JP7110325B2 - インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ及び/又はトリプトファン 2,3-ジオキシゲナーゼの阻害剤 - Google Patents
インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ及び/又はトリプトファン 2,3-ジオキシゲナーゼの阻害剤 Download PDFInfo
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Description
Aは、直接結合(すなわち、R2は、OH基を担持する炭素原子に直接結合する)、C1-3-アルキレン、C2-3-アルケニレン又はC2-3-アルキニレンを表し;
R1は:
- C2-3-アルケニル;
- C1-4-アルキル;
- C1-3-フルオロアルキル;
- ハロゲン;
- C3-6-シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基がC1-4-アルキル及びフッ素から独立に選択される、C3-6-シクロアルキル;
- フェニルであって、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-フルオロアルキル及びC1-3-フルオロアルコキシから独立に選択される、フェニル;
- 窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであって、当該5~6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキルにより置換される、ヘテロアリール;
- C1-3-アルコキシ-メチル;又は、
- ベンジル;
を表し;
R2は:
- アリール又は5~6員のヘテロアリールであって、当該アリール又は5~6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-フルオロアルコキシ及び-NRN1RN2(RN1及びRN2は、独立に、水素又はC1-4-アルキルを表す。)から独立に選択される、アリール又は5~6員のヘテロアリール;
- 5~6員のヘテロシクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は1個のフェニルにより置換される、5~6員のヘテロシクロアルキル;
- C3-7-シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル;ヒドロキシ;ハロゲン;C1-3-アルコキシ;C1-3-フルオロアルコキシ;C1-3-フルオロアルキル;C3-6-シクロアルキル;NRN3RN4(RN3及びRN4は、独立に、水素又はC1-4-アルキルを表す。);及びフェニル-(CH2)0-1-(上記フェニルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ及びC1-3-フルオロアルコキシから独立に選択される。)から独立に選択される、C3-7-シクロアルキル;
- 飽和した5~11員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系であって、当該環系が、独立に、未置換であるか又は1個のフェニルにより置換され;当該環系が、1個の炭素-炭素二重結合を任意で有し;又は、当該環系において、1個の環炭素原子が環酸素原子により任意に置換される;飽和した5~11員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系;
- フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキルであって、当該C5-6-シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基がC1-4-アルキルから独立に選択され;かつ、当該縮合フェニル環が、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ及びC1-3-フルオロアルコキシから独立に選択される;フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキル;又は、
- 分岐C3-6-アルキル;
を表す。)。
Aが、直接結合(すなわち、R2は、OH基を担持する炭素原子に直接結合する)又はC1-3-アルキレンを表し;
R1が、C1-4-アルキル、C2-3-アルケニル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル又はC3-6-シクロアルキルを表し;かつ、
R2が:
- アリール又は5~6員のヘテロアリールであって、当該アリール又は5~6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-フルオロアルコキシ及び-NRN1RN2(RN1及びRN2は、独立に、水素又はC1-4-アルキルを表す。)から独立に選択される、アリール又は5~6員のヘテロアリール;
- C3-7-シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-フルオロアルコキシ、C1-3-フルオロアルキル;C3-6-シクロアルキル;及びフェニル-(CH2)0-1-(上記フェニルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ及びC1-3-フルオロアルコキシから独立に選択される。)から独立に選択される、C3-7-シクロアルキル;
- 飽和した7~11員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系であって、当該環系が1個の炭素-炭素二重結合を任意で有し、又は、当該環系において、1個の環炭素原子が環酸素原子により任意に置換される;飽和した7~11員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系;
- フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキルであって;当該C5-6-シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基がC1-4-アルキルから独立に選択され;かつ、当該縮合フェニル環が、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ及びC1-3-フルオロアルコキシから独立に選択される;フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキル;又は、
- 分岐C3-6-アルキル;
を表す;態様1)の化合物に関する。
Aが、直接結合(すなわち、R2は、OH基を担持する炭素原子に直接結合する)、-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-又は-C≡C-を表し;
R1が:
- ビニル;
- C1-4-アルキル;
- トリフルオロメチル;
- 塩素又は臭素;
- C3-6-シクロアルキル(特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル)であって、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、メチル、エチル又はフッ素から独立に選択される、C3-6-シクロアルキル(特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル);
- フェニルであって、独立に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され、上記置換基が、メチル、フッ素又はメトキシから独立に選択される、フェニル;
- 1又は2個の環窒素原子を有する5~6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル又はピラゾリル)であって、当該5~6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1個のメチルにより置換される、5~6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル又はピラゾリル);又は、
- 未置換であるか又は1個のメチルにより置換されるチオフェニル;
を表し;
R2が:
- 未置換であるか又は1個の置換基により置換されたフェニルであって、上記置換基が、C1-4-アルキル、ハロゲン、メトキシ、ジメチルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される、フェニル;
- ナフチル;
- チオフェニル;
- 2又は3個の環窒素原子を有する5員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル又はトリアゾリル)であって、未置換であるか又は1個の置換基により置換され、上記置換基がC1-4-アルキル(特に、メチル、エチル又はイソプロピル)及びC3-7-シクロアルキル(特に、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル)から独立に選択される、5員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル又はトリアゾリル);
- 1個のフェニルにより置換されたピペリジニル;
- C3-7-シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、C3-6-シクロアルキル(特に、シクロブチル又はシクロペンチル)、エチルアミノ、フェニル及びベンジルから独立に選択される、C3-7-シクロアルキル;
- ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル及び7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、4-フェニル-ビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル又は3-フェニル-ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル;
- ビシクロ[3.3.0]オクチル又はビシクロ[4.4.0]デシル;
- スピロ[4.5]デシル;又は、
- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル;
を表す;態様1)に従う化合物に関する。
R2が:
- アリール又は5員のヘテロアリール(特に、チオフェニル、ピラゾリル又はトリアゾリル)であって、当該アリール又は5員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、上記置換基が、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-フルオロアルコキシ及び-NRN1RN2(RN1及びRN2は、独立に、水素又はC1-4-アルキルを表す。)から独立に選択される、アリール又は5員のヘテロアリール(特に、チオフェニル、ピラゾリル又はトリアゾリル);
- 6員のヘテロシクロアルキルであって、1個の炭素原子が、窒素及び酸素から選択される環ヘテロ原子により置換され(特に、ピペリジニル)、独立に、未置換であるか又は1個のフェニルにより置換される、6員のヘテロシクロアルキル;
- C3-7-シクロアルキルであって、当該C3-7-シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され)、上記置換基が、C1-4-アルキル;ヒドロキシ;ハロゲン;C1-3-アルコキシ;C1-3-フルオロアルコキシ;C1-3-フルオロアルキル;C3-6-シクロアルキル;NRN3RN4(RN3及びRN4は、独立に、水素又はC1-4-アルキル(特に、水素、メチル又はエチル)を表す。);及びフェニル-(CH2)0-1-(フェニルは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換のフェニル-(CH2)0-1-である。)、上記置換基は、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ及びC1-3-フルオロアルコキシから独立に選択される。)から独立に選択される;C3-7-シクロアルキル;
- ビシクロ[x.y.z]アルキルであって、炭素原子の総数が5~8の整数であり、整数「x」、「y」及び「z」のそれぞれが0より大きく;当該ビシクロ[x.y.z]アルキルが未置換であるか又は1個のフェニルにより置換され;当該ビシクロ[x.y.z]アルキルが1個の炭素-炭素二重結合を任意で有し、又は、当該ビシクロ[x.y.z]アルキルにおいて、1個の環炭素原子が環酸素原子により任意に置換される;ビシクロ[x.y.z]アルキル(特に、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル及び7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル);
- ビシクロ[x.y.0]アルキルであって、炭素原子の総数が整数の7~11である、ビシクロ[x.y.0]アルキル(特に、ビシクロ[3.3.0]オクチル及びビシクロ[4.4.0]デシル);
- スピロ[x.y]アルキルであって、炭素原子の総数が整数の7~11である、スピロ[x.y]アルキル(特に、スピロ[4.5]デシル);又は、
- フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキルであって;当該C5-6-シクロアルキルが未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基がC1-4-アルキルから独立に選択され;かつ、当該縮合フェニル環が未置換である;フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキル(特に、未置換の1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル);
を表す;
態様1)~2)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R2が:
- アリール又は5員のヘテロアリール(特にチオフェニル)であって;当該アリール又は5員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-フルオロアルコキシ及び-NRN1RN2(RN1及びRN2は、独立に、水素又はC1-4-アルキルを表す。)から独立に選択される、アリール又は5員のヘテロアリール;
- C4-7-シクロアルキルであって;当該C4-7-シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル及びフェニルから独立に選択される、C4-7-シクロアルキル;
- ビシクロ[x.y.z]アルキルであって、炭素原子の総数が7~11の整数であり、整数「x」、「y」及び「z」のそれぞれが0より大きく;当該ビシクロ[x.y.z]アルキルは1個の炭素-炭素二重結合を任意で有し、又は、当該ビシクロ[x.y.z]アルキルにおいて、1個の環炭素原子は環酸素原子により任意に置換される;ビシクロ[x.y.z]アルキル;
- ビシクロ[x.y.0]アルキルであって、炭素原子の総数が整数の7~11である、ビシクロ[x.y.0]アルキル;
- スピロ[x.y]アルキルであって、炭素原子の総数が整数の7~11である、スピロ[x.y]アルキル;
- フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキルであって、当該C5-6-シクロアルキルが未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基がC1-4-アルキルから独立に選択され;かつ、当該縮合フェニル環が未置換である;フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキル;又は、
- 分岐C3-6-アルキル;
を表す;態様1)~2)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R2が:
- フェニル、チオフェニル、トリアゾリル又はピラゾリル(特に、フェニル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル又はピラゾール-4-イル)であって、これらの基が、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル(特に、メチル、エチル又はイソプロピル)、シクロペンチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、メトキシ及びジメチルアミノから独立に選択される、フェニル、チオフェニル、トリアゾリル又はピラゾリル(特に、フェニル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル又はピラゾール-4-イル);
- C3-7-シクロアルキルであって、当該C3-7-シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル(特に、シクロブチル又はシクロペンチル)、ヒドロキシ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エチルアミノ、フェニル及びベンジルから独立に選択される、C3-7-シクロアルキル;
- ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル、4-フェニル-ビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル、3-フェニル-ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル又は7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル;
- ビシクロ[3.3.0]オクタ-3-イル又はビシクロ[4.4.0]デカ-3-イル;
- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル;又は、
- スピロ[4.5]デカ-8-イル;
を表す;態様1)~2)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R2が:
- フェニル、ナフチル又はチオフェニルであって、これらの基が、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され)、上記置換基が、メチル、エチル、クロロ、メトキシ及びジメチルアミノから独立に選択される、フェニル、ナフチル又はチオフェニル;
- C4-7-シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、メチル、エチル、トリフルオロメチル及びフッ素から独立に選択される、C4-7-シクロアルキル;又は、
- ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル、7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル;
を表す;態様1)~2)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- ビシクロ[x.y.0]アルキルであって、炭素原子の総数が整数の7~11である、ビシクロ[x.y.0]アルキル;
- スピロ[x.y]アルキルであって、炭素原子の総数が整数の7~11である、スピロ[x.y]アルキル;又は、
- フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキルであって;当該C5-6-シクロアルキルが、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基がC1-4-アルキルから独立に選択され;かつ、当該縮合フェニル環が未置換である;フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキル;
を表す、態様1)~2)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R1が:
- C2-3-アルケニル(特にビニル);
- C1-4-アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル);
- C1-3-フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
- ハロゲン(特に、塩素又は臭素);
- C3-6-シクロアルキル(特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル)であって、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基がC1-4-アルキル(特にメチル)又はフッ素から独立に選択される、C3-6-シクロアルキル(特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル);
- フェニルであって、独立に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、ハロゲン又はC1-3-アルコキシ(特に、メチル、フルオロ又はメトキシ)から独立に選択される、フェニル;
- 1又は2個の環窒素原子を有する5~6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル又はピラゾリル)であって、当該5~6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル(特にメチル)により置換される、5~6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル又はピラゾリル);又は、
- チオフェニルであって、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキル(特にメチル)により置換される、チオフェニル;
を表す、態様1)~18)のいずれか1つに従う化合物に関する。
(S)-シクロヘキシル(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)エタン-1-オール;
(S)-シクロヘキシル-(2-イソプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-イソプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(S)-(2-シクロブチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
(S)-1-(2-シクロブチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オール;
(S)-シクロヘキシル(2-シクロペンチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-シクロペンチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)エタン-1-オール;
(2-(tert-ブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
1-(2-(tert-ブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オール;
(S)-(2-クロロイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
(2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル-メタノール;
(S)-1-(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシル-エタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロヘプチル-メタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロペンチル-メタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロプロピル-メタノール;
(1R*,2R*,4S*)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-エタノール;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(S)-2-シクロペンチル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(S)-2-シクロヘプチル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-メチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メチル-シクロペンチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(2-メチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-ブロモ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル-メタノール;
1-(2-ブロモ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシル-エタノール;
(S)-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-フェニル-シクロペンチル)-エタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-シクロブチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-フェニル-シクロヘキシル)-エタノール;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(1-メチル-シクロブチル)-エタノール;
2-シクロブチル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
シクロブチル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-メチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-エチル-シクロヘキシル)-メタノール;
シクロペンチル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-((R)-3,3-ジメチル-シクロペンチル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-((S)-3,3-ジメチル-シクロペンチル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロペンチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-メチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-フェニル-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-p-トリル-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-m-トリル-メタノール;
2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-エチル-フェニル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-エチル-フェニル)-メタノール;
2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メトキシ-フェニル)-メタノール;
(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル-メタノール;
(4-ジメチルアミノ-フェニル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-フェニル-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-o-トリル-エタノール;
2-(3-メトキシ-フェニル)-1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
3-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-ブタン-1-オール;
2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-ブタン-1-オール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-ナフタレン-1-イル-エタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-ビニル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-スピロ[4.5]デカ-8-イル-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-イソプロピル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-フェニル-シクロヘキシル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(trans-4-フェニル-シクロヘキシル)-メタノール;trans
2-(4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(2-フェニル-シクロヘキシル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(2,2-ジメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(3-ベンジル-シクロペンチル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-イソブチル-シクロペンチル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メトキシ-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-プロパン-1-オール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2-フェニル-シクロペンチル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2,2-ジメチル-シクロペンチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-イソプロピル-シクロヘキシル)-エタノール;
(4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-(4-シクロブチル-シクロヘキシル)-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メチル-3-フェニル-シクロペンチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-メタノール;
(2-ベンジル-シクロペンチル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-フェニル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-フェニル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
シクロヘキシル-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-ビニル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
シクロヘキシル-(2-イソブチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-イソブチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(4-シクロブチル-シクロヘキシル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロヘキシル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-フェニル-シクロペンチル)-エタノール;
(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(3,3-ジメチル-シクロブチル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(3,3-ジメチル-シクロブチル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロペンチル-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
2-(3-フェニル-シクロペンチル)-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-メトキシ-シクロヘキシル)-エタノール;
(4-メチル-シクロヘキシル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(3-メチル-シクロペンチル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-(2-メチル-シクロヘキシル)-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
2-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(2-メチル-シクロペンチル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2,4,4-トリメチル-シクロペンチル)-メタノール;
2-(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
2-(3-メチル-シクロヘキシル)-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2-エチル-シクロペンチル)-メタノール;
シクロヘキシル-(2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
シクロヘキシル-(2-p-トリル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-プロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
シクロヘキシル-(2-プロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-メトキシ-シクロヘキシル)-エタノール;
シクロペンチル-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(オクタヒドロ-ペンタレン-2-イル)-メタノール;
2-(4-シクロペンチル-シクロヘキシル)-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(2-フェニル-シクロペンチル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-イソプロピル-3-メチル-シクロペンチル)-メタノール;
