪拌5小時，之後用EtOAc稀釋。分離有機層並用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除有機溶劑，從而產生粗產物，藉由矽膠上急驟層析對其進行純化，從而產生(2R,5S)-2,5-二乙基-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.8g,77%)。1HNMR(CDCl3,300MHz)：4.35(s,1H),4.0-3.46(m,5H),3.33(m,1H),2.22-2.10(m,1H),1.89-1.73(m,1H),1.39(s,9H),0.82(s,18H),-0.01(s,6H),-0.03(s,6H)。
步驟VI：向(2R,5S)-2,5-二乙基-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯 (2.51g,5.3mmol)存於THF(50mL)中之溶液中添加NaH(60%,0.423g,10.6mmol)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，並添加苄基溴(1.085g,6.3mmol)及TBAI(0.195g,0.5mmol)。將混合物於室溫下攪拌12小時並藉由添加飽和NH4Cl(20mL)驟冷。濃縮混合物並將殘餘物吸收於水及EtOAc中。分離有機層並用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。移除有機溶劑，從而產生粗產物，藉由矽膠上急驟層析對其進行純化，從而產生無色油狀3-OBn中間體(2.9g,95%)。於0℃下向3-OBn中間體(2.9g,5.2mmol)存於THF(50mL)中之溶液中緩慢添加TBAF溶液(1M，存於THF中，21.8mL，21.8mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌6小時並藉由添加飽和NH4Cl(10mL)驟冷。在真空中濃縮混合物，並將殘餘物用水及EtOAc處理。分離有機層並用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在真空中移除有機溶劑，從而產生粗產物，藉由矽膠上急驟層析對其進行純化，從而產生(2R,5R)-3-苄基氧基-2,5-雙(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.15g,63%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：7.31(m,5H),4.82(t,1H,J=5.5Hz),4.71(s,1H),4.47(m,2H),4.02(s,1H),3.89-3.73(m,2H),3.54-3.40(m,3H),3.22(m,1H),2.04(m,2H),1.39(s,9H)。
步驟VII：向(2R,5R)-3-苄基氧基-2,5-雙(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.15g,3.4mmol)存於THF(50mL)中之溶液中添加NaH(60%,0.409g,10.2mmol)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘並冷卻至0℃。向混合物中緩慢添加p-TsCl(0.65g,3.4mmol)存於THF(5mL)中之溶液。隨後將反應混合物於室溫下攪拌12小時並由飽和NH4Cl溶液(20mL)驟冷。在真空中濃縮混合物，並將殘餘物用水及EtOAc吸收。分離有機層並用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在真空中移除有機溶劑，從而產生粗產物，藉由 矽膠上急驟層析對其進行純化，從而產生米色固體狀6-苄基氧基-3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(716mg,66%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：7.35-7.27(m,5H),4.59-4.43(m,2H),4.38-4.07(m,3H),3.73-3.56(m,3H),3.47(t,1H,J=9.8Hz),2.27(m,1H),1.96(m,1H),1.48(s,4.5H),1.44(s,4.5H)。
實例7： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羥基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-醇(化合物L)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-醇(化合物L)之製備
於室溫下向7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯(100mg,0.41mmol)存於MeOH(5mL)中之攪拌溶液中一次性添加NaBH4(47mg,1.24mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜，且隨後用飽和NaHCO3驟冷。將混合物用EtOAc(20mL)萃取三次。將有機層分別用飽和NaHCO3及鹽水(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，且隨後過濾。在減壓下濃縮溶劑，從而產生粗產物La，將其溶解於 CH2Cl2(5mL)中。於0℃下向溶液中逐滴添加三氟乙酸(2mL)。於室溫下攪拌2小時後，在減壓下濃縮混合物。利用高真空進一步乾燥殘餘物，從而產生3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-醇(化合物L)，其直接用於下一步驟。MS：計算值(MH+)144，量測值(MH+)144。
實例8： (R)-6-(7-乙醯氧基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用乙酸3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基酯(化合物M)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
乙酸3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基酯(化合物M)之製備：
步驟I：於0℃下在氬氣氛下向3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-酮(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，CAS：1126795-00-3)(1.0g, 5.6mmol)及DIPEA(2.9mL,17.7mmol)存於CH2Cl2(30mL)中之溶液中添加CbzCl(0.76mL,5.3mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，且隨後用飽和NH4Cl驟冷，隨後用EtOAc(50mL)萃取三次。將合併之有機層分別用1N HCl水溶液、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層。在減壓下移除溶劑，從而產生化合物N(1.4g,91%)。
步驟II：向化合物N(810mg,2.9mmol)存於THF(20mL)中之溶液中添加NaBH4(220mg,5.8mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，且隨後用飽和NH4Cl驟冷。在減壓下移除THF並將殘餘物用EtOAc(30mL)萃取三次。將合併之有機層分別用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，且隨後經Na2SO4乾燥。濃縮溶劑，從而產生白色固體狀化合物O(700mg,87%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：7.39-7.32(m,5H),5.45(d,1H),5.15(s,2H),4.21-4.11(m,2H),3.89-3.72(m,4H),2.23-2.12(m,2H),1.87-1.82(m,2H)。
步驟III：在氬下向化合物O(300mg,1.1mmol)、4-硝基苯甲酸(181mg,1.1mmol)及PPh3(578mg,2.2mmol)存於無水THF(5.0mL)中之溶液中添加DIAD(445mg,2.2mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。移除溶劑並藉由Prep-TLC(DCM/MeOH=30/1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀化合物P(230mg,50%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：8.28(d,2H),8.17(d,2H),7.38-7.31(m,5H),6.22-6.17(m,1H),5.19(s,2H),4.33(s,1H),4.25(s,1H),3.93-3.85(m,2H),3.74-3.70(m,2H),2.34-2.29(m,2H),1.98-1.88(m,2 H)。
步驟IV：向化合物P(230mg,0.54mmol)存於THF(3mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(1.0M,3.0mL)。將反應混合物於室溫下攪拌2h且隨後用EtOAc(80mL)稀釋。將有機層連續用飽和Na2CO3(10mL)洗滌三次、用飽和NH4Cl(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥且隨後濃縮，從而產生白色固體狀化合物Q(89mg, 60%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：7.40-7.31(m,5H),5.16(s,2H),4.91-4.86(m,1H),4.23(s,1H),4.16(s,1H),3.83-3.65(m,4H),2.15-2.09(m,2H),1.74-1.69(m,2H)。
步驟V：將粗製化合物Q溶解於HBr/HOAc(33wt.%,3mL)中。將混合物於室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑並利用高真空進一步乾燥，從而產生3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-醇(化合物R)及3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基酯(化合物M)，其直接用於下一步驟。
化合物R：MS：計算值(MH+)144，量測值(MH+)144。
化合物M：MS：計算值(MH+)186，量測值(MH+)186。
實例9： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羥基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-醇(化合物R)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例10： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羥基-7-羥基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用7-羥基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-醇(化合物S)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
7-羥基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-醇(化合物S)之製備：
步驟I：於室溫下向3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮鹽酸鹽(1.26g，7.08mmol，cas：1126795-00-3，自PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司購得)及碳酸鉀(2.94g,14.16mmol)存於DMF(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加苄基溴(1.33g,7.78mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜，隨後濃縮並將殘餘物分配在H2O(5mL)與EtOAc(20mL)之間。乾燥有機層，且隨後濃縮。純化殘餘物，從而產生化合物T(1.38g,84.2%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：7.36(m,5H),3.93(s,2H),3.86(d,J=11.0,2H),3.73(d,J=10.8,2H),3.18(d,J=5.6,2H),2.76(dd,J=15.9,5.6Hz,2H),2.35(d,J=15.6,2H)ppm。LC/MS：計算值232(MH+)，實驗值232(MH+)。
步驟II：將第三丁醇鉀(0.292g,2.60mmol)及甲基三苯基溴化鏻 (0.927g,2.60mmol)存於無水THF(5mL)中之混合物於0℃下攪拌30min。隨後向反應混合物中添加9-苄基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-酮(化合物T)(0.231g,1.00mmol)存於無水THF(2mL)中之溶液。將所得混合物升溫至室溫且隨後於50℃下加熱過夜。濃縮混合物並將殘餘物分配在H2O(2mL)與EtOAc(10mL)之間。乾燥有機相，且隨後濃縮。純化殘餘物，從而產生化合物U(0.098g,42.8%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：7.37(m,5H),4.73(s,2H),3.98(m,4H),3.79(d,J=10.8,2H),2.83(m,4H),2.29(m,2H)。LC/MS：計算值230(MH+)，實驗值230(MH+)。
步驟III：於室溫下向9-苄基-7-亞甲基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1.]壬烷(化合物U)(0.070g,0.30mmol)存於丙酮(2mL)及H2O(0.5mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.140mg,0.9mmol)及四氧化鋨(0.05ml，4%，存於水中0.01mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和Na2S2O3(10mL)驟冷且隨後用EtOAc(20ml×2)萃取。乾燥有機層，且隨後濃縮。純化殘餘物，從而產生化合物V(0.070g,88.7%)。LC/MS：計算值264(MH+)，實驗值264(MH+)。
步驟IV：將9-苄基-7-羥基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-醇(化合物V)(0.080g,0.30mmol)及Pd/C(20mg)存於MeOH(2mL)中之混合物在H2下於室溫下攪拌過夜。過濾混合物並濃縮濾液，從而產生化合物S(0.040g,77.0%)。LC/MS：計算值174(MH+)，實驗值174(MH+)。
實例11： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲烷磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用7-甲烷磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物W)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
7-甲烷磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物W)之製備
於0℃下向3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸第三丁基酯(WuXi AppTec(Wuhan)有限公司，CAS：864448-41-9)(173mg,0.76mmol)存於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加DIPEA(195mg,1.52mmol)及CbzCl(155mg,0.91mmol)。使反應混合物升溫至室溫且隨後攪拌2小時。將混合物用飽和NH4Cl驟冷，且隨後用EtOAc(60mL)萃取。將有機層分別用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水(20mL)洗滌，且隨後經Na2SO4乾燥。移除溶劑，從而產生白色固體(250mg,78%)，將其溶解於CH2Cl2(2mL)中。向溶液中添加存於二噁烷(4M,2mL)中之HCl。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。移除溶劑，從而產生白色固體狀3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(化合物X)(205mg,100%)。MS：計算值(MH+)263，量測值(MH+)263。
向3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(化合物X)(100mg,0.33mmol)存於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.23 mL,1.32mmol)及甲烷磺醯氯(57mg,0.49mol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，且隨後用飽和NH4Cl驟冷，隨後用EtOAc(60mL)稀釋。將混合物分別用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水(20mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層。在減壓下移除溶劑，從而產生淡黃色油狀7-甲烷磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(化合物Y)(105mg,95%)。MS：計算值(MH+)341，量測值(MH+)341。
向粗製化合物Y存於MeOH(20mL)中之溶液中添加10%炭載Pd(20mg)。於室溫下在一個大氣壓之氫氣下攪拌混合物。在反應完成後，將混合物過濾並濃縮，從而產生7-甲烷磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物W)(50mg,78%)，其直接用於下一步驟。MS：計算值(MH+)207，量測值(MH+)207。
實例12： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用7-甲基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物Z)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
7-甲基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物Z)之製備：
向3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(化合物X)(84mg,0.28mmol)存於MeOH(5mL)中之溶液中添加聚甲醛(41mg,1.38mmol)及NaBH4(21mg,0.56mmol)。將反應混合物在氬氣氛下回流16小時，且隨後用飽和NaHCO3驟冷，隨後用EtOAc(20mL)萃取三次。將合併之有機層連續用飽和NH4Cl、NaHCO3及鹽水洗滌，且隨後經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮溶劑。將殘餘物溶解於MeOH(20mL)中。向溶液中添加10%炭載Pd(20mg)。於室溫下在一個大氣壓之氫氣下攪拌混合物。在反應完成後，將混合物過濾並濃縮，從而產生粗製7-甲基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物Z)(32mg,81%)，其直接用於下一步驟。MS：計算值(MH+)143，量測值(MH+)143。
實例13： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-異丙基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用7-異丙基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物AA)替代3-氧雜-9- 氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
7-異丙基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物AA)之製備：
向3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(化合物X)(100mg,0.33mmol)存於DMF(5mL)中之溶液中添加K2CO3(91mg,0.66mmol)及2-碘丙烷(111mg,0.66mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌16小時。將混合物用EtOAc(60mL)稀釋，且隨後分別用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，且隨後濃縮，從而產生粗產物，將其溶解於MeOH(20mL)中。向溶液中添加10%炭載Pd(20mg)。於室溫下在一個大氣壓之H2下攪拌混合物。在反應完成後，將混合物過濾並濃縮，從而產生粗製7-異丙基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物AA)(32mg,57%)，其直接用於下一步驟。MS：計算值(MH+)171，量測值(MH+)171。
實例14： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(2,2-二氟-乙基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用7-(2,2-二氟-乙基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物AB)替代3- 氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
7-(2,2-二氟-乙基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物AB)之製備：
向3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(化合物X)(100mg,0.33mmol)存於DMF(5mL)中之溶液中添加K2CO3(91mg,0.66mmol)及2-碘丙烷(95mg,0.76mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌16小時。將混合物用EtOAc(60mL)稀釋，且隨後分別用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，且隨後濃縮，從而產生粗產物，將其溶解於MeOH(20mL)中。向溶液中添加10%炭載Pd(20mg)。於室溫下在氫氣氛下攪拌混合物。在反應完成後，將混合物過濾並濃縮，從而產生粗製7-(2,2-二氟-乙基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物AB)(51mg,81%)，其直接用於下一步驟。MS：計算值(MH+)193，量測值(MH+)193。
實例15： (R)-6-(7-乙醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係藉由下文所示程序(方案5)來製備。
在冰浴下向(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物AC)(50mg,0.1mmol)及三乙胺(0.042mL,0.3mmol)存於CH2Cl2(5mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(16mg,0.2mmol)。將混合物於0℃下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物。將殘餘物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取且隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×2)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，從而得到淺黃色固體狀(R)-6-(7-乙醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(實例15)(45mg)。
(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物AC)之製備：
向3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸第三丁基酯(171mg,0.75mmol)及DIPEA(0.45mL,2.5mmol)存於CH2Cl2(10mL)中之混合物中添加(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(222mg,0.5mmol)。將混合物於室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，從而得到黃色油狀9-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸第三丁基酯 (0.28g,94%)。MS：計算值(MH+)592，量測值(MH+)592。
在冰浴中向9-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸第三丁基酯(280mg,0.47mmol)存於CH2Cl2(10mL)中之溶液中逐滴添加TFA(2mL)。將混合物於室溫下攪拌16小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和且隨後用CH2Cl2(20mL×2)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×2)洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥且隨後在真空中濃縮，從而得到淺黃色油狀(R)-6-(7-乙醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物AC)(230mg,98%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)492，量測值(MH+)492。
實例16： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲基胺磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係藉由下文所示程序來製備。
在冰浴中向(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物AC)(50mg,0.1mmol)及三乙胺(0.042mL,0.3mmol)存於CH2Cl2(5mL)中之溶液中逐滴添加甲基胺磺醯氯(26mg,0.2mmol)。將混合物於0℃下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取殘餘物。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×2)洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到淺黃色固體狀實例16(35mg)。
實例17： 9-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯
標題化合物係藉由下文所示程序來製備。
在冰浴中向(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物AC)(50mg,0.1mmol)及三乙胺(0.042mL,0.3mmol)存於CH2Cl2(5 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸甲基酯(19mg,0.2mmol)。將混合物於0℃下攪拌3小時。在真空中濃縮混合物。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取殘餘物。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×2)洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到淺黃色固體狀實例17(19mg)。
實例18： (R)-6-(7-胺甲醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係藉由下文所示程序來製備。
在冰浴中向(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物AC)(60mg,0.12mmol)及三乙胺(0.17mL,1.2mmol)存於CH2Cl2(5mL)中之溶液中逐滴添加異氰酸三甲基甲矽烷基酯(55mg,0.48mmol)。將混合物於0℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到淺黃色固體狀實例18(19mg)。
實例19： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-胺磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係藉由下文所示程序來製備。
在冰浴中向化合物AD存於CH2Cl2(5mL)中之溶液中逐滴添加TFA(0.5mL)。將混合物於室溫下攪拌2小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和且隨後用CH2Cl2(20mL×2)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×2)洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到淺黃色固體狀實例19(18mg)。
化合物AD之製備：
在冰浴中向異氰酸氯磺醯酯(0.087mL,1mmol)存於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加第三丁醇(0.096mL,1mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時。獲得N-第三丁氧基羰基胺磺醯氯存於CH2Cl2(約0.05M)中之溶液，其未經進一步純化即用於下一步驟。
在冰浴中向(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(60mg,0.12mmol)及三乙胺(0.05mL,0.36mmol)存於CH2Cl2(10mL)中之溶液中逐滴添加存於二氯甲烷(0.05M,2.5mL,0.125mmol)中之N-第三丁氧基羰基胺磺醯氯。將該混合物於0℃下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，從而得到褐色固體狀化合物AD(80mg,99%)。MS：計算值(MH+)671，量測值(MH+)671。
實例20： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用2-甲基-2-(3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-丙酸乙基酯(化合物AE)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
2-甲基-2-(3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-丙酸乙基酯(化合物AE)之製備：
將7-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1] 壬烷-9-甲酸苄基酯(化合物X)(130mg,0.50mmol)、碳酸銫(489mg,1.5mmol)及2-溴-2-甲基-丙酸乙基酯(0.15mL,1.0mmol)存於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物於80℃下攪拌5小時。隨後過濾混合物並用乙酸乙酯(20mL×2)洗滌。在真空中濃縮濾液並藉由急驟管柱層析純化殘餘物，從而得到褐色油狀7-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(化合物AF)(0.090g,47%)。MS：計算值(MH+)377，量測值(MH+)377。
