KR20150021120A - 헤테로아릴 화합물 및 이의 이용 방법 - Google Patents

헤테로아릴 화합물 및 이의 이용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150021120A
KR20150021120A KR1020157001398A KR20157001398A KR20150021120A KR 20150021120 A KR20150021120 A KR 20150021120A KR 1020157001398 A KR1020157001398 A KR 1020157001398A KR 20157001398 A KR20157001398 A KR 20157001398A KR 20150021120 A KR20150021120 A KR 20150021120A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
disorder
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
stereoisomer
Prior art date
Application number
KR1020157001398A
Other languages
English (en)
Inventor
존 에머슨 캠벨
필립 쥐. 존스
스코트 말콤
Original Assignee
선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 filed Critical 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드
Publication of KR20150021120A publication Critical patent/KR20150021120A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 헤테로아릴 화합물, 이의 합성 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 이용 방법에 관한 것이다. 한 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물은, 예컨대 신경계질환, 정신병, 정신분열병, 비만, 및 당뇨병을 비제한적으로 포함하는, 중추신경계(CNS) 질환 및 대사 장애와 같은 다양한 질병의 치료, 예방 및/또는 관리에 유용하다.

Description

헤테로아릴 화합물 및 이의 이용 방법{HETEROARYL COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}
I. 기술분야
중추신경계의 질병 또는 질환 및 대사 장애와 같은 다양한 질병 또는 질환을 치료하는데 유용한 헤테로아릴 화합물이 본원에서 제공된다. 또한 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 이의 이용 방법이 본원에서 제공된다.
II. 배경기술
중추신경계 (CNS) 장애는 상이한 중증도로 광범위한 범위의 집단에 영향을 미친다. 예를 들어, 정신분열병은 일반적으로 성인 초기에 처음으로 나타나며 정신병 징후, 위상 진행(phasic progression) 및 발생, 및 사회적 거동과 전문적 능력의 저하와 같은 특징이 현저한 원인 불명의 정신병리적 장애이다. 특징적인 정신병 징후는 사고 내용(thought content)(예컨대, 복합, 단편, 모순, 타당하지 않거나 단순 망상적 내용, 또는 박해의 관념) 및 정신상태 (예컨대, 연상의 손실, 상상의 나래, 모순, 또는 불가해성)의 장애, 뿐만 아니라 지각력 (예컨대, 환각(hallucinations)), 감정 (예컨대, 피상적 또는 부적절한 감정), 자아-지각, 의지, 충동, 및 사람 사이의 관계의 장애, 및 정신운동성 장애 (예컨대, 긴장증(catatonia))를 포함한다. 다른 징후들이 또한 이러한 질병과 관련이 있다. 예컨대, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™)]을 참조하라.
정신분열병은 다양한 하위그룹으로 분류될 수 있다. 예를 들어, 편집형은 망상 및 환각 그리고 사고 장애, 붕괴된 거동, 및 정동성 둔마의 부재를 특징으로 한다. 파과성 정신분열병으로도 불리는 붕괴형은 사고 장애 및 정동성 둔마 둘 모두의 존재가 특징이다. 긴장형은 긴장성 혼미 및 납굴증의 징후를 포함하는, 두드러진 정신운동성 장애를 특징으로 한다. 미분화형으로 정신병 징후가 존재하나 편집형, 붕괴형 또는 긴장형에 대한 기준에 충족되지 않았다.
정신분열병의 징후는 일반적으로 세 가지의 넓은 범주, 즉, 양성, 음성 및 인지 증상(cognitive symptom)으로 그 자신을 나타낸다. 양성 증상은 환각, 와해된 언어, 및 망상과 같이, 보통의 경험들이 과도하게 나타나는 것들이다. 음성 증상은 무쾌감증, 의욕 부족, 즐거움을 느낄 수 없음, 및 사회적 상호작용의 부족과 같이, 보통의 경험들이 부족한 환자이다. 인지 증상은 정신분열병에서의 인지 장애, 예컨대 지속적 주의력의 부족, 기억의 손상, 및 의사 결정에서의 결함과 관련된다. 현재의 항정신병약은 양성 증상을 치료하는 데에는 다소 효과가 있으나 음성 또는 인지 증상을 치료하는 데에는 덜 효과적이다. 예를 들어, 현재의 전형적 또는 비전형적 항정신병약은 정신분열병의 인지 또는 음성 증상을 다루지 못하며, 환자의 대략 40%인 양성 증상만을 치료한다.
인지 장애는 인지 기능 또는 인지 도메인, 예컨대, 작업 기억, 주의력 및 각성, 언어 학습과 기억, 시각적 학습과 기억, 추론과 문제 해결, 예를 들어, 실행성 기능, 과정 및/또는 사회 인지의 속도에서의 저하를 포함한다. 특히, 인지 장애는 주의력 부족, 와해된 사고, 느린 사고, 이해의 어려움, 집중력 저하, 문제 해결의 장애, 좋지 못한 기억력, 사고 표현의 어려움, 사고, 감정 및 행동 통합의 어려움, 또는 무관한 사고의 소거 어려움을 나타낼 수 있다.
초조는 적대감, 극도의 흥분, 불충분한 충동 조절, 긴장, 및 비협조성을 포함하는, 다수의 증상을 갖는 잘-인지된 행동 장애이다. 초조는 노인에서 흔하고 종종 치매, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅톤병, 및 뇌혈관에 영향을 미치는 질환에 의해 야기되는 치매, 예컨대 뇌에서 다발성 뇌졸중에 의해 야기되는, 뇌졸중 또는 다발성-경색 치매와 관련된다. 65세 이상의 사람들의 약 5% 및 80세 이상의 사람들의 20% 이하가 치매의 영향을 받는다. 이들 환자들 중 거의 절반은 초조, 배회, 및 폭력 증가와 같은 행동 장애를 나타낸다. 초조한 행동은 인지적 무손상 노인과 치매 이외의 정신 질환을 가진 사람에게도 나타날 수 있다.
치매는 상당한 기억 결손을 포함하는 여러 인지 장애를 특징으로 하고 단독으로 지속되거나, 비제한적으로 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 및 다발경화증을 포함하는 다양한 질환의 기본적인 독자적 특징일 수 있다.
따라서, 다양한 CNS 질환의 효과적인 치료를 위한 중대한 요구가 여전히 남아있다.
사이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE)는 21개 유전자에 의해 인코딩되는 효소의 슈퍼패밀리이고, 구조 및 기능에 기반하여 11개의 공지된 패밀리로 세분된다. PDE는 단백질의 C-말단 부분에 촉매적 도메인 및 N-말단 부분에 조절 엘리먼트를 지니는 전형적 효소이다. PDE는 사이클릭 뉴클레오티드, 예컨대 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 포스포디에스테르 결합을 가수분해시켜, 이들을 상응하는 모노포스페이트로 전환시킨다. cAMP 및 cGMP는 광범한 범위의 세포내 과정을 조절하는 세포내 제2 메신저로서 기능한다. 예를 들어, 뉴런에서 cAMP 및 cGMP는 사이클릭-뉴클레오티드-의존성 키나제 및 후속하여 시냅스 전달의 급성 조절 및 뉴런 분화 및 생존에 관여하는 단백질의 인산화를 활성화시킨다. 따라서, PDE는 광범하게 다양한 생리적 과정의 중요한 조절제이다. PDE는 유기체 전체에서 차별적으로 발현되고, 사이클릭 뉴클레오티드 신호전달은 개개 세포 내에서 고도로 구획화된다. 따라서, 상이한 PDE 아이소자임은 별개의 생리적 기능을 제공할 수 있다. 별개의 PDE 패밀리 또는 아이소자임을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물은 추가의 치료적 이익, 적은 부작용, 또는 둘 모두를 제공할 수 있다.
PDE-10은 1999년에 처음 보고되었다 (Soderling et al , Proc . Natl . Acad . Sci,, 1999, 96, 7071-76; Loughney et al , Gene, 1999, 234, 109-17; Fujishige et al , J. Biol . Chem., 1999, 274, 18438-45). 상동성 스크리닝은 PDE-10 패밀리의 효소의 제 1 구성원으로서 마우스 PDE-10A를 밝혀내었다. 인간 PDE-10 서열은 래트 및 마우스 둘 모두의 PDE-10 효소와 고도로 상동이다. PDE-10 패밀리의 효소는 종래에 동정된 PDE 패밀리보다 낮은 정도의 서열 상동성을 지닌다. PDE-10은 cAMP (Km = 0.26 μM) 및 cGMP (Km = 7.2 μM) 둘 모두를 가수분해시킬 수 있고, cAMP 보다 cGMP에 대해 5배 더 큰 Vmax를 지닌다.
PDE-10A는 주로 뇌에서 발현되고, 고환에서도 발견된다. PDE-10A mRNA 및 단백질은 뇌 조직에 풍부하고, 주로 선조체의 중간 가시 뉴런 (MSN)에서 높은 수준으로 검출되며, 분포는 포유동물 종에 거쳐 보존된다. 선조체 MSN은 기저핵 회로에 입력을 제공하여, 행위 선택 및 실행에 영향을 미치고, 감각 자극에 대한 원치 않는 반응을 억제한다. PDE-10A는 새로운 항정신병약의 개발을 위한 새로운 목표가 되었다. PDE-10A의 억제제는 선조체 조직에서 cAMP 및 cGMP 수준을 증가시키는 것으로 나타났고 정신분열병의 동물 모델에서 양성 뿐만 아니라 음성 및 인지 증상에 대한 효능이 입증되었다. PDE-10A는 또한 당뇨병, 비만, 및 대사 증후군과 같은 대사 장애를 치료하는데 유용하다.
본 출원의 상기 섹션에서 어떠한 참조문헌의 인용은 그러한 참조문헌이 본 출원에 대한 종래 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
III. 개요
본원에서 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서, X, Y, Z, R, B, m, 및 n은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다. 화합물은 CNS 질환 및 대사 장애와 같은 다양한 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다.
또한 본원에 제공된 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함하는 조성물 및 투여 형태가 본원에서 제공된다. 본원에서 제공된 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
또한 본원에 제공된 화합물 및 조성물을 이용한 CNS 질환 또는 대사 장애와 같은 다양한 질환의 치료, 예방 및/또는 관리를 위한 방법, 예컨대, 질환의 하나 이상의 징후의 치료, 예방, 및/또는 개선을 위한 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 본원에서 제공되는 질환은 비제한적으로 정신분열병(schizophrenia), 정신병(psychosis), 인지장애(cognitive disorders), 기분장애(mood disorder), 주의력결핍장애(attention deficit disorders), 및 신경변성 질환(neurodegeneration disease)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 질환은 비제한적으로 신경계질환(neurological disorder), 정신분열병, 정신분열병-관련 질환, 정신분열병 범주 장애, 급성 정신분열병, 만성 정신분열병, NOS 정신분열병, 분열정동장애(schizoaffective disorder), 정신분열형장애(schizophreniform disorder), 망상분열증(paraphrenia), 편집성 인격장애(paranoid personality disorder), 정신분열성 인격장애(schizoid personality disorder), 분열형 인격장애(schizotypal personality disorder), 망상 장애(delusional disorder), 정신병, 정신병 구성요소를 지닌 질환, 정신병 장애(psychotic disorder), 단기 정신병 장애, 알츠하이머 정신병, 파킨슨 정신병, 공유 정신병 장애, 물질-유도성 정신병 장애 (예컨대, 코카인, 알콜, 암페타민), 일반적 의학적 상태로 인한 정신병 장애, 정서반응 장애(psychoaffective disorder), 공격성(aggression), 섬망(delirium), 흥분성 정신병(excitative psycosis), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome), 조증 장애(manic disorder), 기질적 정신병(organic psycosis), NOS 정신병, 경련(convulsion), 발작(seizure), 초조(agitation), 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder), 행동 장애(behavior disorder), 신경변성 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 운동이상증(dyskinesia), 치매(dementia), 기분장애, 양극성 장애(bipolar disorder), 불안(anxiety), 우울증(depression), 주요우울장애(major depressive disorder), 단극성 우울증(unipolar depression), 치료 저항성 우울증(treatment resistant depression), 기분저하증(dysthymia), 정동장애(affective disorder), 계절정동장애, 강박-반응성 장애(obsessive-compulsive disorder), 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder)(ADD), 주의력 결핍 과다활동 장애(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD), 현기증(vertigo), 동통, 신경병성 동통, 민감화 동반 신경병성 동통, 염증성 동통, 섬유근육통(fibromyalgia), 편두통(migraine), 인지 장애(cognitive impairment), 정신분열병과 관련된 인지 장애, 알츠하이머병에서 인지능 결핍, 파킨슨병에서 인지능 결핍, 운동장애(movement disorder), 하지불편증후군 (restless leg syndrome)(RLS), 다발경화증(multiple sclerosis), 수면장애(sleep disorder), 물질 남용 또는 의존 (예컨대, 니코틴, 코카인), 중독(addiction), 식사장애(eating disorder), 자폐증(autism), 비만, 바람직하지 않은 체중 보존 또는 체중 증가, 대사 증후군, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 내당능장애(impaired glucose tolerance), 및 고혈당증(hyperglycemia)을 포함한다.
분열정동장애, 정신분열형장애, 망상분열증, 편집성 인격장애, 정신분열성 인격장애, 및 분열형 인격장애를 비제한적으로 포함하는 정신분열병 또는 관련 질환; 알츠하이머 정신병, 파킨슨 정신병, 공유 정신병 장애, 및 물질-유도성 정신병 장애를 비제한적으로 포함하는 정신병 구성요소를 지닌 질환; 정신분열병과 관련된 인지 장애, 알츠하이머병에서의 인지능 결핍, 및 파킨슨병에서의 인지능 결핍을 비제한적으로 포함하는 인지 장애; 양극성 장애를 비제한적으로 포함하는 기분장애; 주의력 결핍 과다활동 장애를 비제한적으로 포함하는 주의력 결핍 장애; 헌팅톤병을 비제한적으로 포함하는 신경변성 질환; 또는 주요우울장애, 단극성 우울증, 및 치료 저항성 우울증을 비제한적으로 포함하는 우울증을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 특히, 포유동물, 예컨대 인간, 설치류 (예컨대, 마우스 및 래트), 고양이, 개, 및 비-인간 영장류와 같은 피검체에서 본원에 달리 제공된 질환 (예컨대, CNS 질환 또는 대사 장애)을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 특히, 포유동물, 예컨대 인간, 설치류 (예컨대, 마우스 및 래트), 고양이, 개, 및 비-인간 영장류와 같은 피검체에서 본원에 달리 제공된 질환 (예컨대, CNS 질환 또는 대사 장애)과 관련된 하나 이상의 징후를 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물을 PDE 효소와 접촉시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물을 중추신경계에서 발현되는 PDE 효소와 접촉시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물을 PDE-10A와 접촉시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 세포를 본원에 제공된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 세포는 예컨대, MSN 세포, 뉴런 세포, 또는 신경아교 세포와 같은 뇌 세포이다.
IV. 상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당 분야의 당업자가 보통 이해하는 것과 동일한 의미를 지닌다. 본원에서 인용된 모든 간행물 및 특허는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
A. 정의
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 부정관사 및 정관사는 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 단수의 지시대상 뿐만 아니라 복수의 지시대상도 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 달리 지시되지 않는 한 선형 또는 분지된 포화 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 알킬은 1 내지 20 (C1 -20), 1 내지 15 (C1 -15), 1 내지 12 (C1 -12), 1 내지 10 (C1 -10), 또는 1 내지 6 (C1 -6)개의 탄소 원자를 지니는 선형 포화 일가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C3 -20), 3 내지 15 (C3-15), 3 내지 12 (C3 -12), 3 내지 10 (C3 -10), 또는 3 내지 6 (C3 -6)개의 탄소 원자의 분지된 포화 일가 탄화수소 라디칼이다. 본원에서 사용되는, 선형 C1 -6 및 분지된 C3 -6 알킬기는 "저급 알킬"로도 지칭된다. 알킬기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필 (모든 이성질체 형태 포함, 예컨대, n-프로필, 이소프로필), 부틸 (모든 이성질체 형태 포함, 예컨대, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (모든 이성질체 형태 포함), 및 헥실 (모든 이성질체 형태 포함)을 포함한다. 예를 들어, C1 -6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 포화 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구체예에서, 알킬은 본원에 달리 기재된 대로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, 알킬은 하나 이상의 할로로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한, 하나 이상, 한 구체예에서, 1 내지 5개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지된 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 용어 "알케닐"은 또한 당업자가 이해하는 바와 같은 "시스" 및 "트랜스" 배치, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배치를 갖는 라디칼을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한 선형 및 분지형 둘 모두의 알케닐을 포함한다. 예를 들어, C2 -6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 불포화 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구체예에서, 알케닐은 2 내지 20 (C2 -20), 2 내지 15 (C2 -15), 2 내지 12 (C2 -12), 2 내지 10 (C2 -10), 또는 2 내지 6 (C2 -6)개의 탄소 원자의 선형 일가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C3 -20), 3 내지 15 (C3 -15), 3 내지 12 (C3 -12), 3 내지 10 (C3 -10), 또는 3 내지 6 (C3 -6)개의 탄소 원자의 분지된 일가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐기의 예는 비제한적으로 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐, 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 특정 구체예에서, 알케닐은 본원에 달리 기재된 대로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, 알케닐은 하나 이상의 할로로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 달리 명시되지 않는 한, 하나 이상, 한 구체예에서, 1 내지 5개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지된 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 용어 "알키닐"은 달리 명시되지 않는 한 선형 및 분지형 둘 모두의 알키닐을 포함한다. 특정 구체예에서, 알키닐은 2 내지 20 (C2 -20), 2 내지 15 (C2-15), 2 내지 12 (C2 -12), 2 내지 10 (C2 -10), 또는 2 내지 6 (C2 -6)개의 탄소 원자의 선형 일가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C3 -20), 3 내지 15 (C3 -15), 3 내지 12 (C3 -12), 3 내지 10 (C3 -10), 또는 3 내지 6 (C3 -6)개의 탄소 원자의 분지된 일가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐기의 예는 비제한적으로 에티닐 (-C≡CH) 및 프로파길 (-CH2C≡CH)을 포함한다. 예를 들어, C2 -6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 불포화 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구체예에서, 알키닐은 본원에 달리 기재된 대로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, 알키닐은 하나 이상의 할로로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 완전히 또는 부분적으로 포화된 브릿징 및/또는 비-브릿징된 사이클릭 탄화수소 라디칼 또는 고리 시스템을 지칭한다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 3 내지 20 (C3 -20), 3 내지 15 (C3 -15), 3 내지 12 (C3 -12), 3 내지 10 (C3 -10), 또는 3 내지 7 (C3 -7)개의 탄소 원자를 지닌다. 사이클로알킬기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼리닐, 및 아다만틸을 포함한다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬은 본원에 달리 기재된 대로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 하나 이상의 할로로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N, Si, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상, 한 구체예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있다. 한 구체예에서, 헤테로원자(들) O 및 N은 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 한 구체예에서, 헤테로원자(들) S 및 Si는 알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치를 포함하는, 헤테로알킬기의 어느 위치에 배치될 수 있다 (예컨대, 내부 또는 말단 위치). 예는 비제한적으로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함한다. 예를 들어, -CH2-NH-0-CH3 및 -CH2-0-Si(CH3)3과 같이, 2개 이하의 헤테로원자가 연속될 수 있다. 특정 구체예에서, 헤테로알킬은 본원에 달리 기재된 대로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, 헤테로알킬은 하나 이상의 할로로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 달리 명시되지 않는 한 언급된 수의 탄소 원자 및 하나 이상, 한 구체예에서, 1 내지 3개의 O 원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이의 조합을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 O 원자는 알콕실 또는 알콕시기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 있다. 알콕실의 예는 비제한적으로 -O-CH3, -O-CF3, -0-CH2-CH3, -0-CH2-CH2-CH3, -0-CH-(CH3)2, 및 -O-CH2-CH2-O-CH3을 포함한다. 한 구체예에서, 알콕실은 본원에 달리 기재된 대로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, 알콕실은 하나 이상의 할로로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬" 또는 "알킬아미노"는 달리 명시되지 않는 한 언급된 수의 탄소 원자 및 하나 이상, 한 구체예에서, 1 내지 3개의 N 원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이의 조합을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 N 원자는 아미노알킬 또는 알킬아미노기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 있다. 아미노알킬의 예는 비제한적으로 -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2-CH3, -N(CH3)-CH2-CH3, -NH-CH-(CH3)2, 및 -NH-CH2-CH2-N(CH3)2를 포함한다. 한 구체예에서, 아미노알킬은 본원에 달리 기재된 대로 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, 아미노알킬은 하나 이상의 할로로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상의 방향족 탄화수소 고리를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 라디칼 또는 고리 시스템을 지칭한다. 특정 구체예에서, 아릴은 6 내지 20, 6 내지 15, 또는 6 내지 10개의 고리 원자를 지닌다. 아릴기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 바이페닐, 및 터페닐을 포함한다. 특정 구체예에서, 아릴은 또한 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 탄소 고리를 지칭하고, 이 때 고리들 중 하나는 방향족이고 다른 고리(들)는 포화, 부분 불포화, 또는 방향족일 수 있고, 예를 들어 디하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 또는 테트라하이드로나프틸(테트랄리닐)이다. 특정 구체예에서, 아릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 고리들 중 적어도 하나는 방향족이고 고리(들) 중 하나 이상은 O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며 포화 또는 부분 불포화이다. 특정 구체예에서, 아릴은 본원에 달리 기재된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 달리 명시되지 않는 한 아릴로 치환된 일가 알킬기를 지칭한다. 아르알킬의 예는 비제한적으로 벤질을 포함한다. 특정 구체예에서, 알킬 및 아릴 둘 모두는 본원에 달리 기재된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 달리 명시되지 않는 한 헤테로아릴로 치환된 일가 알킬기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 알킬 및 헤테로아릴 둘 모두는 본원에 달리 기재된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 달리 명시되지 않는 한 O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 지니는 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 라디칼 또는 고리 시스템을 지칭한다. 한 구체예에서, 헤테로아릴기의 각각의 고리는 각 고리에서의 헤테로원자의 총 수가 4개 또는 그 미만이고 각 고리가 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다면, 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자, 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴은 5 내지 20, 5 내지 15, 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 지닌다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴은 또한 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리를 지칭하고, 여기서 O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 지니는 고리들 중 하나는 방향족이고, 다른 고리(들)는 포화, 부분 불포화, 또는 방향족일 수 있고 카보사이클릭일 수 있거나 O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴기의 예는 비제한적으로 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 트리아졸릴을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴기의 예는 비제한적으로 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퓨로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조퓨라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜, 및 티에노피리딜을 포함한다. 트리사이클릭 헤테로아릴기의 예는 비제한적으로 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카르바졸릴, 디벤조퓨라닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페난트리디닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 및 크산테닐을 포함한다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴은 본원에 달리 기재된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 달리 명시되지 않는 한 O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 지니는 하나 이상의 비-방향족 고리를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 라디칼 또는 고리 시스템을 지칭한다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 3 내지 20, 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 4 내지 7, 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 지닌다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬은 융합되거나 브릿징된 고리 시스템을 포함할 수 있고, 질소 또는 황 원자가 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자가 임의로 사차화될 수 있고, 고리 탄소 원자가 임의로 옥소로 치환될 수 있고, 일부 고리가 부분적으로 또는 완전히 포화되거나, 방향족일 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 결과적으로 안정한 화합물을 생성시키도록 주요 구조의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예는 비제한적으로 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라하이드로퓨라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 코우마리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 디하이드로벤즈이속사지닐, 디하이드로퓨릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 퓨라노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로퓨라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소크로마닐, 이소코우마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 1,3,5-트리티아닐을 포함한다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리가 하나 이상의 O를 함유하는 경우, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬은 또한 "사이클로알콕실"로도 지칭될 수 있다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬은 본원에 달리 제공된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 달리 명시되지 않는 한 플루오린, 클로린, 브로민, 및 아이오딘을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "수소"는 달리 명시되지 않는 한 양성자 (1H), 중수소 (2H), 3중 수소 (3H), 및/또는 이의 혼합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물에서, 수소가 차지한 하나 이상의 위치는 중수소 및/또는 3중 수소로 풍부해질 수 있다. 이렇게 동위원소로 풍부해진 유사체는 시판원으로부터 수득된 적합한 동위원소에 의해 라벨링된 출발 물질로부터 제조될 수 있거나 공지된 문헌 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치환되거나 치환되지 않은"은 달리 명시되지 않는 한 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 알콕실, 아미노알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴과 같은 기가, 예컨대, (a) C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, (각각은 하나 이상, 한 구체예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q1로 치환되거나 치환되지 않는다); 및 (b) 할로, 시아노 (-CN), 니트로 (-N02), 옥소 (=O), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc (여기서 각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 (각각은 하나 이상, 한 구체예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q1로 치환되거나 치환되지 않는다)이거나; (iii) Rb 및 Rc는 이들이 부착된 N 원자와 함께 하나 이상, 한 구체예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q1으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 나타내고자 한다. 본원에서 사용되는 치환될 수 있는 모든 기는 달리 명시되지 않는 한 "치환되거나 치환되지 않는다."