(1-メチル-シクロペンチル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-ジフルオロメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1,3,3-トリメチル-シクロペンチル)-メタノール;
(S)-(1-メチル-シクロペンチル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-エチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-フルオロ-フェニル)-メタノール;
(4-クロロ-フェニル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2-メトキシ-フェニル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-o-トリル-メタノール;
(3-クロロ-フェニル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-プロピル-シクロヘキシル)-エタノール;
4-[(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-ヒドロキシ-メチル]-シクロヘキサノール;
4-[2-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-シクロヘキサノール;
シクロヘキシル-[2-(5-メチル-チオフェン-3-イル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
(2-ベンジル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロヘキシル-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-[2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-エタノール;
シクロヘキシル-[2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
シクロヘキシル-(2-メトキシメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-3-フェニル-プロパ-2-イン-1-オール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-エチルアミノ-シクロヘキシル)-エタノール;
(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-フェニル-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2-フルオロ-フェニル)-メタノール;
(2-クロロ-フェニル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
シクロヘプチル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロヘプチル)-メタノール;
(S*)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-((1S*,2S*)-2-フェニル-シクロプロピル)-メタノール;
(R*)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-((1S*,2S*)-2-フェニル-シクロプロピル)-メタノール;
(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(1-メチル-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル-メタノール;
(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロペンチル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-3-イル-メタノール;
(1-メチル-シクロヘキシル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-フェニル-メタノール;
2-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
2-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-1-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
2-シクロペンチル-1-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(3,3-ジメチル-シクロブチル)-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
2-シクロペンチル-1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
シクロヘキシル-[2-(1-フルオロ-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
[2-((S)-sec-ブチル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-シクロヘキシル-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(cis-2-フルオロ-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(trans-2-フルオロ-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-メタノール;
(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-フェニル-ビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-フェニル-ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-エチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-イソプロピル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノール;
(1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(1-シクロブチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(1-シクロヘキシル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
シクロペンチル-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;及び
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノール。
(S)-シクロヘキシル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-イソプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(S)-2-シクロヘプチル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-エタノール;
(S)-2-シクロペンチル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-シクロブチル)-メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-イソプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-((R)-3,3-ジメチル-シクロペンチル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-((S)-3,3-ジメチル-シクロペンチル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロペンチル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-フェニル-メタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(trans-4-フェニル-シクロヘキシル)-メタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-(1-メチル-シクロペンチル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;及び
(S)-シクロヘキシル-(2-ビニル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール。
(S)-シクロヘキシル(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)エタン-1-オール;
(S)-シクロヘキシル-(2-イソプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-イソプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-(2-シクロブチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
(S)-1-(2-シクロブチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オール;
(S)-シクロヘキシル(2-シクロペンチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-シクロペンチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)エタン-1-オール;
(S)-(2-(tert-ブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
(S)-1-(2-(tert-ブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オール;
(S)-(2-クロロイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
(2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル-メタノール;
1-(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシル-エタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロヘプチル-メタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロペンチル-メタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロプロピル-メタノール;
(1R*,2R*,4S*)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-エタノール;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エタノール;
2-シクロペンチル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メチル-シクロヘキシル)-メタノール;
2-シクロヘプチル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-メチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メチル-シクロペンチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(2-メチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-ブロモ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル-メタノール;
1-(2-ブロモ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシル-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-フェニル-シクロペンチル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-シクロブチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-フェニル-シクロヘキシル)-エタノール;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(1-メチル-シクロブチル)-エタノール;
2-シクロブチル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
シクロブチル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-メチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-エチル-シクロヘキシル)-メタノール;
シクロペンチル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2-メチル-シクロペンチル)-メタノール;及び
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-メチル-シクロヘキシル)-エタノール。
1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、6+1、6+2+1、7+1、7+2+1、8+1、8+2+1、9+1、9+2+1、10+1、10+2+1、11+1、11+2+1、12+1、12+2+1、13+1、13+2+1、14+1、14+2+1、15+1、15+2+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+4+1、16+4+2+1、16+5+1、16+5+2+1、16+6+1、16+6+2+1、16+7+1、16+7+2+1、16+8+1、16+8+2+1、16+9+1、16+9+2+1、16+10+1、16+10+2+1、16+11+1、16+11+2+1、16+12+1、16+12+2+1、16+13+1、16+13+2+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+4+1、17+4+2+1、17+5+1、17+5+2+1、17+6+1、17+6+2+1、17+7+1、17+7+2+1、17+8+1、17+8+2+1、17+9+1、17+9+2+1、17+10+1、17+10+2+1、17+11+1、17+11+2+1、17+12+1、17+12+2+1、17+13+1、17+13+2+1、18+1、18+2+1、18+3+1、18+4+1、18+4+2+1、18+5+1、18+5+2+1、18+6+1、18+6+2+1、18+7+1、18+7+2+1、18+8+1、18+8+2+1、18+9+1、18+9+2+1、18+10+1、18+10+2+1、18+11+1、18+11+2+1、18+12+1、18+12+2+1、18+13+1、18+13+2+1、19+1、19+2+1、19+3+1、19+4+1、19+4+2+1、19+5+1、19+5+2+1、19+6+1、19+6+2+1、19+7+1、19+7+2+1、19+8+1、19+8+2+1、19+9+1、19+9+2+1、19+10+1、19+10+2+1、19+11+1、19+11+2+1、19+12+1、19+12+2+1、19+13+1、19+13+2+1、19+14+1、19+14+2+1、19+15+1、19+15+2+1、19+16+1、19+16+2+1、19+16+3+1、19+16+4+1、19+16+4+2+1、19+16+5+1、19+16+5+2+1、19+16+6+1、19+16+6+2+1、19+16+7+1、19+16+7+2+1、19+16+8+1、19+16+8+2+1、19+16+9+1、19+16+9+2+1、19+16+10+1、19+16+10+2+1、19+16+11+1、19+16+11+2+1、19+16+12+1、19+16+12+2+1、19+16+13+1、19+16+13+2+1、19+17+1、19+17+2+1、19+17+3+1、19+17+4+1、19+17+4+2+1、19+17+5+1、19+17+5+2+1、19+17+6+1、19+17+6+2+1、19+17+7+1、19+17+7+2+1、19+17+8+1、19+17+8+2+1、19+17+9+1、19+17+9+2+1、19+17+10+1、19+17+10+2+1、19+17+11+1、19+17+11+2+1、19+17+12+1、19+17+12+2+1、19+17+13+1、19+17+13+2+1、19+18+1、19+18+2+1、19+18+3+1、19+18+4+1、19+18+4+2+1、19+18+5+1、19+18+5+2+1、19+18+6+1、19+18+6+2+1、19+18+7+1、19+18+7+2+1、19+18+8+1、19+18+8+2+1、19+18+9+1、19+18+9+2+1、19+18+10+1、19+18+10+2+1、19+18+11+1、19+18+11+2+1、19+18+12+1、19+18+12+2+1、19+18+13+1、19+18+13+2+1、
20+1、20+2+1、20+3+1、20+4+1、20+4+2+1、20+5+1、20+5+2+1、20+6+1、20+6+2+1、20+7+1、20+7+2+1、20+8+1、20+8+2+1、20+9+1、20+9+2+1、20+10+1、20+10+2+1、20+11+1、20+11+2+1、20+12+1、20+12+2+1、20+13+1、20+13+2+1、20+14+1、20+14+2+1、20+15+1、20+15+2+1、20+16+1、20+16+2+1、20+16+3+1、20+16+4+1、20+16+4+2+1、20+16+5+1、20+16+5+2+1、20+16+6+1、20+16+6+2+1、20+16+7+1、20+16+7+2+1、20+16+8+1、20+16+8+2+1、20+16+9+1、20+16+9+2+1、20+16+10+1、20+16+10+2+1、20+16+11+1、20+16+11+2+1、20+16+12+1、20+16+12+2+1、20+16+13+1、20+16+13+2+1、20+17+1、20+17+2+1、20+17+3+1、20+17+4+1、20+17+4+2+1、20+17+5+1、20+17+5+2+1、20+17+6+1、20+17+6+2+1、20+17+7+1、20+17+7+2+1、20+17+8+1、20+17+8+2+1、20+17+9+1、20+17+9+2+1、20+17+10+1、20+17+10+2+1、20+17+11+1、20+17+11+2+1、20+17+12+1、20+17+12+2+1、20+17+13+1、20+17+13+2+1、20+18+1、20+18+2+1、20+18+3+1、20+18+4+1、20+18+4+2+1、20+18+5+1、20+18+5+2+1、20+18+6+1、20+18+6+2+1、20+18+7+1、20+18+7+2+1、20+18+8+1、20+18+8+2+1、20+18+9+1、20+18+9+2+1、20+18+10+1、20+18+10+2+1、20+18+11+1、20+18+11+2+1、20+18+12+1、20+18+12+2+1、20+18+13+1、20+18+13+2+1、21+1、21+2+1、21+3+1、21+4+1、21+4+2+1、21+5+1、21+5+2+1、21+6+1、21+6+2+1、21+7+1、21+7+2+1、21+8+1、21+8+2+1、21+9+1、21+9+2+1、21+10+1、21+10+2+1、21+11+1、21+11+2+1、21+12+1、21+12+2+1、21+13+1、21+13+2+1、21+14+1、21+14+2+1、21+15+1、21+15+2+1、21+16+1、21+16+2+1、21+16+3+1、21+16+4+1、21+16+4+2+1、21+16+5+1、21+16+5+2+1、21+16+6+1、21+16+6+2+1、21+16+7+1、21+16+7+2+1、21+16+8+1、21+16+8+2+1、21+16+9+1、21+16+9+2+1、21+16+10+1、21+16+10+2+1、21+16+11+1、21+16+11+2+1、21+16+12+1、21+16+12+2+1、21+16+13+1、21+16+13+2+1、21+17+1、21+17+2+1、21+17+3+1、21+17+4+1、21+17+4+2+1、21+17+5+1、21+17+5+2+1、21+17+6+1、21+17+6+2+1、21+17+7+1、21+17+7+2+1、21+17+8+1、21+17+8+2+1、21+17+9+1、21+17+9+2+1、21+17+10+1、21+17+10+2+1、21+17+11+1、21+17+11+2+1、21+17+12+1、21+17+12+2+1、21+17+13+1、21+17+13+2+1、21+18+1、21+18+2+1、21+18+3+1、21+18+4+1、21+18+4+2+1、21+18+5+1、21+18+5+2+1、21+18+6+1、21+18+6+2+1、21+18+7+1、21+18+7+2+1、21+18+8+1、21+18+8+2+1、21+18+9+1、21+18+9+2+1、21+18+10+1、21+18+10+2+1、21+18+11+1、21+18+11+2+1、21+18+12+1、21+18+12+2+1、21+18+13+1、21+18+13+2+1、
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37+27+1、37+27+2+1、37+27+3+1、37+27+4+1、37+27+4+2+1、37+27+5+1、37+27+5+2+1、37+27+6+1、37+27+6+2+1、37+27+7+1、37+27+7+2+1、37+27+8+1、37+27+8+2+1、37+27+9+1、37+27+9+2+1、37+27+10+1、37+27+10+2+1、37+27+11+1、37+27+11+2+1、37+27+12+1、37+27+12+2+1、37+27+13+1、37+27+13+2+1、37+27+14+1、37+27+14+2+1、37+27+15+1、37+27+15+2+1、37+27+16+1、37+27+16+2+1、37+27+16+3+1、37+27+16+4+1、37+27+16+4+2+1、37+27+16+5+1、37+27+16+5+2+1、37+27+16+6+1、37+27+16+6+2+1、37+27+16+7+1、37+27+16+7+2+1、37+27+16+8+1、37+27+16+8+2+1、37+27+16+9+1、37+27+16+9+2+1、37+27+16+10+1、37+27+16+10+2+1、37+27+16+11+1、37+27+16+11+2+1、37+27+16+12+1、37+27+16+12+2+1、37+27+16+13+1、37+27+16+13+2+1、37+27+18+1、37+27+18+2+1、37+27+18+3+1、37+27+18+4+1、37+27+18+4+2+1、37+27+18+5+1、37+27+18+5+2+1、37+27+18+6+1、37+27+18+6+2+1、37+27+18+7+1、37+27+18+7+2+1、37+27+18+8+1、37+27+18+8+2+1、37+27+18+9+1、37+27+18+9+2+1、37+27+18+10+1、37+27+18+10+2+1、37+27+18+11+1、37+27+18+11+2+1、37+27+18+12+1、37+27+18+12+2+1、37+27+18+13+1、37+27+18+13+2+1、
37+27+19+1、37+27+19+2+1、37+27+19+3+1、37+27+19+4+1、37+27+19+4+2+1、37+27+19+5+1、37+27+19+5+2+1、37+27+19+6+1、37+27+19+6+2+1、37+27+19+7+1、37+27+19+7+2+1、37+27+19+8+1、37+27+19+8+2+1、37+27+19+9+1、37+27+19+9+2+1、37+27+19+10+1、37+27+19+10+2+1、37+27+19+11+1、37+27+19+11+2+1、37+27+19+12+1、37+27+19+12+2+1、37+27+19+13+1、37+27+19+13+2+1、37+27+19+14+1、37+27+19+14+2+1、37+27+19+15+1、37+27+19+15+2+1、37+27+19+16+1、37+27+19+16+2+1、37+27+19+16+3+1、37+27+19+16+4+1、37+27+19+16+4+2+1、37+27+19+16+5+1、37+27+19+16+5+2+1、37+27+19+16+6+1、37+27+19+16+6+2+1、37+27+19+16+7+1、37+27+19+16+7+2+1、37+27+19+16+8+1、37+27+19+16+8+2+1、37+27+19+16+9+1、37+27+19+16+9+2+1、37+27+19+16+10+1、37+27+19+16+10+2+1、37+27+19+16+11+1、37+27+19+16+11+2+1、37+27+19+16+12+1、37+27+19+16+12+2+1、37+27+19+16+13+1、37+27+19+16+13+2+1、37+27+19+17+1、37+27+19+17+2+1、37+27+19+17+3+1、37+27+19+17+4+1、37+27+19+17+4+2+1、37+27+19+17+5+1、37+27+19+17+5+2+1、37+27+19+17+6+1、37+27+19+17+6+2+1、37+27+19+17+7+1、37+27+19+17+7+2+1、37+27+19+17+8+1、37+27+19+17+8+2+1、37+27+19+17+9+1、37+27+19+17+9+2+1、37+27+19+17+10+1、37+27+19+17+10+2+1、37+27+19+17+11+1、37+27+19+17+11+2+1、37+27+19+17+12+1、37+27+19+17+12+2+1、37+27+19+17+13+1、37+27+19+17+13+2+1、37+27+19+18+1、37+27+19+18+2+1、37+27+19+18+3+1、37+27+19+18+4+1、37+27+19+18+4+2+1、37+27+19+18+5+1、37+27+19+18+5+2+1、37+27+19+18+6+1、37+27+19+18+6+2+1、37+27+19+18+7+1、37+27+19+18+7+2+1、37+27+19+18+8+1、37+27+19+18+8+2+1、37+27+19+18+9+1、37+27+19+18+9+2+1、37+27+19+18+10+1、37+27+19+18+10+2+1、37+27+19+18+11+1、37+27+19+18+11+2+1、37+27+19+18+12+1、37+27+19+18+12+2+1、37+27+19+18+13+1、37+27+19+18+13+2+1、
37+27+24+1、37+27+24+2+1、37+27+24+3+1、37+27+24+4+1、37+27+24+4+2+1、37+27+24+5+1、37+27+24+5+2+1、37+27+24+6+1、37+27+24+6+2+1、37+27+24+7+1、37+27+24+7+2+1、37+27+24+8+1、37+27+24+8+2+1、37+27+24+9+1、37+27+24+9+2+1、37+27+24+10+1、37+27+24+10+2+1、37+27+24+11+1、37+27+24+11+2+1、37+27+24+12+1、37+27+24+12+2+1、37+27+24+13+1、37+27+24+13+2+1、37+27+24+14+1、37+27+24+14+2+1、37+27+24+15+1、37+27+24+15+2+1、37+27+24+16+1、37+27+24+16+2+1、37+27+24+16+3+1、37+27+24+16+4+1、37+27+24+16+4+2+1、37+27+24+16+5+1、37+27+24+16+5+2+1、37+27+24+16+6+1、37+27+24+16+6+2+1、37+27+24+16+7+1、37+27+24+16+7+2+1、37+27+24+16+8+1、37+27+24+16+8+2+1、37+27+24+16+9+1、37+27+24+16+9+2+1、37+27+24+16+10+1、37+27+24+16+10+2+1、37+27+24+16+11+1、37+27+24+16+11+2+1、37+27+24+16+12+1、37+27+24+16+12+2+1、37+27+24+16+13+1、37+27+24+16+13+2+1、37+27+24+17+1、37+27+24+17+2+1、37+27+24+17+3+1、37+27+24+17+4+1、37+27+24+17+4+2+1、37+27+24+17+5+1、37+27+24+17+5+2+1、37+27+24+17+6+1、37+27+24+17+6+2+1、37+27+24+17+7+1、37+27+24+17+7+2+1、37+27+24+17+8+1、37+27+24+17+8+2+1、37+27+24+17+9+1、37+27+24+17+9+2+1、37+27+24+17+10+1、37+27+24+17+10+2+1、37+27+24+17+11+1、37+27+24+17+11+2+1、37+27+24+17+12+1、37+27+24+17+12+2+1、37+27+24+17+13+1、37+27+24+17+13+2+1、
37+27+24+18+1、37+27+24+18+2+1、37+27+24+18+3+1、37+27+24+18+4+1、37+27+24+18+4+2+1、37+27+24+18+5+1、37+27+24+18+5+2+1、37+27+24+18+6+1、37+27+24+18+6+2+1、37+27+24+18+7+1、37+27+24+18+7+2+1、37+27+24+18+8+1、37+27+24+18+8+2+1、37+27+24+18+9+1、37+27+24+18+9+2+1、37+27+24+18+10+1、37+27+24+18+10+2+1、37+27+24+18+11+1、37+27+24+18+11+2+1、37+27+24+18+12+1、37+27+24+18+12+2+1、37+27+24+18+13+1、37+27+24+18+13+2+1、37+28、37+29、37+30、37+31、37+32、37+33、37+34、37+35又は37+36。
- 飽和した7~11員の架橋二環式炭化水素環系という用語は、「ビシクロ[x.y.z]アルキル」であって、炭素原子の総数が7~11の整数であり、「x」、「y」及び「z」のそれぞれが0より大きい、「ビシクロ[x.y.z]アルキル」[すなわち、「x」、「y」及び「z」の合計が5~9であり;かつ、整数、「x」、「y」及び「z」は、独立に、2個の第3級炭素原子に結合する3つの架橋のそれぞれの炭素原子数を降順(x>y>z)に示す。]という用語により記述される化合物を意味する。そのような7~11員の架橋二環式炭化水素環系の例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.2.2]デシル、ビシクロ[4.3.1]デシル、ビシクロ[5.2.1]デシル、ビシクロ[5.2.2]ウンデシル、ビシクロ[5.3.1]ウンデシル及びビシクロ[6.2.1]ウンデシルであり;特にビシクロ[2.2.1]ヘプチルである;
- 飽和した7~11員の縮合二環式炭化水素環系という用語は、「ビシクロ[x.y.0]アルキル」であって、炭素原子の総数が7~11の整数である、「ビシクロ[x.y.0]アルキル」;[整数、「x」及び「y」は、互いに独立に、2個の第3級炭素原子に結合する2つの架橋のそれぞれの炭素原子数を降順(x>y>0)に示すものとする。]という用語により記述される化合物を意味する。例えば、下記の組み合わせ[x,y,0]が可能である:[3.1.0]、[4.1.0]、[5.1.0]、[3.2.0]、[4.2.0]、[5.2.0]、[6.2.0]、[7.2.0]、[3.3.0]、[4.3.0]、[5.3.0]、[6.3.0]、[4.4.0]及び[5.4.0]。そのような7~11員の縮合炭化水素環系の例は、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル、ビシクロ[4.2.0]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、ビシクロ[4.4.0]デシル、ビシクロ[5.1.0]オクチル、ビシクロ[5.2.0]ノニル、ビシクロ[5.3.0]デシル及びビシクロ[5.4.0]ウンデシルである;そして、
- 飽和した7~11員のスピロ二環式炭化水素環系という用語は、「スピロ[x.y]アルキル」であって、炭素原子の総数が7~11の整数である、「スピロ[x.y]アルキル」;[整数、「x」及び「y」は、1個の第4級炭素原子に結合する2個の炭素環のそれぞれの炭素原子数を表すものとする。]という用語により記述される化合物を意味する。例えば、下記の組み合わせ[x.y]が可能である:[3.3]、[3.4]、[3.5]、[3.6]、[3.7]、[4.2]、[4.4]、[4.5]、[4.6]、[5.2]及び[5.5]。そのような7~11員のスピロ二環式炭化水素環系の例は、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[3.4]オクチル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[3.6]デシル、スピロ[2.3]ヘキシル、スピロ[2.4]ヘプチル、スピロ[4.4]ノニル及びスピロ[4.5]デシルである。
- 飽和した5~11員の架橋二環式炭化水素環系という用語は、「ビシクロ[x.y.z]アルキル」であって、炭素原子の総数が5~11の整数であり、「x」、「y」及び「z」のそれぞれが0より大きい、「ビシクロ[x.y.z]アルキル」[すなわち、「x」、「y」及び「z」の合計が3~9であり;かつ、整数、「x」、「y」及び「z」は、独立に、2個の共有された第3級炭素原子に結合する3つの架橋のそれぞれの炭素原子数を降順(x?y?z)に示す。]という用語により記述される化合物を意味する。そのような5~11員の架橋二環式炭化水素環系の例は、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.2.2]デシル、ビシクロ[4.3.1]デシル、ビシクロ[5.2.1]デシル、ビシクロ[5.2.2]ウンデシル、ビシクロ[5.3.1]ウンデシル及びビシクロ[6.2.1]ウンデシルであり;特に、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル及びビシクロ[2.2.1]ヘプチルである;
