JP7242702B2 - Pd-1/pd-l1阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条第(e)項の下で、米国仮出願第62/763,115号(2018年4月19日出願)の利益を主張する。この米国仮出願は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
本開示は、概して、PD-1、PD-L1またはPD-1/PD-L1相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。化合物、そのような化合物を含む組成物およびそれらの使用方法が、本明細書中に提供される。
プログラム死-1(CD279)は、T細胞上の受容体であり、そのリガンドであるプログラム死-リガンド1(PD-L1、CD274、B7-H1)またはPD-L2(CD273、B7-DC)のいずれかに結合すると、このT細胞受容体からの活性化シグナルを抑制することが示されている。PD-1を発現しているT細胞が、そのリガンドを発現している細胞と接触すると、増殖、サイトカイン分泌および細胞傷害性をはじめとする抗原性の刺激に応答する機能活性が低下する。PD-1/PD-リガンドの相互作用は、感染症もしくは腫瘍の消散中または自己寛容の発生中の免疫応答をダウンレギュレートする。慢性的な抗原刺激(例えば、腫瘍疾患または慢性感染症において生じるもの)は、高レベルのPD-1を発現し、慢性抗原に対する活性に関して正常に機能しないT細胞をもたらす。これは、「T細胞の疲弊」と呼ばれる。B細胞も、PD-1/PD-リガンドの抑制および「疲弊」を示す。
本開示は、式(I):
Xは、CH、CZ3またはNであり;
各nは独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は独立して、ハロ、-ORa、-SRa、-NO2、-CN、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-O-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキルまたは-C1~6アルキルC3~8シクロアルキルであり;
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、-NO2、-N3、-ORa、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各mは独立して、0、1または2であり;
各Z3は独立して、ハロ、オキソ、-ORa、N3、NO2、-CN、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルC3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
ここでこのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、C3~8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、-NO2、N3、-ORa、ハロ、シアノ、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1~6アルキルCN、-CONRaRb、NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各RNは独立して、-C1~6アルキルNR1R2、-O-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルOC1~6アルキルNR1R2、-NRa-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルC(O)NR1R2、-O-C1~6アルキルC(O)NR1R2、-O-C1~6アルキルC(O)OR1、-S-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルORa、または
ここで
L1は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
Vは独立して、結合、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルからなる群より選択され;
L2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、-NO2、N3、-ORa、ハロ、シアノ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6ハロアルキル、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1~6アルキルCN、-CONRaRb、-NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3~8シクロアルキルおよびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
REおよびRWは各々独立して、-NR1R2、-C1~6アルキルNR1R2、-O-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルOC1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルNRaC1~6アルキルNR1R2、-NRa-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルN+R1R2R3、-S-C1~6アルキルNR1R2、-C(O)NR1R2、-NR1C(O)R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uNRaN(Ra)NRaRb、-(CH2)uC(O)NR1R2、-S(O)2NRaC1~6アルキルNR1R2、-NRaS(O)2C1~6アルキルNR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(NRaRb)(ORa)、または
ここで:
V2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1、またはNRaS(O)2であり;
L3は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1、またはNRaS(O)2であり;
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは独立して、H、-ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qS(O)2Re、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
qは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;そして
ここでREまたはRWのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、-ORa、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルNRaRb、-C1~6アルキルOH、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルおよび-C1~6アルキルヘテロシクリルCNからなる群より独立して選択される1個~3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし、V2、L3、環BおよびTのうちの少なくとも1つは窒素原子を含み;
各R1は独立して、H、-C1~8アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C2~6アルケニルC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-CONRaS(O)2Ra、およびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-O-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1~6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb、および-C1~6アルキルNRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、および-C2~6アルケニルC(O)ORaからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-CONRaRb、C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-CONRaS(O)2Rbおよび-NRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてハロ、オキソ、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-ORa、-C(O)ORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6ハロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-CONRaRb、-C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、および-C1~6アルキルS(O)2NRaRbからなる群より独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各R3は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、または-C2~6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは独立して、H、-C1~6アルキル、-C1~6シアノアルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Rbは独立して、H、-C1~6アルキル、-C1~6シアノアルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
あるいはRaとRbとは一緒になって、C、N、O、またはSである3個~8個の環原子からなる環を形成し得;ここでこの環は、-ORf、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORf、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Rf、-C1~6アルキルC(O)Rf、-C(O)ORf、-C1~6アルキルC(O)ORf、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-CONRfRg、C1~6アルキルCONRfRg、-S(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1~6アルキルS(O)2NRfRg、-CONRfS(O)2Rgおよび-NRfCORgからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各Rcは独立して、H、OH、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rdは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Reは独立して、H、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-C3~8シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-C(O)NRfRg、-C1~6アルキルC(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、および-C1~6アルキルS(O)2NRfRgからなる群より選択され;
各Rfは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rgは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
Xは、CH、CZ3またはNであり;
各nは独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は独立して、ハロ、-ORa、-NO2、-CN、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-O-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキルまたは-C1~6アルキルC3~8シクロアルキルであり;
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、-NO2、-N3、-ORa、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各mは独立して、0、1または2であり;
各Z3は独立して、ハロ、オキソ、-ORa、N3、NO2、-CN、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaSO2NRaRb、-C(O)NRaSO2NRaRb、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルC3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
ここでこのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、-NO2、N3、-ORa、ハロ、シアノ、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1~6アルキルCN、-C(O)NRaRb、NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaSO2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各RNは独立して、-C1~6アルキルNR1R2、-O-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルOC1~6アルキルNR1R2、-NRa-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルC(O)NR1R2、-O-C1~6アルキルC(O)NR1R2、-O-C1~6アルキルC(O)OR1、-SC1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルORa、または
ここで
L1は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
Vは独立して、結合、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルからなる群より選択され;
L2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、-NO2、N3、-ORa、ハロ、シアノ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6ハロアルキル、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1~6アルキルCN、-CONRaRb、-NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3~8シクロアルキルおよびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
REおよびRWは各々独立して、-NR1R2、-C1~6アルキルNR1R2、-O-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルOC1~6アルキルNR1R2、-NRa-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルN+R1R2R3、-S-C1~6アルキルNR1R2、C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1~6アルキルNR1R2、-NRaS(O)2C1~6アルキルNR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(NRaRb)(ORa)、または
ここで:
V2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1、またはNRaS(O)2であり;
L3は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1、またはNRaS(O)2であり;
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは独立して、H、-ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
qは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;そして
ここでREまたはRWのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、-ORa、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルNRaRb、-C1~6アルキルOH、-C3~8シクロアルキルおよび-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし、V2、L3、環BおよびTのうちの少なくとも1つは窒素原子を含み;
各R1は独立して、H、-C1~8アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C2~6アルケニルC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-CONRaS(O)2Ra、およびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1~6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb、および-C1~6アルキルNRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、および-C2~6アルケニルC(O)ORaからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-CONRaRb、C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-CONRaS(O)2Rbおよび-NRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-ORa、-C(O)ORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6ハロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-CONRaRb、-C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、およびC1~6アルキルS(O)2NRaRbからなる群より独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各R3は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、または-C2~6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Rbは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
あるいはRaとRbとは一緒になって、C、N、O、またはSである3個~8個の環原子からなる環を形成し得;ここでこの環は、-ORf、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORf、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Rf、-C1~6アルキルC(O)Rf、-C(O)ORf、-C1~6アルキルC(O)ORf、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-CONRfRg、C1~6アルキルCONRfRg、-S(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1~6アルキルS(O)2NRfRg、-CONRfS(O)2Rgおよび-NRfCORgからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各Rcは独立して、H、OH、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rdは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Reは独立して、H、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-C3~8シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-C(O)NRfRg、-C1~6アルキルC(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、および-C1~6アルキルS(O)2NRfRgからなる群より選択され;
各Rfは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
Rgは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。表1の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体もまた、本明細書中に提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I):
Xは、CH、CZ 3 またはNであり;
各nは独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z 1 は独立して、ハロ、-OR a 、-SR a 、-NO 2 、-CN、-NR a R b 、-N 3 、-S(O) 2 R a 、-C 1~6 アルキル、-C 1~6 ハロアルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、-O-C 1~6 アルキル、-O-C 1~6 ハロアルキル、-C 3~8 シクロアルキルまたは-C 1~6 アルキルC 3~8 シクロアルキルであり;
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、-NO 2 、-N 3 、-OR a 、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各mは独立して、0、1または2であり;
各Z 3 は独立して、ハロ、オキソ、-OR a 、N 3 、NO 2 、-CN、-NR 1 R 2 、-S(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、-NR a S(O) 2 R a 、-NR a C(O)R a 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR a R b 、-NR a C(O)OR a 、-NR a C(O)NR 1 R 2 、-OC(O)NR a R b 、-NR a S(O) 2 NR a R b 、-C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、-C 1~6 アルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、-O-C 1~6 アルキル、-C 3~8 シクロアルキル、-C 1~6 アルキルC 3~8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびR N であり;
ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、C 3~8 シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、-NO 2 、N 3 、-OR a 、ハロ、シアノ、-NR a R b 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-O-C 1~6 アルキルCN、-CONR a R b 、NR a COR a 、-NR a C(O)OR a 、-S(O) 2 R a 、-NR a S(O) 2 R b 、-S(O) 2 NR a R b 、-NR a S(O) 2 NR a R b 、-C(O)NR a S(O) 2 NR a R b および-C 3~8 シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R N は独立して、-C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-O-C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルOC 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-NR a -C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルC(O)NR 1 R 2 、-O-C 1~6 アルキルC(O)NR 1 R 2 、-O-C 1~6 アルキルC(O)OR 1 、-S-C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルOR a 、または
ここで
L 1 は独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、またはS(O) 2 であり;
Vは独立して、結合、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルからなる群より選択され;
L 2 は独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、またはS(O) 2 であり;
ここで該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-OR a 、ハロ、シアノ、NR a R b および-C 3~8 シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、-NO 2 、N 3 、-OR a 、ハロ、シアノ、-C 1~6 アルキル、-C 1~6 ハロアルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、-O-C 1~6 ハロアルキル、NR a R b 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-O-C 1~6 アルキルCN、-CONR a R b 、-NR a COR a 、-NR a C(O)OR a 、-NR a C(O)OR a 、-C(O)N(R a )OR b 、-S(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、-NR a S(O) 2 R b 、-NR a S(O) 2 NR a R b 、-C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、C 3~8 シクロアルキルおよびC 1~6 アルキルC 3~8 シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
ここで該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-OR a 、ハロ、シアノ、NR a R b および-C 3~8 シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R E およびR W は各々独立して、-NR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-O-C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルOC 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルNR a C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-NR a -C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルN + R 1 R 2 R 3 、-S-C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C(O)NR 1 R 2 、-NR 1 C(O)R 2 、-S(O) 2 R a 、-(CH 2 ) u S(O) 2 NR 1 R 2 、-(CH 2 ) u NR a S(O) 2 NR a R b 、-(CH 2 ) u NR a N(R a )NR a R b 、-(CH 2 ) u C(O)NR 1 R 2 、-S(O) 2 NR a C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-NR a S(O) 2 C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-(CH 2 ) u C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、-(CH 2 ) u N + R 1 R 2 O - 、-(CH 2 ) u P + R b R c R d 、-(CH 2 ) u P + R c R d O - 、-(CH 2 ) u P + O[NR a R b ][NR c R d ]、-(CH 2 ) u NR c P(O)(OR c ) 2 、-(CH 2 ) u CH 2 OP(O)(OR c )(OR d )、-(CH 2 ) u OP(O)(OR c )(OR d )、-(CH 2 ) u OP(O)(NR a R b )(OR a )、または
ここで:
V 2 は独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)NR a 、NR a C(O)、S(O) 2 NR 1 、またはNR a S(O) 2 であり;
L 3 は独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)NR a 、NR a C(O)、S(O) 2 NR 1 、またはNR a S(O) 2 であり;
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは独立して、H、-OR a 、(CH 2 ) q NR 1 R 2 、(CH 2 ) q S(O) 2 R e 、(CH 2 ) q NR a C(O)R e または(CH 2 ) q C(O)R e であり;
pは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
qは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;そして
R E またはR W の該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、NR a R b 、ハロ、シアノ、オキソ、-OR a 、-C 1~6 アルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 1~6 ハロアルキル、-C 1~6 シアノアルキル、-C 1~6 アルキルNR a R b 、-C 1~6 アルキルOH、-C 3~8 シクロアルキル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキルおよび-C 1~6 アルキルヘテロシクリルCNからなる群より独立して選択される1個~3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし、V 2 、L 3 、環BおよびTのうちの少なくとも1つは窒素原子を含み;