한 구체예에서, 각각의 Q1은 (a) 시아노, 할로, 옥소, 및 니트로; 및 (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, 및 -S(O)2NRfRg (여기서 각각의 Re, Rf, Rg, 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이거나; (iii) Rf 및 Rg는 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 달리 명시되지 않는 한 무기산 및 유기산을 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 산; 또는 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 한 구체예에서, 적합한 무독성 산은 비제한적으로 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루탐산, 글루코렌산, 갈락투론산, 글리시드산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 니트르산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 달리 명시되지 않는 한 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
본원에서 사용되는 용어 "입체이성질체"는 달리 명시되지 않는 한 모든 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 순수하고 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 풍부한 본원에 제공된 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 달리 명시되지 않는 한 화합물의 한 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 카이랄 중심을 지니는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 카이랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 90 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 95중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 97중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 99중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 1 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 달리 지시되지 않는 한 약 55 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체, 약 60 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체, 약 70 중량% 초과 또는 약 80 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 달리 지시되지 않는 한 하나의 카이랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 하나의 카이랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
특정 구체예에서, 본원에서 사용되는 "광학 활성인" 및 "거울상이성질체적으로 활성인"이란 달리 명시되지 않는 한 약 50% 이상, 약 70% 이상,약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는 분자의 집합을 지칭한다. 특정 구체예에서, 화합물은 대상이 되는 라세미체의 총 중량에 기반하여 약 95% 또는 그 초과의 요망되는 거울상이성질체 및 약 5% 또는 그 미만의 덜 바람직한 거울상이성질체를 포함한다.
광학 활성인 화합물을 기재함에 있어서, 접두어 R 및 S는 분자의 절대 배치를 이의 카이랄 중심(들)에 대해 표시하는데 이용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 선광성, 즉 편광의 평면이 광학 활성인 화합물에 의해 회전되는 방향을 나타내는데 이용된다. (-) 접두어는 화합물이 좌선성, 즉 화합물이 우측에서 좌측으로 또는 반시계 방향으로 편광면을 회전시키는 것을 나타낸다. (+) 접두어는 화합물이 우선성, 즉 화합물이 좌측에서 우측으로 또는 시계 방향으로 편광면을 회전시키는 것을 나타내다. 그러나, 선광선의 표시인 (+) 및 (-)는 분자의 절대 배치인 R 및 S와 관련이 없다.
본원에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 달리 지시되지 않는 한, 값이 어떻게 측정되거나 결정되는지에 일부 의존적인, 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대한 허용 오차를 의미한다. 특정 구체예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내임을 의미한다. 특정 구체예에서, 용어 "약" 또는 "대략은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내임을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리적으로 허용되는 담체", 또는 "생리적으로 허용되는 부형제"는 달리 명시되지 않는 한 약학적으로-허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 한 구체예에서, 각 구성요소는 약학적 제형의 다른 성분들과 상용성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 그 밖의 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합하여, 합리적인 이익/위험 비에 상응한다는 의미에서 "약학적으로 허용된다." 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]을 참조하라.
본원에서 사용되는 용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 달리 명시되지 않는 한 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 병태, 질병, 또는 질환의 하나 이상의 징후를 치료, 예방, 또는 개선시키기 위해 피검체에게 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약물" 및 "치료제"는 달리 명시되지 않는 한 병태, 질병, 또는 질환의 하나 이상의 징후를 치료, 예방, 관리, 또는 개선시키기 위해 피검체에게 투여되는 화합물, 또는 이의 약학적 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 달리 지시되지 않는 한 질환 또는 질병, 또는 질환 또는 질병과 관련된 하나 이상의 징후의 근절 또는 개선을 지칭한다. 특정 구체예에서, 상기 용어는 그러한 질환 또는 질병에 걸린 피검체에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함에서 비롯된 질환 또는 질병의 확산 또는 악화의 최소화를 지칭한다. 일부 구체예에서, 상기 용어는 특정 질환의 징후의 개시 후에, 다른 추가의 활성제의 유무와 함께, 본원에 제공된 화합물의 투여를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 달리 지시되지 않는 한 질환 또는 질병, 또는 이의 하나 이상의 징후의 개시, 재발 또는 확산을 방지하는 것을 지칭한다. 특정 구체예에서, 상기 용어는 징후의 개시 전에, 다른 추가의 활성제의 유무와 함께, 본원에 제공된 화합물을, 특히 본원에 제시된 질환 또는 질병에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하거나 치료하는 것을 지칭한다. 상기 용어는 특정 질환의 징후의 억제 또는 감소를 포함한다. 특히 질환의 가족력이 있는 환자는 특정 구체예의 예방 섭생에 대한 후보이다. 또한, 재발 징후의 병력을 지닌 환자도 예방을 위한 잠재적인 후보이다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료"와 상호교환적으로 이용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 달리 명시되지 않는 한 질환 또는 질병, 또는 이의 하나 이상의 징후의 진행, 확산 또는 악화를 방지하거나 늦추는 것을 지칭한다. 종종, 피검체가 예방제 및/또는 치료제로부터 받는 유익한 효과는 질환 또는 질병의 치유를 발생시키지 않는다. 이와 관련하여, 용어 "관리하는"은특정 질병으로 고통받는 환자를, 질환의 재발을 방지하거나 최소화하려는 시도로 치료하는 것을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한 본원에서 사용되는 특정 약학적 조성물의 투여에 의한 특정 질병의 징후의 "개선"은, 영구적 또는 일시적, 지속적 또는 순간적이든 간에, 조성물의 투여에 기인하거나 관련될 수 있는 임의의 완화를 지칭한다.
본원에서 사용되는 화합물의 "치료적 유효량"은 달리 명시되지 않는 한 질환 또는 질병의 치료 또는 관리에서 치료적 이익을 제공하거나, 질환 또는 질병과 관련된 하나 이상의 징후를 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은, 단독의 또는 다른 요법과 조합된, 질환 또는 질병의 치료 또는 관리에서 치료적 이익을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전반적인 요법을 개선시키거나, 질환 또는 질병의 징후 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 화합물의 "예방적 유효량"은 달리 명시되지 않는 한 질환 또는 질병을 예방하거나, 이의 재발을 막기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된, 질병의 예방에서 예방적 이익을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 달리 명시되지 않는 한 비제한적으로 영장류 (예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 마우스 등을 포함하는, 포유동물과 같은 동물을 포함하도록 본원에서 정의된다. 특정 구체예에서, 피검체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "신경계질환"은 달리 명시되지 않는 한 포유동물의 중추 또는 말초신경계의 임의의 질환을 지칭한다. 용어 "신경계질환"은 비제한적으로 신경변성 질환 (예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근육위축가쪽경화증(amyotrophic lateral sclerosis)), 신경정신병 (예컨대, 정신분열병 및 불안, 예컨대 범불안 장애), 및 정동장애 (예컨대, 우울증 및 주의력 결핍 장애)를 포함한다. 예시적인 신경계질환은 비제한적으로 MLS (소뇌실조(cerebellar ataxia)), 헌팅톤병, 다운증후군, 다발경색 치매, 우울증 (예컨대, 주요우울장애, 기분저하증, 및 양극성우울장애), 치매, 운동장애, 정신병, 알콜중독, 외상후 스트레스 장애 등을 포함한다. "신경계질환"은 또한 이러한 장애와 관련된 임의의 질환을 포함한다. 예를 들어, 신경변성 질환을 치료하는 방법은 신경변성 질환과 관련된 기억 손실 및/또는 인지능 손실을 치료하는 방법을 포함한다. 예시적인 방법은 또한 신경변성 질환의 뉴런 기능 특성의 손실을 치료하거나 예방하는 것을 포함할 것이다.
본원에서 사용되며 달리 명시되지 않는 한, 용어 "정신병," "정신분열병," "강박-반응성 장애," "물질 남용," "불안," "식사장애," "편두통," 및 본원에 달리 기재된 기타 CNS 질환은 당 분야에 인정되는 의미와 일치하는 방식으로 본원에서 사용된다. 예컨대, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™)]을 참조하라.
본원에서 사용되는 용어 "정동장애"는 달리 명시되지 않는 한 우울증, 주의력 결핍 장애, 과다활동 동반 주의력 결핍 장애, 양극성 및 조증 질환 등을 포함한다. 용어 "주의력 결핍 장애" (ADD) 및 "과다활동 동반 주의력 결핍 장애" (ADDH), 또는 주의력 결핍/과다활동 장애 (AD/HD)는 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™)]에서 발견된 인정되는 의미에 따라 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "우울증"은 달리 명시되지 않는 한 비제한적으로 주요우울장애 (MDD), 양극성 장애, 계절정동장애 (SAD), 기분저하증, 및 치료 저항성 우울증을 포함하는 모든 형태의 우울증을 포함한다. "주요우울장애"은 본원에서 "단극성 우울증" 및 "주요 우울증"과 상호교환적으로 사용된다. "우울증"은 또한 모든 형태의 피로 (예컨대, 만성 피로 증후군) 및 인지능 결핍과 같이, 보통 우울증과 관련되는 임의의 질환을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "동통"은 달리 명시되지 않는 한 불쾌한 감각 및 감정적 경험을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "동통"은 자극 또는 신경 반응에 따라 기재된 동통, 예컨대, 체성통 (유해 자극에 대한 정상적인 신경 반응) 및 신경병성 동통 (손상되거나 변경된 감각 경로의 이상 반응, 종종 명백한 유해 입력 없음); 시간적으로 분류된 동통, 예컨대, 만성 동통 및 급성 동통; 그 중증도에 따라 분류된 동통, 예컨대, 약함, 중간, 또는 심함; 및 질병 상태 또는 증후군의 징후 또는 결과인 동통, 예컨대, 염증성 동통, 암 동통, AIDS 동통, 관절병(arthropathy), 편두통, 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 심허혈(cardiac ischaemia), 및 당뇨성 말초 신경병성 동통을 포함하는 모든 범주의 동통을 지칭한다 (예컨대, 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med . Chem. 42: 1481-1485 (1999)]을 참조하라). "동통"은 또한 혼합 병인성 동통, 이중 메커니즘 동통, 무해자극통증(allodynia), 작열통(causalgia), 중추 동통, 감각과민증(hyperesthesia), 통각과민증(hyperpathia), 감각장애(dysesthesia), 및 통각과민(hyperalgesia)을 포함한다. 또한, 용어 "동통" 신경계의 기능장애에서 비롯된 동통: 신경병성 동통의 임상적 특징 및 가능한 공통의 병태생리 메커니즘을 공유하지만, 신경계의 어떠한 부분에서의 인식가능한 병변에 의해 개시되지 않은 유기 동통 상태를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "섬유근육통"은 달리 명시되지 않는 한, 피로 및 다양한 다른 징후와 함께, 확산성 또는 특정 근육, 관절, 또는 뼈 동통을 특징으로 하는 만성 질환을 지칭한다. 이전에, 섬유근육통은 섬유염(fibrositis), 만성 근육 동통 증후군, 심인성 류머티즘 및 긴장 근육통과 같은 다른 명칭으로 알려졌다.
본원에서 사용되는 용어 "과체중" 및 "비만"은 달리 명시되지 않는 한, 총 체지방, 및 과체중 또는 비만 상태의 결과로서의 질환에 기인한 조기 사망 또는 장애로 고통받을 상대 위험도와 일반적으로 관련이 있는, 체질량 지수 (BMI)에 의해 측정될 수 있는 이상적 체중보다 높은 (예컨대, 이상적 체중 초과) 체중을 갖는 18세 이상의 성인을 지칭한다. BMI는 키의 미터 제곱으로 나눈 체중 킬로그램 (kg/m2), 또는 체중 파운드에 703을 곱하고 이를 키의 인치 제곱으로 나눔에 의해 계산된다 (lbs x 703/in2). 과체중 개체는 전형적으로 약 25 내지 약 29의 BMI를 지니는 반면, 비만 개체는 전형적으로 약 30 또는 그 초과의 BMI를 지닌다 (예컨대, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and 비만 in Adults, The Evidence Report, Washington, D.C., U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083, 1998을 참조하라). 과다 체중, 과다 체지방, 및 비만을 나타내는 다른 수단은 체지방의 직접 측정 및/또는 허리-내-엉덩이 비 측정치를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "대사 증후군"은 달리 명시되지 않는 한 당 분야에서의 이의 일반적인 의미에 따라 이용된다. 미국심장협회는 대사 증후군을 하기 징후들 중 적어도 3개 이상을 갖는 것으로서 규정한다: 1) 증가된 허리 둘레 [남성에서 >102 cm (40 인치); 여성에서 >88 cm (35 인치)]; 2) 증가된 트리글리세라이드 [≥150 mg/dL (>1.695 mmol/L) 또는 증가된 트리글리세라이드에 대한 약물 치료]; 3) 감소된 HDL 콜레스테롤 [남성에서 <40 mg/dL (1.036 mmol/L); 여성에서 <50 mg/dL (1.295 mmol/L); 또는 감소된 HDL-C에 대한 약물 치료]; 4) 상승된 혈압 [≥130/85 mmHg 또는 고혈압에 대한 약물 치료]; 및 5) 상승된 공복 혈당(fasting glucose) [≥110 mg/dL 또는 상승된 글루코스에 대한 약물 치료]. 세계보건기구에 따르면, 대사 증후군은 당뇨병, 내당능장애, 손상된 공복 혈당, 또는 인슐린 내성에 더하여 하기 징후들 중 2개 이상으로 고통받는 개체를 포함한다: 1) 고혈압 [≥160/90 mmHg]; 2) 고지혈증(hyperlipdemia) [트리글리세라이드 농도 ≥150 mg/dL (1.695 mmol/L) 및/또는 HDL 콜레스테롤 남성에서 <35 mg/dL (0.9 mmol/L) 및 여성에서 <39 mg/dL (1.0 mmol/L)]; 3) 복부 비만 [허리-대-엉덩이 비 남성의 경우 >0.90 및 여성의 경우 >0.85 및/또는 BMI >30 kg/m2]; 및 4) 미세알부민뇨(microalbuminuria) [소변 알부민 배설률 ≥20 μg/분 또는 알부민-대-크레아티닌 비 ≥20 mg/kg).
B. 화합물
한 구체예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서, n은 1, 2, 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; 단, (i) n이 1일 때, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; (ii) n이 2일 때, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며; (iii) n이 3일 때, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이며;
각각의 R은 독립적으로 할로 또는 (C1-C4)알킬이고;
각각의 X은 독립적으로 N, CR1, O, 또는 NR2이고;
각각의 Z는 독립적으로 N 또는 C이고;
각각의 Y는 N 또는 CR3이고;
단,
Figure pct00003
은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 질소 고리 원자를 함유하고;
R1은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고;
각각의 R3는 독립적으로 (i) 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이거나; (ii) 인접하게 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
B는
Figure pct00004
이고;
(i) R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나; (ii) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 아미노, 이미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
B1은 O, S, 또는 NR8이고;
B2는 CR9 또는 N이고;
R6은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
R7은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고;
R9는 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
단, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00005
이 아니다.
한 구체예에서, 하기 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서, n은 1, 2, 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; 단, (i) n이 1일 때, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; (ii) n이 2일 때, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며; (iii) n이 3일 때, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이며;
각각의 R은 독립적으로 할로 또는 (C1-C4)알킬이고;
X는 (i) N 또는 CR1이거나; (ii) O 또는 NR2이고;
각각의 Z는 독립적으로 N 또는 C이고;
각각의 Y는 N 또는 CR3이고;
단,
Figure pct00007
은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 질소 고리 원자를 함유하고;
R1은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고;
각각의 R3는 독립적으로 (i) 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이거나; (ii) 인접하게 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
B는
Figure pct00008
이고;
(i) R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나; (ii) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 아미노, 이미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
B1은 O, S, 또는 NR8이고;
B2는 CR9 또는 N이고;
R6은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
R7은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고;
R9는 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
단, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00009
이 아니다.
한 구체예에서, n은 1이다. 한 구체예에서, n은 2이다. 한 구체예에서, n은 3이다. 한 구체예에서, n은 1 또는 2이다.
한 구체예에서, m은 0이다. 한 구체예에서, m은 1이다. 한 구체예에서, m은 2이다. 한 구체예에서, m은 3이다. 한 구체예에서, m은 4이다. 한 구체예에서, m은 5이다. 한 구체예에서, m은 6이다. 한 구체예에서, m은 7이다. 한 구체예에서, m은 8이다. 한 구체예에서, m은 1 또는 2이다.
한 구체예에서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00010
상기 식에서, X, Y, Z, n, B, 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00011
상기 식에서, X, Y, Z, n, B, 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00012
상기 식에서, X, Y, Z, B, 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00013
상기 식에서, X, Y, Z, B, 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00014
상기 식에서, X, Y, Z, B, 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00015
상기 식에서, X, Y, Z, B, 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R은 할로이다 (예컨대, F, Cl, 또는 Br). 한 구체예에서, R은 (C1 -4)알킬이다 (예컨대, 임의로 치환된 Me, Et, Pr, 또는 Bu를 포함하는, Me, Et, Pr, 또는 Bu). 한 구체예에서, R은 메틸이다.
한 구체예에서, X는 N이다. 한 구체예에서, X는 CR1이다. 한 구체예에서, X는 O이다. 한 구체예에서, X는 NR2이다. 한 구체예에서, X는 CR1 또는 N이다. 한 구체예에서, X는 O 또는 NR2이다.
한 구체예에서, Z는 N이다. 한 구체예에서, Z는 C이다. 발생한 하나의 Z는 발생한 또 다른 Z와 동일하거나 상이할 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, 발생한 모든 Z는 C이다. 한 구체예에서, 발생한 적어도 하나의 Z는 C이다. 한 구체예에서, 발생한 적어도 2개의 Z는 C이다. 한 구체예에서, 발생한 모든 Z는 N이다. 한 구체예에서, 발생한 적어도 하나의 Z는 N이다. 한 구체예에서, 발생한 적어도 2개의 Z는 N이다. 한 구체예에서, 발생한 하나의 Z는 C이고 발생한 다른 2개의 Z는 N이다. 한 구체예에서, 발생한 하나의 Z는 N이고 발생한 다른 2개의 Z는 C이다.
한 구체예에서, 화학식 (I-a)의 화합물에서, 발생한 2개의 Z는 N이다. 한 구체예에서, 발생한 2개의 Z는 C이다. 한 구체예에서, 발생한 하나의 Z는 N이고 발생한 다른 Z는 C이다. 한 구체예에서, 발생한 적어도 하나의 Z는 N이다. 한 구체예에서, 발생한 적어도 하나의 Z는 C이다.
한 구체예에서, Y는 N이다. 한 구체예에서, Y는 CR3이다. 발생한 하나의 Y는 발생한 또 다른 Y와 동일하거나 상이할 수 있다.
한 구체예에서, R1은 수소이다. 한 구체예에서, R1은 할로이다. 한 구체예에서, R1은 시아노이다. 한 구체예에서, R1은 알킬이다. 한 구체예에서, R1은 알케닐이다.