- 飽和した5~11員の縮合二環式炭化水素環系という用語は、「ビシクロ[x.y.0]アルキル」であって、炭素原子の総数が5~11の整数である、「ビシクロ[x.y.0]アルキル」;[整数、「x」及び「y」は、互いに独立に、2個の共有された第3級炭素原子に結合する2つの架橋のそれぞれの炭素原子数を降順(x?y>0)に示すものとする。]という用語により記述される化合物を意味する。例えば、下記の組み合わせ[x,y,0]が可能である:[2.1.0]、[2.2.0]、[3.1.0]、[4.1.0]、[5.1.0]、[3.2.0]、[4.2.0]、[5.2.0]、[6.2.0]、[7.2.0]、[3.3.0]、[4.3.0]、[5.3.0]、[6.3.0]、[4.4.0]及び[5.4.0]。そのような5~11員の縮合炭化水素環系の例は、ビシクロ[2.1.0]ペンチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル、ビシクロ[4.2.0]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、ビシクロ[4.4.0]デシル、ビシクロ[5.1.0]オクチル、ビシクロ[5.2.0]ノニル、ビシクロ[5.3.0]デシル及びビシクロ[5.4.0]ウンデシルであり;特に、ビシクロ[3.3.0]オクチル及びビシクロ[4.4.0]デシルである;そして、
- 飽和した5~11員のスピロ二環式炭化水素環系という用語は、「スピロ[x.y]アルキル」であって、炭素原子の総数が5~11の整数である、「スピロ[x.y]アルキル」;[整数、「x」及び「y」は、1個の共有された第4級炭素原子に結合する2個の架橋のそれぞれの炭素原子数を表すものとする。]という用語により記述される化合物を意味する。例えば、下記の組み合わせ[x.y]が可能である:[3.3]、[3.4]、[3.5]、[3.6]、[3.7]、[2.4]、[4.4]、[4.5]、[4.6]、[2.5]及び[5.5]。そのような5~11員のスピロ二環式炭化水素環系の例は:スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[3.4]オクチル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[3.6]デシル、スピロ[2.3]ヘキシル、スピロ[2.4]ヘプチル、スピロ[4.4]ノニル及びスピロ[4.5]デシルであり;特にスピロ[4.5]デシルである。
式(I)の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
化学
温度はすべて℃で示す。
分取用HPLC精製の条件は、精製する化合物の特性に応じて下記の可能性から選択した。課題ごとに複数の選択肢を用いることで良好な結果が得られる。機器:HPLCポンプ:Gilson 333/334又は同等のAutosampler:(Gilson 845zインジェクターを備えた)Gilson LH215又は同等のDegasser:Dionex SRD-320又は同等のメイクアップポンプ:Dionex ISO-3100A又は同等のDAD検出器:Dionex DAD-3000又は同等のMS検出器:シングル四重極質量分析計、Thermo Finnigan MSQ Plus又は同等のMRAスプリッター:MRA100-000フロースプリッター又は同等のELS検出器:Polymer Laboratories PL-ELS1000又は同等のもの。方法:カラム:可変、Waters Atlantis T3 30x75mm 10?m(酸性条件のみ);Waters XBridge C18、30x75mm 10?m(酸性/塩基性条件);Waters XBridge C18、50x150mm 10?m(酸性/塩基性条件);流速:可変、(30x75mmの寸法のカラムについて)75mL/min、(50x150mmの寸法のカラムについて)150ml/min。移動相:勾配モード A:水+0.5%ギ酸(酸性条件) A:水+0.5%水酸化アンモニウム溶液(25%)(塩基性条件) B:アセトニトリル 勾配:可変、75mL/minについてのみ記載(150mL/minについては過多);「極めて極性」:t[min] %A %B 流速 mL/min:0.000 100 0 75;1.000 100 0 75;3.500 80 20 75;4.000 5 95 75;6.000 5 95 75;6.200 100 0 75;6.600 100 0 75。「非常に極性」:t[min] %A %B 流速 mL/min:0.000 95 5 75;0.100 95 5 75;3.000 50 50 75;4.000 5 95 75;6.000 5 95 75;6.200 95 5 75;6.600 95 5 75;「極性」:t[min] %A %B 流速 mL/min:0.000 90 10 75;0.010 90 10 75;4.000 5 95 75;6.000 5 95 75;6.200 90 10 75;6.600 90 10 75;「普通」:t[min] %A %B 流速 mL/min:0.000 80 20 75;0.010 80 20 75;4.000 5 95 75;6.000 5 95 75;6.200 80 20 75;6.600 80 20 75;「脂溶性」:t[min] %A %B 流速 mL/min:0.000 70 30 75;0.010 70 30 75;3.500 5 95 75;6.000 5 95 75;6.200 70 30 75;6.600 70 30 75;「非常に脂溶性」:t[min] %A %B 流速 mL/min:0.000 50 50 75;0.010 50 50 75;3.000 5 95 75;6.000 5 95 75;6.200 50 50 75;6.600 50 50 75。注入量:100-2500?L。採取:利用可能であればUV/MS/ELSD、及び可能なすべての組み合わせ;メイクアップ流速:0.50mL/min。メイクアップ溶出液 MS:アセトニトリル/水/TFA 70:30:0.025(V/V/V);MSイオン化モード:ESI+。
塩基性条件:カラム:Waters BEH C18、3.0x50mm、2.5μm/01593635616710;温度:40℃;注入体積:30μl;溶出液A:c(NH3)=13mmol/lを含む水/NH3;溶出液B:アセトニトリル;イオン化:ESI+;勾配:0.0minにおいて=5%B、0.01minにおいて=5%B、1.20minにおいて=95%B、2.00minにおいて=5%B;流速=1.6ml/min。
aq. 水溶液
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
BRP 背圧レギュレータ
Boc tert-ブトキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIBALH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン(Huenig塩基)
DMF ジメチルホルムアミド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FC フラッシュクロマトグラフィー
HATU (1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート)
HV 高真空
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LiHMDS リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH メタノール
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMM N-メチル-モルホリン
org. 有機
prepHPLC 分取用HPLC
RT 室温
rflx 還流
sat. 飽和
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 分で表したHPLC保持時間
実施例1: rac-シクロヘキシル(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール
工程1: エチル 2-アミノ-3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエート塩酸塩の製造
第1反応容器内で、エチル N-(ジフェニルメチレン)グリシネート(1069mg;4mmol)をTHF(4ml)中に溶解し、-78℃に冷却し、次いで、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中の1M溶液(4ml;4mmol)を滴下する。撹拌を-78℃にて1h続ける。第2反応容器内で、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.389ml;4.2mmol)をTHF(4ml)中に溶解し、-78℃に冷却する。次いで、第1容器内の得られた反応混合物を第2容器の内容物にゆっくりと添加する。得られた反応混合物をRTに3hにわたって温め、次いで、2M aq.HCl(4ml)を注意深く添加することによりクエンチする。THFを減圧下で蒸発させ、残った水相をEtOAcで2回抽出する。水相を減圧下で濃縮する。残渣をEtOHで処理し、ろ過し、ろ液を再び減圧下で濃縮し、HV下で一晩乾燥する。890mgのエチル 2-アミノ-3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエート塩酸塩を薄黄色の固体として得る。LC-MS(酸性):tR=0.57;[M+H]+=172.01。
第1容器内で、Boc-Gly-OH(779mg;4.4mmol)をTHF(4ml)中に溶解し、-20℃に冷却し、次いで、NMM(0.494ml;4.4mmol)及びクロロギ酸イソブチル(0.582ml;4.4mmol)を添加し、撹拌を-20℃にて30分間続ける。第2容器内で、工程1の生成物、エチル 2-アミノ-3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエート塩酸塩(831mg;4mmol)をTHF(2ml)中に溶解する。この溶液を、容器1内の先に調製した混成無水物の溶液に注意深く添加し、次いでNMM(0.494ml;4.4mmol)を滴下する。反応混合物をRTに温め、撹拌を60分間続ける。反応を水の添加によりクエンチする。生成物をEtOAcで抽出する(2x25ml)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をFC(シリカゲル;DCM/MeOH=95/5)により精製して、531.2mgのエチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエートをわずかに黄色の濃厚なオイルとして得る。LC-MS(塩基性):tR=0.84;[M+H]+=329.17。
工程2の生成物、エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエート(531mg;1.62mmol)及びローソン試薬(1011mg;2.43mmol)をTHF(10ml)中に懸濁し、4時間加熱還流する。THFを減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc中に取り、飽和NaHCO3水溶液及び塩水(brine)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をFC(シリカゲル;EtOAc/ヘプタン=1/1)により精製して、403mgのエチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-シクロプロピルチアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(塩基性):tR=1.01;[M+H]+=327.12。
工程4.1:Boc開裂:工程3の生成物、エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-シクロプロピルチアゾール-4-カルボキシレート(403mg;1.23mmol)をDCM(3ml)中に溶解し、次いでTFA(3ml)を注意深く添加し、撹拌を30分間続ける。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。
工程4.2の生成物、エチル 5-シクロプロピル-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレート(313mg;1.23mmol)をDCM(5ml)中に溶解し、-20℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン(0.232ml;2.46mmol)を添加する。反応混合物を65℃にゆっくりと加熱し、この温度で5時間維持する。次いで、混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣をDCM中にとり、次いで飽和NaHCO3水溶液(pH=8)を注意深く添加する。有機層を分離し、水層をDCMで洗浄する(2x10ml)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をFC(シリカゲル;EtOAc/MeOH=9/1)により精製して、216mgのエチル 2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.91;[M+H]+=237.11。
工程6.1:エステル加水分解:工程5の生成物、エチル 2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(216mg;0.914mmol)をTHF(2ml)と水(1ml)中に溶解し、次いでLiOH一水和物(46mg;1.1.mmol)を添加し、撹拌をRTにて1時間続ける。水酸化リチウム一水和物(46mg;1.1mmol)の2回目の添加を行い、反応混合物をもう1時間撹拌する。混合物を減圧下で蒸発乾固する。
工程6.2の生成物、2-シクロプロピル-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミド(59mg;0.235mmol)をTHF(1ml)中に溶解し、0℃に冷却し、次いでシクロヘキシルマグネシウムクロリドの溶液(THF中1M;0.704ml;0.704mmol)を添加する。反応混合物をRTに温め、撹拌を60分間続ける。反応を塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することによりクエンチする。生成物をEtOAcで抽出し(3x5ml)、有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取用HPLC(塩基性条件)により精製して、19mgのシクロヘキシル(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノンを得る。LC-MS(塩基性):tR=1.08;[M+H]+=275.22。
工程7の生成物、シクロヘキシル(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノン(19mg;0.0692mmol)をEtOH(2ml)中に溶解し、次いでNaBH4(1.31mg;0.0346mmol)を添加し、撹拌を30分間続ける。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。残渣をDCM(2ml)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(1ml)で洗浄する。水層をDCM(1ml)で再抽出する。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。
エナンチオマーを、キラル固定相を用いてHPLCにより分離し、9.3mgのエナンチオマー、(S)-シクロヘキシル(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール(実施例1a)を得る。LC-MS(塩基性):tR=1.01;[M+H]+=277.22。
工程1: 2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)エタン-1-オンの製造
工程6.2の生成物(実施例1の製造)、2-シクロプロピル-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミド(59mg;0.235mmol)をTHF(1ml)中に溶解し、0℃に冷却し、次いで、シクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドの0.5M溶液(0.78ml;0.704mmol)を添加する。反応混合物をRTに温め、撹拌を60分間続ける。反応を、塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することによりクエンチする。生成物をEtOAcで抽出し(3x5ml)、有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取用HPLC(塩基性条件)により精製して、24.4mgの2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)エタン-1-オンを得る。LC-MS(塩基性):tR=1.16;[M+H]+=289.20。
工程1の生成物(実施例2の製造)、2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)エタン-1-オン(24.4mg;0.0846mmol)をEtOH(2ml)中に溶解し、次いでNaBH4(1.31mg;0.0346mmol)を添加する。撹拌をRTにて30分間続ける。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。残渣をDCM(2ml)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(1ml)で洗浄する。水層をDCM(1ml)で再抽出する。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。
エナンチオマーを、キラル固定相を用いてHPLCにより分離し、9.6mgの(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)エタン-1-オール(実施例2a)を得る。LC-MS(塩基性):tR=1.09;[M+H]+=291.23。
工程1: エチル 2-アミノ-4-メチル-3-オキソペンタノエート塩酸塩の製造
エチル N-(ジフェニルメチレン)グリシネート(5000mg;18.3mmol)をTHF(18ml)中に溶解し、-78℃に冷却し、次いで、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドをTHF中に溶解した1.0M溶液(18.3ml;18.3mmol)を添加する。撹拌を-78℃にて60min続ける。得られた混合物を、塩化イソブチル(2.07ml;19.2mmol)をTHF(9ml)中に溶解したものに、-78℃にて滴下により添加する。得られた反応混合物をゆっくりとRTに温め、撹拌を一晩続ける。反応を2M HCl水溶液(18ml)の添加によりクエンチする。THFを減圧下で蒸発させ、残った水相をEtOAcで抽出する(2x18ml)。次いで、水相を減圧下で蒸発乾固する。残渣をEtOHで処理し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をHV下で一晩乾燥して、5.9gのエチル 2-アミノ-4-メチル-3-オキソペンタノエート塩酸塩を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。LC-MS(塩基性):tR=0.65;[M+H]+=174.22。
Boc-Gly-OH(2.59g;14.6mmol)をTHF(20ml)中に溶解し、-20℃に冷却し、次いで4-メチルモルホリン(1.64ml;14.6mmol)及びクロロギ酸イソブチル(1.94ml;14.6mmol)を添加する。反応混合物を-20℃にて30分間撹拌し、次いで、エチル 2-アミノ-4-メチル-3-オキソペンタノエート塩酸塩(実施例3、工程1で得られた5.9g;理論的には18.3mmol)をTHF(20ml)中に溶解したものを、ゆっくりと添加する。次いで、反応混合物への4-メチルモルホリン(1.64ml;14.6mmol)の2回目の添加をゆっくりと行い、反応混合物をRTに温め、撹拌を60分間続け、次いで水(50ml)とEtOAc(70ml)を添加する。有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をFC(シリカゲル;DCM)により精製して、4.496gのエチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-4-メチル-3-オキソペンタノエートを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.91;[M+H]+=331.24。
エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-4-メチル-3-オキソペンタノエート(4.496g;13.6mmol)をTHF(50ml)中に溶解し、次いでローソン試薬(8.15g;20.4mmol)を添加する。混合物を2時間加熱還流する。次いでTHFを減圧下で除き、得られた残渣をEtOAc(100ml)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をFC(シリカゲル;ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により精製して、3.416gのエチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-イソプロピルチアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(塩基性):tR=1.07;[M+H]+=329.20。
工程4.1;Boc開裂:エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-イソプロピルチアゾール-4-カルボキシレート(3.416g;10.4mmol)をトリフルオロ酢酸(10ml;129mmol)中に溶解し、撹拌を1時間続け、次いで、減圧下で液体を蒸発させる。
エチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-イソプロピルチアゾール-4-カルボキシレート(2.67g;10.4mmol)をジクロロメタン(15ml)中に溶解し、オキシ塩化リン(V)(1.96ml;20.8mmol)を添加し、反応混合物を70℃にて2h撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を注意深く水中に溶解する。固体NaHCO3粉末の添加により、水相のpHを8に調整する。得られた混合物をジクロロメタンで2回抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣をFC(シリカゲル;ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により精製して、1.848gのエチル 2-イソプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.97;[M+H]+=239.17。
工程6.1:加水分解:エチル 2-イソプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(1.848g;7.75mmol)を、THF(15ml)と水(7.5ml)の混合物中に溶解し、次いで水酸化リチウム一水和物(394mg;9.31mmol)を添加し、撹拌を60分間続ける。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。
2-イソプロピル-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミド(1.808g;7.14mmol)をTHF(15ml)中に溶解し、0℃に冷却し、次いで、水素化ジイソブチルアルミニウムをトルエン中に溶解した1.0M溶液(7.14ml;7.14mmol)を添加する。30分後、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(7.14ml;7.14mmol)の2回目の添加を行い、さらに30分後、水素化ジイソブチルアルミニウム(7.14ml;7.14mmol)の3回目の添加を行い、撹拌を30分間続け、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する。混合物から生成物をEtOAcで抽出する(3x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、2.0gの2-イソプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(塩基性):tR=0.75;[M+H]+=195.20。
2-イソプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド(97.1mg;0.5mmol)をTHF(3.5ml)中に溶解し、0℃に冷却し、シクロヘキシルマグネシウムブロミドをTHF中に溶解したもの(18%;約1M;1.5ml;1.5mmol)をゆっくりと添加し、撹拌を0℃にて30分間続ける。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、混合物から生成物をEtOAcで抽出する(3x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を逆相分取用HPLCにより精製して、13.3mgのrac-シクロヘキシル(2-イソプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを得る。LC-MS(塩基性):tR=1.07;[M+H]+=279.21。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak AS-H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;271nM;溶出液:70%CO2及び30%(EtOH、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
6.4mgのS-エナンチオマーである実施例3a及び6.2mgのR-エナンチオマーを得た。
工程1: rac-2-シクロヘキシル-1-(2-イソプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノールの製造
実施例3の製造についての記載に従って、実施例4の製造に使用する前駆体である2-イソプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを製造する。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak AS-H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;271nM;溶出液:70%CO2及び30%(EtOH、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
5.3mgのS-エナンチオマーである実施例4a及び5.5mgのR-エナンチオマーを得る。
工程1: エチル 2-アミノ-3-オキソブタノエート塩酸塩の製造
塩化アセチルを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程1の製造について記載した手順に従って、4.84gのエチル 2-アミノ-3-オキソブタノエート塩酸塩を得る。LC-MS(塩基性):tR=0.41;[M+H]+=146.15。
エチル 2-アミノ-3-オキソブタノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程2の製造について記載した手順に従って、2.77gのエチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-オキソブタノエートを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.61;[M+H]+=303.2。
エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-オキソブタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程3の製造について記載した手順に従って、2.28gのエチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-メチルチアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.94;[M+H]+=301.15。
エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-メチルチアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程4の製造について記載した手順に従って、1.727gのエチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-メチルチアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.60;[M+H]+=229.13。
エチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-メチルチアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程5の製造について記載した手順に従って、1.044gのエチル 2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.81;[M+H]+=211.15。
エチル 2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程6の製造について記載した手順に従って、0.895gのN-メトキシ-N,2-ジメチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.61;[M+H]+=226.14。
N-メトキシ-N,2-ジメチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程7の製造について記載した手順に従って、1.0gの2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.54;[M+H]+=166.99。
2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、16.4mgのrac-2-シクロヘキシル-1-(2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)エタン-1-オールを得る。LC-MS(塩基性):tR=1.00;[M+H]+=265.23。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak AS-H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;271nM;溶出液:80%CO2及び20%(EtOH、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
6.5mgのS-エナンチオマーである実施例5a及び7.3mgのR-エナンチオマーを得る。
工程1: rac-シクロヘキシル(2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールの製造
2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを、実施例5/工程7に記載の手順に従って製造する。実施例5/工程8の製造について記載した手順に従って、11.6mgのrac-シクロヘキシル(2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.93;[M+H]+=251.19。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak AS-H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;271nM;溶出液:80%CO2及び20%(EtOH、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
4.3mgのS-エナンチオマーである実施例6a及び4.1mgのR-エナンチオマーを得る。
LC-MS(塩基性):tR=1.09;[M+H]+=291.18。
LC-MS(塩基性):tR=1.09;[M+H]+=291.18。
LC-MS(塩基性):tR=1.16;[M+H]+=305.16。
LC-MS(塩基性):tR=1.16;[M+H]+=305.16。
LC-MS(塩基性):tR=1.15;[M+H]+=305.15。
LC-MS(塩基性):tR=1.15;[M+H]+=305.15。
LC-MS(塩基性):tR=1.21;[M+H]+=319.17。
LC-MS(塩基性):tR=1.21;[M+H]+=319.17。
LC-MS(塩基性):tR=1.10;[M+H]+=293.30。
LC-MS(塩基性):tR=1.20;[M+H]+=307.23。
工程1: エチル 5-クロロ-2-メチルチアゾール-4-カルボキシレートの製造
トリクロロイソシアヌル酸(3165mg;13.6mmol)を、エチル 2-メチルチアゾール-4-カルボキシレート(2120mg;12.4mmol)をDMF(60ml)中に溶解したものに添加する。反応混合物をRTにて72時間撹拌し、次いで、氷冷1M水酸化ナトリウム水溶液中に注ぐ。生成物をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をFC(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc)により精製して、843mgのエチル 5-クロロ-2-メチルチアゾール-4-カルボキシレートを油性の液体として得る。LC-MS(酸性):tR=0.82;[M+H]+=206.20。
NBS(1459mg;8.2mmol)及びAIBN(673mg;4.1mmol)を、エチル 5-クロロ-2-メチルチアゾール-4-カルボキシレート(843mg;4.1mmol)の(トリフルオロメチル)ベンゼン(30ml)中の溶液に順番に添加する。反応混合物を110℃にて6時間撹拌する。次いで、Isolute(登録商標)(BiotageのHM-N-R)を反応混合物に直接添加し、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をFC(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc)により単離して、853mgのエチル 2-(ブロモメチル)-5-クロロチアゾール-4-カルボキシレートを白色のフォームとして得る。LC-MS(酸性):tR=0.93;[M+H]+=286.08。
ジホルミルアミドナトリウム(294mg;3.09mmol)を、エチル 2-(ブロモメチル)-5-クロロチアゾール-4-カルボキシレート(923mg;2.826mmol)をDMF(15ml)中に溶解したものに添加し、撹拌をRTにて90分間続ける。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液上に注ぎ、撹拌を30分間続け、次いで生成物をEtOAcで抽出する(2x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、655mgのエチル 5-クロロ-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.68;[M+H]+=249.11。
