ES2788848T3 - Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores - Google Patents

Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores Download PDF

Info

Publication number
ES2788848T3
ES2788848T3 ES18162983T ES18162983T ES2788848T3 ES 2788848 T3 ES2788848 T3 ES 2788848T3 ES 18162983 T ES18162983 T ES 18162983T ES 18162983 T ES18162983 T ES 18162983T ES 2788848 T3 ES2788848 T3 ES 2788848T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
amino acid
cancer
side chain
acid residue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18162983T
Other languages
English (en)
Inventor
Pottayil Govindan Nair Sasikumar
Muralidhara Ramachandra
Seetharamaiah Setty Sudarshan Naremaddepalli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aurigene Oncology Ltd
Original Assignee
Aurigene Discovery Technologies Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Technologies Ltd filed Critical Aurigene Discovery Technologies Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2788848T3 publication Critical patent/ES2788848T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and more than one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de este para usar en el tratamiento del cancer: **(Ver fórmula)** en donde, Q es S u O; R1 representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido Ser o Thr, opcionalmente sustituido con alquilo o acilo; R2 es hidrogeno o -CO-Aaa; Aaa es un resto de aminoacido seleccionado de Thr y Ser; en donde el extremo C es un extremo libre, amidado o esterificado; R3 representa una cadena lateral de un resto de aminoacido seleccionado de Asn, Asp, Gln y Glu; ----- es un enlace opcional; R4 y R5 son independientemente hidrogeno o estan ausentes; R6 es hidrogeno, alquilo o acilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional india número 4011/CHE/2013, presentada el 06 de septiembre de 2013.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos de 1,2,4-oxadiazol y 1,2,4-tiadiazol y sus derivados terapéuticamente útiles como moduladores inmunitarios. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos de 1,2,4-oxadiazol y 1,2,4-tiadiazol y sus derivados como agentes terapéuticos. Antecedentes de la invención
La muerte celular programada-1 (PD-1) es un miembro de la superfamilia CD28 que entrega señales negativas tras la interacción con sus dos ligandos, PD-L1 o PD-L2. PD-1 y sus ligandos se expresan ampliamente y ejercen una gama más amplia de papeles inmunorreguladores en la activación y tolerancia de las células T en comparación con otros miembros de CD28. PD-1 y sus ligandos están implicados en atenuar la inmunidad infecciosa y la inmunidad tumoral, y en facilitar la infección crónica y la progresión tumoral. La importancia biológica de PD-1 y su ligando sugiere el potencial terapéutico de la manipulación de la ruta de PD-1 contra diversas enfermedades humanas (Ariel Pedoeem et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37).
La activación y disfunción de las células T se basa en receptores directos y modulados. En función de su resultado funcional, las moléculas de co-señalización se pueden dividir como coestimuladores y coinhibidores, que controlan positiva y negativamente la sensibilización, el crecimiento, la diferenciación y la maduración funcional de una respuesta de células T (Li Shi, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
Los anticuerpos terapéuticos que bloquean la ruta de punto de control inmunitario de la proteína de muerte celular programada-1 (PD-1) evitan la regulación negativa de células T y promueven respuestas inmunitarias contra el cáncer. Varios inhibidores de la ruta PD-1 han mostrado una actividad robusta en varias fases de ensayos clínicos en curso (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014); 962, 214-223).
La muerte programada-1 (PD-1) es un correceptor que se expresa predominantemente por las células T. La unión de PD-1 a sus ligandos, PD-L1 o PD-L2, es vital para la regulación fisiológica del sistema inmunitario. Un importante papel funcional de la vía de señalización de PD-1 es la inhibición de las células T autorreactivas, que sirven para proteger contra las enfermedades autoinmunitarias. Por lo tanto, la eliminación de la ruta de la PD-1 puede dar como resultado el colapso de la tolerancia inmunitaria que, en última instancia, puede conducir al desarrollo de una autoinmunidad patógena. Por el contrario, las células tumorales a veces pueden optar por la vía PD-1 para escapar de los mecanismos de inmunovigilancia. Por lo tanto, el bloqueo de la ruta PD-1 se ha convertido en un objetivo atractivo en la terapia del cáncer. Los enfoques actuales incluyen seis agentes que son anticuerpos neutralizantes dirigidos a PD-1 y PD-L1 o proteínas de fusión. Se están realizando más de cuarenta ensayos clínicos para definir mejor el papel del bloqueo de PD-1 en una variedad de tipos de tumores (Hyun-Tak Jin et al., Clinical Immunology (Amsterdam, Netherlands) (2014), 153(1), 145-152).
Las solicitudes internacionales WO 01/14557, WO 02/079499, WO 2002/086083, WO 03/042402, WO 2004/004771, WO 2004/056875, WO2006121168, WO2008156712, WO2010077634, WO2011066389, WO2014055897, WO2014059173, WO2014100079 y la patente de EE.UU. US08735553 dan a conocer anticuerpos inhibidores de PD-1 o PD-L1 o proteínas de fusión.
Además, las solicitudes internacionales, WO2011161699, WO2012/168944, WO2013144704 y WO2013132317 dan a conocer péptidos o compuestos peptidomiméticos que son capaces de suprimir y/o inhibir la ruta de señalización de la muerte celular programada 1 (p D1).
Todavía existe una necesidad de moduladores inmunitarios más potentes, mejores y/o selectivos de la ruta PD-1. La presente invención proporciona compuestos de 1,2,4-oxadiazol y 1,2,4-tiadiazol que son capaces de suprimir y/o inhibir la ruta de señalización de muerte celular programada 1 (PD1).
Resumen de la invención
El alcance de la invención se define en las reivindicaciones. De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de 1,2,4-oxadiazol y 1,2,4-tiadiazol o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de estos, que son capaces de suprimir y/o inhibir la ruta de señalización de la muerte celular programada 1 (PD1). En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de 1,2,4-oxadiazol y 1,2,4-tiadiazol de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde
Q es S u O;
Ri es una cadena lateral del aminoácido Ser o Thr, opcionalmente sustituido con alquilo o acilo;
R2 es hidrógeno o -CO-Aaa;
Aaa es un resto de aminoácido Thr o Ser; en donde un extremo C de este es un extremo libre, está amidado o está esterificado;
R3 es una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de Asn, Asp, Gln o Glu;
---- es un enlace opcional;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno o están ausentes;
R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo o acilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de estos para usar en el tratamiento del cáncer o de una enfermedad infecciosa.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables y procedimientos para prepararlos.
En otro aspecto más de la presente invención, se proporcionan compuestos de 1,2,4-oxadiazol y 1,2,4-tiadiazol de fórmula (I) o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables de estos, que son capaces de suprimir y/o inhibir la ruta de señalización de la muerte celular programada 1 (PD1).
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de 1,2,4-oxadiazol y 1,2,4-tiadiazol como agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de trastornos mediante inmunopotenciación que comprenden la inhibición de la señal inmunosupresora inducida por PD-1, PD-L1 o PD-L2 y terapias que los usan.
Cada realización se proporciona a modo de explicación de la invención.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000003_0002
en donde,
Q es S u O;
R1 es una cadena lateral de un aminoácido Ser o Thr, opcionalmente sustituido con alquilo o acilo;
R2 es hidrógeno o -CO-Aaa;
Aaa es un resto de aminoácido Thr o Ser; en donde un extremo C de este es un extremo libre, está amidado o está esterificado;
R3 es una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de Asn, Asp, Gln o Glu;
---- es un enlace opcional;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno o están ausentes;
R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo o acilo;
o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables de estos para usar en el tratamiento del cáncer o en el tratamiento de enfermedades infecciosas.
En otra realización más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IA)
Figure imgf000004_0001
o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables de estos; en donde,
R1, R3 y Aaa son como se definen en la fórmula (I).
En aún otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IB)
Figure imgf000004_0002
o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables de estos; en donde,
R1 y R3 son los mismos que se han definido en la fórmula (I).
De acuerdo con otra realización más, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es una cadena lateral de Ser o Thr;
R2 es -CO-Aaa;
Aaa es un resto de aminoácido Thr o Ser; donde el extremo C está libre;
R3 es una cadena lateral de Asn o Glu.
En aún otra realización adicional, para el compuesto de acuerdo con
Figure imgf000004_0003
la fórmula (I) Q es S.