한 구체예에서, R1은 알콕실이다. 한 구체예에서, R1은 아미노알킬이다. 한 구체예에서, R1은 헤테로알킬이다. 한 구체예에서, R1은 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R1은 아릴이다. 한 구체예에서, R1은 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R1은 헤테로사이클릴이다. 한 구체예에서, R1은 아미노이다. 한 구체예에서, R1은 아미도이다. 한 구체예에서, R1은 카르보닐이다. 한 구체예에서, R1은 티올이다. 한 구체예에서, R1은 설피닐이다. 한 구체예에서, R1은 설포닐이다. 각각의 R1은 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서, R2는 수소이다. 한 구체예에서, R2는 알킬이다. 한 구체예에서, R2는 알케닐이다. 한 구체예에서, R2는 헤테로알킬이다. 한 구체예에서, R2는 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R2는 아릴이다. 한 구체예에서, R2는 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R2는 헤테로사이클릴이다. 한 구체예에서, R2는 카르보닐이다. 한 구체예에서, R2는 설포닐이다. 각각의 R2는 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서, R3는 수소이다. 한 구체예에서, R3는 할로이다. 한 구체예에서, R3는 시아노이다. 한 구체예에서, R3는 알킬이다. 한 구체예에서, R3는 알케닐이다. 한 구체예에서, R3는 알콕실이다. 한 구체예에서, R3는 아미노알킬이다. 한 구체예에서, R3는 헤테로알킬이다. 한 구체예에서, R3는 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R3는 아릴이다. 한 구체예에서, R3는 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R3는 헤테로사이클릴이다. 한 구체예에서, R3는 아미노이다. 한 구체예에서, R3는 아미도이다. 한 구체예에서, R3는 카르보닐이다. 한 구체예에서, R3는 티올이다. 한 구체예에서, R3는 설피닐이다. 한 구체예에서, R3는 설포닐이다. 한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이다. 한 구체예에서, 인접하게 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 아릴 고리를 형성한다. 한 구체예에서, 인접하게 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로아릴 고리를 형성한다. 한 구체예에서, 인접하게 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성한다. 한 구체예에서, 인접하게 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 각각의 R3는 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서, 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 이는 비제한적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 티아졸릴, 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴 고리를 포함한다. 한 구체예에서, 인접하게 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 원자와 함께 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이는 비제한적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 티아졸릴을 포함한다. 한 구체예에서, 인접하게 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 피리딜을 형성한다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00016
이다. 한 구체예에서, B는
Figure pct00017
이다. 한 구체예에서, B는
Figure pct00018
이다. 한 구체예에서, B는
Figure pct00019
이다. 한 구체예에서, B는
Figure pct00020
이다. 한 구체예에서, B는
Figure pct00021
이다. 한 구체예에서, B는
Figure pct00022
이다. 한 구체예에서, B는
Figure pct00023
이다. 한 구체예에서, B는
Figure pct00024
이다. 한 구체예에서, B는
Figure pct00025
이다. 한 구체예에서, B는
Figure pct00026
이다. 한 구체예에서, B는
Figure pct00027
이다.
한 구체예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 아미노, 이미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이다.
한 구체예에서, R4는 수소이다. 한 구체예에서, R4는 시아노이다. 한 구체예에서, R4는 할로이다. 한 구체예에서, R4는 알킬이다. 한 구체예에서, R4는 알케닐이다. 한 구체예에서, R4는 알콕실이다. 한 구체예에서, R4는 아미노알킬이다. 한 구체예에서, R4는 헤테로알킬이다. 한 구체예에서, R4는 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R4는 아르알킬이다. 한 구체예에서, R4는 헤테로아르알킬이다. 한 구체예에서, R4는 아릴이다. 한 구체예에서, R4는 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R4는 헤테로사이클릴이다. 한 구체예에서, R4는 하이드록실이다. 한 구체예에서, R4는 아미노이다. 한 구체예에서, R4는 이미노이다. 한 구체예에서, R4는 아미도이다. 한 구체예에서, R4는 카르보닐이다. 한 구체예에서, R4는 티올이다. 한 구체예에서, R4는 설피닐이다. 한 구체예에서, R4는 설포닐이다.
한 구체예에서, R5는 수소이다. 한 구체예에서, R5는 시아노이다. 한 구체예에서, R5는 할로이다. 한 구체예에서, R5는 알킬이다. 한 구체예에서, R5는 알케닐이다. 한 구체예에서, R5는 알콕실이다. 한 구체예에서, R5는 아미노알킬이다. 한 구체예에서, R5는 헤테로알킬이다. 한 구체예에서, R5는 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R5는 아르알킬이다. 한 구체예에서, R5는 헤테로아르알킬이다. 한 구체예에서, R5는 아릴이다. 한 구체예에서, R5는 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R5는 헤테로사이클릴이다. 한 구체예에서, R5는 하이드록실이다. 한 구체예에서, R5는 아미노이다. 한 구체예에서, R5는 이미노이다. 한 구체예에서, R5는 아미도이다. 한 구체예에서, R5는 카르보닐이다. 한 구체예에서, R5는 티올이다. 한 구체예에서, R5는 설피닐이다. 한 구체예에서, R5는 설포닐이다.
한 구체예에서, R4 및 R5는 함께 모노사이클릭 고리를 형성하고 B는 바이사이클릭 고리 시스템이다. 한 구체예에서, R4 및 R5는 함께 다중사이클릭 고리를 형성하고 B는 트리사이클릭 고리 시스템이다.
한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 모노사이클릭 아릴 고리를 형성한다. 한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 다중사이클릭 아릴 고리를 형성한다. 한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 형성한다. 한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 다중사이클릭 헤테로아릴 고리를 형성한다. 한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 형성한다. 한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 다중사이클릭 사이클로알킬 고리를 형성한다. 한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 모노사이클릭 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 다중사이클릭 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 각각의 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리는 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 6원 방향족 고리 (예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 형성하며, 이는 비제한적으로, 각각 치환되거나 치환되지 않은, 페닐 고리, 피리딜 고리, 피리미딜 고리, 피라진 고리, 또는 피리다진 고리를 포함한다.
한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 이는 비제한적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 티아졸릴, 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴 고리를 포함한다.
한 구체예에서, B1은 O이다. 한 구체예에서, B1은 S이다. 한 구체예에서, B1은 NR8이다.
한 구체예에서, B2는 CR9이다. 한 구체예에서, B2는 N이다.
한 구체예에서, R6은 수소이다. 한 구체예에서, R6은 할로이다. 한 구체예에서, R6은 시아노이다. 한 구체예에서, R6은 알킬이다. 한 구체예에서, R6은 알케닐이다.
한 구체예에서, R6은 알콕실이다. 한 구체예에서, R6은 아미노알킬이다. 한 구체예에서, R6은 헤테로알킬이다. 한 구체예에서, R6은 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R6은 아르알킬이다. 한 구체예에서, R6은 헤테로아르알킬이다. 한 구체예에서, R6은 아릴이다. 한 구체예에서, R6은 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R6은 헤테로사이클릴이다. 한 구체예에서, R6은 아미노이다. 한 구체예에서, R6은 아미도이다. 한 구체예에서, R6은 카르보닐이다. 한 구체예에서, R6은 티올이다. 한 구체예에서, R6은 설피닐이다. 한 구체예에서, R6은 설포닐이다. 각각의 R6은 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서, R7은 수소이다. 한 구체예에서, R7은 알킬이다. 한 구체예에서, R7은 알케닐이다. 한 구체예에서, R7은 헤테로알킬이다. 한 구체예에서, R7은 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R7은 아릴이다. 한 구체예에서, R7은 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R7은 헤테로사이클릴이다. 한 구체예에서, R7은 카르보닐이다. 한 구체예에서, R7은 설포닐이다. 각각의 R7은 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서, R8은 수소이다. 한 구체예에서, R8은 알킬이다. 한 구체예에서, R8은 알케닐이다. 한 구체예에서, R8은 헤테로알킬이다. 한 구체예에서, R8은 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R8은 아릴이다. 한 구체예에서, R8은 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R8은 헤테로사이클릴이다. 한 구체예에서, R8은 카르보닐이다. 한 구체예에서, R8은 설포닐이다. 각각의 R8은 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서, R9는 수소이다. 한 구체예에서, R9는 할로이다. 한 구체예에서, R9는 시아노이다. 한 구체예에서, R9는 알킬이다. 한 구체예에서, R9는 알케닐이다. 한 구체예에서, R9는 알콕실이다. 한 구체예에서, R9는 아미노알킬이다. 한 구체예에서, R9는 헤테로알킬이다. 한 구체예에서, R9는 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R9는 아르알킬이다. 한 구체예에서, R9는 헤테로아르알킬이다. 한 구체예에서, R9는 아릴이다. 한 구체예에서, R9는 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R9는 헤테로사이클릴이다. 한 구체예에서, R9는 아미노이다. 한 구체예에서, R9는 아미도이다. 한 구체예에서, R9는 카르보닐이다. 한 구체예에서, R9는 티올이다. 한 구체예에서, R9는 설피닐이다. 한 구체예에서, R9는 설포닐이다. 각각의 R9는 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서,
Figure pct00028
은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3. 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 3 내지 5 또는 4 내지 5개의 질소 고리 원자를 함유한다. 한 구체예에서,
Figure pct00029
은 하나의 질소 고리 원자를 함유한다. 한 구체예에서,
Figure pct00030
은 2개의 질소 고리 원자를 포함한다. 한 구체예에서,
Figure pct00031
은 3개의 질소 고리 원자를 포함한다. 한 구체예에서,
Figure pct00032
은 4개의 질소 고리 원자를 포함한다. 한 구체예에서,
Figure pct00033
은 5개의 질소 고리 원자를 포함한다.
한 구체예에서,
Figure pct00034
은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3. 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 3 내지 5 또는 4 내지 5개의 질소 고리 원자를 함유한다. 한 구체예에서,
Figure pct00035
은 하나의 질소 고리 원자를 함유한다. 한 구체예에서,
Figure pct00036
은 2개의 질소 고리 원자를 포함한다. 한 구체예에서,
Figure pct00037
은 3개의 질소 고리 원자를 포함한다. 한 구체예에서,
Figure pct00038
은 4개의 질소 고리 원자를 포함한다. 한 구체예에서,
Figure pct00039
은 5개의 질소 고리 원자를 포함한다.
한 구체예에서,
Figure pct00040
은 바이사이클릭 고리이다 (즉, 발생한 2개 이상의 Y가 CR3이고, 인접하게 발생한 2개의 R3가 고리를 형성하지 않을 때).
한 구체예에서,
Figure pct00041
은 트리사이클릭 고리이다 (즉, 발생한 2개 이상의 Y가 CR3이고, 인접하게 발생한 2개의 R3가 모노사이클릭 고리를 형성할 때).
한 구체예에서,
Figure pct00042
은
Figure pct00043
이고, 여기서 Y는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00044
은
Figure pct00045
이고, 여기서 Y 및 R1은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00046
은
Figure pct00047
이고, 여기서 Y 및 R1은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R1은 H, 할로, 시아노, 메틸, 에틸, 또는 CF3이다.
한 구체예에서,
Figure pct00048
은
Figure pct00049
이고, 여기서 Y 및 R2는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00050
은
Figure pct00051
이고, 여기서 Y는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00052
은
Figure pct00053
이고, 여기서 Y는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00054
은
Figure pct00055
이고, 여기서 R3 및 Y는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00056
은
Figure pct00057
이고, 여기서 R3 및 Y는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00058
은
Figure pct00059
이고, 여기서 R3은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00060
은
Figure pct00061
이고, 여기서 R3은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00062
은
Figure pct00063
이다.
한 구체예에서,
Figure pct00064
은
Figure pct00065
이고, 여기서 R1, R3, 및 Y는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00066
은
Figure pct00067
이고, 여기서 R1, R3, 및 Y는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00068
은
Figure pct00069
이고, 여기서 R1 및 R3은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00070
은
Figure pct00071
Figure pct00072
이고, 여기서 R3은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00073
은
Figure pct00074
이고, 여기서 R3은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00075
은
Figure pct00076
이고, 여기서 R3은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서,
Figure pct00077
은
Figure pct00078
이다.
한 구체예에서,
Figure pct00079
은
Figure pct00080
이 아니다.
한 구체예에서,
Figure pct00081
은
Figure pct00082
이다.
한 구체예에서,
Figure pct00083
은
Figure pct00084
이 아니다.
한 구체예에서,
Figure pct00085
은
Figure pct00086
이다. 한 구체예에서, R3은 메틸이다.
한 구체예에서,
Figure pct00087
은
Figure pct00088
이 아니다. 한 구체예에서, R3은 메틸이 아니다.
한 구체예에서,
Figure pct00089
은 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 한 구체예에서,
Figure pct00090
을 치환시키는 3개 이하로 발생한 R3은 수소가 아니다.
한 구체예에서, R1은 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, (C1-C6)헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R1은 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, 또는 (C1-C6)헤테로알킬이다. 한 구체예에서, R1은 H, 할로, 시아노, 메틸, 또는 CF3이다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다.
한 구체예에서, R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, (C1-C6)헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R2는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, 또는 (C1-C6)헤테로알킬이다. 한 구체예에서, R2는 H, 메틸, 또는 에틸이다. 한 구체예에서, R2는 H 또는 메틸이다.
한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, (C1-C6)헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 수소, 할로 (예컨대, F, Cl, 또는 Br), 시아노, 메틸, 에틸, 메톡실, 에톡실, CF3, OCF3, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 수소, F, Cl, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡실, 에톡실, CF3, OCF3, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 수소, F, Cl, 메틸, 에틸, CF3, 메톡실, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 클로로, 또는 CF3이다. 한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 H, 할로 (예컨대, F 또는 Cl), 시아노, 메틸, CF3, 메톡실, OCF3, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, CF3, 또는 할로이다. 한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 수소, Cl, 메틸, 또는 CF3이다. 한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 한 구체예에서, 인접하게 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 원자와 함께 5 또는 6원 아릴 내지 헤테로아릴 고리 (예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 또는 피리딘)를 형성한다. 한 구체예에서, 인접하게 발생한 2개의 R3는 고리를 형성하지 않는다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00091
이고, 여기서 B1, B2, R4, 및 R5는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B1은 NR8이고 B2는 CR9 또는 N이다.
한 구체예에서, B1은 NH 또는 NCH3이다. 한 구체예에서, B2는 CH 또는 N이다.
한 구체예에서, B는 바이사이클릭 고리이다. 한 구체예에서, B는 트리사이클릭 고리이다.
한 구체예에서, B는 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 4, 또는 3 내지 5개의 질소 고리 원자를 함유한다. 한 구체예에서, B는 하나의 질소 고리 원자를 함유한다. 한 구체예에서, B는 2개의 질소 고리 원자를 함유한다. 한 구체예에서, B는 3개의 질소 고리 원자를 함유한다. 한 구체예에서, B는 4개의 질소 고리 원자를 함유한다. 한 구체예에서, B는 5개의 질소 고리 원자를 함유한다. 한 구체예에서, B는 6개의 질소 고리 원자를 함유한다.
한 구체예에서, B는 최대 1개, 최대 2개, 최대 3개, 최대 4개, 최대 5개, 또는 최대 6개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 한 구체예에서, B는 하나 이상의 할로, 시아노, 메틸, 에틸, CF3, 메톡실, 에톡실, OCF3, 또는 사이클로프로필로 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서, B는 바이사이클릭 고리 시스템이다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00092
이고;
상기 식에서, R9는 본원에 달리 정의되고; 각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, -OR13, -NR13R14, -N(R13)C(O)R14, -C(O)NR13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2NR13R14, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이거나; R13 및 R14 둘 모두가 하나의 질소 원자에 부착되는 경우, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 10원 고리를 형성한다. 다른 구체예에서, R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00093
이고, 여기서 R9 및 R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00094
이고, 여기서 R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00095
이고, 여기서 R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R9는 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, (C1-C6)헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R9는 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, R9는 수소, 할로 (예컨대, F, Cl, 또는 Br), 시아노, 메틸, 에틸, 메톡실, 에톡실, CF3, OCF3, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, R9는 수소, F, Cl, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡실, 에톡실, CF3, OCF3, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, R9는 수소, F, Cl, 메틸, 에틸, CF3, 메톡실, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, R9는 수소, 메틸, 에틸, 클로로, 또는 CF3이다. 한 구체예에서, R9는 H, 할로 (예컨대, F 또는 Cl), 시아노, 메틸, CF3, 메톡실, OCF3, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, R9는 수소, F, Cl, 메틸, 또는 CF3이다. 한 구체예에서, R9는 수소 또는 메틸이다.
한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, (C1-C6)헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이다. 한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 또는 3 내지 6원 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로 (예컨대, F, Cl, 또는 Br), 시아노, 메틸, 에틸, 메톡실, 에톡실, CF3, OCF3, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, F, Cl, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡실, 에톡실, CF3, OCF3, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, F, Cl, 메틸, 에틸, CF3, 메톡실, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 클로로, 또는 CF3이다. 한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 H, 할로 (예컨대, F 또는 Cl), 시아노, 메틸, CF3, 메톡실, OCF3, 또는 사이클로프로필이다. 한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, Cl, 메틸, 또는 CF3이다. 한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
한 구체예에서, B는 트리사이클릭 고리 시스템이다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00096
이고;
상기 식에서, R9는 본원에 달리 정의되고; 각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, -OR13, -NR13R14, -N(R13)C(O)R14, -C(O)NR13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2NR13R14, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이거나; R13 및 R14 둘 모두가 하나의 질소 원자에 부착되는 경우, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 10원 고리를 형성하고; 고리 C는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리이다. 다른 구체예에서, R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, 고리 C는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 (예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 또는 이소티아졸 고리)이다. 또 다른 구체예에서, 고리 C는 5 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 (예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥산 또는 디하이드로퓨란 고리)이다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 고리는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유한다. 또한 또 다른 구체예에서, 고리 C는 6원 아릴 고리 (예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리)이다. 한 구체예에서, 고리 C는 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다. 특정 구체예에서, R8은 수소 또는 메틸이다. 특정 구체예에서, R12는 수소이다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00097
이고, 여기서 R8 및 R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00098
이고;
상기 식에서, R9는 본원에 달리 정의되고; 각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, -OR13, -NR13R14, -N(R13)C(O)R14, -C(O)NR13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2NR13R14, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이거나; R13 및 R14 둘 모두가 하나의 질소 원자에 부착되는 경우, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 10원 고리를 형성하고; 고리 C는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리이다. 다른 구체예에서, R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, 고리 C는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 (예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 또는 이소티아졸 고리)이다. 또 다른 구체예에서, 고리 C는 5 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 (예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥산 또는 디하이드로퓨란 고리)이다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 고리는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유한다. 또한 또 다른 구체예에서, 고리 C는 6원 아릴 고리 (예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리)이다. 한 구체예에서, 고리 C는 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다. 특정 구체예에서, R9는 수소 또는 메틸이다. 특정 구체예에서, R12는 수소이다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00099
이고, 여기서 R9 및 R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00100
이고;
상기 식에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, -OR13, -NR13R14, -N(R13)C(O)R14, -C(O)NR13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2NR13R14, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이거나; R13 및 R14 둘 모두가 하나의 질소 원자에 부착되는 경우, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 10원 고리를 형성하고; 고리 C는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리, 또는 6원 아릴 고리이다. 다른 구체예에서, R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, 고리 C는 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00101
이고, 여기서 R8 및 R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00102
Figure pct00103
이고, 여기서 R8 및 R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00104
이고, 여기서 R9 및 R12는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R6은 수소, 할로, 시아노, 또는 알킬이다. 한 구체예에서, R6은 수소, 할로, 시아노, 또는 (C1-C4) 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이다. 한 구체예에서, R6은 수소, 할로, 또는 (C1-C4) 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이다. 한 구체예에서, R6은 수소 또는 (C1-C4) 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이다. 한 구체예에서, R6은 수소 또는 메틸이다.
한 구체예에서, R7은 수소 또는 알킬이다. 한 구체예에서, R7은 수소 또는 (C1-C4) 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이다. 한 구체예에서, R7은 수소 또는 메틸이다.
한 구체예에서, R8은 수소 또는 알킬이다. 한 구체예에서, R8은 수소 또는 (C1-C4) 알킬 (예컨대, 메틸 또는 에틸)이다. 한 구체예에서, R8은 수소 또는 메틸이다.
한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 또는 알콕실 (예컨대, -OR13)이다. 한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 할로 (예컨대, F 또는 Cl), 시아노, (C1-C4)알킬 (예컨대, 메틸 또는 CF3), 또는 (C1-C4) 알콕실 (예컨대, 메톡실 또는 OCF3)이다. 한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
한 구체예에서, 각각의 R8 및 R12는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
한 구체예에서, 각각의 R9 및 R12는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 알킬, 또는 알콕실이다. 한 구체예에서, 각각의 R9 및 R12는 독립적으로 수소, 할로 (예컨대, F 또는 Cl), 시아노, (C1-C4)알킬 (예컨대, 메틸 또는 CF3), 또는 (C1-C4)알콕실 (예컨대, 메톡실 또는 OCF3)이다. 한 구체예에서, 각각의 R9 및 R12는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
한 구체예에서, 하기 화학식 (II-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00105
상기 식에서, Y 및 B는 본원에서 달리 정의된다.
한 구체예에서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00106
상기 식에서, R3 및 B는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00107
이고, 상기 식에서, B1, B2, R4, 및 R5는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B는 바이사이클릭 고리 시스템이다. 예는 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00108
Figure pct00109
특정 구체예에서, B2는 CH 또는 CMe이다. 특정 구체예에서, B1은 NH 또는 NMe이다. 특정 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 F, Cl, Br, CN, Me, Et, OMe, OEt, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH, 또는 사이클로프로필과 같은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 고리를 형성한다. 특정 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 F, Cl, Br, CN, Me, Et, OMe, OEt, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH, 또는 사이클로프로필과 같은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리를 형성한다.
한 구체예에서, B는 트리사이클릭 고리 시스템이다. 예는 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00110
특정 구체예에서, B는
Figure pct00111
이고, 여기서 B2는 CH 또는 CMe이고; R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 또는 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리디닐 고리를 형성하고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다 (예컨대, 할로와 같은 치환기로).
한 구체예에서, 하기 화학식 (II-B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00112
상기 식에서, Y 및 B는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다
한 구체예에서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00113
상기 식에서, R3 및 B는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00114
이고, 여기서 B1, B2, R4, 및 R5는 본원에 달리 정의된다.
한 구체예에서, B는 바이사이클릭 고리 시스템이다. 예는 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00115
특정 구체예에서, B2는 CH 또는 CMe이다. 특정 구체예에서, B1은 NH 또는 NMe이다. 특정 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 F, Cl, Br, CN, Me, Et, OMe, OEt, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH, 또는 사이클로프로필과 같은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 고리를 형성한다. 특정 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 F, Cl, Br, CN, Me, Et, OMe, OEt, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH, 또는 사이클로프로필과 같은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리를 형성한다.
한 구체예에서, B는 트리사이클릭 고리 시스템이다. 예는 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00116
특정 구체예에서, B는
Figure pct00117
이고, 여기서 B2는 CH 또는 CMe이고; R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 또는 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리디닐 고리를 형성하고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다 (예컨대, 할로와 같은 치환기로).
한 구체예에서, 하기 화학식 (II-C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00118
상기 식에서, Y 및 B는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00119
상기 식에서, R3 및 B는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 하기 화학식 (II-D)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00120
상기 식에서, Y 및 B는 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, B는
Figure pct00121
이고, 여기서 R4, R5, R6, 및 R7은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다. 예는 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00122
특정 구체예에서, R6은 H이다. 특정 구체예에서, R7은 메틸이다. 특정 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 피리딜 또는 피리미딜 고리를 형성하고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00123
이고, 여기서 B2, R4, R5 및 R6은 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같다. 예는 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00124
특정 구체예에서, R6은 H 또는 메틸이다. 특정 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 페닐, 피리딜, 또는 테트라하이드로피리딜 고리를 형성하고; 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다. 특정 구체예에서, B2는 CH이다.