オキシ塩化リン(V)(POCl3)(0.437ml;4.69mmol)を、RTにて、エチル 5-クロロ-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレート(655mg;2.34mmol)をトルエン(10ml)中に溶解したものに添加し、次いで、反応混合物を60℃にて60分間撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、生成物をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、438mgのエチル 2-クロロイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=231.19。
NaBH4(85.3mg;2.25mmol)を、エチル 2-クロロイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(200mg;0.867mmol)をメタノール(10ml)中に溶解したものに添加し、撹拌をRTにて3時間続け、次いで、NaBH4(85.3mg;2.25mmol)をさらに添加する。RTにて16時間撹拌した後、NaBH4(85.3mg;2.25mmol)の3回目の添加を行い、撹拌を4時間続ける。この反応混合物に過剰のアセトンを添加し、撹拌を30分間続ける。得られた混合物を塩水上に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出する(3x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、125mgの(2-クロロイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.95;[M+H]+=イオン化せず。
Dess-Martinペルヨージナン(344mg;0.811mmol)を、(2-クロロイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール(120mg;0.541mmol)をジクロロメタン(5ml)中に溶解したものに添加し、撹拌をRTにて16時間続け、次いで、飽和NaHCO3水溶液(10ml)及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)を添加する。生成物をジクロロメタンで抽出する(2x30ml)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、89mgの2-クロロイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドをフォーム状物として得、さらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.39;[M+H]+=187.22。
2-クロロイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド(89mg;0.386mmol)をTHF(4ml)中に溶解したものを、0℃に冷却し、次いで、シクロヘキシルマグネシウムブロミドをTHF中に溶解した1M溶液(0.579ml;0.579mmol)を添加する。撹拌を0℃にて60分間続ける。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、混合物から生成物をEtOAcで抽出する(3x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を逆相分取用HPLCにより精製して、13.4mgのrac-(2-クロロイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノールを得る。LC-MS(塩基性):tR=1.00;[M+H]+=271.15。
ラセミ体混合物(9.7mg)を、キラル固定相上でHPLCによりエナンチオマーに分離して(上記の方法)、5.6mgの(S)-(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロヘキシル-メタノール(実施例13a)を得る。LC-MS(塩基性):tR=1.00;[M+H]+=271.15。
工程1: エチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)チアゾール-4-カルボキシレートの製造
NBS(3016mg;16.9mmol)及びAIBN(1391mg;8.47mmol)を、メチル 5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(2000mg;8.47mmol)の(トリフルオロメチル)ベンゼン(60ml)中の溶液に添加し、撹拌を110℃にて3時間続ける。次いで、Isolute(登録商標)(BiotageのHM-N-R)を反応混合物に直接添加し、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をFC(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc)により単離して、1.442gのエチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを白色のフォームとして得る。LC-MS(酸性):tR=0.87;[M+H]+=315.99。
ジホルミルアミドナトリウム(166mg;1.75mmol)を、エチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)チアゾール-4-カルボキシレート(500mg;1.59mmol)をDMF(10ml)中に溶解したものに添加し、撹拌をRTにて3時間続ける。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液上に注ぎ、撹拌を30分間続け、次いで、生成物をEtOAcで抽出する(2x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、294mgのエチル 5-ブロモ-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=279.12。
オキシ塩化リン(V)(POCl3)(0.194ml;2.08mmol)を、RTにて、エチル 5-ブロモ-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレート(290mg;1.04mmol)をトルエン(6ml)中に溶解したものに添加し、次いで、反応混合物を60℃にて60分間撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、生成物をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、254mgのエチル 2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.54;[M+H]+=261.09。
NaBH4(70.1mg;1.85mmol)を、エチル 2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(200mg;0.712mmol)をメタノール(5ml)中に溶解したものに添加し、撹拌をRTにて3時間続け、次いでNaBH4(70.1mg;1.85mmol)をさらに添加する。RTにて16時間撹拌した後、NaBH4(70.1mg;1.85mmol)の3回目の添加を行い、撹拌を4時間続ける。この反応混合物に過剰のアセトンを添加し、撹拌を30分間続ける。得られた混合物を塩水上に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出する(3x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、138mgの(2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.38;[M+H]+=233.08。
Dess-Martinペルヨージナン(377mg;0.888mmol)を、(2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール(138mg;0.592mmol)をジクロロメタン(5ml)中に溶解したものに添加し、撹拌をRTにて1時間続け、次いで、飽和NaHCO3水溶液(10ml)と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)を添加する。生成物をジクロロメタンで抽出する(2x30ml)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、140mgの2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドをフォーム状物として得、さらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.42;[M+H]+=233.01。
2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド(89mg;0.386mmol)をTHF(4ml)中に溶解し、0℃に冷却し、次いで、シクロヘキシルマグネシウムブロミドの溶液(0.579ml;0.579mmol;THF中の1M溶液)をゆっくりと添加する。撹拌を0℃にて60分間続ける。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10ml)の添加によりクエンチし、生成物をEtOAcで抽出する(2x10ml)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取用HPLCで精製して、5.5mgのrac-(2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノールを得る。LC-MS(酸性):tR=0.74;[M+H]+=315.19。
実施例15: rac-(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル-メタノール
LC-MS(酸性):tR=0.59;[M+H]+=270.91。
LC-MS(酸性):tR=0.76;[M+H]+=285.01。
LC-MS(酸性):tR=0.76;[M+H]+=285.01。
LC-MS(酸性):tR=0.75;[M+H]+=285.01。
LC-MS(酸性):tR=0.64;[M+H]+=257.83。
LC-MS(酸性):tR=0.50;[M+H]+=229.01。
実施例20: rac-(1R*,2R*,4S*)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール
LC-MS(酸性):tR=0.76;[M+H]+=289.31。
LC-MS(QC):tR=0.6;[M+H]+=299.1。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=303.1。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=277.1。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=277.1。
LC-MS(QC):tR=0.9;[M+H]+=319.1。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=291.1。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=305.1。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=305.1。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=277.1。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.6;[M+H]+=315.0。
LC-MS(QC):tR=0.9;[M+H]+=329.1。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=353.2。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=277.2。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=277.2。
LC-MS(QC):tR=0.9;[M+H]+=367.4。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=301.2。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=277.2。
LC-MS(QC):tR=0.6;[M+H]+=263.2。
LC-MS(QC):tR=0.5;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=359.2。
LC-MS(QC):tR=0.5;[M+H]+=249.2。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=291.2。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.6;[M+H]+=263.2。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=291.2。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=277.1。
LC-MS(QC):tR=0.8;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.6;[M+H]+=271.2。
LC-MS(QC):tR=0.6;[M+H]+=285.2。
LC-MS(QC):tR=0.6;[M+H]+=285.1。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=299.2。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=299.2。
LC-MS(QC):tR=0.6;[M+H]+=300.9。
LC-MS(QC):tR=0.6;[M+H]+=301.1。
LC-MS(QC):tR=0.4;[M+H]+=251.1。
LC-MS(QC):tR=0.4;[M+H]+=288.5。
LC-MS(QC):tR=0.6;[M+H]+=285.3。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=353.3。
LC-MS(QC):tR=0.7;[M+H]+=299.2。
LC-MS(QC):tR=0.5;[M+H]+=289.3。
LC-MS(QC):tR=1.1;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=1.2;[M+H]+=319.3。
LC-MS(QC):tR=0.9;[M+H]+=319.3。
キラル固定相上でのジアステレオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak IG 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;212nM;溶出液:75%CO2及び25%(MeOH、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:2000μl。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralCel OZ-H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;275nM;溶出液:70%CO2及び30%(EtOH、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:2000μl。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak IC 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;210nM;溶出液:75%CO2及び25%(EtOH、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1900μl。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak IC 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;210nM;溶出液:80%CO2及び20%(EtOH、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1200μl。
工程1: 2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドの製造
実施例1、工程6.2の生成物、2-シクロプロピル-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミド(2.875g;10.9mmol)をTHF(40ml)中に溶解した氷冷溶液に、DIBALHの溶液(トルエン中1M、10.9ml、10.9mmol)を添加する。反応混合物を0℃にて30min撹拌し、DIBALH(トルエン中1M、10.9ml、10.9mmol)でさらに処理し、0℃にて30minさらに撹拌する。飽和NH4Cl水溶液、次いでロッシェル塩の1.2M水溶液を添加し、生成物をEtOAcで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2.657gの2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。粗生成物はさらに精製することなく使用できる。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)により純粋な生成物を得る。LC-MS(酸性):tR=0.44;[M+H]+=193.03。1H NMR(500MHz、d6-DMSO) δ:10.14(s、1H)、8.52(d、J=0.5Hz、1H)、7.15(d、J=0.6Hz、1H)、2.92(m、1H)、1.30-1.34(m、2H)、0.98(m、2H)。
2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを出発物質として使用することを除いては、実施例3、工程8に記載の手順に従って製造。逆相分取用HPLCによる精製により、2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)ブタン-1-オールを得る。LC-MS(QC):tR=0.881;[M+H]+=319.3。
実施例67: rac-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-ナフタレン-1-イル-エタノール
LC-MS(QC):tR=0.733;[M+H]+=335.2。
LC-MS(QC):tR=0.796;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.891;[M+H]+=331.2。
LC-MS(QC):tR=0.670;[M+H]+=327.2。
LC-MS(QC):tR=0.885;[M+H]+=319.2。
LC-MS(QC):tR=0.852;[M+H]+=353.2。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak IG 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;210nM;溶出液:55%CO2及び45%MeOH;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
LC-MS(QC):tR=1.001;[M+H]+=347.3。
LC-MS(QC):tR=0.906;[M+H]+=367.3。
LC-MS(QC):tR=0.840;[M+H]+=319.2。
LC-MS(QC):tR=0.862;[M+H]+=353.3。
LC-MS(QC):tR=0.899;[M+H]+=319.3。
LC-MS(QC):tR=0.559;[M+H]+=307.2。
LC-MS(QC):tR=0.741;[M+H]+=325.2。
LC-MS(QC):tR=0.742;[M+H]+=345.2。
LC-MS(QC):tR=0.820;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.765;[M+H]+=339.2。
LC-MS(QC):tR=0.724;[M+H]+=291.2。
LC-MS(QC):tR=0.945;[M+H]+=333.2。
LC-MS(QC):tR=0.930;[M+H]+=333.3。
LC-MS(QC):tR=1.002;[M+H]+=345.3。
LC-MS(QC):tR=0.842;[M+H]+=353.2。
LC-MS(QC):tR=0.952;[M+H]+=345.3。
LC-MS(QC):tR=0.885;[M+H]+=331.3。
LC-MS(QC):tR=0.866;[M+H]+=353.3。
LC-MS(QC):tR=0.964;[M+H]+=345.3。
LC-MS(QC):tR=0.805;[M+H]+=359.2。
LC-MS(QC):tR=0.925;[M+H]+=331.2。
LC-MS(QC):tR=0.734;[M+H]+=345.2。
LC-MS(QC):tR=0.721;[M+H]+=290.9。
LC-MS(QC):tR=0.865;[M+H]+=319.2。
LC-MS(QC):tR=0.599;[M+H]+=321.3。
LC-MS(QC):tR=0.804;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.755;[M+H]+=291.1。
LC-MS(QC):tR=0.590;[M+H]+=321.2。
LC-MS(QC):tR=0.765;[M+H]+=303.2。
LC-MS(QC):tR=1.063;[M+H]+=359.3。
LC-MS(QC):tR=0.810;[M+H]+=353.3。
LC-MS(QC):tR=0.861、[M+H]+=319.2。
LC-MS(QC):tR=0.729、[M+H]+=341.2。
LC-MS(QC):tR=0.793、[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=0.901、[M+H]+=319.2。
LC-MS(QC):tR=0.720、[M+H]+=339.2。
LC-MS(QC):tR=0.588、[M+H]+=289.1。
LC-MS(QC):tR=0.589、[M+H]+=289.2。
LC-MS(QC):tR=0.666、[M+H]+=305.1。
LC-MS(QC):tR=0.581、[M+H]+=301.2。
LC-MS(QC):tR=0.610、[M+H]+=285.2。
LC-MS(QC):tR=0.657、[M+H]+=304.9。
LC-MS(QC):tR=0.977、[M+H]+=333.3。
LC-MS(QC):tR=0.399、[M+H]+=293.0。
LC-MS(QC):tR=0.452、[M+H]+=307.2。
LC-MS(QC):tR=0.734、[M+H]+=339.1。
LC-MS(QC):tR=0.314、[M+H]+=334.2。
LC-MS(QC):tR=0.586、[M+H]+=289.2。
LC-MS(QC):tR=0.636、[M+H]+=305.1。
LC-MS(QC):tR=0.735、[M+H]+=291.2。
LC-MS(QC):tR=0.786、[M+H]+=305.3。
LC-MS(QC):tR=0.537、[M+H]+=277.1。
LC-MS(QC):tR=0.525、[M+H]+=277.1。
工程1: 2,4-ジブロモ-5-シクロプロピルチアゾールの製造
4-ブロモ-5-シクロプロピル-チアゾール(6.10g;28.1mmol)をCH3CN(200ml)中に溶解したものに、HBr(10.3ml;91.3mmol)及び臭素(4.69ml;91.3mmol)を添加する。得られたオレンジ色の溶液を95℃にて7h撹拌する。混合物をRTに冷却し、aq.Na2S2O3で処理し、EtOAcで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル、Hept/EtOAc)による精製により、2.91gの2,4-ジブロモ-5-シクロプロピルチアゾールを明黄色のオイルとして得る。LC-MS(酸性):tR=0.97;[M+H]+=283.75。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:2.03(m、1H)、1.14(m、2H)、0.72(m、2H)。
工程1の生成物、2,4-ジブロモ-5-シクロプロピルチアゾール(2.91g;10.2mmol)をTHF(60ml)中に溶解したものに、n-BuLi(ヘキサン中2.5M;4.28ml、10.7mmol)を-78℃にて添加する。混合物をこの温度にて10min撹拌し、次いで、DMF(2.05ml;26.5mmol)を添加し、撹拌を1h続ける。混合物をRTまで温まるようにし、1M HCl(50ml)で処理し、EtOAcで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、2.48gの4-ブロモ-5-シクロプロピルチアゾール-2-カルバルデヒドを茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.88;[M+H]+=231.91。
4-ブロモ-5-シクロプロピルチアゾール-2-カルバルデヒド(3.50g;12.4mmol)をEtOH(100ml)中に溶解したものに、NaBH4(1000mg;26.4mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて45min撹拌する。水を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液と塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、(4-ブロモ-5-シクロプロピルチアゾール-2-イル)メタノール(3.06g)を琥珀色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.72;[M+H]+=233.91。
(4-ブロモ-5-シクロプロピルチアゾール-2-イル)メタノール(3.06g;11.5mmol)をDCM(60ml)中に溶解したものに、塩化チオニル(2.46g)を添加し、得られた混合物をRTにて45min撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液上に注ぎ、水相をDCMで3回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、4-ブロモ-2-(クロロメチル)-5-シクロプロピルチアゾール(2929mg)を茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.94;[M+H]+=253.84。
4-ブロモ-2-(クロロメチル)-5-シクロプロピルチアゾール(2.93g;10.8mmol)をDMF(50ml)中に溶解したものに、ジホルミルアミドナトリウム(1.54g;16.2mmol)を添加する。得られた茶色の溶液をRTにて4h撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液上に注ぎ、RTにて1h撹拌した後、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、N-((4-ブロモ-5-シクロプロピルチアゾール-2-イル)メチル)ホルムアミド(3.01g)を茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.70;[M+H]+=262.89。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:8.84(m、1H)、8.16(s、1H)、4.49(d、J=6.2Hz、2H)、2.01(m、1H)、1.10-1.14(m、2H)、0.63-0.68(m、2H)。
N-((4-ブロモ-5-シクロプロピルチアゾール-2-イル)メチル)ホルムアミド(3010mg、10.3mmol)をトルエン(60ml)中に溶解したものに、POCl3(1740mg、11.3mmol)を添加し、得られた混合物を70℃にて1h撹拌する。冷却後、混合物を飽和NaHCO3水溶液上にゆっくりと添加し、酢酸エチルで2回抽出する。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル、Hept/EtOAc)による精製により、1980mgの3-ブロモ-2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾールを茶色のオイルとして得る。LC-MS(酸性):tR=0.54;[M+H]+=242.77。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:8.13(s、1H)、7.14(s、1H)、2.06(m、1H)、1.07-1.12(m、2H)、0.75(m、2H)。
3-ブロモ-2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール(50mg;0.21mmol)をTHF(2ml)中に溶解したものに、n-BuLi(ヘキサン中2.5M;23ml;0.59mmol)を添加する。30min後、THF(1ml)中の1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(81mg、0.59mmol)を滴下し、ゆっくりとRTに温めながら、混合物を1h撹拌する。水とsat.aq.NH4Clを添加し、混合物をCH2Cl2で抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をprepHPLCにより精製して、17mgのrac-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.485、[M+H]+=303.2。
実施例189を実施例188の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.576、[M+H]+=329.2。
実施例190を、4-フェニルビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルバルデヒド(4-フェニルビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸から、Et2O中におけるLAHによる還元、次いで、CH2Cl2中におけるDess-Martinペルヨージナンを用いた酸化を介して製造)を用いて、実施例188の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.809;[M+H]+=351.1。
実施例191を、3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルバルデヒド(3-フェニルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸から、Et2O中におけるLAHによる還元、次いで、CH2Cl2中におけるDess-Martinペルヨージナンを用いた酸化を介して製造)を用いて、実施例188の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.774;[M+H]+=337.2。
工程1: エチル 2-アミノ-3-オキソペンタノエート塩酸塩の製造
イソシアノ酢酸エチル(2.8ml、25.1mmol)をDMF(25ml)中に溶解したものに、DBU(5.75ml、37.7mmol)、次いで無水プロピオン酸(4.3ml、32.5mmol)を添加する。得られた暗茶色の溶液を80℃にて4h撹拌する。混合物をRTに冷却し、水(150ml)中に注ぎ、EtOAcで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものを水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をFC(シリカゲル、Hept/EtOAc)により精製して、3.767gのエチル 5-エチルオキサゾール-4-カルボキシレートを薄黄色のオイルとして得る。LC-MS(酸性):tR=0.72、[M+H]+=170.08。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ:7.77(s、1H)、4.39(q、J=7.1Hz、2H)、3.09(q、J=7.6Hz、2H)、1.41(t、J=7.1Hz、3H)、1.29(t、J=7.6Hz、3H)。エチル 5-エチルオキサゾール-4-カルボキシレート(1.960g、11.6mmol)をMeOH(33.6ml)中に溶解したものに、6N HCl(5.8ml)を添加し、反応混合物を、反応が完了するまで50℃にて撹拌する。MeOHを減圧下で除く。残渣に水(11.6ml)を添加し、酸性溶液をEt2O(11.6ml)で洗浄する。水層を活性炭で処理し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をMeOH中に再溶解し、混合物を減圧下で濃縮し、このプロセスを5回繰り返して、2.500gのエチル 2-アミノ-3-オキソペンタノエート塩酸塩を薄黄色の固体として得る。LC-MS(酸性):tR=0.32、[M+H]+=160.12。
エチル 2-アミノ-3-オキソペンタノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程2の製造について記載した手順に従って、2.71gのエチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-オキソペンタノエートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.77;[M+H]+=317.13。
エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-オキソペンタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程3の製造について記載した手順に従って、2.60gのエチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-エチルチアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.90;[M+H]+=315.11。
エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-エチルチアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程4の製造について記載した手順に従って、2.060gのエチル 5-エチル-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.64;[M+H]+=243.04。
エチル 5-エチル-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程5の製造について記載した手順に従って、1.140gのエチル 2-エチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.57;[M+H]+=225.01。