En aún otra realización adicional, para el compuesto de acuerdo con
Figure imgf000004_0004
la fórmula (I) R4 es hidrógeno. En aún otra realización adicional, para el compuesto de acuerdo con
Figure imgf000004_0005
la fórmula (I) R5 es hidrógeno. Las realizaciones a continuación son ilustrativas de la presente invención. De acuerdo con una realización, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), (IA) e (IB) en los que R1 es una cadena lateral de Ser. De acuerdo con otra realización, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I), (IA) e (IB) en los que R1 es una cadena lateral de Thr.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) en los que R2 es hidrógeno.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) en los que R2 es -CO-Aaa.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) e (IA) en los que Aaa es Thr.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) e (IA) en los que Aaa es Ser.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I), (IA) e (IB) en los que R3 es una cadena lateral de Asn.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) e (IA) en los que R3 es una cadena lateral de Asp.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) e (IA) en los que R3 es una cadena lateral de Gln.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) e (IA) en los que R3 es una cadena lateral de Glu.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) en los que Q es O.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) en los que R1 es una cadena lateral de Ser, opcionalmente sustituida con alquil C1-5 tal como metilo.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) en los que R6 es hidrógeno.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) en los que R6 es acilo tal como -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)(CH2)2CH3, - C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3 o -C(O)(CH2)5CH3. De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) en los que R6 es butirilo.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) en los que R4 y R5 están ausentes.
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) en los que el extremo C de Aaa está libre (p.ej. la forma -CO2H).
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) en los que el extremo C de Aaa está esterificado (p.ej. la forma -CO2Me).
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I) en los que el extremo C de Aaa está amidado (p.ej. la forma -CONH2).
De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (I), (IA) e (IB) en los que uno, más o todos los aminoácidos son aminoácidos D.
En una realización, los compuestos específicos de fórmula (I) se enumeran en la tabla (1):
Tabla 1
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables de estos.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto como se describe, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la mencionada composición farmacéutica comprende además al menos uno de un agente anticancerígeno, agente quimioterapéutico o compuesto antiproliferativo.
Los compuestos como se describen en la presente invención se formulan para su administración farmacéutica. En una realización, la presente descripción proporciona compuestos como se describen en la presente invención para su uso en la preparación de un medicamento.
En otra realización, la presente descripción proporciona compuestos como se describen en la presente invención para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer o enfermedades infecciosas.
En una realización, la presente descripción proporciona compuestos como se describen en la presente invención para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades por infecciones bacterianas, víricas y fúngicas.
En una realización, la presente descripción proporciona compuestos para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de próstata y cáncer renal, cáncer de hueso, cáncer de cabeza o cuello, cáncer de páncreas, cáncer de piel, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, leucemias crónicas o agudas incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por el asbesto, y combinaciones de dichos cánceres.
En una realización, la presente invención proporciona los compuestos como se describen en la presente invención para su uso en el tratamiento del cáncer.
En una realización, la presente invención proporciona los compuestos como se describen en la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas, una enfermedad infecciosa viral o una enfermedad infecciosa fúngica. En la presente descripción se describe un método de tratamiento del cáncer, en el que el método comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención al sujeto que lo necesite. En la presente descripción se describe un método para modular una respuesta inmunitaria mediada por la ruta de señalización de PD-1 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención de modo que dicha respuesta inmunitaria en el sujeto se modula. En otra realización más en la presente descripción se describe un método para inhibir el crecimiento de células tumorales y/o la metástasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención capaz de inhibir la ruta de señalización de muerte celular programada 1 (PD1).
Las células tumorales mencionadas incluyen cáncer tal como, pero no limitado a, cáncer de hueso, cáncer de cabeza o cuello, cáncer de páncreas, cáncer de piel, melanoma cutáneo o intraocular maligno, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de útero, carcinoma de trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas, incluidas la leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de la vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medioambiente que incluyen aquellos inducidos por el asbesto, y combinaciones de dichos cánceres.
Aún en otra realización adicional en la presente descripción se describe un método para tratar una enfermedad infecciosa en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención capaz de inhibir la ruta de señalización de muerte celular programada 1 (PD1) de manera que el sujeto sea tratado por la enfermedad infecciosa.
En otra realización más de la presente descripción se describe un método para tratar infecciones bacterianas, víricas y fúngicas en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención capaz de inhibir la ruta de señalización de muerte celular programada 1 (PD1) de tal manera que el sujeto es tratado por las infecciones bacterianas, víricas y fúngicas.
La enfermedad infecciosa incluye, pero no se limita a, VIH, Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, la infección patógena por el virus de la Hepatitis (A, B y C), virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-I, HAV-6, VHS-II y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus, ecovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de la parotiditis, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, papilomavirus, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral, infección patógena por la bacteria clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E. coli, legionella, difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme, infección patógena por los hongos Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum, e infección patógena por los parásitos Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleria fowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar como fármacos individuales o como una composición farmacéutica en la que el compuesto se mezcla con diversos materiales farmacológicamente aceptables.
La composición farmacéutica se administra habitualmente por vía oral o por inhalación, pero puede administrarse por vía de administración parenteral. En la práctica de esta invención, las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, infusión intravenosa, por vía tópica, intraperitoneal, intravesical o intratecal. Los ejemplos de la administración parenteral incluyen, pero no se limitan a, las vías intraarticulares (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y subcutánea, incluyen soluciones de inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. La administración oral, la administración parenteral, la administración subcutánea y la administración intravenosa son los métodos preferidos de administración.
La dosificación de los compuestos de la presente invención varía dependiendo de la edad, el peso, los síntomas, la eficacia terapéutica, el régimen de dosificación y/o el tiempo de tratamiento. En general, se pueden administrar por vía oral o por inhalación, en una cantidad de 1 mg a 100 mg por vez, de una vez a un par de días, una vez cada 3 días, una vez cada 2 días, una vez al día hasta un par de veces al día, en el caso de un adulto, o se puede administrar continuamente por vía oral o vía inhalatoria de 1 a 24 horas por día. Dado que la dosificación se ve afectada por diversas condiciones, una cantidad inferior a la dosificación anterior a veces puede funcionar suficientemente bien, o puede requerirse una dosis más alta en algunos casos.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros fármacos para (1) la complementación y/o mejora de la prevención y/o eficacia terapéutica del fármaco preventivo y/o terapéutico de la presente invención, (2) la dinámica, mejora de la absorción, reducción de la dosificación del fármaco preventivo y/o terapéutico de la presente invención, y/o (3) reducción de los efectos secundarios del fármaco preventivo y/o terapéutico de la presente invención.
Un medicamento concomitante que comprende los compuestos de la presente invención y otro fármaco se puede administrar como una preparación de combinación en la que ambos componentes están contenidos en una única formulación, o se administran como formulaciones separadas. La administración mediante formulaciones separadas incluye la administración simultánea y la administración con algunos intervalos de tiempo. En el caso de la administración con algunos intervalos de tiempo, el compuesto de la presente invención se puede administrar primero, seguido de otro fármaco u otro fármaco se puede administrar primero, seguido del compuesto de la presente invención. El método de administración de los medicamentos respectivos puede ser el mismo o diferente. La dosificación del otro medicamento puede seleccionarse adecuadamente, en función de una dosis que se haya utilizado clínicamente. La relación de composición del compuesto de la presente invención y el otro fármaco se puede seleccionar apropiadamente según la edad y el peso del sujeto a administrar, el método de administración, el tiempo de administración, el trastorno a tratar, el síntoma y una combinación de estos. Por ejemplo, el otro fármaco se puede usar en una cantidad de 0,01 a 100 partes en masa, en base a 1 parte en masa del compuesto de la presente invención. El otro fármaco puede ser una combinación de dos o más tipos de fármacos arbitrarios en una proporción adecuada. El otro fármaco que complementa y/o potencia la eficacia preventiva y/o terapéutica del compuesto de la presente invención incluye no solo los que ya se han descubierto, sino también los que se descubrirán en el futuro, en base al mecanismo anterior.
Las enfermedades en las que este uso concomitante ejerce un efecto preventivo y/o terapéutico no están particularmente limitadas. La medicina concomitante se puede usar para cualquier enfermedad, siempre que complemente y/o mejore la eficacia preventiva y/o terapéutica del compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención se puede usar con un quimioterapéutico existente de forma concomitante o en una forma de mezcla. Los ejemplos del agente quimioterapéutico incluyen un agente de alquilación, agente de nitrosourea, antimetabolito, antibióticos anticancerosos, alcaloide de origen vegetal, inhibidor de topoisomerasa, fármaco hormonal, antagonista de hormonas, inhibidor de aromatasa, inhibidor de glucoproteína P, derivado de complejo de platino, otros fármacos inmunoterapéuticos y otros fármacos contra el cáncer. Además, se puede usar con un adyuvante de tratamiento del cáncer, tal como un fármaco de tratamiento para la leucopenia (neutropenia), fármaco de tratamiento para la trombocitopenia, antiemético y fármaco de intervención contra el dolor del cáncer, en forma concomitante o en una forma de mezcla.
En una realización, el (los) compuesto(s) de la presente invención se pueden usar con otros inmunomoduladores y/o un agente potenciador de forma concomitante o en una forma de mezcla. Los ejemplos del inmunomodulador incluyen varias citoquinas, vacunas y adyuvantes. Los ejemplos de estas citoquinas, vacunas y adyuvantes que estimulan respuestas inmunitarias incluyen, pero no se limitan a GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferón-a, p, o y, IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, Poli (I:C) y CpG.