한 구체예에서, B는
Figure pct00125
이고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 아미노, 이미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이다. 한 구체예에서, R4 및 R5 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소가 아니다. 한 구체예에서, R4 및 R5 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, B1은 NH 또는 NMe이다. 특정 구체예는 비제한적으로
Figure pct00126
을 포함한다.
다른 구체예에서, n이 2인 화학식 (I)의 화합물이 본원에서 제공된다. 특정 구체예는 비제한적으로
Figure pct00127
을 포함한다.
한 구체예에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00128
.
한 구체예에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00129
.
한 구체예에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00130
.
한 구체예에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
Figure pct00131
.
한 구체예에서, 본원에 제공된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 아니다:
Figure pct00132
.
한 구체예에서, 본원에 제공된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 아니다:
Figure pct00133
.
한 구체예에서, 본원에 제공된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 아니다:
Figure pct00134
.
한 구체예에서, 본원에 제공된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 아니다:
Figure pct00135
.
한 구체예에서, n이 1이고, m이 0이고,
Figure pct00136
이
Figure pct00137
일 때, B는
Figure pct00138
이 아니다.
한 구체예에서, n이 1이고, m이 0이고,
Figure pct00139
이
Figure pct00140
일 때, B는 바이사이클릭 고리 시스템이다.
한 구체예에서, n이 1이고, m이 0이고,
Figure pct00141
이
Figure pct00142
일 때, B는
Figure pct00143
이 아니고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성한다.
한 구체예에서, n이 1이고, m이 0이고,
Figure pct00144
이
Figure pct00145
일 때, B는 트리사이클릭 고리 시스템이 아니다.
한 구체예에서, n이 1이고, m이 0이고, B가
Figure pct00146
일 때,
Figure pct00147
은
Figure pct00148
이 아니다.
한 구체예에서, n이 1이고, m이 0이고, B가
Figure pct00149
일 때,
Figure pct00150
은 바이사이클릭 고리 시스템이다.
한 구체예에서, n이 1이고, m이 0이고, B가
Figure pct00151
일 때,
Figure pct00152
은
Figure pct00153
이 아니다.
한 구체예에서, n이 1이고, m이 0이고, B가
Figure pct00154
일 때,
Figure pct00155
은 트리사이클릭 고리 시스템이 아니다.
한 구체예에서, n이 1이고, m이 0일 때, B와
Figure pct00156
둘 모두는 바이사이클릭 고리 시스템이다.
한 구체예에서, R1은 (i) 수소, 할로, 또는 시아노; 또는 (ii) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, R12는 본원에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R2는 (i) 수소; 또는 (ii) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, R12는 본원에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 각각의 R3는 독립적으로 (i) 수소, 할로, 또는 시아노; (ii) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이거나 (이들 각각은 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않는다); (iii) 인접하게 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, R12는 본원에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, R12는 본원에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 (i) 수소, 시아노, 또는 할로; 또는 (ii) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 아미노, 이미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, R12는 본원에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R6은 (i) 수소, 할로, 또는 시아노; 또는 (ii) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, R12는 본원에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R7은 (i) 수소; 또는 (ii) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, R12는 본원에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R8은 (i) 수소; 또는 (ii) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, R12는 본원에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R9는 (i) 수소, 할로, 또는 시아노; 또는 (ii) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)아미노알킬, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 R12로 치환되거나 치환되지 않으며, R12는 본원에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 시아노, =O, -OR13, -NR13R14, -N(R13)C(O)R14, -C(O)NR13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2NR13R14; 또는 (ii) 하나 이상의 R15로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C10)알킬, 하나 이상의 R15로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C10)헤테로알킬, 하나 이상의 R15로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C10)사이클로알킬, 하나 이상의 R15로 치환되거나 치환되지 않은 (C7-C12)아르알킬, 하나 이상의 R15로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C12)헤테로아르알킬, 하나 이상의 R15로 치환되거나 치환되지 않은 (6 내지 10원)아릴, 하나 이상의 R15로 치환되거나 치환되지 않은 (5 내지 10원)헤테로아릴, 또는 하나 이상의 R15로 치환되거나 치환되지 않은 (3 내지 12원)헤테로사이클릴이고; 여기서 R13, R14, 및 R15는 본원에서 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 발생한 각각의 R15는 독립적으로 수소, 하나 이상의 R13로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 하나 이상의 R13로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C6)사이클로알킬, 할로겐, 시아노, =O, -OR13, -NR13R14, -N(R13)C(O)R14, -C(O)NR13R14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2NR13R14이고; 여기서 R13 및 R14는 본원에서 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C7-C10)아르알킬; (C3-C12)헤테로아르알킬, (6 내지 10원)아릴, (5 내지 10원)헤테로아릴, 또는 (3 내지 12원)헤테로사이클릴이거나; R13 및 R14 둘 모두가 하나의 질소 원자에 부착되는 경우, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 10원 고리를 형성한다.
B, m, n, X, Y, Z, B1, B2, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, 및 고리 C의 임의의 조합이 본 명세서에 포함되고 구체적으로 본원에서 제공된다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 화학적 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조에 더 무게를 두어야 함이 주목되어야 한다. 또한, 구조 또는 구조 일부의 입체 화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우, 상기 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 제공된 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 포함하는 경우, 화합물은 하나의 기하 (즉, 시스/트랜스) 이성질체 또는 기하 (즉, 시스/트랜스) 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다.
구조 이성질체가 호환성인 경우, 화합물은 단일 호변이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 이는 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심 기를 함유하는 화합물에서 양성자 호변이성질성; 또는 예를 들어, 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성질성의 형태를 취할 수 있다. 이 때문에 단일 화합물은 하나를 초과하는 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 지칭되는 용어 "화합물," 예를 들어, 예컨대, 화학식 (I), (I-A), (II-A), (II-B), (II-C), 또는 (II-D)의 화합물은 하기 중 하나 이상을 포함하고자 한다: 화합물 또는 이의 염의 유리 염기, 입체이성질체 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물, 고체 형태 (예컨대, 결정형 또는 무정형) 또는 이의 2개 이상의 고체 형태의 혼합물, 또는 이의 용매화물 (예컨대, 수화물). 특정 구체예에서, 본원에서 인용되는 용어 "화합물"은 비제한적으로 유리 염기, 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물, 고체 형태 (예컨대, 결정형 또는 무정형) 또는 2개 이상의 고체 형태의 혼합물, 용매화물 (예컨대, 수화물), 또는 이의 공결정(cocrystal)을 포함하는, 화합물의 약학적으로 허용되는 형태를 포함하고자 한다. 한 구체예에서, 본원에서 인용되는 용어 "화합물," 예를 들어, 예컨대 화학식 (I), (I-A), (II-A), (II-B), (II-C), 또는 (II-D)의 화합물은 이의 용매화물 (예컨대, 수화물)을 포함하고자 한다.
본원에 제공된 화합물은 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체와 같이 거울상이성질체적으로 순수하거나, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대, 2개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물; 또는 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물과 같이 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 일부 예에서, 생체내 에피머화(epimerization)를 겪는 화합물의 경우, 당업자는 (R) 형태의 화합물의 투여가 (S) 형태의 화합물의 투여와 동등하고, 역으로 (S) 형태의 화합물의 투여가 (R) 형태의 화합물의 투여와 동등함을 인지할 것이다. 개개 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순순한 전구물질로부터의 합성, 비카이랄 출발 물질로부터의 비대칭 합성, 또는 거울상이성질체 혼합물의 분해, 예를 들어, 카이랄 크로마토그래피, 재결정화, 분해(resolution), 부분입체이성질체 염 형성, 또는 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화 이후 분리를 포함한다.
본원에 제공된 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 이는 또한 약학적으로 허용되는 염으로서 제공될 수 있다 (Berge et al ., J. Pharm . Sci. 1977, 66, 1-19; and "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002를 참조하라).
약학적으로 허용되는 염의 제조에 이용하기 적합한 산은 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산. 캄포르설폰산, (+)-(lS)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 사이클로헥산설팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 니트르산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 당산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산, 및 발레르산을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염의 제조에 이용하기 적합한 염기는 비제한적으로 무기 염기, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 아연 하이드록사이드, 또는 소듐 하이드록사이드; 및 유기 염기, 예컨대 1차, 2차, 3차 및 4차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2차 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민을 포함한다.
본원에 제공된 화합물은 또한, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체이고, 생체내에서 모 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 프로드럭으로서 제공될 수 있다. 프로드럭은 종종 유용한데, 그 이유는 일부 경우에 이들은 모 화합물보다 투여에 용이할 수 있기 때문이다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있으나, 모 화합물은 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 모 화합물에 비해 약학적 조성물에서 향상된 용해성을 지닐 수 있다. 프로드럭은 효소적 공정 및 대사성 가수분해를 포함하는, 다양한 메커니즘에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌[Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al ., Curr . Pharm . Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al ., Adv . Drug . Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al , Pharm . Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al ., Pract. Med . Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur . J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin . Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch . Pharm . Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv . Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al ., Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 1 15-130; Fleisher et al ., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm . Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al ., J. Chem . Soc , Chem . Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur . J. Pharm . Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al ., Des . Biopharm . Prop . Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al ., Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; and Waller et al ., Br . J. Clin . Pharmac. 1989, 28, 497-507]을 참조하라.
한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은, 예를 들어 용해성, 대사 안정성, 투과성, 및/또는 생체이용성과 같은 개선된 특성을 지닌다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 개선된 용해성을 지닌다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 참조 화합물에 비해 감소된 PGP 유출을 지닌다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 뇌 대 혈장 비를 참조 화합물에 비해 증가시킨다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 PDE 효소의 조절제이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 PDE 효소의 억제제이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 PDE-10의 억제제이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 PDE-10A의 억제제이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 PDE-10의 선택적 억제제이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 PDE-10A의 선택적 억제제이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 본원의 다른 곳에 제공된 질병에 대한 하나 이상의 동물 모델에서 활성이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 본원의 다른 곳에 제공된 CNS 질환에 대한 하나 이상의 동물 모델에서 활성이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 정신병, 정신분열병, 또는 항정신병 활성에 대한 하나 이상의 동물 모델, 예를 들어 비제한적으로 조건 회피 반응 (CAR) 검정, 및 정신병, 정신분열병 또는 항정신병 활성에 대한 당 분야에 공지된 어떠한 다른 동물 모델에서 활성이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 조건 회피 반응 (CAR), 사전-펄스 억제 (PPI), PCP-유도성 과다보행활동, 및 본원의 다른 곳에 제공된 그 밖의 동물 모델을 비제한적으로 포함하는, 정신병, 정신분열병 또는 항정신병 활성에 대한 하나 이상의 동물 모델에서 활성이다. 한 구체예에서, 시험관내 검정 (예컨대, PDE-10A 억제) 또는 정신병, 정신분열병 또는 항정신병 활성에 대한 생체내 모델 (예컨대, CAR)에서 활성인 화합물은 시험관내 및 생체내 검정에서의 효능 및 약물-유사 특성, 예를 들어, 예컨대, 용해성 및 친유성을 개선시키도록 추가로 최적화된다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 양성, 음성, 및 인지 증상을 포함하는 정신분열병의 하나 이상의 징후를 치료, 예방, 또는 개선하는데 유용하다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 화합물로 치료된 피검체에서, 체중 증가와 같은 부작용을 덜 유도한다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 화합물로 치료된 피검체에서, 추체외로 부작용과 같은 부작용을 덜 유도한다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 비만, 바람직하지 않은 체중 보존 또는 체중 증가, 대사 증후군, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 내당능장애, 또는 고혈당증에 대한 하나 이상의 동물 모델, 예를 들어 비제한적으로 생체내 당부하검사 (GTT), 식이-유도성 비만 모델, 비만 음식 섭취 모델, 및 당 분야에 공지되거나 본원의 다른 곳에 제공된 어떠한 다른 동물 모델에서 활성이다. 한 구체예에서, 시험관내 검정 (예컨대, PDE-10A 억제) 또는 비만, 바람직하지 않은 체중 보존 또는 체중 증가, 대사 증후군, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 내당능장애, 또는 고혈당증에 대한 생체내 모델에서 활성인 화합물은 시험관내 및 생체내 검정에서의 효능 및 약물-유사 특성, 예를 들어, 예컨대, 용해성 및 친유성을 개선시키도록 추가로 최적화된다.
C. 합성 도식
하기 도식은 본원에 제공된 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법을 제공한다. 당업자는 본원에 제공된 화합물을 제조하기 위해 유사한 방법이 이용될 수 있음을 이해할 것이다. 다시 말해, 당업자는 시약, 보호기, 반응 조건, 및 반응 순서에 대한 적절한 조정이 요망되는 구체예를 제조하기 위해 이용될 수 있음을 인지할 것이다. 반응의 규모는 제조하려는 물질의 양에 맞추어 확대하거나 축소될 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 당 분야에 공지되고/거나 시판원으로부터 이용가능한 적합한 출발 물질을 이용하여, 도식에 따라 제조될 수 있다. 한 구체예에서, 출발 물질은 당 분야에 공지된 절차 및 조건을 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조될 수 있다. 예시적인 절차 및 조건은 본원에 달리 제공된다.
도식 1
Figure pct00157
한 구체예에서, 적합한 사이클로프로판 알데히드 (예컨대, 시스 또는 트랜스 이성질체)를 염기 및 산소의 존재하에 이미노디아진아민 또는 이미노피리딘아민 염 (예컨대, 2-이미노-3,6-디메틸-피라진-1(2H)-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트)와 반응시켜 융합된 헤테로사이클릭 화합물 형성하였고, 이는 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 구체예로 추가로 전환될 수 있다. 예를 들어, 적합한 사이클로프로판 카르복실산 에스테르는 당 분야에 공지된 조건을 이용하여 가수분해될 수 있다. 생성된 산을 적절한 활성화 시약 (예컨대, 옥살릴 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 또는 이소부틸클로로포르메이트)으로 처리한 다음 에틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 케톤 중간체를 형성하였다. 알파-할로겐의 배치는 당 분야에 공지된 조건 및 시약을 이용하여 수행될 수 있다 (예컨대, NBS, Br2, PTT). 그 후 생성된 브로모에틸 케톤을 치환되거나 치환되지 않은 아미노피리딘과 반응시켜 이미다조피리딘 화합물을 형성하였다 (예컨대, 도식 1).
도식 2
Figure pct00158
한 구체예에서, 적합한 사이클로프로판 카르복실산 에스테르를 당 분야에 공지된 조건을 이용하여 가수분해시키고, 생성된 산을 적절한 활성화 시약 (예컨대, 옥살릴 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 또는 이소부틸클로로포르메이트)으로 처리한 다음 HCl의 존재하에 디아조메탄으로 처리하였다. 생성된 클로로메틸 케톤을 치환되거나 치환되지 않은 아미노피리딘과 반응시켜 이미다조피리딘 화합물을 형성하였다 (예컨대, 도식 2).
도식 3
Figure pct00159
한 구체예에서, 적합한 사이클로프로판 카르복실산 에스테르를 당 분야에 공지된 조건을 이용하여 가수분해시킨 다음, 생성된 산을 적절한 브로모-아세토페논 출발 물질 (예컨대, 염기 비양자성 용매에서)로 처리하였다. 생성된 케토에스테르를 적절한 암모늄 염 (예컨대, NH4OAc, NH4Cl, 또는 NH4O2CH (암모늄 포르메이트))의 존재하에 열적 탈수 조건하에 축합시켜 페닐이미다졸 화합물을 수득하였다. 일부 구체예에서, 이미다졸 화합물을 적절한 알킬 할라이드로 알킬화시켜 알킬 유도체를 형성하였다 (예컨대, 도식 3).
도식 4
Figure pct00160
한 구체예에서, 적합한 사이클로알칸 디카르복실산 에스테르 (예컨대, 트랜스 이성질체)를 당 분야에 공지된 조건을 이용하여 가수분해시키고, 생성된 이-산(di-acid)을 적절한 활성화 시약 (예컨대, 옥살릴 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 또는 이소부틸클로로포르메이트)으로 처리한 다음, HCl의 존재하에 디아조메탄으로 처리하였다. 생성된 클로로메틸 케톤을 치환되거나 치환되지 않은 아미노피리딘과 반응시켜 대칭 디머(dimmer) 생성물을 수득할 수 있다. 일부 구체예에서, 불완전한 반응은 제 2 아미노피리딘의 반응을 허용하여 혼합된 비스-이미다조피리딘 동종물을 형성시킨다 (예컨대, 도식 4).
도식 5
Figure pct00161
한 구체예에서, 시판되는 에틸 2-포르밀사이클로프로판카르복실레이트를 Grignard 첨가에 의해 에틸 케톤으로 전환시킨 후에 적절한 산화 프로토콜 (예컨대, Dess-Martin, PCC, 또는 MnO2)로 케톤 생성물을 수득하였다. 알파-할로겐의 배치는 당 분야에 공지된 조건 및 시약을 이용하여 달성될 수 있다 (예컨대, NBS, Br2, 또는 PTT). 생성된 브로모에틸 케톤을 치환되거나 치환되지 않은 아미노-피리딘과 반응시켜 이미다조피리딘 사이클로프로판 카르복실산 에스테르를 수득할 수 있다 (예컨대, 도식 5).
한 구체예에서, 사이클로프로판 카르복실산 에스테르를 당 분야에 공지된 조건을 이용하여 가수분해시키고, 생성된 산을 적절한 활성화 시약 (예컨대, 옥살릴 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 또는 이소부틸클로로포르메이트)으로 처리한 다음, HCl의 존재하에 디아조메탄으로 처리하였다. 생성된 클로로메틸 케톤을 치환되거나 치환되지 않은 아미노피리딘과 반응시켜 이미다조피리딘 화합물을 형성하였다 (예컨대, 도식 5).
도식 6
Figure pct00162
한 구체예에서, 적합한 헤테로아릴 알데히드를 Horner-Wadsworth-Emmons 조건하에 처리하여 α,β-불포화 에스테르가 되게 하고, 이를 산성 조건 (예컨대, PPA)하에 적절한 1,2-디아미노벤젠으로 고리화시켜, 비닐 벤즈이미다졸을 수득하였다. 올레핀은 당 분야에 공지된 조건 및 시약을 이용하여 사이클로프로판 모이어티로 전환될 수 있다 (예컨대, 도식 6).
도식 7
Figure pct00163
한 구체예에서, 적합한 α,β-불포화 에스테르를 당 분야에 공지된 조건 및 시약을 이용하여 사이클로프로판으로 전환시켜 사이클로프로판 카르복실산 에스테르를 수득하였다. 사이클로프로판 카르복실산 에스테르를 당 분야에 공지된 조건을 이용하여 가수분해시키고, 생성된 산을 적절한 활성화 시약 (예컨대, 옥살릴 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 또는 이소부틸클로로포르메이트)으로 처리한 다음, 에틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 케톤 중간체를 형성하였다. 알파-할로겐의 배치는 당 분야에 공지된 조건 및 시약을 이용하여 달성될 수 있다 (예컨대, NBS, Br2, 또는 PTT). 생성된 브로모에틸 케톤을 치환되거나 치환되지 않은 아미노피리딘과 반응시켜 이미다조피리딘 화합물을 형성하였다 (예컨대, 도식 7).
도식 8
Figure pct00164
한 구체예에서, 적합한 비닐 보로네이트를 Suzuki 커플링 조건하에 적절한 헤테로아릴할라이드와 반응시켰다. 생성된 비닐 헤테로아릴 화합물에 Pd(II) (예컨대, Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3)의 존재하에 메틸 또는 에틸-2-디아조아세테이트를 첨가시켜 사이클로프로판 카르복실산 에스테르를 수득하였다. 사이클로프로판 카르복실산 에스테르를 당 분야에 공지된 조건을 이용하여 가수분해시키고, 생성된 산을 적절한 활성화 시약 (예컨대, 옥살릴 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 또는 이소부틸클로로포르메이트)으로 처리한 다음, 에틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 케톤 중간체를 형성하였다. 알파-할로겐의 배치는 당 분야에 공지된 조건 및 시약을 이용하여 달성될 수 있다 (예컨대, NBS, Br2, 또는 PTT). 생성된 브로모에틸 케톤을 치환되거나 치환되지 않은 아미노피리딘과 반응시켜 이미다조피리딘 화합물을 형성하였다 (예컨대, 도식 8).
도식 9
Figure pct00165
한 구체예에서, 적합한 알데히드를 이소프로필 마그네슘 브로마이드의 존재하에 2-브로모-3-플루오로피리딘과 반응시켜 피리딜 메틸 알콜 중간체를 수득하고, 이를 후속하여 적합한 프로토콜 (예컨대, Swern, Dess-Martin, 또는 MnO2)을 이용하여 산화시킨 다음, 하이드라진의 적절한 유도체로 처리하여 치환된 피라조피리딘을 기하이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (예컨대, 도식 9).
한 구체예에서, 피라조피리딘을 사이클로프로판 카르복실산 에스테르에 추가하였고, 이는 당 분야에 공지된 조건을 이용하여 가수분해될 수 있다. 생성된 산을 적절한 활성화 시약 (예컨대, 옥살릴 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 또는 이소부틸클로로포르메이트)으로 처리한 다음, 에틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 케톤 중간체를 형성하였다. 알파-할로겐의 배치는 당 분야에 공지된 조건 및 시약을 이용하여 달성될 수 있다 (예컨대, NBS, Br2, 또는 PTT). 생성된 브로모에틸 케톤을 치환되거나 치환되지 않은 아미노피리딘과 반응시켜 이미다조피리딘 화합물을 형성하였다 (예컨대, 도식 9).
도식 10
Figure pct00166
한 구체예에서, 사이클로부탄 디카르복실산 (예컨대, 시스 또는 트랜스 이성질체)을 산성 조건 (예컨대, PPA)하에 적절한 1,2-디아미노벤젠으로 고리화시켜 벤즈이미다졸 화합물을 수득하였다 (예컨대, 도식 10).
다른 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 본원에 기재된 일반적인 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 본원에 기재된 합성 도식에 따라 제조될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 2개 또는 그 초과의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조될 수 있다. 한 구체예에서, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체는, 비제한적으로 카이랄 컬럼 크로마토그래피 및 적합한 카이랄 반대이온과 염을 형성하는 카이랄 분해를 포함하는, 당업자에게 공지된 기법을 이용하여 분리된다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 입체선택적 반응(들)에 따라 제조된다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체로서 제조된다.