工程6.1:エステル加水分解:工程5の生成物、エチル 2-エチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(1.114g;5.08mmol)をTHF(11.1ml)及び水(5.5ml)中に溶解する。LiOH一水和物(259mg;6.10mmol)を添加し、混合物をRTにて1時間撹拌する。混合物を減圧下で蒸発乾固する。
工程6.2の生成物、2-エチル-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミド(407mg;1.70mmol)をTHF(10ml)中に溶解した氷冷溶液に、DIBALHの溶液(トルエン中1M、1.7ml、1.70mmol)を添加する。反応混合物を0℃にて1h撹拌し、DIBALH(トルエン中1M、0.85ml、0.85mmol)でさらに処理し、0℃にて1hさらに撹拌する。飽和NH4Cl水溶液を添加し、生成物をEtOAcで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、300mgの2-エチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを黄色の固体として得る。LC-MS(酸性):tR=0.41;[M+H]+=181.19。
工程7の生成物、2-エチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、30mgのrac-シクロヘキシル-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.640;[M+H]+=265.2。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak IC 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;273nM;溶出液:65%CO2及び35%EtOH;流速:160ml/min、BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1500μl。24mgのラセミ体を上記の方法により分離して、9.1mgの(R)-シクロヘキシル-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール及び8.5mgの(S)-シクロヘキシル-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.640;[M+H]+=265.2。
実施例100を実施例96の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.728;[M+H]+=279.2。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralCel OD-H、30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;211nM;溶出液:80%CO2及び20%(EtOH、0.1%DEA);流速:160ml/min、BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:2000μl。30mgのラセミ体を上記の方法により分離して、11mgの(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.727;[M+H]+=279.2。
上記の方法(実施例100a)に従って、13mgの(R)-2-シクロヘキシル-1-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.728;[M+H]+=279.2。
実施例172: rac-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロペンチル)-メタノール
LC-MS(QC):tR=0.631;[M+H]+=265.2。
LC-MS(QC):tR=0.697;[M+H]+=279.2。
LC-MS(QC):tR=0.529;[M+H]+=259.1。
LC-MS(QC):tR=0.851;[M+H]+=307.3。
LC-MS(QC):tR=0.655;[M+H]+=265.2。
LC-MS(QC):tR=0.654;[M+H]+=265.2。
実施例107を実施例5の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.770;[M+H]+=327.2。
実施例109を実施例5の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.578;[M+H]+=251.2。
実施例113を実施例5の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.493;[M+H]+=237.1。
実施例140を実施例5の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.557;[M+H]+=251.1。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralCel OD-H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;273nM;溶出液:75%CO2及び25%EtOH;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:3000μl。
実施例141を実施例5の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.636;[M+H]+=265.0。
フェニルアセチレン(62.5mg;0.6mmol)をTHF(1ml)中に溶解したものに、-78℃にて、n-BuLi(ヘキサン中2M;0.25ml;0.5mmol)を添加する。反応混合物をこの温度にて45min撹拌する。次いで、実施例5/工程7の生成物、2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド(83.1mg;0.5mmol)をTHF(3ml)中に懸濁したものを添加し、混合物を徐々にRT付近まで温め、反応が完了するまで撹拌する。飽和NH4Cl水溶液、次いで水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。PrepHPLCで精製して、62mgのrac-1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-3-フェニル-プロパ-2-イン-1-オールを得る。LC-MS(QC):tR=0.570;[M+H]+=269.1。
実施例162を実施例5の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.450;[M+H]+=245.1。
工程1: (4-ブロモ-5-メチルチアゾール-2-イル)メタノールの製造
4-ブロモ-5-メチルチアゾール-2-カルバルデヒド(7.74g;36.1mmol)をEtOH(100ml)中に溶解したものに、NaBH4(1.00g;26.4mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて1h撹拌する。水を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、(4-ブロモ-5-メチルチアゾール-2-イル)メタノール(7.06g)を黄色のオイルとして得、それを精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.60;[M+H]+=207.92。
(4-ブロモ-5-メチルチアゾール-2-イル)メタノール(7.06g;26.8mmol)をDCM(100ml)中に溶解したものに、塩化チオニル(6.38g;53.6mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて1h撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液上に注ぎ、水相をDCMで3回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、6850mgの4-ブロモ-2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾールを茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.85;[M+H]+=225.87。
4-ブロモ-2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾール(6850mg;25.1mmol)をDMF(100ml)中に溶解したものに、ジホルミルアミドナトリウム(2.62g;27.6mmol)を添加する。得られた茶色の溶液をRTにて3h撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液上に注ぎ、RTにて0.5h撹拌した後、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、6.05gのN-((4-ブロモ-5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ホルムアミドを茶色の固体として得、それを精製することなく次の工程で使用する。LC-MS(酸性):tR=0.59;[M+H]+=234.81。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ8.87(s、1H)、8.17(s、1H)、4.51(d、J=6.2Hz、2H)、2.51(s、3H)。
N-((4-ブロモ-5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ホルムアミド(6.05g;22.1mmol)をトルエン(120ml)中に溶解したものに、POCl3(3.73g;11.3mmol)を添加し、得られた混合物を70℃にて3h撹拌する。冷却後、混合物をゆっくりと飽和NaHCO3水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をEt2O中で粉砕して、3.68gの3-ブロモ-2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾールを明茶色の固体として得る。LC-MS(酸性):tR=0.44;[M+H]+=216.92。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ 9.54(s、1H)、7.76(d、J=0.9Hz、1H)、2.41(s、3H)。
3-ブロモ-2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール(50mg;0.23mmol)をTHF(3ml)中に溶解したものに、n-BuLi(ヘキサン中1.6M;0.719ml;1.15mmol)を添加する。30min後、THF(1ml)中の2-フェニルシクロプロパン-1-カルバルデヒド(168mg、1.15mmol)を滴下し、徐々にRTまで温めながら、混合物を1h撹拌する。水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をprepHPLCにより精製して、9.8mg及び1mgの各ジアステレオマーを得る。
実施例169を実施例167の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.398;[M+H]+=328.0。
実施例174を実施例5の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.620;[M+H]+=265.2。
実施例177を実施例5の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.785;[M+H]+=293.2。
実施例183を実施例5の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.578;[M+H]+=251.1。
工程1: エチル-2-アミノ-3-オキソヘキサノエート塩酸塩の製造
酪酸無水物を出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程1の製造について記載した手順に従って、3.73gのエチル-2-アミノ-3-オキソヘキサノエート塩酸塩を得る。LC-MS(酸性):tR=0.42;[M+H]+=174.2。
エチル-2-アミノ-3-オキソヘキサノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程2の製造について記載した手順に従って、5.63gのエチル-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-オキソヘキサノエートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.84;[M+H]+=331.14。1H NMR(500MHz、DMSO) δ:8.50-8.55(m、1H)、7.02-7.14(m、1H)、5.17-5.26(m、1H)、4.12-4.23(m、2H)、3.63(m、2H)、2.58-2.66(m、2H)、1.49(m、2H)、1.38(m、9H)、1.21(t、J=7.1Hz、3H)、0.84(m、3H)。
エチル-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-オキソヘキサノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程3の製造について記載した手順に従って、4.59gのエチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-プロピルチアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.95;[M+H]+=329.07。1H NMR(500MHz、DMSO) δ:4.31-4.39(m、2H)、4.24-4.29(m、2H)、3.12(t、J=7.5Hz、2H)、1.55-1.68(m、2H)、1.37-1.46(m、9H)、1.26-1.31(m、3H)、0.90-0.97(m、3H)。
エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-プロピルチアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程4の製造について記載した手順に従って、3.06gのエチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-プロピルチアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.71;[M+H]+=257.09。1H NMR(500MHz、DMSO) δ:8.90(t、J=5.7Hz、1H)、8.18(d、J=1.3Hz、1H)、4.52(m、2H)、4.25-4.30(m、2H)、3.07-3.18(m、2H)、1.55-1.67(m、2H)、1.26-1.31(m、3H)、0.85-1.00(m、3H)。
エチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-プロピルチアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程5の製造について記載した手順に従って、1.29gのエチル 2-プロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.64;[M+H]+=239.09。
エチル 2-プロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程6.1及び6.2の製造について記載した手順に従って、654mgのN-メトキシ-N-メチル-2-プロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.54;[M+H]+=254.11。
N-メトキシ-N-メチル-2-プロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程7の製造について記載した手順に従って、453mgの2-プロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.46;[M+H]+=195.13。1H NMR(500MHz、DMSO) δ:10.04(s、1H)、8.59(s、1H)、7.19(s、1H)、3.19(t、J=7.4Hz、2H)、1.74(d、J=7.4Hz、2H)、0.99(t、J=7.3Hz、3H)。
工程7の生成物、2-プロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及び(シクロヘキシルメチル)マグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、29mgのrac-2-シクロヘキシル-1-(2-プロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.800;[M+H]+=293.2。
実施例130を実施例129の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.721;[M+H]+=279.2。
工程1: メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)チアゾール-4-カルボキシレートの製造
メチル 5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(19.97g;84.6mmol)をトリフルオロトルエン(400ml)中に溶解したものに、rtにて、アルゴン下、NBS(7.529g;42.3mmol)及びAIBN(4.168g;25.4mmol)を添加する。反応混合物を85℃にて3h撹拌する。変換が完了するまで、NBS及びAIBNをさらに添加する。混合物をRTに冷却し、ろ過し、トルエンで洗浄し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、6.78gのメチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.91;[M+H]+=313.87。
工程1の生成物、5-ブロモ-2-(ブロモメチル)チアゾール-4-カルボキシレート(6.78g;21.5mmol)をDMF(50ml)中に溶解したものに、ジホルミルアミドナトリウム(2.25g;23.7mmol)を添加する。反応混合物をRTにて2h撹拌する。次いで、飽和NaHCO3水溶液を反応混合物に添加し、rtにて一晩撹拌する。混合物をEtOAcで抽出し(3x)、有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5.74gのメチル 5-ブロモ-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.57;[M+H]+=278.84。
工程2の生成物、メチル 5-ブロモ-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレート(5.74g;20.6mmol)の溶液に、POCl3(1.94ml、20.6mmol)を添加する。反応混合物を60℃にて1h撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を、pH8になるまで反応混合物に添加する。次いで、混合物をDCMで抽出し(3x)、有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、1.779gのメチル 2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.51;[M+H]+=260.77。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:8.48(d、J=0.6Hz、1H)、7.14(d、J=0.6Hz、1H)、3.96(s、3H)。
工程3の生成物、メチル 2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(1.779g;6.81mmol)をEtOH(80ml)中に溶解したものに、rtにて、アルゴン下、NaBH4(1g;26.4mmol)を添加する。反応混合物をRTにて24h撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈し、H2O及びsat.aq.NH4Clで注意深くクエンチする。ガスの発生が止んだら、混合物をDCMで抽出し(3x)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、896mgの(2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを得る。LC-MS(酸性):tR=0.37;[M+H]+=232.85。
工程4の生成物、(2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール(896mg;3.84mmol)を乾燥DCM(20ml)中に溶解した、冷却した溶液に、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(0.798ml;4.61mmol)及びイミダゾール(314mg;4.61mmol)を添加する。反応混合物をRTにて2h撹拌する。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出し(3x)、有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、380mgの2-ブロモ-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾールを得る。LC-MS(酸性):tR=0.89;[M+H]+=346.87。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:8.13(s、1H)、7.08(s、1H)、4.88(s、2H)、0.85(s、9H)、0.08(s、6H)。
工程5の生成物、2-ブロモ-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール(150mg;0.432mmol)をジオキサン(5ml)中に溶解したものに、aq.1.6M Na2CO3(3ml)、3-フルオロベンゼンボロン酸(125mg;0.864mmol)及びPd(PPh3)4(18mg;3.5mol%)を添加する。反応混合物を90℃にて2h撹拌する。混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、146mgの3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾールを得る。LC-MS(酸性):tR=0.95;[M+H]+=362.97。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:8.21(s、1H)、7.60(m、1H)、7.35-7.43(m、3H)、7.15(s、1H)、4.90(s、2H)、0.81(s、9H)、-0.02(s、6H)。
工程5の生成物、3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール(146mg;0.403mmol)をTHF(2ml)中に溶解したものに、TBAF(THF中1M、0.604ml、0.604mmol)を添加する。反応混合物をRTにて20min撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、91mgの(2-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを得る。LC-MS(酸性):tR=0.57;[M+H]+=248.97。
工程7の生成物、(2-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール(45mg;0.181mmol)をDCM(3ml)中に溶解した氷冷溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(119mg;0.281mmol)を添加する。反応混合物をRTにて2時間撹拌する。飽和NaHCO3水溶液(5ml)、次いでsat.aq.Na2S2O3(5ml)を添加し、混合物を20min撹拌する。次いで、混合物をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.60;[M+H]+=246.96。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:9.73(s、1H)、8.70(s、1H)、7.76-7.79(m、1H)、7.64-7.69(m、2H)、7.48-7.53(m、1H)、7.28(s、1H)。
工程8の生成物、2-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、11mgのrac-シクロヘキシル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.869;[M+H]+=331.2。
工程1: 2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボン酸の製造
実施例181/工程3の生成物、メチル 2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(4.09g;15.5mmol)をTHF(40ml)中に溶解したものに、1M LiOH(18.6ml、18.6mmol)を添加する。懸濁液をRTにて2時間撹拌する。混合物を、HClの1M水溶液でpH4になるまで酸性化し、蒸発させ、高真空下で乾燥して、4.9gの2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボン酸を得る。LC-MS(酸性):tR=0.34;[M+H]+=246.80。
工程1の生成物、2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボン酸(4.9g、16.9mmol)をCH2Cl2(50ml)及びDMF(10ml)中に溶解したものに、RTにて、HATU(7.724g、20.3mmol)、DIPEA(3.48ml、20.3mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.734g、17.8mmol)を添加する。混合物をRTにて2時間撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、CH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、5.25gの2-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.48;[M+H]+=291.81。
工程2の生成物、2-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミド(225mg、0.582mmol)を1.6M Na2CO3(2.5ml)及びジオキサン(7.5ml)中に溶解した、脱気した溶液に、アルゴン下、(5-メチルチオフェン-3-イル)ボロン酸(165mg、1.16mol)及びPd(Ph3)4(23.5mg、0.02mmol)を添加する。混合物を90℃にて1時間撹拌し、次いでRTに冷却し、H2O中に注ぎ、CH2Cl2で抽出する(2x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、93mgのN-メトキシ-N-メチル-2-(5-メチルチオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.64;[M+H]+=307.87。
工程3の生成物、N-メトキシ-N-メチル-2-(5-メチルチオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミド(90mg、0.278mmol)をTHF(4ml)中に溶解したものに、0℃にて、トルエン中の1M 水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(0.556ml、0.556mmol)を滴下する。混合物をRTまで温まるようにし、1時間撹拌する。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、41mgの2-(4-メチルチオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=248.93。
工程4の生成物、2-(4-メチルチオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、2mgのrac-シクロヘキシル-[2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.854;[M+H]+=333.2。
工程1: N-メトキシ-N-メチル-2-ビニルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドの製造
ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体を出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程3の製造について記載した手順に従って、675mgのN-メトキシ-N-メチル-2-ビニルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.49;[M+H]+=238.30。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.12(s、1H)、7.09(s、1H)、6.84(dd、J1=10.9Hz、J2=17.1Hz、1H)、5.63(d、J=17.2Hz、1H)、5.53(d、J=10.9Hz、1H)、3.60(s、3H)、3.37(s、3H)。
N-メトキシ-N-メチル-2-ビニルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程4の製造について記載した手順に従って、126mgの2-ビニルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.41;[M+H]+=179.05。
工程2の生成物、2-ビニルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、2mgのrac-シクロヘキシル-(2-ビニル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.687;[M+H]+=263.2。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak IC 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;255nM;溶出液:60%CO2及び40%(EtOH、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1800μl。
実施例97を実施例68の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.788;[M+H]+=277.0。
工程1: N-メトキシ-N-メチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドの製造
フェニルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程3の製造について記載した手順に従って、222mgのN-メトキシ-N-メチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=288.03。
N-メトキシ-N-メチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程4の製造について記載した手順に従って、158mgの2-フェニルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.58;[M+H]+=229.00。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:9.72(s、1H)、8.69(s、1H)、7.80-7.82(m、2H)、7.63(m、3H)、7.27(s、1H)。
工程2の生成物、2-フェニルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、12mgのrac-シクロヘキシル-(2-フェニル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.822;[M+H]+=313.2。
実施例93を実施例92の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.900;[M+H]+=327.2。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak IC 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV-Vis-1;235nM;溶出液:60%CO2及び40%EtOH;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1500μl。
工程1: エチル 2-アミノ-5-メチル-3-オキソヘキサノエート塩酸塩の製造
イソ吉草酸無水物を出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程1の製造について記載した手順に従って、2.08gのエチル 2-アミノ-5-メチル-3-オキソヘキサノエート塩酸塩を得る。LC-MS(酸性):tR=0.50;[M+H]+=188.22。
エチル 2-アミノ-5-メチル-3-オキソヘキサノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程2の製造について記載した手順に従って、910mgのエチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-5-メチル-3-オキソヘキサノエートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.90;[M+H]+=345.13。
エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-5-メチル-3-オキソヘキサノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程3の製造について記載した手順に従って、797mgのエチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-イソブチルチアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.99;[M+H]+=343.11。
エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-イソブチルチアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程4の製造について記載した手順に従って、768mgのエチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-イソブチルチアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.79;[M+H]+=270.10。
エチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-イソブチルチアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程5の製造について記載した手順に従って、447mgのエチル 2-イソブチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.71;[M+H]+=253.09。
エチル 2-イソブチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程6.1及び6.2の製造について記載した手順に従って、201mgの2-イソブチル-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=268.11。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ:8.77(s、1H)、7.54(s、1H)、3.65(s、3H)、3.50(s、3H)、2.87(d、J=7.4Hz、2H)、1.90-2.13(m、1H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
2-イソブチル-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程7の製造について記載した手順に従って、156mgの2-イソブチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.54;[M+H]+=209.01。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ:9.96(s、1H)、8.76(s、1H)、7.17(s、1H)、2.99(d、J=7.2Hz、2H)、1.91-2.13(m、1H)、1.09(d、J=6.6Hz、6H)。
工程7の生成物、2-イソブチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、36mgのrac-シクロヘキシル-(2-イソブチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.786;[M+H]+=293.2。
実施例99を実施例98の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.864;[M+H]+=307.1。
工程1: メチル 2-ジアゾ-4-メトキシ-3-オキソブタノエートの製造
4-メトキシアセト酢酸メチル(0.709ml、5.31mmol)を乾燥トルエン(10ml)中に溶解した後、トリエチルアミン(0.795ml、5.71mmol)を添加する。アルゴン雰囲気下、p-トルエンスルフォニルアジドのトルエン(7.5ml)中の11-15%溶液を、0℃にて混合物に滴下する。混合物をRTにて24h撹拌する。ヘプタン/CH2Cl2 9:1を混合物に添加し、塩を沈殿させる。次いで、それをろ過し、ヘプタンで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮する。粗製物をFC(シリカゲル、Hept/EtOAc)により精製して、607mgのメチル 2-ジアゾ-4-メトキシ-3-オキソブタノエートを無色のオイルとして得る。LC-MS(酸性):tR=0.51、[M+H]+=172.95。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:4.55(s、2H)、3.86(s、3H)、3.49(s、3H)。
工程1の生成物、メチル 2-ジアゾ-4-メトキシ-3-オキソブタノエート(600mg、3.49mmol)及びBoc-Gly-NH2(664mg、3.66mmol)をCH2Cl2(11.5ml)中に溶解したものに、ジロジウム四酢酸(16.6mg、0.035mmol)を添加する。次いで、混合物を、アルゴン雰囲気下で40℃にて24h撹拌する。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物をFC(シリカゲル、Hept/EtOAc)により精製して、376mgのメチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-4-メトキシ-3-オキソブタノエートを紫色の粘着性のガムとして得る。
工程2の生成物、メチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-4-メトキシ-3-オキソブタノエート(376mg、1.18mmol)をTHF(5ml)中に溶解したものに、アルゴン雰囲気下でローソン試薬(564mg、1.5mmol)を添加する。混合物を、反応が完了するまで50℃にて撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣をギ酸エチル(15ml)中に溶解し、24h還流する。次いで、混合物を減圧下で濃縮する。粗製残渣を水及びNaHCO3の飽和水溶液で希釈する。次いで、それをCH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をFC(シリカゲル、Hept/EtOAc)により精製して、142mgのメチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-(メトキシメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを黄色の粉末として得る。LC-MS(酸性):tR=0.53、[M+H]+=244.97。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.86-8.97(m、1H)、8.18(d、J=1.0Hz、1H)、4.91(m、2H)、4.54(d、J=6.2Hz、2H)、3.82(s、3H)、3.40(m、3H)。
工程3の生成物、メチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-(メトキシメチル)チアゾール-4-カルボキシレート(142mg、0.581mmol)をCH2Cl2(5ml)中に溶解したものを、-20℃に冷却した後、POCl3(0.109ml、1.16mmol)を添加する。次いで混合物を6h還流する。混合物を水及びNaHCO3の飽和水溶液で希釈する。二層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出する(2x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、162mgのメチル 2-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを茶色の粉末として得る。LC-MS(酸性):tR=0.49、[M+H]+=226.97。
工程4の生成物、メチル 2-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(162mg、0.716mmol)をTHF(10ml)中に溶解したものに、NaOHの1M水溶液(1ml)を添加する。混合物をRTにて1h撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をTHF(10ml)中に溶解した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(93.1mg、0.931mmol)、HATU(354mg、0.931mmol)及びDIPEA(0.49ml、2.6mmol)をRTにて添加する。混合物をRTにて一晩撹拌する。混合物を水及び飽和NaHCO3水溶液で希釈する。次いで、それをCH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物をFC(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH)により精製して、72mgのN-メトキシ-2-(メトキシメチル)-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを黄色の粘着性のガムとして得る。LC-MS(酸性):tR=0.47、[M+H]+=255.94。
工程5の生成物、N-メトキシ-2-(メトキシメチル)-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミド(72mg、0.282mmol)をTHF(5ml)中に溶解したものに、RTにて、アルゴン雰囲気下で、シクロヘキシルマグネシウムブロミド(1.1ml、0.55mmol)を滴下する。混合物をRTにて24h撹拌する。次いで、混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、68mgのシクロヘキシル(2-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノンを黄色の粘着性のガムとして得る。
工程6の生成物、シクロヘキシル(2-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノン(68mg、0.244mmol)を乾燥EtOH(4ml)中に溶解したものに、RTにて、アルゴン雰囲気下で、NaBH4(18.5mg、0.489mmol)を添加する。混合物をRTにて3h撹拌する。混合物を水の添加により注意深くクエンチする。ガスの発生が終わったら、それを減圧下で濃縮し、残渣を分取用HPLC(塩基性条件)により精製して、8.5mgのrac-シクロヘキシル-(2-メトキシメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.594;[M+H]+=281.4。
工程1: エチル 2-ジアゾ-3-(1-メチルシクロプロピル)-3-オキソプロパノエートの製造
反応容器内で、1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸(1890mg;17.9mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(3938mg;24.3mmol)を無水THF(30ml)中に溶解したものを、RTにて4時間撹拌する(溶液A)。第2反応容器内で、マロン酸エチルカリウム(8093mg;46.6mmol)、無水塩化マグネシウム(5241mg;53.9mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(219mg;1.79mmol)を、THF(60ml)とアセトニトリル(30ml)の混合物中に溶解したものを、RTにて6時間撹拌する(溶液B)。2つの溶液を0℃に冷却し、溶液AをEt3N(10ml;71.7mmol)と共に溶液Bに添加する。次いで、反応混合物をRTにて18時間撹拌する。反応完了後、溶媒を減圧下で除き、残渣を水中に懸濁し、DCMで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものを硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、エチル 3-(1-メチルシクロプロピル)-3-オキソプロパノエートを黄色のオイルとして得、それを精製することなく使用する。LC-MS(酸性):tR=0.71;[M+H]+=171.05。
エチル 2-ジアゾ-3-(1-メチルシクロプロピル)-3-オキソプロパノエート(2560mg;13.0mmol)をDCM(50ml)中に溶解し、tert-ブチル (2-アミノ-2-オキソエチル)カーバメート(2486mg;13.7mmol)、次いでジロジウム四酢酸(62mg、0.13mmol)を添加する。反応混合物を45℃にて3日間撹拌する。水を添加し、層を分離し、水層をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc)による精製により、3654mgのrac-エチル-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-(1-メチルシクロプロピル)-3-オキソプロパノエートをピンク色の固体として得る。LC-MS(酸性):tR=0.84;[M+H]+=342.99。
工程2の生成物、rac-エチル-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-(1-メチルシクロプロピル)-3-オキソプロパノエート(3654mg;10.7mmol)及びローソン試薬(5000mg;12.0mmol)をTHF(50ml)中に懸濁し、24時間加熱還流する。THFを減圧下で蒸発させ、残渣をFC(シリカゲル;EtOAc/ヘプタン)により精製して、4601mgのエチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-(1-メチルシクロプロピル)チアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.96;[M+H]+=340.98。
工程4.1:Boc開裂:工程3の生成物、エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-(1-メチルシクロプロピル)チアゾール-4-カルボキシレート(4601mg;13.5mmol)をジオキサン(50ml)中に溶解し、次いでジオキサン中の4N HCl(10ml;40.0mmol)を注意深く添加する。混合物をRTにて15時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。
工程4.2の生成物、エチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-(1-メチルシクロプロピル)チアゾール-4-カルボキシレート(3691mg;13.8mmol)をDCM(100ml)中に溶解し、-20℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン(2.6ml;27.6mmol)を添加する。反応混合物をRTにて48h撹拌する。オキシ塩化リン(1ml;10.6mmol)をさらに添加し、混合物を還流下で6時間撹拌する。水、次いでsat.aq.NaHCO3を添加する。層を分離し、水層をDCMで抽出する(2x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、3066mgのエチル 2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートをベージュ色のフォームとして得る。LC-MS(酸性):tR=0.67;[M+H]+=251.01。
工程5の生成物、エチル 2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(3062mg;12.2mmol)をEtOH(150ml)中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1000mg;26.4mmol)を添加する。反応混合物をRTにて4時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をDCM中に再溶解し、水、次いでsat.aq.NH4Clを注意深く添加する。層を分離し、水層をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2059mgの(2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.69;[M+H]+=209.15。
工程6の生成物、(2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール(2059mg;9.89mmol)をDCM(150ml)中に溶解した氷冷溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(4612mg;10.9mmol)を添加する。反応混合物をRTにて18時間撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を30min撹拌する。次いで、白色の沈殿をろ過し、ろ液をDCMで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.50;[M+H]+=207.35。1H NMR(500MHz、d6-DMSO) δ:10.16(s、1H)、8.54(s、1H)、7.17(s、1H)、1.55(s、3H)、1.16-1.18(m、2H)、1.04(m、2H)。
工程7の生成物、2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、6mgのrac-シクロヘキシル-[2-(1-メチル-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.748;[M+H]+=291.1。
工程1: エチル (4S)-2-アミノ-4-メチル-3-オキソヘキサノエート塩酸塩の製造
(S)-(+)-2-メチル酪酸無水物を出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程1の製造について記載した手順に従って、391mgのエチル エチル (4S)-2-アミノ-4-メチル-3-オキソヘキサノエート塩酸塩を得る。LC-MS(酸性):tR=0.50;[M+H]+=188.24。
エチル (4S)-2-アミノ-4-メチル-3-オキソヘキサノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程2の製造について記載した手順に従って、641mgのエチル (4S)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-4-メチル-3-オキソヘキサノエートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.89;[M+H]+=345.28。
エチル (4S)-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-4-メチル-3-オキソヘキサノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程3の製造について記載した手順に従って、141mgのエチル (S)-2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-(sec-ブチル)チアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.99;[M+H]+=343.27。
エチル (S)-2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-(sec-ブチル)チアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程4の製造について記載した手順に従って、110mgのエチル (S)-5-(sec-ブチル)-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.78;[M+H]+=271.17。
エチル (S)-5-(sec-ブチル)-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程5の製造について記載した手順に従って、108mgのエチル (S)-2-(sec-ブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.70;[M+H]+=253.13。
エチル (S)-2-(sec-ブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程6.1及び6.2の製造について記載した手順に従って、100mgの(S)-2-(sec-ブチル)-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.80;[M+H]+=268.21。
(S)-2-(sec-ブチル)-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程7の製造について記載した手順に従って、55mgの(S)-2-(sec-ブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.78;[M+H]+=208.94。
工程7の生成物、(S)-2-(sec-ブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムクロリドを出発物質としてを使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、7mgの[2-((S)-sec-ブチル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-シクロヘキシル-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.776;[M+H]+=293.2。
工程1: rac-エチル 2-ジアゾ-3-((1R,2R)-2-フルオロ-シクロプロピル)-3-オキソ-プロパノエートの製造
rac-エチル 3-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエート(2000mg;10.9mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程1の製造について記載した手順に従って、2400mgのrac-エチル-2-ジアゾ-3-((1R,2R)-2-フルオロ-シクロプロピル)-3-オキソ-プロパノエートを黄色のオイルとして得、さらに精製することなく使用した。LC-MS(酸性):tR=0.75;[M+H]+=201.01。
rac-エチル 2-ジアゾ-3-((1R,2R)-2-フルオロ-シクロプロピル)-3-オキソ-プロピオン酸(2400mg;12mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程2の製造について記載した手順に従う。この場合、反応混合物を45℃にて2日間撹拌し、4075mgのcis-エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-(2-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエートを茶色のオイルとして得、さらに精製することなく使用した。LC-MS(酸性):tR=0.77;[M+H]+=347.04。
cis-エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-(2-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエート(4075mg、11.8mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程3の製造について記載した手順に従って、5326mgのrac-エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)チアゾール-4-カルボキシレートを、FC(シリカゲル、Hept/EtOAc)の後、白色の固体として得る。LC-MS(酸性):tR=0.89;[M+H]+=344.99。
rac-エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)チアゾール-4-カルボキシレート(5326mg)を出発物質として使用し、実施例170/工程4の製造について記載した手順に従って、1965mgのrac-エチル 5-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを、FC(シリカゲル、Hept/EtOAc)の後、白色の固体として得る。LC-MS(酸性):tR=0.64;[M+H]+=272.99。
rac-エチル 5-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレート(1965mg)を出発物質として使用し、実施例170/工程5の製造について記載した手順に従って、1810mgのrac-エチル 2-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートをオレンジ色の粉末として得る。LC-MS(酸性):tR=0.58;[M+H]+=255.28。
rac-エチル 2-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(1810mg、7.12mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程6の製造について記載した手順に従って、940mgのrac-(2-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを白色の粉末として得、精製することなく次の工程で使用した。LC-MS(塩基性):tR=0.42;[M+H]+=213.00。
rac-(2-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール(940mg)を出発物質として使用し、実施例170/工程7の製造について記載した手順に従って、1655mgのrac-2-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを黄色のガムとして得る。LC-MS(酸性):tR=0.44;[M+H]+=211.01。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:10.08(s、1H)、8.57(s、1H)、7.17(s、1H)、5.25(m、1H)、2.95-3.02(m、1H)、1.61-1.71(m、1H)、1.48(dtd、J1=3.2Hz、J2=7.6Hz、J3=23.9Hz、1H)。
工程7の生成物、rac-2-((1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、4mgのシクロヘキシル-[2-(cis-2-フルオロ-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.620;[M+H]+=295.2。
工程1: rac-エチル 2-ジアゾ-3-((1S,2R)-2-フルオロ-シクロプロピル)-3-オキソ-プロパノエートの製造
rac-エチル-3-((1S,2R)-2-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエート(2000mg;10.9mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程1の製造について記載した手順に従って、2190mgのrac-エチル-2-ジアゾ-3-((1S,2R)-2-フルオロ-シクロプロピル)-3-オキソ-プロパノエートを黄色のオイルとして得、さらに精製することなく使用した。LC-MS(酸性):tR=0.81;[M+H]+=観察せず。
rac-エチル 2-ジアゾ-3-((1S,2R)-2-フルオロ-シクロプロピル)-3-オキソ-プロピオン酸(2195mg;11mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程2の製造について記載した手順に従う。この場合、反応混合物を45℃にて2日間撹拌し、3816mgのトランス-エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-(2-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエートを茶色のオイルとして得、さらに精製することなく使用した。LC-MS(酸性):tR=0.81;[M+H]+=347.05。
トランス-エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-(2-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエート(3816mg、11mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程3の製造について記載した手順に従って、3956mgのrac-エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)チアゾール-4-カルボキシレートを茶色の粘着性のオイルとして得、精製することなく次の工程で使用した。LC-MS(酸性):tR=0.91;[M+H]+=345.07。
rac-エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)チアゾール-4-カルボキシレート(3956mg)を出発物質として使用し、実施例170/工程4の製造について記載した手順に従って、1210mgのrac-エチル 5-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Hept/EtOAc)の後、茶色の粘着性のガムとして得る。LC-MS(酸性):tR=0.67;[M+H]+=273.04。
rac-エチル 5-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレート(1210mg)を出発物質として使用し、実施例170/工程5の製造について記載した手順に従って、950mgのrac-エチル 2-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを黄色の粉末として得る。LC-MS(酸性):tR=0.60;[M+H]+=254.98。
rac-エチル 2-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(950mg、3.74mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程6の製造について記載した手順に従って、810mgのrac-(2-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを黄色の粉末として得、精製することなく次の工程で使用した。LC-MS(塩基性):tR=0.42;[M+H]+=213.02。
rac-(2-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール(810mg)を出発物質として使用し、実施例170/工程7の製造について記載した手順に従って、1210mgのrac-2-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを黄色の粉末として得る。LC-MS(酸性):tR=0.42;[M+H]+=211.02。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:10.13(s、1H)、8.55(s、1H)、7.17(s、1H)、5.11-5.29(m)、3.43-3.44(m、1H)、1.92(m、1H)、1.40(dd、J1=6.8Hz、J2=11.6Hz、1H)。
工程7の生成物、rac-2-((1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、20mgのシクロヘキシル-[2-(トランス-2-フルオロ-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.671;[M+H]+=295.2。
工程1: エチル 2-ジアゾ-3-(1-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエートの製造
1-フルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(2014mg;18.8mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程1の製造について記載した手順に従って、3092mgのエチル 3-(1-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエートを得、さらに精製することなく使用した。LC-MS(酸性):tR=0.71;[M+H]+=観察せず。次いで、エチル 2-ジアゾ-3-(1-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエートを茶色のオイルとして得、さらに精製することなく使用した。LC-MS(酸性):tR=0.75;[M+H]+=201.03。
エチル 2-ジアゾ-3-(1-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエート(2124mg;10.6mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程2の製造について記載した手順に従う。この場合、反応混合物を45℃にて5日間撹拌し、3223mgのrac-エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-(1-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエートを茶色の固体として得、さらに精製することなく使用した。LC-MS(酸性):tR=0.81;[M+H]+=347.01。
rac-エチル-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-(1-フルオロシクロプロピル)-3-オキソプロパノエート(3223mg、9.31mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程3の製造について記載した手順に従って、2727mgのエチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-(1-フルオロシクロプロピル)チアゾール-4-カルボキシレートを明黄色の粘着性のオイルとして得る。LC-MS(酸性):tR=0.92;[M+H]+=344.99。
エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-(1-フルオロシクロプロピル)チアゾール-4-カルボキシレート(2727mg)を出発物質として使用し、実施例170/工程4の製造について記載した手順に従って、2129mgのエチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-(1-フルオロシクロプロピル)チアゾール-4-カルボキシレートを赤味がかったオイルとして得、それをさらに精製することなく使用した。LC-MS(酸性):tR=0.66;[M+H]+=272.99。
2-(ホルムアミドメチル)-5-(1-フルオロシクロプロピル)チアゾール-4-カルボキシレート(2129mg)を出発物質として使用し、実施例170/工程5の製造について記載した手順に従って、1790mgのエチル 2-(1-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを黄色の粉末として得る。LC-MS(酸性):tR=0.63;[M+H]+=255.00。
エチル 2-(1-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(1582mg、6.22mmol)を出発物質として使用し、実施例170/工程6の製造について記載した手順に従って、782mgの(2-(1-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを黄色の粉末として得、精製することなく次の工程で使用した。LC-MS(塩基性):tR=0.45;[M+H]+=213.04。
(2-(1-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール(782mg)を出発物質として使用し、実施例170/工程7の製造について記載した手順に従って、687mgの2-(1-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを黄色の粉末として得る。LC-MS(酸性):tR=0.47;[M+H]+=211.00。1H NMR(500MHz、d6-DMSO) δ:10.16(s、1H)、8.64(s、1H)、7.25(s、1H)、1.75(m、2H)、1.46(m、2H)。
工程7の生成物、2-(1-フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、18mgのrac-シクロヘキシル-[2-(1-フルオロ-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.791;[M+H]+=295.2。
工程1: N-メトキシ-N-メチル-2-(チオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドの製造
3-チオフェンボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程3の製造について記載した手順に従って、137mgのN-メトキシ-N-メチル-2-(チオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.59;[M+H]+=294.16。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.18(s、1H)、7.84(d、J=1.6Hz、1H)、7.75(dd、J1=2.9Hz、J2=5.0Hz、1H)、7.24-7.26(m、1H)、7.13(s、1H)、3.53(s、3H)、3.29(s、3H)。
N-メトキシ-N-メチル-2-(チオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程4の製造について記載した手順に従って、100mgの2-(チオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.54;[M+H]+=234.85。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:9.87(s、1H)、8.68(s、1H)、8.32-8.32(m、1H)、7.88(dd、J1=2.9Hz、J2=5.0Hz、1H)、7.58-7.60(m、1H)、7.25(s、1H)。
工程2の生成物、2-(チオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、32mgのrac-シクロヘキシル-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.792;[M+H]+=319.1。
実施例95を実施例94の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.868;[M+H]+=333.2。
工程1: N-メトキシ-N-メチル-2-(5-メチルチオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドの製造
(5-メチルチオフェン-3-イル)ボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程3の製造について記載した手順に従って、93mgのN-メトキシ-N-メチル-2-(5-メチルチオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.64;[M+H]+=307.87。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.16(d、J=0.3Hz、1H)、7.57(d、J=1.5Hz、1H)、7.12(d、J=0.4Hz、1H)、6.95(t、J=1.2Hz、1H)、3.54-3.59(m、3H)、3.30(s、3H)、2.48(d、J=0.9Hz、3H)。
N-メトキシ-N-メチル-2-(5-メチルチオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程4の製造について記載した手順に従って、41mgの2-(5-メチルチオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=248.93。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:9.88(s、1H)、8.66(s、1H)、8.06(d、J=1.5Hz、1H)、7.28(m、1H)、7.23(d、J=0.5Hz、1H)、2.53(d、J=0.9Hz、3H)。
工程2の生成物、2-(5-メチルチオフェン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、27mgのrac-シクロヘキシル-[2-(5-メチル-チオフェン-3-イル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.872;[M+H]+=333.2。
工程1: メチル 2-ジアゾ-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-オキソプロパノエートの製造
メチル 3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-オキソプロパノエート(2.67g、13.9mmol)及び4-アセタミドベンゼンスルフォニルアジド(4.123g、16.6mmol)をCH3CN(60ml)中に溶解したものを、アルゴン雰囲気下で撹拌し、氷水のバスで0℃に冷却する。次いで、トリエチルアミンを混合物に滴下し、それを、0℃にて2h、そしてRTにて一晩撹拌する。ヘプタン/CH2Cl2 9:1を混合物に添加して塩を沈殿させる。次いで、それをろ過し、ヘプタンで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮する。粗製物をFC(シリカゲル、Hept/EtOAc)により精製して、2.75gのメチル 2-ジアゾ-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-オキソプロパノエートを黄色のオイルとして得る。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:3.87-3.89(m、3H)、3.75-3.85(m、1H)、2.74-2.98(m、4H)。
メチル 2-ジアゾ-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-オキソプロパノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例157/工程2の製造の手順に従い、4.10gのメチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-オキソプロパノエートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.63;[M+H]+=364.93。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:5.30-5.42(m、1H)、8.64-8.70(m、1H)、7.05-7.15(m、1H)、3.71(s、3H)、3.64(d、J=6.1Hz、2H)、3.40-3.49(m、1H)、2.63-2.85(m、4H)、1.29-1.44(m、9H)。
メチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-オキソプロパノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例170/工程3の製造の手順に従い、4.90gのメチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.92;[M+H]+=362.92。
メチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)チアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例170/工程4の製造の手順に従い、2.55gのメチル 5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.68;[M+H]+=290.78。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.88-8.98(m、1H)、8.19(s、1H)、4.54(d、J=6.2Hz、2H)、4.10-4.22(m、1H)、3.82(s、3H)、3.09-3.27(m、2H)、2.62-2.76(m、2H)。
メチル 5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例170/工程5の製造の手順に従い、2.33gのメチル 2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.60;[M+H]+=272.99。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.45(s、1H)、7.20(s、1H)、4.12-4.27(m、1H)、3.95(s、3H)、3.06-3.26(m、2H)、2.69-2.89(m、2H)。
メチル 2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例170/工程6の製造の手順に従い、879mgの(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを得る。LC-MS(酸性):tR=0.50;[M+H]+=244.97。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.13(s、1H)、7.07(s、1H)、5.53(t、J=5.8Hz、1H)、4.63(d、J=5.9Hz、2H)、3.83(quint d、J1=2.1Hz、J2=8.7Hz、1H)、3.03-3.20(m、2H)、2.63-2.81(m、2H)。
(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを出発物質として使用することを除いては、実施例170/工程7の製造の手順に従い、362mgの2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.50;[M+H]+=242.79。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:4.32-4.50(m、1H)、10.00(s、1H)、8.56(s、1H)、7.23(s、1H)、3.20-3.30(m、2H)、2.83-3.01(m、2H)。
工程7の生成物、2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及び(シクロヘキシルメチル)マグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、6mgのrac-2-シクロヘキシル-1-[2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-エタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.838;[M+H]+=341.2。
実施例156を実施例155の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.754;[M+H]+=327.2。
工程1: N-メトキシ-N-メチル-2-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドの製造
3-ピリジンボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程3の製造について記載した手順に従って、20mgのN-メトキシ-N-メチル-2-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.48;[M+H]+=288.94。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.68-8.71(m、2H)、8.24(s、1H)、7.94(dd、J1=0.9Hz、J2=7.5Hz、1H)、7.55-7.58(m)、7.19(s、1H)、3.50(s、3H)、3.24(s、3H)。
N-メトキシ-N-メチル-2-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程4の製造について記載した手順に従って、15mgの2-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.44;[M+H]+=229.95。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:9.70(s、1H)、8.99(m、1H)、8.81(dd、J1=1.5Hz、J2=4.9Hz、1H)、8.72(s、1H)、8.25(m、1H)、7.60-7.67(m、1H)、7.30(s、1H)。
工程2の生成物、2-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、3mgのrac-シクロヘキシル-(2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.615;[M+H]+=314.0。
工程1: N-メトキシ-N-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドの製造
1-メチルピラゾール-4-ボロン酸 ピナコールエステルを出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程3の製造について記載した手順に従って、71mgのN-メトキシ-N-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.49;[M+H]+=291.94。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.12(s、1H)、8.08(s、1H)、7.65(s、1H)、7.09(s、1H)、3.89(s、3H)、3.54(s、3H)、3.32(s、3H)。
N-メトキシ-N-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程4の製造について記載した手順に従って、45mgの2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.46;[M+H]+=232.96。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:9.93(s、1H)、8.63(s、1H)、8.49(s、1H)、8.05(s、1H)、7.21(d、J=0.4Hz、1H)、3.94(s、3H)。
工程2の生成物、2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、39mgのrac-シクロヘキシル-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.582;[M+H]+=317.2。
工程1: 3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾールの製造
2-フルオロフェニルボランジオールを出発物質として使用することを除いては、実施例181/工程6の製造について記載した手順に従って、17.5mgの3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾールを得る。LC-MS(酸性):tR=0.93;[M+H]+=362.98。
3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾールを出発物質として使用することを除いては、実施例181/工程7の製造について記載した手順に従って、11.4mgの(2-(2-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを得る。LC-MS(酸性):tR=0.56;[M+H]+=248.99。
(2-(2-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを出発物質として使用することを除いては、実施例181/工程8の製造について記載した手順に従って、9.1mgの2-(2-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.60;[M+H]+=246.95。
工程3の生成物、2-(2-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、23mgのrac-シクロヘキシル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.835;[M+H]+=331.2。
工程1: 2-フェニル酢酸無水物の製造
フェニル酢酸(3.86ml、30mmol)をトルエン(200ml)中に溶解したものに、DCC(6.252g、30mmol)を少しずつ添加する。得られた懸濁液をRTにて2min撹拌し、次いで、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、7.32gの2-フェニル酢酸無水物を白色の固体として得る。LC-MS(酸性):tR=0.99;[M+H]+=質量非検出。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ:7.32-7.43(m、6H)、7.23-7.27(m、4H)、3.76(s、4H)。
工程1の生成物、2-フェニル無水酢酸を出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程1の製造について記載した手順に従って、276mgのエチル 2-アミノ-3-オキソ-4-フェニルブタノエート塩酸塩を得る。LC-MS(酸性):tR=0.55;[M+H]+=222.23。1H NMR(500MHz、DMSO) δ:8.92(d、J=0.5Hz、2H)、7.34-7.37(m、2H)、7.28-7.30(m、1H)、7.19-7.22(m、2H)、5.44(s、1H)、4.30(q、J=7.0Hz、2H)、4.17(s、2H)、1.29(t、J=7.1Hz、3H)。
エチル 2-アミノ-3-オキソ-4-フェニルブタノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程2の製造について記載した手順に従って、426mgのエチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-オキソ-4-フェニルブタノエートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.91;[M+H]+=379.16。
エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-3-オキソ-4-フェニルブタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程3の製造について記載した手順に従って、255mgのエチル 5-ベンジル-2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)チアゾール-4-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.99;[M+H]+=377.10。
工程4の生成物、エチル 5-ベンジル-2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)チアゾール-4-カルボキシレート(250mg、0.664mmol)をCH2Cl2(2.5ml)中に溶解したものに、ジオキサン中の4N HCl(0.65ml、2.6mmol)を添加する。混合物をRTにて24h撹拌する。4N HCl(0.65ml、2.6mmol)をさらに添加し、反応が完了するまで、混合物をRTにて撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮する。残渣にギ酸エチル(1.63ml、19.9mmol)及びDIPEA(0.455ml、2.66mmol)を添加する。混合物を70℃にて3h撹拌する。ギ酸エチル(0.545ml、6.64mmol)及びDIPEA(0.227ml、1.33mmol)を混合物に添加し、70℃にて1h撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を飽和NaHCO3水溶液及びCH2Cl2で希釈する。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、170mgのエチル 5-ベンジル-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートをベージュ色の固体として得る。LC-MS(酸性):tR=0.78;[M+H]+=305.03。
エチル 5-ベンジル-2-(ホルムアミドメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例1/工程5の製造について記載した手順に従って、113mgのエチル 2-ベンジルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを得る。LC-MS(酸性):tR=0.71;[M+H]+=287.08。1H NMR(500MHz、DMSO) δ:8.42(d、J=0.7Hz、1H)、7.34-7.43(m、4H)、7.09(d、J=0.7Hz、1H)、4.50(s、2H)、4.44(q、J=7.1Hz、2H)、1.37(t、J=7.1Hz、3H)。
エチル 2ベンジルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程6.1及び6.2の製造について記載した手順に従って、117mgの2-ベンジル-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.64;[M+H]+=302.09。
2-ベンジル-N-メトキシ-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例96/工程7の製造について記載した手順に従って、68mgの2-ベンジルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.60;[M+H]+=243.01。
工程8の生成物、2-ベンジルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムクロリドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、11mgのrac-(2-ベンジル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロヘキシル-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.811;[M+H]+=327.0。
工程1: N-メトキシ-N-メチル-2-(p-トリル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドの製造
4-メチルフェニルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程3の製造について記載した手順に従って、141mgのN-メトキシ-N-メチル-2-(p-トリル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.65;[M+H]+=301.91。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.17(s、1H)、7.39(m、2H)、7.33(m、2H)、7.14(s、1H)、3.49(s、3H)、3.15-3.27(m、3H)、3.21(s)、2.36(s、3H)。
N-メトキシ-N-メチル-2-(p-トリル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程4の製造について記載した手順に従って、71mgの2-(p-トリル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.65;[M+H]+=242.85。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:9.71(s、1H)、8.68(d、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)、7.43(d、J=7.9Hz、2H)、7.26(d、J=0.6Hz、1H)、2.42(s、3H)。
工程2の生成物、2-(p-トリル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、28mgのrac-シクロヘキシル-(2-p-トリル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.892;[M+H]+=327.0。
工程1: N-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドの製造
4-メトキシフェニルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程3の製造について記載した手順に従って、104mgのN-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=317.94。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:8.15(s、1H)、7.44(d、J=8.3Hz、2H)、7.07-7.13(m、3H)、3.82(s、3H)、3.50(s、3H)、3.18-3.20(m、3H)。
N-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例128/工程4の製造について記載した手順に従って、82mgの2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。LC-MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=268.83。1H NMR(400MHz、DMSO) δ:9.70(s、1H)、8.67(d、J=0.3Hz、1H)、7.76(d、J=8.8Hz、2H)、7.25(d、J=0.4Hz、1H)、7.16(m、2H)、3.86(s、3H)。
工程2の生成物、2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従って、39mgのrac-シクロヘキシル-[2-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.818;[M+H]+=343.2。
工程1: エチル 4,4,4-トリフルオロ-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタノエートの製造
亜硝酸ナトリウムの水溶液(40ml;312mmol)に、温度を0-5℃に維持しながら、エチル 4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート(50.0g;272mmol)を氷酢酸(90ml)中に溶解したものを添加する。反応混合物を、氷水のバス中で30min、そしてRTにてさらに5h撹拌する。溶液を減圧下で濃縮し、54gのエチル 4,4,4-トリフルオロ-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタノエートを得る。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:8.40-9.55(br s、1H)、4.42(q、J=7.0Hz、2H)、1.45(t、J=7.0Hz、3H)。
エチル 4,4,4-トリフルオロ-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタノエート(54.0g;253mmol)及び活性炭上のパラジウムを、エタノール(150ml)と4N HCl(100ml)の混合物中に懸濁したものを、0.3-0.5MPaの水素下で、RTにて2.5h撹拌する。次いで、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、42.0gのエチル 2-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート塩酸塩を黄色の固体として得る。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:8.40-9.55(br s、1H)、4.31(q、J=7.0Hz、2H)、4.10(s、1H)、1.22(t、J=7.0Hz、3H)。
Boc-Gly-OH(24.98g;143mmol)をTHF(250ml)中に溶解し、-20℃に冷却する。Et3N(19.8ml;143mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル(19.48g;143mmol)を添加する。反応混合物を-20℃にて30分間撹拌し、次いでエチル 2-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート塩酸塩(42.0g;178.7mmol)をTHF(250ml)中に溶解したものをゆっくりと添加する。次いで、さらにEt3N(19.8ml;143mmol)を反応混合物にゆっくりと添加し、反応混合物をRTに温め、撹拌を2h続ける。水とEtOAcを添加し、層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をFC(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc)により精製して、46.5gのエチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエートを黄色の濃厚なオイル(ケト-及びエノール互変異性体の混合物)として得る。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.05-7.47(m、1.5H)、4.92-5.00(m、1H)、4.33-4.45(m、2H)、4.10(s、0.5H)、3.77-3.89(m、2H)、1.45(s、9H)、1.25-1.33(m、3H)。
エチル 2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート(46.5g;131mmol)をTHF(800ml)中に溶解し、次いでローソン試薬(79.0g;195mmol)を添加する。混合物を還流下で8時間撹拌する。次いで、THFを減圧下で除く。残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で2回、そして塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、24.8gのエチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボキシレートを得る。
工程5.1:Boc開裂:工程4の生成物、エチル 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-5-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボキシレート(24.8g;70mmol)をTFA(96g;840mmol)中に溶解する。混合物をRTにて1h撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。
エチル 2-(ホルムアミドメチル)-5-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボキシレート(14.1g;50.0mmol)をトルエン(150ml)中に溶解したものに、オキシ塩化リン(V)(POCl3)(7ml;74.9mmol)を、RTにて添加する。反応混合物を還流下で2h撹拌する。トルエン及びPOCl3を減圧下で除き、水を残渣に添加し、固体NaHCO3を添加することにより、pHを8に調整する。水層をCH2Cl2で抽出し(2x)、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、10.5gのエチル 2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを黄色の固体として得る。
エチル 2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(10.5g;39.7mmol)をメタノール(50ml)中に溶解したものに、NaBH4(4.76g;119mmol)を添加し、撹拌を50℃にて5h続ける。溶媒を減圧下で除き、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する(5x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、7.0gの(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノールを黄色の固体として得る。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:8.22(s、1H)、7.04(s、1H)、4.98(s、2H)。
Dess-Martinペルヨージナン(14.7g;34.7mmol)を、(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール(7.0g;0.541mmol)をジクロロメタン(250ml)中に溶解したものに添加し、撹拌をRTにて2時間続ける。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、1N NaOHで希釈し、EtOAcで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、3.0gの2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒドを得る。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:10.06(s、1H)、8.86(s、1H)、7.12(s、1H)。
工程8の生成物、2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド及び(3,3-ジメチルシクロペンチル)マグネシウムクロリドを出発物質として使用することを除いては、実施例3/工程8の製造について記載した手順に従う。LC-MS(QC):tR=1.142;[M+H]+=319.2。
LC-MS(QC):tR=1.078;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=1.100;[M+H]+=305.3。
LC-MS(QC):tR=1.264;[M+H]+=381.4。
LC-MS(QC):tR=1.174;[M+H]+=319.2。
LC-MS(QC):tR=1.082;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=1.246;[M+H]+=333.2。
LC-MS(QC):tR=1.324;[M+H]+=347.2。
LC-MS(QC):tR=1.080;[M+H]+=305.2。
LC-MS(QC):tR=1.249;[M+H]+=333.2。
LC-MS(QC):tR=1.256;[M+H]+=333.2。
LC-MS(QC):tR=0.985;[M+H]+=291.1。
LC-MS(QC):tR=1.064;[M+H]+=305.2.