En otra realización, los agentes potenciadores incluyen ciclofosfamida y análogos de ciclofosfamida, anti-TGFp e Imatinib (Gleevac), un inhibidor de mitosis, tal como paclitaxel, Sunitinib (Sutent) u otros agentes antiangiogénicos, un inhibidor de aromatasa, tal como letrozol, un antagonista del receptor de adenosina A2a (A2AR), un inhibidor de la angiogénesis, antraciclinas, oxaliplatino, doxorrubicina, antagonistas de TLR4 y antagonistas de IL-18.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente cualquier experto en la técnica al que pertenece el tema en cuestión. Como se usa en el presente documento, se proporcionan las siguientes definiciones para facilitar la comprensión de la presente invención.
Como se usa en el presente documento, el término 'compuesto(s)' se refiere a los compuestos descritos en la presente invención.
Como se usa en el presente documento, el término "comprende" o "que comprende" se usa generalmente en el sentido de incluir, es decir, permitir la presencia de una o más características o componentes.
Como se usa en el presente documento, la expresión "que incluye", así como otras formas, tales como "incluyen", "incluye," e "incluido," no es limitante.
Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico que incluye, pero no se limita a: alquilo, alcoxi, acilo, halo e hidroxilo. Se entiende que el sustituyente puede estar adicionalmente sustituido.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada que incluye únicamente átomos de carbono e hidrógeno en la cadena principal, que no contiene insaturación, que tiene de uno a veinte átomos de carbono (es decir, alquilo C1-20) o de uno a diez átomos de carbono (es decir, alquilo Ci-10) o de uno a cinco átomos de carbono (es decir, alquilo C1-5) y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc butilo, isopentilo o neopentilo. A menos que se establezca o se indique lo contrario, todos los grupos alquilo descritos o reivindicados en la presente memoria pueden ser de cadena lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
Como se usa en el presente documento, el término "acilo se refiere a RC(O)-, en donde R es alquilo como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupo acilo incluyen, pero no se limitan a acetilo, -C(O)(CH2)4CH3, - C(O)(CH2)6CH3 y -C(O)(CH2)8CH3.
Como se usa en el presente documento, el término "extremo C amidado" se refiere al extremo C del aminoácido en forma de amida.
Como se usa en el presente documento, la expresión "forma amida" se refiere a amidas primarias, secundarias y/o terciarias y puede representarse por la fórmula -C(O)NRxRy, donde cada uno de Rx y Ry representa independientemente hidrógeno o alquilo.
Como se usa en el presente documento, el término "amino" se refiere al grupo -NH2. A menos que se establezca o se indique lo contrario, todos los grupos amino descritos o reivindicados en la presente pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "aminoácido" se refiere a aminoácidos que tienen estereoquímica L o D en el carbono alfa. Sustituyente opcional en aminoácido significa la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico, en el caso de un aminoácido que contiene el grupo hidroxilo tal como serina o treonina, el grupo hidroxilo puede estar sustituido con el sustituyente especificado.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un sistema aromático carbocíclico C4-C10 que contiene uno o dos anillos en los que tales anillos pueden estar condensados. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo y naftilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se definió anteriormente directamente unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo y similares).
Como se usa en el presente documento, la expresión "ácido carboxílico" se refiere al grupo -COOH.
Como se usa en el presente documento, la expresión "agente de acoplamiento" significa un compuesto que reacciona con el resto hidroxilo de un resto carboxi haciéndolo de este modo susceptible al ataque nucleófilo. Los agentes de acoplamiento de este tipo son conocidos en la técnica e incluyen, pero sin limitación, EDCI, HATU, HOBt, DIC y DCC.
Como se usa en el presente documento, el término "éster" se refiere a ésteres de alquilo lineal o ramificado (C1-C6), arilo (C4-C10), heteroarilo (C4-C10) o arilalquilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "extremo C esterificado" se refiere al extremo C del aminoácido en forma de éster.
Como se usa en el presente documento, la expresión "extremo C libre' se refiere al extremo C del aminoácido en la forma -CO2H.
Como se usa en el presente documento, los términos "halógeno" o "halo" incluyen flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, el término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
Por "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende un ingrediente activo, que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal imparte propiedades farmacocinéticas mejoradas sobre el ingrediente activo en comparación con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo utilizado anteriormente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo también puede proporcionar este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinética deseada que no tenía antes e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinámica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica, y no es indeseable ni biológicamente ni de otro modo e incluye la que es aceptable para uso farmacéutico veterinario, así como humano.
Los términos "estereoisómero/estereoisómeros" se refiere a cualquier enantiómero, diastereoisómero o isómero geométrico de los compuestos de fórmula (I), dondequiera que sean quirales o cuando porten uno o más dobles enlaces. Cuando los compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas son quirales, pueden existir en forma racémica o en forma ópticamente activa. Dado que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención puede diferir, puede ser deseable usar los enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los intermedios se pueden separar en compuestos enantioméricos mediante medidas químicas o físicas conocidas por el experto en la materia o incluso emplearse como tal en la síntesis. En el caso de aminas racémicas, se forman diastereómeros a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Ejemplos de agentes de resolución adecuados son ácidos ópticamente activos tales como las formas R y S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adecuados (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina), o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa la resolución del enantiómero cromatográfico con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivatizados quirales inmovilizados en gel de sílice).
El término "sujeto" incluye mamíferos (especialmente humanos) y otros animales, tales como animales domésticos (por ejemplo, mascotas domésticas que incluyen gatos y perros) y animales no domésticos (tales como salvajes). La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente del (de los) compuesto(s) de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, el trastorno o el síndrome particular (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o síndrome particular o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o síndrome particular descritos en este documento. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede disminuir el número de células cancerosas; disminuir el tamaño del cáncer; inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida y alternativamente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; suprimir (es decir, ralentizar en cierta medida y, alternativamente, detener) la metástasis tumoral; inhibir, en cierta medida, el crecimiento tumoral; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En el caso de estados de enfermedad infecciosa, la cantidad efectiva terapéutica es una cantidad suficiente para disminuir o aliviar una enfermedad infecciosa, los síntomas de una infección causada por bacterias, virus y hongos.
Los aminoácidos naturales se identifican a lo largo de la memoria descriptiva por las abreviaturas de tres letras convencionales indicadas en la Tabla 2 a continuación:
Tabla 2 (Códigos de aminoácidos)
Figure imgf000011_0001
Las abreviaturas utilizadas en la memoria descriptiva completa se pueden resumir a continuación con su significado particular.
°C (grados Celsius); 5 (delta); % (porcentaje); salmuera (solución NaCl); CDI CH2Cb/DCM (Diclorometano); DMF (Dimetil formamida); DMSO (Dimetil sulfóxido); DCC (Diciclohexilcarbodiimida); DIC (N,N'-diisopropilcarbodiimida); DMSO-d6 (DMSO Deuterado); EDC.HCl/EDCI (Hidrocloruro de 1 -(3-dimetil aminopropil)-3-carbodiimida); Et2NH (Dietil amina); EtOH (Etanol); EtOAc (Acetato de etilo); ECF (etilcloroformiato); Fmoc (Cloruro de fluorenilmetiloxicarbonilo); g o gr (gramos); H o H2 (Hidrógeno); H2O (Agua); HOBt/HOBT (1-Hidroxi benzotriazol); HCl (Ácido clorhídrico); h o hr (Horas); HATU (2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uranio hexafluoro fosfato metanaminio); Hz (Hertz); HPLC (Cromatografía líquida de alta resolución); K2CO3 (Carbonato de potasio); LiOH (Hidróxido de litio); LCMS (Espectroscopia de masas por cromatografía líquida); mmol (Milimoles); M (Molar); l_il (Microlitro); mL (Mililitro); mg (Miligramo); m (Multiplete); MHz (Megahertz); MS (ES) (Espectroscopía de masas -electro pulverización); min. (Minutos); Na (Sodio); NaHCO3 (Bicarbonato de sodio); NaOAc (Acetato de sodio); NMM (N-metil morfolina); Na2SO4 (Sulfato de sodio); N2 (Nitrógeno); NMR (Espectroscopia de resonancia magnética nuclear); NH3 (Amoniaco); NH2OH.HCl (Hidrocloruro de hidroxilamina; PD-L1 (Ligando 1 de muerte programada); PD-L2 (Ligando 2 de muerte celular programada 1); prep-HPLC/HPLC preparativa (Cromatografía líquida preparativa de alta resolución); S (Singlete); ‘Bu (Butilo terciario); TEA/Et3N (Trietilamina); TFA (Ácido trifluoroacético); TFAA (Anhídrido trifluoroacético); TLC (Cromatografía en capa fina); THF (Tetrahidrofurano); TIPS (Triisopropilsilano); TFA/CF3COOH (Ácido trifluoroacético); t (Triplete); ‘r = (Tiempo de retención); Trt (Trifenilmetano); etc.