D. 이용 방법
1. PDE 효소 활성 조절
한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물을 PDE 효소, 예컨대, PDE-10, 한 구체예에서, PDE-10A에 결합시키는 방법이 본원에서 제공된다. 본 방법은 PDE 효소를 본원에 제공된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, PDE 효소로의 결합은 본 기술분야에 공지된 것과 같은 시험관내 결합 검정을 이용하여 평가된다.
한 구체예에서, PDE 효소, 예컨대, PDE-10, 한 구체예에서, PDE-10A의 활성을 조절 (예컨대, 억제 또는 증대)하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, PDE 효소, 예컨대, PDE-10, 한 구체예에서, PDE-10A의 활성을 억제하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 본 방법은 PDE 효소, 예컨대, PDE-10A를 본원에 제공된 화합물과 시험관내 또는 생체내 접촉시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 피검체에 투여함으로써 PDE 효소, 예컨대, PDE-10A는 본원에 제공된 화합물에 의해 접촉된다. 피검체는 인간일 수 있다. 한 구체예에서, PDE 효소는 PDE-10이다. 한 구체예에서, PDE 효소는 PDE-10A이다.
다른 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 PDE 효소, 예컨대, PDE-10A의 활성을 억제한다. PDE 활성의 억제는 본 기술분야에 공지된 검정을 이용하여 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, PDE 효소의 활성은, PDE 효소를 본원에 제공된 화합물과 접촉시키지 않은 활성 (예컨대, 비히클 조건)과 비교할 경우 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 약 99% 초과 만큼 억제거되거나 감소된다. 한 구체예에서, 효소 활성의 억제는 용량 의존적이다. 예시적 검정 방법은 비제한적으로, 시험관내 결합 검정 및 시험관내 기능 검정을 포함한다. 한 구체예에서, 기능 검정은 요망되는 PDE 효소, 예컨대, PDE-10A를 발현하는 적합한 세포주를 사용한다. 한 구체예에서, 기능 검정은 적합한 재조합 시스템을 이용하는 발현 후 정제된 PDE 효소를 사용한다. 한 구체예에서, PDE 효소 활성의 억제는 예컨대, 플루오레세인-라벨링된 cAMP/cGMP 기질을 사용하는 형광 검정을 이용하여 평가될 수 있다. 한 구체예에서, 기능 검정은 적합한 유기체의 뇌 조직으로부터 단리된 시냅토솜을 사용한다. 한 구체예에서, 검정은 생체내에서 수행되며, 본원에 제공된 화합물로의 시험 피검체 (예컨대, 설치류)의 처리를 포함한다. 한 구체예에서, 시험 피검체는 양성 또는 음성 대조군으로서 참조 화합물 또는 비히클로 처리된다. 한 구체예에서, 검정에 이어서 뇌 조직의 단리 및 뇌 조직내 기질 농도 (예컨대, cAMP 또는 cGMP)의 생체외 분석이 수행된다. 한 구체예에서, 검정에 이어서 뇌 마이크로다이알리세이트 (microdialysate)의 분리 및 마이크로다이알리세이트내 기질 농도 (예컨대, cAMP 또는 cGMP)의 생체외 분석이 수행된다.
특정 구체예에서, 피검체 (예컨대, 인간)에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 피검체에서 PDE 효소, 예컨대, PDE-10A의 활성을 억제하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, PDE 효소의 활성은 본원의 다른 곳에 기재된 검정을 이용하여 측정할 경우, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 약 99% 초과 만큼 억제된다.
한 구체예에서, PDE 효소를 억제하여 사이클릭 뉴클레오티드 기질의 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 본 방법은 세포를 본원에 제공된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 세포는 뇌 세포 예컨대, 중형 돌기 뉴런 (medium spiny neuron)이다. 한 구체예에서, 효소 억제는 시험관내에서 발생한다. 한 구체예에서, 효소 억제는 생체내에서 발생한다. 따라서, 특정 구체예에서, 피검체 (예컨대, 인간)에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여 사이클릭 뉴클레오티드 기질 (예를 들어, cAMP 또는 cGMP)의 수준을 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다.
PDE 효소의 억제는 예를 들어, 특정 유형의 PDE 효소, 예컨대, PDE-10A를 발현하는 세포 유형을 적합한 라벨링된 사이클릭 뉴클레오티드 기질과 함께 사용하는 다양한 시험관내 기능 검정을 수행함으로써 입증될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 본원에 기술된 것과 같은 PDE 억제 기능 검정에서 용량 의존적 방식으로 PDE 효소를 억제하며, EC50은 예를 들어, 약 0.1 nM 내지 약 10 μΜ, 약 1 nM 내지 약 1 μΜ, 약 1 nM 내지 약 500 nM, 및 약 1 nM 내지 약 100 nM이다. 한 구체예에서, EC50은 약 0.01 nM 미만, 약 0.1 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 1000 nM 미만, 약 3000 nM 미만, 또는 약 10000 nM 미만이다. 한 구체예에서, EC50은 약 0.01 nM, 약 0.1 nM, 약 1 nM, 약 3 nM, 약 10 nM, 약 30 nM, 약 100 nM, 약 300 nM, 약 1000 nM, 약 3000 nM, 또는 약 10000 nM이다.
2. 질병의 치료, 예방, 및/또는 관리
한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 중추신경계의 질환을 포함하는 다양한 질병의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 질병 (예컨대, CNS 질환)의 하나 이상의 징후의 치료, 예방, 및/또는 개선 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 본원에 제시된 질병은 비제한적으로, 정신분열병, 정신병, 인지장애, 기분장애, 우울증, 주의력결핍장애, 및 신경변성 질환을 포함한다. 한 구체예에서, 질병은 비제한적으로, 신경계질환, 정신분열병, 정신분열병-관련 질환, 정신분열병 범주 장애, 급성 정신분열병, 만성 정신분열병, NOS 정신분열병, 분열정동장애, 정신분열형장애, 망상분열증, 편집성 인격장애, 정신분열성 인격장애, 분열형 인격장애, 망상 장애, 정신병, 정신병 구성요소를 지닌 질환, 정신병 장애, 단기 정신병 장애, 알츠하이머 정신병, 파킨슨 정신병, 공유 정신병 장애, 물질-유도성 정신병 장애 (예컨대, 코카인, 알콜, 암페타민), 일반적 의학적 상태로 인한 정신병 장애, 정서반응 장애, 공격성, 섬망, 흥분성 정신병, 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질적 정신병, NOS 정신병, 경련, 발작, 초조, 외상후 스트레스 장애, 행동 장애, 신경변성 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 운동이상증, 치매, 기분장애, 양극성 장애, 불안, 우울증, 주요우울장애, 단극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 기분저하증, 정동장애, 계절정동장애, 강박-반응성 장애, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 현기증, 동통, 신경병성 동통, 민감화 동반 신경병성 동통, 염증성 동통, 섬유근육통, 편두통, 인지 장애, 정신분열병과 관련된 인지 장애, 알츠하이머병에서의 인지능 결핍, 파킨슨병에서의 인지능 결핍, 운동장애, 하지불편증후군 (RLS), 다발경화증, 수면장애, 물질 남용 또는 의존 (예컨대, 니코틴, 코카인), 중독, 식사장애, 자폐증, 비만, 바람직하지 않은 체중 보존 또는 체중 증가, 대사 증후군, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 내당능장애, 및 고혈당증을 포함한다. 한 구체예에서, 본원에서 제시된 질병은 중추신경계를 침범하는 본 기술분야에 공지된 질병 (즉, CNS 질환)이다.
한 구체예에서, 본 기술분야에서 공지된 질환 모델에 본원에 제공된 화합물을 투여하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 질환 모델은 동물 모델이다. 한 구체예에서, 인간의 특정 질환 치료에서 효능이 예측되는 동물 모델에서 본원에서 제공된 화합물을 투여하는 방법이 본원에서 제공된다. 본 방법은 피검체에 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 본 방법은 피검체에 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 본 방법은 시험 피검체 (예컨대, 마우스 또는 래트)를 본원에 제공된 화합물로 처리하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 본 방법은 시험 피검체 (예컨대, 마우스 또는 래트)를 본원에 제공된 화합물 및 참조 화합물로 처리하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물의 생체내 활성은 용량 의존적이다. 한 구체예에서, 특정 이론에 제한되지 않으면서, 본원에서 제공된 방법은 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하여 피검체에서 PDE-10 활성을 억제하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 특정 이론에 제한되지 않으면서, 본원에서 제공된 방법은 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하여 피검체에서 PDE-10A 활성을 억제하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 정신분열병 또는 정신병, 예컨대, 조건회피반응 (CAR), 청각 관문 (auditory gating) (예컨대, 청각 관문에서 암페타민-유도성 결핍), 펜시클리딘 (PCP)-유도성 과다보행활동, 자극제-유도성 과다보행활동/과다활동, PCP-유도성 과다활동, 및 암페타민-유도성 과다활동의 하나 이상의 동물 모델에서 활성이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 도파민 방출제 예컨대, 암페타민, 및/또는 NMDA 수용체 길항제, 예컨대, 펜시클리딘 (PCP)에 의해 초래된 탐험적 보행성 활동 및/또는 과다활동을 억제한다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 조건회피반응을 억제한다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 음향 놀램 반응 모델의 전자극 억제 (pre-pulse inhibition) (PPI)에 활성적이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 자발운동활성 (spontaneous locomotor activity)을 억제한다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 처리된 피검체에서 인지 기능을 향상시킨다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 처리된 피검체에서 사회적 상호작용을 향상시킨다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 처리된 피검체에서 사회적 인지를 향상시킨다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 처리된 피검체에서 실행성 기능을 향상시킨다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 처리된 피검체에서 감소된 파킨슨병 부작용을 유도하였다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 그 밖의 치료제와 비교하여 상대적으로 낮은 수준의 강경증을 초래한다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 처리된 피검체에서 뉴런, 예컨대, 중형 돌기 뉴런에 대한 뉴런-보호 효과를 제공한다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 헌팅톤병에 대한 퀴놀린산 선조체 병변에 활성이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 정신병에 대한 디조실핀-유도성 과다활동 및 스테레오형 스니핑 모델 (stereotyped sniffing model)에서 활성이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 아포모르핀-유도성 클라이밍 (climbing)을 억제한다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 음향 놀램 반응의 전자극 억제에서 N-메틸-D-아스파르테이트 길항제-유도성 결핍을 억제한다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 기준 감각 관문 (baseline sensory gating)을 향상시킨다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 사회적 접근/사회적 회피 검정에서 사회성을 증가시킨다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 소셜 오도 (social odor) 인식을 향상시킨다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 신규 물체 인식을 개선시킨다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 본 기술분야에서 공지되어 있는, 본원의 다른 곳에 제시된 질병에 대한 질환 모델에서 활성이다. 예를 들어, 문헌 [Grauer et al. , Phosphodiesterase 10A Inhibitor Activity in Preclinical Models of the Positive, Cognitive, and Negative Symptoms of Schizophrenia, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 331(2), 574-90; Threlfell et al, Inhibition of Phosphodiesterase 10A Increases the Responsiveness of Striatal Projection Neurons to Cortical Stimulation, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 328(3), 785-95; Schmidt et al., Preclinical Characterization of Selective Phosphodiesterase 10A Inhibitors: A New Therapeutic Approach to the Treatment of Schizophrenia, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 325(2), 681-90.] 참조.
한 구체예에서, 비제한적으로 중추신경계의 질환을 포함하는 다양한 질병을 치료고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 본 방법은 피검체 (예컨대, 인간)에 치료적 또는 예방적 유효량의 본원에 제공된 조성물 또는 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 피검체는 인간이다. 한 구체예에서, 피검체는 동물이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 피검체에서 고도로 뇌 침투성이다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물의 유효 농도는 10 nM 미만, 100 nM 미만, 1 μΜ 미만, 10 μΜ 미만, 100 μΜ 미만, 또는 1 mM 미만이다. 한 구체예에서, 화합물의 활성은 문헌에 공지되어 있거나 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같은, 본 기술분야에서 인지된 다양한 동물 모델에서 평가될 수 있다.
한 구체예에서, 특정 이온에 의해 제한되지 않으면서, 치료, 예방, 및/또는 관리는 인간에서의 효능이 예측되는 동물 모델에서 생체내 효능을 나타낸 본원에 제공된 화합물을 투여함으로써 수행된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, CNS 질환, 신경계질환, 정신분열병, 정신분열병-관련 질환, 정신분열병 범주 장애, 급성 정신분열병, 만성 정신분열병, NOS 정신분열병, 분열정동장애, 정신분열형장애, 망상분열증, 편집성 인격장애, 정신분열성 인격장애, 분열형 인격장애, 망상 장애, 정신병, 정신병 구성요소를 지닌 질환, 정신병 장애, 단기 정신병 장애, 알츠하이머 정신병, 파킨슨 정신병, 공유 정신병 장애, 물질-유도성 정신병 장애 (예컨대, 코카인, 알콜, 암페타민), 일반적 의학적 상태로 인한 정신병 장애, 정서반응 장애, 공격성, 섬망, 흥분성 정신병, 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질적 정신병, NOS 정신병, 경련, 발작, 초조, 외상후 스트레스 장애, 행동 장애, 신경변성 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 운동이상증, 치매, 기분장애, 양극성 장애, 불안, 우울증, 주요우울장애, 단극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 기분저하증, 정동장애, 계절정동장애, 강박-반응성 장애, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 현기증, 동통, 신경병성 동통, 민감화 동반 신경병성 동통, 염증성 동통, 섬유근육통, 편두통, 인지 장애, 정신분열병과 관련된 인지 장애, 알츠하이머병에서의 인지능 결핍, 파킨슨병에서의 인지능 결핍, 운동장애, 하지불편증후군 (RLS), 다발경화증, 수면장애, 물질 남용 또는 의존 (예컨대, 니코틴, 코카인), 중독, 식사장애, 자폐증, 비만, 바람직하지 않은 체중 보존 또는 체중 증가, 대사 증후군, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 내당능장애, 또는 고혈당증에 관련된 질병을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 정신분열병, 정신분열병과 관련된 인지 장애, 인지 장애, 정신병, 우울증, 및 헌팅톤병으로부터 선택된 질병을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 본원의 다른 곳에 제시된 바와 같은 신경계질환 예컨대, 정신분열병, 정신병, 인지 장애, 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 기타 등등을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 비제한적으로, 정신분열병 범주 장애, 급성 정신분열병, 만성 정신분열병, NOS 정신분열병, 분열정동장애, 정신분열형장애, 망상분열증, 편집성 인격장애, 정신분열성 인격장애, 분열형 인격장애, 망상 장애, 및 정신병을 포함하는 정신분열병 또는 정신분열병-관련 질환을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 정신분열병의 하나 이상의 양성 징후를 치료하고/거나 예방하고/거나 개선시킨다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 정신분열병의 하나 이상의 음성 징후를 치료하고/거나 예방하고/거나 개선시킨다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 정신분열병의 하나 이상의 인지 징후를 치료하고/거나 예방하고/거나 개선시킨다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 비제한적으로, 정신병 장애, 단기 정신병 장애, 알츠하이머 정신병, 파킨슨 정신병, 공유 정신병 장애, 물질-유도성 정신병 장애 (예컨대, 코카인, 알콜, 또는 암페타민), 일반적 의학적 상태로 인한 정신병 장애, 정서반응 장애, 공격성, 섬망, 흥분성 정신병, 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질적 정신병, 및 NOS 정신병을 포함하는 정신병 구성요소를 지닌 질환을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 비제한적으로, 정신분열병과 관련된 인지 장애, 알츠하이머병에서의 인지능 결핍, 파킨슨병에서의 인지능 결핍을 포함하는 인지 장애를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 기분장애, 양극성 장애, 불안, 우울증, 주요우울장애, 단극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 기분저하증, 정동장애, 계절정동장애, 또는 강박-반응성 장애를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 주의력 결핍 장애 (ADD) 또는 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD)를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 비제한적으로, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 및 파킨슨병을 포함하는 신경변성 질환을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 헌팅톤병을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 초조, 외상후 스트레스 장애, 또는 행동 장애를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 치매를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 현기증을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 동통, 신경병성 동통, 민감화 동반 신경병성 동통, 염증성 동통, 편두통 또는 섬유근육통을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 운동장애 또는 하지불편증후군 (RLS)을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 다발경화증, 수면장애, 물질 남용 또는 의존 (예컨대, 니코틴, 코카인), 중독, 식사장애, 또는 자폐증을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 인지 장애와 관련된 질병, 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열병, 및 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 및 기타 등등과 관련된 질병을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 예를 들어, 특정 이론에 제한되지 않으면서, 본원에 제공된 화합물은 인지전 효과 (pro-cognitive effect) 예컨대, 수동회피, 신규 물체 인지, 사회적 인식 및 주의 전환 (attention-set shifting)를 가질 수 있다. 추가로, 특정 이론에 제한되지 않으면서, 본원에 제공된 화합물은 사회적 기억력을 향상시킬 수 있으며, 환경 습득력을 증가시킬 수 있으며, 스코폴아민-유도성 결핍을 역행시킬 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 또한, 수동 회피 기억력 테스트에서 스코폴아민-유도성 결핍을 역행시킬 수 있다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 비제한적으로, 정신분열병, 망상 장애 및 약물 유도성 정신병을 포함하는 정신병 장애 또는 정신병 상태를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 비제한적으로, 공황장애 및 강박-반응성 장애를 포함하는 불안 장애를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 비제한적으로, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함하는 운동장애를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하여 치료되고/거나 예방되고/거나 관리될 수 있는 본원에 제시된 정신병 장애는 비제한적으로, 정신분열병, 예컨대, 편집형, 혼란형, 긴장형, 감별불능형 및/또는 나머지 유형의 정신분열병; 정신분열형장애; 분열정동장애, 예컨대, 망상형 및/또는 우울형의 분열정동장애; 망상 장애; 물질-유도성 정신병 장애, 예를 들어, 알콜, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편, 및/또는 펜시클리딘 유도성 정신병; 편집성 인격 장애; 및 분열형 인격 장애를 포함한다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하여 치료되고/거나 예방되고/거나 관리될 수 있는 본원에 제시된 운동장애는 비제한적으로, 헌팅톤병, 도파민 작용제 요법과 관련된 운동이상증, 파킨슨병, 하지불편증후군, 및 본태 떨림을 포함한다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하여 치료되고/거나 예방되고/거나 관리될 수 있는 본원에 제시된 그 밖의 질병으로는 비제한적으로, 강박-반응성 장애, 뚜렛 증후군, 및 틱 장애를 포함한다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 비제한적으로, 공황장애, 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박-반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 및 범불안 장애를 포함하는 불안 장애를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 비제한적으로, 알콜, 암페타민, 코카인, 및/또는 아편제 중독을 포함하는 약물 중독을 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 약물 중독은 약물에 대한 비정상적인 욕구를 나타내며, 일반적으로, 원하는 약물을 취하고자 하는 강박증과 같은 동기적 폐해 (motivational distrubance) 및 극심한 약물 갈망의 삽화를 특징으로 한다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 집중력 및/또는 인지력 결핍 징후를 포함하는 장애를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 본원에 제시된 주의력 및/또는 인지력 결핍은 동일한 일반 군집 및/또는 연령 군내에서 다른 피검체 대비 특정 피검체에서 예컨대, 기억력, 지력, 학습력 및/또는 논리력과 같은 하나 이상의 인지 양태에서 정상 이하의 기능을 나타낼 수 있다. 한 구체예에서, 본원에 제시된 주의력 및/또는 인지력 결핍은 예컨대, 연령-관련 인지 감소와 같은 하나 이상의 인지 양태에서 특정 하위-군집의 기능 감소를 나타낼 수 있다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물로 치료되고/거나 예방되고/거나 관리될 수 있는 본원에 제시된 주의력 및/또는 인지력 결핍 징후를 포함하는 질병은 비제한적으로, 치매, 예컨대, 알츠하이머병에서 치매, 다발경색 치매, 알콜성 치매, 약물-관련 치매, 두개내종양 관련 치매, 뇌 외상 관련 치매, 헌팅톤병 관련 치매, 치매 파킨슨병 관련 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신지체; 학습 장애, 예컨대, 읽기 장애, 산술 장애, 또는 쓰기 장애; 주의력-결핍/과다활동 장애; 및 연령-관련 인지력 감퇴를 포함한다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 기분장애 또는 기분삽화를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물로 치료되고/거나 예방되고/거나 관리될 수 있는 본원에 제시된 기분장애 또는 기분삽화는 비제한적으로, 경증형, 중등증형 또는 중증형의 주요우울삽화; 조증 또는 혼재성 기분삽화; 경조증 기분삽화; 이례적 특징을 갖는 우울삽화; 멜랑코리성 특징을 갖는 우울삽화; 긴장성 특징을 갖는 우울삽화; 산후 징후의 기분삽화; 뇌졸중후 우울증; 주요우울장애; 치료 저항성 우울증; 기분저하장애; 경도우울장애; 월경전불쾌장애; 정신불열병의 정신증-후 우울장애; 정신병 장애 예컨대, 망상 장애 또는 정신분열병 동반된 주요우울장애; 양극성 장애, 예컨대, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 및 순환성 장애를 포함한다.
한 구체예에서, 피검체에 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 신경변성 질환 또는 신경변성 상태를 치료하고/거나 예방하고/거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물로 치료되고/거나 예방되고/거나 관리될 수 있는 본원에 제시된 신경변성 질환 또는 신경변성 상태는 중추신경계에서 뉴런의 기능이상 및/또는 치사에 의해 초래되는 질환 또는 상태를 나타낸다. 이러한 질환 및 상태의 치료는 위험한 뉴런의 기능이상 또는 치사를 예방하고/거나 손상된 또는 건강한 뉴런의 기능을 향상시켜 위험한 뉴런의 기능 이상 또는 치사에 의해 초래된 기능 손실을 보상하는 작용제를 투여함으로써 촉진될 수 있다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물로 치료되고/거나 예방되고/거나 관리될 수 있는 본원에 제시된 신경변성 질환 또는 신경변성 상태는 비제한적으로, 파킨슨병; 헌팅톤병; 치매, 예컨대, 알츠하이머병, 다발경색치매, AIDS-관련 치매, 및 전두측두엽 치매; 뇌 외상 관련 신경변성; 뇌졸중 관련 신경변성; 뇌경색 관련 신경변성; 저혈당-유도성 신경변성; 신경독 중독 관련 신경변성; 및 다계통위축을 포함한다. 한 구체예에서, 본원에 제시된 신경변성 질환 또는 신경변성 상태는 피검체에서 선조체 중형 돌기 뉴런의 신경변성을 포함한다. 한 구체예에서, 신경변성 질환 또는 신경변성 상태는 헌팅톤병이다.
