JP6236439B2 - ヘテロアリール化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
中枢神経系の疾患又は疾病及び代謝性疾患などの種々の疾患又は疾病を治療するのに有用なヘテロアリール化合物が本明細書に提供される。該化合物を含有する組成物及びその使用方法も本明細書に提供される。
中枢神経系(CNS)疾患は、様々の重症度で広範な集団に影響を及ぼす。例えば、統合失調症は、原因不明の精神病理学的疾患であり、通常、成人早期に初めて現れ、かつ精神病症状、段階的な進行及び発達、並びに社会的行動及び職業能力の低下などの特徴によって示される。特徴的な精神病症状には、思考内容の障害(例えば、多重な、断片的な、支離滅裂な、信じ難い、若しくは単に妄想的な内容、又は被害妄想)、及び精神構造の障害(例えば、連想の喪失、想像の飛躍、支離滅裂、又は不可解性)、並びに知覚の障害(例えば、幻覚)、感情の障害(例えば、表面的な又は不適切な感情)、自己認識の障害、意思の障害、衝動の障害、及び対人関係の障害、並びに精神運動障害(例えば、緊張病)がある。他の症状もまた、この疾患と関連している。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版、アメリカ精神医学会(1997))(DSM-IVTM)を参照されたい。
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される:
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されている全ての刊行物及び特許は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞「a」及び「an」、並びに定冠詞「the」は、文脈から明らかにそうでないことが示されない限り、単数形に加え複数形の指示対象を含む。
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される:
nは、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり;但し、(i)nが1である場合、mは、0、1、2、3、又は4であり;(ii)nが2である場合、mは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;並びに、(iii)nが3である場合、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であることを条件とし;
各Rは、独立して、ハロ又は(C1-C4)アルキルであり;
各Xは、独立して、N、CR1、O、又はNR2であり;
各Zは、独立して、N又はCであり;
各Yは、独立して、N又はCR3であり;
但し、
R1は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
各R3は、独立して、(i)水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであるか;あるいは、(ii)2個の隣接するR3の出現は、それらが結合している炭素原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し;
Bは:
(i)R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、単環式又は多環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成するか;あるいは、(ii)R4及びR5は、各々独立して、水素、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
B1は、O、S、又はNR8であり;
B2は、CR9又はNであり;
R6は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;並びに
R9は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
但し、式(I)の化合物は:
nは、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり;但し、(i)nが1である場合、mは、0、1、2、3、又は4であり;(ii)nが2である場合、mは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;並びに、(iii)nが3である場合、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であることを条件とし;
各Rは、独立して、ハロ又は(C1-C4)アルキルであり;
Xは、(i)N若しくはCR1であるか;又は、(ii)O若しくはNR2であり;
各Zは、独立して、N又はCであり;
各Yは、独立して、N又はCR3であり;
但し、
R1は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
各R3は、独立して、(i)水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであるか;あるいは、(ii)2個の隣接するR3の出現は、それらが結合している炭素原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し;
Bは:
(i)R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、単環式又は多環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成するか;あるいは、(ii)R4及びR5は、各々独立して、水素、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
B1は、O、S、又はNR8であり;
B2は、CR9又はNであり;
R6は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、又はスルホニルであり;並びに
R9は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、又はスルホニルであり;
但し、式(I)の化合物は:
下記のスキームは、本明細書に提供される化合物の製造のための例示的な合成法を与える。当業者は、類似の方法を利用して本明細書に提供される化合物を製造できることを理解するだろう。言い換えると、当業者は、試薬、保護基、反応条件、及び反応の順序を好適に調整して、所望の実施態様を製造できることを認識するだろう。反応を大規模又は小規模にして、製造すべき物質の量に適するようにできる。
(1. PDE酵素活性の調節)
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を、PDE-10などのPDE酵素、一実施態様において、PDE-10Aに結合させる方法が本明細書に提供される。該方法は、PDE酵素を、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PDE酵素への結合は、当該技術分野において公知であるものなどのインビトロ結合アッセイを利用して評価される。
一実施態様において、中枢神経系の疾患を含む種々の疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、疾患(例えば、CNS疾患)の1つ以上の症状を治療、予防、及び/又は寛解させる方法であって、本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、うつ病、注意欠陥障害、及び神経変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患には、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、パラノイア様人格障害、分裂病質人格障害、統合失調性人格障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、全身の医学的状態に起因する精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安症、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用又は依存症(例えば、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満症、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、メタボリック症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高血糖症があるが、これらに限定されない。一実施態様において、本明細書に提供される疾患は、中枢神経系を冒す、当該技術分野において公知の疾患(すなわち、CNS疾患)である。
医薬組成物は、個々の、単一単位剤形の調製に用いることができる。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含むことができる。
経口投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、限定するものではないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、味付きシロップ剤)などとして提供することができる。そのような剤形は所定量の有効成分を含み、当業者に周知の調剤方法により調製することができる。全般的には、「レミントンの製薬の科学と実践(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)」(第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005))を参照されたい。
本明細書で提供される有効成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知の送達装置によって投与することができる。例には、それぞれ引用により本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;及び同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、及び同第5,733,566号に記載されているものがあるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを用いて1種以上の有効成分の緩徐放出又は制御放出を提供し、様々な比率の所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に提供される活性剤とともに使用するために、本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を容易に選択することができる。一実施態様において、経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、非限定的に、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などが提供される。
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない、様々な経路によって患者に投与することができる。いくつかの実施態様において、非経口剤形の投与は、夾雑物に対する患者の自然な防御機構を迂回し、したがって、これらの実施態様では、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者への投与の前に滅菌可能である。非経口剤形の例には、注射可能な溶液、注射用の医薬として許容し得るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液、及び乳剤があるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される局所及び粘膜剤形には、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼薬若しくは他の眼科用調製物、又は当業者に公知の他の形態があるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第16版及び第18版、Mack Publishing, Easton PA (1980及び1990));並びに、「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」(第4版、Lea & Febiger, Philadelphia(1985))を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、洗口液として、又は口腔ゲルとして製剤することができる。
一実施態様において、本明細書に提供される複数の有効成分は、同時に、又は同じ投与経路で患者に投与されない。他の実施態様において、適量の有効成分の投与を簡略化できるキットが提供される。
特定の実施態様を以下の非限定的な実施例によって説明する。
下記の実施例において、特記されない限り、温度は全て摂氏温度で示され、部及びパーセンテージは全て重量によるものである。試薬は、Sigma-Aldrich(登録商標)Chemical Companyなどの商業的供給業者から購入することができ、かつ特に指示されない限り、さらに精製することなく使用することができる。試薬は、当業者に公知の標準的な文献手順に従って調製することもできる。溶媒は、Sure-Seal(登録商標)ボトルでAldrich社から購入し、受け取った状態のまま使用することができる。特に指示されない限り、溶媒は全て、当業者に公知の標準的な方法を用いて精製することができる。
CH3CN(100mL)中の2-イミノ-3,6-ジメチルピラジン-1(2H)-アミン 2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸(10.1g, 30mmol)及びTEA(8.08g, 80mmol)の混合物を70℃まで加熱し、trans-2-ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル(2.84g, 20mmol)を添加した。得られた混合物を、70℃で2時間攪拌した。この溶媒を除去し、水を添加した。この水性液(aqueous)を、EtOAcにより抽出し(50mL×3)、一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空において濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)により精製し、2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル(3.0g, 58%)を黄色固形物として得た。MS (ESI): m/z 261 [M+1]+。
EtOH(40mL)中の2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル(3.0g, 11.5mmol)の混合物を、室温で攪拌し、水(10mL)中の水酸化ナトリウム(920mg, 23mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。この溶媒を除去し、水性液を、濃塩酸によりpH=5に調節した。この固形物を濾過し、乾燥させ、2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸(2.58g, 97%)を黄色固形物として得た。MS (ESI): m/z 233 [M+1]+。
二塩化硫黄中の2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸(1.95g, 8.4mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、粗2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボニルクロリド(2.1g, 100%)を、直接次工程のために得た。
DCM(50mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(815mg, 8.4mmol)及びTEA(1.7g, 16.8mmol)の混合物を、0℃で攪拌し、DCM中の2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボニルクロリド(2.1g, 8.4mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で2時間攪拌した。水を添加し、この水性液を、DCM(50mL×3)により抽出し、一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)により精製し、2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド(1.55g, 67%)を黄色固形物として得た。MS (ESI): m/z 276 [M+1]+。
THF(30mL)中の2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド(1.55g, 5.6mmol)の混合物を、0℃で攪拌し、THF中のエチルマグネシウムブロミドの溶液(1.0M, 8.4mL, 8.4mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で2時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液及びこの水層を、EtOAc(50mL×3)により抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)により精製し、1-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロピル)プロパン-1-オン(1.0g, 73%)を黄色固形物として得た。MS (ESI): m/z 245 [M+1]+。
THF(20mL)中の1-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロピル)プロパン-1-オン(530mg, 2.2mmol)の混合物を、40℃に加熱し、PTT(1.24g, 3.3mmol)を添加した。得られた混合物を、一晩攪拌した。水を添加し、この水性液を、EtOAc(20mL×3)により抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。この粗生成物を、クロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)により精製し、2-ブロモ-1-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロピル)プロパン-1-オン(438mg, 62%)を黄色固形物として得た。MS (ESI): m/z 323 [M+1]+。
EtOH(1mL)中の2-ブロモ-1-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロピル)プロパン-1-オン(64mg, 0.2mmol)、4-メチルピリジン-2-アミン(32mg, 0.3mmol)及び炭酸水素ナトリウム(17mg, 0.2mmol)の混合物を、80℃で加熱し、一晩攪拌した。この溶媒を除去し、水を添加し、この水性液を、EtOAc(10mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取-TLC(DCM:MeOH=20: 1)により精製し、表題化合物(20mg, 30%)を黄色固形物として得た。
トルエン(10mL)中の3-クロロピリジン-2-アミン(384mg, 3mmol)、シクロプロピルボロン酸(516mg, 6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(275mg, 0.3mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(168mg, 0.6mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(672mg, 6mmol)の混合物を、120℃まで加熱し、2日間攪拌した。溶媒を除去し、水を添加し、この水性液を、EtOAc(20mL×3)により抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。この粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(水中30%CH3CNと1%水酸化アンモニウム)により精製し、3-シクロプロピルピリジン-2-アミン(50mg, 12%)を黄色油状物として得た。MS (ESI): m/z 135 [M+1]+。
EtOH(1mL)中の2-ブロモ-1-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロピル)プロパン-1-オン(一般的手順1f, 48mg, 0.15mmol)、3-シクロプロピルピリジン-2-アミン(24mg, 0.18mmol)及び炭酸水素ナトリウム(13mg, 0.15mmol)の混合物を、80℃で加熱し、一晩攪拌した。溶媒を除去し、水を添加し、この水性液を、EtOAc(10mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取-TLC(DCM:MeOH=20:1)により精製し、表題化合物(10mg, 19%)を黄色固形物として得た。
トルエン(50mL)中の1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(1.46g, 10mmol)の混合物を、0℃で攪拌し、三塩化ホスホリル(16g, 100mmol)を添加し、次にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.45g, 50mmol)を添加した。得られた混合物を、100℃まで加熱し、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をDCMで希釈し、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりpH=8に調節した。分離した有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)により精製し、5-クロロ-1,6-ナフチリジン(400mg, 24%)を黄色固形物として得た。MS (ESI): m/z 165 [M+1]+。
DMF(10mL)中の5-クロロ-1,6-ナフチリジン(378mg, 2.3mmol)の混合物を、室温で攪拌し、アジ化ナトリウム(299mg, 4.6mmol)を添加した。得られた混合物を、80℃まで加熱し、一晩攪拌した。水を添加し、この水性液を、EtOAc(20mL×3)により抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、5-アジド-1,6-ナフチリジン(282mg, 72%)を黄色固形物として得た。MS (ESI): m/z 172 [M+1]+。
MeOH(10mL)中の5-アジド-1,6-ナフチリジン(282mg, 1.65mmol)及び濃塩酸(2mL)の混合物を、室温で攪拌し、塩化第一スズ無水物(1.56g, 8.25mmol)を添加した。得られた混合物を、60℃まで加熱し、4時間攪拌した。この溶媒を除去し、水を添加し、この水性液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりpH=8に調節した。この水性液を、DCM(20mL×3)により抽出し、一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、1,6-ナフチリジン-5-アミン(120mg, 50%)を黄色固形物として得た。MS (ESI): m/z 146 [M+1]+。
EtOH(1mL)中の2-ブロモ-1-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロピル)プロパン-1-オン(一般的手順1f, 48mg, 0.15mmol)、1,6-ナフチリジン-5-アミン(33mg, 0.23mmol)及び炭酸水素ナトリウム(13mg, 0.15mmol)の混合物を、80℃で加熱し、一晩攪拌した。溶媒を除去し、水を添加し、この水性液をEtOAc(10mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取-TLC(DCM:MeOH=20:1)により精製し、表題化合物(10mg, 18%)を黄色固形物として得た。
表題化合物を、一般的手順1cに記載のように合成した。
DCM(10mL)中の2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボニルクロリド(710mg, 2.84mmol)の混合物を、0℃で攪拌し、ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン(6mL, 11.36mmol)の溶液を滴加した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物を、0℃まで冷却し、酢酸中の臭化水素酸の30%溶液(2mL, 9.94mmol)を添加し、得られた混合物を、室温で1時間攪拌した。この反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりpH=8に調節し、この水性液を、DCM(20mL×3)により抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)により精製し、2-ブロモ-1-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロピル)エタノン(400mg, 40%)を黄色固形物として得た。MS (ESI): m/z 349 [M+1]+。
EtOH(1mL)中の2-ブロモ-1-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロピル)エタノン(61, 0.2mmol)、4-メチル-ピリジン-2-アミン(33mg, 0.31mmol)及び炭酸水素ナトリウム(16mg, 0.2mmol)の混合物を、80℃まで加熱し、一晩攪拌した。この溶媒を除去し、水を添加し、この水性液をEtOAc(10mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取-TLC(DCM:MeOH=30:1)により精製し、表題化合物(20mg, 29%)を黄色固形物として得た。
THF(50mL)中の4-メトキシピリジン-2-アミン(1.24g, 10mmol)の混合物を、0℃で攪拌し、THF中のリチウムヘキサメチルジシルアジド(22mL, 22mmol, 1.0M)の溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を、30分間攪拌し、その後二炭酸ジ-tert-ブチル(2.26g, 10.5mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。水を添加し、この水性液を、EtOAc(50mL×3)により抽出し、一緒にした有機相を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1)により精製し、4-メトキシピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(1.8g, 80%)を白色固形物として得た。MS (ESI): m/z 225 [M+1]+。
THF(10mL)中の4-メトキシピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(224mg, 1mmol)の混合物を、0℃で攪拌させ、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの溶液(1mL, 2.5mmol, 2.5M)を添加し、混合物を1時間攪拌した。THF中のヨードメタン(170mg, 1.2mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、この水性液を、EtOAc(10mL×3)により抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取-TLC(PE:EtOAc=1:1)により精製し、4-メトキシ-3-メチルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(120mg, 50%)を白色固形物として得た。MS (ESI): m/z 239 [M+1]+。
DCM(5mL)中の4-メトキシ-3-メチルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(120mg, 0.5mmol)及びトリフルオロ酢酸(1mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により、pH=8に調節し、この水性液を、DCM(20mL×3)により抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、4-メトキシ-3-メチルピリジン-2-アミン(66mg, 94%)を黄色固形物として得た。MS (ESI): m/z 139 [M+1]+。
EtOH(1mL)中の2-ブロモ-1-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロピル)エタノン(一般的手順4b, 61mg, 0.2mmol)、4-メトキシ-3-メチルピリジン-2-アミン(33mg, 0.24mmol)及び炭酸水素ナトリウム(16mg, 0.2mmol)の混合物を、80℃で加熱し、一晩攪拌した。溶媒を除去し、水を添加し、この水性液を、EtOAc(10mL×3)により抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取-TLC (DCM:MeOH=30:1)により精製し、表題化合物(20mg, 29%)を黄色固形物として得た。
EtOH(11mL)中の2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸(一般的手順1b, 0.25g, 1.1mmol)の溶液へ、CS2CO3 (0.35g, 1.1mmol)を添加し、この反応混合液を、1時間、25℃で攪拌させた。揮発物を、真空において除去し、得られた固形物をDMF(11ml)中に懸濁させ、2-ブロモアセトフェノン(0.24g, 1.2mmol)により処理し、黄色混合物を、25℃で16時間攪拌させ、この時点でこの反応混合物を、分液漏斗に注ぎ、NaHCO3(飽和, 水性)により希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。得られた一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空において除去し、2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸2-オキソ-2-フェニルエチルを供し、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
マイクロウェーブ反応用バイアル内の2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸2-オキソ-2-フェニルエチル(385mg, 1.1mmol)へ、NH4OAc(1g)及び4Å MS(2g)及びm-キシレン(15mL)を添加し、この反応用バイアルを、アルミニウム製圧着キャップにより密封した。この反応混合物を、150℃で30分間加熱し、室温まで戻した後、この反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接配置し、EtOAc中の10%MeOHにより溶離した。単離された化合物は、位置異性体フェニルイミダゾールの混合物であった。MS (ES+): m/z 331.31 [M+1]+。
THF(3ml)中のフェニルイミダゾールの位置異性体混合物(112mg, 0.34mmol)へ、ヨードメタン(1mL, 3mmol)を添加し、得られた反応混合物を、16時間攪拌させた。反応完了時に、揮発物を真空において除去し、得られた粗油状物を、MeOH(3mL)に溶かし、RP-HPLC(アセトニトリル中0.1%ギ酸/H2Oの10〜50%勾配)により精製した。収集した画分の凍結乾燥は、表題化合物をギ酸塩として供した。
無水THF(20mL)中のtrans-シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸ジエチル(558mg, 3mmol)及びクロロヨードメタン(1.06g, 6mmol)の溶液へ、LDA(6mL, 12mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。2時間後、この混合物を-30℃まで温めた。AcOH(2.40g, 40mmol)を、この反応混合物へ滴加した。この混合物を、0℃でさらに1時間攪拌した。混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAcにより抽出した。一緒にした有機相を、真空中で濃縮し、粗生成物1.2gを得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
EtOH(20mL)中の1,1'-(シクロプロパン-1,2-ジ-イル)ビス(2-クロロエタノン)(1.2g, 3mmol)、Na2CO3(106mg, 1mmol)、及び3-メチルピリジン-2-アミン(216mg, 2mmol)の溶液を、還流温度で一晩攪拌した。この混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM:CH3OH=1:10)により精製し、所望の生成物25mgを白みがかった無色の固形物として得た。
CH2Cl2(10mL)中のtrans-シクロブタン-1,2-ジカルボン酸(0.222g, 1.54mmol)の溶液へ、オキサリルクロリド(1.7mL, 3.39mmol)を添加し、得られた反応混合物を、25℃で2時間攪拌し、この時点で揮発物を真空において除去し、得られた油状物を、さらに精製することなく引き続きの工程において使用した。
氷浴中で0℃まで冷却したCH3CN(4mL)中のtrans-シクロブタン-1,2-ジカルボニルジクロリド(0.27g, 1.54mmol)の溶液に、TMSCHN2(Et2O中の2.0M溶液, 1.54mL, 3.08mmol)を添加した。得られた反応混合物を、25℃まで温め、2時間攪拌し、この時点で混合物を、氷浴により0℃まで冷却し、次にジオキサン中の4M HCl (1.0mL, 4mmol)を添加し、反応混合物を、16時間攪拌しながら、25℃まで温めた。この反応が完了した後、揮発物を真空において除去し、油状物を、EtOAcとNaHCO3(飽和、水性)において分配し、EtOAc(3×50mL)により抽出し、一緒にした有機画分を、ブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空において除去した。粗trans-1,1'-(シクロブタン-1,2-ジ-イル)ビス(2-クロロエタノン)を、GC-MSによりm/z 156 (恐らくクロマトグラフィー時に断片化)として認め、これをさらに精製することなく使用した。
マイクロウェーブ反応用バイアル内のEtOH(3mL)中のtrans-1,1'-(シクロブタン-1,2-ジ-イル)ビス(2-クロロエタノン)(62mg, 0.3mmol)の溶液へ、3-クロロピリジン-2-アミン(84.5mg, 0.66mmol)を添加し、この反応用バイアルを、アルミニウム製圧着キャップにより密封した。この反応混合物を、マイクロウェーブ照射下で、90℃で2時間加熱し、この時点で粗反応混合物を、RP-HPLC(アセトニトリル中0.1%ギ酸/H2Oの10〜50%勾配)により、直接精製した。収集した画分の凍結乾燥は、表題化合物をギ酸塩及びモノ-付加物の2-クロロ-1-(2-(8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロピル)エタノンとして供し、これを引き続きの反応において使用した。
マイクロウェーブ反応用バイアル内のEtOH(2mL)中の2-クロロ-1-(2-(8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロピル)エタノン(15mg, 0.05mmol)の溶液へ、3-クロロピリジン-2-アミン(15mg, 0.13mmol)を添加し、この反応用バイアルを、アルミニウム製圧着キャップにより密封した。この反応混合物を、マイクロウェーブ照射下で、90℃で2時間加熱し、この時点で粗反応混合物を、RP-HPLC(アセトニトリル中0.1%ギ酸/H2Oの10〜50%勾配)により、直接精製した。収集した画分の凍結乾燥は、表題化合物をギ酸塩として供した。
trans-シクロブタン-1,2-ジカルボン酸(0.1g, 0.7mmol)及びN6-メチルキノリン-5,6-ジアミン(WO2011150156A2, 0.132g, 0.76mmol)を含有するフラスコへ、イートン試薬(9mL)を添加し、得られた反応混合物を、80℃で2時間攪拌させた。出発物質の消失は、LC-MSにより観察し、この反応を、K2CO3(飽和、水性)により慎重に停止し、EtOAcとH2Oの間で分配した。水層を、EtOAc(3×50mL)により抽出し、得られた有機層を、ブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空において除去した。得られた粗油状物を、MeOH 3ml中に希釈し、RP-HPLC(CH3CN中H2Oを溶媒とする0.1%ギ酸の10〜50%勾配)により精製し、表題化合物を白色粉末として生じた。
無水THF(15mL)中の2-ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル(Aldrich社)(1g, 7mmol)の溶液を、N2下、-78℃で攪拌した。その後この溶液に、エチルマグネシウムブロミド(THF中1.0M, 7mL, 7mmol)を滴加し、この混合物を、-78℃で2時間攪拌し、室温まで温めた。その後TLCは、反応が完了したことを示し、この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、分離し、その水分(water)をEtOAc(10mL×3)により抽出し、一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液としてPE:EtOAc(V:V, 10:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色油状物1.0g、収率:83%。
DCM(25mL)中の2-(l-ヒドロキシプロピル)シクロプロパンカルボン酸エチル(1g, 5.81mmol)の溶液を、室温で攪拌した。その後この溶液へ、デス-マーチンペルヨージナン(5.2g, 12.2mmol)を添加し、この混合物を室温で14時間攪拌した。その後この混合物へ、水酸化ナトリウム溶液(2N, 30mL)を添加し、混合物を室温で20分間攪拌し、分離し、水層をEtOAc(15mL×3)により抽出し、一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液としてPE:EtOAc(V:V: 25:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色油状物0.80g、収率:80%。
無水THF(30mL)中の2-プロピオニルシクロプロパンカルボン酸エチル(0.85g, 5mmol)の溶液を、室温で攪拌した。その後この溶液へ、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド(1.68g, 5mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。その後LCMSは反応が完了したことを示した。次に混合物を、EtOAc(30mL)により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(5mL×5)により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣1.50gの黄色油状物をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ESI): m/z 249, 251 [M+H] +。
EtOH(20mL)中の2-(2-ブロモプロパノイル)シクロプロパンカルボン酸エチル(1.50g, 上記粗生成物)の溶液を、室温で攪拌し、その後この溶液へ4-メチルピリジン-2-アミン(0.65g, 6mmol)を添加し、混合物を14時間還流した。その後LCMSは反応が完了したことを示し、この混合物を室温まで冷却し、EtOHを減圧下で除去し、残渣をEtOAc(40mL)により溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL×4)により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液としてPE:EtOAc(V:V, 1:1)を使用する分取-TLCにより精製した。白色固形物0.39g、収率:30%。MS (ESI): m/z 259 [M+H] +。
THF(20mL)中の2-(3,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル(1-5)(0.39g, 1.51mmol)の溶液を、室温で攪拌した。その後この溶液へ水酸化ナトリウム溶液(水中2N, 3mL, 6mmol)を滴加し、混合物を14時間還流した。その後、LCMSは、反応が完了したことを示し、この混合物を室温まで冷却し、THFを減圧下で除去し、溶液を塩酸(2N)により酸性とし、pHを5〜6に調節し、その後混合物を溶離液としてCH3CNを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリルを減圧下で除去し、2-(3,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸を白色固形物310mgとして得た。収率:90%。MS (ESI): m/z 231 [M+H] +。
CH2C12(2.5mL)中の2-(3,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸(0.09g, 0.4mmol)の溶液へ、オキサリルクロリド(1.7mL, 3.39mmol)、引き続きDMF(0.05mL)を添加し、得られた反応混合物を、25℃で2時間攪拌し、この時点で、揮発物を真空において除去し、得られた油状物を、CH3CN(3mL)に溶かし、氷浴中で0℃まで冷却し、TMSCHN2(Et2O中2.0M溶液, 0.45mL, 0.9mmol)を添加した。得られる反応混合物を、25℃まで温め、2時間攪拌し、この時点で混合物を氷浴により0℃まで冷却し、その後ジオキサン中の4M HCl (0.4mL, 0.8mmol)を添加し、反応混合物を攪拌しながら、25℃まで16時間温めた。反応が完了した後、揮発物を真空において除去し、油状物をEtOAcとNaHCO3(飽和水性)の間で分配し、EtOAc(3×50mL)により抽出し、一緒にした有機画分を、ブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空において除去した。得られた黄色油状物を、さらに精製することなく次工程において使用した。
マイクロウェーブ反応用バイアルへ加えたEtOH(4mL)中の2-クロロ-1-(2-(3,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロピル)エタノン(105mg, 0.4mmol)の溶液へ、4-フルオロピリジン-2-アミン(45mg, 0.4mmol)を添加し、この反応用バイアルを、アルミニウム製圧着キャップにより密封した。この反応混合物を、マイクロウェーブ照射下で、90℃で2時間加熱し、この時点で粗反応混合物を、RP-HPLC(CH3CN中0.1%ギ酸/H2Oの10〜50%勾配)により、直接精製した。収集した画分の凍結乾燥は、表題化合物をギ酸塩として供した。
乾燥した100mLフラスコへ、N2下で、水素化ナトリウム(60%, 360mg)を添加した。水素化ナトリウムを、ヘプタン(10mL×2)により洗浄し、その後無水THF(25mL)を添加した。この混合物へ、0℃で、THF(2.0mL)中の2-(ジエトキシホスホリル)酢酸メチル(2.08g)の溶液をゆっくり添加した。この混合物を、0℃で30分間攪拌した。この混合物へ、THF(3.0mL)中のキノリン-2-カルバルデヒド(470mg)の溶液を0℃で添加した。この混合物を、室温で30分間攪拌し、その後ブライン(50mL)へ注いだ。この混合物を、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム(PE:EtOAc=4:1)により精製し、(E)-3-(キノリン-2-イル)アクリル酸メチル(588mg, 88%)を淡紫色固形物として得た。MS (ESI): m/z 214.1 [M+H]+。
ポリリン酸(polyphosphosphoric acid)(5mL)中の(E)- 3-(キノリン-2-イル)アクリル酸メチル(197mg)、キノリン-5,6-ジアミン(WO2011150156A2, 197mg)の混合物を、N2下で、170℃で1時間加熱した。その後この反応を、飽和水酸化カリウム(10mL)の90℃での滴加によりクエンチした。この溶液を、水酸化カリウム水溶液(30mL)へ注ぎ、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム(DCM:MeOH=50:1)により精製し、(E)-2-(2-(キノリン-2-イル)ビニル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(270mg, 91%)を赤色固形物として生じた。MS (ESI): m/z 323.1 [M+H]+。
DMF(2mL)中の(E)-2-(2-(キノリン-2-イル)ビニル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(50mg)の混合物へ、水素化ナトリウム(60%, 80mg)を添加した。この混合物を、室温で30分間攪拌し、その後p-トルエンスルホン酸メチル(400mg)を、0℃で添加した。0℃で30分間攪拌した後、この反応を、水酸化カリウム水溶液(1mL)によりクエンチした。この混合物を、水酸化カリウム水溶液(30mL)により希釈し、DCM(30mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム(EtOAc:MeOH=20:1)により精製し、(E)-3-メチル-2-(2-(キノリン-2-イル)ビニル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(40mg, 74%)を黄色固形物として生じた。MS (ESI): m/z 337.0 [M+H]+。
DMF(2.0mL)中のトリメチルスルホオキソニウムヨージド(580mg)の混合物へ、水素化ナトリウム(60%, 144mg)を添加した。この混合物を、室温で30分間攪拌し、その後(E)-3-メチル-2-(2-(キノリン-2-イル)ビニル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(35mg)を添加した。この混合物を、50℃で2時間攪拌し、その後氷冷した水酸化カリウム水溶液(30mL)へ注ぎ、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム(PE:EtOAc=2:3)により精製し、表題化合物(15mg, 35%)を黄色固形物として得た。
本明細書に開示されたラセミ化合物の順相キラル分離を、Chiral Technologies社のAS、AD、OJ及びODカラム、並びに特定された溶媒システムを使用し、実行した。
IHD 5=5%イソプロパノール/95%ヘキサン/0.1%ジエチルアミン
IHD 10=10%イソプロパノール/90%ヘキサン/0.1%ジエチルアミン
MEHD 5=2.5%メタノール/2.5%エタノール/95%ヘキサン/0.1%ジエチルアミン
MEHD 2.5=1.25%メタノール/1.25%エタノール/97.5%ヘキサン/0.1%ジエチルアミン
下記の化合物を、上記手順を利用して製造した。
化合物30:(±)-2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)シクロプロピル)-7-フルオロ-3-メチルイミダゾ[2,1-a]イソキノリン
化合物50:2-(2-(6-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロピル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
化合物51:5,8-ジメチル-2-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
化合物52:5,8-ジメチル-2-(2-(l-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
化合物53:2-(2-(8-メトキシ-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロピル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
化合物54:2-(2-(8-メトキシ-3,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロピル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
化合物55:(±)-2-(2-(3-フルオロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロピル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
化合物56:2-(2-(3-フルオロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロピル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
化合物57:2-(2-(3-フルオロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロピル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
化合物58:(±)-8-クロロ-2-(2-(7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
化合物59:(+)-2-(2-(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロピル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
一実施態様において、本明細書に提供する化合物を、ヒトのPDE-10Aを阻害する能力に関して試験した。一実施態様において、該化合物の活性は、バキュロウイルス系において発現された組換え型ヒトPDE-10酵素を使用するMolecular Devices社のIMAP PDE蛍光偏光アッセイを利用して決定した。簡潔に言うと、10μLの化合物(0.2nM〜20μM)を、メーカーの説明に従って、10μLのフルオレセイン標識cAMP/cGMP基質及び10μLのPDE酵素(活性0.1U)と共に96-ウェルハーフエリアブラックプレート又は384-ウェルブラックプレートのいずれかに加えた。37℃で40分間インキュベートした後、60μLのIMAP結合試薬を加えた。次いで、プレートをPerkin Elmer社製Victor(480-535 nm)で読み取った。データを、Prism Software(GraphPad社製、San Diego、CA)を使用して分析した。
IC50≦0.01μM ++++;
0.01<IC50≦0.1μM +++;
0.1<IC50≦0.5μM ++;
IC50>0.5μM +。
Claims (22)
- 式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体:
nは、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり;但し、(i)nが1である場合、mは、0、1、2、3、又は4であり;(ii)nが2である場合、mは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;並びに、(iii)nが3である場合、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であることを条件とし;
各Rは、独立して、ハロ又は(C1-C4)アルキルであり;
各Yは、CR3であり;
各R3は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、又はチオールであり;
Bは:
R 4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に、単環式又は多環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し;
B1は、O、S、又はNR8であり;
B2は、CR9又はNであり;
R6は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、又はチオールであり;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;並びに
R9は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、又はチオールであり;
各R 12 は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、=0、-OR 13 、-NR 13 R 14 、-N(R 13 )C(O)R 14 、-C(O)NR 13 R 14 、-C(O)R 13 、-C(O)OR 13 、-OC(O)R 13 、-SR 13 、-S(O)R 13 、-S(O) 2 R 13 、-S(O) 2 NR 13 R 14 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここで、R 13 及びR 14 の各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;あるいは、R 13 及びR 14 が両方共1個の窒素原子に結合されている場合、R 13 及びR 14 は、それらが結合している該窒素原子と一緒に、3〜10員の環を形成し;
環Cは、5-又は6-員のヘテロアリール環、或いは5-から7-員のシクロアルキル又はヘテロシクリル環であり;
但し、式(I)の化合物は:
- 前記Rが、メチルであり、且つmが、1又は2である、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体。
- 前記mが、0である、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体。
- 前記R4及びR5が、一緒に単環式のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し、且つBが、二環式環系である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体。
- 前記R4及びR5が、一緒に多環式のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成し、且つBが、三環式環系である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体。
- 前記nが、2である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体。
- 前記nが、1である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体。
- 前記Bが、二環式環系である、請求項12記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体。
- 前記Bが、三環式環系である、請求項12記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体。
- 請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を含む、医薬組成物。
- 1種以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項21記載の医薬組成物。
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