Parte experimental
Una realización de la presente invención proporciona la preparación de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos de los siguientes ejemplos, usando materiales apropiados. Los expertos en la técnica comprenderán que las variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos pueden usarse para preparar estos compuestos. Además, utilizando los procedimientos descritos en detalle, cualquier experto en la técnica puede preparar compuestos adicionales de la presente invención.
Los materiales de partida generalmente están disponibles en fuentes comerciales tales como Sigma-Aldrich, EE. UU. o Alemania; Chem-Impex USA; G.L. Biochem, China y Spectrochem, India.
Purificación y Caracterización de Compuestos
Método de HPLC analítica: La HPLC analítica se realizó usando una columna ZIC HILIC 200 A° (4,6 mm x 250 mm, 5 |_im), velocidad de flujo: 1,0 ml / min. Las condiciones de elución utilizadas son: Tampón A: 5 mmol de acetato de amonio, Tampón B: Acetonitrilo, Equilibrado de la columna con 90% de tampón B y elución mediante un gradiente de 90% a 40% de tampón B durante 30 minutos.
Método de HPLC preparativa: La HPLC preparativa se realizó usando una columna SeQuant ZIC HILIC 200 A° (10 mm x 250 mm, 5 |_im), velocidad de flujo: 5,0 ml/min. Las condiciones de elución utilizadas son: Tampón A: 5 mmol de acetato de amonio (ajustar a pH-4 con ácido acético), Tampón B: Acetonitrilo, equilibrio de la columna con 90% de tampón B y elución mediante un gradiente de 90% a 40% de tampón B durante 20 min.
LCMS se realizó en API 2000 LC/MS/MS triple quad (Applied biosystems) con Agilent 1100 series HPLC con G1315 B DAD, utilizando la columna Mercury MS o utilizando Agilent LC/MSD VL cuadrupolo simple con Agilent serie 1100 HPLC con G1315 B DAD, utilizando la columna Mercury MS o utilizando el cuadrupolo simple Shimadzu LCMS 2020 con el sistema Prominence UFLC con SPD-20 A DAD.
Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto 1
Figure imgf000012_0001
Etapa 1a:
Figure imgf000012_0002
Se añadieron cloroformiato de etilo (1,5 g, 13,78 mmol) y N-metilmorfolina (1,4 g, 13,78 mmol) a una solución del compuesto 1a (3 g, 11,48 mmol) en THF (30 ml) y se agitó a -20°C. Después de 20 min. se añadió amoníaco líquido (0,77 g, 45,92 mmol) al anhídrido mixto activo formado in situ y se agitó a 0-5°C durante 20 minutos. La integridad de la reacción se confirmó por análisis de TLC. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, ácido cítrico, solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para obtener 2,9 g del compuesto 1b (Rendimiento: 96,3%). LCMS: 261,0 (M+H)+.
Etapa 1b:
Figure imgf000012_0003
Se añadió anhídrido trifluoroacético (9,7 g, 46,0 mmol) a una solución del compuesto 1b (8 g, 30,7 mmol) en piridina (24,3 g, 307,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La integridad de la reacción se confirmó por análisis de TLC. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, ácido cítrico, solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para proporcionar 7 g del compuesto 1c (Rendimiento: 94,0%). LCMS: 187,2 (M-‘Bu)+.
Etapa 1c:
Figure imgf000013_0001
Se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (3 g, 43,37 mmol) y carbonato de potasio (6 g, 43,37 mmol) a una solución del compuesto 1c (7 g, 28,91 mmol) en EtOH (70 ml) y se agitó a 90°C durante 2 h. La integridad de la reacción se confirmó por análisis de TLC. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-5% de acetato de etilo en hexano) para obtener 4,2 g del compuesto 1d (Rendimiento: 52,8%). LCMS: 276,4 (M+H)+.
Etapa 1d:
Figure imgf000013_0004
Figure imgf000013_0002
Se añadió Deoxo-Fluor® (1,83 g, 8,3 mmol) a una solución de Fmoc-Asn(Trt)-OH (4,5 g, 7,5 mmol) en CH2CE (50 mL) y se agitó a 0°C durante 3 h. A continuación, se evaporó CH2Cl2 y se trituró con hexano, se decantó y se evaporó al vacío para obtener el correspondiente fluoruro de ácido. Se añadieron NMM (1,17 g, 11,6 mmol) y el compuesto 1d (1,6 g, 5,8 mmol) en THF al fluoruro de ácido y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 h. A continuación, se evaporó el THF y se añadió acetato de sodio (0,72 g, 8,7 mmol) seguido de EtOH (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 h. La integridad de la reacción se confirmó por análisis de TLC. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, ácido cítrico, solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-5% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 2,8 g del compuesto 1e (Rendimiento: 44,4%). LCMS: 836,4 (M+H)+.
Etapa 1e:
Figure imgf000013_0003
Al compuesto 1e (2,3 g, 2,7 mmol) en CH2CE (10 mL), se añadió dietilamina (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución resultante se concentró al vacío para obtener un residuo gomoso. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna de alúmina neutra (eluyente: 0-50% de acetato de etilo en hexano y luego 0-5% de metanol en cloroformo) para obtener 1,4 g de 1f (Rendimiento: 90 %). LCMS: 636,5 (M+Na)+.
Etapa 1f:
Figure imgf000014_0001
A una solución del compuesto 1f (0,45 g) en CH2CI2 (5 mL), se añadieron ácido trifluoroacético (5 ml) y cantidad catalítica de triisopropilsilano y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente para eliminar los grupos protectores sensibles a los ácidos. La solución resultante se concentró a vacío para proporcionar 0,29 g de compuesto 1 bruto que se purificó usando el método de HPLC prep descrito en condiciones experimentales. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 52,58 (m, 2H), 3,53 (m, 3H), 3,91 (t, 1H), 4,36 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,45 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 520,85, 45,71, 50,23, 65,55, 171,03, 171,41, 181,66. LCMS: 216,2 (M+H)+; HPLC: tp = 13,1 min.
Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto 2
Figure imgf000014_0002
Etapa 2a:
Figure imgf000014_0003
El enlace de urea se llevó a cabo mediante el compuesto de acoplamiento 1f (2,7 g, 4,39 mmol) en THF (30 ml) a temperatura ambiente con el compuesto 2b (1,67 g, 4,39 mmol). El acoplamiento se inició mediante la adición de TEA (0,9 g, 8,78 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de completar las 20 h, se evaporó el THF de la masa de reacción, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto 2a, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-50% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 3,46 g del compuesto 2a(Rendimiento: 92,10%). LCMS 857,4 (M+H)+.
Etapa 2b:
Figure imgf000014_0004
A una solución del compuesto 2a (0,22 g, 0,25 mmol) en CH2Cl2 (5 mL), se añadieron ácido trifluoroacético (5 ml) y cantidad catalítica de triisopropilsilano y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a presión reducida para obtener 0,35 g de compuesto bruto. El material sólido en bruto se purificó usando el método de HPLC preparativa descrito en condiciones experimentales. LCMS: 347,1 (M+H)+; HPLC: tR = 12,9 min.
Síntesis del Compuesto 2b (NO2-C6H4-OCO-Thr (O‘Bu)-O‘Bu):
Figure imgf000014_0005
Al compuesto H-Ser(tBu)-OtBu (2 g, 9,2 mmol) en CH2CL2 (20 mL), se añadió trietilamina (1,39 g, 13,8 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5-10 min. A esta mezcla, se añadió una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,22 g, 11,04 mmol) en CH2Cl2 y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La finalización de la reacción se confirmó por análisis de TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua y solución de ácido cítrico 5,0 M, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto bruto 2b, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 0-20% en hexano) para producir 2,1 g (58,9%) de 2b.
Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto 3
Figure imgf000015_0001
El compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al representado en el Ejemplo 1 (compuesto 1) y los D-aminoácidos se unieron en orden inverso. Se usó Boc-D-Thr(‘Bu)-OH en lugar de Boc-Ser(‘Bu)-OH ((compuesto 1a, Ejemplo 1) y Fmoc-D-Asn(trt)-OH en lugar de Fmoc-Asn(trt)-OH para producir 0,15 g del material bruto del compuesto del título 3. LCMS: 230,1 (M+H)+.
Ejemplo 4: Síntesis del Compuesto 4
Figure imgf000015_0002
El compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al representado en el Ejemplo 2 para sintetizar el compuesto 2 usando H-Thr(‘Bu)-O‘Bu en vez de H-Ser(‘Bu)-O‘Bu (en la síntesis del compuesto 2b) para producir 0,35 g de material bruto del compuesto del título. El material sólido en bruto se purificó usando la HPLC preparativa descrita en condiciones experimentales. LCMS: 361,2 (M+H)+, HPLC: tR = 12,19 min.
Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto 5
Figure imgf000015_0003
El compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al representado en el Ejemplo 4 (compuesto 4) usando D-aminoácidos unidos en orden inverso. Se usó Boc-D-Thr(‘Bu)-OH en lugar de Boc-Ser(‘Bu)-OH, Fmoc-D-Asn(trt)-OH en lugar de Fmoc-Asn(trt)-OH y H-D-Ser(‘Bu)-O‘Bu en lugar de H-Thr(‘Bu)-O‘Bu para producir 0,3 g del material bruto del compuesto del título. El material sólido en bruto se purificó usando la HPLC preparativa descrita en condiciones experimentales. LCMS: 361,3 (M+H)+. HPLC: tR = 13,58 min.
Ejemplo 6: Síntesis del Compuesto 6
Figure imgf000015_0004
El compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al representado en el Ejemplo 2 usando H-Thr(tBu)-OMe en vez de H-Ser(‘Bu)-O‘Bu (en la síntesis del compuesto 2b) para proporcionar 0,2 g del material bruto del compuesto del título. El material sólido en bruto se purificó usando la HPLC preparativa descrita en condiciones experimentales. LCMS: 375,1 (M+H)+, HPLC: tR = 11,84 min.
Ejemplo 7: Síntesis del Compuesto 7
Figure imgf000016_0004
Etapa 7a:
Figure imgf000016_0001
El compuesto 7a se sintetizó usando un procedimiento similar al del compuesto 2a (Ejemplo 2, etapa 2a) usando H-Thr(‘Bu)-OMe en vez de H-Ser(‘Bu)-OtBu para obtener el material crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-50% de acetato de etilo en hexano) para obtener 2,0 g del compuesto 7a (Rendimiento: 74%). LCMS: 829,2 (M+H)+.
Etapa 7b:
Figure imgf000016_0002
A una solución del compuesto 7a (0,35 g, 4,0 mmol) en THF (5 ml) se añadió hidróxido de litio (0,026 g, 0,63 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se confirmó por análisis de TLC. El THF se evaporó de la masa de reacción, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico, solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para proporcionar 7b, que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 0-5% en DCM) para obtener 0,3 g de producto 7b (Rendimiento: 86,7%). LCMS 815,2 (M+H)+.
Etapa 7c:
Figure imgf000016_0003
El compuesto 7b (0,295 g, 0,39 mmol) se ancló a resina de Rink amida (0,7 g, 0,55 mmol/g) usando HOBT (0,072 g, 0,54 mmol) y el método DIC (0,068 g, 0,54 mmol) en DMF (10 mL). La resina se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La resina se lavó con DCM, DMF y dCm y se secó. El compuesto objetivo se escindió de la resina de amida de Rink usando TFA (5 ml) y la cantidad catalítica de TIPS. La resina se dejó a temperatura ambiente durante 2 h con agitación ocasional. Después de 2 h, TFA y TIPS se evaporaron en atmósfera de nitrógeno y el residuo resultante se lavó con dietil éter para producir 0,1 g de material bruto del compuesto del título 7. El material sólido en bruto se purificó usando la HPLC preparativa descrita en condiciones experimentales. LCMS: 360,0 (M+H)+, HPLC: tR = 13,88 min.
Ejemplo 8: Síntesis del Compuesto 8
Figure imgf000017_0002
El compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al representado en el Ejemplo 2 (compuesto 2) usando Fmoc-Glu(O‘Bu)-OH en vez de Fmoc-Asn(Trt)-OH para obtener 0,4 g de material bruto del compuesto del título. El material sólido en bruto se purificó usando la HPLC preparativa descrita en condiciones experimentales. LCMS: 362,1 (M+H)+. HPLC: tR = 13,27 min.
Los compuestos en la Tabla 3 a continuación se prepararon en base a los procedimientos experimentales descritos anteriormente.
Tabla 3
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 9: Rescate de la proliferación de esplenocitos en ratones en presencia de PD-L1/PD-L2 recombinante Se usaron PD-L1 de ratón recombinante (rm-PDL-1, cat. no: 1019-B7-100; R&D Systems) como fuente de PD-L1. Requisitos:
Esplenocitos de ratón recogidos de ratones C57 BL6 de 6-8 semanas de edad; RPMI 1640 (GIBCO, Cat # 11875); d Me M con alto contenido de glucosa (GIBCO, Cat # D6429); Suero Bovino Fetal [Hyclone, Cat # SH30071.03]; Penicilina (10000 unidades/mL)-Estreptomicina (10.000 |jg/mL) Líquido (GIBCO, Cat # 15140-122); Solución Me M Piruvato de Sodio 100 mM (100x), Líquido (GIBCO, Cat # 11360); Aminoácido no esencial (GIBCO, Cat # 11140); L-Glutamina (GIBCO, Cat # 25030); Anticuerpo anti-CD3 (eBiosciences - 16-0032); Anticuerpo anti-CD28 (eBiosciences - 16-0281); Tampón de lisis ACK (1mL) (GIBCO, Cat # - A10492); Histopaque (densidad: 1,083 gm/mL) (SIGMA 10831); Solución de azul tripán (SIGMA-T8154); Jeringa Norm Ject Luer Lock de 2 ml- (Sigma 2014-12); Filtro de células de nailon de 40 |_im (BD FALCON 35230); Hemacitómetro (Bright line-SIGMA Z359629); Tampón FACS (PBS/0,1% BSA): Solución salina tamponada con fosfato (PBS) pH 7,2 (HiMedia TS1006) con albúmina sérica bovina al 0,1% (BSA) (SIGMA A7050) y azida sódica (SIGMA 08591); solución madre 5 mM de CFSE: Se preparó una solución madre de CFSE diluyendo CFSE liofilizado con 180 j l de dimetilsulfóxido (DMSO C2H6SO, SIGMa -D-5879) y se alicuotó en tubos para su uso posterior. Las concentraciones de trabajo se titularon de 10 |jM a 1 jM . (eBioscience-650850-85); 0,05% de tripsina y 0,02% de EDTA (SIGMA 59417C); Placas de ELISA de formato de 96 pocillos (Corning CLS3390); Calibre BD FACS (E6016); Ratón recombinante B7-H1/PDL1 Fc Quimera, (rm-PD-L1 cat no: 1019-B7-100).
Protocolo
Preparación y cultivo de esplenocitos:
Los esplenocitos cosechados en un tubo Falcon de 50 ml mediante el macerado del bazo de ratón en un filtro de células de 40 jm se trataron adicionalmente con 1 ml de tampón de lisis ACK durante 5 min a temperatura ambiente. Después de lavar con 9 ml de medio completo RPMI, las células se volvieron a suspender en 3 ml de 1x PBS en un tubo de 15 ml. Se añadieron 3 ml de Histopaque cuidadosamente al fondo del tubo sin alterar la superposición de la suspensión de esplenocitos. Después de centrifugar a 800 xg durante 20 minutos a temperatura ambiente, la capa opaca de esplenocitos se recogió cuidadosamente sin alterar/mezclar las capas. Los esplenocitos se lavaron dos veces con p Bs 1x frío seguido de conteo total de células usando el método de exclusión con azul tripán y se usaron adicionalmente para los ensayos basados en células.
Los esplenocitos se cultivaron en medio RPMI completo (RPMI 10% de suero bovino fetal piruvato de sodio 1 mM 10.000 unidades/ml de penicilina y 10.000 jg/ml de estreptomicina) y se mantuvieron en una incubadora de CO2 con 5% CO2 a 37°C.
Ensayo de proliferación CFSE:
CFSE es un colorante que se difunde pasivamente en las células y se une a las proteínas intracelulares. 1x106 células/ml de esplenocitos recolectados se trataron con 5 pM de CFSE en solución 1 x PBS precalentada/BSA al 0,1% durante 10 minutos a 37°C. El exceso de CFSE se inactivó usando 5 volúmenes de medio de cultivo enfriado en hielo a las células y se incubó en hielo durante 5 min. Los esplenocitos marcados con CFSE se sometieron adicionalmente a tres lavados con medio RPMI completo enfriado en hielo. Se añadieron 1x105 esplenocitos marcados con CFSE a pocillos que contenían células MDA-MB231 (1x105 células cultivadas en medio DMEM con altos niveles de glucosa) o PDL-1 humana recombinante (100 ng/ml) y compuestos de ensayo. Los esplenocitos se estimularon con anticuerpo anti- CD23 de ratón y anti-CD28 de ratón (1 jg/ml cada uno), y el cultivo se incubó adicionalmente durante 72 horas a 37°C con 5% de CO2. Las células se recogieron y se lavaron tres veces con tampón FACS enfriado en hielo y el % de proliferación se analizó mediante citometría de flujo con filtros de excitación a 488 nm y de emisión a 521 nm.
Recopilación, procesamiento e inferencia de datos:
El porcentaje de proliferación de esplenocitos se analizó utilizando el programa FACS de búsqueda celular y se estimó el porcentaje de rescate de proliferación de esplenocitos por compuesto después de la deducción del porcentaje de proliferación de fondo y normalizando al % de proliferación estimulada de esplenocitos (control positivo) como 100%.