한 구체예에서, 본원에서는 피검체에 유효량의 본원에서 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신병 장애, 망상 장애, 약물 유도성 정신병, 불안장애, 운동장애, 기분장애, 신경변성 질환, 또는 약물 중독을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 본원에서는 피검체에 유효량의 본원에서 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치매, 알츠하이머병, 다발경색 치매, 알콜성 치매, 약물-관련 치매, 두개강내 종양과 관련된 치매, 뇌 외상과 관련된 치매, 헌팅톤병과 관련된 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, AIDS-관련 치매, 섬망, 건망성 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신 지체, 학습 장애, 읽기 장애, 수학 장애(mathematics disorder), 쓰기 장애(disorder of written expression), 주의력 결핍 과다활동 장애, 나이-관련 인지력 저하증, 경증형, 중증형 또는 심각한 형태의 대우울성 에피소드, 조증 또는 혼합형 기분 에피소드, 경조성 기분 에피소드, 이례적인 양상을 갖는 우울성 에피소드, 우울증 양상을 갖는 우울성 에피소드, 긴장증 양상을 갖는 우울성 에피소드, 산후 징후를 갖는 기분 에피소드, 뇌졸중후 우울증, 주요우울장애, 감정부전 장애, 경도 우울 장애, 생리전 불쾌 장애, 정신분열병의 정신병후 우울 장애, 망상 장애 또는 정신분열병을 포함하는 정신병 장애와 중첩된 주요우울장애, 양극성 장애, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 치매, 알츠하이머병, 다발경색 치매, AIDS-관련 치매, 전두측두엽 치매(Fronto Temperal Dementia), 뇌 외상과 관련된 신경변성, 뇌졸중과 관련된 신경변성, 뇌경색과 관련된 신경변성, 저혈당-유도성 신경변성, 신경독소 중독과 관련된 신경변성, 멀티-시스템 위축(multi-system atrophy), 편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형의 정신분열병, 정신분열형장애; 망상형 또는 우울형의 분열정동장애, 망상 장애, 물질-유도성 정신병 장애, 알콜, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유도되는 정신병, 편집형의 인격 장애, 및 정신분열형의 인격 장애를 포함하지만 이로 제한하지 않는 신경 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 본원에서는 피검체에 유효량의 본원에서 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신병 장애, 망상 장애, 약물 유발 정신병, 불안장애, 운동장애, 기분장애, 신경변성 질환, 및 약물 중독을 포함하지만 이로 제한하지 않는 신경 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 본원에서는 피검체에 유효량의 본원에서 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 물질 남용을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본원에서 제공된 화합물은 랫트에 메탐페타민 자가-투여를 변경할 수 있으며, 이에 따라 본원에서 제공된 화합물은 습관성 약물에 대한 열망(craving)을 개선시킬 수 있다.
한 구체예에서, 본원에서는 다른 부류의 정신자극제와 일반적으로 관련된 남용 법적 책임이 없을 수 있는 정신자극제로서 본원에서 제공된 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 본원에서는 피검체에 유효량의 본원에서 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 운동장애, 예를 들어 파킨슨병, L-도파 유도성 운동 장애, 최대 용량 운동 장애(peak dose dyskinesas), 하지불편증후군 (RLS), 및 헌팅톤병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물은 적어도 하나의 모델에서 활성적인데, 이는 화합물의 활성을 측정하고 CNS 질환을 치료하는데 있어서의 이의 효능을 추정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물은 정신분열병에 대한 적어도 하나의 모델, 예를 들어 조건부 회피 응답, 청각 게이팅(auditory gating)에서 암페타민-유도성 결핍, 펜시클리딘-유도성 과다보행활동 또는 과다활동, 및 암페타민-유도성 과다활동 모델에서 활성적이다. 화합물은, 이러한 것이 동물 (예를 들어, 마우스)에서의 요망되는 반응을 비히클-처리된 동물과 비교하여 통계학적으로 유의미한 양까지 유도할 때에 활성적이다.
다른 구체예에서, 본원에서는 본원의 다른 곳에서 기술되는 바와 같은 치료 효과를 달성하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 피검체 (예컨대, 포유동물)에 치료적 유효량의 본원에서 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 치료 효과는 당해 분야에 공지되고 본원에 기술된 임의의 모델 시스템, 예를 들어 질환의 동물 모델을 포함하는 모델 시스템을 이용하여 측정될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 신경계 질환은 우울증 (예컨대, 주요우울장애, 양극성 장애, 단극성 장애, 치료 저항성 우울증, 기분저하증, 및 계절정동장애); 인지능 결핍; 섬유근육통; 동통 (예컨대, 신경병성 동통); 정신 증상에 의해 형성되는 수면장애를 포함하는 수면 관련 장애 (예컨대, 수면성 무호흡, 불면증, 기면병, 탈력 발작); 만성 피로 증후군; 주의력 결핍 장애 (ADD); 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD); 하지불편증후군; 정신분열병; 불안 (예컨대, 범불안 장애, 사회적 불안장애, 공황 장애); 강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 계절정동장애 (SAD); 생리전 불쾌감; 갱년기후 혈관운동 증상 (예컨대, 일과성 열감, 식은땀); 신경변성 질환 (예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근육위축가쪽경화증); 조증 증상; 감정부전 장애; 순환성 장애; 비만; 및 물질 남용 또는 의존 (예컨대, 코카인 중독, 니코틴 중독)이다. 또 다른 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물은 정신병 및 우울증과 같은, 합병증인 둘 이상의 증상/장애를 치료, 예방 및/또는 관리를 위해 유용하다.
신경계 질환은 또한 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 인지, 기억 상실, 건망증/건망 증후군, 주의 저하, 말 장애, 자폐증, 및 운동과다 증후군을 포함하지만 이로 제한하지 않는 뇌 기능 장애를 포함할 수 있다.
신경병성 동통은 비제한적으로, 포진후 (또는 대상포진후) 신경통, 반사성 교감신경성 이영양증/작열통 또는 신경 외상, 환각지 동통, 수근골 증후군, 및 말초 신경증 (예를 들어, 당뇨병성 신경증 또는 만성 알콜 사용에서 발생한 신경증)을 포함한다.
본원에서 제공된 방법, 화합물 및/또는 조성물을 이용하여 치료, 예방 및/또는 관리될 수 있는 다른 예시적인 질환 및 증상은 비만, 과체중, 대사 증후군, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 내당능장애, 및 고혈당증을 포함하지만, 이로 제한하지 않는다.
한 구체예에서, 신경계 질환은 과다한 주간 졸음(excessive daytime sleepiness)이다. 또 다른 구체예에서, 신경계 질환은 인지 장애이다. 또 다른 구체예에서, 신경계 질환은 기분 장애이다. 또 다른 구체예에서, 신경계 질환은 운동장애이다. 또 다른 구체예에서, 신경계 질환은 정신분열병이다. 또 다른 구체예에서, 신경계 질환은 주의 장애이다. 또 다른 구체예에서, 신경계 질환은 불안장애이다. 또 다른 구체예에서, 신경계 질환은 발작이다. 또 다른 구체예에서, 신경계 질환은 정신병이다. 또 다른 구체예에서, 신경계 질환은 현기증이다. 또 다른 구체예에서, 신경계 질환은 동통이다. 또 다른 구체예에서, 신경계 질환은 신경병성 동통이다. 또 다른 구체예에서, 신경병성 동통은 당뇨병성 신경병이다.
한 구체예에서, 신경계 질환은 신경변성 질환이다. 한 구체예에서, 신경변성 질환은 파킨슨병이다. 또 다른 구체예에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다.
한 구체예에서, 본원에서 기술된 화합물은 상기 화합물에 대한 중독을 야기시키지 않으면서, 중추신경 장애를 치료, 예방 및/또는 관리한다.
임의의 적합한 투여 경로는 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효 투여량의 활성 성분을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 협측, 직장, 질), 비경구 (예를 들어, 정맥내, 근육내), 경피, 및 피하 경로가 이용될 수 있다. 예시적인 투여 경로는 경구, 경피, 및 점막을 포함한다. 이러한 경로를 위한 적합한 투여 형태는 경피 패치, 점안액, 스프레이, 및 에어로졸을 포함하지만, 이로 제한하지 않는다. 경피 조성물은 또한 크림, 로션 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있으며, 이는 피부에 대한 적용을 위해 적절한 접착제에 포함될 수 있거나 이러한 목적을 위한 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다. 예시적인 경피 투여 형태는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치로서, 이는 요망되는 양의 활성 성분의 침투를 허용하게 하기 위해 특정된 시간의 기간 동안에 피부에 도포되고 받아들여진다. 이러한 패치는 환자에게 활성 성분의 일정한 투여를 제공하기 위해 필요한 경우에 새로운 패치로 대체될 수 있다.
본원에 기술된 장애들을 치료, 예방 및/또는 관리하기 위해 환자에게 투여되는 양은 이용되는 특정 화합물 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특정 화합물의 배출 또는 대사 속도, 치료 기간, 이용되는 특정 화합물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반 건강 및 과거 병력, 및 의료 분야에서 널리 알려진 유사 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 의존적일 것이다.
당해 분야의 통상의 지식을 갖는 의사 또는 수의사는 요망되는 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 이용되는 화합물의 용량을 요망되는 치료 효과를 달성하기 위하여 요망되는 것 보다 낮은 수준으로 시작하고, 요망되는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본원에서 제공된 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 또는 예방 효과를 형성시키기 위해 효과적인 가장 낮은 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상술된 인자에 의존적일 것이다. 투여량은 단일 또는 다중 단위 투여 제형으로서 제형화될 수 있다. 한 구체예에서, 화합물은 하루에 단일 용량 또는 분할된 용량으로 제공된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 장애들을 치료, 예방 및/또는 관리하기 위해 하나 이상의 제 2 활성제와 함께 사용될 수 있다 (예컨대, 이를 필요로 하는 피검체에 투여될 수 있다). 특정 구체예에서, 제 2 활성제는 항정신병 제제이다. 특정 구체예에서, 제 2 활성제는 이례적인 항정신병 제제이다. 특정 구체예에서, 제 2 활성제는 알츠하이머병의 치료를 위해 유용한 제제이다. 특정 구체예에서, 제 2 활성제는 콜린에스테라제 억제제이다. 특정 구체예에서, 제 2 활성제는 항우울제이다. 특정 구체예에서, 제 2 활성제는 SSRI, SNRI, 및 트리사이클릭 항우울제로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 제 2 활성제는 루라시돈, 올라자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 아미설프라이드, 아세나핀, 블로난세린, 클로자핀, 클로티아핀, 일로페리돈, 모사프라민, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 레목시프리드, 세르틴돌, 설피리드, 지프라시돈, 조테핀, 피마반세린, 록사핀, 도네페질, 리바스티그민, 메만틴, 갈란타민, 타크린, 암페타민, 메틸페니데이트, 아토목세틴, 모다피닐, 세르트랄린, 프룩소세틴, 벤라팍신, 둘록세틴, 또는 L-DOPA이다.
3. 약학적 조성물 및 투여 형태
약학적 조성물은 개개, 단일 단위 투여 형태의 제조에서 사용될 수 있다. 본원에서 제공된 약학적 조성물 및 투여 형태는 본원에서 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 포접 화합물, 또는 프로드럭을 포함한다. 약학적 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 제공된 약학적 조성물 및 투여 형태는 또한, 하나 이상의 추가적인 활성 성분 (예컨대, 본원에서 다른 곳에 제공된 제 2 활성제)을 포함할 수 있다. 임의적인 제 2, 또는 추가적인, 활성 성분의 예가 또한 본원에 기술된다.
본원에서 제공된 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예컨대, 비강, 설하, 질, 협측, 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사(bolus injection), 근육내, 또는 동맥내), 국소 (예컨대, 점안액 또는 다른 안구 제조물), 경피 또는 경피성 투여를 위해 적합하다. 투여 형태의 예는 정제; 당의정; 캡슐, 예를 들어 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 사셋; 구내정(troch); 로젠지; 분산물; 좌제; 분말; 에어로졸 (예컨대, 비강 스프레이 또는 흡입제(inhaler)); 겔; 현탁액 (예컨대, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여를 위해 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경구 투여를 위해 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여를 위해 적합한 점안액 또는 다른 안과용 제조물; 및 환자에게 비경구 투여하기 위해 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예컨대, 결정질 또는 비정질 고체)를 포함하지만, 이로 제한하지 않는다.
투여 형태의 조성, 형상, 및 유형은 통상적으로 이의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에서 사용되는 투여 형태는 동일한 질환의 만성 치료에서 사용되는 투여 형태에 비해 보다 많은 양의 포함되는 하나 이상의 활성 성분들을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여 형태에 비해 보다 적은 양의 포함되는 하나 이상의 활성 성분들을 함유할 수 있다. 특정 투여 형태가 사용되는 이러한 방식 및 다른 방식은 서로 달라질 것이고, 당해 분야에서 숙련된 자에게 손쉽게 명확하게 될 것이다 [참조, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)].
한 구체예에서, 약학적 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제들을 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 비제한적인 적합한 부형제의 예가 본원에 제공된다. 특정 부형제가 약학적 조성물 또는 투여 형태에 도입하기 위해 적합한 지의 여부는 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식을 포함하지만, 이로 제한하지 않는 당해 분야에 널리 알려진 다양한 인자에 의존적이다. 예를 들어, 경구 투여 형태, 예를 들어 정제는 비경구 투여 형태에서 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태에서 특정 활성 성분에 의존적일 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 일부 부형제, 예를 들어 락토스에 의해, 또는 물에 노출될 때에 촉진될 수 있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 성분은 이러한 촉진된 분해에 대해 특히 민감하다. 그 결과, 임의의 경우에 락토즈, 다른 단당류 또는 이당류를 거의 함유하지 않는 약학적 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 본원에서 사용되는 용어 "락토스-비함유"는 임의의 경우에 존재하는 락토스의 양이 활성 성분의 분해율을 실질적으로 증가시키기에 충분치 않음을 의미한다.
락토스-비함유 조성물은 당해 분야에 널리 공지되고 예를 들어, 미국 약전 (USP) 25-NF20 (2002)에 나열된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스-비함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제, 및 윤활제를 약학적으로 혼화 가능하고 약학적으로 허용되는 양으로 포함한다. 한 구체예에서, 락토스-비함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 사전-젤라틴화된 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또한, 활성 성분을 포함하는 무수 약학적 조성물 및 투여 형태가 제공되는데, 왜냐하면 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물 (예컨대, 5%)의 첨가는 약학적 분야에서 저장 수명 또는 시간에 따른 제형의 안정성과 같은 특징을 결정하기 위하여 장기 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 널리 허용된다 [참조, 예컨대, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 이에 따라, 제형에 대한 물의 효과는 매우 클 수 있는데, 왜냐하면 제형의 제작, 조작, 패키징, 저장, 수송, 및 사용 동안에 수분 및/또는 습기를 통상적으로 접하게 되기 때문이다.
무수 약학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 낮은 수분 함유 성분, 및 낮은 수분 또는 낮은 습기 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 락토스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물 및 투여 형태는 제작, 패키징 및/또는 저장 동안에 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 기대되는 경우에 바람직하게 무수이다.
무수 약학적 조성물은 이의 무수 특성이 유지되도록 제조되고 저장될 것이다. 이에 따라, 무수 조성물은, 한 구체예에서 이러한 것이 적합한 처방집 키트(formulary kit)에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 이용하여 패키징된다. 적합한 패키징의 예는 기밀 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예컨대, 바이알), 블리스터 팩(blister pack), 및 스트립 팩(strip pack)을 포함하지만, 이로 제한하지 않는다.
또한, 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 이러한 화합물은 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 것으로서, 이는 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제와 같은 항산화제를 포함하지만, 이로 제한하지 않는다.
부형제의 양 및 유형와 같이, 투여 형태에서의 활성 성분의 양 및 특정 유형은 환자에게 투여되는 경로와 같은 (이로 제한하지 않음) 인자에 따라 차이가 날 수 있다.
다른 구체예에서, 투여 형태는 제 2 활성 성분을 포함한다. 제 2 활성제의 특정 양은 사용되는 특정 제제, 치료되거나 관리될 질환 또는 장애, 및 본원에서 제공된 화합물의 양(들), 및 환자에게 동시에 투여되는 임의적인 추가 활성제에 의존적일 것이다.
(a) 경구 투여 형태
경구 투여를 위해 적합한 약학적 조성물은 개별 투여 형태, 예를 들어 정제 (예컨대, 츄어블 정제), 당의정, 캡슐, 및 액상 (예컨대, 향미 시럽) (그러나, 이로 제한되지 않음)으로서 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 널리 공지된 조제 방법에 의해 제조될 수 있다 [일반적으로, 문헌 [Remington 's The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)] 참조].
본원에서 제공된 경구 투여 형태는 활성 성분들을 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 적어도 하나의 부형제와 함께 긴밀하게 혼합하면서 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여를 위해 요망되는 제조 형태에 따라 매우 다양한 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 경구 액상 또는 에어로졸 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 착향제, 보존제, 및 착색제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예컨대, 분말, 정제, 캡슐 및 당의정)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하지만, 이로 제한하지 않는다.
한 구체예에서, 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐인데, 이러한 경우에, 고체 부형제가 사용된다. 또 다른 구체예에서, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두를 균일하고 긴밀하게 혼합하고 이후에 필요한 경우에 요망되는 프레젠테이션(presentation)으로 생성물을 형상화시킴으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 모울딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 임의적으로 부형제와 혼합된, 활성 성분을 자유롭게 흐르는 형태, 예를 들어 분말 또는 과립으로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 모울딩된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 모울딩함으로써 제조될 수 있다.
본원에서 제공된 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 약학적 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분들, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트들, 분말화된 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 이의 유도체 (예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 사전-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, (예컨대, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태는 AVICEL-PH-101 , AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 입수 가능함), 및 이들의 혼합물로서 판매되는 물질을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 결합제는 AVICEL RC-581로서 판매되는 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH- 103™ 및 Starch 1500 LM을 포함한다.
본원에서 제공된 약학적 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전제의 예는 탈크, 칼슘 카르보네이트 (예컨대, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 약학적 조성물에서 결합제 또는 충전제는, 한 구체예에서, 약학적 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때에 분해하는 정제를 제공하기 위해 조성물에서 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장 중에 붕해할 수 있는 반면, 너무 적은 붕해제를 함유하는 정제는 요망되는 속도로 또는 요망되는 조건 하에서 붕해하지 않을 수 있다. 이에 따라, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키지 않게 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 붕해제가 고체 경구 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 타입을 기초로 하여 다양하고, 당업자에 의해 용이하게 인식할 수 있다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
약학적 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 칼슘 카르보네이트, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분들, 사전-젤라틴화된 전분, 다른 전분들, 클레이, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
약학적 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 백색 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화된 식물성 오일 (예컨대, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참기름, 올리브유, 옥수수 오일, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트, 아가, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 추가적인 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카겔 (AEROSIL200, W.R. Grace Co. (Baltimore, MD)에 의해 제조됨), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (Degussa Co. (Piano, TX)에 의해 시판됨), CAB-O-SIL (Cabot Co. (Boston, MA)에 의해 판매되는 발열성 이산화규소 제품), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적어도 사용되는 경우에, 윤활제는 이러한 것이 도입되는 약학적 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 고체 경구 투여 형태는 본원에 제공된 화합물, 및 임의적인 부형제, 예를 들어, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드 무수 실리카, 및 젤라틴을 포함한다.
(b) 지효성(controlled release) 투여 형태
본원에서 제공되는 활성 성분은 당업자에게 널리 공지된 지효성 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예는 미국특허번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566호에 기술된 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 이러한 문헌 각각은 본원에 참고로 포함된다. 이러한 투여 형태는 예를 들어 다양한 비율로 요망되는 방출 프로파일을 제공하기 위한 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 미소구체, 또는 이들의 조합을 사용하여 하나 이상의 활성 성분들의 서방출 또는 지효성을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기술된 것을 포함하는, 당업자에게 공지된 적합한 지효성 제형은 본원에서 제공된 활성제와 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 지효성을 위해 구성된 정제, 캡슐, 젤캡, 및 당의정과 같은 (이로 제한되지 않음) 경구 투여를 위해 적합한 단일 단위 투여 형태가 제공된다.
한 구체예에서, 지효성 약학적 생성물은 이들의 비-조절된 대응물에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선시킨다. 또 다른 구체예에서, 의료 치료에서 지효성 제법의 사용은 최소한의 시간 양에서 증상을 치료하거나 조절하기 위해 사용되는 최소량의 약물 물질에 의해 특징된다.
지효성 제형의 장점은 연장된 약물 활성, 감소된 투약 횟수, 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 지효성 제형은 작용 또는 다른 특징, 예를 들어 약물의 혈액 수준의 개시 시간에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있고, 이에 따라 부작용 (예컨대, 유해 효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
또 다른 구체예에서, 지효성 제형은 요망되는 치료 또는 예방 효과를 즉시 나타내게 하는 약물 (활성 성분)의 양을 초기에 방출시키고 긴 시간의 기간에 걸쳐 이러한 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지시키기 위해 약물의 다른 양을 점진적이고 지속적으로 방출시키도록 설계된다. 한 구체예에서, 신체에서 약물의 일정한 수준을 유지시키기 위하여, 약물은 대사작용하고 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 지효성은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 상태 또는 화합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 다양한 상태에 의해 자극화될 수 있다.
(c) 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사를 포함), 근육내, 및 동맥내를 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 비경구 투여 형태의 투여는 오염물에 대한 환자의 자연 방어를 우회하며, 이에 따라, 이러한 구체예에서, 비경구 투여 형태는 멸균되거나 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 주사를 위해 준비된 용액, 주사를 위한 약학적으로 허용되는 비히클에서 용해되거나 현탁되도록 준비된 건조 생성물, 주사를 위해 준비된 현탁제, 및 에멀젼을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예는 주사용 물 (USP); 수성 비히클, 예를 들어 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사약, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사액, 및 락테이트화된 링거 주사액 (이로 제한되지 않음); 수혼화성 비히클, 예를 들어 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 (이로 제한되지 않음); 및 비-수성 비히클, 예를 들어 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트 (이로 제한되지 않음)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 기술된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체가 본원에 제공된 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다 [참조, 예컨대, 미국특허번호 제5,134,127홍, 이러한 문헌은 본원에 참고로 포함됨].
(d) 국소 및 점막 투여 형태
본원에서 제공되는 국소 및 점막 투여 형태는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안액 또는 다른 안과용 제조물, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다 [참조, 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]. 경구 공동 내의 점막 조직을 치료하기 위해 적합한 투여 형태는 구강 세척제로서 또는 경구 젤로서 제형화될 수 있다.