將2-甲基-2-(3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-丙酸乙基酯(化合物AF)(90mg,0.24mmol)及10%活性炭載鈀(20mg)存於甲醇(20mL)中之混合物於室溫下在氫壓力(30psi)下攪拌16小時。過濾出觸媒並在真空中濃縮濾液，從而得到淺黃色油狀2-甲基-2-(3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-丙酸乙基酯(化合物AE)(55mg,95%)，其未經進一步純化即直接用於偶合反應中。MS：計算值(MH+)242，量測值(MH+)242。
實例21： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(2-羥基-乙醯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
實例21之製備：
將(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物AC)(61.4mg,0.125mmol)、羥乙酸(20mg,0.25mmol)、EDCI(48mg,0.25mmol)及三乙胺(0.09mL,0.625mmol)存於CH2Cl2(5mL)中之混合物於室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到淺黃色固體狀實例21(10mg)。
實例22： 7-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-9-氧雜-3,7-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-3-甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用9-氧雜-3,7-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-3-甲酸第三丁基酯(WuXi AppTec(Wuhan)有限公司，CAS：478647-20-0)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例23： (S)-2-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧 啶-4-基甲基]-5,5-二氟-2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷-3-甲酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用(S)-6,6-二氟-2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷-3-甲酸(WuXi AppTec(Wuhan)有限公司，CAS：1394117-03-3)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例24： (R)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，CAS：1389441-75-1)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例25： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲氧基羰基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸甲基酯(化合物AG)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
化合物AG之製備：
在冰冷卻下向(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(200mg,0.9mmol)存於10mL甲醇中之溶液中逐滴添加磺醯氯(0.3mL,1.8mmol)。在使混合物回流3小時後，將其在真空中濃縮。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取殘餘物。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×2)洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥且隨後在真空中濃縮，從而得到無色油狀(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸甲基酯(化合物AG)(179mg,99%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS：計算值(MH+)200，量測值(MH+)200。
實例26： (R)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸乙基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用乙醯乙酸乙酯替代乙醯乙酸甲基酯及使用(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，CAS：1389441-75-1)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例27： 6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例3利用方案4中所示之程序藉由使用(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，CAS：1389441-75-1)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例28： (R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用2-溴-5-氟苯甲醛替代2-氯-5-氟苯甲醛及使用(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，CAS：1389441-75-1)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例29 (S)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸乙基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用3,4-二氟苯甲醛替代2-氯-5-氟苯甲醛、乙醯乙酸乙酯及(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，CAS：1389441-75-1)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例30： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(羥基-甲氧基羰基-甲基)-3-氧雜-9-氮雜- 二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用羥基-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸甲基酯(化合物AH)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
羥基-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸甲基酯(化合物AH)之製備
步驟I：向(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸甲基酯(化合物AG)(179mg,0.90mmol)存於10mL二氯甲烷中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.5mL,3.6mmol)。將混合物於室溫下攪拌15min且隨後於0℃下逐滴添加氯甲酸苄基酯(0.25mL,1.8mmol)。在將反應混合物於室溫下攪拌2小時後，將其在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，從而得到無色油狀7-甲氧基羰基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲苄基酯(化合物AI)(0.13g,44%)MS：計算值(MH+)334，量測值(MH+)334。
步驟II：在5min之時段期間於-78℃下向7-甲氧基羰基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(化合物AI)(130mg,0.39mmol)存於無水THF中之攪拌溶液中添加存於THF(0.43mL,0.43mmol)中之1M NaN(三甲基矽基)2。隨後將混合物於-78℃下攪拌20min。向此溶液中添加2-(苯基磺醯基)-3-苯基氧氮丙啶(153mg,0.585mmol)存於THF中之預冷卻之(-78℃)溶液。將溶液於-78℃下攪拌30min且隨後藉由快速添加6N HCl驟冷。將混合物於室溫下攪拌30min且隨後用二氯甲烷稀釋。將混合物用水及5%碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，從而得到7-(羥基-甲氧基羰基-甲基)-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(化合物AJ)(0.30g,85%)。MS：計算值(MH+)350，量測值(MH+)350。
步驟III：7-(羥基-甲氧基羰基-甲基)-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(化合物AJ)(300mg,0.86mmol)及10%活性炭載鈀(100mg)存於甲醇(10mL)中之混合物於室溫下在氫(30psi)下攪拌16小時。過濾出觸媒。在真空中濃縮濾液，從而得到羥基-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸甲基酯(化合物AH)(107mg,57%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)216，量測值(MH+)216。
實例31： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-甲酸第三丁基酯(WuXi AppTec(Wuhan)有限公司，CAS：1311183-41-1)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例32： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-甲基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用3-甲基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯(化合物AK)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
3-甲基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯(化合物AK)之製備：
步驟I：於-78℃下向7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯(482mg,2mmol)存於THF(5mL)中之溶液中緩慢添加LiHMDS(3mL,3mmol)。15min後，添加1-吡唑-1-基-乙酮(264mg,2.4mmol)，並將所得混合物於-78℃下攪拌1小時且隨後於室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水驟冷，且隨後用EA(20mL×2)萃取。在真空中濃縮有機層。藉由急驟層析(EA，存於PE中，0%~70%)純化殘餘物，從而得到淺黃色油狀6-乙醯基-7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯(化合物AL)(56mg,20%)。LC/MS：計算值284(MH+)，實驗值284(MH+)。
步驟II：向化合物AL(56mg,0.2mmol)存於EtOH(4mL)中之溶液中添加肼單水合物(50mg,1.0mmol)，隨後密封反應混合物並於80℃下加熱2小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM/TFA(3mL,2：1)中且隨後於室溫下攪拌2小時。移除溶劑並在真空下乾燥殘餘物，從而得到黃色發泡體狀3-甲基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯(化合物AK)(粗製50mg，100%)。LC/MS：計算值184(MH+)，實驗值184(MH+)。
實例33： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(5-甲基-3-側氧基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6)-烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用5-甲基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6)-烯-3-酮(化合物AM)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
5-甲基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6)-烯-3-酮(化合物AM)之製備：
步驟I：向t-BuOK(1.82g,16.26mmol)存於甲苯(30mL)中之懸浮液中添加碳酸二甲基酯(0.98g,10.84mmol)。將混合物於90℃下加熱5min，且隨後添加7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯(1.3g,5.4mmol)。在將所得混合物於90℃下攪拌30min後，混合物變為褐色凝膠，且隨後添加DMF(1.5mL)以得到褐色溶液。將混合物於90℃下攪拌3小時。在將其冷卻至室溫後，添加矽膠(25g，100~200目)並在真空中濃縮溶劑。藉由急驟管柱層析(EtOAc，存於PE中，0%~70%)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-6,9-二甲酸9-第三丁基酯6-甲基酯(化合物AO)(0.8g,49%)。LC/MS：計算值300(MH+)，實驗值300(MH+)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 1.40-1.45(m,9H),2.29-2.41(m,1H),2.68-2.84(m,1H),3.47-3.79(m,7H),3.88-3.96(m,0.5 H),4.09-4.16(m,0.3 H),4.30-4.45(m,1H),4.55-4.67(m,0.8 H),11.86(s,0.3 H)。
步驟II：向化合物AO(250mg,0.84mmol)存於EtOH(4mL)中之溶液中添加存於水中之40%甲基肼(483mg,4.2mmol)。密封混合物並於80℃下加熱2小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到白色固體狀5-甲基-3-側氧基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6)-烯-12-甲酸第三丁基酯(化合物AN)(99mg,40%)。LC/MS：計算值296(MH+)，實驗值296(MH+)。
步驟III：將化合物AN(99mg,0.33mmol)溶解於DCM/TFA(3mL,2：1)中並於室溫下攪拌2小時。移除溶劑並在真空下乾燥殘餘物，從而得到黃色發泡體狀5-甲基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6)-烯-3-酮(化合物AM)(粗製100mg，100%)。LC/MS：計算值196(MH+)，實驗值196(MH+)。
實例34： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-側氧基-8-氧雜-3,10-二氮雜-二環[4.3.1]癸-10-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用4-側氧基-8-氧雜-3,10-二氮雜-二環[4.3.1]癸烷-10-甲酸第三丁基酯(WuXi AppTec(Wuhan)有限公司，CAS：1160248-56-5)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例35： (R)-6-(7-乙醯基胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯- 4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係藉由下文所示程序(方案6)來製備。
於室溫下向(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-胺基甲酸第三丁基酯(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，目錄號：PB05636)(106mg,0.44mmol)及化合物C(100mg,0.22mmol)存於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.14mL,0.44mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，隨後用EtOAc(60mL)稀釋。將有機層分別用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，從而產生粗產物，將其溶解於CH2Cl2(5mL)中。於0℃下向溶液中添加三氟乙酸(2mL)。將混合物於室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，從而產生粗製(R)-6-(7-胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物AP)，其直接用於下一步驟。
於0℃下向化合物AP及DIPEA(0.19mL,1.10mmol)存於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加乙醯氯(31μL,0.44mmol)。將反應混合物於室 溫下攪拌2小時，且隨後用飽和NH4Cl驟冷，隨後用EtOAc(60mL)稀釋。將有機層分別用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，且隨後濃縮，隨後藉由反相HPLC純化，從而產生淺黃色粉末狀(R)-6-(7-乙醯基胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯(實例35)(36mg)。
實例36： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲烷磺醯基胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例35利用方案6中所示之程序藉由使用甲烷磺醯氯替代乙醯氯來製備。
實例37： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-甲氧基甲基-氮雜環丁-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用3- 氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚烷(WuXi AppTec(Wuhan)有限公司，CAS：286390-20-3)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例38： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(6-氧雜-3-氮雜-二環[3.1.1]庚-3-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用6-氧雜-3-氮雜-二環[3.1.1]庚烷替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例39： (S)-3-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷-7-甲酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用(2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-1-基)-甲醇(相應Boc保護之前體係自WuXi AppTec(Wuhan)有限公司購得，CAS：1357351-86-0)替代3-氧雜-9-氮 雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例40： 2-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-4-氟-2-氮雜-二環[2.1.1]己烷-1-甲酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用4-氟-2-氮雜-二環[2.1.1]己烷-1-甲酸替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
文獻已知之4-氟-2-氮雜-二環[2.1.1]己烷-1-甲酸(AR)之製備：
步驟I：於0℃下經5分鐘向絲胺酸(10.5g,100mmol)存於MeOH(100mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(8.3g,5.1mL,70mmol)。在將反應混合物升溫至室溫並攪拌48小時後，經由與MeOH(3×20mL)、甲 苯(1×20mL)及己烷(20mL)反覆蒸發將其濃縮成固體。將粗製白色固體溶解於乙醯氯(120mL)中，冷凍至0℃，且添加五氯化磷(22.5g,107mmol)。使反應混合物升溫至室溫並再攪拌9小時。隨後冷卻反應混合物，並過濾並收集固體沈澱以產生13.5g淺黃色固體。於0℃下將此固體懸浮於THF(100mL)及水(5mL)中並於0℃下使其與碳酸鉀(27g,195mmol)及苯甲醯氯(26.6g,22mL,190mmol)反應1小時。將反應物於室溫下攪拌4小時，隨後用水(600mL)稀釋並冷凍至0℃過夜。過濾出此反應混合物中形成之固體並乾燥，以產生2-苯甲醯胺基-3-氯-丙酸甲基酯(AR1)(11g,42%)。LC/MS：計算值242(MH+)，實驗值242(MH+)。
步驟II：於-5℃下將LiAlH4(6.6g,0.17mol)存於Et2O(150mL)中之懸浮液用AlCl3(7.6g,0.057mol)小心處理。將所得混合物於-5℃下攪拌30分鐘，且逐滴添加2-氟丙烯酸甲基酯(12g,0.114mmol)。將混合物於-5℃下再攪拌1小時。其後，添加過濾濕Na2SO4以分解過量AlCl3。藉由過濾分離固相並於大氣壓下小心移除Et2O，從而產生7.4g 2-氟丙-2-烯-1-醇存於Et2O中之40%溶液，將其用CH2Cl2(20mL)進一步稀釋。向此溶液中添加DIPEA(6.33mL,0.036mol)。將所得溶液冷卻至-30℃並逐滴添加MsCl(2.42mL,0.031mol)。使反應混合物升溫至室溫並再攪拌1小時。將混合物用水、10%檸檬酸溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下蒸發，從而產生甲烷磺酸2-氟烯丙基酯(AR2)(3.77g,0.024mol,93%)。產物相對不穩定且必須立刻用於下一步驟。
步驟III：KOtBu(2.35g,0.209mol)於THF(145mL)中之溶液在氬下於-78℃用2-苯甲醯胺基-3-氯-丙酸甲基酯(AR1)(2.35g,9.72mmol)於THF(60mL)中之溶液處理，之後添加甲烷磺酸2-氟烯丙基酯(AR2)(1.5g,9.72mmol)。將反應混合物升溫至室溫，攪拌28小時， 並分配在CH2Cl2與H2O之間。將有機層用10%檸檬酸溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析(己烷/EtOAc=9/1)純化粗產物，從而產生2-[苯甲醯基(2-氟烯丙基)胺基]丙-2-烯酸甲基酯(AR3)(633mg,2.44mmol,25%)。LC/MS：計算值264(MH+)，實驗值264(MH+)。
步驟IV：將2-[苯甲醯基(2-氟烯丙基)胺基]丙-2-烯酸甲基酯(AR3)(380mg,1.44mmol)、苯乙酮(30mg)、二苯基酮(40mg)溶解於25mL苯中。將所形成溶液於室溫下在石英反應器中由500W中壓汞燈輻照10小時。濃縮反應混合物，並藉由急驟管柱層析(己烷/EtOAc=3/1)純化殘餘物，從而產生1-氟-3-甲基-3-氮雜二環[2.1.1]己烷-4-甲酸甲基酯(AR4)(240mg,0.913mmol,63%)。LC/MS：計算值264(MH+)，實驗值264(MH+)。
步驟V：向1-氟-3-甲基-3-氮雜二環[2.1.1]己烷-4-甲酸甲基酯(AR4)(150mg,0.57mmol)存於CH2Cl2(1.0,mL)中之溶液中添加HCl水溶液(6.0N,8.0mL)。將反應混合物加熱回流並攪拌3小時。在冷卻至室溫後，過濾溶液。在真空中蒸發濾液，且用MeCN洗滌殘餘物，從而產生白色固體狀4-氟-2-氮雜-二環[2.1.1]己烷-1-甲酸(45mg)。LC/MS：計算值146(MH+)，實驗值146(MH+)。
實例41： (R)-6-(5-乙醯基-2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用1-(2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基)-乙酮替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例42： 6-(7-羧基甲基-3-硫雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用3-硫雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮鹽酸鹽(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，CAS：1205682-24-1)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例43： (R)-6-(7-二氮吮-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用7-二氮吮-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物AQ)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
7-二氮吮-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物AQ)之製備：
步驟I及II：向NH3/MeOH(4.0M,4mL)之溶液中添加7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯(200mg,0.83mmol)。將反應物加熱至60℃並攪拌16小時。在將溶液冷卻至室溫後，添加NH2OSO3H(94mg,0.83mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時，且隨後添加TEA(84mg,0.83mmol)。將溶液冷卻至0℃，添加I2溶液(1.0M)直至出現橙色為止。移除溶劑並將殘餘物溶解於水(5mL)中。將水層用EA(10mL)萃取三次。經Na2SO4乾燥合併之有機層。移除溶劑，從而產生褐色油狀粗製化合物AQ1(180mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS：計算值254(MH+)，實驗值254 (MH+)。
步驟III：向粗製化合物AQ1(180mg)存於DCM(3.0mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷溶液(4M,2.0mL)。在將反應混合物於室溫下攪拌16小時後，移除溶劑並將殘餘物溶解於水(3mL)中。將水溶液用DCM洗滌以移除水不溶性雜質且隨後凍乾水溶液，從而產生白色固體狀7-二氮吮-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷(化合物AQ)(80mg)。LC/MS：計算值154(MH+)，實驗值154(MH+)。
實例44： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-((1R,3R,5S)-3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用(1R,3R,5S)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-醇(BcPharm(Shanghai)有限公司，CAS：14383-51-8)替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例45： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(9-氧雜-3,4,11-三氮雜-三環[5.3.1.0*2,6*]十一-2(6),4-二烯-11-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1中之化合物1a自化合物C及化合物45c開始製備。
化合物45c之製備
步驟I：將化合物G(227mg,1mmol)及DMF-DMA(10mL)之混合物於110℃下加熱回流48小時。在如藉由LCMS及TLC監測起始材料消失後，將混合物冷卻至室溫並倒入50mL冰水中。將混合物用乙酸乙酯萃取並將合併之有機層用鹽水洗滌並經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑有機，從而產生作為粗產物之化合物45a，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS：計算值283(MH+)，實驗值283(MH+)。
步驟II：將粗製化合物45a溶解於15mL乙醇中。向此溶液中添加0.5mL肼單水合物及3mL乙酸。將反應混合物密封，加熱至110℃並攪拌過夜。藉由減壓移除溶劑並藉由Prep-HPLC純化殘餘物，從而產生白色純產物45b(32mg,13%)。MS：計算值(MH+)252，量測值(MH+)252。1H NMR(CDCl3,400MHz)：7.30(s,1H),5.07(m,1H),4.96(m,1H),3.90(m,2H),3.72(d,J=10.8Hz,1H),3.57(d,J=10.8 Hz,1H,1.49(s,9H)ppm。
步驟III：向化合物45b(32mg,0.13mmol)存於CH2Cl2(4mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2mL)。將混合物於室溫下攪拌1h。在減壓下移除溶劑，從而產生粗產物45c(35mg,100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS：計算值152(MH+)，實驗值152(MH+)。
實例46： 2-[[(1R,5S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]氧基]乙酸
標題化合物係類似於實例1利用方案3中所示之程序藉由使用2-(3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基氧基)乙酸乙酯46a替代3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
2-(3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基氧基)乙酸乙酯46a之製備
步驟I：於0℃下向7-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯O(200mg,0.72mmol)存於DCM(4mL)中之溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(202mg,1.44mmol)及乙酸銠(II)(319mg,0.72mmol)。將所 得混合物於室溫下攪拌過夜，且隨後用EtOAc稀釋。分離有機層並用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用水及鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。在真空中移除有機溶劑，從而產生粗產物，藉由管柱層析對其進行純化，從而產生中間體7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙氧基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(144mg,55%)。LC/MS：計算值364(MH+)，實驗值364(MH+)。
步驟II：向中間體7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙氧基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯(144mg,0.40mmol)存於EtOH(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(20mg)。向混合物中充入H2並於室溫下攪拌2h。經由矽藻土墊過濾混合物並用EtOH洗滌。在真空中濃縮所得濾液，從而產生化合物46a(83mg,91%)。LC/MS：計算值230(MH+)，實驗值230(MH+)；1H NMR(MeOD,400MHz)：4.18(dd,J=14.0,6.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.74(m,1H),3.68(m,4H),2.98(m,2H),2.27(m,2H),1.77(m,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
實例47： 2-[[(1R,5S)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]氧基]乙酸
標題化合物係類似於實例1利用方案3中所示之程序藉由分別使用3,4-二-氟-苯甲醛及2-(3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基氧基)乙酸乙酯替代2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基 酯來製備。
實例48： (4R)-6-[(6-乙醯胺基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1利用方案3中所示之程序藉由使用N-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基)乙醯胺(48b)替代3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
N-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基)乙醯胺48b之製備
步驟I：於室溫下將化合物G(100mg,0.44mmol)、異丙酸鈦(IV)(250mg,0.88mmol)及氨存於CH3OH(20ml,7N)中之混合物於N2下在封蓋燒瓶中攪拌6h。隨後向混合物中添加NaBH4(50mg,1.32mmol)並於室溫下攪拌3h。隨後將反應物藉由倒入NH3.H2O(2M,20ml)中驟冷並用EA萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由pre-HPLC純化所得殘餘物，從而產生白色固體狀產物48a(30mg,30%)。LC/MS：計算值229(MH+)，實驗值229(MH+)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：1.48-1.64(m,12H),2.51-2.58(m,1H),3.56-3.63(m,2H),3.72-3.89(m, 3H),4.04-4.13(m,2H)。
步驟II：於0℃下向化合物48a(30mg,0.13mmol)及i-PrNEt2(0.22mL,1.3mmol)存於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加AcCl(46μL,0.65mmol)。將混合物於室溫下攪拌1h，用飽和NH4Cl驟冷，用EtOAc(50mL)稀釋。分離有機層，用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，從而產生粗製殘餘物(30mg,86%)，將其用存於DCM中之30% TFA處理。將混合物於室溫下攪拌1h，蒸發溶劑，從而產生粗產物48b(30mg,95%)，其直接用於下一步驟。LC/MS：計算值171(MH+)，實驗值171(MH+)。
實例49： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-羥基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1中之化合物1a藉由使用化合物49a替代3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-醇(49a)之製備
步驟I：將(1R,5R,6R)-6-(苄基氧基)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛 烷-8-甲酸第三丁基酯G7(外消旋，800mg，2.51mmol)、10% Pd/C(300mg)及MeOH(20mL)在50psi下於40℃下氫化24h。經由矽藻土墊過濾混合物並用MeOH洗滌。在真空中濃縮所得濾液，從而產生化合物G8(520mg,91%)。LC/MS：計算值252(MH+)，實驗值252(MH+)；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：4.39(m,1H),4.13(m,1H),3.75(m,1H),3.60(d,J=11.2Hz,1H),3.43(m,2H),3.20(m,1H),2.23(m,1H),1.68(m,1H),1.39(s,9H)。
步驟II：將化合物G8(100mg,0.44mmol)溶解於存於二噁烷(5mL)中之4M HCl中。將溶液於室溫下攪拌1h，隨後在減壓下蒸發溶劑，從而產生白色固體狀化合物49a(70mg,95%)。LC/MS：計算值130(MH+)，實驗值130(MH+)。
實例50： 2-[[8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]氧基]乙酸
標題化合物係類似於實例1利用方案3中所示之程序藉由分別使用3-側氧基丁酸乙酯、2-溴-4-氟-苯甲醛及2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基氧基)乙酸乙酯50b替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基氧基)乙酸乙酯(50b)之製備
步驟I：於0℃下向6-羥基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯G8(外消旋，200mg，0.87mmol)存於DCM(4mL)中之溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(246mg,1.75mmol)及乙酸銠(II)(386mg,0.87mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜，且隨後用EtOAc稀釋。分離有機層並用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用水及鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。在真空中移除有機溶劑，從而產生粗產物，藉由矽膠上管柱層析利用EtOAc/PE(50：100)對其進行純化，從而產生化合物50a(205mg,75%)。LC/MS：計算值216(M-Boc+H+)，實驗值216(M-Boc+H+)。
步驟II：向(1R,5R,6R)-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯50a(外消旋，200mg，0.63mmol)存於DCM(10mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(2mL,7M)。將所得混合物於室溫下攪拌2h。在真空中移除有機溶劑，從而產生化合物50b(150mg,94%)。MS：計算值(MH+)216，量測值(MH+)216；1H NMR(CDCl3,400MHz)：4.28(m,8H),3.79(m,1H),3.70(s,1H),3.57(d,J=12.4Hz,1H),2.50(m,1H),2.31(m,1H),1.28(m,3H)。
實例51： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氟-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於中實例1之化合物1a自化合物C及化合物6-氟-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷51a開始製備。
6-氟-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷51a之製備：
化合物51a係自6-羥基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯G8藉由用DAST(二乙基胺基三氟化硫)、之後HCl/二噁烷處理以移除N-Boc保護來製備。
實例52： 8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用3-側氧基丁酸乙酯、2-溴-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸F替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例53： (4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-羥基乙醯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例21藉由使用(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯53b替代化合物AC來製備。53b(67mg,0.125mmol)及羥乙酸(20mg,0.25mmol)得到14mg實例53。
(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯53b之製備：
化合物53b係類似於實例15中之中間體AC自3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸第三丁基酯及(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯53a開始製備，而53a係類似於實例1中之化合物C製備。
實例54： (4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(7-胺甲醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例18自(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯53b(50mg,0.09mmol)及異氰酸基(三甲基)矽烷(43mg,0.37mmol)開始製備。分離37mg淺黃色粉末狀標題化合物。
實例55： 2-[(1R,5S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用2-氯-3-氟-苯甲醛及(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PBN20121752，CAS：1389441-75-1)替代2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例56： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-內-(胺磺醯基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
實例56之製備：
步驟I：於0℃下向(4R)-6-[[(1S,5R)-7-胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯AP(60mg,0.12mmol)及三乙胺(0.05mL,0.36mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加N-氯磺醯基胺基甲酸第三丁基酯存於DCM(2.5mL,0.125mmol)中之0.05M溶液。將混合物升溫至室溫，同時攪拌16h。隨後在真空中濃縮混合物。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，從而得到0.08g黃色油狀產物56a(產率係97%)。MS：計算值(MH+)684，量測值(MH+)684。
步驟II：向(4R)-6-[[(1S,5R)-7-(第三丁氧基羰基胺磺醯基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯56a(80mg,0.12mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)。將混合物於25℃下攪拌3h。在真空中濃縮混合物。製備型HPLC純化殘餘物，從而得到30mg淺黃色粉末狀實 例56(產率係42%)。
實例57： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-6-[[(1S,5R)-7-內-脲基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
於0℃下向(4R)-6-[[(1S,5R)-7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯AP(60mg,0.12mmol)及三乙胺(0.17mL,1.2mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加異氰酸基(三甲基)矽烷(55mg,0.48mmol)。將混合物升溫至室溫，同時攪拌16h。隨後在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到30mg淺黃色粉末狀實例57(產率係45%)。
實例58： 2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用2-溴-4-氟-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例59： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由使用2-氯-3-氟-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例60： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-外-(甲烷磺醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
實例60之製備
步驟I：(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(222mg，0.5mmol，化合物C)、外-N-[(1R,5S)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]胺基甲酸第三丁基酯(158mg,0.65mmol)及DIPEA(0.26mL,1.5mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物。將混合物於25℃下攪拌16h。在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，從而得到0.3g黃色油狀產物60a(產率係99%)。MS：計算值(MH+)606，量測值(MH+)606。
步驟II：向(4R)-6-[[(1S,5R)-7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯60a(300mg,0.49mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(2mL)。將混合物於25℃下攪拌5h。在真空中濃縮混合物，從而得到(4R)-6-[[(1S,5R)-7-胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基 酯60b(240mg,96%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)506，量測值(MH+)506。
步驟III：於0℃下向(4R)-6-[[(1S,5R)-7-胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯60b(60mg,0.12mmol)及三乙胺(0.05mL,0.3mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.018mL,0.24mmol)。將混合物升溫至室溫，同時攪拌1h。隨後在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到20mg淺黃色粉末狀產物60(產率係28%)。
實例61： (4R)-6-[[(1S,5R)-7-外-乙醯胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
於0℃下向(4R)-6-[[(1S,5R)-7-胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯60b(60mg,0.12mmol)及三乙胺(0.05mL,0.3mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(0.018mL,0.24mmol)。將混合物升溫至室溫，同時攪拌1h，且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到23mg淺黃色粉末狀標題化合物61(產率係34%)。
實例62： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-6-[[(1S,5R)-7-外-脲基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
於0℃下向(4R)-6-[[(1S,5R)-7-胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯60b(60mg,0.12mmol)及三乙胺(0.17mL,1.2mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加異氰酸基(三甲基)矽烷(55mg,0.48mmol)。將混合物升溫至室溫，同時攪拌3h。隨後在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到23mg淺黃色粉末狀標題化合物62(產率係34%)。
實例63： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-外-(胺磺醯基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
實例63之製備：
步驟I：於0℃下向(4R)-6-[[(1S,5R)-7-胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯60b(60mg,0.12mmol)及三乙胺(0.17mL,1.2mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加N-氯磺醯基胺基甲酸第三丁基酯存於DCM(2.5mL,0.125mmol)中之0.05M溶液。將混合物升溫至室溫，同時攪拌16h，且隨後在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，從而得到0.08g黃色油狀(4R)-6-[[(1S,5R)-7-(第三丁氧基羰基胺磺醯基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯63a(產率係97%)。MS：計算值(MH+)684，量測值(MH+)684。
步驟II：向(4R)-6-[[(1S,5R)-7-(第三丁氧基羰基胺磺醯基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯63a(80mg,0.12mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)，將混合物於25℃下攪拌3h，且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到14mg淺黃色粉末狀標題化合物63(產率係20%)。
實例64： 2-[(1R,5S,6S)-8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1中之化合物1a自(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯53a(73mg,0.15mmol)及2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基)乙酸(121mg,0.7mmol)64c開始製備。藉由製備型HPLC分離21mg黃色粉末狀標題化合物(產率係16%)。
2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基)乙酸64c之製備：
步驟I：於冰浴下向6-側氧基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯G(1.43mL,8.81mmol)存於THF(50mL)中之溶液中添加NaH(350mg,8.81mmol)。15min後，添加2-二乙氧基磷醯基乙腈(1g,4.4mmol)。將混合物於25℃下攪拌2h，用水(5mL)驟冷且隨後用乙酸乙酯(200mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，從而得到970mg白色固體狀產物64a(產率係88%)。MS：計算值 (MH+)251，量測值(MH+)251。
步驟II：將(6E)-6-(氰基亞甲基)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯64a(970mg,3.9mmol)及10%活性炭載鈀(200mg)存於甲醇(100mL)中之混合物於25℃下在30psi H2壓力下攪拌5小時。隨後過濾出觸媒並用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，從而得到180mg無色油狀產物64b(產率係18%)。MS：計算值(MH+)253，量測值(MH+)253。
步驟III：將(6S)-6-(氰基甲基)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯64b(180mg,0.71mmol)存於濃HCl(5mL)及乙酸(1mL)中之溶液於100℃下攪拌4h。隨後在真空中濃縮混合物，從而得到2-[(6S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]乙酸64c(121mg,99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)172，量測值(MH+)172。
實例65： 內-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由在三組份反應步驟中分別使用乙醯乙酸乙酯、2-氯-3-氟-苯甲醛及(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(CAS：1389441-75-1)替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基 酯來製備。
實例66： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯、2-氯-3-氟-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例67： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯及2-溴-4-氟-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷- 7-甲酸甲基酯來製備。
實例68： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯、2-溴-3-氟-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例69： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯、2-氯-3,4-二氟-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二 環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例70： (4R)-6-[[(1S,5R)-7-內-乙醯胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯
標題化合物係類似於實例35藉由使用(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯70a替代化合物C來製備。
(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯70a係類似於化合物C利用實例1中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯及2-溴-4-氟-苯甲醛替代乙醯乙酸甲基酯及2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例71： (4R)-6-[[(1S,5R)-7-外-乙醯胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯
於0℃下向(4R)-6-[[(1S,5R)-7-胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯 (75mg,0.133mmol)71a及三乙胺(0.06mL,0.4mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(0.018mL,0.24mmol)。將混合物升溫至室溫，同時攪拌1h。隨後在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到27mg淺黃色粉末狀實例71(產率係33%)。
(4R)-6-[[(1S,5R)-7-胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯71a之製備：
化合物71a係類似於實例60中之60b藉由使用(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯70a替代化合物C來製備。
實例72： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯、2-氯-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例73： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用2-氯-3,4-二氟-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例74： 外-2-](1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用2-溴-3-氟-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例75： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2,3-二氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯、2,3-二氟-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例76： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用2-溴-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例77： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯、2-溴-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例78： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯、2-甲基-3,4-二氟-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PB05416)替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例79： 3-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]-2,2-二 甲基-3-側氧基-丙酸
(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(50mg,0.1mmol)(如實例15中所示製備)、2,2-二甲基丙二酸(26.4mg,0.2mmol)、HATU(48mg,0.25mmol)及三乙胺(0.09mL,0.625mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，從而得到10mg白色粉末狀標題化合物(產率係18%)。
實例80： 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯、2-溴-3,4-二氟-苯甲醛及外-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司， PB05416)替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例81及82： (1S,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸及(1R,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸
將(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，61mg，0.138mmol)、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸81a(20mg,0.127mmol)及DIPEA(0.07mL,0.4mmol)存於DCM(5mL)中之混合物於25℃下攪拌16h。隨後在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而得到一對非對映異構物，即實例81及實例82。
3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸81a之製備：
步驟I. 於冰浴下向胺基丙二酸二乙基酯鹽酸鹽(17g,80mmol)及DIPEA(44mL,250mmol)存於DCM(250mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(20.8g,96mmol)。將混合物升溫至室溫，同時攪拌16h。隨後在真空中濃縮混合物。且將殘餘物用DCM(150mL)萃取兩次。將合併之有機層用飽和NaHCO3(100mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到22g無色油狀粗產物2-(第三丁氧基羰基胺基)丙二酸二乙酯(產率係100%)。MS：計算值(MH+)276，量測值(MH+)276。
步驟II. 向2-(第三丁氧基羰基胺基)丙二酸二乙酯(20g,72.7mmol)存於DMF(100mL)中之溶液中添加NaH(3.5g,87.3mmol)。將混合物升溫至室溫，同時攪拌0.5h。隨後添加4-溴-1-丁烯(10.8g,80mmol)。將混合物於90℃下攪拌4h。將混合物冷卻至室溫，用水(20mL)驟冷並在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，從而得到14.5g褐色油狀產物81b(產率係60%)。MS：計算值(MH+)330，量測值 (MH+)330。
步驟III. 向2-丁-3-烯基-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙二酸二乙酯81b(14.5g,4.4mmol)存於DCM(30mL)中之溶液中添加TFA(10mL)，將混合物於室溫下攪拌16h，用飽和NaHCO3(50mL)驟冷且隨後用DCM(150mL)萃取兩次，用飽和NaHCO3(100mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到作為粗產物之2-胺基-2-丁-3-烯基-丙二酸二乙酯(9.5g,94%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)230，量測值(MH+)230。
步驟IV. 向2-胺基-2-丁-3-烯基-丙二酸二乙酯(9.5g,41.5mmol)及K2CO3(17.3g,125mmol)存於ACN(250mL)中之混合物中添加苄基溴(5.9mL,49.8mmol)。將混合物於80℃下攪拌16h。隨後過濾出不溶性固體並在真空中濃縮濾液並將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)萃取兩次，用水(100mL)三次洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，從而得到11.3g無色油狀81c(產率係85%)。MS：計算值(MH+)320，量測值(MH+)320。
步驟V. 於冰浴下向2-(苄基胺基)-2-丁-3-烯基-丙二酸二乙酯81c(13.9g,43.6mmol)存於THF(200mL)中之混合物中逐滴添加LiAlH4存於THF(44ml)中之2M標準溶液。將混合物升溫至室溫並持續3h。隨後將反應混合物倒入無水硫酸鈉(500g)及水(50mL)存於醚(300mL)中之混合物中，隨後過濾出不溶性固體並在真空中濃縮濾液，從而得到2-(苄基胺基)-2-丁-3-烯基-丙烷-1,3-二醇(9.4g,91%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)236，量測值(MH+)236。
步驟VI. 於冰浴下向2-(苄基胺基)-2-丁-3-烯基-丙烷-1,3-二醇(9.4g,40mmol)及咪唑(6g,88mmol)存於DCM(150mL)中之溶液中逐滴添加第三丁基二甲基矽基氯(16.4mL,88mL)存於DCM(50mL)中之溶 液。將混合物升溫至室溫，同時攪拌16h。將混合物用水(100mL)驟冷且隨後用DCM(100mL)萃取兩次，用水(100mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，從而得到17g白色固體狀N-苄基-1-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]己-5-烯-2-胺81d(產率係92%)。MS：計算值(MH+)461，量測值(MH+)461。
步驟VII. 於室溫下向N-苄基-1-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]己-5-烯-2-胺(1.2g,2.59mmol)、NaHCO3(435mg,5.18mmol)及乙酸鈉(637mg,7.77mmol)存於ACN(100mL)中之混合物中添加I2(658mg,2.59mmol)。3h後，添加另一批乙酸鈉(637mg,7.77mmol)。將混合物於50℃下攪拌16h。隨後過濾出不溶性固體並在真空中濃縮濾液。將殘餘物用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次，用水(100mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，從而得到5.7g褐色油狀產物81e(產率係45%)。MS：計算值(MH+)522，量測值(MH+)522。
步驟VIII：將乙酸[1-苄基-5,5-雙[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]吡咯啶-2-基]甲基酯81e(5.7g,10.94mmol)及20%活性炭上氫氧化鈀(1g)存於乙醇(150mL)中之混合物於50℃下在2.5Mpa H2壓力下攪拌16小時。隨後過濾出觸媒並用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，從而得到乙酸[5,5-雙[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]吡咯啶-2-基]甲基酯81f(4.48g,95%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)432，量測值(MH+)432。
步驟VIII：將乙酸[5,5-雙[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]吡咯啶-2-基]甲基酯(4.48g,10.4mmol)及K2CO3(g,mmol)存於甲醇(50mL)中之混合物於25℃下攪拌2h。隨後過濾出不溶性固體並在真空中濃縮濾液。且隨後將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次，用水 (20mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到[5,5-雙[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]吡咯啶-2-基]甲醇81g(4g,98%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)390，量測值(MH+)390。
步驟IX：將[5,5-雙[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]吡咯啶-2-基]甲醇(2g,5.14mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(2.22g,10.28mmol)存於甲苯(20mL)中之混合物於90℃下攪拌4h。隨後在真空中濃縮混合物並將殘餘物用醚(50mL)萃取兩次，用飽和NaHCO3(50mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到4.26g褐色油狀產物81h(產率係96%)。MS：計算值(MH+)490，量測值(MH+)490。
步驟X：於0℃下向2,2-雙[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-5-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(400mg,0.82mmol)及4-二甲基胺基吡啶(300mg,2.45mmol)存於DCM(20mL)中之混合物中添加4-甲苯磺醯氯(312mg,1.64mmol)。將混合物於25℃下攪拌16h。隨後將混合物用DCM(50mL)稀釋並用飽和NH4Cl(50mL)洗滌三次，用飽和NaHCO3(50mL)洗滌三次並用水(50mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而得到2,2-雙[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-5-(對甲苯基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯81i(410mg,77%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)644，量測值(MH+)644。
步驟XI：2,2-雙[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-5-(對甲苯基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(410mg,0.64mmol)及TBAF(1M於THF中，4mL)於THF(2mL)中之混合物於50℃攪拌16h。隨後混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用飽和NH4Cl(50mL)洗三次並用水(50mL)洗三次，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到5-(羥基甲基)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸異丙基酯81j(73 mg,47%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)244，量測值(MH+)244。
步驟XII：於冰浴中向5-(羥基甲基)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸異丙基酯(73mg,0.3mmol)於DCM(mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(191mg,0.45mmol)。將混合物升溫至室溫，同時攪拌2h。隨後混合物用DCM(50mL)稀釋並用飽和NaHCO3(50mL)洗三次並用水(50mL)洗三次，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到5-甲醯基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(71mg,98%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)242，量測值(MH+)242。
步驟XIII：向配備有磁力攪拌器之50ml燒瓶中裝入5ml THF並冷卻至-78℃，向其中添加2-甲基-2-丁烯(0.15mL,3mmol)並攪拌5分鐘。向配備有磁力攪拌器之另一50ml燒瓶中裝入5-甲醯基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(71mg,0.3mmol)及第三丁醇(5mL)並於25℃攪拌，向其中添加上文製備之2-甲基-2-丁烯THF溶液。將所得混合物冷卻至0℃，且隨後接著添加NaH2PO4(81mg,0.52mmol)於水(5mL)中之溶液及NaClO2(20mg,0.22mmol)於水(5mL)中之溶液。於0℃攪拌20分鐘後，反應混合物用水(10mL)稀釋，使用1N HCl酸化至pH 5~6，並用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。合併之有機相經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，得到8-第三丁氧基羰基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸81k(40mg,51%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)258，量測值(MH+)258
步驟XIV：向8-第三丁氧基羰基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸(40mg,0.15mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(1mL)，混合物於室溫攪拌4h。在真空中濃縮混合物，得到3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸81a(20mg,85%)，其未經進一步純化即用 於下一步驟。MS：計算值(MH+)158，量測值(MH+)158。
實例83： 8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯、2-氯-3-氟-苯甲醛及3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸81a替代乙醯乙酸甲基酯、2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯來製備。
實例84及85： (1S,5R)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸及(1R,5S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸
標題化合物係類似於實例1a利用方案3中所示之程序藉由分別使用2-甲基-3,4-二氟-苯甲醛及3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸81a替代2-氯-4-氟-苯甲醛及3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯 來製備。藉由HPLC純化，從而得到兩種非對映異構物，即實例84及實例85。
實例86及87： 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
實例86及87之製備：
向86j(其係2-外-[6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸甲基酯之兩種對映異構物中之一者)存於二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，76mg，0.17mmol)、碘化鉀(35mg,0.21mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.05mL)。將反應混合物加熱至55℃並保持3小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後添加存於H2O(0.5mL)中之NaOH(35mg,0.87mmol)。隨後將混合物於室溫下攪拌3小時。其後，藉由添加冰水驟冷反應混合物，且隨後用1N鹽酸鹽溶液中和至pH 7.0。將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。分離有機層，並濃縮。藉由矽膠層析且隨後藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而產生實例86(18mg,22%)。
實例87係類似於實例86自86k(其係2-外-[6,6-二氟-8-氮雜二環 [3.2.1]辛-3-基]乙酸甲基酯之另一對映異構物)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯C開始製備。
2-外-[6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸甲基酯之兩種對映異構物(即86j及86k)之製備。
步驟I：於室溫下在10min內向8-苄基-6-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮(根據Journal of Heterocyclic Chemistry 1992,29(6),1541-4中報導之程序製備；46.2g，0.2mol，1.0當量)及咪唑(16.3g，0.24mol，1.2當量)存於DCM(500mL)中之混合物中緩慢添加存於DCM(100mL)中之TBSCl(33.1g，0.22mol，1.1當量)，隨後將混合物於室溫下攪拌2h，用水(300mL)及鹽水(300mL)洗滌，將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，從而產生無色油狀8-苄基-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮86a，62g，產率：90%。MS：計算值(MH+)232，量測值(MH+)232。
步驟II：於0℃下向NaH(6.98g,173mmol)存於四氫呋喃(460mL)中之懸浮液中逐滴添加氰基甲基膦酸二乙基酯(18.5mL,103.8mmol)存於四氫呋喃(80mL)中之溶液。將反應物回流1小時且隨後再次於0℃下冷卻。向反應混合物中添加化合物86a(26.0g,75mol)存於四氫呋喃(80mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫並攪拌2小時。隨後 將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液驟冷，且在減壓下移除大部分THF。添加乙酸乙酯(200mL)，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥。在矽膠上用存於己烷中之0%至20% EtOAc洗脫來純化殘餘物，從而產生期望產物(2E)-2-[8-苄基-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-亞基]乙腈86b(27g,98%)。MS：計算值(MH+)369，量測值(MH+)369。
步驟III：將化合物86b(27.8g,75.3mmol)存於無水甲醇(300mL)中之溶液放置於配備有冷凝器之燒瓶中，向其中添加Mg(2g,87mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30min。隨後利用冰水浴冷卻反應混合物。再攪拌1h後，添加另一批Mg(2g,87mmol)，且於0℃下將反應混合物攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，並藉由緩慢添加12N HCl(13mL)驟冷。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(500mL)中，隨後將其用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥。重複上述程序直至化合物86b完全消耗為止。獲得2-外-[8-苄基-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙腈86c作為主要產物之粗產物(14g)，且其未經進一步純化即用於下一步驟。觀察到約20%內-異構物。
步驟IV：將粗製86c(14g)溶解於存於甲醇(350mL)中之1N HCl中。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。在減壓下蒸發溶劑。添加乙酸乙酯(300mL)及水(50mL)，並用2N NaOH水溶液鹼化至pH 10。分離有機相並將水相用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於DCM(200mL)中，並添加DMP(23g,56.5mmol)。在攪拌過夜後，添加20mL水，並過濾出反應混合物中之固體。用DCM萃取濾液。將有機層合併並用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。在矽膠上用存於己烷中之0%至50% EtOAc洗脫來純化粗產物，從而產生期望產物2-外 -(8-苄基-6-側氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙腈86d(8g)。觀察到約10%內-異構物。
步驟V：向化合物86d(8g,31.3mmol)存於20mL二氯甲烷中之攪拌溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(12mL,94mmol)。將混合物於50℃下攪拌過夜，隨後於0℃下用飽和NaHCO3水溶液驟冷，並用DCM(100mL)萃取三次。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷5：95)純化，從而產生2-外-(8-苄基-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙腈86e(7g,81%)。
步驟VI：於0℃下將乙醯氯(48mL)添加至甲醇(100mL)中，並將混合物於室溫下攪拌1小時。向其中添加化合物86e(2g,7.2mmol)，並將所得混合物於80℃下攪拌18小時。在冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液小心中和。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥。在矽膠上純化粗製混合物，從而產生2-外-(8-苄基-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酸甲基酯(2g,88%)，藉由對掌性SFC(ChiralCel OJ 250*30mm,5um 15%乙醇)對其進一步純化，從而產生2-外-[8-苄基-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸甲基酯之一對對映異構物，即86h(峰1)及86i(峰2)。
步驟VII：向86h(2g 6.4mmol)存於15mL甲醇中之溶液中添加200mg Pd(OH)2(碳上之20%載量，用50%水含量潤濕)。將反應混合物於室溫下在1atm H2下攪拌6h，且隨後過濾，並用額外甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，以產生2-外-[6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸甲基酯之兩種對映異構物中之一者，即86j(1.26g)。
2-外-[6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸甲基酯之另一對映異構物(即86k)係類似於86j自86i製備。
實例88及89： 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
實例88及89之製備：
實例88係類似於實例86自86j(30mg)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯88a(76mg)開始製備。在藉由製備型HPLC純化後，分離18mg標題化合物88。(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯88a係類似於化合物C利用實例1中所示之程序在三組份反應中藉由使用2-氯-3-氟-苯甲醛替代2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例89係類似於實例86自86k(30mg)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯88a(76mg)開始製備。在藉由製備型HPLC純化後，分離14mg化合物89。
實例90及91： 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
實例90及91之製備：
實例90係類似於實例86自86j及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯90a開始製備。(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯90a係類似於化合物C利用實例1中所示之程序在三組份反應中藉由使用2-氯苯甲醛替代2-氯-4-氟-苯甲醛來之製備。
實例91類似於實例86自86k及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯90a開始製備。
實例92及93： 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
實例92及93之製備：
實例92係類似於實例86自86j及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-溴苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯92a開始製備。(4R)-6-(溴甲基)-4- (2-溴苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸酯92a係類似於化合物C利用實例1中所示之程序在三組份反應中藉由使用乙醯乙酸乙酯及2-溴苯甲醛替代乙醯乙酸甲基酯及2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例93係類似於實例86自86k及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-溴苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯92a開始製備。
實例94及95： 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
實例94及95之製備：
實例94係類似於實例86自86j(30mg)及(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯94a(86mg)開始製備。分離13mg標題化合物。
(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯94a係類似於化合物C利用實例1中所示之程序藉由使用2-溴-3-氟苯甲醛替代2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例95係類似於實例86自86k(30mg)及(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯94a(86mg)開始製備。分離56mg標題化合物。
實例96及97： 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
實例96及97之製備：
實例96係類似於實例86自86j(30mg)及(4S)-6-(溴甲基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯96a(78mg)開始製備。分離12mg實例96。(4S)-6-(溴甲基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯96a係類似於化合物C利用實例1中所示之程序在三組份反應步驟中藉由使用4-氯-3-氟苯甲醛替代2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例97係類似於實例86自86k(30mg)及(4S)-6-(溴甲基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯96a(78mg)開始製備。分離14mg標題化合物。
實例98及99： 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
實例98及99之製備：
實例98係類似於實例86自86j(30mg)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯98a(80mg)開始製備。分離25mg實例98。(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯98a係類似於化合物C利用實例1中所示之程序藉由分別使用乙醯乙酸乙酯及2-氯-3-氟苯甲醛替代乙醯乙酸甲基酯及2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例99係類似於實例86自86k(30mg)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯98a(80mg)開始製備。分離25mg標題化合物。
實例100及101： 2-[(1S,5S,6R,7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸及2-[(1R,5R,6S,7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例86自2-(6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸甲基酯100a(100mg)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯88a(208mg)開始製備。首先藉由矽膠層析且隨後藉由製備型HPLC純化粗產物，從而產生實例101及實例102。
2-(6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸甲基酯100a之製備：
步驟I：將3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮鹽酸鹽(CAS 1126795-00-3)(10g)溶解於200ml冷卻至0℃之二氯甲烷中。隨後，向混合物中添加CbzCl(14.3g,84.7mmol)，之後逐滴添加TEA(14.6ml,112.8mmol)存於20ml二氯甲烷中之溶液。將混合物升溫至室溫。在攪拌2h後，將其用20ml飽和NaHCO3水溶液驟冷。分離兩個層並將水層用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將合併之有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠上層析純化粗產物，從而產生10.1g7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯100b(64%)。
步驟II：於0℃下向7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯100b(7.6g,27.6mmol)存於甲醇(150mL)中之溶液中添加Accufluor NFTh(17.5g，55.2mmol)。將反應物於90℃下攪拌3小時且隨後冷卻至室溫。在過濾後，在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20mL)中，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥。在矽膠上用存於己烷中之0%至50% EtOAc洗脫來純化粗製混合物，從而產生期望產物6-氟-7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯100c(4.1g,50%)。MS：計算值(MH+)294，量測值(MH+)294。
步驟III：於0℃下向NaH(273mg,11.4mmol)存於四氫呋喃(30mL)中之溶液中逐滴添加2-二甲氧基磷醯基乙酸甲基酯(2.1g，11.4mmol)存於四氫呋喃(10mL)中之溶液。將反應物於70℃下攪拌1小時且隨後再次冷卻至0℃。向反應混合物中添加6-氟-7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯100c(1.7g,5.7mmol)存於四氫呋喃(8mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫並攪拌2小時。在用1N HCl驟冷後，在減壓下蒸發溶劑。添加乙酸乙酯(20mL)。將混合物用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥。在矽膠上用存於己烷中之0%至20% EtOAc洗脫來純化粗製混合物，從而產生期望產物(7Z/E)-6-氟-7-(2-甲氧基-2-側氧基-乙亞基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯100d(1.8g,89%)。MS：計算值(MH+)350，量測值(MH+)350。
步驟IV：向(7Z/E)-6-氟-7-(2-甲氧基-2-側氧基-乙亞基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯100d(1.8g,5.1mmol)存於THF(50ml)及H2O(2ml)中之溶液中添加PtO2(250mg,1.1mmol)。將反應混合物於室溫下在氫氣球下攪拌6h，隨後過濾並用額外THF洗滌。在減壓下濃縮濾液，從而產生2-(6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸 甲基酯100a(910mg,70%)。
實例102及103 2-[(1S,5S,6R,7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸及2-[(1R,5R,6S,7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例86自2-(6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸甲基酯100a(100mg)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯102a(215mg)開始製備。首先藉由矽膠層析且隨後藉由製備型HPLC純化粗產物，從而產生實例102(27mg)及實例103(21mg)。(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯102a係類似於化合物C利用實例1中所示之程序在三組份反應中藉由使用乙醯乙酸乙酯及2-氯-苯甲醛替代乙醯乙酸甲基酯及2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例104： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4,10-二氧雜-5,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2,5-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於方案3中之實例1a藉由使用(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯C(200mg)及4,10-二氧雜-5,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2,5-二烯104a(100mg)來製備。分離15mg黃色粉末狀標題化合物。
4,10-二氧雜-5,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2,5-二烯104a之製備：
步驟I：將7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯(482mg，2mmol，1.0當量)及NH2OH．HCl(462mg，3mmol，3.0當量)存於EtOH(10mL)中之溶液回流2h。濃縮反應混合物，從而產生白色固體狀7-羥基亞胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯104b，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS：計算值(MH+)267，量測值(MH+)267。
步驟II：於-50℃下向化合物104b(512mg，2mmol，1.0當量)存於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(5mL，2.0M，5.0當量)。30min後，逐滴添加存於THF(2mL)中之無水DMF(740mg，10mmol，5.0當量)，自-60℃至室溫將混合物再攪拌2h。向其中添加12 N HCl(1mL)並回流2h。濃縮反應混合物，從而產生油狀4,10-二氧雜-5,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2,5-二烯104a(332mg)。MS：計算值(MH+)167，量測值(MH+)167。
實例105： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於方案3中之實例1a藉由使用(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯C(200mg)及5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯105a(100mg)來製備。分離20mg黃色粉末狀標題化合物。
5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯105a之製備：
將7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯(482mg,2mmol)及第三丁氧基-N,N,N',N'-四-甲基-甲烷二胺(522mg)存於二噁烷(10mL)中之溶液於60℃下攪拌16h。在真空中移除溶劑，並將殘餘物溶解於EtOH(10mL)中。向其中添加NH2OH．HCl(462mg,3mmol)。於室溫下攪拌2h後，添加12N HCl(1mL)並回流2h。濃縮反應混合物，從而產生油狀5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯105a(產率100%)，其未經進一步純化即使用。MS：計算值(MH+)167，量測值(MH+)167。
實例106： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-氟-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於方案3中之實例1a藉由使用(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯C(200mg)及7-氟-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯106a(140mg)來製備。分離8mg黃色粉末狀標題化合物。
7-氟-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯106a之製備：
步驟I：於0℃下在氮下經10min向氫氧化鉀(730mg,13mmol)存於無水MeOH(50mL)中之攪拌溶液中逐滴添加9-苄基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮(CAS：81514-40-1，1g，4.3mmol)存於無水MeOH (20mL)中之溶液。將反應混合物於0℃下再攪拌10min，且經10min逐份添加PhI(OAc)2(1.83g,5.5mmol)。在攪拌下將反應混合物升溫至室溫過夜。在藉由TLC監測起始材料消失後，在減壓下移除MeOH並將殘餘物冷卻至0℃並小心添加10ml 6N HCl。將混合物於室溫下攪拌2小時，且隨後添加乙酸乙酯及水(50mL,1：1)。分離水層並將其添加至K2CO3中直至溶液飽和為止。將混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，乾燥並濃縮，藉由矽膠(EA/PE=1：2)純化殘餘物，從而產生無色油狀9-苄基-6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮106b，270mg，產率：25%。MS：計算值(MH+)248，量測值(MH+)248。
步驟II：將化合物106b(247mg，1mmol，1.0當量)、Boc2O(654mg，3mmol，3.0當量)及Pd/C(50mg,20%)存於MeOH(10mL)中之混合物於室溫下攪拌16h。隨後過濾出固體，在真空中移除溶劑，藉由矽膠(EA/PE=1：1)純化殘餘物，從而產生無色油狀6-羥基-7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯106c。260mg，產率：100%。MS：計算值(MH+)258，量測值(MH+)258。
步驟III：7-羥基-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-甲酸第三丁基酯106d係類似於實例105中之化合物105a以106c(260mg)開始製備。獲得141mg無色油狀106d。MS：計算值(MH+)283，量測值(MH+)283。
步驟IV：於-78℃下向7-羥基-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-甲酸第三丁基酯106d(141mg，0.5mmol，1.0當量)存於DCM(5mL)中之溶液中添加DAST(166mg，1mmol，2.0當量)。隨後自-78℃至室溫將混合物攪拌6h。將反應物用EA(20mL)稀釋，並用NaHCO3水溶液(5%,20mL)洗滌。乾燥並濃縮有機層，從而產生油狀7-氟-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-甲酸第三丁基酯，150mg，粗產 率：100%。MS：計算值(MH+)285，量測值(MH+)285。
步驟V：將7-氟-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-甲酸第三丁基酯(150mg)存於TFA/DCM(5mL,1：2)中之溶液於室溫下攪拌1h。在真空中移除溶劑，從而產生黃色油狀7-氟-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯106a(141mg)，粗產率：100%。MS：計算值(MH+)185，量測值(MH+)185。
實例107： (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7,7-二氟-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於方案3中之實例1a藉由使用(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯C(100mg)及7,7-二氟-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯107a(50mg)來製備。分離8mg黃色粉末狀標題化合物。
7,7-二氟-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯107a之製備：
步驟I：將3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮鹽酸鹽(CAS 1126795-00-3,2.82g)、TEA(6.12g，60mmol，3.0當量)及2-硝基-苯磺醯氯(8.84g，40mmol，2.0當量)存於DCM(100mL)中之溶液於室溫下攪拌10h。隨後在真空中移除溶劑，藉由矽膠(EA/PE=1：3)純化殘餘物，從而產生白色固體狀9-(2-硝基苯基)磺醯基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮107b，4.90g，產率：75%。MS：計算值(MH+)327，量測值(MH+)327。
步驟II：將化合物107b(4.9g，15mmol，1.0當量)及第三丁氧基-N,N,N',N'-四-甲基-甲烷二胺(3.92g，22.5mmol，1.5當量)存於二噁烷(50mL)中之混合物於60℃下攪拌16h，隨後在真空中移除溶劑，將殘餘物溶解於EtOH(50mL)中，添加NH2NH2．H2O(3.5mg，75mmol，5.0當量)且隨後於60℃下攪拌2h。濃縮反應混合物且隨後藉由矽膠(EA/PE=1：2)純化，從而產生淺黃色油狀12-(2-硝基-苯磺醯基)-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯107c，1.57g，產率：29.8%。MS：計算值(MH+)351，量測值(MH+)351。
步驟III：將CrO3(100mg，1.0mmol，0.33當量)及H5IO6(2.05g，9mmol，3.0當量)存於MeCN(50mL)中之溶液於室溫下攪拌5 min，添加存於MeCN(5mL)中之化合物107c(1.05g，3mmol，1.0當量)且隨後於70℃下攪拌12h。過濾出固體並將濾液用EA(50mL)稀釋，用Na2S2O3(10%,50mL)及鹽水(50mL)洗滌。濃縮有機層，且藉由矽膠(EA/PE=1：2)純化殘餘物，從而產生白色固體狀12-(2-硝基-苯磺醯基)-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-7-酮107d，270mg，產率：25%。MS：計算值(MH+)365，量測值(MH+)365。
步驟IV：將化合物107d(270mg，0.74mmol，1.0當量)及DAST(1mL，7.4mmol，10.0當量)存於DCM(1mL)中之混合物在密封管中於60℃下攪拌18h。將混合物逐滴添加至冷卻之NaHCO3水溶液(20mL,5%)中，隨後將混合物用EA(20mL)萃取兩次，將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由矽膠(EA/PE=1：3)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀7,7-二氟-12-(2-硝基-苯磺醯基)-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯107e。100mg，產率：35%。MS：計算值(MH+)387，量測值(MH+)387。
步驟V：向化合物107e(100mg，0.26mmol，1.0當量)及LiOH(33mg，0.78mmol，3.0當量)存於DMF(5mL)中之混合物中緩慢添加巰基乙酸(36mg，0.4mmol，1.5當量)，將混合物於室溫下攪拌3h。在真空中移除溶劑，從而產生油狀7,7-二氟-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯107a，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)202，量測值(MH+)202。
實例108： (4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於方案3中之實例1a藉由使用(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，100mg)及6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷108a(200mg)來製備。分離6mg黃色粉末狀標題化合物。
6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷108a之製備：
步驟I：將化合物G(227mg，1mmol，1.0當量)存於HCl/二噁烷(2mL)中之混合物於室溫下攪拌2h。隨後在真空中移除溶劑，從而產生白色固體狀3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-酮108b(200mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)128，量測值(MH+)128。
步驟II：將化合物108b(100mg)、TEA(102mg)、K2CO3(207mg，1.5mmol，3.0當量)及2-硝基-苯磺醯氯(222mg)存於MeCN(10mL)中之混合物於室溫下攪拌10h。隨後在真空中移除溶劑，藉由矽膠(EA/PE=1：3)純化殘餘物，從而產生白色固體狀8-(2-硝基苯基)磺醯基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-酮108c，100mg。MS：計算值(MH+)313，量測值(MH+)313。
步驟III：將化合物108c(100mg)及DAST(1mL)存於DCM(1mL)中之混合物於50℃下在密封管中攪拌18h。將混合物逐滴添加至冷卻之NaHCO3水溶液(20mL,5%)中，隨後將混合物用EA(20mL)萃取兩次，將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由矽膠(EA/PE=1：3)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀6,6-二氟-8-(2-硝基苯基)磺醯基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷108d。90mg。MS：計算值(MH+)335，量測值(MH+)335。
步驟IV：向化合物108d(90mg)及LiOH(36mg)存於DMF(5mL)中之溶液中緩慢添加巰基乙酸(36mg)，將混合物於室溫下攪拌3h。在真空中移除溶劑，從而產生油狀6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷108a，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)150，量測值(MH+)150。
實例109及110： 2-[(1R,3R,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(1S,3S,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
實例109及110之製備：
實例109係類似於實例86藉由使用(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸酯(化合物C，45mg)及109a(2-內-[6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸甲基酯之兩種對映異構物中之一者，22mg)來製備。分離22mg黃色粉末狀實例109。
實例110係類似於實例86藉由使用(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸酯(化合物C，44mg)及109b(2-內-[6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸酯-3-基]乙酸甲基酯之另一對映異構物，22mg)來製備。分離20mg黃色粉末狀實例110。
2-內-[(6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸甲基酯之兩種對映異構物(即109a及109b)之製備：
步驟I：於室溫下向磷醯基乙酸三甲基酯(36.4g，0.2mol，2.0當量)存於THF(800mL)中之溶液中緩慢添加NaH(8g，0.2mol，2.0當量)，隨後將混合物回流1h。在將反應物冷卻至室溫後，逐滴添加存於THF(150mL)中之化合物86a(34.5g，0.1mol，1.0當量)且隨後回流16h。將混合物用水驟冷，用EA(500mL)萃取兩次，將有機層合併，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠(EA/PE=1：10)純化殘餘物，從而產生白色固體狀(2E/Z)-2-[8-苄基-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-亞基]乙酸甲基酯109c，34g，產率：85%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.45-7.11(m,5H),5.75(s,0.6H),5.70(s,0.4H),4.13-3.99(m,1H),3.99-3.82(m,2H),3.66-3.53(m,3H),3.52-3.45(m,1H),3.45(br,1H),3.35-3.29(m,1H),3.07(br,1H),2.53(br,1H),2.27(d,J=15.6Hz,0.4H),2.13(d,J=14.0Hz,0.6H),1.94-1.76(m,2H),0.91-0.81(m,9H),0.06-0.07(m,6H)；MS：計算值(MH+)402，量測值(MH+)402。
步驟II：將化合物109c(32g，0.08mol，1.0當量)及Pd(OH)2/C(3g,15%)存於MeOH(800mL)中之混合物於60℃下在1atm氫下攪拌 20h，隨後過濾混合物，濃縮濾液，從而產生無色油狀2-[6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-亞基]乙酸甲基酯109d，22.4g，產率：90%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.21(dd,J=1.8,6.4Hz,1H),3.58(s,3H),3.45(t,J=6.8Hz,1H),3.03(d,J=6.0Hz,1H),2.31-2.24(m,2H),2.17-2.08(m,1H),2.03(dd,J=6.0,13.6Hz,1H),1.98-1.82(m,2H),1.53(dd,J=7.8,13.6Hz,1H),1.10-0.95(m,2H),0.89-0.84(m,9H),0.07-0.02(m,6H)；MS：計算值(MH+)312，量測值(MH+)312。
步驟III：向化合物109d(40g，0.13mol，1.0當量)及TEA(40g，0.39mol，3.0當量)存於DCM(800mL)中之溶液中緩慢添加CbzCl(45g，0.26mol，2.0當量)存於DCM(150mL)中之溶液。將所得混合物於室溫下攪拌16h。將混合物用水驟冷，用1N HCl(500mL)洗滌，將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，從而產生作為粗產物之6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯109e。
步驟IV：將粗製109e溶解於MeOH(400mL)中，添加12N HCl(40mL，3.0當量)且隨後於室溫下攪拌30min。將混合物用水(800mL)稀釋，並用EA(500mL)萃取兩次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥並濃縮，藉由矽膠(EA/PE=1：3)純化殘餘物，從而產生無色油狀6-羥基-3-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯109f，30g，兩個步驟之產物為70%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.43-7.26(m,5H),5.09(s,2H),4.90(dd,J=3.6,6.8Hz,1H),4.23(d,J=6.4Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),4.12-3.92(m,1H),3.59(s,3H),2.38(d,J=7.2Hz,2H),2.14-1.93(m,5H),1.72(br,1H)；MS：計算值(MH+)334，量測值(MH+)334。
步驟V：於0℃下向化合物109f(30g，0.09mol，1.0當量)存於 DCM(800mL)中之溶液中緩慢添加DMP(戴斯-馬丁過碘烷，76.5g，0.18mol，2.0當量)。將所得混合物於室溫下攪拌16h，並用水驟冷。過濾出固體，將濾液用鹽水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠(EA/PE=1：3)純化殘餘物，從而產生無色油狀3-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-6-側氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯109g(26.5g，產率88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.46-7.30(m,5H),5.15(s,2H),4.61(br,1H),4.00(br,1H),3.58(s,3H),2.77(dd,J=7.2,18.2Hz,1H),2.41-2.30(m,3H),2.28-2.10(m,3H),1.49(d,J=13.2Hz,1H),1.38(d,J=11.8Hz,1H)；MS：計算值(MH+)332，量測值(MH+)332。
步驟VI：將化合物109g(16g，0.04mol，1.0當量)及DAST(32g，0.2mol，5.0當量)存於DCM(30mL)中之混合物於60℃下在密封管中攪拌3天。將混合物逐滴添加至冷卻之NaHCO3水溶液(500mL,5%)中，隨後將混合物用EA(300mL)萃取兩次，將有機層合併，用1N HCl(200mL)及鹽水(300mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。粗產物含有比率為約1：1之期望二氟化產物及副產物氟乙烯。將粗產物溶解於DCM(200mL)中，向其中緩慢添加m-CPBA(20g，0.12mol，3.0當量)。將反應混合物於室溫下攪拌16h。過濾出固體，將濾液用NaHCO3(200mL，5%水溶液)洗滌三次，用Na2S2O3(200mL，5%水溶液)洗滌兩次並用鹽水(300mL)洗滌兩次。濃縮有機層並藉由製備型HPLC純化，以移除衍生自氟乙烯之環氧化物。藉由對掌性SFC(ChiralPak AD 250*30mm，5um，15%乙醇)進一步純化所得二氟-產物，從而產生6,6-二氟-3-內-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯之一對對映異構物109h(2g，峰1)及109i(2g，峰2)。
步驟VII：將109h(2g，5.5mmol，1.0當量)及Pd(OH)2/C(200 mg,10%)存於MeOH(30mL)中之混合物於室溫下在氫下攪拌16h，隨後過濾混合物，濃縮濾液，從而產生無色油狀2-內-[6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸甲基酯之兩種對映異構物中之一者109a(1.15g，產率92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.58(s,3H),3.47(t,J=7.4Hz,1H),3.29-3.18(m,1H),2.77(br,1H),2.37-2.16(m,4H),2.12-1.85(m,3H),1.36(dd,J=7.0,14.2Hz,1H),1.10(dd,J=6.4,13.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)d=(-87.44)-(-89.12)(m,1F),(-107.59)-(-109.06)(m,1F)。MS：計算值(MH+)220，量測值(MH+)220。
2-內-[6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸甲基酯之另一對映異構物109b係自109i類似於109a製備。
實例111及112： 2-[(1R,3R,5S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(1S,3S,5R)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
實例111及112之製備：
實例111係類似於實例86自(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯111a(50mg)及109a(22mg)開始製備。分離4mg黃色粉末狀實例111。
(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯111a係類似於化合物C利用實例1中所示之程序藉由使用3,4-二氟-2-甲基-苯甲醛替代2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例112係類似於實例86自(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯111a(50mg)及109b(22mg)開始製備。分離3.5mg黃色粉末狀實例112。
實例113： 2-[(1R,3R,5S)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸或2-[(1S,3S,5R)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
標題化合物係類似於實例86自(4S)-6-(溴甲基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯96a(50mg)及109a(22mg)開始製備。分離15mg黃色粉末狀標題化合物。
實例114及115： 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基- 1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
實例114及115之製備：
實例114係類似於實例86自86j(22mg)及(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯114a(50mg)開始製備。分離6mg實例114。
(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯114a係類似於化合物C利用實例1中所示之程序藉由使用3,4-二氟-苯甲醛替代及2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例115係類似於實例86自86k(22mg)及(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯114a(50mg)開始製備。分離8mg實例115。
實例116及117： 2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(3S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
標題化合物係類似於實例86自(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(溴甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸酯(化合物C，225mg)及2-(6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酸乙酯116a(120mg)開始製備。藉由首先製備型HPLC及隨後對掌性SFC純化粗產物，從而得到實例116及實例117。
2-(6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酸乙酯116a：
步驟I：於室溫下向化合物86a(6.9g，20mmol，1.0當量)存於MeOH(100mL)中之溶液中緩慢添加NaBH4(1.5g，40mmol，2.0當量)，隨後將混合物於室溫下攪拌1h。將混合物用水(100mL)驟冷，用EA(100mL)萃取兩次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥並濃縮，從 而產生無色油狀8-苄基-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-醇116b，6.24g，產率：90%。MS：計算值(MH+)348，量測值(MH+)348。
步驟II：向化合物116b(6.24g，18mmol，1.0當量)及TEA(9.2g，9mmol，5.0當量)存於DCM(100mL)中之混合物中緩慢添加AcCl(4.2g,54mmol)且隨後於室溫下攪拌2h。將混合物用水(100mL)驟冷，用DCM(100mL)萃取，將有機層合併，經Na2SO4乾燥並濃縮，從而產生無色油狀乙酸[8-苄基-6-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]酯116c，6.66g，產率：95%。MS：計算值(MH+)390，量測值(MH+)390。
步驟III：將化合物116c(6.24g，16mmol，1.0當量)及TBAF(6.26g，24mmol，1.5當量)存於THF(100mL)中之溶液於70℃下攪拌20h。將混合物用EA(100mL)稀釋並用水(100mL)洗滌兩次。將有機層用1N HCl(100mL)萃取，將水層用NaHCO3調節至PH=8，用DCM(100mL)萃取兩次，將DCM層經Na2SO4乾燥並濃縮，從而產生無色油狀乙酸(8-苄基-6-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)酯116d，4.4g，粗產率：100%。MS：計算值(MH+)276，量測值(MH+)276。
步驟IV：於0℃下向化合物116d(4.4g，16mmol，1.0當量)存於DCM(50mL)中之混合物中緩慢添加DMP(13.6g，32mmol，2.0當量)，隨後將混合物於室溫下攪拌16h。將反應混合物用水驟冷，過濾出固體，將濾液用DCM(100mL)稀釋，用NaHCO3(100mL)洗滌三次並用鹽水(100mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠(EA/PE=1：3)純化殘餘物，從而產生無色油狀乙酸(8-苄基-6-側氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)酯116e。2.2g，兩個步驟產率：50%。MS：計算值(MH+)274，量測值(MH+)274。
步驟V：將酮116e(2.2g，8mmol，1.0當量)及DAST(6.44g，40 mmol，5.0當量)存於DCM(15mL)中之混合物於60℃下在密封管中攪拌18h。將混合物逐滴添加至冷卻之NaHCO3水溶液(50mL,5%)中，隨後將混合物用EA(50mL)萃取兩次，將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠(EA/PE=1：3)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀乙酸(8-苄基-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)酯116f。1.48g，產率：50%。MS：計算值(MH+)296，量測值(MH+)296。
步驟VI：將化合物116f(1.48g，4mmol，1.0當量)及K2CO3(1.1g，8mmol，2.0當量)存於MeOH(20mL)中之溶液於室溫下攪拌16h。將混合物用水(100mL)驟冷，用EA(100mL)萃取兩次，將有機層合併，經Na2SO4乾燥並濃縮，從而產生無色油狀8-苄基-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-醇116g，1.02g，粗產率：100%。MS：計算值(MH+)254，量測值(MH+)254。
步驟VII：於0℃下向化合物116g(1.02g，4mmol，1.0當量)存於DCM(20mL)中之混合物中緩慢添加DMP(3.4g，8mmol，2.0當量)，隨後將混合物於室溫下攪拌16h。將反應混合物用水驟冷，過濾出固體，將濾液用DCM(100mL)稀釋，用NaHCO3(100mL)洗滌三次並用鹽水(100mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠(EA/PE=1：4)純化殘餘物，從而產生無色油狀8-苄基-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮116h。0.5g。MS：計算值(MH+)252，量測值(MH+)2520。
步驟VIII：於-50℃下向二異丙胺(1.02g，10mmol，5.0當量)存於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(5mL，2.0M，5.0當量)。30min後，逐滴添加存於NMP/THF(11mL,1：10)中之無水EA(880mg，10mmol，5.0當量)。於-50℃下1h後，緩慢添加化合物116h(500mg，2mmol，1.0當量)存於THF(5mL)中之溶液，且將所得混合物自-50℃升溫至室溫並保持2h。將反應混合物用水(50mL)驟 冷，用EA(100mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠(EA/PE=1：3)純化殘餘物，從而產生無色油狀2-(8-苄基-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酸乙酯116i。490mg，產率：72%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 7.37-7.19(m,5H),4.45(s,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),3.84-3.70(m,2H),3.27(d,J=5.0Hz,1H),3.08(d,J=11.3Hz,1H),2.70(q,J=13.6Hz,1H),2.43(s,2H),2.37-2.26(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.84-1.72(m,1H),1.52(d,J=14.3Hz,1H),1.22(t,J=7.0Hz,3H)；MS：計算值(MH+)340，量測值(MH+)340。
步驟VIIII：將化合物116i(340mg，1mmol，1.0當量)及Pd(OH)2/C(100mg,30%)存於MeOH(20mL)中之混合物於室溫下在1大氣壓氫氣下攪拌16h。過濾混合物，並濃縮濾液，從而產生無色油狀2-(6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酸乙酯116a，224mg，產率：90%。MS：計算值(MH+)250，量測值(MH+)250。
實例118及119： 2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(3S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
標題化合物係類似於實例86自(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯111a(220mg)及2-(6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酸乙酯116a(120mg)開始製備。藉由首先製備型HPLC及隨後對掌性SFC純化粗產物，從而產生實例118(20mg)及實例119(15mg)。
實例120及121： 2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸及2-[(3S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸
標題化合物係類似於實例86自(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯88a(220mg)及2-(6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)乙酸乙酯116a(120mg)開始製備。藉由首先製備型HPLC及隨後對掌性SFC純化粗產物，從而產生實例120(30mg)及實例121(30mg)。
實例122 (4R)-6-[(3-乙醯基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
向(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，80mg，0.13mmol)存於二甲基甲醯胺(3.0mL)中之溶液中添加化合物3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(28mg,0.13mmol)及碳酸鉀(40mg,0.29mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中，用EA(20mL)萃取三次。濃縮合併之有機相，從而產生粗製8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(80mg)。
將8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(80mg)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)之混合物於室溫下攪拌1小時，且隨後濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(5.0mL)中，之後添加二異丙基乙胺(0.2mL)及乙醯氯(0.1mL)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而產生(4R)-6-[(3-乙醯基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯122(11.3mg)。
實例123及124 2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二 氫嘧啶-6-基]甲基]-6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸及2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例1利用2-(6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸乙酯123a及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C)製備。藉由製備型HPLC純化最終步驟之粗產物，從而產生兩種化合物，即實例123及實例124。
2-(6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸乙酯123a之製備：
步驟I：於0℃下向氫化鈉(396mg，存於礦物油中之60%分散液，9.9mmol)存於無水THF(5ml)中之懸浮液中添加2-二乙氧基磷醯基乙酸乙基酯(2.40g,10.8mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌10min，且隨後於80℃下加熱20min。將反應混合物冷卻至室溫。向反應混合物中添加7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯(2.00g,8.3mmol)存於無水THF(20ml)中之溶液。將所得混合 物於80℃下攪拌過夜。移除溶劑並將殘餘物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機相乾燥，濃縮並藉由矽膠層析純化，從而產生7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙亞基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯123b(1.20g,46.5%)及7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸第三丁基酯123e(0.800g,30.8%)。化合物123b：1H NMR(400MHz,CDCl3)：d=5.72-5.66(m,1H),4.29-4.23(m,1H),4.15(d,J=7.3Hz,3H),4.05-3.97(m,1H),3.88-3.77(m,2H),3.76-3.65(m,2H),2.77-2.61(m,1H),2.38(d,J=15.3Hz,2H),1.53-1.48(m,9H),1.30-1.26(m,3H)。
步驟II：向第三丁基過氧化氫存於1,2-二氯乙烷(8.0mL,v/v 1：5，經Na2SO4預乾燥)中之溶液中添加化合物123b(600mg,2.0mmol)及二氧化硒(220mg,2.0mmol)。將反應混合物密封並在微波下加熱至70℃並保持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和Na2SO3溶液洗滌，並用DCM(30mL)萃取三次。將有機相合併並經Na2SO4乾燥。在過濾並濃縮後，藉由矽膠管柱純化殘餘物，從而產生(7E/Z)-7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙亞基)-6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯123c(563mg，產率：90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：d=5.83-5.44(m,1H),4.36-4.08(m,5H),3.93-3.55(m,5H),3.13-3.05(m,0.5H),2.82-2.74(m,0.5H),2.30-2.22(m,0.5H),2.10-2.03(m,0.5H),1.53-1.49(m,9H),1.30-1.26(m,3H)。
步驟III：向化合物123c(18g,55mmol)存於乙醇(200mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(3.0g)。將反應混合物於40℃下在1atm H2下攪拌過夜。將反應混合物過濾並濃縮，從而產生7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯123d(18g，粗製)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：d=4.24-3.98(m,4H),3.90-3.78(m,1H),3.70-3.48(m,4H),2.79(dd,J=5.3,15.6Hz,0.5H), 2.59(d,J=7.0Hz,0.5H),2.41(dd,J=5.5,15.8Hz,0.5H),2.30(dd,J=8.2,15.7Hz,0.5H),2.25-2.16(m,1H),1.77-1.64(m,1H),1.54-1.50(m,9H),1.42-1.26(m,5H)。
步驟IV：向化合物123d(100mg)存於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，且在減壓下濃縮，從而產生2-(6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸乙酯123a，其未經純化即直接用於下一步驟。
實例125及126 2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸及2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
實例125及126之製備：
實例125係類似於實例86自(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C)及125a(2-內-[6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸乙酯之兩種對映異構物中之一者)開始製備。
實例126係類似於實例86自(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C)及126a(2-內-[6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸乙酯之另一對映異構物)開始 製備。
2-內-[6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸乙酯之兩種對映異構物(即125a及126a)之製備：
步驟I：於40℃下向化合物123d(960mg,3.0mmol)存於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(2.54g,6.0mmol)。將反應混合物攪拌3小時，隨後添加另一批戴斯-馬丁試劑(1.27g,3.0mmol)。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中，並過濾。將濾液用碳酸氫鈉溶液及亞硫酸鈉溶液洗滌，用二氯甲烷(50mL)萃取三次。將有機相經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，從而產生7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-6-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯125b(780mg，產率：80%)。
步驟II及III：將7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-6-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯125b(654mg,2.0mmol)、三氟乙酸(1.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)之混合物於室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二甲基甲醯胺(5.0mL)中，之後添加碳酸鉀(700mg,5.0mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.3mL)。將所得混合物升溫至40℃，隨後逐滴添加存於二甲基甲醯胺(1.0mL)中之氯甲酸苄基酯(311μL,2.2mmol)。將所得混合物再攪拌2小時。將反應物藉由添加冰水驟冷，用PE：EA=5：1(30mL)萃取三次。將合併之有機 相經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，從而產生7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-6-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯125d(650mg，產率：90%)。
步驟IV：向7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-6-側氧基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯125d(14.4g,40mmol)存於二氯甲烷(84mL)中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(42mL,320mmol)。將反應混合物於65℃下攪拌過夜。冷卻反應混合物並用乙酸乙酯(300mL)稀釋。於0℃下將混合物倒入冰水及碳酸氫鈉溶液中。將反應混合物用PE：EA=5：1(150mL)萃取三次。將合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱(18% EA，存於石油醚中)、製備型HPLC及隨後對掌性SFC(OJ-H,30*250mm，5um，5%異丙醇)純化殘餘物，從而產生7-內-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸苄基酯之一對對映異構物，即125e(2.0g，峰1)及125f(3g，峰2)。
步驟V：向125e(2.0g,5.22mmol)存於乙醇(25mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(1.0g)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且隨後用乙酸乙酯(300mL)稀釋。將混合物過濾並濃縮，從而產生125a，即2-內-[6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸乙酯之兩種對映異構物中之一者(1.0g，粗製)。
2-內-[6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸乙酯126a之另一對映異構物係自125f類似於化合物125a製備。
實例127及128： 2-[(7R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸及2-[(7S)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基- 1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
實例127及128之製備：
實例127係類似於實例86自(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯127a及125a開始製備。化合物127a係類似於實例1中之(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C)藉由分別使用乙醯乙酸乙酯及3,4-二氟-2-甲基-苯甲醛替代乙醯乙酸甲基酯及2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例128係類似於實例86自(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯127a及126a開始製備。
實例129及130： 2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸及2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
實例129及130之製備：
實例129係類似於實例86自(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯98a及125a開始製備。
實例130係類似於實例86自(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯98a及126a開始製備。
實例131： 2-[(1R,5R,7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸或2-[(1S,5S,7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例86自(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯131a及126a開始製備。 (4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯131a係類似於實例1中之(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C)藉由使用2-氯-3,4-二氟-苯甲醛替代2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例132： 2-[(1R,5R,7S)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸或2-[(1S,5S,7R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例86自(4S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯111a及126a開始製備。
實例133： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-側氧基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係藉由以下程序製備。於室溫下向(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，0.089g，0.20mmol)及6-側氧基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸第三丁基酯133a(0.096g)存於CH2Cl2(3ml)中之溶液中添加DIPEA(0.2ml,1.14mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，並將殘餘物(0.120g，MS：計算值(MH+)606，量測值(MH+)606)溶解於二氯甲烷(3ml)中。於室溫下向其中添加三氟乙酸(2ml)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。隨後濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化殘留物，從而產生標題化合物(10mg)。
6-側氧基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸第三丁基酯133a之製備：
步驟I：於室溫下向3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸第 三丁基酯(0.500g,2.2mmol)存於二氯甲烷(5ml)中之溶液中添加三乙胺(0.443g,4.4mmol)。將混合物於室溫下攪拌幾分鐘，且隨後向反應混合物中添加氯甲酸苄基酯(0.751g,4.4mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物分配在二氯甲烷與水之間。將有機相乾燥並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，從而產生3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7,9-二甲酸9-苄基酯7-第三丁基酯133b(0.637g,80.0%)。MS：計算值(MH+)363，量測值(MH+)363。
步驟II：向10% NaIO4水溶液(0.283mg，存於3ml H2O中)及RuO2之混合物中添加133b(0.100g,0.28mmol)存於乙酸乙酯(1ml)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。分離有機相並將水相用乙酸乙酯(10ml)萃取兩次。將合併之有機相用異丙醇(2ml)處理以分解RuO4氧化物，隨後用H2O(5ml)洗滌三次，乾燥並濃縮。粗產物6-側氧基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7,9-二甲酸9-苄基-7-第三丁基酯133c(0.150g)直接用於下一步驟。MS：計算值(MH+)377，量測值(MH+)377。
步驟III：將133c(150mg,0.40mmol)及Pd/C(20mg)存於MeOH(5ml)中之混合物在H2氣球下於室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物並濃縮濾液，從而產生粗製6-側氧基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸第三丁基酯133a(96mg)，其直接用於下一步驟。MS：計算值(MH+)243，量測值(MH+)243。
實例134： 內-2-[9-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
於室溫下向(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-溴苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸酯134a(122mg)及內-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PBN20121752，72mg)存於CH2Cl2(3ml)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.20ml,1.14mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜。隨後濃縮反應混合物，且藉由prep-HPLC純化殘餘物，從而產生標題化合物(23mg)。(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-溴苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸酯134a係類似於實例1中之化合物C藉由使用2-溴醛替代2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例135： 內-2-[9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例134自(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯131a(200mg)及內-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有 限公司，PBN20121752，120mg)開始製備。分離115mg標題化合物。
實例136： 內-2-[9-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸
標題化合物係類似於實例134自(4S)-6-(溴甲基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯96a(50mg)及內-(3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-7-基)-乙酸(PharmaBlock(Nanjing)R&D有限公司，PBN20121752，40mg)開始製備。分離10mg標題化合物。
實例137 (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-1-羥基-2-側氧基-乙基)-7-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例134自(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，58mg)及2-羥 基-2-(7-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸乙酯137a(96mg)開始製備。分離7mg標題化合物。
2-羥基-2-(7-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸酯137a之製備：
步驟I：於室溫下向7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙亞基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁基酯123b(0.800g,2.6mmol)存於丙酮(8ml)及水(2ml)中之混合物中添加N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.903g,7.7mmol)及四氧化鋨溶液(0.3ml,4wt%，存於H2O中，1.2mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜。隨後濃縮混合物且粗製二醇137b(0.950g)未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟II：於室溫下向二醇137b(150mg,0.43mmol)存於二氯甲烷(2ml)中之溶液中添加三氟乙酸(2ml)。將所得混合物於室溫下攪拌2小時，隨後濃縮，從而產生作為粗產物之乙酸2-羥基-2-(7-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)酯137a(120mg)，其直接用於下一步驟。
實例138 (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-6,7-二羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例134自(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，86mg)及2-(6,7-二羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸乙酯138a(142mg)開始製備。分離6mg標題化合物。
2-(6,7-二羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸乙酯138a之製備：
步驟I：於室溫下向存於丙酮(8ml)及水(2ml)中之7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-9-甲酸第三丁基酯123e(0.800g,2.6mmol)中添加N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.903g,7.7mmol)及四氧化鋨溶液(0.3ml，4wt%，存於H2O中，1.2mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜。隨後濃縮混合物，從而產生粗製二醇138b(0.900g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS：計算值(MH+)346，量測值(MH+)346。
步驟II：於室溫下向二醇138b(200mg,0.58mmol)存於二氯甲烷(2ml)中之溶液中添加三氟乙酸(2ml)。將所得混合物於室溫下攪拌2小時，隨後濃縮，從而產生142mg 2-(6,7-二羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸乙酯138a，其直接用於下一步驟。MS：計算值 (MH+)246，量測值(MH+)246。
實例139： 7-胺基-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸
標題化合物係類似於實例133藉由使用7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸139a(40mg)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，39mg)來製備。分離4mg標題化合物。
7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸139a之製備：
步驟I：將9-苄基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮(0.9g,3.9mmol)、KCN(760mg,11.7mmol)及(NH4)2CO3(1.1g,11.7mmol)存於 EtOH(8ml)及H2O(8ml)中之混合物於55℃下攪拌2天。隨後將混合物倒入水(100ml)中並用DCM(100ml)萃取兩次。將有機層乾燥並濃縮以獲得殘餘物。藉由矽膠上層析(PE/EA=1：1，隨後DCM/MeOH=15：1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀9-苄基螺[3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7,5'-咪唑啶]-2',4'-二酮139b(0.6g,70%)。MS：計算值(MH+)302，量測值(MH+)302。
步驟II：向化合物139 b(0.3g,1mmol)存於H2O(30ml)中之懸浮液中添加LiOH(240mg,10mmol)。將所得混合物於100℃下攪拌40h。將混合物冷卻至室溫並過濾以移除白色固體，且蒸發濾液。用濃HCl將濃縮物之pH自12調節至5並將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物用甲醇處理以產生懸浮液。在過濾並用CH3OH洗滌後，乾燥固體，從而產生白色固體狀7-胺基-9-苄基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸139c(200mg,72%)。MS：計算值(MH+)277，量測值(MH+)277。
步驟III：向化合物139c(100mg,0.36mmol)及(Boc)2O(457mg,0.72mmol)存於THF(15ml)及H2O(15ml)中之混合物中添加NaOH(45mg,1.1mmol)。將混合物於70℃下攪拌過夜。蒸發THF並將水溶液用1N HCl酸化直至pH=5為止。用EA(3×50ml)萃取水溶液。將有機層乾燥並濃縮，從而產生殘餘物。藉由pre-HPLC純化殘餘物，從而得到白色固體狀9-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸139d(50mg,37%)。MS：計算值(MH+)377，量測值(MH+)377；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(s,9H),2.30-2.33(m,2H),2.50-2.55(m,2H),3.02-3.04(d,2H),3.69-3.72(d,2H),4.12-4.22(m,4H),7.35-7.41(m,3H),7.47-7.49(d,2H)。
步驟IV：將化合物139d(0.050g,0.13mmol)及Pd/C(20mg)存於MeOH(5ml)中之混合物在H2氣球下於室溫下攪拌過夜。過濾混合物並濃縮濾液，從而產生40mg粗製7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9- 氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸139a，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS：計算值(MH+)287，量測值(MH+)287。
實例140： 7-胺基-9-[[(4R)-4-(2,3-二氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸
標題化合物係類似於實例133藉由使用7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸139a(49mg)及4R)-6-(溴甲基)-4-(2,3-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯140a(48mg)來製備。分離5mg標題化合物。
(4R)-6-(溴甲基)-4-(2,3-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯140a係類似於實例1中之化合物C藉由分別使用乙醯乙酸乙酯及2,3-二氟苯甲醛替代乙醯乙酸甲基酯及2-氯-4-氟-苯甲醛來製備。
實例141： 7-胺基-9-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸
標題化合物係類似於實例133藉由使用7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸139a(49mg)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯70a(55mg)來製備。分離15mg標題化合物。
實例142： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1中之實例1a藉由使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，200mg)及8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(100mg)來製備。分離44mg標題化合物。
實例143： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(5,5-二氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1中之實例1a藉由使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物 C，50mg)及5,5-二氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷(Wuxi AppTec有限公司，WX120101，29mg)來製備。分離7mg標題化合物。
實例144： (4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(5,5-二氟-3-氮雜二環[2.2.1]庚-3-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1中之實例1a藉由使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，50mg)及5,5-二氟-3-氮雜二環[2.2.1]庚烷(Wuxi AppTec有限公司，WX120379，29mg)來製備。分離26mg標題化合物。
實例145： (4R)-6-[[4-(乙醯胺基甲基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
標題化合物係類似於實例1中之實例1a藉由使用(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物 C，65mg)及N-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基甲基)乙醯胺(37mg)來製備。分離5.5mg標題化合物。
N-(5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-4-基甲基)乙醯胺之製備：
於0℃下向4-(胺基甲基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(Wuxi AppTec,CAS 1357351-98-4)(50mg,0.22mmol)、TEA(44.4mg,0.44mmol)存於DCM(2mL)中之混合物中添加CH3CO2Cl(26mg,0.33mmol)。2小時後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物用DCM中之TFA處理。於室溫下攪拌2小時後，殘餘物未經純化即用於下一步驟。MS：計算值(MH+)271，量測值(MH+)271。
實例146及147： 實例146：(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-(甲烷磺醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
實例147：(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯
實例146及實例147之製備：
將2-[7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸乙酯146a(0.1g,0.3mmol)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯C(90mg,0.2mmol)、DIPEA(77.4mg,0.6mmol)存於DCM(5mL)中之混合物於室溫下攪拌12小時。濃縮混合物，從而產生粗製(4R)-6-[[7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯146b。MS：計算值(MH+)692，實驗值(MH+)692。
將146b(0.14g,0.20mmol)、TFA(2mL)存於DCM(5mL)中之混合物攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，從而產生呈TFA鹽形式之粗製 (4R)-6-[[7-胺基-7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯，MS：計算值(MH+)592，實驗值(MH+)592。將此TFA鹽(35mg,0.051mmol)溶解於TEA(20.6mg,0.204mmol)存於DCM(3mL)中之混合物中。向其中添加CH3SO2Cl(11.7mg,0.102mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌12小時且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而產生兩種產物，即實例146及實例147。
2-[7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸乙酯146a之製備：
步驟I：將9-苄基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮(0.5g,2.2mmol)、3-甲氧基-3-側氧基-丙酸(0.44g,3.3mmol)、乙酸銨(0.33g,4.4mmol)存於乙醇(5mL)中之混合物回流3小時。在移除溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，從而得到2-(7-胺基-9-苄基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸乙酯146c。產率：5%。MS：計算值(MH+)319，量測值(MH+)319。
步驟II：將2-(7-胺基-9-苄基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)乙酸乙酯(1.2g,3.8mmol)、(Boc)2O(1.23g,5.7mmol)及TEA(0.77g,7.6mmol)存於DCM(15mL)中之混合物於室溫下攪拌2小時。在移除溶劑後，藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，從而得到油狀2-[9-苄基-7- (第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸乙酯146d，1.5g，產率95%。MS：計算值(MH+)419，量測值(MH+)419。
步驟III：將2-[9-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸乙酯(0.7g,1.67mmol)、10% Pd/C(0.5g)存於甲醇(20mL)中之混合物在1atm H2下攪拌12小時。過濾，之後移除殘餘物，從而產生2-[7-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸乙酯146a，其未經純化即用於下一步驟。產率：96%。MS：計算值(MH+)329，量測值(MH+)329。
實例148及149 (1S,4R)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸及(1R,4S)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸
標題化合物係類似於實例1藉由使用2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸甲基酯148a(22mg)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，106mg)來製備。最後藉由製備型HPLC純化，從而得到兩種產物，即實例148及實例149。
2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸甲基酯148a之製備：
步驟I：將2-側氧基-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4,7-二甲酸O7-第三丁基酯O4-甲基酯(根據以下文獻製備：Org.Lett.，第9卷，第7期，2007，第1235頁至第1238頁)(0.34g,1.27mmol)、TFA(1.5ml)存於DCM中之混合物攪拌2小時。在減壓下移除溶劑及TFA後，將殘餘物溶解至DCM(5mL)中。向其中添加TEA(0.51g,5.08mmol)及CbzCl(0.43g,2.54mmol)。在12小時後，在減壓下濃縮混合物。藉由急驟層析純化殘餘物，從而產生2-側氧基-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4,7-二甲酸O7-苄基酯O4-甲基酯148b。產率：30%。MS：計算值(MH+)304，量測值(MH+)304。
步驟II：將2-側氧基-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4,7-二甲酸O7-苄基酯O4-甲基酯(0.5g,1.65mmol)及DAST(2.66g,16.5mmol)存於DCM(2mL)中之混合物於45℃下加熱12小時，隨後用水驟冷，用DCM萃取，用NaHCO3(水溶液)洗滌，在移除溶劑後，藉由急驟層析純化殘餘物，從而產生2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4,7-二甲酸O7-苄基酯O4-甲基酯148c，產率：8%。MS：計算值(MH+)326，量測值(MH+)326。
步驟III：將2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4,7-二甲酸O7-苄基酯O4-甲基酯(0.24g,0.74mmol)、10% Pd/C(0.3g)存於甲醇(20mL)中之混合物在1atm H2下攪拌12小時。移除觸媒固體及溶劑，從而產生2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸甲基酯148a。此粗產物未經純化即用於下一步驟。產率：69.3%。MS：計算值(MH+)192，量測值 (MH+)192。
實例150： 8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
標題化合物係類似於實例1藉由使用6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲基酯150a(200mg)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯98a(400mg)來製備。最後在製備型HPLC純化後分離30mg標題化合物。6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲基酯150a之製備：
步驟I：向8-苄基-6-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮(1.2g)及TosMIC(1.95g)存於20mL DME與0.5mL絕對EtOH之混合物中之混合物中逐份添加t-BuOK(3.5g)，同時保持溫度介於5℃於10℃之間。將所得混合物於室溫下攪拌30min，且隨後升溫至35℃至40℃並再保持30分鐘。將由此獲得之懸浮液冷卻至室溫，並移除沈澱(TosK)並用 DME萃取。將合併之DME溶液濃縮至3mL並藉由矽膠層析純化，從而產生8-苄基-6-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈150b(0.8g)。
步驟II：將0.8g腈150b溶解於10ml DCM中。隨後向溶液中添加3當量戴斯-馬丁試劑並於室溫下攪拌過夜。過濾混合物並濃縮濾液，從而產生作為粗產物之8-苄基-6-側氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈150c(0.9g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟III：將0.3g酮150c溶解於1ml DCM中。向其中添加0.5ml DAST。將所得混合物於60℃下加熱過夜，隨後濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，從而產生0.2g油狀8-苄基-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈150d。
步驟IV：將0.2g化合物150d溶解於10ml存於甲醇中之2M HCl中並於80℃下加熱過夜。在移除溶劑後，藉由矽膠層析純化殘餘物，從而產生油狀8-苄基-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲基酯150e，0.22g。
步驟V：將化合物150d(0.22g)及Pd(OH)2(25mg)存於20ml甲醇中之混合物在1atm H2下於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，從而得到6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲基酯150a(200mg)。
實例151及152 (5S)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸(5R)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸
標題化合物係類似於實例1在N-烷基化步驟中藉由使用2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸甲基酯151a(150mg)及(4R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯(化合物C，520mg)來製備。藉由製備型HPLC純化最終產物，從而得到實例151(2mg)及實例152(2mg)。
2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸甲基酯151a之製備：
步驟I：向存於DCM(10mL)中之(5R)-2-乙醯氧基-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸乙酯151b(類似於2-側氧基-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4,7-二甲酸O7-第三丁基酯O4-甲基酯自反式-6-乙醯胺基環己-3-烯-1-甲酸甲基酯開始利用以下文獻中報導之程序製備：Org.Lett.，第9 卷，第7期，2007，第1235頁至第1238頁)(0.55g,2.4mmol)及存於水(3mL)中之碳酸鈉(0.76g,7.2mmol)的混合物中逐滴添加CbzCl(0.61g,3.6mmol)。在添加後，將混合物攪拌2小時，隨後用DCM萃取。移除溶劑，從而得到2-乙醯氧基-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5,7-二甲酸O7-苄基酯O5-甲基酯151c，其未經純化即用於下一步驟。粗產率：100%。MS：計算值(MH+)362，量測值(MH+)362。
步驟II：將(5R)-2-乙醯氧基-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5,7-二甲酸O7-苄基酯O5-乙基酯(0.87g,2.4mmol)及DBU(0.73g,4.8mmol)存於甲醇(20mL)中之混合物於室溫下攪拌12小時。在移除溶劑後，藉由矽膠層析純化殘餘物，從而產生(5R)-2-羥基-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5,7-二甲酸O7-苄基酯O5-乙基酯151d。產率：45%。MS：計算值(MH+)306，量測值(MH+)306。
步驟III：將(5R)-2-羥基-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5,7-二甲酸O7-苄基酯O5-乙基酯(0.37g,1.1mmol)、戴斯-馬丁試劑(1.38g,3.3mmol)存於DCM(50mL)中之混合物攪拌12小時。在移除溶劑後，藉由矽膠層析純化殘餘物，從而產生(5R)-2-側氧基-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5,7-二甲酸O7-苄基酯O5-乙基酯151e。產率：90%。MS：計算值(MH+)304，量測值(MH+)304。
步驟III：將(5R)-2-側氧基-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5,7-二甲酸O7-苄基酯O5-乙基酯(0.4g,1.32mmol)、DAST(2.13g,13.2mmol)存於DCM(2mL)中之混合物於50℃下攪拌12小時，隨後用水驟冷，用DCM萃取。在移除溶劑後，藉由矽膠層析純化殘餘物，從而產生(5R)-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5,7-二甲酸O7-苄基酯O5-乙基酯151f。產率：38%。MS：計算值(MH+)326，量測值(MH+)326。
步驟IV：將(5R)-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5,7-二甲酸O7-苄基酯O5-乙基酯(0.33g,1.0mmol)、10% Pd/C(0.4g)存於甲醇(20 mL)中之混合物於1atm H2下攪拌24小時。移除觸媒及溶劑，從而得到粗製2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸甲基酯151a，其未經純化即用於下一步驟。產率：100%。MS：計算值(MH+)192，量測值(MH+)192。
實例153：HBV抑制分析 細胞系及培養條件：
HepG2.2.15及HepDE19係含有HBV基因組之穩定轉染之細胞系。兩種細胞系皆分別係藉由以下參考文獻中所述之公開程序衍生自肝母細胞瘤細胞系Hep G2(American Type Culture Collection,ATCC® HB-8065TM)：MA Selles等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987,84,1005-1009及H Guo等人Journal of Virology 2007,81,12472-12484。將兩種細胞系維持於補充有10%胎牛血清、100U/mL青黴素(penicillin)、100μg/mL鏈黴素(streptomycin)及0.5mg/mL G418之杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)(DMEM)-F12培養基中。
儘管HepG2.2.15細胞組成型支持HBV複製及病毒粒子產生，但HepDE19細胞可由四環素誘導。在培養基中添加1μg/mL四環素會阻抑HepDE19細胞中之HBV複製，而切換至不含四環素之培養基挽救此過程。
活體外抗HBV活性：
將HepG2.2.15細胞接種至96孔板中(100μL培養基中3×104個細胞/孔)並於37℃下培育過夜。將測試化合物連續半對數稀釋於DMSO中，隨後在培養基中稀釋100倍。將100μL經稀釋化合物添加至板中以在每個孔中達成0.5%最終濃度之DMSO。在化合物處理後5天，收集培養物上清液用於進一步分析。
對於細胞外HBV DNA之定量PCR檢測，收集100μL培養物上清液並在MagNA Pure 96核酸純化系統(Roche Applied Science)中處理用 於病毒DNA萃取。使所萃取試樣經受藉由qPCR之HBV DNA定量。測定抑制HBV複製50%之有效化合物濃度(EC50)。
如本文所述在上述分析中測試實例且發現在HepG2.2.15分析中具有EC50<1μM。發現特定式I化合物在HepG2.2.15分析中具有EC50<0.1μM(參見表2)。
細胞毒性及選擇性指數：
在細胞培養模型中，化合物之表觀抗病毒活性可為在暴露於化合物後宿主細胞死亡之結果。為測定測試化合物之抗HBV效應是否係由於細胞毒性，將HepDE19細胞接種至96孔板中(5×103個細胞/孔)並如上文所述用化合物處理用於EC50測定。處理後5天，藉由添加20μL CCK-8試劑量測細胞存活力。於37℃下培育2小時後，藉由板讀數器記錄450nm及630nm之波長下之吸光率(OD450及OD630)。測定每一化合物引起50%宿主細胞死亡之濃度(CC50)(參見表5)。
基於CC50及EC50數據，測定選擇性指數，如表5中所示。
實例154：人類微粒體清除率分析：
於37℃下在pH 7.4之100mM磷酸鹽緩衝液中將微粒體與測試化合物一起預培育10分鐘。藉由NADPH再生系統起始反應以產生400μL之最終培育體積。培育物最終含有存於pH 7.4之100mM磷酸鹽緩衝液中之1μM測試化合物、0.5mg/mL肝微粒體蛋白、3.0mM 6-磷酸葡萄糖、1.0mM NADP、3.0mM MgCl2及0.05mg/mL 6-磷酸葡萄糖脫氫酶。在0分鐘、3分鐘、6分鐘、9分鐘、15分鐘及30分鐘之培育時間後，將50μL培育物轉移至含有內部標準物(其係2μM甲苯磺丁脲(tolbutamide))之驟冷溶液。在沈澱及離心後，藉由LC-MS/MS測定試樣中之測試化合物濃度。亦製備並分析於0分鐘及30分鐘時無NADPH再生系統之對照。
特定化合物之人類微粒體清除率數據之結果於表3中給出。
實例155：LYSA說明
試樣係自10mM DMSO儲存溶液一式兩份製備。在利用離心真空蒸發器蒸發DMSO後，將殘餘物溶於0.05M磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)中，攪拌1小時且隨後振盪2小時。一夜後，使用微量滴定過濾板過濾溶液且隨後藉由直接UV量測或藉由HPLC-UV分析濾液及其1/10稀釋物。另外，自10mM儲存溶液製備四點校準曲線且其用於化合物之溶解性測定。結果係以μg/ml表示。倘若在蒸發後溶液中量測之試樣之百分比除以試樣量之計算最大值大於80%，則溶解性報導為大於此值。
Lysa之結果於表4中給出。
實例156：細胞色素P450(Cyp450)誘導篩選分析 材料 細胞培養物
將人類冷凍保藏之肝細胞(Life Technologies,Carlsbad,USA)解凍並在膠原I塗佈之96孔板中以52,000個細胞/孔之密度培養。在附接後，更換培養基並將細胞在肝細胞維持培養基(HMM；Lonza,Switzerland)中預培養過夜。
在含有慶大黴素(gentamycin)及恆定0.1% DMSO之HMM培養基中之指示濃度(高達10μM)次日早上向細胞投與測試化合物。類似地，自含有慶大黴素之HMM中之1000倍DMSO儲存溶液製備陽性誘導劑化合物奧美拉唑(omeprazole)(人類CYP1A2之典型誘導劑；最終濃度：1μM及10μM)、苯巴比妥(phenobarbital)(人類CYP2B6之典型誘導劑；最終濃度：100μM及1000μM)及利福平(人類CYP3A4之典型誘導劑；最終濃度：1μM及10μM)之稀釋物。隨後實施培養基更換且將細胞分別於測試化合物、陽性誘導劑化合物或媒劑(0.1% DMSO)中暴露24小時。
在化合物暴露時段結束時，移除培養基並使用100μL/孔MagNA Pure LC RNA分離組織裂解緩衝液(Roche Diagnostics AG,Rotkreuz,Switzerland)使細胞裂解。隨後將板密封並於-80℃下冷凍直至進一步處理。
mRNA分離、處理及qRT-PCR
使用MagNA Pure 96系統(Roche Diagnostics AG,Rotkreuz,Switzerland)實施mRNA分離且將來自解凍試樣之各別細胞RNA大體積套組(Roche Diagnostics AG,Rotkreuz,Switzerland)用PBS 1：1稀釋。使用細胞裂解物之體積及100μL之洗脫體積。隨後使用20μL轉錄物或第一鏈cDNA合成套組(Roche prime Supply,Mannheim,Germany)使用20μL所得mRNA懸浮液進行逆轉錄。將所得cDNA在用於qRT-PCR之前用40μL H2O稀釋。藉由使用正向及反向引物、相應UPL(皆來自Microsynth,Balgach,Switzerland)及Taqman Fast advanced master mix(Applied Biosystems)在ABI 7900機器(Applied Biosystems)上實施qRT-PCR。
計算
使各別P450之qRT-PCR Ct值與相同試樣之RN18S1(microsynth,Balgach,Switzerland)之Ct值相關。藉此，計算各別△ct值。使用媒劑對照試樣之所有△ct值之平均值，計算每一試樣之△△ct值(△△ct值(試樣)=△ct值(試樣)-所有媒劑對照之△ct值之平均值)。各別試樣之誘導倍數計算為2^(-△△ct)。隨後取每個處理條件之個別誘導值倍數之平均值(通常n=3生物重複數)。
隨後如下自誘導值倍數計算對各別陽性誘導劑化合物條件(對於CYP1A2為10μM奧美拉唑；對於CYP2B6為1000μM苯巴比妥；對於CYP3A4為10μM利福平)的相對誘導值：相對誘導(%)=100×(T-V)/(P-V)
T：測試化合物條件之誘導倍數
P：陽性誘導劑化合物之誘導倍數
V：媒劑對照之誘導倍數
CYP3A4誘導之結果於表6中給出。
實例A
式I化合物可以本身已知之方式用作用於產生以下組成之錠劑的活性成份：
實例B
式I化合物可以本身已知之方式用作用於產生以下組成之膠囊的活性成份：

Claims (26)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素或C1-6烷基取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫、鹵素或羥基；R5b及R6b中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫或鹵素；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫、鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基磺醯基胺基或三氟甲基羰基胺基，另一者係氫、鹵素、羥基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-O-、羧基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-NH-、C1-6烷基磺醯基-NH-、胺基羰基-NH-或胺基磺醯基-NH-； 其中-CyH2y-未經取代、由羥基取代一次或多次；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成異噁唑基、吡唑基或側氧基(oxo)-二氫吡唑基之環，該環未經取代或由C1-6烷基取代一次或多次；或R17及R18與其連接之碳原子一起形成二氮吮基(diazirinyl)；X係氧；硫；-N(羰基C1-6烷基)-；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫或羧基-CyH2y-；r係0或1；m係0或1；n係0或1；y係0至6；或R4係，其中R7係氫或鹵素；R8係氫或鹵素；R10係氫、鹵素、羥基-CyH2y-或C1-6烷基羰基胺基-CyH2y-；R11係氫或羧基；R12係氫或羧基；W係鍵、氧、-CH2-、-CF2-或-N(羰基C1-6烷基)-；t係1或2；y係0至6； 限制條件係排除；或R4係，其中R19係氫；C1-6烷基，其未經取代或由鹵素取代一次或多次；C1-6烷氧基羰基-CyH2y-；羥基-CyH2y-羰基；羧基-CyH2y-羰基；C1-6烷基胺基磺醯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺醯基；胺基羰基；或胺基磺醯基；Y係羰基或-CH2-；u係0或1；y係0至6；或R4係，其中M係鍵、-CH2-或-N(R14)-CH2-；R14係C1-6烷氧基羰基；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯、溴或甲基取代一次或兩次或三次； R3係氫或甲基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫、氟或羥基；R5b及R6b中之一者係氫或氟，且另一者係氫或氟；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫、氟、羥基、胺基、甲基磺醯基胺基或三氟甲基羰基胺基，另一者係氫、氟、羥基、羥基甲基、甲基羰基-O-、甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基(羥基)甲基、乙氧基羰基(羥基)甲基、羧基甲基-O-、羧基、羧基甲基、甲基羰基胺基、胺基羰基胺基、甲基磺醯基胺基或胺基磺醯基胺基；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成異噁唑基、吡唑基或側氧基-二氫吡唑基之環，該環未經取代或由甲基取代一次或多次；或R17及R18與其連接之碳原子一起形成二氮吮基；X係氧；硫；-N(羰基甲基)-；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫、羧基或羧基甲基；r係0或1；m係0或1； n係0或1；或R4係，其中R7係氫或氟；R8係氫或氟；R10係氫、氟、羥基甲基或甲基羰基胺基甲基；R11係氫或羧基；R12係氫或羧基；W係鍵、氧、-CH2-、-CF2-或-N(羰基甲基)-；t係1或2；限制條件係排除；或R4係，其中R19係氫、甲基、異丙基、二氟甲基甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基異丙基、羥基甲基羰基、羧基異丙基羰基、胺基羰基、甲基磺醯基、胺基磺醯基或甲基胺基磺醯基；Y係羰基或-CH2-；u係0或1； 或R4係，其中M係鍵、-CH2-或-N(羰基第三丁氧基)-CH2-；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素或C1-6烷基取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫或鹵素；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫或C1-6烷基磺醯基胺基，另一者係氫、C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-O-、羧基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-NH-、C1-6烷基磺醯基-NH-或胺基磺醯基-NH-；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成吡唑基；X係氧；硫；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫 或羥基，且另一者係氫或羧基-CyH2y-；r係0或1；m係0或1；n係0或1；y係0至6；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  4. 如請求項1或3之化合物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯、溴或甲基取代一次或兩次或三次；R3係氫或甲基；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫或氟；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫或甲基磺醯基胺基，另一者係氫、乙氧基羰基甲基、羧基甲基-O-、羧基、羧基甲基、甲基羰基-NH-、甲基磺醯基-NH-或胺基磺醯基-NH-；或R6a及R17與其連接之碳原子一起形成吡唑基；X係氧；硫；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫、羧基或羧基甲基；r係0或1； m係0或1；n係0或1；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  5. 如請求項1之式(IA)化合物， 其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素或C1-6烷基取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫、鹵素或羥基；R17係氫或胺基；p係0或1；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  6. 如請求項1或5之化合物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯、溴或甲基取代一次或兩次或三次；R3係氫或甲基； R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫、氟或羥基；R17係氫或胺基；p係0或1；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  7. 如請求項1之式(IB)化合物， 其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素或C1-6烷基取代一次或兩次或三次；R3係氫；R15係氫或羥基；q係0或1；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  8. 如請求項1或7之化合物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯、溴或甲基取代一次或兩次或三次；R3係氫； R15係氫或羥基；q係0或1；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  9. 如請求項1之化合物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係 其中R19係氫、胺基羰基、胺基磺醯基或羥基-CyH2y-羰基；Y係-CH2-或羰基；j係0或1；y係0至6；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  10. 如請求項1或9之化合物，其中R1係甲基；R2係苯基，其由氟或氯取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係 其中R19係氫、胺基羰基、胺基磺醯基或羥基甲基羰基；Y係-CH2-或羰基；j係0或1；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  11. 一種式I化合物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或鹵素，且另一者係氫或鹵素；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫，另一者係氫或羧基-CyH2y-；X係氧；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫或羧基-CyH2y-； r係0或1；m係1；n係0或1；y係0至6；或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物。
  12. 一種式I化合物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟或氯取代一次或兩次或三次；R3係氫；R4係 其中R5a及R6a中之一者係氫或氟，且另一者係氫或氟；R9係氫或羧基；R17及R18中之一者係氫，另一者係氫或羧基甲基；X係氧；或-C(R15R16)-，其中R15及R16中之一者係氫或羥基，且另一者係氫或羧基甲基；r係0或1；m係1；n係0或1；或其醫藥上可接受之鹽或互變異構性異構物或對映異構物或非對映異構物。
  13. 如請求項1之式(IC)化合物， 其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次；R3係氫或C1-6烷基；R4係選自 其中R10係羥基-CyH2y-；R13係C1-6烷基羰基；R14係C1-6烷氧基羰基；X係-O-或-S-；限制條件係當X係-O-時，R17係氫或羥基，R18係C1-6烷氧基羰基-CyH2y- 、羧基-CyH2y-、羥基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基羰基 胺基、C1-6烷基磺醯基胺基或，或R17及R18與其連接之碳原子一起形成；當X係-S-時，R17係氫，R18係羧基-CyH2y-；R19係選自胺基羰基；胺基磺醯基；C1-6烷氧基羰基-CyH2y-；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代；C1-6烷基胺基磺醯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺醯基及羥基-CxH2x-羰基；A係吡唑基或側氧基吡唑基，其未經取代或由C1-6烷基取代；x係1至6；y係0至6；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  14. 如請求項1或13之化合物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯或溴取代一次或兩次或三次；R3係氫或甲基；R4係選自 其中R17係氫或羥基；R18係甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲基(羥基)、羧基、羧基甲基、羥基、羥基甲基、甲基羰基-O-、甲基羰基胺基或甲基磺醯基胺基； 或R17及R18與其連接之碳原子一起形成；R19係胺基羰基、胺基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基異丙基、甲基、異丙基、二氟乙基、甲基胺基磺醯基、甲基羰基、甲基磺醯基或羥基甲基羰基；A係吡唑基或側氧基吡唑基，其未經取代或由甲基取代；或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物。
  15. 如請求項1或13之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次； R3係氫或C1-6烷基；R4係選自 X係-O-或-S-；限制條件係當X係-O-時，R17係氫或羥基，R18係C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-、羥基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基羰基胺 基、C1-6烷基磺醯基胺基或，或R17及R18與其連接之碳原子一起形成；當X係-S-時，R17係氫，R18係羧基-CyH2y-；R19係選自胺基羰基；胺基磺醯基；C1-6烷氧基羰基-CyH2y-；C1-6烷基，其未經取代或由氟取代；C1-6烷基胺基磺醯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺醯基及羥基-CxH2x-羰基；A係吡唑基或側氧基吡唑基，其未經取代或由C1-6烷基取代；x係1至6；y係0至6。
  16. 如請求項1或13之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基或乙基；R2係苯基，其由氟、氯或溴取代一次或兩次或三次； R3係氫或甲基；R4係選自 R17係氫或羥基；R18係甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲基(羥基)、羧基、羧基甲基、羥基、羥基甲基、甲基羰基-O-、甲基羰基胺基或甲基磺醯基胺基； 或R17及R18與其連接之碳原子一起形成；R19係胺基羰基、胺基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基異丙基、甲基、異丙基、二氟乙基、甲基胺基磺醯基、甲基羰基、甲基磺醯基或羥基甲基羰基；A係吡唑基或側氧基吡唑基，其未經取代或由甲基取代。
  17. 如請求項1或13之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物，其中R1係C1-6烷基；R2係苯基，其由鹵素取代一次或兩次或三次；R3係氫； R4係、或。
  18. 如請求項1或13之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或互變異構性異構物、或對映異構物或非對映異構物，其中R1係甲基；R2係苯基，其由氟、氯或溴取代一次或兩次或三次；R3係氫； R4係、或。
  19. 如請求項1至3、5、7、9及11至13中任一項之化合物，其係選自：9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；9-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；9-[6-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；9-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯；9-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；8-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫- 嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羥基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-乙醯氧基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羥基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羥基-7-羥基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲烷磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-異丙基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(2,2-二氟-乙基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-乙醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲基胺磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；9-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫- 嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-胺甲醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-胺磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(2-羥基-乙醯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；7-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-9-氧雜-3,7-二氮雜-二環[3.3.1]壬烷-3-甲酸第三丁基酯；(S)-2-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-5,5-二氟-2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷-3-甲酸；(R)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲氧基羰基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸乙基酯；6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(3,4- 二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(S)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸乙基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(羥基-甲氧基羰基-甲基)-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-甲基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(5-甲基-3-側氧基-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6)-烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-側氧基-8-氧雜-3,10-二氮雜-二環[4.3.1]癸-10-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-乙醯基胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲烷磺醯基胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-甲氧基甲基-氮雜環丁-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯； (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(6-氧雜-3-氮雜-二環[3.1.1]庚-3-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(S)-3-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷-7-甲酸；2-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-4-氟-2-氮雜-二環[2.1.1]己烷-1-甲酸；(R)-6-(5-乙醯基-2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；6-(7-羧基甲基-3-硫雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-二氮吮-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-((1R,3R,5S)-3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(9-氧雜-3,4,11-三氮雜-三環[5.3.1.0*2,6*]十一-2(6),4-二烯-11-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[[(1R,5S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]氧基]乙酸；2-[[(1R,5S)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]氧基]乙酸；(4R)-6-[(6-乙醯胺基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-羥基-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1] 辛-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[[8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]氧基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氟-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸；(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-羥基乙醯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(7-胺甲醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(1R,5S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-內-(胺磺醯基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-6-[[(1S,5R)-7-內-脲基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸； 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-外-(甲烷磺醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-6-[[(1S,5R)-7-外-乙醯胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-6-[[(1S,5R)-7-外-脲基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-外-(胺磺醯基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(1R,5S,6S)-8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]乙酸；內-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7- 基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-6-[[(1S,5R)-7-內-乙醯胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；(4R)-6-[[(1S,5R)-7-外-乙醯胺基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2,3-二氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基 -1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；3-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]-2,2-二甲基-3-側氧基-丙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(1S,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；(1R,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；(1S,5R)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；(1R,5S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻 唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸； 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,5S,6R,7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(1R,5R,6S,7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(1S,5S,6R,7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬- 7-基]乙酸；2-[(1R,5R,6S,7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4,10-二氧雜-5,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2,5-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-氟-5,10-二氧雜-4,12-二氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7,7-二氟-10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(1R,3R,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3S,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3R,5S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環 [3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3S,5R)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3R,5S)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸或2-[(1S,3S,5R)-8-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環 [3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；(4R)-6-[(3-乙醯基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7S)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環 [3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(1R,5R,7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸或2-[(1S,5S,7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(1R,5R,7S)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸或2-[(1S,5S,7R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-側氧基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；內-2-[9-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；內-2-[9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；內-2-[9-[[(4S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙 酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-1-羥基-2-側氧基-乙基)-7-羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-6,7-二羥基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；7-胺基-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；7-胺基-9-[[(4R)-4-(2,3-二氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；7-胺基-9-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(5,5-二氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(5,5-二氟-3-氮雜二環[2.2.1]庚-3-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-6-[[4-(乙醯胺基甲基)-5-氧雜-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-(甲烷磺醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基 -1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(1S,4R)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸；(1R,4S)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸；8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；(5S)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸；及(5R)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-甲酸。
  20. 如請求項1至3、5、7、9及11至13中任一項之化合物，其係選自：9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-甲酸；8-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸；(R)-6-(7-胺甲醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基 酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-胺磺醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(2-羥基-乙醯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸乙基酯；(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(7-羧基甲基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(10-氧雜-4,5,12-三氮雜-三環[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-側氧基-8-氧雜-3,10-二氮雜-二環[4.3.1]癸-10-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-6-(7-乙醯基胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲烷磺醯基胺基-3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-4-氟-2-氮雜-二環[2.1.1]己烷-1-甲酸；6-(7-羧基甲基-3-硫雜-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯； (R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(9-氧雜-3,4,11-三氮雜-三環[5.3.1.0*2,6*]十一-2(6),4-二烯-11-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[[(1R,5S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]氧基]乙酸；2-[[8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]氧基]乙酸；8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸；(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(7-胺甲醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-內-(胺磺醯基胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-外-(甲烷磺醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；2-[(1R,5S,6S)-8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸； 外-2-[(1S,5R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(1S,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；(1R,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-5-甲酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛- 3-基]乙酸；2-[(1R,3R,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3S,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基 -1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(3S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]乙酸；2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-(甲烷磺醯胺基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲基酯；(1S,4R)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸；(1R,4S)-7-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二氟-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-4-甲酸；8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；2-[(7R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸；及2-[(7S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基 -1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基]乙酸。
  21. 一種製備如請求項1至20中任一項之化合物之方法，其包含：(a)式(A)化合物 與橋聯胺在鹼存在下反應；(b)式(B)化合物在對掌性分離條件下反應 其中R1至R4係如請求項1至18中任一項中所定義。
  22. 如請求項1至3、5、7、9及11至13中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  24. 一種如請求項1至20中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療或防治B型肝炎病毒感染之藥劑。
  25. 如請求項1至3、5、7、9及11至13中任一項之化合物，其用於治療或防治B型肝炎病毒感染。
  26. 如請求項1至3、5、7、9及11至13中任一項之化合物，其係由如請求項21之方法製造。
TW103117404A 2013-05-17 2014-05-16 用於治療及防治ｂ型肝炎病毒感染之新穎６－橋聯雜芳基二氫嘧啶 TW201512193A (zh)

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