Esplenocitos estimulados: Esplenocitos estimulación anti-CD3/CD28
Proliferación de fondo: Esplenocitos anti-CD3/CD28 PD-L1
Proliferación de compuesto: Esplenocitos anti-CD3/CD28 PD-L1 Compuesto
El efecto del compuesto se examina añadiendo la conc. requerida del compuesto a esplenocitos estimulados con anti-CD3/CD28 en presencia de ligando (PDL-1) (Tabla 4).
Tabla 4
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001

Claims (33)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar en el tratamiento del cáncer:
Figure imgf000021_0001
en donde,
Q es S u O;
R1 representa una cadena lateral de un residuo de aminoácido Ser o Thr, opcionalmente sustituido con alquilo o acilo;
R2 es hidrógeno o -CO-Aaa;
Aaa es un resto de aminoácido seleccionado de Thr y Ser; en donde el extremo C es un extremo libre, amidado o esterificado;
R3 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido seleccionado de Asn, Asp, Gln y Glu;
---- es un enlace opcional;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno o están ausentes;
R6 es hidrógeno, alquilo o acilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es O.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es H.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, - C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3 o -C(O)(CH2)5CH3.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es -CO-Aaa.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IA):
Figure imgf000021_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de este; en donde,
R1 representa una cadena lateral de un residuo de aminoácido Ser o Thr, opcionalmente sustituido con alquilo o acilo;
R3 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido seleccionado de Asn, Asp, Gln y Glu; y Aaa es un resto de aminoácido seleccionado de Thr y Ser; en donde el extremo C es un extremo libre, amidado o esterificado.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Aaa es un resto de aminoácido seleccionado de Thr y Ser; en donde el extremo C es un extremo libre.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IB):
Figure imgf000021_0003
(IB )
o una sal farmacéuticamente aceptable de este; en donde
Ri representa una cadena lateral de un residuo de aminoácido Ser o Thr, opcionalmente sustituido con alquilo o acilo; y
R3 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido seleccionado de Asn, Asp, Gln y Glu.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
Ri representa una cadena lateral de un residuo de aminoácido Ser o Thr.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 está sustituido con alquilo C1-5.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido Asn o Glu.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
R1 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido Ser o Thr;
R2 es -CO-Aaa;
Aaa es un resto de aminoácido seleccionado de Thr o Ser; en donde el extremo C es un extremo libre; y R3 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido Asn o Glu.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido Ser.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido Thr.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Aaa es Ser.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Aaa es Thr.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido Asn.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido Asp.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido Gln.
20. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido Glu.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es H.
22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000023_0001
23. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de próstata y cáncer renal.
24. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de hueso, cáncer de cabeza o cuello, cáncer de páncreas, cáncer de piel, melanoma maligno cutáneo o intraocular, carcinoma de endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, leucemias crónicas o agudas que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por el asbesto, y combinaciones de dichos cánceres.
25. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar en el tratamiento de una enfermedad infecciosa:
Figure imgf000024_0001
en donde
Q es S u O;
R1 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido Ser o Thr, opcionalmente sustituido con alquilo o acilo;
R2 es hidrógeno o -CO-Aaa;
Aaa es un resto de aminoácido seleccionado de Thr y Ser; en donde un extremo C de este es un extremo libre, está amidado o está esterificado;
R3 representa una cadena lateral de un resto de aminoácido seleccionado de Asn, Asp, Gln y Glu;
---- es un enlace opcional;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno o están ausentes;
R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo o acilo.
26. El compuesto de la reivindicación 25, en donde la enfermedad infecciosa es una enfermedad infecciosa bacteriana, una enfermedad infecciosa viral o una enfermedad infecciosa fúngica.
27. El compuesto de la reivindicación 25, en donde la enfermedad infecciosa se selecciona de VIH, Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, la infección patógena por el virus de la Hepatitis (A, B y C), virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-I, HAV-6, VHS-II y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus, ecovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de la parotiditis, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, papilomavirus, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral, infección patógena por la bacteria clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E. coli, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme, infección patógena por los hongos Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), género Mucorales (mucor, absidia, rizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum, e infección patógena por los parásitos Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleria fowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambía, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.
28. Un método para fabricar un compuesto de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000025_0001
Ri representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de Ser o Thr, sustituido con alquilo o acilo; Aaa es un resto de aminoácido seleccionado de Thr y Ser; en donde un extremo C de este es un extremo libre, está amidado o está esterificado; y en donde el resto hidroxi de la cadena lateral de Thr o Ser está sustituido con alquilo, por ejemplo, butilo terciario;
R3 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de Asn, Asp, Gln y Glu, sustituido con alquilo o aralquilo;
la base es trimetilamina; y
el disolvente es tetrahidrofurano.
29. El método de la reivindicación 28, en donde Aaa es un resto de aminoácido seleccionado de Thr y Ser; en donde el extremo C de este está esterificado.
30. El método de la reivindicación 28, en donde Ri representa la cadena lateral de un aminoácido Ser y Thr, sustituido con alquilo.
31. El método de la reivindicación 28, en donde R3 representa la cadena lateral de un resto de aminoácido seleccionado de Asn y Gln, sustituido con aralquilo, por ejemplo, tritilo.
32. El método de la reivindicación 28, en donde R3 representa la cadena lateral de un resto de aminoácido seleccionado de Asp y Glu, sustituido con alquilo.
33. El método de la reivindicación 28, en donde:
Aaa es un resto de aminoácido seleccionado de Thr y Ser; en donde el extremo C de este está esterificado, y en donde el resto hidroxi de la cadena lateral de Thr o Ser está sustituido con alquilo;
R1 representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de Thr o Ser, sustituido con alquilo; y R3 representa (a) la cadena lateral de un resto de aminoácido seleccionado de Asn o Gln, sustituido con aralquilo o (b) una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de Asp o Glu, sustituido con alquilo; que comprende además la etapa de poner en contacto el compuesto de fórmula
Figure imgf000025_0002
en donde
Aaa' es un resto de aminoácido seleccionado de Thr y Ser; en donde el extremo C de este es un extremo libre, y en donde el resto hidroxi de la cadena lateral de Thr o Ser está sustituido con alquilo;
R1a representa una cadena lateral de un aminoácido seleccionado de Ser y Thr; y
R3a representa la cadena lateral de un residuo de aminoácido seleccionado de Asn y Gln.