各R 1 は独立して、H、-C 1~8 アルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、-C 3~6 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C 1~6 アルキルアリール、-C 1~6 アルキルヘテロアリール、-C 1~6 アルキルヘテロシクリル、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、-C 2~6 アルケニルC(O)OR a 、-S(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、-CONR a S(O) 2 R a 、およびC 1~6 アルキルC 3~8 シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-OR a 、-CN、ハロ、C 1~6 アルキル、-C 1~6 アルキルOR a 、-C 1~6 シアノアルキル、-C 1~6 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C(O)R a 、-C 1~6 アルキルC(O)R a 、-O-C 1~6 アルキルC(O)NR a R b 、-C(O)OR a 、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、-NR a R b 、-OC(O)NR a R b 、-NR a C(O)OR b 、-NR a C(O)NR a R b 、-C 1~6 アルキルNR a R b 、-C(O)NR a R b 、-C 1~6 アルキルC(O)NR a R b 、-S(O) 2 R a 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、-C(O)NR a S(O) 2 R b 、-C 1~6 アルキルC(O)NR a S(O) 2 R b 、-NR a C(O)R b 、および-C 1~6 アルキルNR a C(O)R b からなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R 2 は独立して、H、-C 1~6 アルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、-C 3~6 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C 1~6 アルキルアリール、-C 1~6 アルキルヘテロアリール、-C 1~6 アルキルヘテロシクリル、-C 2~6 アルキル-OR a 、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、および-C 2~6 アルケニルC(O)OR a からなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-OR a 、-CN、ハロ、C 1~6 アルキル、-C 1~6 アルキルOR a 、-C 1~6 シアノアルキル、-C 1~6 ハロアルキル、-C 3~8 シクロアルキル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C(O)R a 、-C 1~6 アルキルC(O)R a 、-C(O)OR a 、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、-NR a R b 、-C 1~6 アルキルNR a R b 、-CONR a R b 、C 1~6 アルキルCONR a R b 、-S(O) 2 R a 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、-CONR a S(O) 2 R b および-NR a C(O)R b からなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR 1 とR 2 とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてハロ、オキソ、-C 1~6 アルキル、-C 3~8 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、-OR a 、-C(O)OR a 、-C 1~6 シアノアルキル、-C 1~6 アルキルOR a 、-C 1~6 ハロアルキル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C(O)R a 、C 1~6 アルキルC(O)R a 、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、-NR a R b 、-C 1~6 アルキルNR a R b 、-CONR a R b 、-C 1~6 アルキルCONR a R b 、-S(O) 2 R a 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、および-C 1~6 アルキルS(O) 2 NR a R b からなる群より独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各R 3 は独立して、H、-C 1~6 アルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 3~6 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C 1~6 アルキルアリール、-C 1~6 アルキルヘテロアリール、-C 1~6 アルキルヘテロシクリル、-C 2~6 アルキル-OR a 、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、または-C 2~6 アルケニルC(O)OR a であり;
各R a は独立して、H、-C 1~6 アルキル、-C 1~6 シアノアルキル、-C 3~8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C 1~6 アルキルアリール、-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各R b は独立して、H、-C 1~6 アルキル、-C 1~6 シアノアルキル、-C 3~8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C 1~6 アルキルアリール、-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
あるいはR a とR b とは一緒になって、C、N、O、またはSである3個~8個の環原子からなる環を形成し得;ここで該環は、-OR f 、-CN、ハロ、-C 1~6 アルキルOR f 、-C 1~6 シアノアルキル、-C 1~6 ハロアルキル、-C 3~8 シクロアルキル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C(O)R f 、-C 1~6 アルキルC(O)R f 、-C(O)OR f 、-C 1~6 アルキルC(O)OR f 、-NR f R g 、-C 1~6 アルキルNR f R g 、-CONR f R g 、C 1~6 アルキルCONR f R g 、-S(O) 2 R f 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 R f 、-S(O) 2 NR f R g 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 NR f R g 、-CONR f S(O) 2 R g および-NR f COR g からなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R c は独立して、H、OH、-C 1~6 アルキル、-C 3~8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C 1~6 アルキルアリール、-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各R d は独立して、H、-C 1~6 アルキル、-C 3 ~C 8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C 1~6 アルキルアリール、-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各R e は独立して、H、-C 1~6 アルキル、-O-C 1~6 アルキル、-C 3~8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C 1~6 アルキルアリール、-C 1~6 アルキルヘテロアリール、-NR f R g 、-C 1~6 アルキルNR f R g 、-C(O)NR f R g 、-C 1~6 アルキルC(O)NR f R g 、-NHS(O) 2 R f 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 R f 、および-C 1~6 アルキルS(O) 2 NR f R g からなる群より選択され;
各R f は独立して、H、-C 1~6 アルキル、-C 3~8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C 1~6 アルキルアリール、-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各R g は独立して、H、-C 1~6 アルキル、-C 3~8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C 1~6 アルキルアリール、-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
(項目2)
式(I):
Xは、CH、CZ 3 またはNであり;
各nは独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z 1 は独立して、ハロ、-OR a 、-NO 2 、-CN、-NR a R b 、-N 3 、-S(O) 2 R a 、-C 1~6 アルキル、-C 1~6 ハロアルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、-O-C 1~6 アルキル、-O-C 1~6 ハロアルキル、単環式-C 3~8 シクロアルキルまたは単環式-C 1~6 アルキルC 3~8 シクロアルキルであり;
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、-NO 2 、-N 3 、-OR a 、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各mは独立して、0、1または2であり;
各Z 3 は独立して、ハロ、オキソ、-OR a 、N 3 、NO 2 、-CN、-NR 1 R 2 、-S(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、-NR a S(O) 2 R a 、-NR a C(O)R a 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR a R b 、-NR a C(O)OR a 、-NR a C(O)NR 1 R 2 、-OC(O)NR a R b 、-NR a S(O) 2 NR a R b 、-C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、-C 1~6 アルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、-O-C 1~6 アルキル、単環式-C 3~8 シクロアルキル、単環式-C 1~6 アルキルC 3~8 シクロアルキル、単環式アリール、およびR N であり;
ここで該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、単環式C 3~8 シクロアルキル基、または単環式アリール基は、オキソ、-NO 2 、N 3 、-OR a 、ハロ、シアノ、-NR a R b 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-O-C 1~6 アルキルCN、-CONR a R b 、NR a COR a 、-NR a C(O)OR a 、-S(O) 2 R a 、-NR a S(O) 2 R b 、-S(O) 2 NR a R b 、-NR a S(O) 2 NR a R b 、-C(O)NR a S(O) 2 NR a R b および単環式-C 3~8 シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R N は独立して、-C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-O-C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルOC 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-NR a -C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルC(O)NR 1 R 2 、-O-C 1~6 アルキルC(O)NR 1 R 2 、-O-C 1~6 アルキルC(O)OR 1 、-S-C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルOR a 、または
ここで
L 1 は独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、またはS(O) 2 であり;
Vは独立して、結合、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルからなる群より選択され;
L 2 は独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、またはS(O) 2 であり;
ここで該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-OR a 、ハロ、シアノ、NR a R b および単環式-C 3~8 シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
環Aは、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり;
ここで該単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、または単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、-NO 2 、N 3 、-OR a 、ハロ、シアノ、-C 1~6 アルキル、-C 1~6 ハロアルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、-O-C 1~6 ハロアルキル、NR a R b 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-O-C 1~6 アルキルCN、-CONR a R b 、-NR a COR a 、-NR a C(O)OR a 、-NR a C(O)OR a 、-C(O)N(R a )OR b 、-S(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、-NR a S(O) 2 R b 、-NR a S(O) 2 NR a R b 、-C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、単環式C 3~8 シクロアルキルおよび単環式C 1~6 アルキルC 3~8 シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
ここで該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-OR a 、ハロ、シアノ、NR a R b および単環式-C 3~8 シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R E およびR W は各々独立して、-NR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-O-C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルOC 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-NR a C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-C 1~6 アルキルN + R 1 R 2 R 3 、-SC 1~6 アルキルNR 1 R 2 、C(O)NR 1 R 2 、-S(O) 2 R a 、-(CH 2 ) u S(O) 2 NR 1 R 2 、-(CH 2 ) u NR a S(O) 2 NR a R b 、-S(O) 2 NR a C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-NR a S(O) 2 C 1~6 アルキルNR 1 R 2 、-(CH 2 ) u C(O)NR a S(O) 2 NR a R b 、-(CH 2 ) u N + R 1 R 2 O - 、-(CH 2 ) u P + R b R c R d 、-(CH 2 ) u P + R c R d O - 、-(CH 2 ) u P + O[NR a R b ][NR c R d ]、-(CH 2 ) u NR c P(O)(OR c ) 2 、-(CH 2 ) u CH 2 OP(O)(OR c )(OR d )、-(CH 2 ) u OP(O)(OR c )(OR d )、-(CH 2 ) u OP(O)(NR a R b )(OR a )、または
ここで:
V 2 は独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)NR a 、NR a C(O)、S(O) 2 NR 1 、またはNR a S(O) 2 であり;
L 3 は独立して、結合、O、NR a 、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)NR a 、NR a C(O)、S(O) 2 NR 1 、またはNR a S(O) 2 であり;
環Bは、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり;
Tは独立して、H、-OR a 、(CH 2 ) q NR 1 R 2 、(CH 2 ) q NR a C(O)R e または(CH 2 ) q C(O)R e であり;
pは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
qは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;そして
R E またはR W の該アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、NR a R b 、ハロ、シアノ、オキソ、-OR a 、-C 1~6 アルキル、-C 1~6 ハロアルキル、-C 1~6 シアノアルキル、-C 1~6 アルキルNR a R b 、-C 1~6 アルキルOH、単環式-C 3~8 シクロアルキルおよび単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし、V 2 、L 3 、環BおよびTのうちの少なくとも1つは窒素原子を含み;
各R 1 は独立して、H、-C 1~8 アルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、単環式-C 3~6 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C 1~6 アルキルアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロシクリル、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、-C 2~6 アルケニルC(O)OR a 、-S(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、-CONR a S(O) 2 R a 、および単環式C 1~6 アルキルC 3~8 シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基または単環式ヘテロシクリル基の各々は、-OR a 、-CN、ハロ、C 1~6 アルキル、-C 1~6 アルキルOR a 、-C 1~6 シアノアルキル、-C 1~6 ハロアルキル、単環式C 3~8 シクロアルキル、単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C(O)R a 、-C 1~6 アルキルC(O)R a 、-C(O)OR a 、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、-NR a R b 、-OC(O)NR a R b 、NR a C(O)OR b 、-C 1~6 アルキルNR a R b 、-C(O)NR a R b 、-C 1~6 アルキルC(O)NR a R b 、-S(O) 2 R a 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、-C(O)NR a S(O) 2 R b 、-C 1~6 アルキルC(O)NR a S(O) 2 R b 、-NR a C(O)R b 、および-C 1~6 アルキルNR a C(O)R b からなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R 2 は独立して、H、-C 1~6 アルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、単環式-C 3~6 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C 1~6 アルキルアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロシクリル、-C 2~6 アルキル-OR a 、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、および-C 2~6 アルケニルC(O)OR a からなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基または単環式ヘテロシクリル基の各々は、-OR a 、-CN、ハロ、C 1~6 アルキル、-C 1~6 アルキルOR a 、-C 1~6 シアノアルキル、-C 1~6 ハロアルキル、単環式-C 3~8 シクロアルキル、単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C(O)R a 、-C 1~6 アルキルC(O)R a 、-C(O)OR a 、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、-NR a R b 、-C 1~6 アルキルNR a R b 、-CONR a R b 、C 1~6 アルキルCONR a R b 、-S(O) 2 R a 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 NR a R b 、-CONR a S(O) 2 R b および-NR a C(O)R b からなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR 1 およびR 2 は、同じ原子に結合している場合、これらが結合している原子と一緒になって、単環式ヘテロシクリル基を形成し得、該単環式ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C 1~6 アルキル、単環式-C 3~8 シクロアルキル、-C 2~6 アルケニル、-C 2~6 アルキニル、-OR a 、-C(O)OR a 、-C 1~6 シアノアルキル、-C 1~6 アルキルOR a 、-C 1~6 ハロアルキル、単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C(O)R a 、C 1~6 アルキルC(O)R a 、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、-NR a R b 、-C 1~6 アルキルNR a R b 、-CONR a R b 、-C 1~6 アルキルCONR a R b 、-S(O) 2 R a 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 、およびC 1~6 アルキルS(O) 2 NR a R b からなる群より独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各R 3 は独立して、H、-C 1~6 アルキル、-C 2~6 アルケニル、単環式-C 3~6 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、-C 1~6 アルキルアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロシクリル、-C 2~6 アルキル-OR a 、-C 1~6 アルキルC(O)OR a 、または-C 2~6 アルケニルC(O)OR a であり;
各R a は独立して、H、-C 1~6 アルキル、単環式-C 3~8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、単環式-C 1~6 アルキルアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および単環式-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各R b は独立して、H、-C 1~6 アルキル、単環式-C 3~8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、単環式-C 1~6 アルキルアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および単環式-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
あるいはR a およびR b は、同じ原子に結合している場合、一緒になって、C、N、O、またはSである3個~8個の環原子からなる単環式環を形成し得;ここで該環は、-OR f 、-CN、ハロ、-C 1~6 アルキルOR f 、-C 1~6 シアノアルキル、-C 1~6 ハロアルキル、単環式-C 3~8 シクロアルキル、単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、-C(O)R f 、-C 1~6 アルキルC(O)R f 、-C(O)OR f 、-C 1~6 アルキルC(O)OR f 、-NR f R g 、-C 1~6 アルキルNR f R g 、-CONR f R g 、C 1~6 アルキルCONR f R g 、-S(O) 2 R f 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 R f 、-S(O) 2 NR f R g 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 NR f R g 、-CONR f S(O) 2 R g および-NR f COR g からなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R c は独立して、H、OH、-C 1~6 アルキル、単環式-C 3~8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、単環式-C 1~6 アルキルアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および単環式-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各R d は独立して、H、-C 1~6 アルキル、単環式-C 3 ~C 8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、単環式-C 1~6 アルキルアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および単環式-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各R e は独立して、H、-C 1~6 アルキル、-O-C 1~6 アルキル、単環式-C 3~8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-O-C 3~8 シクロアルキル、単環式-O-アリール、単環式-O-ヘテロアリール、単環式-O-ヘテロシクリル、単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、単環式-C 1~6 アルキルアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロアリール、-NR f R g 、-C 1~6 アルキルNR f R g 、-C(O)NR f R g 、-C 1~6 アルキルC(O)NR f R g 、-NHS(O) 2 R f 、-C 1~6 アルキルS(O) 2 R f 、および-C 1~6 アルキルS(O) 2 NR f R g からなる群より選択され;
各R f は独立して、H、-C 1~6 アルキル、単環式-C 3~8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、単環式-C 1~6 アルキルアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および単環式-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各R g は独立して、H、-C 1~6 アルキル、単環式-C 3~8 シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C 1~3 アルキルC 3~8 シクロアルキル、単環式-C 1~6 アルキルアリール、単環式-C 1~6 アルキルヘテロアリール、および単環式-C 1~6 アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
(項目3)
Z 1 、Z 3 、R E 、R W 、mおよびnの各々が項目1で定義されたとおりである、式(Ia):
(項目4)
Z 1 、Z 3 、R E 、R W 、mおよびnの各々が項目1で定義されたとおりである、式(Ib):
(項目5)
X、Z 1 、Z 3 、R E 、およびR W の各々が項目1で定義されたとおりである、式(II):
(項目6)
Z 1 、Z 3 、R E 、およびR W の各々が項目1で定義されたとおりである、式(IIa):
(項目7)
Z 1 、Z 3 、R E 、およびR W の各々が項目1で定義されたとおりである、式(IIb):
(項目8)
表1から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
(項目9)
項目1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、および少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
(項目10)
リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または治療、ならびに少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有する、項目9に記載の薬学的組成物。
(項目11)
ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、およびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または治療をさらに含有する、項目9に記載の薬学的組成物。
(項目12)
PD-1、PD-L1および/またはPD-1/PD-L1相互作用を阻害するための方法であって、項目1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、その必要がある患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目13)
がんを処置するための方法であって、治療有効量の項目1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、その必要がある患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目14)
前記がんは、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がんである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記がんは、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、項目13に記載の方法。
(項目16)
ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法、および切除療法から選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または治療を、その必要がある患者に施す工程をさらに包含する、項目14または15に記載の方法。
(項目17)
前記さらなる抗がん剤または治療は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アルテゾリズマブ、およびニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、またはイピリムマブである、項目16に記載の方法。
(項目18)
治療において使用するための、項目1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
(項目19)
がんを処置するための医薬の製造において使用するための、項目1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体。
(項目20)
がんを処置するための医薬の製造において使用するための、項目1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、ならびにリツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤。
(項目21)
PD-1、PD-L1および/またはPD-1/PD-L1相互作用を阻害することによる処置の対象となるがんまたは疾患もしくは状態を処置または予防することを必要とする被験体において、該がんまたは疾患もしくは状態を処置または予防するためのキットであって:
a) 項目1~8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体;
b) モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合フラグメント;および必要に応じて
c) ラベルまたは使用説明書
を備える、キット。
(項目22)
PD-1、PD-L1および/またはPD-1/PD-L1相互作用を阻害することによる処置の対象となるがんまたは疾患もしくは状態を処置または予防することを必要とする被験体において、該がんまたは疾患もしくは状態を処置または予防するためのキットであって:
a) 項目1~8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体;
b) モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合画分;および必要に応じて
c) さらなる治療剤;および必要に応じて:
d) ラベルまたは使用説明書
を備える、キット。
(項目23)
がんまたは疾患もしくは状態を処置または予防することを必要とする被験体において、該がんまたは疾患もしくは状態を処置または予防するためのキットであって:
a) 項目1~8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体;
b) 抗MMP9抗体またはその抗原結合フラグメント;および必要に応じて
c) さらなる治療剤;および必要に応じて;
d) ラベルまたは使用説明書
を備える、キット。
定義
本開示において使用されるとき、以下の語および句は、別段明確に示されないか、またはそれらが使用されている文脈が別段示さない限り、概して、以下で述べられるような意味を有すると意図されている。
PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤および/またはPD-1/PD-L1相互作用の阻害剤として機能する化合物、そのような化合物ならびにそのような化合物を含む組成物を、必要に応じて1つまたはそれより多くのさらなる抗がん剤または抗がん治療と併用して使用する方法が、本明細書中に提供される。ある基または変数が1つより多く出現する本明細書中で論じられるすべての実施形態において、その基または変数は、独立して、その後のリストから選択されると意図されている。化合物に関するすべての実施形態が、その任意の薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、プロドラッグまたは互変異性体を含むことがさらに企図される。
Xは、CH、CZ3またはNであり;
各nは独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は独立して、ハロ、-ORa、-SRa、-NO2、-CN、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-O-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキルまたは-C1~6アルキルC3~8シクロアルキルであり;
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、-NO2、-N3、-ORa、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各mは独立して、0、1または2であり;
各Z3は独立して、ハロ、オキソ、-ORa、N3、NO2、-CN、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルC3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
ここでこのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、C3~8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、-NO2、N3、-ORa、ハロ、シアノ、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1~6アルキルCN、-CONRaRb、NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各RNは独立して、-C1~6アルキルNR1R2、-O-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルOC1~6アルキルNR1R2、-NRa-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルC(O)NR1R2、-O-C1~6アルキルC(O)NR1R2、-O-C1~6アルキルC(O)OR1、-S-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルORa、または
ここで
L1は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
Vは独立して、結合、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルからなる群より選択され;
L2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、-NO2、N3、-ORa、ハロ、シアノ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6ハロアルキル、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1~6アルキルCN、-CONRaRb、-NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、C3~8シクロアルキルおよびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
REおよびRWは各々独立して、-NR1R2、-C1~6アルキルNR1R2、-O-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルOC1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルNRaC1~6アルキルNR1R2、-NRa-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルN+R1R2R3、-S-C1~6アルキルNR1R2、-C(O)NR1R2、-NR1C(O)R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uNRaN(Ra)NRaRb、-(CH2)uC(O)NR1R2、-S(O)2NRaC1~6アルキルNR1R2、-NRaS(O)2C1~6アルキルNR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(NRaRb)(ORa)、または
ここで:
V2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1、またはNRaS(O)2であり;
L3は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1、またはNRaS(O)2であり;
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは独立して、H、-ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qS(O)2Re、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
qは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;そして
ここでREまたはRWのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、-ORa、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルNRaRb、-C1~6アルキルOH、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルおよび-C1~6アルキルヘテロシクリルCNからなる群より独立して選択される1個~3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし、V2、L3、環BおよびTのうちの少なくとも1つは窒素原子を含み;
各R1は独立して、H、-C1~8アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C2~6アルケニルC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-CONRaS(O)2Ra、およびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-O-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1~6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb、および-C1~6アルキルNRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、および-C2~6アルケニルC(O)ORaからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-CONRaRb、C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-CONRaS(O)2Rbおよび-NRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてハロ、オキソ、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-ORa、-C(O)ORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6ハロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-CONRaRb、-C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、および-C1~6アルキルS(O)2NRaRbからなる群より独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各R3は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、または-C2~6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは独立して、H、-C1~6アルキル、-C1~6シアノアルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Rbは独立して、H、-C1~6アルキル、-C1~6シアノアルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
あるいはRaとRbとは一緒になって、C、N、O、またはSである3個~8個の環原子からなる環を形成し得;ここでこの環は、-ORf、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORf、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Rf、-C1~6アルキルC(O)Rf、-C(O)ORf、-C1~6アルキルC(O)ORf、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-CONRfRg、C1~6アルキルCONRfRg、-S(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1~6アルキルS(O)2NRfRg、-CONRfS(O)2Rgおよび-NRfCORgからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各Rcは独立して、H、OH、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rdは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Reは独立して、H、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-C3~8シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-C(O)NRfRg、-C1~6アルキルC(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、および-C1~6アルキルS(O)2NRfRgからなる群より選択され;
各Rfは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rgは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
Xは、CH、CZ3またはNであり;
各nは独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は独立して、ハロ、-ORa、-NO2、-CN、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-O-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキルまたは-C1~6アルキルC3~8シクロアルキルであり;
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、-NO2、-N3、-ORa、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各mは独立して、0、1または2であり;
各Z3は独立して、ハロ、オキソ、-ORa、N3、NO2、-CN、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaSO2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaSO2NRaRb、-C(O)NRaSO2NRaRb、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルC3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびRNであり;
ここでこのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、C3~8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、-NO2、N3、-ORa、ハロ、シアノ、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1~6アルキルCN、-CONRaRb、NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaSO2NRaRb、-C(O)NRaSO2NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各RNは独立して、-C1~6アルキルNR1R2、-O-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルOC1~6アルキルNR1R2、-NRa-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルC(O)NR1R2、-O-C1~6アルキルC(O)NR1R2、-O-C1~6アルキルC(O)OR1、-S-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルORa、または
ここで
L1は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
Vは独立して、結合、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルからなる群より選択され;
L2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基は、オキソ、-NO2、N3、-ORa、ハロ、シアノ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6ハロアルキル、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1~6アルキルCN、-CONRaRb、-NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-C(O)NRaSO2NRaRb、C3~8シクロアルキルおよびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび-C3~8シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
REおよびRWは各々独立して、-NR1R2、-C1~6アルキルNR1R2、-O-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルOC1~6アルキルNR1R2、-NRaC1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルN+R1R2R3、-SC1~6アルキルNR1R2、C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uSO2NR1R2、-(CH2)uNRaSO2NRaRb、-S(O)2NRaC1~6アルキルNR1R2、-NRaS(O)2C1~6アルキルNR1R2、-(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(NRaRb)(ORa)、または
ここで:
V2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1、またはNRaS(O)2であり;
L3は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1、またはNRaS(O)2であり;
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Tは独立して、H、-ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
qは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;そして
ここでREまたはRWのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、-ORa、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルNRaRb、-C1~6アルキルOH、-C3~8シクロアルキルおよび-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし、V2、L3、環BおよびTのうちの少なくとも1つは窒素原子を含み;
各R1は独立して、H、-C1~8アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C2~6アルケニルC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-CONRaSO2Ra、およびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-C(O)NRaSO2Rb、-C1~6アルキルC(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb、および-C1~6アルキルNRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、および-C2~6アルケニルC(O)ORaからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-CONRaRb、C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-CONRaSO2Rbおよび-NRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-ORa、-C(O)ORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6ハロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-CONRaRb、-C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、およびC1~6アルキルS(O)2NRaRbからなる群より独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各R3は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、または-C2~6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Rbは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
あるいはRaとRbとは一緒になって、C、N、O、またはSである3個~8個の環原子からなる環を形成し得;ここでこの環は、-ORf、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORf、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Rf、-C1~6アルキルC(O)Rf、-C(O)ORf、-C1~6アルキルC(O)ORf、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-CONRfRg、C1~6アルキルCONRfRg、-S(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1~6アルキルS(O)2NRfRg、-CONRfSO2Rgおよび-NRfCORgからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各Rcは独立して、H、OH、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rdは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Reは独立して、H、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-C3~8シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-C(O)NRfRg、-C1~6アルキルC(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、および-C1~6アルキルS(O)2NRfRgからなる群より選択され;
各Rfは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rgは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
Xは、CH、CZ3またはNであり;
各nは独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z1は独立して、ハロ、-ORa、-NO2、-CN、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、-O-C1~6ハロアルキル、単環式-C3~8シクロアルキルまたは単環式-C1~6アルキルC3~8シクロアルキルであり;
ここでアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の各々は、オキソ、-NO2、-N3、-ORa、ハロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各mは独立して、0、1または2であり;
各Z3は独立して、ハロ、オキソ、-ORa、N3、NO2、-CN、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaSO2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaSO2NRaRb、-C(O)NRaSO2NRaRb、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6アルキル、単環式-C3~8シクロアルキル、単環式-C1~6アルキルC3~8シクロアルキル、単環式アリール、およびRNであり;
ここでこのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、単環式C3~8シクロアルキル基、または単環式アリール基は、オキソ、-NO2、N3、-ORa、ハロ、シアノ、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1~6アルキルCN、-CONRaRb、NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-NRaSO2NRaRb、-C(O)NRaSO2NRaRbおよび単環式-C3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各RNは独立して、-C1~6アルキルNR1R2、-O-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルOC1~6アルキルNR1R2、-NRa-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルC(O)NR1R2、-O-C1~6アルキルC(O)NR1R2、-O-C1~6アルキルC(O)OR1、-S-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルORa、または
ここで
L1は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
Vは独立して、結合、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルからなる群より選択され;
L2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび単環式-C3~8シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
環Aは、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり;
ここでこの単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、または単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、-NO2、N3、-ORa、ハロ、シアノ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-O-C1~6ハロアルキル、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1~6アルキルCN、-CONRaRb、-NRaCORa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-C(O)NRaSO2NRaRb、単環式C3~8シクロアルキルおよび単環式C1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
ここでこのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は独立して、-ORa、ハロ、シアノ、NRaRbおよび単環式-C3~8シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
REおよびRWは各々独立して、-NR1R2、-C1~6アルキルNR1R2、-O-C1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルOC1~6アルキルNR1R2、-NRaC1~6アルキルNR1R2、-C1~6アルキルN+R1R2R3、-SC1~6アルキルNR1R2、C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uSO2NR1R2、-(CH2)uNRaSO2NRaRb、-S(O)2NRaC1~6アルキルNR1R2、-NRaS(O)2C1~6アルキルNR1R2、-(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(NRaRb)(ORa)、または
ここで:
V2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1、またはNRaS(O)2であり;
L3は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、S(O)2、C(O)NRa、NRaC(O)、S(O)2NR1、またはNRaS(O)2であり;
環Bは、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり;
Tは独立して、H、-ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
qは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
uは、0、1、2、3または4であり;
zは、0、1、2または3であり;そして
REまたはRWのアルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、オキソ、-ORa、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルNRaRb、-C1~6アルキルOH、単環式-C3~8シクロアルキルおよび単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし、V2、L3、環BおよびTのうちの少なくとも1つは窒素原子を含み;
各R1は独立して、H、-C1~8アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、単環式-C3~6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C1~6アルキルアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C2~6アルケニルC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-CONRaSO2Ra、および単環式C1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基または単環式ヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、単環式C3~8シクロアルキル、単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-C(O)NRaSO2Rb、-C1~6アルキルC(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb、および-C1~6アルキルNRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、単環式-C3~6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C1~6アルキルアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、および-C2~6アルケニルC(O)ORaからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基または単環式ヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、単環式-C3~8シクロアルキル、単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-CONRaRb、C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-CONRaSO2Rbおよび-NRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1およびR2は、同じ原子に結合している場合、これらが結合している原子と一緒になって、単環式ヘテロシクリル基を形成し得、この単環式ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、単環式-C3~8シクロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-ORa、-C(O)ORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6ハロアルキル、単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-CONRaRb、-C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、およびC1~6アルキルS(O)2NRaRbからなる群より独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各R3は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、単環式-C3~6シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、または-C2~6アルケニルC(O)ORaであり;
各Raは独立して、H、-C1~6アルキル、単環式-C3~8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、単環式-C1~6アルキルアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロアリール、および単環式-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Rbは独立して、H、-C1~6アルキル、単環式-C3~8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、単環式-C1~6アルキルアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロアリール、および単環式-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
あるいはRaおよびRbは、同じ原子に結合している場合、一緒になって、C、N、O、またはSである3個~8個の環原子からなる単環式環を形成し得;ここでこの環は、-ORf、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORf、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、単環式-C3~8シクロアルキル、単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Rf、-C1~6アルキルC(O)Rf、-C(O)ORf、-C1~6アルキルC(O)ORf、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-CONRfRg、C1~6アルキルCONRfRg、-S(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1~6アルキルS(O)2NRfRg、-CONRfSO2Rgおよび-NRfCORgからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各Rcは独立して、H、OH、-C1~6アルキル、単環式-C3~8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、単環式-C1~6アルキルアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロアリール、および単環式-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rdは独立して、H、-C1~6アルキル、単環式-C3~C8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、単環式-C1~6アルキルアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロアリール、および単環式-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Reは独立して、H、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、単環式-C3~8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-O-C3~8シクロアルキル、単環式-O-アリール、単環式-O-ヘテロアリール、単環式-O-ヘテロシクリル、単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、単環式-C1~6アルキルアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロアリール、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-C(O)NRfRg、-C1~6アルキルC(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、および-C1~6アルキルS(O)2NRfRgからなる群より選択され;
各Rfは独立して、H、-C1~6アルキル、単環式-C3~8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、単環式-C1~6アルキルアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロアリール、および単環式-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rgは独立して、H、-C1~6アルキル、単環式-C3~8シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、単環式-C1~6アルキルアリール、単環式-C1~6アルキルヘテロアリール、および単環式-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
Xは、CH、CZ3またはNであり;
各Z1は独立して、ハロまたは-C1~6アルキルであり;
各nは独立して、0、1、2、3または4であり;
各Z3は独立して、ハロまたは-O-C1~6アルキルであり;
各mは独立して、0、1または2であり;
各R1は独立して、H、-C1~8アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C2~6アルケニルC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-CONRaSO2Ra、およびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-CO(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-C(O)NRaSO2Rb、-C1~6アルキルC(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb、および-C1~6アルキルNRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキルORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、および-C2~6アルケニルC(O)ORaからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、C(O)NRaRb、C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-CONRaSO2Rbおよび-NRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-ORa、-C(O)ORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6ハロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、およびC1~6アルキルS(O)2NRaRbからなる群より独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各R5は独立して、NRaRb、ハロ、シアノ、-ORa、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルNRaRb、-C1~6アルキルOH、-C3~8シクロアルキルおよび-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より選択され;
各Raは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Rbは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
あるいはRaとRbとは一緒になって、C、N、O、またはSである3個~8個の環原子からなる環を形成し得;ここでこの環は、-ORf、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORf、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Rf、-C1~6アルキルC(O)Rf、-CO(O)Rf、-C1~6アルキルC(O)ORf、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、C(O)NRfRg、C1~6アルキルCONRfRg、-S(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1~6アルキルS(O)2NRfRg、-CONRfSO2Rgおよび-NRfC(O)Rgからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各Rfは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rgは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
Xは、CH、CZ3またはNであり;
各Z1は独立して、ハロまたは-C1~6アルキルであり;
各Z3は独立して、ハロまたは-O-C1~6アルキルであり;
各R1は独立して、H、-C1~8アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C2~6アルケニルC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-CONRaSO2Ra、およびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-CO(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-C(O)NRaSO2Rb、-C1~6アルキルC(O)NRaSO2Rb、-NRaC(O)Rb、および-C1~6アルキルNRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキルORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、および-C2~6アルケニルC(O)ORaからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、C(O)NRaRb、C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-CONRaSO2Rbおよび-NRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-ORa、-C(O)ORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6ハロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、およびC1~6アルキルS(O)2NRaRbからなる群より独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各Raは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;
各Rbは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
あるいはRaとRbとは一緒になって、C、N、O、またはSである3個~8個の環原子からなる環を形成し得;ここでこの環は、-ORf、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORf、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Rf、-C1~6アルキルC(O)Rf、-CO(O)Rf、-C1~6アルキルC(O)ORf、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、C(O)NRfRg、C1~6アルキルCONRfRg、-S(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1~6アルキルS(O)2NRfRg、-CONRfSO2Rgおよび-NRfC(O)Rgからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;
各Rfは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rgは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
各R1は独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、または-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、および-C1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、およびC1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、および-C(O)NRaRbから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
R3は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリールであり;
各Raは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;
各Rbは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;
各Rcは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、および-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルから選択され;
各Rdは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~C8シクロアルキル、および-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルから選択され;そして
uは、0、1、2、または3である。
各R1は独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、または-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、および-C1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、およびC1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、および-C(O)NRaRbから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各Raは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;
各Rbは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;そして
uは、0、1、2、または3である。
各R1は独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、および-C1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、およびC1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、および-C(O)NRaRbから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各Raは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;
各Rbは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;
各Rcは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、および-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルから選択され;
各Rdは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~C8シクロアルキル、および-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルから選択され;そして
uは、0、1、2または3である。
ここで
各V2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
各Rcは独立して、H、OH、-C1~6アルキル、および-C3~8シクロアルキルから選択され;
Rdは独立して、H、-C1~6アルキル、および-C3~C8シクロアルキルから選択され;
L3は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
環Bは独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
Tは独立して、H、-ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
各Reは独立して、H、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-C3~8シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-C(O)NRfRg、-C1~6アルキルC(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、および-C1~6アルキルS(O)2NRfRgから選択され;
pは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
qは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;そして
zは、0、1、または2であり;
そしてREまたはRWのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、-ORa、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルNRaRb、-C1~6アルキルOH、-C3~8シクロアルキル、および-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし、V2、L3、環BおよびTのうちの少なくとも1つは窒素原子を含み;
各R1は独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、および-C1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、およびC1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、および-C(O)NRaRbから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各Raは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;
各Rbは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;
各Rfは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
各Rgは独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、および-C1~6アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される。
ここで
V2は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)またはS(O)2であり;
L3は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
Tは独立して、H、-ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
pは独立して、0、1、2、または3であり;
qは独立して、0、1、2、または3であり;
zは、0、1、2、または3であり;
そしてREまたはRWのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、-ORa、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルNRaRb、-C1~6アルキルOH、-C3~8シクロアルキル、および-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし、V2、L3、環BおよびTのうちの少なくとも1つは窒素原子を含み;
各R1は独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、または-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、および-C1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、およびC1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、および-C(O)NRaRbから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各Raは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;
各Rbは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;
各Rcは独立して、H、OH、-C1~6アルキル、および-C3~8シクロアルキルから選択され;
各Rdは独立して、H、-C1~6アルキル、および-C3~C8シクロアルキルから選択され;
各Reは独立して、H、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-C3~8シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-C(O)NRfRg、-C1~6アルキルC(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、および-C1~6アルキルS(O)2NRfRgから選択され;
各Rfは独立して、H、-C1~6アルキル、および-C3~8シクロアルキルから選択され;
各Rgは独立して、H、-C1~6アルキル、および-C3~8シクロアルキルから選択される。
ここで
V2は独立して、結合、O、NRa、S、SOまたはSO2であり;
Rcは独立して、H、OH、-C1~6アルキル、および-C3~8シクロアルキルから選択され;
Rdは独立して、H、-C1~6アルキル、および-C3~C8シクロアルキルから選択され;
L3は独立して、結合、O、NRa、S、S(O)、またはS(O)2であり;
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり;
Tは独立して、H、-ORa、(CH2)qNR1R2、(CH2)qNRaC(O)Reまたは(CH2)qC(O)Reであり;
各Reは独立して、H、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-C3~8シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-NRfRg、-C1~6アルキルNRfRg、-C(O)NRfRg、-C1~6アルキルC(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1~6アルキルS(O)2Rf、および-C1~6アルキルS(O)2NRfRgから選択され;
各Rfは独立して、H、-C1~6アルキル、および-C3~8シクロアルキルから選択され;
各Rgは独立して、H、-C1~6アルキル、および-C3~8シクロアルキルから選択され;
pは独立して、0、1、2、または3であり;
qは独立して、0、1、2、または3であり;
zは、0、1、2、または3であり;
そしてREまたはRWのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、NRaRb、ハロ、シアノ、-ORa、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6シアノアルキル、-C1~6アルキルNRaRb、-C1~6アルキルOH、-C3~8シクロアルキル、および-C1~3アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個~3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし、V2、L3、環BおよびTのうちの少なくとも1つは窒素原子を含む。
R1は独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、または-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、および-C1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、およびC1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、および-C(O)NRaRbから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各Raは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;
各Rbは独立して、Hまたは-C1~6アルキルである。
各R1は独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、および-C1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、およびC1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、および-C(O)NRaRbから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
Raは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;そして
Rbは独立して、Hまたは-C1~6アルキルである。
各R1は独立して、H、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、および-C1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は独立して、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、およびC1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、および-C(O)NRaRbから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各Raは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;そして
各Rbは独立して、Hまたは-C1~6アルキルである、
式(I)の化合物が提供される。
各R1は、H、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、-ORa、-CN、ハロ、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、および-C1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されており;
各R2は、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、および-C1~6アルキルC(O)ORaから選択され;
ここでアルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~3ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C(O)NRaRb、およびC1~6アルキルC(O)NRaRbからなる群より独立して選択される1個~2個の基で必要に応じて置換されているか;
あるいはR1とR2とは一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、このヘテロシクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そしてオキソ、-C1~6アルキル、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、C1~6アルキルC(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、および-C(O)NRaRbから独立して選択される1個~3個の基で必要に応じて置換されており;
各Raは独立して、Hまたは-C1~6アルキルであり;そして
各Rbは独立して、Hまたは-C1~6アルキルである。
各R1は独立して、H、-C1~8アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C2~6アルケニルC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-CONRaS(O)2Ra、およびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1~6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb、および-C1~6アルキルNRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
各R2は独立して、H、-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C2~6アルキル-ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、および-C2~6アルケニルC(O)ORaからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-C1~6アルキルNRaRb、-CONRaRb、C1~6アルキルCONRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-CONRaS(O)2Rbおよび-NRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されている。
各R1は独立して、H、-C1~8アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C1~6アルキルアリール、-C1~6アルキルヘテロアリール、-C1~6アルキルヘテロシクリル、-C1~6アルキルC(O)ORa、-C2~6アルケニルC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-CONRaS(O)2Ra、およびC1~6アルキルC3~8シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1~6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb、および-C1~6アルキルNRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
各R2はHである。
各R1は独立して、-C1~6アルキルヘテロアリール、または-C1~6アルキルヘテロシクリルであり;
ここでヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1~6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb、および-C1~6アルキルNRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
各R2はHである。
各R1は独立して、-C1~6アルキルヘテロシクリルであり;ここで各ヘテロシクリルは、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、ピロリジン-2-オン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、ピロリジン、アゼチジン、アゼチジン-2-オン、ピペリジン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2-イミノイミダゾリジン-4-オン、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、1-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン、2,5,7-トリアザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、2,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、2-アザスピロ[4.4]ノナン-3-オン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-オン、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン、オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-オン、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-オン、ピペラジン、1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オン、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-オン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン、2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン、オキサゾリジン-2-オン、オクタヒドロ-2H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-オン、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-2(1H)-オン、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン、2,5,7-トリアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン、ピペリジン-2-オン、ピリジン-2(1H)-オン、ピリミジン-4(3H)-オン、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、またはピロリジン-2,5-ジオンであり、
ここで各々は、-ORa、-CN、ハロ、C1~6アルキル、-C1~6アルキルORa、-C1~6シアノアルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~8シクロアルキル、-C1~3アルキルC3~8シクロアルキル、-C(O)Ra、-C1~6アルキルC(O)Ra、-C(O)ORa、-C1~6アルキルC(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1~6アルキルNRaRb、-C(O)NRaRb、-C1~6アルキルC(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1~6アルキルS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1~6アルキルS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1~6アルキルC(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb、および-C1~6アルキルNRaC(O)Rbからなる群より独立して選択される1個~4個の基で必要に応じて置換されており;そして
各R2はHである。
PD-1およびそのリガンドであるPD-L1は、T細胞の阻害および疲弊において重要な役割を果たす、単量体I型膜貫通タンパク質である。PD-L1は、2つの細胞外免疫グロブリン(Ig)様ドメインから構成され、一方で、PD-1は、1つの細胞外Ig様ドメインおよび細胞内テールから構成される。PD-1/PD-L1複合体の結晶構造は、PD-1がPD-L1に1:1の化学量論で結合して、単量体複合体を形成していることを明らかにする。この配置は、異なるリガンド結合様式、および他の共阻害受容体/リガンド相互作用(例えば、シグナル伝達においてオリゴマー化が重要な役割を果たすCTLA-4/B7)とは異なるシグナル伝達機構を表す(例えば、Schwartz et al.Nature,2001;410(6828);604-8を参照のこと)。PD-1のPD-L1へのエンゲージメントは、TCRシグナル伝達と一緒になって、PD-1の細胞質ドメインチロシンのリン酸化、ならびにSrc相同性2含有チロシンホスファターゼ(SHP-1およびSHP-2)の動員をもたらす。これらのホスファターゼは、TCR関連タンパク質を脱リン酸化し、ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)およびAktキナーゼ活性化の遮断、グルコース代謝の妨害、ならびにIL-2およびIFN-γ分泌の阻害を含めた、下流のシグナル伝達の変化をもたらす。
1つの実施形態において、本開示は、PD-1、PD-L1および/またはPD-1/PD-L1相互作用の阻害剤として有用な式(I)もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、PD-L1を二量体化するかまたはPD-L1の二量体形成を誘導もしくは安定化することによって、PD-1/PD-L1相互作用を阻害する。
本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、薬学的製剤中で投与され得る。本開示により想定される薬学的製剤/組成物は、キャリアに加えて、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体、あるいは本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、例えばイピリムマブまたはその薬学的に受容可能な塩などのさらなる作用物質と必要に応じて組み合わせた組み合わせ物を含有する。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、さらに、滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油);湿潤剤;乳化剤および懸濁化剤;保存剤(例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル);甘味剤;ならびに香味剤を含み得る。
本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアが含められている容器を含む製造品が提供される。その製造品は、本開示に提供される薬学的組成物を含んでいる、ボトル、バイアル、アンプル、一度使用するだけの使い捨てアプリケーターなどであり得る。その容器は、種々の材料(例えば、ガラスまたはプラスチック)から形成され得、1つの態様において、がんまたは炎症症状の処置において使用するための指示を示すラベルをその容器上に含むか、またはその容器と関連した状態で含む。
式(I)もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が、1つまたはそれより多くのさらなる活性剤または治療と併用して患者に投与される処置方法もまた、提供される。本明細書中に記載される化合物は、これらのさらなる治療剤のうちの1つまたはそれより多くと一緒に、または組み合わせて、使用され得る。1つまたはそれより多くの治療剤としては、遺伝子、リガンド、受容体、タンパク質、因子の、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、モジュレーター、刺激因子、遮断薬、アクチベーターもしくは抑制剤、例えば、エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ1遺伝子(ABL、例えばABL1)、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(例えばACC1/2)、活性化CDCキナーゼ(ACK、例えばACK1)、アデノシンデアミナーゼ、アデノシン受容体(例えば、A2B、A2a、A3)、アデニレートシクラーゼ、ADPリボシルシクラーゼ-1、副腎皮質刺激ホルモン受容体(ACTH)、エロリジン、AKT1遺伝子、Alk-5プロテインキナーゼ、アルカリホスファターゼ、α1アドレナリン作用性受容体、α2アドレナリン作用性受容体、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ(KGDH)、アミノペプチダーゼN、AMP活性化プロテインキナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK、例えばALK1)、アンドロゲン受容体、アンギオポエチン(例えば、リガンド-1、リガンド-2)、アンギオテンシノゲン(AGT)遺伝子、マウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子ホモログ1(AKT)プロテインキナーゼ(例えば、AKT1、AKT2、AKT3)、アポリポタンパクA-I(APOA1)遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質(例えば、1、2)、アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK、例えばASK1)、アルギナーゼ(I)、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイド(Asteroid)ホモログ1(ASTE1)遺伝子、毛細血管拡張性運動失調およびRad 3関連(ATR)セリン/トレオニンプロテインキナーゼ、オーロラプロテインキナーゼ(例えば、1、2)、Axlチロシンキナーゼ受容体、バキュロウイルスIAP反復配列含有5(BIRC5)遺伝子、ベイシジン(Basigin)、B細胞リンパ腫2(BCL2)遺伝子、Bcl2結合成分3、Bcl2タンパク質、BCL2L11遺伝子、BCR(切断点クラスター領域)タンパク質および遺伝子、βアドレナリン作用性受容体、β-カテニン、B-リンパ球抗原CD19、B-リンパ球抗原CD20、B-リンパ球細胞接着分子、B-リンパ球刺激因子リガンド、骨形成タンパク質-10リガンド、骨形成タンパク質-9リガンドモジュレーター、ブラキュリータンパク質、ブラジキニン受容体、B-Raf癌原遺伝子(BRAF)、Brc-Ablチロシンキナーゼ、ブロモドメインおよび外部ドメイン(BET)ブロモドメイン含有タンパク質(例えば、BRD2、BRD3、BRD4)、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)、カルモジュリン、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ(CaMK、例えばCAMKII)、がん精巣抗原2、がん精巣抗原NY-ESO-1、がん/精巣抗原1B(CTAG1)遺伝子、カンナビノイド受容体(例えば、CB1、CB2)、炭酸脱水酵素、カゼインキナーゼ(CK、例えばCKI、CKII)、カスパーゼ(例えば、カスパーゼ-3、カスパーゼ-7、カスパーゼ-9)、カスパーゼ8アポトーシス関連システインペプチダーゼCASP8-FADD様レギュレーター、カスパーゼ動員ドメインタンパク質-15、カテプシンG、CCR5遺伝子、CDK活性化キナーゼ(CAK)、チェックポイントキナーゼ(例えば、CHK1、CHK2)、ケモカイン(C-Cモチーフ)受容体(例えば、CCR2、CCR4、CCR5、CCR8)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)受容体(例えば、CXCR4、CXCR1およびCXCR2)、ケモカインCC21リガンド、コレシストキニンCCK2受容体、絨毛性ゴナドトロピン、c-Kit(チロシン-プロテインキナーゼKitまたはCD117)、クローディン(例えば、6、18)、分化クラスター(CD)、例えば、CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40リガンド受容体、CD40リガンド、CD40LG遺伝子、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e、CD70遺伝子、CD74、CD79、CD79b、CD79B遺伝子、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原;クラステリン(clusterin)(CLU)遺伝子、クラステリン、c-Met(肝細胞増殖因子受容体(HGFR))、補体C3、結合組織増殖因子、COP9シグナロソーム(COP9 signalosome)サブユニット5、CSF-1(コロニー刺激因子1受容体)、CSF2遺伝子、CTLA-4(細胞傷害性Tリンパ球タンパク質4)受容体、サイクリンD1、サイクリンG1、サイクリン依存性キナーゼ(CDK、例えば、CDK1、CDK1B、CDK2-9)、シクロオキシゲナーゼ(例えば、1、2)、CYP2B1遺伝子、システインパルミトイルトランスフェラーゼヤマアラシ、チトクロムP450 11B2、チトクロムP450 17、チトクロムP450 17A1、チトクロムP450 2D6、チトクロムP450 3A4、チトクロムP450レダクターゼ、サイトカインシグナル伝達-1、サイトカインシグナル伝達-3、細胞質イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、シトシンデアミナーゼ、シトシンDNAメチルトランスフェラーゼ、細胞傷害性Tリンパ球タンパク質-4、DDR2遺伝子、Delta様タンパク質リガンド(例えば、3、4)、デオキシリボヌクレアーゼ、Dickkopf-1リガンド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼIV、ジスコイジン(discoidin)ドメイン受容体(DDR、例えばDDR1)、DNA結合タンパク質(例えば、HU-β)、DNA依存性プロテインキナーゼ、DNAジャイレース、DNAメチルトランスフェラーゼ、DNAポリメラーゼ(例えば、α)、DNAプライマーゼ、dUTPピロホスファターゼ、L-ドパクロムトートメラーゼ(L-dopachrome tautomerase)、棘皮動物微小管様タンパク質4、EGFRチロシンキナーゼ受容体、エラスターゼ、延長因子1α2、延長因子2、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、エンドプラスミン、エンドシアリン(Endosialin)、エンドスタチン(Endostatin)、エンドセリン(例えば、ET-A、ET-B)、zesteホモログのエンハンサー2(EZH2)、エフリン(EPH)チロシンキナーゼ(例えば、Epha3、Ephb4)、エフリンB2リガンド、上皮増殖因子、上皮増殖因子受容体(EGFR)、上皮増殖因子受容体(EGFR)遺伝子、エピジェン(Epigen)、上皮細胞接着分子(EpCAM)、Erb-b2(v-erb-b2トリ正赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ2)チロシンキナーゼ受容体、Erb-b3チロシンキナーゼ受容体、Erb-b4チロシンキナーゼ受容体、E-セレクチン、エストラジオール17βデヒドロゲナーゼ、エストロゲン受容体(例えば、α、β)、エストロゲン関連受容体、真核生物翻訳開始因子5A(EIF5A)遺伝子、エクスポーティン1、細胞外シグナル関連キナーゼ(例えば、1、2)、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)、因子(例えば、Xa、VIIa)、ファルネソイドx受容体(FXR)、Fasリガンド、脂肪酸シンターゼ(FASN)、フェリチン、FGF-2リガンド、FGF-5リガンド、線維芽細胞増殖因子(FGF、例えばFGF1、FGF2、FGF4)、フィブロネクチン、Fms関連チロシンキナーゼ3(Flt3)、FMS様チロシンキナーゼ-3リガンド(FLT3L)、フォーカルアドヒージョンキナーゼ(FAK、例えばFAK2)、葉酸ヒドロラーゼ前立腺特異的膜抗原1(FOLH1)、葉酸受容体(例えば、α)、フォレート、フォレート輸送体1、FYNチロシンキナーゼ、対塩基性アミノ酸切断酵素(FURIN)、β-グルクロニダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、ガレクチン-3、ガングリオシドGD2、糖質コルチコイド、糖質コルチコイド誘導TNFR関連タンパク質GITR受容体、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミナーゼ、グルタチオンS-トランスフェラーゼP、グリコーゲンシンターゼキナーゼ(GSK、例えば3-β)、グリピカン3(GPC3)、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GNRH)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)受容体、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)リガンド、増殖因子受容体結合タンパク質2(GRB2)、Grp78(78kDaグルコース調節タンパク質)カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンgroEL2遺伝子、ヘムオキシゲナーゼ1(HO1)、熱ショックタンパク質(例えば、27、70、90α、β)、熱ショックタンパク質遺伝子、熱安定性内毒素受容体、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ(Heparanase)、肝細胞増殖因子、HERV-H LTR結合タンパク質2、ヘキソースキナーゼ、ヒスタミンH2受容体、ヒストンメチルトランスフェラーゼ(DOT1L)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC、例えば1、2、3、6、10、11)、ヒストンH1、ヒストンH3、HLAクラスI抗原(A-2α)、HLAクラスII抗原、ホメオボックスタンパク質NANOG、HSPB1遺伝子、ヒト白血球抗原(HLA)、ヒトパピローマウイルス(例えば、E6、E7)タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素症誘導因子-1α(HIF1α)、インプリンティング母性発現転写(H19)遺伝子、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ1(MAP4K1)、チロシン-プロテインキナーゼHCK、I-κ-Bキナーゼ(IKK、例えばIKKbe)、IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-12遺伝子、IL-15、IL-17、IL-2遺伝子、IL-2受容体αサブユニット、IL-2、IL-受容体、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫グロブリン(例えば、G、G1、G2、K、M)、免疫グロブリンFc受容体、免疫グロブリンγFc受容体(例えば、I、III、IIIA)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO、例えばIDO1)、インドールアミンピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1阻害剤、インスリン受容体、インスリン様増殖因子(例えば、1、2)、インテグリンα-4/β-1、インテグリンα-4/β-7、インテグリンα-5/β-1、インテグリンα-V/β-3、インテグリンα-V/β-5、インテグリンα-V/β-6、細胞間接着分子1(ICAM-1)、インターフェロン(例えば、α、α2、β、γ)、黒色腫に存在しないインターフェロン誘導タンパク質2(AIM2)、インターフェロンI型受容体、インターロイキン1リガンド、インターロイキン13受容体α2、インターロイキン2リガンド、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)、インターロイキン-2、インターロイキン-29リガンド、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(例えば、IDH1、IDH2)、ヤヌスキナーゼ(JAK、例えばJAK1、JAK2)、Jun N末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ3(KLK3)遺伝子、キラー細胞Ig様受容体、キナーゼ挿入ドメイン受容体(KDR)、キネシン様タンパク質KIF11、カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ(KRAS)遺伝子、キスペプチン(KiSS-1)受容体、KIT遺伝子、v-kit Hardy-Zuckerman 4ネコ肉腫ウイル
ス癌遺伝子ホモログ(KIT)チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール-14デメチラーゼ、LDL受容体関連タンパク質-1、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ、リステリオリシン、L-セレクチン、黄体化形成ホルモン受容体、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG-3)、リンパ球抗原75、リンパ球機能抗原-3受容体、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、リンホタクチン(Lymphotactin)、Lyn(Lck/Yes novel)チロシンキナーゼ、リジンデメチラーゼ(例えば、KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、リゾホスファチデート-1受容体、リソソーム関連膜タンパク質ファミリー(LAMP)遺伝子、リジルオキシダーゼホモログ2、リジルオキシダーゼタンパク質(LOX)、リジルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL、例えばLOXL2)、造血前駆細胞キナーゼ1(HPK1)、肝細胞増殖因子受容体(MET)遺伝子、マクロファージコロニー刺激因子(MCSF)リガンド、マクロファージ遊走阻止因子、MAGEC1遺伝子、MAGEC2遺伝子、腫瘍ヴォールトタンパク質(Major vault protein)、MAPK-活性化プロテインキナーゼ(例えば、MK2)、Mas関連Gタンパク質結合受容体、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP、例えばMMP2、MMP9)、Mcl-1分化タンパク質、Mdm2 p53結合タンパク質、Mdm4タンパク質、Melan-A(MART-1)黒色腫抗原、メラニン細胞タンパク質Pmel 17、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、黒色腫抗原ファミリーA3(MAGEA3)遺伝子、黒色腫関連抗原(例えば、1、2、3、6)、膜銅アミンオキシダーゼ、メソセリン(Mesothelin)、METチロシンキナーゼ、代謝生成物産性グルタミン酸受容体1、メタロレダクターゼSTEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原1)、メタスチン(Metastin)、メチオニンアミノペプチダーゼ-2、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア3ケトアセチルCoAチオラーゼ、マイトジェン活性プロテインキナーゼ(MAPK)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK、例えばMEK1、MEK2)、mTOR(ラパマイシンの機構的標的(セリン/トレオニンキナーゼ)、mTOR複合体(例えば、1,2)、ムチン(例えば、1、5A、16)、mut Tホモログ(MTH、例えばMTH1)、Myc癌原遺伝子タンパク質、骨髄細胞白血病1(MCL1)遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼC基質(MARCKS)タンパク質、NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム排泄増加性ペプチド受容体C、神経細胞接着分子1、ニューロキニン1(Neurokinin 1)(NK1)受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン2(Neuropilin 2)、NFκB活性化タンパク質、NIMA関連キナーゼ9(NEK9)、一酸化窒素シンターゼ、NK細胞受容体、NK3受容体、NKG2 A B活性化NK受容体、ノルアドレナリン輸送体、Notch(例えば、Notch-2受容体、Notch-3受容体、Notch-4受容体)、核因子赤血球2関連因子2、核性因子(NF)κB、ヌクレオリン(Nucleolin)、ヌクレオホスミン(Nucleophosmin)、ヌクレオホスミン未分化リンパ腫キナーゼ(NPM-ALK)、2オキソグルタレートデヒドロゲナーゼ、2,5-オリゴアデニレートシンテターゼ、O-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体(例えば、delta)、オルニチンデカルボキシラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核ホルモン受容体NR4A1、オステオカルシン、破骨細胞分化因子、オステオポンチン、OX-40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4 TNFRSF4、またはCD134)受容体、P3タンパク質、p38キナーゼ、p38 MAPキナーゼ、p53腫瘍サプレッサータンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR、例えばα、δ、γ)、P-糖タンパク質(例えば、1)、ホスファターゼおよびテンシンホモログ(phosphatase and tensin homolog)(PTEN)、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)、ホスホイノシチド-3キナーゼ(PI3K、例えばα、δ、γ)、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)、PKN3遺伝子、胎盤増殖因子、血小板由来増殖因子(PDGF、例えばα、β)、血小板由来増殖因子(PDGF、例えばα、β)、多機能薬物耐性輸送体、Plexin B1、PLK1遺伝子、polo様キナーゼ(PLK)、Polo様キナーゼ1、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP、例えばPARP1、2および3)、黒色腫で優先的に発現される抗原(PRAME)遺伝子、プレニル結合タンパク質(PrPB)、プロバブル転写因子PML、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死1(PD-1)、プログラム細胞死リガンド1阻害剤(PD-L1)、プロサポシン(Prosaposin)(PSAP)遺伝子、プロスタノイド受容体(EP4)、前立腺特異的抗原、前立腺性酸性フォスファターゼ、プロテアソーム、タンパク質E7、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、プロテインキナーゼ(PK、例えばA、B、C)、プロテインチロシンキナーゼ、プロテインチロシンホスファターゼβ、癌原遺伝子セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ(PIM、例えばPIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル7(P2X7)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ(PYK)、5-α-レダクターゼ、Rafプロテインキナーゼ(例えば、1、B)、RAF1遺伝子、Ras遺伝子、Ras GTPアーゼ、RET遺伝子、Retチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸受容体(例えば、γ)、レチノイドX受容体、Rheb(脳で富化したRasホモログ)GTPアーゼ、Rho(Rasホモログ)関連プロテインキナーゼ2、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ(例えば、M2サブユニット)、リボソームタンパク質S6キナーゼ、RNAポリメラーゼ(例えば、I、II)、Ron(Recepteur d’Origine Nantais)チロシンキナーゼ、ROS1(ROS癌原遺伝子1、受容体チロシンキナーゼ)遺伝子、Ros1チロシンキナーゼ、Runt関連転写因子3、γ-セクレターゼ、S100カルシウム結合タンパク質A9、筋内質カルシウムATPアーゼ(Sarco endoplasmic calcium ATPase)、カスパーゼの第二ミトコンドリア由来アクチベーター(SMAC)タンパク質、分泌された縮れ関連タンパク質-2(Secreted frizzled related protein)、セマフォリン-4D、セリンプロテアーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ(STK)、セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ(TBK、例えばTBK1)、シグナル伝達および転写(STAT、例えばSTAT-1、STAT-3、STAT-5)、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリーメンバー7、前立腺の6回膜貫通上皮抗原(STEAP)遺伝子、SLサイトカインリガンド、スムーズンド(SMO)受容体、ヨウ化ナトリウム共輸送体、リン酸ナトリウム共輸送体2B、ソマトスタチン受容体(例えば、1、2、3、4、5)、ソニックヘッジホッグタンパク質、Son of sevenless(SOS)、特異的タンパク質1(Sp1)転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ(例えば、1、2)、スフィンゴシン-1-ホスフェート受容体-1、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、SRC遺伝子、Srcチロシンキナーゼ、STAT3遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)受容体、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子、ストローマ細胞由来因子1リガンド、SUMO(小ユビキチン様修飾因子)、スーパーオキシドジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン3、シンデカン-1(Syndecan-1)、シヌクレインα、T細胞表面糖タンパク質CD28、tank-結合キナーゼ(TBK)、TATAボックス結合タンパク質関連因子RNAポリメラーゼIサブユニットB(TAF1B)遺伝子、T細胞CD3糖タンパク質ζ鎖、T細胞分化抗原CD6、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有-3(TIM-3)、T細胞表面糖タンパク質CD8、Tecタンパク質チロシンキナーゼ、Tekチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素(TERT)遺伝子、テネイシン、TGFβ2リガンド、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸シンターゼ、チモシン(Thymosin)(例えば、α1)、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、TNF関連アポトーシス誘導リガンド、TNFR1関連死ドメインタンパク質、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体、TNFSF11遺伝子、TNFSF9遺伝子、Toll様受容体(TLR、例えば1-13)、トポイソメラーゼ(例えば、I、II、III)、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン、トランスホーミング増殖因子(TGF、例えばβ)キナーゼ、トランスホーミング増殖因子TGF-β受容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、トランスロケーション関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質NMB、Trop-2カルシウムシグナル伝達物質、栄養膜糖タンパク質(TPBG)遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ(Trk)受容体(例えば、TrkA、TrkB、TrkC)、トリプトファン5-ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子(TNF、例えばα、β)、腫瘍壊死因子13C受容体、腫瘍進行遺伝子座2(TPL2)、腫瘍タンパク質53(TP53)遺伝子、腫瘍抑制候補2(TUSC2)遺伝子、チロシナーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、チロシンキナーゼ(TK)、チロシンキナーゼ受容体、免疫グロブリン様およびEGF様ドメイン(TIE)受容体を有するチロシンキナーゼ、チロシンプロテインキナーゼABL1阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシルヒドロラーゼアイソザイムL5、ユビキチンチオエステラーゼ-14、ユビキチン結合酵素E2I(UBE2I、UBC9)、ウレアーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター、ウテログロビン、バニロイドVR1、血管細胞接着タンパク質1、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)、T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)、VEGF-1受容体、VEGF-2受容体、VEGF-3受容体、VEGF-A、VEGF-B、ビメンチン、ビタミンD3受容体、癌原遺伝子チロシン-プロテインキナーゼYes、Wee-1プロテインキナーゼ、ウィルムス腫瘍抗原1、ウィルムス腫瘍タンパク質、X連鎖アポトーシス抑制タンパク質、ジンクフィンガータンパク質転写因子またはこれらの任意の組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、1つの実施形態において、がんおよび/あるいはがんと同時に現れるまたはがんによって悪化されるかもしくは引き起こされる疾患または症候、例えば、アレルギー性障害ならびに/または自己免疫性疾患および/もしくは炎症性疾患、ならびに/あるいは急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、必要に応じて、がん、がんから起こるまたはがんと同時に現れるアレルギー性障害および/または自己免疫性疾患および/または炎症性疾患
ならびに/あるいは急性炎症反応の処置に有用であり得るさらなる作用物質(例えば、第2、第3、第4または第5の活性な作用物質)と併用して投与する工程を含む。第2、第3、第4または第5の活性な作用物質での処置は、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体での処置の前、この処置と同時、またはこの処置の後であり得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体は、別の活性剤と、単一の剤形内で組み合わせられる。本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体と併用して使用され得る好適な抗腫瘍治療薬または抗がん治療薬としては、化学療法剤、例えば、マイトマイシンC、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または前述の化学療法剤のうちの少なくとも1つを含む組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。放射線治療の抗腫瘍剤も、単独でまたは化学療法剤と併用して使用され得る。
本明細書中に記載される化合物は、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、Duobodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体)、抗体薬物結合体(ADC)、放射線治療薬、抗新生物剤、抗増殖剤、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子修飾因子または編集因子(editors)(例えば、CRISPR/Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼもしくは合成ヌクレアーゼ、TALENs)、CAR(キメラ抗原受容体)T細胞免疫療法剤、操作されたT細胞受容体(TCR-T)のうちの1つもしくはそれより多くのもの、またはそれらの任意の組み合わせとともに使用され得るかまたは併用され得る。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であり得る。1つの実施形態において、本願は、本明細書中に記載される化合物およびさらなる治療剤を、治療における同時、別個または逐次の使用のための併用調製物として含有する製品を提供する。
代謝拮抗物質/抗がん剤、例えば、ピリミジンアナログであるフロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、CPX-351(リポソームシタラビン、ダウノルビシン)、およびTAS-118;
プリンアナログ、葉酸アンタゴニスト(例えば、プララトレキセート(pralatrexate))、および関連する阻害剤;
抗増殖/抗有糸分裂剤(ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)などの天然産物、微小管阻害薬、例えば、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))、およびエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)が挙げられる;
DNA損傷剤、例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド(iphosphamide)、メルファラン、メクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、およびトリエチレンチオホスホロアミド;
DNAメチル化阻害剤、例えば、グアデシタビン(SGI-110)、ASTX727;
抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン);
酵素、例えば、L-アスパラギンを系統的に代謝し、そして独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を奪うL-アスパラギナーゼ;
抗血小板剤;
DNAiオリゴヌクレオチド標的化Bcl-2、例えばPNT2258;
潜伏したヒト免疫不全ウイルス(HIV)を活性化または再活性化する作用物質、例えば、パノビノスタットおよびロミデプシン;
アスパラギナーゼ刺激因子、例えば、クリサンタスパーゼ(Erwinase(登録商標))およびGRASPA(ERY-001、ERY-ASP)カラスパルガーゼペゴル(calaspargase pegol);
汎Trk、ROS1およびALK阻害剤、例えば、エヌトレクチニブ(entrectinib)、TPX-0005;
未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、例えば、アレクチニブ、セリチニブ;
抗増殖/抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードであるシクロホスファミドおよびアナログ(メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルニトロソウレア(カルムスチン)およびアナログ、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン(ダカルバジン);
抗増殖/抗有糸分裂代謝拮抗物質、例えば葉酸アナログ(メトトレキサート);
白金配位錯体(シスプラチン、オキシロプラチニム(oxiloplatinim)、およびカルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、ならびにアミノグルテチミド;
ホルモン、ホルモンアナログ(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、およびニルタミド)、ならびにアロマターゼ阻害剤(レトロゾールおよびアナストロゾール);
抗凝固剤、例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩、および他のトロンビンの阻害剤;
フィブリン溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、およびクロピドグレル;
抗遊走剤;
抗分泌剤(ブレベルジン(breveldin));
免疫抑制剤、例えば、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノレート;
増殖因子阻害剤、および血管内皮細胞増殖因子阻害剤;
線維芽細胞増殖因子阻害剤、例えば、FPA14;
抗VEGFR抗体、例えば、IMC-3C5、GNR-011、タニビルマブ(tanibirumab);
抗VEGF/DDL4抗体、例えば、ABT-165;
抗カドヘリン抗体、例えば、HKT-288;
抗CD70抗体、例えば、AMG-172;
抗ロイシンリッチリピート含有15(LRRC15)抗体、例えば、ABBV-085、およびARGX-110;
アンギオテンシン受容体遮断薬、酸化窒素ドナー;
アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、AEG35156、IONIS-KRAS-2.5Rx、EZN-3042、RX-0201、IONIS-AR-2.5Rx、BP-100(プレキシゲベルセン(prexigebersen))、IONIS-STAT3-2.5Rx;
DNA干渉オリゴヌクレオチド、例えば、PNT2258、AZD-9150;
抗ANG-2抗体、例えば、MEDI3617、およびLY3127804;
抗ANG-1/ANG-2抗体、例えば、AMG-780;
抗MET/EGFR抗体、例えば、LY3164530;
抗EGFR抗体、例えば、ABT-414、AMG-595、ネシツムマブ、ABBV-221、デパツキシズマブマホドチン(ABT-414)、トムゾツキシマブ(tomuzotuximab)、ABT-806、ベクティビックス、モドツキシマブ(modotuximab)、RM-1929;
抗CSF1R抗体、例えば、エマクツヅマブ、LY3022855、AMG-820、FPA-008(カビラリズマブ(cabiralizumab));
抗CD40抗体、例えば、RG7876、SEA-CD40、APX-005M、ABBV-428;
抗エンドグリン抗体、例えば、TRC105(カロツキシマブ(carotuximab));
抗CD45抗体、例えば、131I-BC8(lomab-B);
抗HER3抗体、例えば、LJM716、GSK2849330;
抗HER2抗体、例えば、マルゲツキシマブ(margetuximab)、MEDI4276、BAT-8001;
抗HLA-DR抗体、例えば、IMMU-114;
抗IL-3抗体、例えば、JNJ-56022473;
抗OX40抗体、例えば、MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(タボリキシズマブ(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368;
抗EphA3抗体、例えば、KB-004;
抗CD20抗体、例えば、オビヌツズマブ、IGN-002;
抗CD20/CD3抗体、例えば、RG7828;
抗CD37抗体、例えば、AGS67E、オトレルツズマブ(otlertuzumab)(TRU-016);
抗ENPP3抗体、例えば、AGS-16C3F;
抗FGFR-3抗体、例えば、LY3076226、B-701;
抗FGFR-2抗体、例えば、GAL-F2;
抗C5抗体、例えば、ALXN-1210;
抗CD27抗体、例えば、バルリルマブ(varlilumab)(CDX-1127);
抗TROP-2抗体、例えば、IMMU-132
抗NKG2a抗体、例えば、モナリズマブ(monalizumab);
抗VISTA抗体、例えば、HMBD-002;
抗PVRIG抗体、例えば、COM-701;
抗EpCAM抗体、例えば、VB4-845;
抗BCMA抗体、例えば、GSK-2857916
抗CEA抗体、例えば、RG-7813;
抗分化クラスター3(CD3)抗体、例えば、MGD015;
抗葉酸受容体α抗体、例えば、IMGN853;
MCL-1阻害剤、例えば、AMG-176、AMG-397、S-64315、およびAZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037;
epha2阻害剤、例えば、MM-310;
抗LAG-3抗体、例えば、レラトリマブ(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767;
rafキナーゼ/VEGFR阻害剤、例えば、RAF-265;
ポリコームタンパク質(EED)阻害剤、例えば、MAK683;
抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)/IL-2R抗体、例えば、RG7461;
抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)/TRAIL-R2抗体、例えば、RG7386;
抗フコシル-GM1抗体、例えば、BMS-986012;
p38 MAPキナーゼ阻害剤、例えば、ラリメチニブ(ralimetinib);
PRMT1阻害剤、例えば、MS203;
スフィンゴシンキナーゼ2(SK2)阻害剤、例えば、オパガニブ(opaganib);
FLT3-ITD阻害剤、例えば、BCI-332;
核因子赤血球2関連因子2刺激因子、例えば、オマベロキソロン(omaveloxolone)(RTA-408);
トロポミオシン受容体キナーゼ(TRK)阻害剤、例えば、LOXO-195、ONO-7579;
抗ICOS抗体、例えば、JTX-2011、GSK3359609;
抗DR5(TRAIL2)抗体、例えば、DS-8273;
抗GD2抗体、例えば、APN-301;
抗インターロイキン-17(IL-17)抗体、例えば、CJM-112;
抗炭酸脱水酵素IX抗体、例えば、TX-250;
抗CD38-アテヌキン(anti-CD38-attenukine)、例えば、TAK573;
抗ムチン1抗体、例えば、ガチポツズマブ(gatipotuzumab);
ムチン1阻害剤、例えば、GO-203-2C;
MARCKSタンパク質阻害剤、例えば、BIO-11006;
葉酸アンタゴニスト、例えば、アルホリチキソリン(arfolitixorin);
ガレクチン-3阻害剤、例えば、GR-MD-02;
リン酸化P68阻害剤、例えば、RX-5902;
CD95/TNFモジュレーター、例えば、オルファネルゲンオバデノベク(ofranergene obadenovec);
PI3K/Akt/mTOR阻害剤、例えば、ABTL-0812;
汎PIMキナーゼ阻害剤、例えば、INCB-053914;
IL-12遺伝子刺激因子、例えば、EGEN-001、タボキノゲンテルセプラスミド(tavokinogene telseplasmid);
熱ショックタンパク質HSP90阻害剤、例えば、TAS-116、PEN-866;
VEGF/HGFアンタゴニスト、例えば、MP-0250;
SYKチロシンキナーゼ/FLT3チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、TAK-659;
SYKチロシンキナーゼ/JAKチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ASN-002;
FLT3チロシンキナーゼ、例えば、FF-10101;
FMS様チロシンキナーゼ-3リガンド(FLT3L)、例えば、CDX-301;
FLT3/MEK1阻害剤、例えば、E-6201;
IL-24アンタゴニスト、例えば、AD-IL24;
RIG-Iアゴニスト、例えば、RGT-100;
エロリジン刺激因子、例えば、トプサリシン(topsalysin);
P-糖タンパク質1阻害剤、例えば、HM-30181A;
CSF-1アンタゴニスト、例えば、ARRY-382、BLZ-945;
CCR8阻害剤、例えば、I-309、SB-649701、HG-1013、RAP-310;
抗メソセリン抗体、例えば、SEL-403;
チミジンキナーゼ刺激因子、例えば、アグラチマゲンベサデノベク(aglatimagene besadenovec);
Polo様キナーゼ1阻害剤、例えば、PCM-075;
TLR-7アゴニスト、例えば、TMX-101(イミキモッド);
NEDD8阻害剤、例えば、ペボネジスタット(pevonedistat)(MLN-4924)、TAS-4464;
多面発現性経路モジュレーター、例えば、アバドミド(avadomide)(CC-122);
FoxM1阻害剤、例えば、チオストレプトン;
抗MUC1抗体、例えば、Mab-AR-20.5;
抗CD38抗体、例えば、イサツキシマブ(isatuximab)、MOR-202;
UBA1阻害剤、例えば、TAK-243;
Srcチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、VAL-201;
VDAC/HK阻害剤、例えば、VDA-1102;
BRAF/PI3K阻害剤、例えば、ASN-003;
Elf4a阻害剤、例えば、ロヒニチブ(rohinitib)、eFT226;
TP53遺伝子刺激因子、例えば、ad-p53;
PD-L1/EGFR阻害剤、例えば、GNS-1480;
レチノイン酸受容体α(RARα)阻害剤、例えば、SY-1425;
SIRT3阻害剤、例えば、YC8-02;
ストローマ細胞由来因子1リガンド阻害剤、例えば、オラプテセドペゴル(olaptesed pegol)(NOX-A12);
IL-4受容体モジュレーター、例えば、MDNA-55;
アルギナーゼ-I刺激因子、例えば、ペグジラルギナーゼ(pegzilarginase);
トポイソメラーゼI阻害剤/低酸素症誘導因子-1α阻害剤、例えば、PEG-SN38(フィルテカンペゴル);
低酸素症誘導因子-1α阻害剤、例えば、PT-2977、PT-2385;
CD122アゴニスト、例えば、NKTR-214;
p53腫瘍サプレッサータンパク質刺激因子、例えば、ケベトリン(kevetrin);
Mdm4/Mdm2 p53結合タンパク質阻害剤、例えば、ALRN-6924;
キネシン紡錘体タンパク質(KSP)阻害剤、例えば、フィラネシブ(filanesib)(ARRY-520);
CD80-fc融合タンパク質阻害剤、例えば、FPT-155;
Meninおよび混合系統系白血病(MLL)阻害剤、例えば、KO-539;
肝臓x受容体アゴニスト、例えば、RGX-104;
IL-10アゴニスト、例えば、AM-0010;
EGFR/ErbB-2阻害剤、例えば、バルリチニブ(varlitinib);
VEGFR/PDGFR阻害剤、例えば、ボロラニブ(vorolanib);
IRAK4阻害剤、例えば、CA-4948;
抗TLR-2抗体、例えば、OPN-305;
カルモジュリンモジュレーター、例えば、CBP-501;
糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、レラコリラント(relacorilant)(CORT-125134);
カスパーゼの第二ミトコンドリア由来アクチベーター(SMAC)タンパク質阻害剤、例えば、BI-891065;
ラクトフェリンモジュレーター、例えば、LTX-315;
Kitチロシンキナーゼ/PDGF受容体αアンタゴニスト、例えば、DCC-2618;
KIT阻害剤、例えば、PLX-9486;
エクスポーティン1阻害剤、例えば、エルタネキソル(eltanexor);
EGFR/ErbB2/Ephb4阻害剤、例えば、テセバチニブ(tesevatinib);
抗CD33抗体、例えば、IMGN-779;
抗KMA抗体、例えば、MDX-1097;
抗TIM-3抗体、例えば、TSR-022、LY-3321367、MBG-453;
抗CD55抗体、例えば、PAT-SC1;
抗PSMA抗体、例えば、ATL-101;
抗CD100抗体、例えば、VX-15;
抗EPHA3抗体、例えば、フィバツズマブ(fibatuzumab);
抗Erbb抗体、例えば、CDX-3379、HLX-02、セリバンツマブ(seribantumab);
抗APRIL抗体、例えば、BION-1301;
抗Tigit抗体、例えば、BMS-986207、RG-6058;
CHST15遺伝子阻害剤、例えば、STNM-01;
RAS阻害剤、例えば、NEO-100;
ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、例えば、OPS-201;
CEBPA遺伝子刺激因子、例えば、MTL-501;
DKK3遺伝子モジュレーター、例えば、MTG-201;
p70s6k阻害剤、例えば、MSC2363318A;
メチオニンアミノペプチダーゼ2(MetAP2)阻害剤、例えば、M8891、APL-1202;
アルギニンN-メチルトランスフェラーゼ5阻害剤、例えば、GSK-3326595;
抗プログラム細胞死タンパク質1(抗PD-1)抗体、例えば、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標)、BMS-936558、MDX-1106)、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標)、MK-3477、SCH-900475、ランブロリズマブ(lambrolizumab)、CAS登録番号1374853-91-4)、ピジリズマブ(pidilizumab)、PF-06801591、BGB-A317、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、MGA-012、BI-754091、REGN-2810(セミプリマブ(cemiplimab))、AGEN-2034、JS-001、JNJ-63723283、ゲノリムズマブ(genolimzumab)(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、BAT-1306、ならびに抗プログラム死-リガンド1(抗PD-L1)抗体、例えば、BMS-936559、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、デュルバルマブ(durvalumab)(MEDI4736)、アベルマブ(avelumab)、CK-301、(MSB0010718C)、MEDI0680、CX-072、CBT-502、PDR-001(スパルタリズマブ(spartalizumab))、TSR-042(ドスタルリマブ(dostarlimab))、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308、FAZ-053、およびMDX1105-01;
PD-L1/VISTAアンタゴニスト、例えば、CA-170;
抗PD-L1/TGFβ抗体、例えば、M7824;
抗トランスフェリン抗体、例えば、CX-2029;
抗IL-8(インターロイキン-8)抗体、例えば、HuMax-Inflam;
ATM(毛細血管拡張性運動失調)阻害剤、例えば、AZD0156;
CHK1阻害剤、例えば、GDC-0575、LY2606368(プレキサセルチブ(prexasertib))、SRA737、RG7741(CHK1/2),;
CXCR4アンタゴニスト、例えば、BL-8040、LY2510924、ブリキサホル(burixafor)(TG-0054)、X4P-002、X4P-001-IO;
EXH2阻害剤、例えば、GSK2816126;
HER2阻害剤、例えば、ネラチニブ(neratinib)、ツカチニブ(tucatinib)(ONT-380);
KDM1阻害剤、例えば、ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872、GSK-2879552;
CXCR2アンタゴニスト、例えば、AZD-5069;
GM-CSF抗体、例えば、レンジルマブ(lenzilumab);
DNA依存性プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、MSC2490484A(ネジセルチブ(nedisertib))、VX-984、AsiDNA(DT-01);
プロテインキナーゼC(PKC)阻害剤、例えば、LXS-196、およびソトラスタウリン(sotrastaurin);
選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(SERD)、例えば、フルベストラント(Faslodex(登録商標))、RG6046、RG6047、エラセストラント(elacestrant)(RAD-1901)およびAZD9496;
選択的エストロゲン受容体共有結合アンタゴニスト(SERCAs)、例えば、H3B-6545;
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)、例えば、GTX-024、およびダロルタミド(darolutamide);
トランスホーミング増殖因子-β(TGF-β)キナーゼアンタゴニスト、例えば、ガルニセルチブ(galunisertib);
抗トランスホーミング増殖因子-β(TGF-β)抗体、例えば、LY3022859、NIS793、およびXOMA 089;
二重特異性抗体、例えば、MM-141(IGF-1/ErbB3)、MM-111(Erb2/Erb3)、JNJ-64052781(CD19/CD3)、PRS-343(CD-137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、JNJ-61186372(EGFR/cMET)、AMG-211(CEA/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)、バンシズマブ(vancizumab)(アンギオポエチン/VEGF)、PF-06671008(カドヘリン/CD3)、AFM-13(CD16/CD30)、APVO436(CD123/CD3)、フロテツズマブ(flotetuzumab)(CD123/CD3)、REGN-1979(CD20/CD3)、MCLA-117(CD3/CLEC12A)、MCLA-128(HER2/HER3)、JNJ-0819、JNJ-7564(CD3/ヘム)、AMG-757(DLL3-CD3)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、AK-104(CTLA-4/PD-1)、AMG-330(CD33/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、BI-836880(VEFG/ANG2)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)、およびMGD-009(CD3/B7H3);
変異体選択的EGFR阻害剤、例えば、PF-06747775、EGF816(ナザルチニブ(nazartinib))、ASP8273、ACEA-0010、およびBI-1482694;
抗GITR(糖質コルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質)抗体、例えば、MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、およびGWN-323;
抗delta様タンパク質リガンド3(DDL3)抗体、例えば、ロバルピツズマブテシリン(rovalpituzumab tesirine);
抗クラステリン抗体、例えば、AB-16B5;
抗エフリン-A4(EFNA4)抗体、例えば、PF-06647263;
抗RANKL抗体、例えば、デノスマブ;
抗メソセリン抗体、例えば、BMS-986148、および抗MSLN-MMAE;
抗リン酸ナトリウム共輸送体2B(NaP2B)抗体、例えば、リファスツズマブ(lifastuzumab)
抗c-Met抗体、例えば、ABBV-399;
アデノシンA2A受容体アンタゴニスト、例えば、CPI-444、AZD-4635、プレラデナント(preladenant)、およびPBF-509;
α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ(KGDH)阻害剤、例えば、CPI-613;
XPO1阻害剤、例えば、セリノキソル(selinexor)(KPT-330);
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)阻害剤、例えば、エナシデニブ(enasidenib)(AG-221);
IDH1阻害剤、例えば、AG-120、ならびにAG-881(IDH1およびIDH2)、IDH-305、ならびにBAY-1436032;
インターロイキン-3受容体(IL-3R)モジュレーター、例えば、SL-401;
アルギニンデイミナーゼ刺激因子、例えば、ペグアルギミナーゼ(pegargiminase)(ADI-PEG-20);
抗体薬物結合体、例えば、MLN0264(抗GCC、グアニニルシクラーゼC)、T-DM1(トラスツズマブエムタンシン、Kadcycla)、ミラツズマブ-ドキソルビシン(milatuzumab-doxorubicin)(hCD74-DOX)、ブレンツキシマブベドチン、DCDT2980S、ポラツズマブベドチン(polatuzumab vedotin)、SGN-CD70A、SGN-CD19A、イノツズマブオゾガマイシン、ロルボツズマブメルタンシン(lorvotuzumab mertansine)、SAR3419、イサクツズマブゴビテカン(isactuzumab govitecan)、エンホルツマブベドチン(enfortumab vedotin)(ASG-22ME)、ASG-15ME、DS-8201((トラスツズマブデルクステカン(trastuzumab deruxtecan))、225Ac-リンツズマブ(225Ac-lintuzumab)、U3-1402、177Lu-テトラキセタン-テツロマ(tetraxetan-tetuloma)、チソツマブベドチン(tisotumab vedotin)、アネツマブラブタンシン(anetumab ravtansine)、CX-2009、SAR-566658、W-0101、ポラツズマブベドチン、およびABBV-085;
クローディン-18阻害剤、例えば、クローディキシマブ(claudiximab);
β-カテニン阻害剤、例えば、CWP-291;
抗CD73抗体、例えば、MEDI-9447(オレクルマブ(oleclumab))、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、およびNZV-930;
CD73アンタゴニスト、例えば、AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、およびCB-708;
CD39/CD73アンタゴニスト、例えば、PBF-1662;
ケモカイン受容体2(CCR)阻害剤、例えば、PF-04136309、CCX-872、およびBMS-813160(CCR2/CCR5)
チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、ONX-0801;
ALK/ROS1阻害剤、例えば、ロルラチニブ;
タンキラーゼ(tankyrase)阻害剤、例えば、G007-LK;
Mdm2 p53結合タンパク質阻害剤、例えば、CMG-097、およびHDM-201;
c-PIM阻害剤、例えば、PIM447;
BRAF阻害剤、例えば、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ(LGX818)、およびPLX8394;
スフィンゴシンキナーゼ-2(SK2)阻害剤、例えば、Yeliva(登録商標)(ABC294640);
細胞周期阻害剤、例えば、セルメチニブ(selumetinib)(MEK1/2)、およびサパシタビン(sapacitabine);
AKT阻害剤、例えば、MK-2206、イパタセルチブ(ipatasertib)、アフレセルチブ(afuresertib)、AZD5363、およびARQ-092、カピバセルチブ(capivasertib)、およびトリシリビン(triciribine);
抗CTLA-4(細胞傷害性Tリンパ球タンパク質-4)阻害剤、例えば、トレメリムマブ(tremelimumab)、AGEN-1884、およびBMS-986218;
c-MET阻害剤、例えば、AMG-337、サボリチニブ(savolitinib)、チバンチニブ(tivantinib)(ARQ-197)、カプマチニブ(capmatinib)、およびテポチニブ(tepotinib)、ABT-700、AG213、AMG-208、JNJ-38877618(OMO-1)、メレスチニブ(merestinib)、およびHQP-8361;
c-Met/VEGFR阻害剤、例えば、BMS-817378、およびTAS-115;
c-Met/RON阻害剤、例えば、BMS-777607;
BRAF/EGFR阻害剤、例えば、BGB-283;
bcr/abl阻害剤、例えば、レバスチニブ(rebastinib)、アスシミニブ(asciminib);
MNK1/MNK2阻害剤、例えば、eFT-508;
mTOR阻害剤/チトクロムP450 3A4刺激因子、例えば、TYME-88
リジン特異的デメチラーゼ-1(LSD1)阻害剤、例えば、CC-90011;
汎RAF阻害剤、例えば、LY3009120、LXH254、およびTAK-580;
Raf/MEK阻害剤、例えば、RG7304;
CSF1R/KITおよびFLT3阻害剤、例えば、ペキシダルチニブ(pexidartinib)(PLX3397);
キナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ;
Eセレクチンアンタゴニスト、例えば、GMI-1271;
分化誘導因子、例えば、トレチノイン;
上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、例えば、オシメルチニブ(AZD-9291);
トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピキサントロン(pixantrone)、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、MM-398(リポソームイリノテカン)、ボサロキシン(vosaroxin)およびGPX-150、アルドキソルビシン(aldoxorubicin)、AR-67、マレベルチニブ(mavelertinib)、AST-2818、アビチニブ(avitinib)(ACEA-0010)、およびイロフルベン(MGI-114);
コルチコステロイド、例えば、コーチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン;
増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;
ヌクレオシドアナログ、例えば、DFP-10917;
Axl阻害剤、例えば、BGB-324(ベムセンチニブ)、およびSLC-0211;
BET阻害剤、例えば、INCB-054329、INCB057643、TEN-010、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、GSK525762(モリブレシブ(molibresib))、NHWD-870、ODM-207、GSK-2820151、GSK-1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT-1101、RG-6146、CC-90010、ミベブレシブ(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、およびGS-5829;
PARP阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ(rucaparib)、ベリパリブ(veliparib)、タラゾパリブ(talazoparib)、ABT-767、およびBGB-290;
プロテアソーム阻害剤、例えば、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))、マリゾミブ(marizomib);
グルタミナーゼ阻害剤、例えば、CB-839;
ワクチン、例えば、ペプチドワクチンTG-01(RAS)、GALE-301、GALE-302、ネリペピムト-s(nelipepimut-s)、SurVaxM、DSP-7888、TPIV-200、PVX-410、VXL-100、DPX-E7、ISA-101、6MHP、OSE-2101、ガリンペピムト-S(galinpepimut-S)、SVN53-67/M57-KLH、IMU-131;細菌ベクターワクチン、例えば、CRS-207/GVAX、アキサリモゲンフィロリスバク(axalimogene filolisbac)(ADXS11-001);アデノウイルスベクターワクチン、例えば、ナドファラゲンフィラデノベク(nadofaragene firadenovec);自己由来Gp96ワクチン;樹状細胞ワクチン、例えば、CVactm、スタプルデンセル-T(stapuldencel-T)、エルトラプルデンセル-T(eltrapuldencel-T)、SL-701、BSK01TM、ロカプルデンセル-T(rocapuldencel-T)(AGS-003)、DCVAC、CVactm、スタプルデンセル-T、エルトラプルデンセル-T、SL-701、BSK01TM、ADXS31-142;腫瘍崩壊ワクチン、例えば、タリモジンラヘルパレプベク(talimogene laherparepvec)、ペキサスチモゲンデバシレプベク(pexastimogene devacirepvec)、GL-ONC1、MG1-MA3、パルボウイルスH-1、ProstAtak、エナデノツシレブ(enadenotucirev)、MG1MA3、ASN-002(TG-1042);治療用ワクチン、例えば、CVAC-301、CMP-001、PF-06753512、VBI-1901、TG-4010、ProscaVaxTM;腫瘍細胞ワクチン、例えば、Vigil(登録商標)(IND-14205)、Oncoquest-Lワクチン;生弱毒化、組換え、血清型1ポリオウイルスワクチン、例えば、PVS-RIPO;アダグロキサドシモレニン(Adagloxad simolenin);MEDI-0457;DPV-001、腫瘍由来のオートファゴソーム富化がんワクチン;RNAワクチン、例えば、CV-9209、LV-305;DNAワクチン、例えば、MEDI-0457、MVI-816、INO-5401;MVA-p53などのp53を発現する改変ワクシニアウイルスアンカラワクチン;DPX-サービバク(DPX-Survivac);BriaVaxTM;GI-6301;GI-6207;およびGI-4000;
抗DLL4(delta様リガンド4)抗体、例えば、デムシズマブ(demcizumab);
STAT-3阻害剤、例えば、ナパブカシン(napabucasin)(BBI-608);
ATPアーゼp97阻害剤、例えば、CB-5083;
スムーズンド(SMO)受容体阻害剤、例えば、Odomzo(登録商標)(ソニデジブ(sonidegib)、以前はLDE-225)、LEQ506、ビスモデギブ(GDC-0449)、BMS-833923、グラスデギブ(glasdegib)(PF-04449913)、LY2940680、およびイトラコナゾール;
インターフェロンαリガンドモジュレーター、例えば、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-2aバイオシミラー(Biogenomics)、ロペグインターフェロンアルファ-2b(ropeginterferon alfa-2b)(AOP-2014、P-1101、PEG IFN α-2b)、マルチフェロン(Alfanative、Viragen)、インターフェロンα1b、ロフェロン-A(Canferon、Ro-25-3036)、インターフェロンアルファ-2a後発生物製剤(follow-on biologic)(Biosidus)(Inmutag、Inter 2A)、インターフェロンアルファ-2b後発生物製剤(Biosidus-Bioferon、Citopheron、Ganapar、Beijing Kawin Technology-Kaferon)、Alfaferone、ペグ化インターフェロンα-1b、ペグインターフェロンアルファ-2b後発生物製剤(Amega)、組換えヒトインターフェロンα-1b、組換えヒトインターフェロンα-2a、組換えヒトインターフェロンα-2b、ベルツズマブ-IFNα2b結合体(ベルツズマブ-IFNα2b結合体)、Dynavax(SD-101)、およびインターフェロンアルファ-n1(Humoferon、SM-10500、Sumiferon);
インターフェロンγリガンドモジュレーター、例えば、インターフェロンγ(OH-6000、Ogamma 100);
IL-6受容体モジュレーター、例えば、トシリズマブ、シルツキシマブ(siltuximab)、およびAS-101(CB-06-02、IVX-Q-101);
テロメラーゼモジュレーター、例えば、テルトモチド(tertomotide)(GV-1001、HR-2802、Riavax)およびイメテルスタット(imetelstat)(GRN-163、JNJ-63935937);
DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド(CCRG-81045)、デシタビン(decitabine)、グアデシタビン(S-110、SGI-110)、KRX-0402、RX-3117、RRx-001、およびアザシチジン;
DNAジャイレース阻害剤、例えば、ピキサントロンおよびソブゾキサン;
Bcl-2ファミリータンパク質阻害剤、例えば、ABT-263、ベネトクラクス(venetoclax)(ABT-199)、ABT-737、およびAT-101;
Notch阻害剤、例えば、LY3039478(クレニガセスタット(crenigacestat))、タレキシツマブ(tarextumab)(抗Notch2/3)、およびBMS-906024;
抗ミオスタチン阻害剤(anti-myostatin inhibitor)、例えば、ランドグロズマブ(landogrozumab);
ヒアルロニダーゼ刺激因子、例えば、PEGPH-20;
Wnt経路阻害剤、例えば、SM-04755、PRI-724、およびWNT-974;
γ-セクレターゼ阻害剤、例えば、PF-03084014、MK-0752、およびRO-4929097;
Grb-2(増殖因子受容体結合タンパク質-2)阻害剤、例えば、BP1001;
TRAIL経路誘導化合物、例えば、ONC201、およびABBV-621;
フォーカルアドヒージョンキナーゼ阻害剤、例えば、VS-4718、デファクチニブ(defactinib)、およびGSK2256098;
ヘッジホッグ阻害剤、例えば、サリデギブ(saridegib)、ソニデジブ(LDE225)、グラスデギブおよびビスモデギブ;
オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、アリセルチブ(alisertib)(MLN-8237)、およびAZD-2811、AMG-900、ベラセルチブ(barasertib)、およびENMD-2076;
HSPB1モジュレーター(熱ショックタンパク質27、HSP27)、例えば、ブリブジン、およびアパトルセン(apatorsen);
ATR阻害剤、例えば、BAY-937、AZD6738、AZD6783、VX-803、VX-970(ベルゾセルチブ(berzosertib))およびVX-970;
mTOR阻害剤、例えば、セパニセルチブ(sapanisertib)およびビスツセルチブ(vistusertib)(AZD2014)、ならびにME-344;
mTOR/PI3K阻害剤、例えば、ゲダトリシブ(gedatolisib)、GSK2141795、オミパリシブ(omipalisib)、およびRG6114;
Hsp90阻害剤、例えば、AUY922、オナレスピブ(onalespib)(AT13387)、SNX-2112、SNX5422;
マウス二重微小染色体(mdm2)癌遺伝子阻害剤、例えば、DS-3032b、RG7775、AMG-232、HDM201、およびイダサヌトリン(idasanutlin)(RG7388);
CD137アゴニスト、例えば、ウレルマブ(urelumab)、ウトミルマブ(utomilumab)(PF-05082566);
STINGアゴニスト、例えば、ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291;
FGFR阻害剤、例えば、FGF-401、INCB-054828、BAY-1163877、AZD4547、JNJ-42756493、LY2874455、およびDebio-1347;
脂肪酸シンターゼ(FASN)阻害剤、例えば、TVB-2640;
抗KIRモノクローナル抗体、例えば、リリルマブ(Lirilumab)(IPH-2102)、およびIPH-4102;
抗原CD19阻害剤、例えば、MOR208、MEDI-551、AFM-11、およびイネビリズマブ;
CD44結合剤、例えば、A6;
タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)阻害剤、例えば、LB-100;
CYP17阻害剤、例えば、セビテロネル(seviteronel)(VT-464)、ASN-001、ODM-204、CFG920、および酢酸アビラテロン;
RXRアゴニスト、例えば、IRX4204;
ヘッジホッグ/スムーズンド(hh/Smo)アンタゴニスト、例えば、タラデギブ(taladegib)、およびパチデギブ(patidegib);
補体C3モジュレーター、例えば、Imprime PGG;
IL-15アゴニスト、例えば、ALT-803、NKTR-255、およびhetIL-15;
EZH2(zesteホモログのエンハンサー2)阻害剤、例えば、タゼメトスタット(tazemetostat)、CPI-1205、GSK-2816126;
腫瘍溶解性ウイルス、例えば、ペラレオレプ(pelareorep)、CG-0070、MV-NIS治療、HSV-1716、DS-1647、VCN-01、ONCOS-102、TBI-1401、タサデノツレブ(tasadenoturev)(DNX-2401)、ボシマジンアミレトロレプベク(vocimagene amiretrorepvec)、RP-1、CVA21、Celyvir、LOAd-703、およびOBP-301;
DOT1L(ヒストンメチルトランスフェラーゼ)阻害剤、例えば、ピノメトスタット(pinometostat)(EPZ-5676);
毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、Pseudomonas外毒素、百日咳菌アデニレートシクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、およびカスパーゼアクチベーター;
DNAプラスミド、例えば、BC-819;
PLK 1、2、および3のPLK阻害剤、例えば、ボラセルチブ(volasertib)(PLK1);
WEE1阻害剤、例えば、AZD1775(アダボセルチブ(adavosertib));
Rhoキナーゼ(ROCK)阻害剤、例えば、AT13148、およびKD025;
ERK阻害剤、例えば、GDC-0994、LY3214996、およびMK-8353;
IAP阻害剤、例えば、ASTX660、debio-1143、ビリナパント(birinapant)、APG-1387、およびLCL-161;
RNAポリメラーゼ阻害剤、例えば、ルルビネクチン(lurbinectedin)(PM-1183)、およびCX-5461;
チューブリン阻害剤、例えば、PM-184、BAL-101553(リサバンブリン(lisavanbulin))、OXI-4503、フルオラパシン(fluorapacin)(AC-0001)、およびプリナブリン(plinabulin);
Toll様受容体4(TL4)アゴニスト、例えば、G100、GSK1795091、およびPEPA-10;
延長因子1α2阻害剤、例えば、プリチデプシン(plitidepsin);
CD95阻害剤、例えば、APG-101、APO-010、およびアスネルセプト(asunercept);
WT1阻害剤、例えば、DSP-7888;
スプライシング因子3Bサブユニット1(SF3B1)阻害剤、例えば、H3B-8800
PDGFRα/KIT変異体特異的阻害剤、例えば、BLU-285;
SHP-2阻害剤、例えば、TNO155(SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、およびRMC-4630;または
レチノイドZ受容体γ(RORγ)アゴニスト、例えば、LYC-55716。
α-フェトプロテイン、例えば、ET-1402、およびAFP-TCR;
炭疽菌毒素受容体1、例えば、抗TEM8 CAR T-細胞療法;
B細胞成熟抗原(BCMA)、例えば、bb-2121、UCART-BCMA、ET-140、KITE-585、MCM-998、LCAR-B38M、CART-BCMA、SEA-BCMA、BB212、UCART-BCMA、ET-140、P-BCMA-101、およびAUTO-2(APRIL-CAR);
抗CLL-1抗体、例えば、KITE-796;
B7ホモログ6、例えば、CAR-NKp30およびCAR-B7H6;
B-リンパ球抗原CD19、例えば、TBI-1501、CTL-119 huCART-19 T細胞、JCAR-015 US7446190、JCAR-014、JCAR-017、(WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、アキシカブタゲンシロロイセル(axicabtagene ciloleucel)(KTE-C19)、US7741465、US6319494、UCART-19、EBV-CTL、Tチサゲンレクロイセル-T(CTL019)、WO2012079000、WO2017049166、CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt発現T細胞、CD19/4-1BBLアーマードCAR T細胞療法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζT細胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、およびIM19 CAR-T;
B-リンパ球抗原CD20、例えば、ATTCK-20;
Bリンパ球細胞接着、例えば、UCART-22、およびJCAR-018(WO2016090190);
NY-ESO-1、例えば、GSK-3377794、およびTBI-1301;
炭酸脱水酵素、例えば、DC-Ad-GMCAIX;
カスパーゼ9自殺遺伝子、例えば、CaspaCIDe DLI、およびBPX-501;
CCR5、例えば、SB-728;
CDw123、例えば、MB-102、およびUCART-123;
CD20m、例えば、CBM-C20.1;
CD4、例えば、ICG-122;
CD30、例えば、CART30(CBM-C30.1;
CD33、例えば、CIK-CAR.CD33;
CD38、例えば、T-007、UCART-38;
CD40リガンド、例えば、BPX-201;
CEACAMタンパク質4モジュレーター、例えば、MG7-CART;
クローディン6、例えば、CSG-002;
EBV標的化、例えば、CMD-003;
EGFR、例えば、自己由来4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞;
エンドヌクレアーゼ、例えば、PGN-514、PGN-201;
エプスタイン-バーウイルス特異的Tリンパ球、例えば、TT-10;
Erbb2、例えば、CST-102、CIDeCAR;
ガングリオシド(GD2)、例えば、4SCAR-GD2;
グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、例えば、CIK-CAR.PSMA、CART-PSMA-TGFsRDN、およびP-PSMA-101;
グリピカン-3(GPC3)、例えば、TT-16、およびGLYCAR;
ヘモグロビン、例えば、PGN-236;
肝細胞増殖因子受容体、例えば、抗cMet RNA CAR T;
ヒトパピローマウイルスE7タンパク質、例えば、KITE-439;
免疫グロブリンγFc受容体III、例えば、ACTR087;
IL-12、例えば、DC-RTS-IL-12;
IL-12アゴニスト/ムチン16、例えば、JCAR-020;
IL-13α2、例えば、MB-101;
IL-2、例えば、CST-101;
K-Ras GTPアーゼ、例えば、抗KRAS G12V mTCR細胞療法;
神経細胞接着分子L1 L1CAM(CD171)、例えば、JCAR-023;
潜伏膜タンパク質1/潜伏膜タンパク質2、例えば、Ad5f35-LMPd1-2形質転換自己由来樹状細胞;
黒色腫関連抗原10、例えば、MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR;
黒色腫関連抗原3/黒色腫関連抗原6(MAGE A3/A6)、例えば、KITE-718;
メソセリン、例えば、CSG-MESO、およびTC-210;
NKG2D、例えば、NKR-2;
Ntrkr1チロシンキナーゼ受容体、例えば、JCAR-024;
T細胞受容体、例えば、BPX-701、およびIMCgp100;
Tリンパ球、例えば、TT-12;
腫瘍性浸潤リンパ球、例えば、LN-144、およびLN-145;
ウィルムス腫瘍タンパク質、例えば、JTCR-016、およびWT1-CTL;
提供される処置の方法の任意のものが、がんを有すると診断されたか、またはがんを有する疑いがある被験体(例えば、ヒト)を処置するために使用され得る。本明細書中で使用される場合、被験体とは、哺乳動物をいい、例えばヒトを含む。
ある特定の実施形態において、HBV感染症を有しているかまたは有するリスクがあるヒトにおいてHBV感染症を処置または予防するための方法が提供され、その方法は、そのヒトに治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の1つまたはそれより多くの(例えば、1、2、3、4つ、1もしくは2つ、1~3つまたは1~4つの)さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。1つの実施形態において、HBV感染症を有しているかまたは有するリスクがあるヒトにおいてHBV感染症を処置するための方法が提供され、その方法は、そのヒトに治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を、治療有効量の1つまたはそれより多くの(例えば、1、2、3、4つ、1もしくは2つ、1~3つまたは1~4つの)さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体が、上に記載されたような1つまたはそれより多くのさらなる治療薬と併用されるとき、組成物の構成要素は、同時または連続レジメンとして投与される。連続的に投与されるとき、その組み合わせは、2回またはそれより多くの投与で投与され得る。
HBVを処置するための併用薬の例としては、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とエムトリシタビン(emtricitabine));ABX-203とラミブジンとPEG-IFN-アルファ;ABX-203アデホビル(adefovir)とPEG-IFNアルファ;およびINO-1800(INO-9112とRG7944)が挙げられる。
HBVを処置するための他の薬物の例としては、アルファ-ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル(amdoxovir)、ベータ-ヒドロキシシトシンヌクレオシド、AL-034、CCC-0975、エルブシタビン(elvucitabine)、エゼチミブ、シクロスポリンA、ゲンチオピクリン(ゲンチオピクロシド)、JNJ-56136379、ニタゾキサニド(nitazoxanide)、ビリナパント、NJK14047、NOV-205(モリキサン(molixan)、BAM-205)、オリゴチド(oligotide)、ミボチラート(mivotilate)、フェロン(feron)、GST-HG-131、レバミゾール、Ka Shu Ning、アロフェロン(alloferon)、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、オレアノール酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、ピクロシド(picroside)、DasKloster-0039、ヘプランタイ(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還元型グルタチオン、RO-6864018、RG-7834、UB-551およびZH-2N、ならびにUS20150210682(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)およびUS2015031687A(Roche)に開示されている化合物が挙げられる。
HBVワクチンには、予防用ワクチンと治療用ワクチンの両方が含まれる。HBV予防用ワクチンの例としては、Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBVワクチン、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101;LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPVワクチン、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎予防用ワクチン(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B(登録商標)、組換えB型肝炎ワクチン(筋肉内,Kangtai Biological Products)、組換えB型肝炎ワクチン(Hansenual polymorpha酵母,筋肉内,Hualan Biological Engineering)、組換えB型肝炎表面抗原ワクチン、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBVワクチン、DTP-HBVワクチン、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hibワクチン、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAGワクチン、HBI五価ワクチン、LBVD、Infanrix HeXaおよびDTaP-rHB-Hibワクチンが挙げられる。
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、CMX-157、ベシフォビル(besifovir)、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、プラデフォビル(pradefovir)、クレブジン、リバビリン、ラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))、ホスファジド(phosphazide)、ファムシクロビル、フソリン(fusolin)、メタカビル(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩およびHS-10234が挙げられる。
免疫調節物質の例としては、リンタトリモド(rintatolimod)、イミドール塩酸塩、インガロン(ingaron)、dermaVir、プラケニル(ヒドロキシクロロキン)、プロロイキン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体であるミコフェノール酸モフェチル(MMF)、WF-10、リバビリン、IL-12、INO-9112、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765、AIC-649およびIR-103が挙げられる。
TLR調節因子には、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12およびTLR13の調節因子が含まれる。TLR3調節因子の例としては、リンタトリモド(rintatolimod)、ポリ-ICLC、RIBOXXON(登録商標)、Apoxxim、RIBOXXIM(登録商標)、IPH-33、MCT-465、MCT-475、GS-9688およびND-1.1が挙げられる。
インターフェロンアルファ受容体リガンドの例としては、インターフェロンアルファ-2b(INTRON A(登録商標))、ペグ化インターフェロンアルファ-2a(PEGASYS(登録商標))、PEG化インターフェロンアルファ-1b、インターフェロンアルファ1b(HAPGEN(登録商標))、Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-インターフェロンアルファ-2a(YPEG-rhIFNアルファ-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(インターフェロンガンマ)、rSIFN-co(組換えスーパー化合物インターフェロン)、Yペグインターフェロンアルファ-2b(YPEG-rhIFNアルファ-2b)、MOR-22、ペグインターフェロンアルファ-2b(PEG-INTRON(登録商標))、Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、MULTIFERON(登録商標)、インターフェロンアルファ-n1(HUMOFERON(登録商標))、インターフェロンベータ-1a(AVONEX(登録商標))、Shaferon、インターフェロンアルファ-2b(Axxo)、Alfaferone、インターフェロンアルファ-2b(BioGeneric Pharma)、インターフェロン-アルファ2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、インターフェロンアルファ-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、アルファインターフェロンa2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、インターフェロンアルファ2b(Zydus-Cadila)、インターフェロンアルファ2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、インターフェロンアルファ-2b(Amega)、インターフェロンアルファ-2b(Virchow)、ロペグインターフェロンアルファ-2b、rHSA-IFNアルファ-2a(組換えヒト血清アルブミンインターフェロン(intereferon)アルファ2a融合タンパク質)、rHSA-IFNアルファ2b、組換えヒトインターフェロンアルファ-(1b、2a、2b)、ペグインターフェロンアルファ-2b(Amega)、ペグインターフェロンアルファ-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、インターフェロンアルファ-2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNアルファ-2b、SFR-9216およびInterapo(Interapa)が挙げられる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤の例としては、アストドリマー(astodrimer)が挙げられる。
HBsAg阻害剤の例としては、HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031およびREP-006およびREP-9AC’が挙げられる。
HBsAg分泌阻害剤の例としては、BM601が挙げられる。
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤の例としては、AGEN-2041、AGEN-1884、イピリムマブ、ベラタセプト、PSI-001、PRS-010、Probody mAb、トレメリムマブおよびJHL-1155が挙げられる。
シクロフィリン阻害剤の例としては、CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175、ならびにUS8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)およびUS20130344029(Gilead Sciences)に開示されている化合物が挙げられる。
HBVウイルス侵入阻害剤の例としては、Myrcludex Bが挙げられる。
アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスmRNAの例としては、ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004が挙げられる。
siRNAの例としては、TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNAおよびARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467が挙げられる。
DNA指向性RNA干渉(ddRNAi)の例としては、BB-HB-331が挙げられる。
エンドヌクレアーゼ調節因子の例としては、PGN-514が挙げられる。
リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤の例としては、Trimidoxが挙げられる。
HBV E抗原阻害剤の例としては、オウゴニン(wogonin)が挙げられる。
cccDNA阻害剤の例としては、BSBI-25およびCHR-101が挙げられる。
ファルネソイドx受容体アゴニストの例はEYP-001など。
B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするHBV抗体の例としては、GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SNおよび完全ヒトモノクローナル抗体治療(B型肝炎ウイルス感染,Humabs BioMed)が挙げられる。モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むHBV抗体の例としては、Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big(Hepatitis B Hyperimmune)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫グロブリン(静脈内,pH4,HBV感染,Shanghai RAAS Blood Products)およびFovepta(BT-088)が挙げられる。HBC-34などの完全ヒトモノクローナル抗体。
CCR2ケモカインアンタゴニストの例としては、プロパゲルマニウムが挙げられる。
サイモシンアゴニストの例としては、組換えサイモシンアルファ1であるThymalfasin(GeneScience)が挙げられる。
サイトカインの例としては、組換えIL-7、CYT-107、インターロイキン-2(IL-2、Immunex)、組換えヒトインターロイキン-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24およびセルモロイキンが挙げられる。
核タンパク質調節因子は、HBVコアタンパク質阻害剤またはHBVキャプシドタンパク質阻害剤であり得る。核タンパク質調節因子の例としては、AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY41-4109、モルホチアジンメシル酸塩、JNJ-379、RG-7907、ABI-H0731、ABI-H2158およびDVR-23が挙げられる。
キャプシド阻害剤の例としては、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)に開示されている化合物が挙げられる。
レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激物質の例としては、SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198およびORI-7170、RGT-100が挙げられる。
NOD2の刺激物質の例としては、SB-9200が挙げられる。
PI3K阻害剤の例としては、イデラリシブ、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、ブパリシブ、CDZ-173、CLR-457、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、EN-3342、TGR-1202、アルペリシブ、デュベリシブ、IPI-549、UCB-5857、タセリシブ、XL-765、ゲダトリシブ、ME-401、VS-5584、コパンリシブ、CAIオロト酸塩、ペリフォシン、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、パヌリシブ(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、ピララリシブ(pilaralisib)、BAY-1082439、プキチニブ(puquitinib)メシル酸塩、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、ソノリシブ(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、テナリシブ(tenalisib)、ボキスタリシブおよびCLR-1401が挙げられる。
IDO阻害剤の例としては、エパカドスタット(INCB24360)、レスミノスタット(4SC-201)、インドキシモド、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218、ならびにUS20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)およびWO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)に開示されている化合物が挙げられる。
PD-1阻害剤の例としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110およびmDX-400が挙げられる。
PD-L1阻害剤の例としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、デュルバルマブ、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072およびBMS-936559が挙げられる。
組換えサイモシンアルファ-1の例としては、NL-004およびPEG化サイモシンアルファ-1が挙げられる。
BTK阻害剤の例としては、ABBV-105、アカラブルチニブ(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、ダサチニブ、イブルチニブ、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、スペブルチニブ、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025、ならびにUS20140330015(Ono Pharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)およびUS20130217880(Ono Pharmaceutical)に開示されている化合物が挙げられる。
KDM5阻害剤の例としては、WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)およびUS20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)に開示されている化合物が挙げられる。
B型肝炎ウイルス複製阻害剤の例としては、イソチアフルジン(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038およびXingantieが挙げられる。
アルギナーゼ阻害剤の例としては、CB-1158、C-201およびレスミノスタットが挙げられる。
遺伝子をサイレンシングする遺伝子改変;感染細胞を直接殺滅する遺伝的アプローチ;患者自身の免疫系のほとんどを置換して感染細胞に対する免疫応答を高めるように、または患者自身の免疫系を活性化して感染細胞を殺滅するように、または感染細胞を見つけ出して殺滅するようにデザインされた免疫細胞の注入;感染に対する内因性の免疫応答性をさらに変更するために細胞の活性を改変する遺伝的アプローチを含む遺伝子治療および細胞療法。
ゲノム編集システムは、CRISPR/Cas9システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、TALENシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステムおよびメガヌクレアーゼシステム;例えば、標的化切断を介したcccDNA除去およびB型肝炎ウイルス(HBV)の1つまたはそれより多くのウイルス遺伝子の変更からなる群より選択される。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、PまたはSP遺伝子の変更(例えば、ノックアウトおよび/またはノックダウン)とは、(1)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、PまたはSP遺伝子発現の低減または排除、(2)Precore、Core、Xタンパク質、長い表面タンパク質、中央の表面タンパク質、Sタンパク質(HBs抗原およびHBsAgとしても知られる)、ポリメラーゼタンパク質、および/またはB型肝炎のスプライシングされたタンパク質機能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Polおよび/またはHBSPの干渉、または(3)HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Polおよび/またはHBSPタンパク質の細胞内、血清および/または実質内レベルの低減または排除のことを指す。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、Pおよび/またはSP遺伝子のうちの1つまたはそれより多くの遺伝子のノックダウンは、HBV cccDNA内および/またはインテグレートされたHBV DNA内の遺伝子を標的にすることによって行われる。
キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であって、ここで、そのCARは、HBV抗原結合ドメインを含む。その免疫エフェクター細胞は、T細胞またはNK細胞である。いくつかの実施形態において、T細胞は、CD4+T細胞、CD8+T細胞またはそれらの組み合わせである。細胞は、自己細胞または同種異系細胞であり得る。
HBV特異的T細胞受容体を発現するT細胞。TCR-T細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されるHBV由来ペプチドを標的にするように操作されている。
HBV表面抗原(HBsAg)特異的TCRを発現するT細胞。
LTCR-H2-1などのHBVの処置に向けられたTCR-T療法
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群より選択される1、2、3または4つのさらなる治療薬と併用される。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群より選択される第1のさらなる治療薬と併用される。1つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を1つまたはそれより多くの(例えば、1、2、3、4つ、1もしくは2つまたは1~3つまたは1~4つの)さらなる治療薬および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と併用して含む薬学的組成物が、提供される。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤と併用される。別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節物質、TLR調節因子、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えIL-7、HBsAg阻害剤、HBsAgの分泌またはアセンブリの阻害剤、HBcAgを標的にする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBVワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスmRNA、siRNA、miRNA遺伝子治療剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、組換えSRAタンパク質、srcキナーゼ阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、sshRNAs、HBV抗体(B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするHBV抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体またはTCR様抗体)を含む)、CCR2ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節因子(HBVコアタンパク質調節因子またはHBVキャプシドタンパク質調節因子)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激物質、RIG-I様受容体の刺激物質、NOD2の刺激物質、NOD1の刺激物質、アルギナーゼ阻害剤、STINGアゴニスト、PI3K阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化因子、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、CD160阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、CD137阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーGメンバー1阻害剤、TIM-3阻害剤、B-およびT-リンパ球減弱因子阻害剤、CD305阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PEG-インターフェロンラムダ、組換えサイモシンアルファ-1、BTK阻害剤、TIGITの調節因子、CD47の調節因子、SIRPアルファの調節因子、ICOSの調節因子、CD27の調節因子、CD70の調節因子、OX40の調節因子、エピジェネティック修飾因子、NKG2Dの調節因子、Tim-4の調節因子、B7-H4の調節因子、B7-H3の調節因子、NKG2Aの調節因子、GITRの調節因子、CD160の調節因子、HEVEMの調節因子、CD161の調節因子、Axlの調節因子、Merの調節因子、Tyroの調節因子、遺伝子修飾因子または編集因子(例えば、CRISPR(CRISPR Cas9を含む)、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ(TALENs))、IAPs阻害剤、SMAC模倣物、KDM5阻害剤、IDO阻害剤およびB型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つのさらなる治療薬と併用される。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群より選択される第1のさらなる治療薬、ならびに免疫調節物質、TLR調節因子、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えIL-7、HBsAg阻害剤、HBsAgの分泌またはアセンブリの阻害剤、HBcAgを標的にする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBVワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスmRNA、siRNA、miRNA遺伝子治療剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、組換えSRAタンパク質、srcキナーゼ阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、sshRNAs、HBV抗体(B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするHBV抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質(例えば、DARTs(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体およびTCR様抗体)を含む)、CCR2ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節因子(HBVコアタンパク質調節因子またはHBVキャプシドタンパク質調節因子)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激物質、RIG-I様受容体の刺激物質、NOD2の刺激物質、NOD1の刺激物質、IDO阻害剤、組換えサイモシンアルファ-1、アルギナーゼ阻害剤、STINGアゴニスト、PI3K阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化因子、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、CD160阻害剤、ipi4阻害剤、CD137阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーGメンバー1阻害剤、TIM-3阻害剤、B-およびT-リンパ球減弱因子阻害剤、エピジェネティック修飾因子、CD305阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PEG-インターフェロンLambd、BTK阻害剤、TIGITの調節因子、CD47の調節因子、SIRPアルファの調節因子、ICOSの調節因子、CD27の調節因子、CD70の調節因子、OX40の調節因子、NKG2Dの調節因子、Tim-4の調節因子、B7-H4の調節因子、B7-H3の調節因子、NKG2Aの調節因子、GITRの調節因子、CD160の調節因子、HEVEMの調節因子、CD161の調節因子、Axlの調節因子、Merの調節因子、Tyroの調節因子、遺伝子修飾因子または編集因子(例えば、CRISPR(CRISPR Cas9を含む)、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ(TALENs))、IAPs阻害剤、SMAC模倣物、KDM5阻害剤およびB型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも第2のさらなる治療薬と併用される。
本開示の化合物は、本明細書中に開示される方法、ならびに本明細書中の開示および当該分野で周知の方法を考慮すれば明らかになるその慣用的な変法を用いて調製され得る。従来のおよび周知の合成方法は、本明細書中の教示に加えて用いられ得る。式(I)の代表的な化合物またはその薬学的に受容可能な塩、例えば、1つもしくはそれより多くの式(I)または他の式によって説明される構造を有する化合物あるいは本明細書中に開示される化合物の合成は、以下の実施例に記載されているように達成され得る。
本開示に係る化合物の代表的な実施形態は、下記に記載される一般的反応スキームおよび/または実施例を用いて合成され得る。本明細書中の記載を考慮すれば、一般スキームが出発物質を同様の構造を有する他の材料で置換することによって変更され得、それにより、それに応じて異なる生成物がもたらされ得ることは明らかであろう。合成の説明に続いて、対応する生成物を提供するために出発物質がどのように異なり得るかの数多くの例が提供される。出発物質は、通常、商業的供給源から入手されるか、または本開示の実施形態である化合物を合成するための公開された方法を用いて合成され、合成される化合物の構造の確認によって、各置換基の同一性が提供される。一般に、本明細書中の実施例を考慮すれば、最終生成物の同一性は、単純な確認プロセスによって、必要な出発物質の同一性を明らかにするだろう。本明細書中の反応スキームにおいて使用される基の表示(例えば、R1、Ra、Rb)は、単なる例証目的であり、別段特定されない限り、式(I)もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物またはその態様もしくはフラグメントを説明するために他の箇所で使用される表示と名称または機能は必ずしも合致しない。
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用できることが認識されるだろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
手順A-DMF/TEA;NaBH(OAc)3による還元的アミノ化
アルデヒド(1当量)をDMFに懸濁し(0.025M)、これに(3S)-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(6当量)を加えた後、トリエチルアミン(6当量)を加え、反応物を室温で90分間撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6当量)を加え、その反応物をさらに4時間撹拌した。この時点において、溶液が透明になるまで、その反応物にTFAをゆっくり滴下により添加した。反応物を2mLの水で希釈し、濾過し、逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス-TFA塩として得た。
DMF中のアルデヒド(1当量)の溶液(0.014M)を、1N NaOH中の(S)-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸の溶液(10当量)に加えた。2時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10当量)を加えた。30分後、その反応が完了し、TFAを加えた。固体を濾過によって除去し、MeOHでリンスした。有機相を減圧下で除去し、粗製物を逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス-TFA塩として得た。
室温のDMF/AcOHの6:1混合物中の、アルデヒド(1当量)および(S)-3-アミノブタン酸(15当量)の撹拌混合物(0.02M)に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9当量)を連続的に加えた。15分後、溶液が透明になるまで、トリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物を逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス-TFA塩として得た。
室温のDMSO/AcOHの5:1混合物中の、アルデヒド(1当量)および(1R,2R)-2-アミノシクロペンタン-1-カルボン酸(15当量)の撹拌混合物(0.008M)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9当量)を加えた。1時間後、溶液が透明になるまで、TFAを加えた。得られた均一な混合物を逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス-TFA塩として得た。
アルデヒドA(1当量)を、MeOH/AcOHの10:1混合物に懸濁し(0.01M)、これに(3S)-4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸(3当量)を室温において加えた。混合物を、アルゴン下、室温で1時間撹拌した。この溶液に、2-メチルピリジンボラン(3当量)を室温において加え、その反応物をさらに2時間撹拌した。この時点において、溶液が透明になるまで、その反応混合物にTFAを滴下により添加した。反応物を濾過し、逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス-TFA塩として得た。
アルデヒド(1当量)をDMF/MeOH/AcOHの6:3:1混合物に懸濁し(0.01M)、これに(3S)-4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸(10当量)を室温において加えた。混合物を、アルゴン下、室温で1時間撹拌した。この溶液に、2-メチルピリジンボラン(10当量)を室温において加え、その反応物をさらに2時間撹拌した。この時点において、溶液が透明になるまで、その反応混合物にTFAを滴下により添加した。反応物を濾過し、逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス-TFA塩として得た。
DCM中のアルデヒド(0.05M)に、予め超音波処理した、EtOH中のKOH(10当量)および(3S)-4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸(10当量)の0.1M溶液を加えた。その反応物をrtで1時間撹拌した後、Na(OAc)3BH(10当量)およびAcOH(10当量)を加えた。濁った反応物を1分間超音波処理し、rtで2時間撹拌した。その反応を、溶液が透明になるまで1M HClを加えることによってクエンチした。その溶液を真空中で濃縮し、MeCN/H2O/DMF(1:1:1)の混合物で希釈し、逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス-TFA塩として得た。
ジアルデヒド6,6’-(((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メトキシニコチンアルデヒド)(50mg,1当量)をバイアルに取り、DCM(1.5mL)に溶解した。(2S,4R)-4-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸(125mg,10当量)を、別のバイアルにおいて、DMF(3mL)とDIPEA(0.15mL,10当量)との混合物に溶解した。これらの2つの溶液を混合して合わせ、5分間超音波処理し、室温において1時間撹拌した。十分に撹拌した混合物にNa(OAc)3BHを一度に加え、5分間超音波処理することにより、すべてを溶液の状態にし、一晩撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をMeCN/H2O/(2:1,0.1%TFAを含む)の混合物で希釈し、固体を濾過によって除去し、逆相HPLC(アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸/水)によって精製することにより、最終化合物をビス-TFA塩として得た。
PD-1/PD-L1およびCTLA/CD80生化学的タンパク質間相互作用アッセイ:
化合物が、PD-1/PD-L1またはCTLA/CD80の細胞外ドメイン間の相互作用を特異的に遮断できるかを判定するために、生化学的タンパク質間相互作用アッセイにおいて化合物を試験した。ビーズベースのAmplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(ALPHA)プラットフォームを用いて、タンパク質対の結合を計測する。各タンパク質対が結合すると、ドナービーズとアクセプタービーズとが近接するようになり、それにより、ALPHAシグナルが増大する。試験化合物によってタンパク質間相互作用が乱されると、ALPHAシグナルが低減する。25mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl、3.4mM EDTA、0.005%Tween 20および0.01%BSA中において、アッセイを行う。アッセイにおけるタンパク質の最終濃度は、0.3nM(Hisタグ化PD-L1)、2.5nM(ビオチン化Fc-PD-1)、1nM(Hisタグ化CTLA4)および1nM(ビオチン化CD80)であった。25℃で60分間のアッセイ反応時間が経過した後、20μg/mL ALPHAアッセイアクセプタービーズ(抗Hisコーティングされたもの)および20μg/mL ALPHAアッセイドナービーズ(ストレプトアビジンコーティングされたもの)を加えることによって、結合を計測した。用量反応曲線を4パラメータ方程式に当てはめることによって、IC50値を算出した。代表的なデータを下記の表3に示す。
TCR媒介性NFAT活性がPD-1とPD-L1との会合によって阻害される機能的な共培養レポーターアッセイにおいて化合物を試験した。PD-1/PD-L1相互作用の遮断によって、TCRシグナル伝達のPD-1媒介性の鈍化が損なわれ、NFAT媒介性のルシフェラーゼ転写が有意に増加する。表面結合型抗CD3抗体およびPD-L1を発現するCHO細胞(人工抗原提示細胞、aAPC-PD-L1)をまず一晩播種した。NFAT制御下においてPD-1を過剰発現し、ルシフェラーゼ構築物を発現するJurkat細胞を、RPMIアッセイ培地(2%FBSを含むRPMI1640)で希釈し、化合物と混合し、直ちにaAPC-PD-L1の単層上に播種する。次いで、その共培養物を37℃で6時間インキュベートする。ONE-Glo試薬を加え、プレートリーダーによってルミネセンスを計測することによって、ルシフェラーゼ活性を評価する。用量反応曲線を4パラメータ方程式に当てはめることによって、EC50値を算出する(表4)。
化合物が、PD-L1の細胞外ドメインを特異的に二量体化することができるかを判定するために、生化学的タンパク質間相互作用アッセイにおいて化合物を試験した。タンパク質(Hisタグ化PD-L1およびFLAGタグ化PD-L1)の二量体化を、ビーズベースのAmplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(ALPHA)プラットフォームを用いて計測する。化合物によって誘導されるPD-L1の二量体化によって、ドナービーズとアクセプタービーズとが近接するようになり、それにより、ALPHAシグナルが増大する。25mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl、3.4mM EDTA、0.005%Tween 20および0.01%BSA中において、アッセイを行う。アッセイにおけるタンパク質の最終濃度は、0.5nM(Hisタグ化PD-L1)および0.5nM(FLAGタグ化PD-L1)であった。25℃で2時間のアッセイ反応時間が経過した後、20μg/mL(最終アッセイ濃度)のALPHAアッセイアクセプタービーズ(抗Hisコーティングされたもの)を加え、25℃で60分間インキュベートした。40μg/mL(最終アッセイ濃度)のALPHAアッセイドナービーズ(抗FLAGコーティングされたもの)との最後の60分間のインキュベーションの後、結合を計測した。用量反応曲線を4パラメータ方程式に当てはめることによって、AC50値を算出した(表4)。
Claims (13)
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
- リツキシマブ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または治療、ならびに少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有する、請求項2に記載の薬学的組成物。
- ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、およびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または治療をさらに含有する、請求項2に記載の薬学的組成物。
- PD-1、PD-L1および/またはPD-1/PD-L1相互作用を阻害するための組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- がんを処置するための組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- 前記がんは、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がんである、請求項6に記載の組成物。
- 前記がんは、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項6に記載の組成物。
- ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法、および切除療法から選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤または治療と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項6または7に記載の組成物。
- 前記さらなる抗がん剤または治療は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アルテゾリズマブ、またはイピリムマブである、請求項9に記載の組成物。
- 治療において使用するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
- がんを処置するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む医薬。
- がんを処置するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにリツキシマブ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびイピリムマブから選択される少なくとも1つのさらなる抗がん剤を含む医薬。
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