적합한 부형제 (예컨대, 담체 및 희석제) 및 본원에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 다른 물질들은 제약 분야의 숙련된 자들에게 널리 공지되어 있고, 제공된 약학적 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 특정 조직에 의존적이다. 한 구체예에서, 부형제는 용액, 에멀젼 또는 겔을 형성하기 위해 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유, 및 이들의 혼합물을 포함하는데, 이러한 것들은 비독성이고 약학적으로 허용되는 것이다. 보습제 또는 습윤제가 또한 약학적 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 추가 성분의 예는 당해 분야에 널리 공지되어 있다 [참조, 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)].
약학적 조성물 또는 투여 형태의 pH는 또한 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 또한, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 긴장성(tonicity)은 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물은 또한 전달을 개선시키기 위해 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 변경시키도도록 약학적 조성물 또는 투여 형태에 첨가될 수 있다. 다른 구체예에서, 스테아레이트는 제형을 위한 액체 비히클로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 또는 전달-향상 또는 침투-향상제로서 제공될 수 있다. 다른 구체예에서, 활성 성분의 염, 용매화물, 프로드럭, 포접 화합물, 또는 입체이성질체는 얻어진 조성물의 성질을 추가로 조정하기 위해 사용될 수 있다.
4. 키트
한 구체예에서, 본원에 제공된 활성 성분은 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 환자에게 투여되지 않는다. 또 다른 구체예에서, 적절한 양의 활성 성분의 투여를 단순화할 수 있는 키트가 제공된다.
한 구체예에서, 키트는 본원에 제공된 화합물의 투여 형태를 포함한다. 키트는 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 제 2 활성 성분, 또는 이의 약리학적 활성 돌연변이 또는 유도체, 또는 이의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 키트는 활성 성분을 투여하는데 이용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 비제한적으로 주사기, 드립 백, 패치, 및 흡입기를 포함한다.
키트는 이식용 세포 또는 혈액 뿐만 아니라, 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 이용될 수 있는 약학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-비함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 컨테이너를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비히클의 예는 비제한적으로 주사용 물 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 소듐 클로라이드 주사액, Ringer's 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사액, 및 락테이트화 Ringer's 주사액; 물-혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함한다.
V. 실시예
특정 구체예는 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
A. 화합물 합성을 위한 일반적 절차
하기 실시예에서, 달시 지시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 도로 기재되고 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 시약은 상업적 공급업체, 예컨대 Sigma-Aldrich® Chemical Company로부터 구입할 수 있고, 달리 지시되지 않는 한 추가 정제 없이 이용될 수 있다. 시약은 또한 당업자에게 공지된 표준 문헌 절차에 따라 제조될 수 있다. 용매는 Aldrich in Sure-Seal® bottles로부터 구입하여 받은 대로 사용할 수 있다. 모든 용매는 달리 지시되지 않는 한 당업자에게 알려진 표준 방법을 이용하여 정제될 수 있다.
개시된 반응은 달리 지시되지 않는 한 일반적으로 주위 온도에서 수행되었다. 반응 플라스크에는 주사기를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격막이 구비되었다. 유리-등을 지닌 실리카겔 사전-코팅된 플레이트를 이용하여 분석적 박막 크로마토그래피 (TLC)를 수행하였고, 적절한 용매 비 (v/v)로 용리시켰다. 반응을 TLC 또는 액체 크로마토그래피 질량 분광학 (LCMS)에 의해 검정하고, 출발 물질의 소비에 의해 판단하여 종료시켰다. TLC 플레이트의 가시화는 UV 광 (254 파장) 또는 적절한 TLC 가시화 용매, 예컨대 가열로 활성화된 염기성 KMn04 수용액을 이용하여 수행되었다. 실리카겔 60 또는 다양한 중간-압 액체 크로마토그래피 (MPLC) 시스템 (예컨대 Biotage® 또는 ISCO® 분리 시스템)을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (예컨대, [Still et al ., J. Org . Chem., 43: 2923 (1978)]을 참조하라)를 수행하였다.
하기 실시예의 화합물 구조는 하기 방법들 중 하나 이상에 의해 확인되었다: 양성자 자기 공명 분광학, 질량 분광학, 원소 미세분석, 및 용융점. 일정한 전계 강도에서 작동하는 NMR 분광계를 이용하여 양성자 핵자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼을 결정하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란 (TMS)과 같은 내부 표준으로부터 백만율분 (ppm, δ) 다운필드로 보고된다. 대안적으로, 1H NMR 스펙트럼은 다음과 같이 중수소화 용매에 잔류하는 양성자로부터의 신호를 기준으로 하였다: CDCl3 = 7.25 ppm; DMSO-d6 = 2.49 ppm; C6D6 = 7.16 ppm; CD3OD = 3.30 ppm. 피크 다중도는 다음과 같이 지정된다: s, 싱글렛; d, 더블렛; dd, 더블렛의 더블렛; t, 트리플렛; dt, 트리플렛의 더블렛; q, 쿼테트; br, 확장됨; 및 m, 멀티플렛. 커플링 상수는 헤르츠 (Hz)로 제공된다. 질량 스펙트럼 (MS) 데이터는 APCI 또는 ESI 이온화를 이용한 질량 분광계를 이용하여 수득되었다.
1. 일반적인 절차 A
Figure pct00167
a. 트랜스-에틸 2-(5,8-디메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로판카르복실레이트
CH3CN (100 mL) 중 2-이미노-3,6-디메틸피라진-1(2H)-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (10.1 g, 30 mmol) 및 TEA (8.08 g, 80 mmol)의 혼합물을 70℃로 가열시키고, 트랜스-에틸 2-포르밀사이클로프로판카르복실레이트 (2.84 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 물을 첨가하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 (50 mL x 3), 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제시켜 에틸 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일) 사이클로프로판 카르복실레이트 (3.0 g, 58%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00168
b. 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로판카르복실산
EtOH (40 mL) 중 에틸 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로판 카르복실레이트 (3.0 g, 11.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반시키고, 물 (10 mL) 중 소듐 하이드록사이드 (920 mg, 23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 수성상의 pH를 농축된 하이드로클로라이드를 이용하여 5로 조정하였다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로판카르복실산 (2.58 g, 97%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00169
c. 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로판카르보닐 클로라이드
아황산 디클로라이드 (10 mL) 중 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일) 사이클로프로판카르복실산 (1.95 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일) 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (2.1 g, 100%)를 바로 다음 단계를 위해 수득하였다.
d. 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판카르복사미드
DCM (50 mL) 중 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (815 mg, 8.4 mmol) 및 TEA (1.7 g, 16.8 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시키고, DCM 중 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일) 사이클로프로판 카르보닐 클로라이드 (2.1 g, 8.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 수성상을 DCM으로 추출하고 (50 mL x 3), 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판카르복사미드 (1.55 g, 67%)를 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00170
e. 1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)프로판-1-온
THF (30 mL) 중 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-N-메톡시-N-메틸사이클로프로판카르복사미드 (1.55 g, 5.6 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시키고, THF 중 에틸마그네슘 브로마이드의 용액 (1.0 M, 8.4 mL, 8.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 암모늄클로라이드의 포화 용액 및 수성층을 EtOAc로 추출하고 (50 mL x 3), 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)프로판-1-온 (1.0 g, 73%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00171
f. 2-브로모-1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필) 프로판-1-온
THF (20 mL) 중 1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)프로판-1-온 (530 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 40℃로 가열시키고, PTT (1.24 g, 3.3 mmol)를 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고 (20 mL x 3), 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제시켜 2-브로모-1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필) 프로판-1-온 (438 mg, 62%)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 323 [M+1]+.
g. 2-(2-(3,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피라진
EtOH (1 mL) 중 2-브로모-1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)프로판-1-온 (64 mg, 0.2 mmol), 4-메틸피리딘-2-아민 (32 mg, 0.3 mmol) 및 소듐 바이카르보네이트 (17 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열시키고, 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐으로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-TLC (DCM: MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (20 mg, 30%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
2. 일반적인 절차 B
Figure pct00172
a. 3-사이클로프로필피리딘-2-아민
톨루엔 (10 mL) 중 3-클로로피리딘-2-아민 (384 mg, 3 mmol), 사이클로프로필보론산 (516 mg, 6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (275 mg, 0.3 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (168 mg, 0.6 mmol) 및 포타슘 3차-부톡사이드 (672 mg, 6 mmol)의 혼합물을 120℃로 가열시키고, 2일 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고 (20 mL x 3), 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피 (1% 암모늄 하이드록사이드와 함께 물 중 30% CH3CN)에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필피리딘-2-아민 (50 mg, 12%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 135 [M+1]+.
b. 2-(2-(8-사이클로프로필-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
EtOH (1 mL) 중 2-브로모-1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)프로판-1-온 (일반적인 절차 1f, 48 mg, 0.15 mmol), 3-사이클로프로필피리딘-2-아민 (24 mg, 0.18 mmol) 및 소듐 바이카르보네이트 (13 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열시키고, 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐으로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-TLC (DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (10 mg, 19%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
3. 일반적인 절차 C
Figure pct00173
a. 5-클로로-1,6-나프티리딘
톨루엔 (50 mL) 중 1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (1.46 g, 10 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시키고, 포스포릴 트리클로라이드 (16 g, 100 mmol)를 첨가한 후에 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.45 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열시키고, 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 혼합물의 pH를 소듐 바이카르보네이트의 포화 용액을 이용하여 8로 조정하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제시켜 5-클로로-1,6-나프티리딘 (400 mg, 24%)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 165 [M+1]+.
b. 5-아지도-1,6-나프티리딘
DMF (10 mL) 중 5-클로로-1,6-나프티리딘 (378 mg, 2.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반시키고, 소듐 아지드 (299 mg, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열시키고, 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고 (20 mL x 3), 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 5-아지도-1,6-나프티리딘 (282 mg, 72%)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 172 [M+1]+.
c. 1,6-나프티리딘-5-아민
MeOH (10 mL) 중 5-아지도-1,6-나프티리딘 (282 mg, 1.65 mmol) 및 농축된 하이드로클로라이드 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 교반시키고, 염화제일주석 탈수화물 (1.56 g, 8.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열시키고, 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 수성상의 pH를 소듐 바이카르보네이트의 포화 용액을 이용하여 8로 조정하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고 (20 mL x 3), 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐으로 건조시키고, 농축시켜 1,6-나프티리딘-5-아민 (120 mg, 50%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00174
d. 2-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)-3-메틸이미다조[2,1-f][1,6]나프티리딘
EtOH (1 mL) 중 2-브로모-1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)프로판-1-온 (일반적인 절차 1f, 48 mg, 0.15 mmol), 1,6-나프티리딘-5-아민 (33 mg, 0.23 mmol) 및 소듐 바이카르보네이트 (13 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열시키고, 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐으로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-TLC (DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (10 mg, 18%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
4. 일반적인 절차 D
Figure pct00175
a. 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로판카르보닐 클로라이드
표제 화합물을 일반적인 절차 1c에 기재된 대로 합성하였다.
b. 2-브로모-1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)에타논
DCM (10 mL) 중 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (710 mg, 2.84 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 헥산 중 트리메틸실릴디아조메탄의 용액 (6 mL, 11.36 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 중 브롬화수소산의 30% 용액 (2 mL, 9.94 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물의 pH를 소듐 바이카르보네이트의 포화 용액을 이용하여 8로 조정하고, 수성상을 DCM으로 추출하고 (20 mL x 3), 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제시켜 2-브로모-1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필) 에타논 (400 mg, 40%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00176
c. 5,8-디메틸-2-(2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
EtOH (1 mL) 중 2-브로모-1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)에타논 (61, 0.2 mmol), 4-메틸-피리딘-2-아민 (33 mg, 0.31 mmol) 및 소듐 바이카르보네이트 (16 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열시키고, 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐으로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-TLC (DCM:MeOH = 30:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (20 mg, 29%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
5. 일반적인 절차 E
Figure pct00177
a. 3차-부틸 4-메톡시피리딘-2-일-카르바메이트
THF (50 mL) 중 4-메톡시피리딘-2-아민 (1.24 g, 10 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시키고, THF 중 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액 (22 mL, 22 mmol, 1.0 M)을 천천하 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 디-3차-부틸 디카르보네이트 (2.26 g, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고 (50 mL x 3), 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 30:1)에 의해 정제시켜 3차-부틸 4-메톡시피리딘-2-일카르바메이트 (1.8 g, 80%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00178
b. 3차-부틸 4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일-카르바메이트
THF (10 mL) 중 3차-부틸 4-메톡시피리딘-2-일카르바메이트 (224 mg, 1 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시키고,헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (1 mL, 2.5 mmol, 2.5 M)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. THF 중 아이오도메탄의 용액 (170 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모늄 클로라이드의 포화 용액을 첨가시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하고 (10 mL x 3), 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 3차-부틸 4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일카르바메이트 (120 mg, 50%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00179
c. 4-메톡시-3-메틸피리딘-2-아민
DCM (5 mL) 중 3차-부틸 4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일카르바메이트 (120 mg, 0.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물의 pH를 소듐 바이카르보네이트의 포화 용액을 이용하여 8로 조정하고, 수성상을 DCM으로 추출하고 (20 mL x 3), 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 4-메톡시-3-메틸피리딘-2-아민 (66 mg, 94%)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 139 [M+1]+.
d. 2-(2-(7-메톡시-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
EtOH (1 mL) 중 2-브로모-1-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)에타논 (일반적인 절차 4b, 61 mg, 0.2 mmol), 4-메톡시-3-메틸피리딘-2-아민 (33 mg, 0.24 mmol) 및 소듐 바이카르보네이트 (16 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 합친 유기상을 염수로 세척하고, 소듐으로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-TLC (DCM:MeOH = 30:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (20 mg, 29%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
6. 일반적인 절차 F
Figure pct00180
a. 2-옥소-2-페닐에틸 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로판카르복실레이트
EtOH (11 mL) 중 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로판카르복실산 (일반적인 절차 1b, 0.25 g, 1.1 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.35 g, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물이 1 h 동안 25℃에서 교반되게 두었다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 생성된 고형물을 DMF (11 ml)에 현탁시키고, 2-브로모아세토페논 (0.24 g, 1.2 mmol)으로 처리하고, 황색 혼합물을 25℃에서 16 h 동안 교반하였으며, 이 때 반응 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, NaHCO3(sat. aq.)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다 (3 x 50 mL). 생성된 합친 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거시켜 2-옥소-2-페닐에틸 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로판카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
b. 5,8-디메틸-2-(2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)사이클로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
마이크로파 반응 바이알의 2-옥소-2-페닐에틸 2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로판카르복실레이트 (385 mg, 1.1 mmol)에 NH4OAc (1 g) 및 4 Å MS (2 g) 및 m-크실렌 (15 mL)을 첨가하고, 반응 바이알을 알루미늄 크림핑 캡으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 150℃로 30분 동안 가열시키고, 실온으로 회복된 후에, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에 직접 배치하고, EtOAc 중 10% MeOH로 용리시켰다. 분리된 화합물은 기하이성질체 페닐 이미다졸의 혼합물이었다. MS (ES+): m/z 331.31 [M+1]+.
c. 5,8-디메틸-2-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)사이클로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
THF (3 ml) 중 페닐이미다졸 (112 mg, 0.34 mmol)의 기하이성질체 혼합물에 아이오도메탄 (1 mL, 3 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물이 16 h 동안 교반되게 두었다. 반응이 완료되면, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 생성된 미정제 오일을 MeOH (3 mL)에 용해시켜, RP-HPLC (10-50% 구배 아세토니트릴 중 0.1% 포름산/H2O)에 의해 정제시켰다. 수집된 분획의 동결건조에 의해 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 수득하였다.
7. 일반적인 절차 G
Figure pct00181
a. 트랜스-1,1'-(사이클로프로판-1,2-디-일)비스(2-클로로에타논)
건조 THF (20 mL) 중 트랜스-디에틸 사이클로프로판-1,2-디카르복실레이트 (558 mg, 3 mmol) 및 클로로아이오도메탄 (1.06 g, 6 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에 LDA (6 mL, 12 mmol)를 적가하였다. 2 h 후에, 혼합물을 -30℃로 가온시켰다. AcOH (2.40 g, 40 mmol)를 반응 혼합물에 적가시켰다. 혼합물을 추가 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 진공에서 농축시켜 1.2 g의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 이용하였다.
b. 1,2-비스(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판
EtOH (20 mL) 중 미정제 1,1'-(사이클로프로판-1,2-디-일)비스(2-클로로에타논) (1.2 g, 3 mmol), Na2C03 (106 mg, 1 mmol), 및 3-메틸피리딘-2-아민 (216 mg, 2 mmol)의 용액을 환류에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 합친 유기상을 농축시키고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM: CH3OH = 1:10)에 의해 정제시켜 25 mg의 요망되는 생성물을 백색 무색 고형물로서 수득하였다.
8. 일반적인 절차 H
Figure pct00182
a. 트랜스-사이클로부탄-1,2-디카르보닐 디클로라이드
CH2Cl2 (10 mL) 중 트랜스-사이클로부탄-1,2-디카르복실산 (0.222 g, 1.54 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.7 mL, 3.39 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반시키고, 이 때에 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 생성된 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
b. 트랜스-1,1'-(사이클로부탄-1,2-디-일)비스(2-클로로에타논)
얼음조에서 0℃로 냉각된 CH3CN (4 mL) 중 트랜스-사이클로부탄-1,2-디카르보닐 디클로라이드 (0.27 g, 1.54 mmol)의 용액에 TMSCHN2 (Et2O 중 2.0 M 용액, 1.54 mL, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물이 25℃까지 가온되게 하고, 2 h 동안 교반시키고, 이 때에 혼합물을 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각시킨 다음 디옥산 중 4 M HCl (1.0 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 16 h 동안 교반하면서 반응 혼합물이 25℃로 가온되게 하였다. 반응이 완료된 후에, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 오일을 EtOAc 및 NaHC03 (sat. aq.)에서 분배시키고, EtOAc로 추출하고 (3 x 50 mL), 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 트랜스-1,1'-(사이클로부탄-1,2-디-일)비스(2-클로로에타논)을 m/z 156으로서 GC-MS에 의해 관찰하고 (크로마토그래피 동안 가정된 단편화) 이를 추가 정제 없이 이용하였다.
c. 1,2-비스(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로부탄 및 2-클로로-1-(2-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)에타논
마이크로파 반응 바이알에 첨가된 EtOH (3 mL) 중 트랜스-1,1'-(사이클로부탄-1,2-디-일)비스(2-클로로에타논) (62 mg, 0.3 mmol)의 용액에 3-클로로피리딘-2-아민 (84.5 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응 바이알을 알루미늄 크림핑 캡으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 2 h 동안 90℃로 가열하고, 이 때에 미정제 반응 혼합물을 RP-HPLC (10-50% 구배 아세토니트릴 중 0.1% 포름산/H2O)에 의해 바로 정제시켰다. 수집된 분획을 동결건조시켜 포르메이트 염으로서 표제 화합물 및 단일-부가물 2-클로로-1-(2-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)에타논을 수득하였고, 이를 후속 단계에 이용하였다.
d. 8-클로로-2-(2-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로부틸)이미다조 [1,2-a]피리딘
마이크로파 반응 바이알에 첨가된 EtOH (2 mL) 중 2-클로로-1-(2-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)에타논 (15 mg, 0.05 mmol)의 용액에 3-클로로피리딘-2-아민 (15 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 바이알을 알루미늄 크림핑 캡으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 2 h 동안 90℃로 가열시키고, 이 때에 미정제 반응 혼합물을 RP-HPLC (10-50% 구배 아세토니트릴 중 0.1% 포름산/H2O)에 의해 바로 정제시켰다. 수집된 분획의 동결건조에 의해 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 수득하였다.
9. 일반적인 절차 I
Figure pct00183
a. 1,2-비스(3-메틸-3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린-2-일)사이클로부탄
트랜스-사이클로부탄-1,2-디카르복실산 (0.1 g, 0.7 mmol) 및 N6-메틸퀴놀린-5,6-디아민 (WO2011150156A2, 0.132 g, 0.76 mmol)을 함유하는 플라스크에 이튼 시약(Eaton's reagent)(9 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물이 80℃에서 2 h 동안 교반되게 하였다. 출발 물질의 사라짐이 LC-MS에 의해 관찰되었고, 반응물을 K2C03 (sat. aq.)로 신중하게 켄칭시키고, EtOAc 및 H2O 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 (3 x 50 mL), 생성된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 생성된 미정제 오일을 3 ml의 MeOH에 희석시키고, RP-HPLC (10-50% 구배, CH3CN 중 H2O 중 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
10. 일반적인 절차 J
Figure pct00184
a. 에틸 2-(1-하이드록시프로필)사이클로프로판카르복실레이트
무수 THF (15 mL) 중 에틸 2-포르밀사이클로프로판카르복실레이트 (Aldrich) (1 g, 7 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 교반시켰다. 그 후 에틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M, 7 mL, 7 mmol)를 용액에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고 실온으로 가온되게 하였다. 이어서 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭시키고, 분리시키고, 물을 EtOAc로 추출하고 (10 mL x 3), 합친 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 PE:EtOAc (V:V, 10:1)를 용리제로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 1.0 g, 무색 오일, 수율: 83%.
Figure pct00185
b. 에틸 2-프로피오닐사이클로프로판카르복실레이트
DCM (25 mL) 중 에틸 2-(1-하이드록시프로필)사이클로프로판카르복실레이트 (1 g, 5.81 mmol)의 용액을 실온에서 교반시켰다. 이어서 Dess-Martin 퍼아이오디난 (5.2 g, 12.2 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 h 동안 교반시켰다. 그 후 소듐 하이드록사이드 용액 (2 N, 30 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 분리하고, 물 층을 EtOAc로 추출하고 (15 mL x 3), 합친 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 PE:EtOAc (V:V: 25:1)를 용리제로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 0.80 g, 무색 오일, 수율: 80%.