ES18162983T 2013-09-06 2014-09-05 Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores Active ES2788848T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4011CH2013 2013-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2788848T3 true ES2788848T3 (es) 2020-10-23

Family

ID=51830558

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18162983T Active ES2788848T3 (es) 2013-09-06 2014-09-05 Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores
ES14790320.7T Active ES2675027T3 (es) 2013-09-06 2014-09-05 Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14790320.7T Active ES2675027T3 (es) 2013-09-06 2014-09-05 Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores

Country Status (28)

Country Link
US (8) US20150073024A1 (es)
EP (2) EP3363790B1 (es)
JP (1) JP6521977B2 (es)
KR (1) KR102362277B1 (es)
CN (2) CN108164474B (es)
AU (4) AU2014316682B2 (es)
BR (1) BR112016004889B1 (es)
CA (1) CA2922607C (es)
CU (1) CU24362B1 (es)
CY (2) CY1120899T1 (es)
DK (2) DK3363790T3 (es)
EA (1) EA030155B1 (es)
ES (2) ES2788848T3 (es)
HR (2) HRP20181052T1 (es)
HU (2) HUE038169T2 (es)
IL (3) IL244314A (es)
LT (2) LT3041827T (es)
MX (1) MX365218B (es)
MY (1) MY186438A (es)
PH (1) PH12016500406A1 (es)
PL (2) PL3363790T3 (es)
PT (2) PT3041827T (es)
RS (2) RS60317B1 (es)
SG (1) SG11201601682RA (es)
SI (2) SI3041827T1 (es)
TR (1) TR201809838T4 (es)
WO (1) WO2015033299A1 (es)
ZA (1) ZA201602193B (es)

Families Citing this family (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2928474T (pt) 2012-12-07 2019-01-30 Chemocentryx Inc Diazol lactamas
US9687059B2 (en) 2013-08-23 2017-06-27 Preemadonna Inc. Nail decorating apparatus
US11265444B2 (en) 2013-08-23 2022-03-01 Preemadonna Inc. Apparatus for applying coating to nails
JP2016532711A (ja) * 2013-09-06 2016-10-20 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫調節剤としての１，３，４−オキサジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールの誘導体
PL3363790T3 (pl) * 2013-09-06 2020-07-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
CA3220902A1 (en) * 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
CN107427476A (zh) * 2015-03-10 2017-12-01 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的3‑取代的‑1,2,4‑噁二唑和噻二唑化合物
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
TWI763641B (zh) 2015-11-19 2022-05-11 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
TWI767896B (zh) 2015-12-22 2022-06-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
PL3402503T3 (pl) 2016-01-13 2021-04-19 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne antyfolianu oraz inhibitora btk
ES2864148T3 (es) 2016-04-07 2021-10-13 Chemocentryx Inc Reducción de la carga tumoral mediante la administración de los antagonistas de CCR1 en combinación con inhibidores de PD-1 o inhibidores de PD-L1
US20170320875A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017281285C1 (en) 2016-06-20 2022-05-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR102401963B1 (ko) 2016-06-27 2022-05-25 케모센트릭스, 인크. 면역조절제 화합물
JP6994496B2 (ja) 2016-07-05 2022-01-14 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG11201900633XA (en) 2016-07-28 2019-02-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidine cxcr7 receptor modulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2018047139A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds as modulators of tigit signalling pathway
WO2018051254A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
WO2018055080A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
IL265921B1 (en) 2016-10-14 2024-01-01 Prec Biosciences Inc Transgenic meganonucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome
SG10202010584XA (en) * 2016-10-20 2020-12-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US20180153898A1 (en) * 2016-12-02 2018-06-07 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions for modulating pd-1 signal transduction
TWI808955B (zh) 2016-12-22 2023-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
SG10202106743QA (en) * 2016-12-22 2021-08-30 Incyte Corp Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018129497A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Bioxcel Therapeutics, Inc. Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
ES2914123T3 (es) 2017-01-09 2022-06-07 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana
CN108395443B (zh) * 2017-02-04 2021-05-04 广州丹康医药生物有限公司 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
CN108794422B (zh) * 2017-04-26 2022-07-01 南京圣和药业股份有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
CN108863963B (zh) * 2017-05-08 2022-05-27 南京圣和药物研发有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
US11712438B2 (en) 2017-05-18 2023-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives as PGE2 receptor modulators
MA49127B1 (fr) 2017-05-18 2022-05-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Dérivés d'indole n-substitués
CA3063788A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
BR112019024105A2 (pt) 2017-05-18 2020-06-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de modulação de uma resposta imune em um indivíduo com um tumor, e, método de profilaxia ou tratamento
JP7093791B2 (ja) 2017-05-18 2022-06-30 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐｇｅ２レセプター調節剤としてのベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体
CN109096219B (zh) * 2017-06-20 2023-03-21 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
EP3658173A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
JP7110325B2 (ja) 2017-08-17 2022-08-01 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼの阻害剤
WO2019061324A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
WO2019070886A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Preemadonna Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR ADAPTIVE NAILS PRINTING AND COLLABORATIVE BEAUTY PLATFORM HOSTING
JP2020536872A (ja) 2017-10-11 2020-12-17 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ３−置換１，２，４−オキサジアゾールの結晶形態
US11497734B2 (en) 2017-11-03 2022-11-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways
KR20200075860A (ko) 2017-11-06 2020-06-26 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
CA3081675A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN109988144A (zh) 2017-12-29 2019-07-09 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
RS63806B1 (sr) 2018-01-10 2023-01-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivati 2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona i srodna jedinjenja kao modulatori c5a receptora za lečenje vaskulitisa i inflamatornih bolesti
BR112020014202A2 (pt) * 2018-01-12 2020-12-01 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,2,4-oxadiazol como inibidores de vias de sinalização cd47
US20200405696A1 (en) 2018-01-15 2020-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CA3087886A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
EP3740477A1 (en) 2018-01-19 2020-11-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
US11339148B2 (en) 2018-01-26 2022-05-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd. Crystalline forms of the CXCR7 receptor antagonist (3S,4S)-1-Cyclopropylmethyl-4-{[5-(2,4-difluoro-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-piperidine-3-carboxylic acid (1-pyrimidin-2-yl-cyclopropyl)-amide
EP4227302A1 (en) 2018-02-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019165043A2 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as pd-l1 antagonists
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
JP2021517589A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用
US20210379024A1 (en) * 2018-03-14 2021-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Method of modulating tigit and pd-1 signalling pathways using 1,2,4-oxadiazole compounds
ES2940750T3 (es) 2018-03-30 2023-05-11 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
CN111954675A (zh) 2018-04-06 2020-11-17 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 3’3’-环二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
PE20211918A1 (es) 2018-05-11 2021-09-28 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin como inmunomoduladores de pd-l1
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
MX2020014091A (es) 2018-06-23 2021-05-27 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un agente de platino y un inhibidor de la topoisomerasa ii.
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
US20200171146A1 (en) 2018-07-18 2020-06-04 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
JP2021535169A (ja) 2018-09-03 2021-12-16 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
JP2022511337A (ja) 2018-09-19 2022-01-31 インサーム （インスティテュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシェ メディカル） 免疫チェックポイント治療に抵抗性のある癌の治療のための方法および医薬組成物
AU2019342749A1 (en) 2018-09-20 2021-03-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils from cryopreserved tumor samples
US20220040183A1 (en) 2018-10-01 2022-02-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
CN111057069B (zh) * 2018-10-16 2024-01-26 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 一种环状化合物、其应用及组合物
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN113227089A (zh) 2018-10-31 2021-08-06 吉利德科学公司 作为hpk1抑制剂的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
TWI721624B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
EP3875458A4 (en) 2018-11-02 2022-08-24 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. DIPHENYLIKE COMPOUNDS, INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF, PREPARATION PROCESS THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND USES THEREOF
MX2021005240A (es) 2018-11-08 2021-06-18 Aurigene Discovery Tech Ltd Combinacion de inhibidores de peque?as moleculas cd-47 con otros agentes anticancer.
US20220018828A1 (en) 2018-11-28 2022-01-20 Inserm (Institut National De La Santé Et La Recherche Médicale Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
WO2020115262A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
US20220047556A1 (en) 2018-12-17 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sulconazole as a furin inhibitor
EP3906415A1 (en) 2019-01-03 2021-11-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
AU2020208193A1 (en) 2019-01-14 2021-07-29 BioNTech SE Methods of treating cancer with a PD-1 axis binding antagonist and an RNA vaccine
MX2021008525A (es) 2019-01-15 2021-11-12 Univ Nantes Polipeptidos de interleucina-34 (il-34) mutados y sus usos en terapia.
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
CN109824621A (zh) * 2019-03-28 2019-05-31 中国药科大学 噁二唑类和噻二唑类化合物及其制备方法和用途
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
EP3952850A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
EP3956446A1 (en) 2019-04-17 2022-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
CN114364703A (zh) 2019-04-19 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 抗mertk抗体及它们的使用方法
WO2020225077A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimido[4,5-b]indol derivatives as pdhk1 inhibitors
BR112021022659A2 (pt) 2019-05-15 2022-03-29 Chemocentryx Inc Compostos triarílicos para o tratamento de doenças pd-l1
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
US20220241412A1 (en) 2019-05-24 2022-08-04 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
EP3986392A4 (en) 2019-06-20 2023-07-12 ChemoCentryx, Inc. COMPOUNDS FOR TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
BR112021024038A2 (pt) 2019-07-09 2022-01-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica, e, forma cristalina de 2-(2,2-difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetra-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
US20220259212A1 (en) 2019-07-11 2022-08-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
CN111718310B (zh) * 2019-08-19 2021-06-11 中国药科大学 苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
EP4043461A1 (en) 2019-09-30 2022-08-17 Medshine Discovery Inc. Compound as small molecule inhibitor pd-1/pd-l1 and application thereof
JP7398556B2 (ja) 2019-09-30 2023-12-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖワクチン及びｈｂｖを治療する方法
JP2022549375A (ja) 2019-09-30 2022-11-24 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US20220363776A1 (en) 2019-10-04 2022-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
AU2020368392A1 (en) 2019-10-16 2022-04-21 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
WO2021076691A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases
PE20230407A1 (es) 2019-11-11 2023-03-07 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
JP2023501989A (ja) 2019-11-13 2023-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物および使用方法
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
US20230105212A1 (en) 2020-01-03 2023-04-06 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
BR112022012918A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Univ Texas Variantes de enzima de exaustão de metiltioadenosina/adenosina humana melhorada para terapia do câncer
IL294859A (en) 2020-01-31 2022-09-01 Genentech Inc Methods for induction of neoepitope-specific t cells with spindle-binding antagonist 1-pd and RNA vaccine
TW202200161A (zh) 2020-03-20 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
JP2023524639A (ja) 2020-04-22 2023-06-13 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 患者特異的免疫療法用細胞の製造調整システム及び調整方法
MX2022014943A (es) 2020-05-26 2023-03-08 Inst Nat Sante Rech Med Polipéptidos de coronavirus 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo (sars-cov-2) y usos de los mismos para propositos de vacuna.