実施例161: rac-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール
LC-MS(QC):tR=1.223;[M+H]+=333.2。
工程1: rac-1-(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)プロパ-2-イン-1-オールの製造
実施例66/工程1の生成物、2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド(1000mg;5.20mmol)をTHF(20ml)中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M、31.2ml、15.6mmol)を滴下により添加する。反応混合物を0℃にて1h撹拌する。反応を、塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することによりクエンチする。生成物をEtOAcで抽出し(3x20ml)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取用HPLC(塩基性条件)により精製して、689mgのrac-1-(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)プロパ-2-イン-1-オールを得る。LC-MS(塩基性):tR=0.66;[M+H]+=219.01。1H NMR(500MHz、d6-DMSO) δ:8.14(d、J=0.6Hz、1H)、7.02(d、J=0.6Hz、1H)、6.54(d、J=4.5Hz、1H)、5.91(dd、J1=2.3Hz、J2=4.5Hz、1H)、3.64(d、J=2.3Hz、1H)、2.25(m、1H)、1.05(m、2H)、0.65-0.74(m、2H)。
バイアル内で、アルゴン下、工程1の生成物、rac-1-(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)プロパ-2-イン-1-オール(22mg;0.10mmol)、(ヨードメタン(28mg;0.20mmol)をアジ化ナトリウム(13.1mg;0.20mmol)とDMF(0.6ml)中で反応させ、次いでろ過することにより製造した)アジドメタン、硫酸銅(II)(1.25mg、0.005mmol)及びl-(+)-アスコルビン酸ナトリウム塩(2mg、0.01mmol)を、RTにて16h撹拌する。混合物をWhatman 0.45μMグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮し、prepHPLC(塩基性条件)で精製して、20mgのrac-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.314;[M+H]+=276.1。
実施例193を実施例192の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.364;[M+H]+=290.1。
実施例194を実施例192の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.416;[M+H]+=304.1。
実施例195を実施例192の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.509;[M+H]+=330.2。
実施例196を実施例192の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.463;[M+H]+=316.2。
実施例197を実施例192の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(塩基性):tR=0.567;[M+H]+=344.2。
実施例200を実施例192(工程2のアジド源としてアジ化ナトリウムを用いる。)の製造についての記載と同様に製造する。LC-MS(QC):tR=0.314;[M+H]+=262.2。
工程1: rac-1-(2-エチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)プロパ-2-イン-1-オールの製造
実施例96/工程7の生成物、2-エチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド(324mg;1.80mmol)をTHF(7.2ml)中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M、10.8ml、5.40mmol)を滴下により添加する。反応混合物を0℃にて1h撹拌する。反応を塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することによりクエンチする。生成物をEtOAcで抽出し(3x20ml)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、375mgのrac-1-(2-エチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)プロパ-2-イン-1-オールを得る。LC-MS(酸性):tR=0.47;[M+H]+=207.26。1H NMR(500MHz、d6-DMSO) δ:8.17(s、1H)、7.04(s、1H)、6.47(d、J=4.5Hz、1H)、5.82(dd、J1=2.3Hz、J2=4.5Hz、1H)、3.63(d、J=2.3Hz、1H)、2.79(m、2H)、1.19(t、J=7.5Hz、4H)。
バイアル内で、アルゴン下、工程1の生成物、rac-1-(2-エチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)プロパ-2-イン-1-オール(30.9mg;0.15mmol)、(ブロモシクロペンタン(34.2mg;0.225mmol)をアジ化ナトリウム(14.7mg;0.225mmol)とDMF(0.6ml)中で反応させ、次いでろ過することにより製造した)アジドシクロペンタン、硫酸銅(II)(1.87mg、0.0075mmol)及びl-(+)-アスコルビン酸ナトリウム塩(3mg、0.015mmol)を、RTにて16h撹拌する。混合物をWhatman 0.45μMグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮し、prepHPLC(塩基性条件)で精製して、27mgのrac-(1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.486;[M+H]+=318.2。
工程1: rac-1-(2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)プロパ-2-イン-1-オールの製造
実施例5/工程7の生成物、2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-カルバルデヒド(249mg;1.50mmol)をTHF(6ml)中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M、9.0ml、4.50mmol)を滴下により添加する。反応混合物を0℃にて1.5h撹拌する。反応を、塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することによりクエンチする。生成物をEtOAcで抽出し(3x20ml)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をCH2Cl2/Et2Oで粉砕し、ろ過し、233mgのrac-1-(2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)プロパ-2-イン-1-オールを得る。LC-MS(酸性):tR=0.41;[M+H]+=193.16。1H NMR(500MHz、d6-DMSO) δ:8.16(d、J=0.2Hz、1H)、7.02(d、J=0.2Hz、1H)、6.46(d、J=4.5Hz、1H)、5.81(dd、J1=2.3Hz、J2=4.5Hz、1H)、3.63(d、J=2.3Hz、1H)、2.37(s、3H)。
バイアル内で、アルゴン下、工程1の生成物、rac-1-(2-メチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)プロパ-2-イン-1-オール(28.8mg;0.15mmol)、(ブロモシクロペンタン(34.2mg;0.225mmol)をアジ化ナトリウム(14.7mg;0.225mmol)とDMF(0.6ml)中で反応させ、次いでろ過することにより製造した)アジドシクロペンタン、硫酸銅(II)(1.87mg、0.0075mmol)及びl-(+)-アスコルビン酸ナトリウム塩(3mg、0.015mmol)を、RTにて16h撹拌する。混合物を、Whatman 0.45μMグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮し、prepHPLC(塩基性条件)で精製して、24mgのrac-(1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノールを得る。LC-MS(QC):tR=0.414;[M+H]+=304.1。
1. タンパク質の精製及び共結晶化:
IDO1タンパクを文献に記載の方法に従って発現させ、精製した(Biochem et Biophysica Acta 1814(2011)1947-1954)。IDO1タンパクを、10mMのMES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸) pH6.50、100mMのNaCl及び2mMのTCEP(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩)を含むバッファー中で、29mg/mlに濃縮した。タンパク質溶液を、2mMの最終濃度で、277Kにて、実施例9aの化合物と3時間インキュベートした。次いで、溶液を、Eppendorf 5424Rベンチトップ遠心分離器(benchtop centrifuge)を用いて、15,000rpmで、277Kにて、5分間遠心した。遠心した溶液を、100mMのアルギニン塩酸塩、100mMのトレオニン、100mMのヒスチジン塩酸塩・一水和物、100mMの5-ヒドロキシリシン塩酸塩、100mMのトランス-4-ヒドロキシ-L-プロリン、100mMのBES(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)タウリン)-トリエタノールアミン pH7.5、2%(w/v)の3-(N-フェニルメチル-N,N-ジメチルアンモニオ)プロパンスルホネート、10%(w/v)のPEG 8000及び20%(w/v)の1,5-ペンタンジオールを含む保存溶液と混合した。最後に、スィッティングドロップ(sitting drops)からの蒸気拡散により、293Kにて、IDO1と実施例9aの化合物の共結晶を得た。
上記の共結晶をナイロンループを用いて採取し、液体窒素中に直接置く。シンクロトロンデータを、Paul Scherrer Institute(Villigen、スイス連邦)において、Pilatus 2M-F検出器を用いて、Swiss Light SourceのビームラインX06DAで収集した。回折像を、プログラムXDS(Acta Cryst.(2010)D66、125-132)を用いて処理した。プログラムPhaser(J.Appl.Cryst.(2007)40、658-674)を用いて初期構造(preliminary structure)を解いた。プログラムRefmac5(Acta Cryst.(2004)D60、2284-2295)及びCoot(Acta Cryst.(2010)D66、486-501)をそれぞれ用いて、構造の精密化及び再構築を行った。観察された反射のデータ全体より5%をランダムに選択してR-freeを算出した。電子密度の測定に基づいて、実施例9aの化合物が(S)-エナンチオマーであることが明確に示された。
1) IDO1酵素アッセイによる化合物のIDO阻害活性試験:
E.coli中で発現させ、均質に精製した(purified to homogeneity)N-末端ヘキサヒスチジンタグを有する組み換え全長ヒトIDO1を、10mMのL-アスコルビン酸ナトリウム、0.45μMのメチレンブルー、50U/mlのカタラーゼ、0.01%のBSA及び0.01%のTween 20を添加した37.5mMのリン酸バッファーからなるアッセイバッファー中で、pH6.5にて、2nMの最終濃度でインキュベートする(Seegersら、JBS 2014の改変プロトコル)。実施例化合物をDMSOで段階希釈し、さらにリン酸バッファーで希釈し、10μMから0.5nMの範囲の最終濃度で酵素に添加する。最終DMSO濃度は0.6%である。RTにて30分間プレインキュベーションした後、L-トリプトファンを、アッセイバッファー中に5μMの最終濃度で添加することにより反応を開始する。RTにて30分間インキュベーションした後、3μLの反応混合物を、25μLの脱イオン水を含む深底384ウェルプレートに移す。100%冷メタノール中の200nMのL-トリプトファン-(インドール-d5)を100μl添加し、次いで、4℃にて4’000rpmで10分間遠心する。次に、75μLの脱イオン水をさらに添加し、次いで、4℃にて4’000rpmで10分間遠心する。反応生成物であるN’-ホルミルキヌレニン(NFK)をLCMSにより定量し、L-トリプトファン-(インドール-d5)シグナルに対して正規化する。0.6%のDMSO(0%の効果)及びTDO/IDO阻害剤(100%の効果)を含む試料を対照試料として使用して、各化合物の50%阻害濃度(IC50)の決定に必要な非線形回帰のパラメーターを設定する。各化合物濃度について、0%及び100%の効果と比較した活性の百分率を平均±STDEVとして算出する(各濃度について繰り返して測定を行う。)。IC50値及び曲線を、Dose-Response One Siteモデル203を用いて、XLfitソフトウェア(IDBS)で作成する(4パラメーターロジスティック曲線モデル)。化合物を複数回測定した場合は、平均値を記載する。
E.coli中で発現させ、均質に精製した、N-末端ヘキサヒスチジンタグを有するアミノ酸19-407を有する組み換えヒトTDOを、100μMのアスコルビン酸、50U/mlのカタラーゼ、0.01%のBSA及び0.01%のTween 20を添加した75mMのリン酸バッファーからなるアッセイバッファー中で、pH7にて、15nMの最終濃度でインキュベートする(Seegersら、JBS 2014の改変プロトコル)。実施例化合物をDMSOで段階希釈し、さらにリン酸バッファーで希釈し、10μMから0.5nMの範囲の最終濃度で反応混合物に添加する。最終DMSO濃度は0.6%である。RTにて30分間プレインキュベーションした後、L-トリプトファンを、アッセイバッファー中に200μMの最終濃度で添加することにより反応を開始する。RTにて30分間インキュベーションした後、3μLの反応混合物を、25μLの脱イオン水を含む深底384ウェルプレートに移す。100%冷メタノール中の200nMのL-トリプトファン-(インドール-d5)を100μl添加し、次いで、4℃にて4’000rpmで10分間遠心する。次に、75μLの脱イオン水をさらに添加し、次いで、4℃にて4’000rpmで10分間遠心する。反応生成物であるN’-ホルミルキヌレニン(NFK)をLCMSにより定量し、L-トリプトファン-(インドール-d5)シグナルに対して正規化する。0.6%のDMSO(0%の効果)及びTDO/IDO阻害剤(100%の効果)を含む試料を対照試料として使用して、各化合物の50%阻害濃度(IC50)の決定に必要な非線形回帰のパラメーターを設定する。各化合物濃度について、0%及び100%の効果と比較した活性の百分率を平均±STDEVとして算出する(各濃度について繰り返して測定を行う。)。IC50値及び曲線を、Dose-Response One Siteモデル203を用いて、XLfitソフトウェア(IDBS)で作成する(4パラメーターロジスティック曲線モデル)。化合物を複数回測定した場合は、平均値を記載する。
Claims (13)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
Aは、直接結合(すなわち、R2は、OH基を担持する炭素原子に直接結合する)、C1-3-アルキレン、C2-3-アルケニレン又はC2-3-アルキニレンを表し;
R1は:
- C2-3-アルケニル;
- C1-4-アルキル;
- C1-3-フルオロアルキル;
- ハロゲン;
- C3-6-シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル及びフッ素から独立に選択される、C3-6-シクロアルキル;
- フェニルであって、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-フルオロアルキル及びC1-3-フルオロアルコキシから独立に選択される、フェニル;
- 窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであって、当該5~6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1個のC1-4-アルキルにより置換される、ヘテロアリール;
- C1-3-アルコキシ-メチル;又は、
- ベンジル;
を表し;
R2は:
- アリール又は5~6員のヘテロアリールであって、当該アリール又は5~6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-フルオロアルコキシ及び-NRN1RN2(RN1及びRN2は、独立に、水素又はC1-4-アルキルを表す。)から独立に選択される、アリール又は5~6員のヘテロアリール;
- 5~6員のヘテロシクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は1個のフェニルにより置換される、5~6員のヘテロシクロアルキル;
- C3-7-シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル;ヒドロキシ;ハロゲン;C1-3-アルコキシ;C1-3-フルオロアルコキシ;C1-3-フルオロアルキル;C3-6-シクロアルキル;NRN3RN4(RN3及びRN4は、独立に、水素又はC1-4-アルキルを表す。);及びフェニル-(CH2)0-1-(上記フェニルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ及びC1-3-フルオロアルコキシから独立に選択される。)から独立に選択される、C3-7-シクロアルキル;
- 飽和した5~11員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系であって、当該環系が、独立に、未置換であるか又は1個のフェニルにより置換され;当該環系が、1個の炭素-炭素二重結合を任意で有し;又は、当該環系において、1個の環炭素原子が環酸素原子により任意に置換される;飽和した5~11員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系;
- フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキルであって、当該C5-6-シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基がC1-4-アルキルから独立に選択され;かつ、当該縮合フェニル環が、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルコキシ及びC1-3-フルオロアルコキシから独立に選択される;フェニル環に縮合したC5-6-シクロアルキル;又は、
- 分岐C3-6-アルキル;
を表す。)。 - R2が:
- フェニル、チオフェニル、トリアゾリル又はピラゾリルであって、当該フェニル、チオフェニル、トリアゾリル又はピラゾリルが、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、シクロペンチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、メトキシ及びジメチルアミノから独立に選択される、フェニル、チオフェニル、トリアゾリル又はピラゾリル;
- C3-7-シクロアルキルであって、当該C3-7-シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、上記置換基が、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ヒドロキシ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エチルアミノ、フェニル及びベンジルから独立に選択される、C3-7-シクロアルキル;
- ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル、4-フェニル-ビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル、3-フェニル-ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル又は7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル;
- ビシクロ[3.3.0]オクタ-3-イル又はビシクロ[4.4.0]デカ-3-イル;
- 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル;又は、
- スピロ[4.5]デカ-8-イル;
を表す;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aが直接結合を表す;請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Aが-CH2-を表す;請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、C1-4-アルキル、クロロ、ブロモ、C1-フルオロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC2-3-アルケニルを表す;請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- (S)-シクロヘキシル(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)エタン-1-オール;
(S)-シクロヘキシル-(2-イソプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-イソプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(S)-(2-シクロブチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
(S)-1-(2-シクロブチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オール;
(S)-シクロヘキシル(2-シクロペンチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)メタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-シクロペンチルイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)エタン-1-オール;
(2-(tert-ブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
1-(2-(tert-ブチル)イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オール;
(S)-(2-クロロイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
(2-ブロモイミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)(シクロヘキシル)メタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル-メタノール;
(S)-1-(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシル-エタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロヘプチル-メタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロペンチル-メタノール;
(2-クロロ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロプロピル-メタノール;
(1R*,2R*,4S*)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-エタノール;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(S)-2-シクロペンチル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(S)-2-シクロヘプチル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-メチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メチル-シクロペンチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(2-メチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-ブロモ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル-メタノール;
1-(2-ブロモ-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-シクロヘキシル-エタノール;
(S)-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-フェニル-シクロペンチル)-エタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-シクロブチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-フェニル-シクロヘキシル)-エタノール;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(1-メチル-シクロブチル)-エタノール;
2-シクロブチル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
シクロブチル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-メチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-エチル-シクロヘキシル)-メタノール;
シクロペンチル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-((R)-3,3-ジメチル-シクロペンチル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-((S)-3,3-ジメチル-シクロペンチル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロペンチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-メチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-フェニル-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-p-トリル-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-m-トリル-メタノール;
2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-エチル-フェニル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-エチル-フェニル)-メタノール;
2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メトキシ-フェニル)-メタノール;
(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル-メタノール;
(4-ジメチルアミノ-フェニル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-フェニル-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-o-トリル-エタノール;
2-(3-メトキシ-フェニル)-1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
3-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-ブタン-1-オール;
2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-ブタン-1-オール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-ナフタレン-1-イル-エタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-ビニル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3,3-ジメチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-spiro[4.5]デカ-8-イル-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-イソプロピル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-フェニル-シクロヘキシル)-メタノール;
(S)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(trans-4-フェニル-シクロヘキシル)-メタノール; trans
2-(4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(2-フェニル-シクロヘキシル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(2,2-ジメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(3-ベンジル-シクロペンチル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-イソブチル-シクロペンチル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メトキシ-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-プロパン-1-オール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2-フェニル-シクロペンチル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2,2-ジメチル-シクロペンチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-イソプロピル-シクロヘキシル)-エタノール;
(4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-(4-シクロブチル-シクロヘキシル)-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-メチル-3-フェニル-シクロペンチル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(デカヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-メタノール;
(2-ベンジル-シクロペンチル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-フェニル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-フェニル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
シクロヘキシル-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-チオフェン-3-イル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-シクロヘキシル-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-ビニル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
シクロヘキシル-(2-イソブチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-イソブチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(デカヒドロ-ナフタレン-2-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(4-シクロブチル-シクロヘキシル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロヘキシル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-フェニル-シクロペンチル)-エタノール;
(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(3,3-ジメチル-シクロブチル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(3,3-ジメチル-シクロブチル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-シクロペンチル-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
2-(3-フェニル-シクロペンチル)-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(3-メトキシ-シクロヘキシル)-エタノール;
(4-メチル-シクロヘキシル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(3-メチル-シクロペンチル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
2-(2-メチル-シクロヘキシル)-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
2-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(2-メチル-シクロペンチル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2,4,4-トリメチル-シクロペンチル)-メタノール;
2-(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
2-(3-メチル-シクロヘキシル)-1-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2-エチル-シクロペンチル)-メタノール;
シクロヘキシル-(2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
シクロヘキシル-(2-p-トリル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-(2-プロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
シクロヘキシル-(2-プロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-メトキシ-シクロヘキシル)-エタノール;
シクロペンチル-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(オクタヒドロ-ペンタレン-2-イル)-メタノール;
2-(4-シクロペンチル-シクロヘキシル)-1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(2-フェニル-シクロペンチル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-イソプロピル-3-メチル-シクロペンチル)-メタノール;
(1-メチル-シクロペンチル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-ジフルオロメチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1,3,3-トリメチル-シクロペンチル)-メタノール;
(S)-(1-メチル-シクロペンチル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(3,3-ジメチル-シクロペンチル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-エチル-シクロヘキシル)-エタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-フルオロ-フェニル)-メタノール;
(4-クロロ-フェニル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2-メトキシ-フェニル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-o-トリル-メタノール;
(3-クロロ-フェニル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-プロピル-シクロヘキシル)-エタノール;
4-[(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-ヒドロキシ-メチル]-シクロヘキサノール;
4-[2-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-シクロヘキサノール;
シクロヘキシル-[2-(5-メチル-チオフェン-3-イル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
(2-ベンジル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-シクロヘキシル-メタノール;
2-シクロヘキシル-1-[2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-エタノール;
シクロヘキシル-[2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
シクロヘキシル-(2-メトキシメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-3-フェニル-プロパ-2-イン-1-オール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール;
1-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-2-(4-エチルアミノ-シクロヘキシル)-エタノール;
(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-(2-トリフルオロメチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-フェニル-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(2-フルオロ-フェニル)-メタノール;
(2-クロロ-フェニル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
シクロヘプチル-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロヘプチル)-メタノール;
(S*)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-((1S*,2S*)-2-フェニル-シクロプロピル)-メタノール;
(R*)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-((1S*,2S*)-2-フェニル-シクロプロピル)-メタノール;
(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(1-メチル-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-2-イル-メタノール;
(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロペンチル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-チオフェン-3-イル-メタノール;
(1-メチル-シクロヘキシル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-シクロヘキシル)-メタノール;
(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-フェニル-メタノール;
2-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
2-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-1-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
2-シクロペンチル-1-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
(3,3-ジメチル-シクロブチル)-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
2-シクロペンチル-1-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-エタノール;
シクロヘキシル-[2-(1-フルオロ-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
[2-((S)-sec-ブチル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-シクロヘキシル-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(cis-2-フルオロ-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
シクロヘキシル-[2-(trans-2-フルオロ-シクロプロピル)-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル]-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-メタノール;
(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(4-フェニル-ビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(3-フェニル-ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-エチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノール;
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1-イソプロピル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノール;
(1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(1-シクロブチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(1-シクロヘキシル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-エチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
シクロペンチル-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;
(1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-(2-メチル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-メタノール;及び
(2-シクロプロピル-イミダゾ[5,1-b]チアゾール-3-イル)-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノール;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の医薬組成物。
- 癌の治療及び/又は予防において使用するための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の医薬組成物。
- 癌の治療及び/又は予防において使用するための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の医薬組成物であって、当該化合物又は医薬組成物が、1又は2種以上の化学療法剤及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせて使用される;化合物又は医薬組成物。
- 癌の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の医薬組成物の使用。
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