Figure pct00186
c. 에틸 2-(2-브로모프로파노일)사이클로프로판카르복실레이트
무수 THF (30 mL) 중 에틸 2-프로피오닐사이클로프로판카르복실레이트 (0.85 g, 5 mmol)의 용액을 실온에서 교반시켰다. 그 후 트리메틸 페닐 암모늄 트리브로마이드 (1.68 g, 5 mmol)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반시켰다. 이어서 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 그 후 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고, 포화된 소듐 바이카르보네이트로 세척하고 (5 mL x 5), 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하고. 잔류물, 1.50 g, 황색 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. MS (ESI): m/z 249, 251 [M+H]+.
d. 에틸 2-(3,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카르복실레이트
EtOH (20 mL) 중 에틸 2-(2-브로모프로파노일)사이클로프로판카르복실레이트 (1.50 g, 상기 미정제 생성물)의 용액을 실온에서 교반시킨 다음, 4-메틸피리딘-2-아민 (0.65 g, 6 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 그 후 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 포화된 소듐 바이카르보네이트 (10 mL x 4)로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 PE:EtOAc (V:V, 1:1)를 용리제로서 이용하여 Prep-TLC에 의해 정제시켰다. 0.39 g, 백색 고형물, 수율: 30%. MS (ESI): m/z 259 [M+H]+.
e. 2-(3,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카르복실산
THF (20 mL) 중 에틸 2-(3,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판 카르복실레이트 (1-5) (0.39 g, 1.51 mmol)의 용액을 실온에서 교반시켰다. 그 후 소듐 하이드록사이드 용액 (물 중 2 N, 3 mL, 6 mmol)을 용액에 적가하고, 혼합물을 14 시간 동안 환류시켰다. 그 후 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF를 감압하에 제거하고, 용액을 염산 (2 N)을 이용하여 산성화시켜 pH를 5-6으로 조정한 다음, 혼합물을 CH3CN을 용리제로서 이용하여 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 아세토니트릴을 감압하에 제거시켜 2-(3,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카르복실산을 백색 고형물로서 수득하였다. 310 mg, 수율: 90%.
Figure pct00187
f. 2-클로로-1-(2-(3,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)에타논
CH2Cl2 (2.5 mL) 중 2-(3,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카르복실산 (0.09 g, 0.4 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.7 mL, 3.39 mmol)에 이어 DMF (0.05 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반하고, 이 때에 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 생성된 오일을 얼음조에서 0℃로 냉각된 CH3CN (3 mL)에 용해시키고, TMSCHN2 (Et2O 중 2.0 M 용액, 0.45 mL, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물이 25℃로 가온되게 하고, 2시간 동안 교반시키고, 이 때에 혼합물을 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각시킨 다음 디옥산 중 4 M HCl (0.4 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고, 16 h 동안 교반하면서 반응 혼합물이 25℃로 가온되게 하였다. 반응이 완료된 후에, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 오일을 EtOAc 및 NaHCO3 (sat. aq.)에서 분배시키고, EtOAc로 추출하고 (3 x 50 mL), 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 황색 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
g. 2-(2-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-3,7-디메틸이미다조 [1,2-a]피리딘
마이크로파 반응 바이알에 첨가된 EtOH (4 mL) 중 2-클로로-1-(2-(3,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)에타논 (105 mg, 0.4 mmol)의 용액에 4-플루오로피리딘-2-아민 (45 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 반응 바이알을 알루미늄 크림핑 캡으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 2 h 동안 90℃로 가열하고, 이 때에 미정제 반응 혼합물을 RP-HPLC (10-50% 구배 CH3CN 중 0.1% 포름산/H2O)에 의해 바로 정제시켰다. 수집된 분획의 동결건조에 의해 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 수득하였다.
11. 일반적인 절차 K
Figure pct00188
a. (E)-메틸 3-(퀴놀린-2-일)아크릴레이트
100 mL의 건조 플라스크에 소듐 하이드라이드 (60%, 360 mg)를 N2 하에 첨가하였다. 소듐 하이드라이드를 헵탄으로 세척하고 (10 mL x 2), 이어서 건조 THF (25 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 0℃에서 THF (2.0 mL) 중 메틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (2.08 g)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (3.0 mL) 중 퀴놀린-2-카르브알데히드 (470 mg)의 용액을 0℃에서 혼합물에 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 염수 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 2). 합친 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 플래시 컬럼 (PE:EtOAc = 4:1)에 의해 정제시켜 (E)-메틸 3-(퀴놀린-2-일)아크릴레이트 (588 mg, 88%)를 옅은 자주색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 214.1 [M + H]+.
b. (E)-2-(2-(퀴놀린-2-일)비닐)-3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린
폴리인산 (5 mL) 중 (E)-메틸 3-(퀴놀린-2-일)아크릴레이트 (197 mg), 퀴놀린-5,6-디아민 (WO2011150156A2, 197 mg)의 혼합물을 1 h 동안 N2 하에 170℃로 가열시켰다. 그 후 반응물을 90℃의 포화된 포타슘 하이드록사이드 (10 mL) 적가에 의해 켄칭시켰다. 용액을 수성 포타슘 하이드록사이드 (30 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 2). 합친 유기상을 건조시키고, 농축하고, 플래시 컬럼 (DCM:MeOH = 50:1)에 의해 정제시켜 (E)-2-(2-(퀴놀린-2-일)비닐)-3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린 (270 mg, 91%)을 적색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 323.1 [M + H]+.
c. (E)-3-메틸-2-(2-(퀴놀린-2-일)비닐)-3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린
DMF (2 mL) 중 (E)-2-(2-(퀴놀린-2-일)비닐)-3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린 (50 mg)의 혼합물에 소듐 하이드라이드 (60%, 80 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 메틸 p-톨루엔설포네이트 (400 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, 반응물을 수성 포타슘 하이드록사이드 (1 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 수성 포타슘 하이드록사이드 (30 mL)로 희석시키고, DCM으로 추출하였다 (30 mL x 3). 합친 유기상을 건조시키고, 농축하고, 플래시 컬럼 (EtOAc:MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 (E)-3-메틸-2-(2-(퀴놀린-2-일)비닐)-3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린 (40 mg, 74%)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 337.0 [M + H]+.
d. 3-메틸-2-(2-(퀴놀린-2-일)사이클로프로필)-3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린
DMF (2.0 mL) 중 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (580 mg)의 혼합물에 소듐 하이드라이드 (60%, 144 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음 (E)-3-메틸-2-(2-(퀴놀린-2-일)비닐)-3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린 (35 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 h 동안 교반시킨 다음, 얼음-냉각된 수성 포타슘 하이드록사이드 (30 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 2). 합친 유기상을 건조시키고, 농축하고, 플래시 컬럼 (PE:EtOAc = 2:3)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (15 mg, 35%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
12. 일반적인 절차 CS
Figure pct00189
a. 3-메틸-2-((1S,2S)-2-(퀴놀린-2-일)사이클로프로필)-3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린 및 3-메틸-2-((lR,2R)-2-(퀴놀린-2-일)사이클로프로필)-3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린
본원에 기재된 라세미 화합물의 정상(normal phase) 카이랄 분리를 Chiral Technologies AS, AD, OJ 및 OD 컬럼 및 명시된 용매 시스템을 이용하여 수행하였다.
하기 약어를 이용하였다:
IHD 5 = 5% 이소프로판올/95% 헥산/0.1% 디에틸아민
IHD 10 = 10% 이소프로판올/90% 헥산/0.1% 디에틸아민
MEHD 5 = 2.5% 메탄올/2.5% 에탄올/95% 헥산/0.1% 디에틸아민
MEHD 2.5 = 1.25% 메탄올/1.25% 에탄올/97.5% 헥산/0.1% 디에틸아민
빠르게 이동하는 거울상이성질체 (FME)는 초기에 용리되는 거울상이성질체이고 느리게 이동하는 거울상이성질체는 후기에 용리되는 거울상이성질체였다.
SFC (초임계 CO2 유체 크로마토그래피) 카이랄 분리는 명시된 컬럼과 공-용매 및 60 내지 80 g/분의 CO2 총 흐름을 이용한 등용매 방법을 이용하여 수행되었다.
B. 화합물
하기 화합물들이 상기 절차를 이용하여 제조되었다.
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
하기 화합물들이 본원에 기재된 방법에 따라 합성되었다:
화합물 30: (±)-2-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)-7-플루오로-3-메틸이미다조[2,1-a]이소퀴놀린
Figure pct00196
화합물 31: (±)-2-(2-(8-(디플루오로메톡시)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00197
화합물 32: (±)-2-(2-(8-에톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00198
화합물 33: (±)-2-(2-(6-플루오로-3,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00199
화합물 34: (±)-2-(2-(6-플루오로-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00200
화합물 35: (±)-9-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00201
화합물 36: (±)-2-(2-(8-메톡시-3,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00202
화합물 37: (±)-2-(2-(6,8-디메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00203
화합물 38: (±)-9-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로부틸)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00204
화합물 39: (±)-9-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00205
화합물 40: (±)-2-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로부틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-f]퀴놀린 (시스-이성질체)
Figure pct00206
화합물 41: (±)-2-(3-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로부틸)-3-메틸이미다조[2,1-f][1,6]나프티리딘
Figure pct00207
화합물 42: (±)-2-(2-(8-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로부틸)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00208
화합물 43: (±)-2-(2-(7-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로부틸)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00209
화합물 44: (±)-2-(2-(3-플루오로-8-메톡시-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00210
화합물 45: (±)-2-(2-(5,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00211
화합물 46: (±)-2-(2-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00212
화합물 47: (±)-2-(2-(4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00213
화합물 48: (±)-9-(2-(5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)사이클로프로필)-8-플루오로-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00214
화합물 49: 2-(2-(6-플루오로-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00215
화합물 34의 카이랄 피크 1. LC/MS: m/e = 351 (M+H)+. 절대 입체화학은 알려지지 않음.
화합물 50: 2-(2-(6-플루오로-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00216
화합물 34의 카이랄 피크 2. LC/MS: m/e = 351 (M+H)+. 절대 입체화학은 알려지지 않음.
화합물 51: 5,8-디메틸-2-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)사이클로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00217
화합물 19의 카이랄 피크 1. LC/MS: m/e = 351 (M+H)+. 절대 입체화학은 알려지지 않음.
화합물 52: 5,8-디메틸-2-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)사이클로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00218
화합물 19의 카이랄 피크 2. LC/MS: m/e = 351 (M+H)+. 절대 입체화학은 알려지지 않음.
화합물 53: 2-(2-(8-메톡시-3,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00219
화합물 36의 카이랄 피크 1. LC/MS: m/e = 351 (M+H)+. 절대 입체화학은 알려지지 않음.
화합물 54: 2-(2-(8-메톡시-3,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00220
화합물 36의 카이랄 피크 2. LC/MS: m/e = 351 (M+H)+. 절대 입체화학은 알려지지 않음.
화합물 55: (±)-2-(2-(3-플루오로-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00221
라세미체. LC/MS: m/e = 353 (M+H)+.
화합물 56: 2-(2-(3-플루오로-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00222
화합물 55의 카이랄 피크 1. 절대 입체화학은 알려지지 않음. LC/MS: m/e = 353 (M+H)+.
화합물 57: 2-(2-(3-플루오로-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00223
화합물 55의 카이랄 피크 2. 절대 입체화학은 알려지지 않음. LC/MS: m/e = 353 (M+H)+.
화합물 58: (±)-8-클로로-2-(2-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로부틸)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00224
LC/MS: m/e = 341 (M+H)+.
화합물 59: (±)-2-(2-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)-5,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00225
LC/MS: m/e = 336 (M+H)+.
C. 시험관내 약리학
한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물을 인간 PDE-10A를 억제하는 이들의 능력에 대해 검정하였다. 한 구체예에서, 화합물의 활성은 배큘로바이러스 시스템에서 발현된 재조합 인간 PDE-10 효소를 이용하여 Molecular Devices IMAP PDE Fluorescence Polarization 검정을 이용하여 결정되었다. 간단히 말해, 10 ㎕의 화합물 (0.2 nM - 20 μM)을 제조사의 지시에 따라 10 ㎕의 플루오레세인-표지된 cAMP/cGMP 기질 및 10 ㎕의 PDE 효소 (활성 0.1 U)와 함께 96-웰 반영역 블랙 플레이트 또는 384-웰 블랙 플레이트 중 어느 하나에 첨가하였다. 37℃에서 40분의 인큐베이션 후에, 60 ㎕의 IMAP 결합 시약을 첨가하였다. 그 후 플레이트를 Perkin Elmer Victor (480-535 nm) 상에서 판독하였다. 데이터를 Prism Software (GraphPad Inc, San Diego, CA)를 이용하여 분석하였다.
인간 PDE-10 억제 검정에서 본원에 제공된 화합물의 효능 (효소 검정 IC50)을 하기 표에 요약한다.
IC50 ≤ 0.01 μM ++++;
0.01 < IC50 ≤ 0.1 μM +++;
0.1 < IC50 ≤ 0.5 μM ++;
IC50 > 0.5 μM +.
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
상기 기재된 구체예는 단지 예시를 위한 것이며, 당업자는 기껏해야 통상적인 실험을 이용하여 특정 화합물, 물질 및 절차의 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 모든 그러한 등가물은 설명의 범위 내에 있는 것으로 고려되고 첨부된 청구범위에 의해 포함된다.
본원에서 인용된 모든 특허, 특허출원 및 간행물은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 본 출원에서 어떠한 참조문헌의 인용 또는 인지가 그러한 참조문헌이 본 출원에 대한 종래 기술로서 이용될 수 있음을 인정하는 것은 아니다. 전체 범위의 설명은 첨부된 청구범위를 참조하여 더 잘 이해된다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00229

    상기 식에서, n은 1, 2, 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; 단, (i) n이 1일 때, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; (ii) n이 2일 때, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며; (iii) n이 3일 때, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이며;
    각각의 R은 독립적으로 할로 또는 (C1-C4)알킬이고;
    각각의 X은 독립적으로 N, CR1, O, 또는 NR2이고;
    각각의 Z는 독립적으로 N 또는 C이고;
    각각의 Y는 N 또는 CR3이고;
    단,
    Figure pct00230
    은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 질소 고리 원자를 함유하고;
    R1은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고;
    각각의 R3는 독립적으로 (i) 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이거나; (ii) 인접하게 발생한 2개의 R3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    B는
    Figure pct00231
    이고;
    (i) R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나; (ii) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 아미노, 이미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
    B1은 O, S, 또는 NR8이고;
    B2는 CR9 또는 N이고;
    R6은 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
    R7은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고;
    R8은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보닐, 또는 설포닐이고;
    R9는 수소, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐이고;
    단, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00232
    이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (I-A)를 지니는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00233
    .
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 부착된 원자와 함께 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  4. 제 3항에 있어서, R이 메틸이고, m이 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  5. 제 3항에 있어서, m이 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  6. 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 함께 모노사이클릭 고리를 형성하고, B가 바이사이클릭 고리 시스템인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  7. 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 함께 다중사이클릭 고리를 형성하고, B가 트리사이클릭 고리 시스템인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  8. 제 3항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  9. 제 8항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00234
    .
  10. 제 8항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00235
    .
  11. 제 3항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  12. 제 11항에 있어서, B가
    Figure pct00236
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  13. 제 12항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00237
    .
  14. 제 11항에 있어서, B가
    Figure pct00238
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  15. 제 14항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00239
    .
  16. 제 11항에 있어서, 하기 화학식 (II-A)를 지니는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00240
  17. 제 16항에 있어서, B가
    Figure pct00241
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  18. 제 17항에 있어서, B가 바이사이클릭 고리 시스템인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  19. 제 18항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00242

    Figure pct00243
    .
  20. 제 18항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00244

    Figure pct00245
    .
  21. 제 17항에 있어서, B가 트리사이클릭 고리 시스템인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  22. 제 21항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00246
    .
  23. 제 21항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00247
    .
  24. 제 11항에 있어서, 하기 화학식 (II-B)를 지니는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00248
    .
  25. 제 24항에 있어서, B가
    Figure pct00249
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  26. 제 25항에 있어서, B가 바이사이클릭 고리 시스템인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  27. 제 26항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00250

    Figure pct00251
    .
  28. 제 25항에 있어서, B가 트리사이클릭 고리 시스템인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  29. 제 28항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00252
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  30. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 알킬, 알케닐, 알콕실, 아미노알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 아미노, 이미노, 아미도, 카르보닐, 티올, 설피닐, 또는 설포닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  31. 제 30항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00253
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  32. 제 16항 또는 제 30항에 있어서, B가
    Figure pct00254
    이고, B1이 NR8인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  33. 제 32항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00255
    .
  34. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  35. 제 34항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  36. 치료적 또는 예방적 유효량의 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계(CNS) 또는 대사 장애를 치료, 예방, 또는 관리하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 장애가 신경계질환, 정신분열병, 정신분열병-관련 질환, 정신분열병 범주 장애, 급성 정신분열병, 만성 정신분열병, NOS 정신분열병, 분열정동장애, 정신분열형장애, 망상분열증, 편집성 인격장애, 정신분열성 인격장애, 분열형 인격장애, 망상 장애, 정신병, 정신병 구성요소를 지닌 질환, 정신병 장애, 단기 정신병 장애, 알츠하이머 정신병, 파킨슨 정신병, 공유 정신병 장애, 물질-유도성 정신병 장애, 일반적 의학적 상태로 인한 정신병 장애, 정서반응 장애, 공격성, 섬망, 흥분성 정신병, 뚜렛 증후군, 조증 장애, 기질적 정신병, NOS 정신병, 경련, 발작, 초조, 외상후 스트레스 장애, 행동 장애, 신경변성 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 운동이상증, 치매, 기분장애, 양극성 장애, 불안, 우울증, 주요우울장애, 단극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 기분저하증, 정동장애, 계절정동장애, 강박-반응성 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 현기증, 동통, 신경병성 동통, 민감화 동반 신경병성 동통, 염증성 동통, 섬유근육통, 편두통, 인지 장애, 정신분열병과 관련된 인지 장애, 알츠하이머병에서의 인지능 결핍, 파킨슨병에서의 인지능 결핍, 운동장애, 하지불편증후군, 다발경화증, 수면장애, 물질 남용 또는 의존, 중독, 식사장애, 자폐증, 비만, 바람직하지 않은 체중 보존 또는 체중 증가, 대사 증후군, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 내당능장애, 또는 고혈당증인 방법.
  38. 제 36항에 있어서, 장애가 정신분열병, 정신분열병과 관련된 인지 장애, 인지 장애, 정신병, 우울증, 또는 헌팅톤병인 방법.
  39. 제 36항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체에게 제 2 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
KR1020157001398A 2012-06-19 2013-06-19 헤테로아릴 화합물 및 이의 이용 방법 KR20150021120A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261661710P 2012-06-19 2012-06-19
US61/661,710 2012-06-19
PCT/US2013/046483 WO2013192273A1 (en) 2012-06-19 2013-06-19 Heteroaryl compounds and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150021120A true KR20150021120A (ko) 2015-02-27

Family

ID=49769319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157001398A KR20150021120A (ko) 2012-06-19 2013-06-19 헤테로아릴 화합물 및 이의 이용 방법

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9505751B2 (ko)
EP (1) EP2861596B1 (ko)
JP (3) JP6236439B2 (ko)
KR (1) KR20150021120A (ko)
CN (1) CN104583210B (ko)
AU (1) AU2013277258B2 (ko)
BR (1) BR112014031798A2 (ko)
CA (1) CA2874180A1 (ko)
HK (1) HK1203494A1 (ko)
IL (1) IL235909A (ko)
IN (1) IN2015DN00345A (ko)
MX (1) MX2014014751A (ko)
NZ (1) NZ702239A (ko)
RU (1) RU2644558C2 (ko)
SG (1) SG11201408178TA (ko)
WO (1) WO2013192273A1 (ko)
ZA (1) ZA201408856B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10202009423QA (en) 2016-03-28 2020-11-27 Incyte Corp Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
JP2022501335A (ja) 2018-09-28 2022-01-06 武田薬品工業株式会社 自閉症スペクトラム障害を治療または予防するためのバリポデクト（Ｂａｌｉｐｏｄｅｃｔ）
US20210347777A1 (en) 2018-10-23 2021-11-11 Basf Se Tricyclic pesticidal compounds
CN110386897A (zh) * 2019-08-15 2019-10-29 上海毕得医药科技有限公司 一种4-氟-3-甲基吡啶-2-胺的合成方法
MX2022012852A (es) 2020-04-14 2022-11-07 Basf Se Compuestos plaguicidas triciclicos.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2274712B1 (es) * 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
TW200815436A (en) 2006-05-30 2008-04-01 Elbion Ag 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
US20090143391A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Norbert Hofgen Aryl and heteroaryl fused imidazo [1,5-a] pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
TWI501965B (zh) * 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
EP2318410A2 (en) * 2008-07-09 2011-05-11 Envivo Pharmaceuticals, Inc. New small-molecule pde-10 inhibitors
TWI485151B (zh) * 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
TWI487705B (zh) * 2009-12-17 2015-06-11 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基三唑衍生物
CN103038229B (zh) * 2010-05-26 2016-05-11 桑诺维恩药品公司 杂芳基化合物及其使用方法
JO3089B1 (ar) * 2010-11-19 2017-03-15 H Lundbeck As مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a
EP2663565B1 (en) * 2011-01-11 2017-03-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2012147890A1 (ja) * 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
US8592423B2 (en) * 2011-06-21 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
EP2733141B1 (en) 2011-07-15 2019-01-09 Shionogi & Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having ampk-activating activity
US9200001B2 (en) * 2011-10-06 2015-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl PDE10 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2861596A1 (en) 2015-04-22
BR112014031798A2 (pt) 2017-06-27
NZ702239A (en) 2017-01-27
AU2013277258B2 (en) 2017-12-07
EP2861596A4 (en) 2015-11-04
US9994590B2 (en) 2018-06-12
JP6786566B2 (ja) 2020-11-18
MX2014014751A (es) 2015-02-24
CN104583210A (zh) 2015-04-29
US20150322090A1 (en) 2015-11-12
US9505751B2 (en) 2016-11-29
WO2013192273A1 (en) 2013-12-27
IN2015DN00345A (ko) 2015-06-12
CA2874180A1 (en) 2013-12-27
EP2861596B1 (en) 2019-03-20
IL235909A0 (en) 2015-02-01
US10604536B2 (en) 2020-03-31
JP2019023225A (ja) 2019-02-14
AU2013277258A1 (en) 2014-12-18
CN104583210B (zh) 2018-06-01
JP6422542B2 (ja) 2018-11-14
IL235909A (en) 2016-09-29
RU2644558C2 (ru) 2018-02-13
JP6236439B2 (ja) 2017-11-22
US20170037060A1 (en) 2017-02-09
RU2014148110A (ru) 2016-08-10
ZA201408856B (en) 2017-06-28
JP2018048127A (ja) 2018-03-29
US20180258104A1 (en) 2018-09-13
JP2015520238A (ja) 2015-07-16
HK1203494A1 (en) 2015-10-30
SG11201408178TA (en) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017204007B2 (en) Heteroaryl compounds and methods of use thereof
JP6786566B2 (ja) ヘテロアリール化合物及びその使用方法
EP2925762B1 (en) Triazolo-pyrazine derivatives useful in the treatment of disorders of the central nervous system

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application