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4212511A1 (en) 2020-09-09 2023-07-19 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic ethylene compound and preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition, and application thereof
TW202233671A (zh) 2020-10-20 2022-09-01 美商建南德克公司 Ｐｅｇ結合抗ｍｅｒｔｋ抗體及其使用方法
JP2023549678A (ja) 2020-10-28 2023-11-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド ＡＨＲ阻害剤のＰＤｘ阻害剤またはドキソルビシンとの組み合わせ
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
CA3200878A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
WO2022118197A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
WO2022119830A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy
EP4322938A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) New method to improve nk cells cytotoxicity
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
TW202317200A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 美商基利科學股份有限公司 Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合
KR20240019283A (ko) 2021-06-11 2024-02-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Mcl-1 저해제와 항암제의 병용
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
BR112023026966A2 (pt) 2021-07-02 2024-03-12 Hoffmann La Roche Métodos para tratar um indivíduo com melanoma, para alcançar uma resposta clínica, para tratar um indivíduo com linfoma não hodgkin, para tratar uma população de indivíduos com linfoma não hodgkin e para tratar um indivíduo com câncer colorretal metastático
WO2023280790A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
TW202320848A (zh) 2021-07-28 2023-06-01 美商建南德克公司 治療癌症之方法及組成物
CN117715936A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的方法和组合物
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
WO2023072924A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
WO2023073082A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023088968A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Universal sarbecovirus vaccines
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024052356A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3227725A (en) 1962-04-17 1966-01-04 Union Carbide Corp Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds
TW201311B (es) 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2143246C (en) 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
JP2003504367A (ja) * 1999-07-09 2003-02-04 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 神経栄養性ピロリジン類およびピペリジン類、並びに関連組成物および方法
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
NZ528265A (en) 2001-04-02 2005-10-28 Wyeth Corp Screening of compounds which modulate PD-1 signalling by testing for compounds that modulate phosphorylation of SHP-2, ERK1 or ERK-2, and PKC-theta
WO2002086083A2 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
ATE481985T1 (de) 2002-07-03 2010-10-15 Ono Pharmaceutical Co Immunpotenzierende zusammensetzungen
US7488802B2 (en) 2002-12-23 2009-02-10 Wyeth Antibodies against PD-1
AR046787A1 (es) 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US8193359B2 (en) 2004-12-24 2012-06-05 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
DK2161336T4 (en) 2005-05-09 2017-04-24 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies for programmed death 1 (PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapies
EP1888512A2 (en) 2005-06-06 2008-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2007075749A2 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
CN101484433A (zh) 2006-02-15 2009-07-15 艾博特公司 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
SG10201609581TA (en) 2006-09-25 2016-12-29 Ptc Therapeutics Inc Crystalline forms of 3-[5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid
PL2170959T3 (pl) 2007-06-18 2014-03-31 Merck Sharp & Dohme Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1
CN101842095B (zh) 2007-07-02 2015-06-24 于明 肿瘤治疗的配方,方法和靶目标
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
CN102083828B (zh) 2008-02-22 2013-11-13 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的杂环化合物和组合物
US20110275673A1 (en) 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
EP2349266A4 (en) 2008-10-30 2012-06-06 Elixir Pharmaceuticals Inc Sulphonamide-containing compounds and their uses
PL2376535T3 (pl) 2008-12-09 2017-09-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała ANTY-PD-L1 i ich zastosowanie do nasilania działania limfocytów T
SI3279215T1 (sl) 2009-11-24 2020-07-31 Medimmune Limited Usmerjena vezavna sredstva proti B7-H1
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011137587A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Hutchison Medipharma Limited Cytokine inhibitors
US8907053B2 (en) * 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012129564A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs
US9096642B2 (en) 2011-06-08 2015-08-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
EA025183B1 (ru) 2011-09-27 2016-11-30 Новартис Аг 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантной idh
CN104159911A (zh) 2012-03-07 2014-11-19 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的模拟肽化合物
KR20140142736A (ko) 2012-03-29 2014-12-12 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 인간의 pd1의 bc 루프로부터의 면역조절 사이클릭 화합물
MX370848B (es) 2012-10-04 2020-01-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Anticuerpos monoclonales humanos anti-pd-l1 y métodos de uso.
JP6401704B2 (ja) 2012-10-10 2018-10-10 サンガモ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔ細胞を修飾する化合物およびその使用
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
CA2896244C (en) 2013-01-09 2017-07-04 Gilead Sciences, Inc. 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
PL3363790T3 (pl) * 2013-09-06 2020-07-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
JP2016532711A (ja) 2013-09-06 2016-10-20 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫調節剤としての１，３，４−オキサジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールの誘導体
MX2016003292A (es) 2013-09-13 2016-06-24 Beigene Ltd Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos.
WO2016073470A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 The University Of Kansas Lkb1-ampk activators for therapeutic use in polycystic kidney disease
MX2017011614A (es) 2015-03-10 2018-03-23 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de 1,3,4-oxadiazol y tiadiazol como inmunomoduladores.
CA3220902A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
CN107427476A (zh) 2015-03-10 2017-12-01 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的3‑取代的‑1,2,4‑噁二唑和噻二唑化合物
WO2018047143A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators
SG10202010584XA (en) 2016-10-20 2020-12-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
JP2020536872A (ja) 2017-10-11 2020-12-17 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ３−置換１，２，４−オキサジアゾールの結晶形態
US11497734B2 (en) 2017-11-03 2022-11-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways
CA3081675A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20181052T1 (hr) 2018-09-07
IL244314A (en) 2017-09-28
TR201809838T4 (tr) 2018-07-23
CA2922607A1 (en) 2015-03-12
LT3363790T (lt) 2020-05-11
EA030155B1 (ru) 2018-06-29
PH12016500406B1 (en) 2016-05-16
RS60317B1 (sr) 2020-07-31
MX365218B (es) 2019-05-27
US10173989B2 (en) 2019-01-08
RS57508B1 (sr) 2018-10-31
US20230167076A1 (en) 2023-06-01
KR102362277B1 (ko) 2022-02-11
PT3363790T (pt) 2020-05-06
CA2922607C (en) 2022-08-30
US20210198219A1 (en) 2021-07-01
US20180072689A1 (en) 2018-03-15
EP3363790A1 (en) 2018-08-22
KR20160081897A (ko) 2016-07-08
IL253651A0 (en) 2017-09-28
EP3041827B1 (en) 2018-04-18
PH12016500406A1 (en) 2016-05-16
US20200199086A1 (en) 2020-06-25
IL253651B (en) 2019-07-31
BR112016004889A2 (pt) 2017-08-01
BR112016004889B1 (pt) 2023-10-03
PL3041827T3 (pl) 2018-09-28
PL3363790T3 (pl) 2020-07-27
US11512060B2 (en) 2022-11-29
PT3041827T (pt) 2018-07-09
SG11201601682RA (en) 2016-04-28
US20150073042A1 (en) 2015-03-12
AU2014316682A1 (en) 2016-04-28
CU24362B1 (es) 2018-10-04
US9771338B2 (en) 2017-09-26
CN105814028A (zh) 2016-07-27
HRP20200703T1 (hr) 2020-09-04
LT3041827T (lt) 2018-07-25
US9233940B2 (en) 2016-01-12
MX2016002969A (es) 2016-10-07
HUE048874T2 (hu) 2020-08-28
CN108164474A (zh) 2018-06-15
IL268035B (en) 2020-04-30
WO2015033299A1 (en) 2015-03-12
AU2022241543A1 (en) 2022-10-27
US10961205B2 (en) 2021-03-30
EP3363790B1 (en) 2020-02-19
CY1122986T1 (el) 2021-10-29
SI3363790T1 (sl) 2020-08-31
US20150073024A1 (en) 2015-03-12
JP6521977B2 (ja) 2019-05-29
CU20160029A7 (es) 2017-02-02
JP2016532710A (ja) 2016-10-20
US20170101386A1 (en) 2017-04-13
HUE038169T2 (hu) 2018-09-28
SI3041827T1 (sl) 2018-09-28
NZ718711A (en) 2021-10-29
ZA201602193B (en) 2022-11-30
US10590093B2 (en) 2020-03-17
AU2014316682B2 (en) 2018-11-22
AU2020239615B2 (en) 2022-07-07
AU2018271231B2 (en) 2020-06-25
DK3363790T3 (da) 2020-04-27
AU2018271231A1 (en) 2018-12-13
IL268035A (en) 2019-09-26
IL244314A0 (en) 2016-04-21
EA201600236A1 (ru) 2016-08-31
CN108164474B (zh) 2022-05-17
CY1120899T1 (el) 2019-12-11
AU2020239615A1 (en) 2020-10-15
US20190144402A1 (en) 2019-05-16
CN105814028B (zh) 2018-02-16
MY186438A (en) 2021-07-22
DK3041827T3 (en) 2018-07-16
ES2675027T3 (es) 2018-07-05
EP3041827A1 (en) 2016-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2788848T3 (es) Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores
ES2683356T3 (es) Compuestos peptidomiméticos cíclicos como inmunomoduladores
ES2682040T3 (es) Derivados de 1,3,4-oxadiazol y 1,3,4-tiadiazol como inmunomoduladores
WO2015036927A1 (en) Immunomodulating peptidomimetic derivatives
NZ718711B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators