JP5911476B2 - ヘテロアリール化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
中枢神経系の疾患又は疾病及び代謝性疾患などの種々の疾患又は疾病を治療するのに有用なヘテロアリール化合物が本明細書に提供される。該化合物を含む組成物及びその使用方法も本明細書に提供される。
中枢神経系(CNS)疾患は、様々の重症度で広範な集団に影響を及ぼす。例えば、統合失調症は、原因不明の精神病性疾患であり、通常、成人早期に初めて現れ、かつ精神病症状、段階的な進行及び発達、並びに社会的行動及び職業能力の低下などの特徴によって示される。特徴的な精神病症状には、思考内容の障害(例えば、多重な、断片的な、支離滅裂な、信じ難い、若しくは単に妄想的な内容、又は被害妄想)、及び精神構造の障害(例えば、連想の喪失、想像の飛躍、支離滅裂、又は不可解性)、並びに知覚の障害(例えば、幻覚)、感情の障害(例えば、表面的な又は不適切な感情)、自己認識の障害、意思の障害、衝動の障害、及び対人関係の障害、並びに精神運動障害(例えば、緊張病)がある。他の症状もまた、この疾患と関連している。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」(第4版,アメリカ精神医学会(1997))(DSM-IVTM)を参照されたい。
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される:
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されている全ての刊行物及び特許は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞「a」及び「an」、並びに定冠詞「the」は、文脈から明らかにそうでないことが示されない限り、複数形及び単数形の指示対象を含む。
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体が本明細書に提供される:
Lは、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)=C(R6)-、-N(R10)-C(R6)2-、-O-C(R6)2-、-C(R6)2-N(R10)-、-C(R6)2-O-、-C(R6)2-S-、-S-、-(CH2)p-S-(CH2)q-、又は-(CH2)u-であり;
Aは、
Bは、
-A1--A2-は、-NR7-C(=O)-、-C(=O)-NR7-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-N=CR8-、-CR8=N-、-CR8=CR8-、又は-N=N-であり;
A3は、N又はCR9であり;
A4は、NR5、O、又はSであり;
A5は、CR5又はNであり;
A6は、N又はCR5であり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり;或いは(iii)R1とR2とは、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成し;
R3及びR4は、それぞれ独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり;或いは(iii)R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成し;
R5は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり;或いは(iii)R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている環を形成し;
R19は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり;
R20は、(i)水素;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、カルボニル、若しくはスルホニルであり;
R6の各出現は、独立に、水素、ハロ、又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり;
R7は、水素又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり;
R8の各出現は、独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり;
R9は、水素、シアノ、ハロ、1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキル、又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルコキシルであり;
R10は、水素又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり;
R11の各出現は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり;
R12の各出現は、独立に、水素、1つ以上のR13により任意に置換されている(C1-C6)アルキル、1つ以上のR13により任意に置換されている(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、又は-S(O)2NR13R14であり;
R13及びR14の各出現は、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル;(C3-C12)ヘテロアラルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリルであり;或いは、R13とR14とは共に、3〜10員環を形成することができ;かつ
uは、2又は3であり;かつ
p及びqは、それぞれ独立に、0、1、又は2であるが、p及びqの一方が0である場合、他方が1又は2であることを条件とする)。
Bが、
Dが
Eが
Xが、N又はCR26であり;
各Yが、独立に、N又はCRであり;
各Zが、独立に、N又はCであり;
Qが、独立に、N又はCR25であり;
但し、Dが、1、2、3、又は4個の窒素環原子を含むことを条件とし;
Rの各出現が、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;そのそれぞれが任意に置換されており;
R25が、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C7-C12)アラルキル、又はアルキル-ヘテロシクロアルキルであり;そのそれぞれが任意に置換されており;
R26及びR27が、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、アリール、又はヘテロアリールであり;そのそれぞれが任意に置換されており;或いは、R26とR27とが、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し;
uが、2又は3であり;かつ
p及びqが、それぞれ独立に、0、1、又は2であり、但し、p及びqの一方が0である場合、他方が1又は2である、式(I-B)の化合物:
Y1は、N又はCR21であり;Y2は、N又はCR22であり;Y3は、N又はCR23であり;かつ、Y4は、N又はCR24であり;但し、Y1、Y2、Y3、及びY4の少なくとも1つはNでないことを条件とし;
Z1は、N、O、S、CR21、又はNR21であり;Z2は、N、O、S、CR22、又はNR22であり;かつ、Z3は、N、O、S、CR23、又はNR23であり;但し、Z1と、Z2と、Z3とが、それらが結合している炭素原子と共に、安定な5員ヘテロアリールを形成することを条件とし;
R21、R22、R23、及びR24の各出現は、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はアルキル-ヘテロシクロアルキルであり;そのそれぞれが任意に置換されており;かつ
2つの隣接するR21、R22、R23、及びR24は、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている芳香族環又は非芳香族環を形成することができる)。
下記のスキームは、本明細書に提供される化合物の製造のための例示的な合成法を与える。当業者は、類似の方法を利用して本明細書に提供される化合物を製造できることを理解するだろう。言い換えると、当業者は、試薬、保護基、反応条件、及び反応の順序を好適に調整して、所望の実施態様を製造できることを認識するだろう。反応を、大規模又は小規模にして、製造すべき物質の量に適するようにできる。
(1.PDE酵素活性の調節)
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を、PDE-10などのPDE酵素、一実施態様において、PDE-10Aに結合させる方法が本明細書に提供される。該方法は、PDE酵素を、本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、PDE酵素への結合は、当分野に公知であるものなどのインビトロ結合アッセイを利用して評価される。
一実施態様において、中枢神経系の疾患を含む種々の疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、疾患(例えば、CNS疾患)の1つ以上の症状を治療、予防、及び/又は寛解させる方法であって、本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、本明細書に提供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、うつ病、注意欠陥障害、及び神経変性疾患があるが、これらに限定されない。一実施態様において、該疾患には、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用又は依存症(例えば、ニコチン、コカイン)、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高血糖症があるが、これらに限定されない。一実施態様において、本明細書に提供される疾患は、中枢神経系を冒す、当分野に公知の疾患(すなわち、CNS疾患)である。
Grauer ら., Phosphodiesterase 10A Inhibitor Activity in Preclinical Models of the Positive, Cognitive, and Negative Symptoms of Schizophrenia, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 331(2), 57490; Threlfell ら., Inhibition of Phosphodiesterase 10A Increases the responsiveness of Striatal Projection Neurons to Cortical Stimulation, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 328(3), 78595; Schmidt ら., Preclinical Characterization of Selective Phosphodiesterase 10A Inhibitors: A New Therapeutic Approach to the Treatment of Schizophrenia, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 325(2), 68190.
医薬組成物は、個々の、単一単位剤形の調製に用いることができる。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、立体異性体、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含むことができる。
経口投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、限定するものではないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、味付きシロップ剤)などとして提供することができる。そのような剤形は所定量の有効成分を含み、当業者に周知の薬学の方法により調製することができる。全般的には、「レミントンの薬学の科学及び実務(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)」(第21版, Lippincott Williams & Wilkins(2005))を参照されたい。
本明細書で提供される有効成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知の送達装置によって投与することができる。例には、それぞれ引用により本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;及び同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、及び同第5,733,566号に記載されているものがあるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組合せを用いて1種以上の有効成分の緩徐放出又は制御放出を提供し、様々な比率の所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に提供される活性剤とともに使用するために、本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を容易に選択することができる。一実施態様において、経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、非限定的に、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などが提供される。
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない、様々な経路によって患者に投与することができる。いくつかの実施態様において、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然な防御機構を迂回し、したがって、これらの実施態様では、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者への投与の前に滅菌可能である。非経口剤形の例には、注射可能な溶液、注射用の医薬として許容し得るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液、及び乳剤があるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される局所及び粘膜剤形には、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼薬若しくは他の眼科用調製物、又は当業者に公知の他の形態があるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990));及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」(第4版, Lea & Febiger, Philadelphia(1985))を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、洗口液として、又は口腔ゲルとして調剤することができる。
一実施態様において、本明細書に提供される複数の有効成分は、同時に、又は同じ投与経路で患者に投与されない。他の実施態様において、適量の有効成分の投与を簡略化できるキットが提供される。
特定の実施態様を以下の非限定的な実施例によって説明する。
下記の実施例において、特記されない限り、温度は全て摂氏温度で示され、部及びパーセンテージは全て重量によるものである。試薬は、Sigma-Aldrich(登録商標)Chemical Companyなどの商業的供給業者から購入することができ、かつ特に指示されない限り、さらに精製することなく使用することができる。試薬は、当業者に公知の標準的な文献手順に従って調製することもできる。溶媒は、Sure-Seal(登録商標)ボトルでAldrichから購入し、受け取った状態のまま使用することができる。特に指示されない限り、溶媒は全て、当業者に公知の標準的な方法を用いて精製することができる。
5-フェニル-1H-イミダゾール(5 g、34.7 mmol)及びK2CO3(6 g、41.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(20 mL)溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド(4.11 mL、38.2 mmol)を室温で滴加した。生じた混合物を、室温で4時間攪拌し、次いで、水(500 mL)で希釈した。生じた固体を真空濾過により回収し、乾燥させると、所望の生成物を与えた(7 g)。LC-MS: m/z 252 (M+H+)。
ジイソプロピルアミン(12 mL、85.3 mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50 mL)溶液に、0℃でn-ブチルリチウム(n-BuLi)(34 mL、85.3 mmol)を滴加した。該反応混合物を0.5時間攪拌し、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の溶液を形成した。N,N-ジメチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(10.7 g、42.6 mmol)の無水THF(40 mL)溶液を準備して、-78℃に冷却した。この溶液に、LDA溶液を-78℃で滴加し、該反応混合物を-78℃でさらに0.5時間攪拌した。次いで、無水DMF(9.9 mL、128 mmol)を手早く加え、該混合物を-60℃から-30℃で2時間攪拌した。混合物を激しく撹拌しながら、10% HClをpH 5まで滴加した。水層をEtOAc(200 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物を固体として与えた(12.5 g)。LC-MS: m/z 280 (M+H+)。
2-ホルミル-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(500 mg、1.79 mmol)、2-メチルキノキサリン(258 mg、1.79 mmol)、及び触媒量のZnCl2の氷酢酸(10 mL)中の混合物を110℃で18時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、pHをNa2CO3により8に調整し、EtOAc(50 mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、90 mgの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 299 (M+H+)。
(E,Z)-2-(2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノキサリン(90 mg)をMeOH(5 mL)に溶解させた。該混合物に、触媒量のパラジウムカーボンを加えた。真空をかけ、反応混合物を含む反応容器を水素ガスにより3回満たした。反応完了後、該混合物を濾過し、固体をメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物(21.6 mg)を与えた。LC-MS: m/z 301 (M+H+)。
N-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(13.5 g、85.4 mmol)及び酒石酸(6.4 g、42.6 mmol)を4N HCl水溶液(100 mL)に溶解させ、該溶液を還流状態で一晩撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を真空濾過により回収して、水(200 mL)に再溶解させ、生じた混合物のpHをNH4OH水溶液により8に調整した。沈殿物を真空濾過により回収し、乾燥させると、6.86 gの所望の生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 323 (M+H+)。
1,2-ビス(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタン-1,2-ジオール(4.9 g、15.2 mmol)及びNaIO4(3.3 g、15.2 mmol)の水(150 mL)溶液に、3N H2SO4水溶液(18 mL)を滴加した。周囲温度で一晩撹拌した後、該混合物をNa2CO3水溶液によりpH 8に調整した。沈殿物を真空濾過により回収し、水及びエタノールで洗浄した。固体を乾燥させると、3.11 gの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 161 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って、1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルバルデヒド及び2-メチルキナゾリン-4(3H)-オンから製造した。LC-MS: m/z 303 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って、2-((E,Z)-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ビニル)キナゾリン-4(3H)-オンから製造した。LC-MS: m/z 305.1 (M+H+)。
2-アミノベンズアミド(500 mg、3.68 mmol)及びトリエチルアミン(NEt3)(450 mg、4.41 mmol)のCH3CN(30 mL)溶液に、3-クロロプロパノイルクロリド(0.45 mL、4.41 mmol)を室温で滴加した。一晩撹拌した後、該反応混合物を濃縮すると、所望の生成物(800 mg)を固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 227 (M+H+)。
4-フェニル-1H-イミダゾール(500 mg、3.47 mmol)、2-(3-クロロプロパンアミド)ベンズアミド(1.17 g、5.21 mmol)、及びK2CO3(717 mg、5.20 mmol)のDMF(50 mL)溶液を110℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を水(200 mL)で希釈し、EtOAc(100 mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた生成物をEtOAcで洗浄し、濾過すると、所望の生成物(60 mg)を与えた。LC-MS: m/z 317 (M+H+)。
3-メチルイソキノリン-1(2H)-オン(1.7 g、10.69 mmol)及び2-(4-ビフェニル)-5-フェニルオキサゾール(120 mg)のCCl4(30 mL)の還流溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.9 g、10.7 mmol)を少量ずつ加えた。該反応混合物を還流状態で2時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 238 (M+H+)。
3-(ブロモメチル)イソキノリン-1(2H)-オン及びPPh3(1.8 g、6.87 mmol)の1,4-ジオキサン(50 mL)溶液を2時間還流した。室温に冷却した後、該反応混合物を濾過すると、所望の生成物を与えた(317 mg)。LC-MS: m/z 420 (M+H+)。
2-ホルミル-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(210 mg、0.753 mmol)及び((1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(317 mg、0.635 mmol)をCHCl3(10 mL)に溶解させた。水酸化ナトリウム溶液(2 mL、水中50% w/w)を5分かけて滴加し、生じた溶液を、H2O(30 mL)で希釈する前に室温で0.5時間攪拌した。該混合物をCHCl3(50 mL×2)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を与えた(80 mg)。LC-MS: m/z 421 (M+H+)。
(E,Z)-N,N-ジメチル-2-(2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ビニル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(80 mg、0.19 mmol)及びHCl(水中37%、0.1 mL)の1,4-ジオキサン(3 mL)溶液を、90℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を濾過すると、所望の生成物を与えた(40 mg)。LC-MS: m/z 314 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 316 (M+H+)。
イミダゾール(60 g、0.88 mol)のクロロホルム(360 mL)溶液に、クロロホルム(100 mL)中の臭素(138 g、1 mol)を室温で滴加した。次いで、該混合物を1時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を熱水に懸濁させ、濾過し、真空中で乾燥させると、64 gの所望の生成物を白色の固体として与えた。GC-MS: 304 (M+)。
2,4,5-トリブロモ-1H-イミダゾール(32 g 、0.105 mol)を、20%亜硫酸ナトリウム水溶液(66.34 g、0.527 mol)と共に8時間還流した。冷却すると固体の生成物が沈殿し、真空濾過により回収すると、12.5 gの所望の生成物を与えた。LC-MS: 147, 149 (M+H+)。
氷浴中の5-ブロモ-1H-イミダゾール(70 g、0.48 mol)のTHF(220 mL)溶液に、25% NaOH(70 mL)を加えた。次いで、MeI(81 g、0.57 mol)を7〜8℃で滴加した。該混合物を周囲温度で5分間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。分留により、標記化合物(15 g)が得られた。GC-MS: 160 (M+)。
標記化合物を、一般手順A-(b)に従って製造した。GC-MS: 188 (M+)。
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 314 (M+H+)。
2-((E,Z)-2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノリン(8.3 g、26.4 mmol)のMeOH(150 mL)及びTHF(150 mL)の溶液に、1 gのラネーニッケル触媒を加え、該混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。次いで、触媒を濾去し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.8 gの所望の生成物を固体として与えた。LC-MS: m/z 316 (M+H+)。
2-(2-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)キノリン(0.31 g、0.980 mmol)、チオフェン-3-イルボロン酸(0.25 g、1.960 mmol)、及びPd(PPh3)4(0.022 g、0.441 mmol)の1,4-ジオキサン(6 mL)中のN2下の懸濁液を、室温で0.5時間攪拌し、次いで、水(1 mL)中のNa2CO3(0.3105 g、2.94 mmol)を加えた。該混合物を一晩還流した。次いで、該混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチル(EtOAc)との間に分配した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、55.6 mgの所望の化合物を与えた。LC-MS: m/z 320 (M+H+)。
5-ブロモ-1H-イミダゾール(10 g、68.5 mmol)及びK2CO3(37.8 g、274 mmol)のDMF(100 mL)中の懸濁液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(11.8 g、75.4 mmol)を室温で滴加した。生じた混合物を16時間撹拌して、次いでジクロロメタン(DCM)を加えた。該混合物を、水及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、残渣を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、12.3 gの所望の化合物を固体として与えた。LC-MS: m/z 267 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順A-(b)に従って製造した。LC-MS: m/z 295 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 420 (M+H+)。
2-((E,Z)-2-(1-(4-メトキシベンジル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)キノリン(8.5 g、0.02 mol)のCH3SO3H(70 mL)溶液を一晩還流した。室温に冷却した後、該反応混合物を水(200 mL)で希釈し、pHを、Na2CO3水溶液により8〜9に調整した。生じた固体を濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を与えた(4.3 g)。LC-MS: m/z 300 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順F-(f)に従って製造した。LC-MS: m/z 302 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順F-(g)に従って合成した。LC-MS: m/z 301 (M+H+)。
SeO2(2.3 g、20.9 mmol)及び水(1 mL)の1,4-ジオキサン(25 mL)中の還流状態の溶液に、1,4-ジオキサン(4 mL)中の2-メチルキノキサリン(2 g、13.9 mmol)を加えた。4時間還流した後、該反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、500 mgの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 159 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って合成した。LC-MS: m/z 299 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って合成した。LC-MS: m/z 301(M+H+)。
オキサゾール(0.5 g、7 mmol)の無水THF(10 mL)溶液に、n-BuLi(3.5 mL、8.8 mmol)を-65℃で滴加した。10分間攪拌した後、無水ZnCl2(2 g、14.7 mmol)を加えた。該反応混合物を放置して室温まで温めた。次いで、Pd(PPh3)4(0.3 g、0.26 mmol)及びヨードベンゼン(2 g、9.8 mmol)を加えた。該反応混合物を60℃で1時間加熱した。水(20 mL)でクエンチした後、該溶液をEtOAc(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。該濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、600 mgの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 146 (M+H+)。
DMF(5 mL)を入れた50 mLのフラスコに、POCl3(0.7 g、4.6 mmol)を0℃で滴加した。10分間攪拌した後、2-フェニルオキサゾール(0.6 g、4.1 mmol)のDMF(5 mL)溶液を滴加した。該反応混合物を100℃に加熱し、48時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を氷水に注ぎ、10% NaOH水溶液でpHを10に調整した。水性混合物をEtOAc(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、240 mgの所望の生成物を与えた。LC-MS: m/z 174 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 300 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 302 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って合成した。LC-MS: m/z 440 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。LC-MS: m/z 441 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 443 (M+H+)。
2-(3-(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパンアミド)安息香酸(150 mg、0.339 mmol)のAc2O(10 mL)溶液を、還流状態で5時間攪拌した。次いで、該反応混合物を濃縮すると、白色固体(100 mg)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z 425 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順D-(d)に従って製造した。LC-MS: m/z 318 (M+H+)。
5-アミン-6-ニトロキノリン(500 mg、2.7 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に、ヒドラジン水和物(200 mg、4 mmol)を室温で加えた。次いで、該反応混合物が透明になるまで、ラネーニッケルを滴加した。該混合物を濾過し、濾液を回収し、濃縮すると、キノリン-5,6-ジアミンを緑色の固体として得て(430 mg)、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 159 (M+H+)。
3-(キノキサリン-2-イル)プロパン酸(550 mg、2.7 mmol)のDCM(30 mL)溶液に、HOBt(550 mg、4 mmol)及びEDCI(780 mg、4 mmol)を加えた。30分間攪拌した後、キノリン-5,6-ジアミン(430 mg、2.7 mmol)を加え、該反応物を3時間撹拌した。該混合物を水(10 mL)で洗浄し、DCM(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の混合物を与え、それを逆相クロマトグラフィーにより精製した。N-(5-アミノキノリン-6-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド(180 mg)及びN-(6-アミノキノリン-5-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド(80 mg)を単離した。MS (ESI) m/z 343 (M+H+)。
酢酸(それぞれ5 mL又は2 mL)中のN-(5-アミノキノリン-6-イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド(180 mg、0.5 mmol)又はN-(6-アミノキノリン-5イル)-3-(キノキサリン-2-イル)プロパンアミド(80 mg、0.23 mmol)を60℃に加熱して、2時間撹拌した。過剰な酢酸を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(150 mg)及び2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(60 mg)を与えた。MS (ESI) m/z 325 (M+H+)。
氷浴中で冷却された2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(100 mg、0.31 mmol)又は2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(60 mg、0.18 mmol)のDMF(それぞれ3 mL又は2 mL)溶液に、水素化ナトリウム(それぞれ、12 mg、0.31 mmol;又は7 mg、0.18 mmol)を加えた。30分間攪拌した後、ヨードメタン(それぞれ、44 mg、0.31 mmol;又は25 mg、0.18 mmol)を加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム(10 mL)で洗浄し、DCM(20 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮すると、黄色の固体を遊離塩基として与えた。該遊離塩基を任意に塩に変換できる。例えば、遊離塩基をHClのメタノール溶液中で30分間攪拌すると、3-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン塩酸塩(20 mg)又は1-メチル-2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-f]キノリン塩酸塩(25 mg)を薄黄色の固体として与えた。
DMF(3.2 g)中の2-メチルベンゾ[d]オキサゾール(3 g、22.6 mmol)及びジメチルアセトアミド(3.5 g、29.3 mmol)の混合物をN2下で145℃で一晩撹拌した。次いで、該溶液を氷水に注ぎ、EtOAc(100 mL×2)で抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(2.2 g)を得た。MS (ESI) m/z 134 (M+H+)。
0℃のTHF(15 mL)中の(E)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N,N-ジメチルエテンアミン(1 g、5.32 mmol)に、水(15 mL)及びNaIO4(3.4 g、16 mmol)を加えた。生じた混合物を0℃で10分間攪拌し、次いで室温で2時間攪拌した。該溶液に、H2O及びEtOAcを加え、次いで該混合物を濾過した。透明な溶液をEtOAcで抽出し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(120 mg)を与えた。MS (ESI) m/z 148 (M+H+)。
ベンゾイン(2.65 g、12.5 mmol)、ホルムアミド(10 mL)、キシレン(40 mL)、及び濃H2SO4(1 mL)の混合物を、水を除去するためにディーン・スターク・トラップを付けて14時間還流した。室温に冷却した後、水を混合物に加えた。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ(MgSO4による)、次いで減圧下で蒸留すると、4,5-ジフェニルオキサゾール(1.93 g)を黄色の固体として与えた。
n-BuLi(361 mg、5.65 mmol)を、4,5-ジフェニルオキサゾール(500 mg、2.26 mmol)の乾燥THFの撹拌及び冷却されている(-78℃)溶液に加えた。撹拌を30分間-78℃で続け、N-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ホルムアミド(461 mg、3.39 mmol)を加えた。生じた溶液を-78℃で1時間攪拌し、次いでH2Oでクエンチした。該混合物をEtOAc(3×20 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物4,5-ジフェニルオキサゾール-2-カルバルデヒド(372 mg)を橙色の油として与えた。
60 mLメタノール中のベンズアルデヒド(3 g、28.3 mmol)、1-(イソシアノメチルスルホニル)-4-メチルベンゼン(5.5 g、28.3 mmol)、及びK2CO3(5.9 g、42.5 mmol)の混合物を2時間還流し、次いで濃縮した。250 mLのEtOAcを加え、該混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、5-フェニルオキサゾール(3.4 g)を与えた。MS (ESI) m/z 145 (M+H+)。
標記化合物を、合成手順14-(d)に従って合成した。MS (ESI) m/z 174 (M+H+)。
エタノール(50 mL)及び水(30 mL)中のベンズアルデヒド(3 g、28.3 mmol)の撹拌溶液に、NH2OH塩酸塩(3.9 g、56.6 mmol)及び水酸化ナトリウム(2.26 g、56.6 mmol)を加えた。該混合物を6時間還流加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、EtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮すると、標記化合物を油状の固体として与え(3.4 g)、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 121 (M+H+)。
(Z)-ベンズアルデヒドオキシム(3.4 g、28.2 mmol)を無水THF(50 mL)に溶解させ、0℃に冷却した。N-クロロスクシンイミド(5.63 g、42.3 mmol)及びピリジン(221 mg、2.8 mmol)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。プロプ-2-イン-1-オール(1.89 g、33.4 mmol)及びNEt3(286 mg、2.8 mmol)を加え、該混合物を2時間還流加熱した。該反応物を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を真空下で濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メタノールを白色の固体として与えた(1.8 g)。
DCM(10 mL)中の(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メタノール(0.9 g、5.1 mmol)に、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(2.1 g、10.2 mmol)を加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮すると、3-フェニルイソキサゾール-5-カルバルデヒドを薄黄色固体(600 mg)として与えた。
ベンゾ[d]チアゾール(1 g、7 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、n-BuLi(8.4 mL、21 mmol)を-78℃で15分かけて加え、該混合物をこの温度で1時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮すると、ベンゾ[d]チアゾール-2-カルバルデヒドを薄黄色固体(500 mg)として与えた。
エタノール(50 mL)中のエチル2-アミノ-2-チオキソアセタート(4 g、30 mmol)にピリジン(0.24 g、3 mmol)を加えた。10分後に2-ブロモ-1-フェニルエタノン(5 g、25 mmol)を加え、次いで、該混合物を6時間還流加熱した。生じた混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、該溶液を真空下で濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を白色固体として与えた(4.4 g)。MS (ESI) m/z 233 (M+H+)。
無水THF中のエチル4-フェニルチアゾール-2-カルボキシラート(1 g、4.3 mmol)にLiAlH4を加え、該混合物を1時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を真空下で濃縮すると、(4-フェニルチアゾール-2-イル)メタノールを白色固体として与えた(0.9 g)。MS (ESI) m/z 191 (M+H+)。
DCM(10 mL)中の(4-フェニルチアゾール-2-イル)メタノール(900 mg、4.7 mmol)にMnO2(4 g、47 mmol)を加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濾過し、水で洗浄し、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を真空下で濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を黄色の固体として与えた(360 mg)。
5-フェニル-1H-イミダゾール(504 mg、3.5 mmol)のDMF(10 mL)溶液を0℃に冷却し、次いでNEt3(530 mg、5.25 mmol)を加え、それに続いて(クロロメタントリイル)トリベンゼン(1.17 g、4.2 mmol)を少量ずつ加えた。生じたスラリーを2時間室温で撹拌した。該混合物を氷水(50 mL)に注ぎ、氷が溶けるまで撹拌した。生じた沈殿物を回収し、DCM(100 mL)に溶解させた。該溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フェニル-1-トリチル-1H-イミダゾールを白色固体として得た(1.0 g)。MS (ESI): m/z 387 (M+H)+。
標記化合物を、合成手順14-(j)に従って製造した。MS (ESI): m/z 415 (M+H)+。
4-フェニル-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(414 mg、1 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1 mL)を加えた。室温で30分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。生じた残渣をDCM(50 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(50 mL)で希釈した。水層をDCM(2×50 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを白色固体として与えた(160 mg)。MS (ESI): m/z 173 (M+H)+。
4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(1.79 g、10.4 mmol)、炭酸カリウム(2.87 g、20.8 mmol)、ヨウ化カリウム(2.94 g、17.7 mmol)、及び1,4-ジブロモブタン(4.49 g、20.8 mmol)の乾燥DMF(35 mL)中の混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌した。該混合物を氷水(100 mL)に注ぎ、EtOAc(2×80 mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(2×100 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-(4-ブロモブチル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを無色の油として与えた(2.1 g)。MS (ESI): m/z 308 (M+H)+。
1-(4-ブロモブチル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(918 mg、3 mmol)の乾燥アセトニトリル(300 mL)溶液を還流加熱した。(E)-2,2'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルブタンニトリル)(AIBN)(288 mg、1.5 mmol)を加え、それに続いてトリブチルスタンナン(1.93 g、6.6 mmol)を2時間かけて加えた。追加量のAIBN(288 mg、1.5 mmol)を、反応開始の1時間後に加えた。該混合物を還流下で2時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒドを白色固体として与えた(250 mg)。MS (ESI): m/z 227 (M+H)+。
3-(ピリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン(2 g、11.2 mmol)、3-ブロモプロプ-1-イン(1.47 g、12.3 mmol)、及び酢酸ナトリウム(5.34 g、65.1 mmol)のDMF(20 mL)中の混合物を室温で6時間攪拌した。次いで、該反応混合物を水(50 mL)に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物を得た(1.5 g)。
4-(5-(プロプ-2-イニルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(1.6 g、7.4 mmol)及びエタノール(30 mL)中のラネーニッケルの混合物を、還流状態で8時間攪拌した。次いで、該反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、該溶液を濃縮すると、粗製化合物が得られた。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジンを与えた(0.4 g)。
4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(0.56 g、3.8 mmol)、PMBCl(0.66 g、4.2 mmol)、及びK2CO3(2.12 g、15.3 mmol)のDMF(10 mL)の混合物を、室温で4時間攪拌した。次いで、該反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-(4-(4-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(0.60 g)を与えた。
標記化合物を、合成手順14-(j)に従って製造した。
2-メチルキノキサリン(0.11 g、0.76 mmol)及びキノキサリン-2-カルバルデヒド(0.16 g、0.63 mmol)のAcOH(2 mL)溶液を、70℃で1時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタノール(0.05 g)を黄色の固体として与えた。MS (ESI) m/z 303.1 (M+H+)。
1,2-ジ(キノキサリン-2-イル)エタノール(0.05 g、0.166 mmol)のSOCl2(2 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、該溶液を濃縮すると、2,2'-(1-クロロエタン-1,2-ジイル)ジキノキサリン(0.05 g)を黄色の固体として与えた。MS (ESI) m/z 321.1 (M+H+)。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI) m/z 287.1 (M+H+)。
2-ホルミル-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(221 mg、0.79 mmol)を無水MeOH(10 mL)に溶解させ、NaBH4(89 mg、2.37 mmol)を少量ずつ加えた。気体が発生し、該懸濁液を室温で撹拌した。30分後、粗製反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した(3×20 mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、粗製2-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドを与え、それを次の反応に直接使用した。
2-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(0.79 mmol)を無水DMF(5 mL)に溶解させ、0℃に冷却した。NaH(鉱物油中60%分散液、47 mg、1.19 mmol)を加え、該懸濁液を2分間攪拌した。無水DMF(3 mL)中の2-クロロキノキサリン(195 mg、1.19 mmol)を滴加し、生じた懸濁液を放置して室温まで温めた。2時間後、MeOH(10 mL)をゆっくりと加えた。粗製反応混合物をH2O(30 mL)に注ぎ、Et2O(3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、粗製N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルオキシ)メチル)-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドを与え、それを次の反応に直接使用した。
標記化合物を、一般手順D-(d)に従って製造した。LC-MS m/z 303 (M+H+)。
標記化合物を、Kitigawaらの文献、J. Med. Chem., 2007, 50, 4710に従って製造した。
ベンジル(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチルカルバマート(235 mg、0.56 mmol)を無水DMF(5 mL)に溶解させ、パラジウムカーボン(約5 mg、触媒量)を加えた。該溶液を含む容器をH2でパージし、容器を密封した。H2バルーンを取り付けた。さらに10 mgのパラジウムカーボンを8時間後に加え、該懸濁液を48時間(全体)室温で撹拌した。該懸濁液をセライトに通して濾過し、EtOAc(30 mL)で洗浄し、洗浄液を濃縮すると、粗製2-(アミノメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドを与えた。
2-(アミノメチル)-N,N-ジメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド(0.56 mmol)、2-クロロキノキサリン(138 mg、0.84 mmol)、及びヒューニッヒ塩基(195μL、1.12 mmol)を、マイクロ波バイアル中で、無水THF(4.5 mL)に溶解させた。該バイアルをマイクロ波中で加熱し(180℃、40分間)、次いで飽和K2CO3水溶液(50 mL)に注いだ。層を分離して、水相をEtOAcで抽出した(3×30 mL)。合わせた有機相を、飽和NaCl水溶液(1×50 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドを与えた。
N,N-ジメチル-4-フェニル-2-((キノキサリン-2-イルアミノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドをMeOH(5 mL)に溶解させ、1M HCl水溶液(4.5 mL)を加えた。該懸濁液をマイクロ波中で加熱し(120℃、40分間)、次いで分液漏斗に注いだ。相を分離し、水相(pH 約 2)をEt2O(2×20 mL)で洗浄した。合わせた有機層を廃棄し、水相を、飽和K2CO3水溶液(10 mL)をゆっくりと添加して、塩基性にした(pH 約 10)。塩基性の水相をEtOAcで抽出した(3×40 mL)。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(1×50 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、粗製N-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)キノキサリン-2-アミンを与えた。該物質を逆相HPLC(Gilson社製)により精製すると、N-((4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)キノキサリン-2-アミンを透明な油として与えた。LC-MS m/z 302 (M+H+)。
2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(30 g、0.148 mol)及びtert-ブチルヒドロキシカルバマート(18 g、0.148 mol)のエーテル(500 mL)溶液に、Et3N(15 g、0.148 mol)を1時間かけて滴加した。該反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をカラムにより精製すると、tert-ブチルメシチルスルホニルオキシカルバマートを白色の固体として与えた(31 g)。MS (ESI): m/z 338 [M+Na]+。
2,5-ジメチルピラジン(14 g、0.13 mol)のN,N-ジメチルアニリン(50 mL)中の混合物を170℃に加熱し、NaNH2(22 g、0.56 mol)を少しずつ加えた。該反応混合物を170℃で1時間攪拌し、溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3,6-ジメチルピラジン-2-アミンを茶色の固体として与えた(1.6 g)。MS (ESI): m/z 124[M+H]+。
3,6-ジメチルピラジン-2-アミン(1.23 g、10 mmol)のDCM(20 mL)中の混合物を0℃に冷却し、O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(4.3 g、20 mmol)の溶液をゆっくりと加えた。該反応混合物を放置して室温に温め、3時間攪拌し、次いで濾過した。回収した固体をDCM(50 mL)で洗浄すると、1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イミニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナートを茶色の固体として与えた(2.0 g)。MS (ESI): m/z 139[M-199]+。
1-アミノ-3,6-ジメチルピラジン-2(1H)-イミニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート(2.0 g、5.9 mmol)及び水酸化ナトリウム(480 mg、12 mmol)のエタノール(20 mL)中の混合物を60℃で1時間攪拌した。次いで、メチル2-クロロアセタート(1.34 g、12.4 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合物を4時間還流加熱し、次いで、溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(クロロメチル)-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンを黄色の固体として与えた(420 mg)。MS (ESI): m/z 197[M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 424[M-35]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造すると、該化合物を黄色の固体として与えた(386 mg)。MS (ESI): m/z 302[M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 304 [M+H]+。
2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノリン(390 mg、1.28 mmol)を、5 mLの塩化水素のメタノール溶液に溶解させ、1時間攪拌して濃縮すると、二塩酸塩を薄黄色の固体として与えた(480 mg)。MS (ESI): m/z 304[M+H]+。
CH3ONa(5.02 g、93 mmol)のCH3OH(31 mL)溶液を0℃に冷却した。アセトアミジン塩酸塩(3.21 g、34 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌した。次いで、ジメチル2-メチルマロナート(4.5 g、31 mmol)を加えた。該混合物を75℃で4時間攪拌すると、その間に沈殿物が形成した。固体を濾過し、水に溶解させ、pH 1-2まで濃HClを加えた。白色沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させると、2,5-ジメチルピリミジン-4,6-ジオールを白色固体として与えた(3.41 g)。MS (ESI): m/z 141 [M+H]+。
2,5-ジメチルピリミジン-4,6-ジオール(3.41 g、24.4 mmol)のPOCl3(40 mL)中の混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を水(50 mL)に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(飽和)を、pH 8-9まで該混合物に加えた。該混合物をEtOAc(150 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製4,6-ジクロロ-2,5-ジメチルピリミジンを黄色の固体として与えた(2.80 g)。MS (ESI): m/z 178 [M+H]+。
マイクロ波バイアルに、エタノール(4 mL)中の4,6-ジクロロ-2,5-ジメチルピリミジン(523 mg、2.95 mmol)及び水酸化アンモニウム(8 mL)を入れた。該バイアルを80℃に加熱し、8時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、該反応混合物をEtOAc(15 mL×8)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、6-クロロ-2,5-ジメチルピリミジン-4-アミンを黄色の固体として与えた(411 mg)。MS (ESI): m/z 158 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 124 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順N-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 139 [M-199]+。
標記化合物を、一般手順N-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 197 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 302 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 304 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順N-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 304 [M+H]+。
2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)キノリン及び2-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル)エチル)キノリンの合成に関して実施例23及び24において先に概説された手順を、他の好適なカルバルデヒド、例えば、市販されているか、又は公知の文献の条件を利用して製造できる、置換キノリン2-カルバルデヒド及び置換又は非置換のキノキサリン2-カルバルデヒドと共に実施して、本明細書に開示される化合物の他の実施態様を製造した。例示的なカルバルデヒドの合成を以下に記載する。次いで、カルバルデヒドを、本明細書中の他の場所に提供されている化合物の種々の実施態様の製造における出発物質として使用した。
エタノール(36 mL)及びトルエン(36 mL)中の3-アミノイソニコチン酸(8 g、58 mmol)の氷冷懸濁液に濃硫酸(6.4 mL)を加え、該混合物を24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解させ、濃水酸化アンモニウムにより溶液をpH 8に調整すると、エチル3-アミノイソニコチナート(6.5 g)を与えた。MS (ESI): m/z 167 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順14-(l)に従って製造した。MS (ESI): m/z 125 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順14-(m)に従って製造した。MS (ESI): m/z 123 [M+H]+。例えば、Aust. J. Chem., 1993, 46, 987-93を参照されたい。
標記化合物を、一般手順25-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 145 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 159 [M+H]+。
2-メチル-8-ニトロキノリン(1.88 g、10 mmol)及び1,1,1-トリメチルヒドラジニウムヨージド(3.03 g、15 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(20 mL)溶液に、カリウムtert-ブトキシドを固体(3.36 g、30 mmol)として加えた。該混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。該有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-メチル-8-ニトロキノリン-7-アミンを黄色の固体として与えた(300 mg)。MS (ESI): m/z 204 (M+H)+。
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 174 (M+H)+。
2-メチルキノリン-7,8-ジアミン(255 mg、1.48 mmol)のエタノール(3 mL)溶液に、グリオキサール(103 mg、1.78 mmol)を加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮すると、9-メチルピリド[2,3-f]キノキサリンを黄色の固体として与えた(300 mg)。MS (ESI): m/z 196 (M+H)+。
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 210 (M+H)+。
3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(2.88 g、12.8 mmol)のオレウム(12 mL)及び水(12 mL)中の混合物に、キノリン-5-アミン(3.09 g、21.4 mmol)を加えた。該混合物を撹拌し、105℃に加熱した。クロトンアルデヒド(3.00 g、42.8 mmol)を15分かけて滴加した。生じた混合物を105℃で16時間撹拌した。次いで、該混合物を氷(50 g)に注ぎ、pH値を1N 水酸化ナトリウム水溶液により11に調整した。該混合物をEtOAc(3×60 mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-メチル-1,7-フェナントロリンを黄色の固体(2.10 g)として与えた。MS (ESI) m/z 195.1 (M+H)+。
2-メチル-1,7-フェナントロリン(582 mg、3.0 mmol)のテトラクロロメタン(20 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.14 g、12.0 mmol)及び2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(100 mg)を加えた。該混合物を還流状態で5時間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた。生じた混合物をDCM(3×20 mL)で抽出した。該抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2-(ジブロモメチル)-1,7-フェナントロリンを黄色の固体(1.2 g)として与えた。MS (ESI) m/z 350.9 (M+H)+。
標記化合物を、一般手順25-(d)に従って製造した。MS (ESI) m/z 209.0 (M+H)+。
ベンゼン-1,2-ジアミン(10.8 g、100 mmol)のエタノール(500 mL)溶液を、エチル-2-オキソプロパノアート(11.22 g、110 mmol)の溶液でゆっくりと0℃で処理し、生じた懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで濾過した。灰白色固体を回収した(15.85 g)。MS (ESI): m/z 161 [M+H]+。
3-メチルキノキサリン-2(1H)-オン(3.2 g、20 mmol)、酸化銀(5.56 g、24 mmol)、及びヨウ化メチル(5.68 g、40 mmol)のトルエン(100 mL)中の懸濁液を16時間100℃に加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を橙色の固体として与えた(2.11 g)。MS (ESI): m/z 175 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。
発煙硫酸(20 g)中の1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.06 g、47 mmol)を0℃に冷却した。発煙硝酸(8 g)を慎重に加えた。該混合物を100℃に加熱し、1時間攪拌した。発煙硝酸(6 g)及び発煙硫酸(12 g)の混合物を加え、該混合物を110℃に加熱し、6時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を慎重に氷水(150 g)に注ぎ、クロロホルム(100 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(100 mL×2)、10% 水酸化ナトリウム水溶液(100 mL×2)、次いで水(100 mL×2)により洗浄した。生じた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2-ニトロ-1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンを油として与えた(3.3 g)。
2-ニトロ-1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.3 g、12.7 mmol)のメタノール(15 mL)溶液に、SnCl2・2H2O(8.57 g、38.1 mmol)の濃HCl(15 mL)溶液を室温で加え、該混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌した。メタノールを除き、水溶液を濃NaOH溶液によりpH 10まで塩基性化した。該懸濁液をEtOAc(100 mL)で希釈し、該混合物を室温で30分間撹拌し、濾過した。固体を廃棄し、濾液をブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶液を濃縮すると、2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを黄色の油として与えた(2.5 g)。MS (ESI): m/z 230 [M+H]+。
硝酸(7 mL)を、0℃で硫酸(10 mL)に慎重に加えた。2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(2 g、8.7 mmol)を0℃で20分かけて少量ずつ加え、生じたスラリーを0℃から室温で3時間撹拌した。該混合物を氷水(100 mL)に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(80 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2-ニトロ-3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(異性体含む)の粗生成物を与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した(2.3 g)。MS (ESI): m/z 275 [M+H]+。
2-ニトロ-3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(2.3 g、8.4 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、SnCl2・2H2O(7.56 g、33.6 mmol)の濃HCl(15 mL)溶液を加えた。該混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、水溶液を水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。該懸濁液をEtOAc(150 mL)で希釈し、該混合物を室温で30分間撹拌し、濾過した。濾液をブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶液を濃縮すると、3,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの粗生成物を与えた(1.5 g)。MS (ESI): m/z 245 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(c)に従って製造した。
ピリジン-2,5-ジアミン(5.2 g、純度71%、33.9 mmol)、グリセロール(15.6 g、169.5 mmol)、3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(15.2 g、67.8 mmol)、硫酸(20 mL)、及び水(30 mL)の混合物を135℃に加熱し、この温度で16時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで氷水(150 g)に注いだ。該反応混合物のpHを飽和水酸化ナトリウム水溶液により9に調整した。次いで、該混合物をEtOAc(3×100 mL)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.0 gの1,5-ナフチリジン-2-アミンを黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 146.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順N-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 161.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順N-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 219.0 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 325.1 [M+H]+。
(E)-2-(2-(キノキサリン-2-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジン(32 mg、0.099 mmol)の1N 水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)及びメタノール(2 mL)中の溶液に、Pd/C(10%、5 mg)を加えた。該混合物を室温の水素下で16時間攪拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、逆相分取HPLCにより精製すると、15 mgの2-(2-(キノキサリン-2-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,5]ナフチリジンを黄色の固体として与えた。
標記化合物を、一般手順14-(j)に従って製造した。MS (ESI): m/z 187 [M+H]+。
標記化合物を、1当量のNBSを使用して、一般手順25-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 250 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 340 [M+H]+。
2-ブロモ-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)ピリジン(102 mg、0.3 mmol)、イミダゾール(41 mg、0.6 mmol)、CuI(6 mg、0.03 mmol)、及びK2CO3(124 mg、0.9 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)中で混合した。生じた溶液を、160℃の一定温度に保たれたマイクロ波反応器中で5時間加熱した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、2-(1H-イミダゾール-1-イル)-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ビニル)ピリジン(57 mg)を与えた。MS (ESI): m/z 328 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。
2-ブロモ-6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)ピリジン(120 mg、0.354 mmol)の乾燥DMF(3 mL)溶液に、シアノ亜鉛(cyanozinc)(97 mg、1.062 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41 mg、0.035 mmol)を加えた。該混合物を、マイクロ波中で、130℃で3時間撹拌した。次いで、残渣を濾過した。濾液を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)-ピコリノニトリル(100 mg)を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 287 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 289 [M+H]+。
6-(2-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-ピコリノニトリル(10 mg、0.035 mmol)の0℃のジメチルスルホキシド(2 mL)溶液に、炭酸カリウム(24 mg、0.175 mmol)及び過酸化水素(12 mg、0.350 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合物を飽和NaHSO4(水溶液)でクエンチし、EtOAc(30 mL×2)で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、白色固体を与えた(3 mg)。MS (ESI): m/z 307 [M+H]+。
水素化ナトリウム(60%)(0.8 mg、20.0 mmol)のテトラヒドロフラン(80 mL)中の懸濁液に、メチル2-(ジメトキシホスホリル)アセタート(2.65 mg、12 mmol)を0℃で滴加した。添加が完了した後、該混合物を0℃で30分間攪拌した。次いで、8-メトキシキノリン-2-カルバルデヒド(1.87 g、10.0 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を、50分の期間で滴加した。該混合物を0℃で1時間撹拌した。水酸化リチウム水和物(1.26 g、30.0 mmol)の水(20 mL)溶液を、慎重に該溶液に加えた。生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水(20 mL)を加え、次いで、水層のpHを、1N 塩化水素溶液により4に調整した。沈殿物を濾過により回収し、次いで真空中で乾燥させると、1.9 gの生成物を白色固体として与えた。MS (ESI): m/z 230.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。MS (ESI): m/z 232.1 [M+H]+。
3-(8-メトキシキノリン-2-イル)プロパン酸(116 mg、0.5 mmol)及びメチルキノリン-7,8-ジアミン(260 mg、1.5 mmol)又はメチルキノリン-5,6-ジアミン(70 mg、0.4 mmol)の混合物を、窒素下で160℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
(8-メトキシキノリン-2-イル)メタノール(1.0 g、5.3 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(39 mg、0.53 mmol)のチオニルクロリド(20 mL)中の混合物を、室温で2時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、氷水を加えた。水層のpHを、10N 水酸化ナトリウム溶液により7に調整した。該混合物をDCM(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、0.66 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 208.0 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 434.2 [M]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 364.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順F-(f)に従って製造した。
ピリジン-4-アミン(2.35 g、25.0 mmol)のDCM(150 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(5.40 g、25.0 mmol)を加えた。該混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.6 gの生成物を白色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 195.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 223.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順N-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 123.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順25-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 145.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 177.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順EE-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 201.1 [M+H]+。
(E)-3-(1,6-ナフチリジン-2-イル)アクリル酸(300 mg、1.50 mmol)及びPd/C(30 mg、10%)の1N 水酸化ナトリウム水溶液(8 mL)中の混合物を、H2下で室温で8時間攪拌し、次いで濾過した。該溶液を1N塩化水素水溶液によりpH 4に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、220 mgの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 203.1 [M+H]+。
標記化合物を、合成手順21及び一般手順N-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 340.1 [M+H]+。
2,5-ジメチルピリジン(12.5 g、0.12 mol)及び30%過酸化水素(30 mL)の酢酸(25 mL)中の混合物を、90℃で48時間攪拌した。該反応混合物を水(50 mL)で希釈し、およそ25 mLの体積に濃縮した。濃縮した溶液を、固体の炭酸ナトリウムにより中和し、DCM(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、14.4 gの生成物を黄色の油として与えた。MS (ESI): m/z 124.1 [M+H]+。
75 mLの0℃の濃硫酸に、2,5-ジメチルピリジンN-オキシド(10 g、0.08 mol)を滴加した。5.6 mLの発煙硝酸(0.13 mol)を該混合物に加えた。該混合物を90℃で6時間加熱し、冷却し、500 mgの氷に注ぎ、120 mLの50%水酸化ナトリウム溶液により中和した。該溶液をDCM(250 mL×5)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、7.0 gの粗生成物を黄色の固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z 169.1 [M+H]+。
2,5-ジメチル-4-ニトロピリジンN-オキシド(7.0 g、41.7 mmol)及び10% Pd/C(1.2 g)の酢酸(60 mL)中の混合物を、水素下で60℃で18時間攪拌した。該溶液を冷却し、濾過し、水(100 mL)で希釈した。水性混合物を、固体の炭酸ナトリウムにより中和した。該溶液をDCM(250 mL×5)により抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、4.6 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 123.1 [M+H]+。
2,5-ジメチルピリジン-4-アミン(3.57 g、29.3 mmol)の48%臭化水素水溶液(40 mL)中の混合物を75℃に加熱した。次いで、15%の過酸化水素(7 mL)を30分かけて滴加した。該反応混合物を、75℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。該溶液のpHを1N 水酸化ナトリウム溶液により9に調整した。水性混合物をDCM(250 mL×3)により抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(250 mL×1)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮すると、5.0 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 203.1 [M+H]+。
3-ブロモ-2,5-ジメチルピリジン-4-アミン(5.0 g、25 mmol)、エチルアクリラート(5.0 g、50 mmol)、二酢酸パラジウム(1.12 g、5.0 mmol)、PPh3(3.28 g、12.5 mmol)、及びNEt3(7.6 g、75 mmol)のDMF(50 mL)中の混合物を、マイクロ波反応器中で、150℃で2時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水(100 mL)で希釈し、DCM(250 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、5.0 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 221.2 [M+H]+。
(E)-エチル3-(4-アミノ-2,5-ジメチルピリジン-3-イル)アクリラート(5 g、22.7 mmol)及びナトリウムエトキシド(6.2 g、91 mmol)のエタノール(100 mL)中の混合物を80℃に2時間加熱した。該反応混合物を濃縮して、水(50 mL)で希釈した。水相をEtOAc(100 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、2.3 gの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 175.1 [M+H]+。
5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(2.1 g、12 mmol)及びホスホリルトリブロミド(5 g)の混合物を110℃に1時間加熱し、冷却し、氷水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水相をDCM(100 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、0.63 gの生成物を青白い固体として与えた。MS (ESI): m/z 237.0 [M+H]+。
2-ブロモ-5,8-ジメチル-1,6-ナフチリジン(0.63 g、2.7 mmol)、エチルアクリラート(0.53 g、5.4 mmol)、二酢酸パラジウム(121 mg、0.5 mmol)、PPh3(0.35 g、1.4 mmol)、及びNEt3(0.82 g、8.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の混合物を、マイクロ波反応器中で、150℃で1時間加熱した。該反応混合物を水(20 mL)で希釈し、EtOAc(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液(50 mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、0.6 gの粗生成物を黄色の固体として与え、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z 257.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。MS (ESI): m/z 231.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順EE-(d)に従って、170℃で1時間加熱した後にポリリン酸を使用して製造した。
標記化合物を、一般手順EE-(d)に従って、170℃で1時間加熱した後にポリリン酸を使用して製造した。
2-アミノ-3-ニトロフェノール(15.0 g、97 mmol)及び1,2-ジブロモエタン(29.1 g、155 mmol)のジメチルホルムアミド(80 mL)溶液に、KOH(10.9 g、194 mmol)を180℃で加えた。200℃で2日間攪拌した後、該混合物を150 gの水に注いだ。該混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、標記化合物(2.50 g)を赤い固体として与えた。MS (ESI): m/z 181 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 151 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順25-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 201 [M+H]+。
9-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン(200 mg、1.0 mmol)及びNEt3(304 mg、3.0 mmol)のDCM(5 mL)溶液に、塩化アセチル(157 mg、2.0 mmol)を室温で加えた。室温で1時間攪拌した後、該混合物を水(10 mL×3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、標記化合物(170 mg)を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 243 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 257 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 401 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 403 [M+H]+。
1-(9-(2-(5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジノ[2,3-h]キノリン-1-イル)エタノン(10 mg、0.025 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に、2M NaOH(0.05 mL、0.1 mmol)を室温で加えた。該混合物を100℃で12時間攪拌した後、溶媒を除去した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した(7 mg)。
標記化合物を、一般手順P-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 223 [M+H]+。
6-クロロ-8-メチル-5-ニトロキノリン(420 mg、1.9 mmol)及びエチルアルコール(30 mL)の溶液としてのメタンアミンの混合物を80℃に加熱し、1時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、該反応混合物をDCM(50 mL)で抽出した。有機層を水(20 mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、410 mgのN,8-ジメチル-5-ニトロキノリン-6-アミンを黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 218 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 188 [M+H]+。
標記化合物を、マイクロ波反応器を使用して合成手順21に従って、かつ一般手順N-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 353 [M+H]+。
1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(24 g、218 mmol)、p-TsOH(16.2 g、87 mmol)、グリコール(27 g、437 mmol)、及びトルエン(700 mL)の混合物を、ディーン・スターク装置中で、120℃で16時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、pHを、0℃の飽和重炭酸ナトリウム溶液で9に調整し、該混合物をEtOAc(500 mL×2)で抽出した。有機層を、水(200 mL)及びブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで濃縮すると、赤い油を与えた(12 g)。MS (ESI): m/z 155.1 [M+H]+。
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール(9 g、58.4 mmol)、NBS(20.8 g、116.8 mmol)、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(478 mg、2.92 mmol)、及びクロロホルム(200 mL)の混合物を、N2下で16時間62℃に加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の固体を与えた(3.6 g)。MS (ESI): m/z 313 [M+H]+。
4,5-ジブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール(1 g、3.2 mmol)の乾燥THF(20 mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5 M、1.28 mL、3.2 mmol)を-68℃で30分かけて滴加した。該反応混合物を同じ温度で2時間攪拌し、次いで、放置して1時間かけて室温まで温めた。10 mLの水を0℃でゆっくりと加えて反応をクエンチした。残渣をEtOAc(50 mL×2)で抽出し、合わせた有機層を、水(20 mL)及びブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、黄色の油を与えた(678 mg)。MS (ESI): m/z 233 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順F-(g)に従って製造した。MS (ESI): m/z 245 [M+H]+。
5-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-エチルピリジン(140 mg、0.571 mmol)、DCM(5 mL)、及び4N HCl(5 mL)の混合物を、16時間45℃に加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、pHを、0℃の飽和重炭酸ナトリウム溶液により6に調整し、該混合物を濃縮すると、粗生成物を与えた。30 mLのCH3CNを加え、該混合物を濾過した。次いで、濾液を濃縮すると、白色の固体を与えた(90 mg)。MS (ESI): m/z 202.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(c)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 293.1 [M+H]+。
2,3-ジアミノプロパン酸塩酸塩(1 g、7.11 mmol)のメタノール(63 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(1.42 g、28.4 mmol)を10℃で加え、次いで該混合物をN2により脱気した。30分後、ビアセチル(612 mg、7.11 mmol)を加え、該反応混合物を同じ温度で3時間攪拌した。乾燥空気を該反応混合物に16時間通した。次いで、溶媒を減圧下で除き、残渣を水(7 mL)に溶解させ、該溶液を濃HClによりゆっくりと0℃でpH 2に調整し、該混合物を濾過した。黄色い固体(580 mg)を、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z 153.1 [M+H]+。
5,6-ジメチルピラジン-2-カルボン酸(580 mg、3.82 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、塩化チオニル(1.82 g、15.3 mmol)を0℃でゆっくりと加え、該混合物を2時間攪拌し、次いで16時間還流した。次いで、該反応物を室温に冷却し、濃縮すると、粗生成物を黄色の固体として与えた(700 mg)。MS (ESI): m/z 167.1 [M+H]+。
メチル5,6-ジメチルピラジン-2-カルボキシラート塩酸塩(340 mg、1.68 mmol)の水(10 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(320 mg、8.4 mmol)を5回に分けて0℃で加えた。次いで、該混合物を放置して室温に温め、16時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除き、クロロホルム(30 mL)を加え、該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、灰色がかった黄色の固体を与えた(125 mg)。MS (ESI): m/z 139.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順FF-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 157.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 383.1 [M-Cl]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 292.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。例えば、Chem. Ber., 1967, 100, 555-559を参照されたい。
2-ブロモピリジン(4.74 g、30.0 mmol)のDCM(60 mL)中の混合物に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(chlorobenzoperoxoic acid)(7.22 g、42.0 mmol)を加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。水(200 mL)を加え、該混合物をDCM(200 mL×3)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(5.06 g)を白色の固体として得た。MS (ESI): m/z 172, 174 [M+H]+。
N-オキシド-2-ブロモピリジン(5.06 g、29.6 mmol)の発煙硫酸(100 mL)溶液に、発煙硝酸(2.84 g、44.4 mmol)を0℃で加えた。生じた混合物を135℃に加熱した。この温度で3時間撹拌した後、発煙硝酸(0.95 g、14.8 mmol)を加え、該混合物を1時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、氷水(300 mL)に注いだ。水層をEtOAc(300 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(200 mL×5)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮すると、茶色の固体(2.73 g)が得られた。MS (ESI): m/z 219, 221[M+H]+。
標記化合物を、一般手順L-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 200 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順25-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 250 [M+H]+。
N-ベンジル-2-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン(1.42 g、5.7 mmol)を硫酸(6 mL)及び水(3 mL)に溶解させた。該溶液を130℃に加熱し、3時間撹拌した。該反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムで中和してpHを8〜10に調整した。次いで、該溶液を減圧下で濃縮した。固体をエタノール(30 mL×2)中でトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、茶色の固体(485 mg)が得られた。MS (ESI): m/z 160 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順N-(d-e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 233 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 459 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 339 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順Q-(f)に従って製造した。
標記化合物を、一般手順D-(c)及びQ-(f)に従って製造した。例えば、J. Mol. Structure, 1997, 415, 53-63を参照されたい。
1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(3.2 g、21.9 mmol)のホスホリルトリクロリド(50 mL)溶液を100℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除いた。残渣を0℃に冷却した。水酸化ナトリウム(飽和水溶液)を加えて、pHを9に調整した。混合物をEtOAc(200 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、3.3 gの粗生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 165 [M+H]+。
5-クロロ-1,6-ナフチリジン(3.3 g、20.1 mmol)のDMF(40 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(6.0 g、88.5 mmol)を加えた。該混合物を80℃で一晩撹拌した。該混合物を水(120 mL)に注いだ。水相をEtOAc(150 mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100 mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3.4 gの粗生成物を茶色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 172 [M+H]+。
5-アジド-1,6-ナフチリジン(3.4 g、19.9 mmol)のメタノール(40 mL)中の懸濁液に、塩化水素酸(30 mL)を加えた。塩化スズ二水和物(22.5 g、99.5 mmol)を加えた。該混合物を75℃で3.5時間攪拌した。黄色の沈殿物が形成した。該混合物を濾過すると、黄色の固体を与えた。該固体をEtOAc(200 mL)に懸濁させた。水酸化ナトリウム(飽和水溶液)を加えて、pHを9に調整した。白色の沈殿物が形成した。該混合物を濾過し、濾液をEtOAc(200 mL×6)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2.0 gの粗生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 146 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順N-(d)に従って製造した。MS (ESI): m/z 161 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順N-(e)に従って製造した。MS (ESI): m/z 219 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 445 [M]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)に従って製造した。MS (ESI): m/z 339 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 341 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 345 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 395 [M+H]+。
CuBr2(20.6 g、92.3 mmol)のEtOAc(500 mL)中の懸濁液に、エチル2-オキソブタノアート(4.0 g、30.7 mmol)の250 mLのクロロホルム中の溶液を加えた。該混合物を18時間還流加熱し、冷却し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去すると、生成物を淡緑色の液体を与えた(3.8 g)。
1,6-ナフチリジン-5-アミン(700 mg、4.83 mmol)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に、エチル3-ブロモ-2-オキソブタノアート(1.51 g、7.24 mmol)を加えた。該混合物を還流状態で36時間攪拌した。次いで、該混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、740 mgの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 256.1 [M+H]+。
メチル3-メチルイミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジン-2-カルボキシラート(100 mg、0.39 mmol)のDCM(8 mL)溶液を0℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(シクロヘキサン中1M、1.2 mL、1.2 mmol)を10分かけて滴加した。次いで、該混合物を0℃で1時間攪拌した。2 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、該反応をクエンチした。次いで、5 mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。該混合物をDCM(3×10 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与えた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、42 mgの生成物を黄色の固体として与えた。MS (ESI) m/z 214.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順FF-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 232.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 458 [M]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)、A-(d)、及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 358.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 354.1 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順A-(d)及びN-(h)に従って製造した。MS (ESI): m/z 408.1 [M+H]+。例えば、WO2010/126163;J. Org. Chem. 2002, 67, 1102-1108を参照されたい。
1,6-ナフチリジン-5-アミン(145 mg、1 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(5 mL)の溶液に、1,3-ジクロロプロパン-2-オン(140 mg、1.1 mmol)を加えた。固体は直ちに溶解し、白色沈殿物が観察された。該混合物を室温で1時間撹拌し、次いで20分間0℃に冷却した。生じた混合物を濾過すると、白色の固体を与えた。沈殿物をEtOH(40 mL)に懸濁させ、還流加熱した。2時間還流した後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液を加えて、pH値を7に調整した。白色の懸濁液が、添加の間に形成した。生じた混合物を20分間攪拌し、次いで濾過すると、2-(クロロメチル)イミダゾ[2,1-f][1,6]ナフチリジンを白色の固体として与えた(130 mg)。MS (ESI): m/z 218 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(b)に従って製造した。MS (ESI): m/z 444 [M-35]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)及びQ-(f)に従って製造した。
2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(0.40 g、2.03 mmol)及び酸化白金(IV)(24 mg、0.11 mmol)のHCl(6 N、2 mL)及びエタノール(10 mL)中の混合物を、H2下で、室温で24時間撹拌した。次いで、エタノールを減圧下で除去し、残渣をEtOAc(20 mL)及び飽和NaHCO3(3 mL)に溶解させ、セライトに通して濾過し、EtOAc(10 mL×3)で洗浄し、分離した。次いで、水層をEtOAc(10 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の固体を与えた。残渣を、さらに精製することなく次の工程に使用した(320 mg)。MS (ESI): m/z 202 [M+H]+。
2,3-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン(400 mg、2 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を0℃で撹拌した。次いで、NaOH(1N、10 mL、10 mmol)を該溶液に加え、該混合物を0℃で10分間攪拌した。次いで、フェニルカルボノクロリダート(1.02 g、6 mmol)を加え、該混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、層を分離し、水層をEtOAc(10 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取TLCにより精製すると、生成物を黄色の油として与えた(0.53 g)。MS (ESI): m/z 336 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順H-(a)に従って製造した。MS (ESI): m/z 350 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順D-(c)及びQ-(f)に従って製造した。
メチル3-ブロモプロパノアート(20 g、0.12 mol)のアセトン(40 mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(23.4 g、0.156 mol)を加え、生じた混合物を55℃で16時間加熱した。次いで、該混合物を濾過し、濾過ケーキをエチルエーテル(50 mL)ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテル(100 mL)に溶解させ、氷水(2×50 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。該溶液を濃縮すると、赤色の油を与えた(11 g)。
Zn-Cuカップル(3.45 g)のトルエン/N,N-ジメチルアセトアミド(14:1、30 mL)中の懸濁液を、N2を懸濁液に15分間バブリングすることにより脱気した。次いで、メチル3-ヨードプロパノアート(1.96 g、9.14 mmol)を該懸濁液に加え、生じた混合物を110℃で6時間加熱した。該反応混合物を放置して70℃に冷却し、2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(961 mg、6.77 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(235 mg、0.203 mmol)を加えた。該反応混合物を22時間70℃に保った。室温に冷却すると、該混合物を濾過し、濾過ケーキをエーテル(10 mL×3)ですすいだ。濾液を、1M 塩化水素酸(75 mL×2)で抽出した。酸性抽出物を重炭酸ナトリウムの添加により塩基性化し、生じた溶液をエーテル(75 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶液を濃縮すると残渣を与え、それを分取TLCにより精製すると、メチル3-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)プロパノアートを淡黄色の固体として与えた(120 mg)。MS (ESI): m/z 195 [M+H]+。
標記化合物を、合成手順21に従って製造した。
標記化合物を、一般手順AAA(a-c)に従って製造した。
標記化合物を、一般手順AAA(a-c)に従って製造した。
メチル3-シアノプロパノアート(1.5 g、13.3 mmol)及びエタノール(0.61 g、13.3 mmol)のn-ヘキサン(15 mL)溶液を-30℃に冷却し、無水塩化水素を該溶液に1時間バブリングした。該混合物を、約-15℃で一晩、次いで5〜10℃で16時間放置した。溶媒をデカントし、残渣をジエチルエーテル(30 mL×2)及びK2CO3(3.67 g、26.6 mmol)の水(25 mL)溶液で希釈し、有機層を水(20 mL)及びブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、無色の油を与えた(1.34 g)。MS (ESI): m/z 160 [M+H]+。
メチル4-エトキシ-4-イミノブタノアート(1.34 g、8.4 mmol)のエタノール(25 mL)溶液に、塩化アンモニウム(450 mg、8.4 mmol)を加え、該反応混合物を16時間還流加熱した。次いで、該反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮すると、メチル4-アミノ-4-イミノブタノアート塩酸塩(1 g)を白色の固体として与えた。MS (ESI): m/z 131 [M+H]+。
メチル4-エトキシ-4-イミノブタノアート(800 mg、4.8 mmol)及び1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(1.2 g、4.8 mmol)のエタノール(40 mL)溶液に、濃H2SO4(2滴)を加えた。次いで、生じた混合物を16時間還流加熱した。次いで、該反応物を室温に冷却し、該混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液によりpH 7に中和し、次いでEtOAc(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、白色の固体を粗生成物(400 mg)として与え、それを精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): m/z 353.1 [M+H]+。
エチル3-(4,6-ジヒドロキシ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)プロパノアート(400 mg、1.14 mmol)、p-トルエンスルホン酸(210 mg、1.14 mmol)、及びトルエンの混合物を110℃に2時間加熱した。次いで、該反応物を室温に冷却し、該混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液によりpH 7に中和し、次いでEtOAc(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製すると、標記化合物(100 mg)を与えた。MS (ESI): m/z 317 [M+H]+。
標記化合物を、一般手順21に従って製造した。例えば、Chem. Commun., 2009, 2145-2147を参照されたい。
一実施態様において、本明細書に提供する化合物を、ヒトのPDE-10Aを阻害する能力に関して試験した。一実施態様において、化合物の活性は、バキュロウイルス系に発現された組換え型ヒトPDE-10酵素を使用するMolecular Devices IMAP PDE蛍光偏光アッセイを利用して決定した。簡潔に言うと、10 μLの化合物(0.2 nM〜20 μM)を、メーカーの説明に従って、10 μLのフルオレセイン標識cAMP/cGMP基質及び10 μLのPDE酵素(活性0.1 U)と共に96-ウェルハーフエリアブラックプレート又は384-ウェルブラックプレートのいずれかに加えた。37℃で40分間インキュベートした後、60 μLのIMAP結合試薬を加えた。次いで、プレートをPerkin Elmer Victor(480-535 nm)で読み取った。データを、Prism Software(GraphPad社製, San Diego, CA)を使用して分析した。
ヒトPDE-10阻害アッセイ(酵素アッセイIC50)及びホールセルPDE-10アッセイ(EC300)における、本明細書に提供される化合物の効力を、以下の表にまとめる。
IC50又はEC300<0.5μM ++++;
0.5<IC50又はEC300<1μM +++;
1<IC50又はEC300<10μM ++;
IC50又はEC300>10 μM +。
Claims (39)
- 式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体:
Lは、-C(R6)2-C(R6)2-であり;
Aは、
Bは、
-A1--A2-は、-NR7-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-N=CR8-、-CR8=N-、-CR8=CR8-、又は-N=N-であり;
A3は、Nであり;
A4は、NR5、又はOであり;
A5は、CR5又はNであり;
R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されているフェニル環を形成し;
R3及びR4は、それぞれ独立に、(i)水素、又はそれぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(6〜10員)アリール、又は(5〜10員)ヘテロアリールであり;或いは(ii)R3とR4とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C 3 -C 10 )シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成し;
R5は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、又はチオールであり;或いは(iii)R4とR5とは、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C 3 -C 10 )シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成し;
R19は、(i)水素、シアノ、若しくはハロ;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、又はチオールであり;
R20は、(i)水素;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、 (5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリルであり;
R6の各出現は、独立に、水素、ハロ、又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり;
R7は、水素又は1つ以上のハロにより任意に置換されている(C1-C6)アルキルであり;
R8の各出現は、独立に、(i)水素、シアノ、若しくはハロ;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)アルコキシル、(C1-C10)アミノアルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、(3〜12員)ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、又はチオールであり;
R11の各出現は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり;
R12の各出現は、独立に、水素、1つ以上のR13により任意に置換されている(C1-C6)アルキル、1つ以上のR13により任意に置換されている(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、又は-S(O)2NR13R14であり;かつ
R13及びR14の各出現は、独立に、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル;(C3-C12)ヘテロアラルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリルであり;或いは、R13とR14とは共に、(C 3 -C 10 )シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成することができる)。 - Lが、-CH2-CH2-である、請求項1記載の化合物。
- A4がNR5であり;かつ、R5が、(i)水素;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリルであり;或いは、(iii)R4とR5とが、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C 3 -C 10 )シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成する、請求項3記載の化合物。
- R5がH又はCH3である、請求項4記載の化合物。
- R3が、(i)水素;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C 1 -C 10 )アルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項6記載の化合物。
- R4が、(i)水素;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C 1 -C 10 )アルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項6記載の化合物。
- R5が、(i)水素;又は(ii)それぞれ1つ以上のR11により任意に置換されている(C 1 -C 10 )アルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項6記載の化合物。
- R11の各出現が、独立に、(i)水素;又は(ii)それぞれ1つ以上のR12により任意に置換されている(C 1 -C 10 )アルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項6記載の化合物。
-
R15の各出現が、独立に:(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり;或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現が、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C 3 -C 10 )シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成することができ;かつ
mが、0、1、2、3、又は4である、請求項3〜11のいずれか一項記載の化合物。 - R8が、水素又はメチルである、請求項13記載の化合物。
-
R15の各出現が、独立に:(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり;或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現が、それらが結合している炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C 3 -C 10 )シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成することができ;かつ
mが、0、1、2、3、又は4である、請求項3〜11のいずれか一項記載の化合物。 -
R15の各出現が、独立に:(i)水素、ハロ、シアノ、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)アルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C1-C10)ヘテロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C10)シクロアルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C7-C12)アラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(C3-C12)ヘテロアラルキル、1つ以上のR12により任意に置換されている(6〜10員)アリール、1つ以上のR12により任意に置換されている(5〜10員)ヘテロアリール、又は1つ以上のR12により任意に置換されている(3〜12員)ヘテロシクリルであり;或いは、(ii)R15の2つの出現が隣接する炭素原子に結合している場合、R15の2つの隣接する出現が、それらが結合する炭素原子と共に、1つ以上のR11により任意に置換されている(C 3 -C 10 )シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成することができ;かつ
mが、0、1、2、3、又は4である、請求項3〜11のいずれか一項記載の化合物。 - R5がH又はCH3である、請求項20記載の化合物。
- 式(I-B)を有する請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体:
Lは、-CH 2 -CH 2 -であり;
Dは、
Eは、
Xは、CR26であり;
各Yは、独立にN又はCRであり;
各Zは、独立にN又はCであり;
Qは、独立にN又はCR25であり;
但し、Dは2、3、又は4個の窒素環原子を含むことを条件とし;
Rの各出現は、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、又は(5〜10員)ヘテロアリールであり;そのそれぞれは任意に置換されており;
R25は、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、又はCH2C(O)NH2であり;そのそれぞれは任意に置換されており;かつ
R26及びR27は、それらが結合している原子と共に、任意に置換されているフェニル環を形成する)。 - Eが
式中、
Y1がCR21であり;Y2がCR22であり;Y3がCR23であり;かつ、Y4がCR24であり;かつ
R21、R22、R23、及びR24の各出現が、独立に、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C1-C6)アルコキシル、(C1-C6)アミノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C3-C8)シクロアルキル、(3〜12員)ヘテロシクリル、(C 7 -C 12 )アラルキル、又は(C 3 -C 12 )ヘテロアラルキルであり;そのそれぞれが任意に置換されており;かつ
2つの隣接するR21、R22、R23、及びR24が、それらが結合している原子と共に、任意に置換されている(C 3 -C 10 )シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)ヘテロアリール、又は(3〜12員)ヘテロシクリル環を形成することができる、請求項25記載の化合物。 - 請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体を含む医薬組成物。
- 1種以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項32記載の医薬組成物。
- 1種以上の医薬として許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体をさらに含む、請求項32又は33記載の医薬組成物。
- 疾患の1つ以上の症状の治療、予防、又は管理において使用するための、請求項32〜34のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記疾患がヒトにおいて生じる、請求項35記載の医薬組成物。
- 前記疾患が中枢神経系(CNS)疾患である、請求項35記載の医薬組成物。
- 前記疾患が代謝性疾患である、請求項35記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、神経疾患、統合失調症、統合失調症-関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティー障害、スキゾイドパーソナリティー障害、統合失調型パーソナリティー障害、妄想性障害、精神病、精神病の要素を有する疾病、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、NOS精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群(RLS)、多発性硬化症、睡眠障害、物質の乱用若しくは依存症、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくない体重の保持若しくは体重の増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、又は高血糖症である、請求項35記載の医薬組成物。
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MX2016006807A (es) * | 2013-11-28 | 2016-09-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de imidazol. |
US9200016B2 (en) | 2013-12-05 | 2015-12-01 | Allergan, Inc. | Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A) |
EP3105230B1 (en) | 2014-02-14 | 2021-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyridopyrazines modulators of gpr6 |
US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US9790222B2 (en) | 2015-02-19 | 2017-10-17 | Scifluor Life Sciences, Inc. | Fluorinated tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid derivatives and uses thereof |
CA2980484C (en) * | 2015-03-24 | 2019-11-26 | Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd | Condensed ring derivative, and preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and use thereof |
WO2016160362A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Allergan, Inc. | Cyclosporins modified on the mebmt sidechain by heterocyclic rings |
EP3325473A4 (en) * | 2015-07-22 | 2019-06-26 | The Royal Institution for the Advancement of Learning / McGill University | Compounds and uses thereof in the treatment of cancer and other medical disorders |
US10550116B2 (en) | 2015-10-26 | 2020-02-04 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides |
US10858359B2 (en) | 2016-06-07 | 2020-12-08 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic ring derivatives useful as SHP2 inhibitors |
MX2018015483A (es) | 2016-06-13 | 2019-03-18 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Piridinas sustituidas como inhibidores de adn metiltransferasa-1 (dnmt1). |
CN109640999A (zh) | 2016-06-24 | 2019-04-16 | 无限药品股份有限公司 | 组合疗法 |
AU2017291827B2 (en) * | 2016-07-07 | 2021-10-21 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators |
MA45656A (fr) | 2016-07-14 | 2021-03-24 | Pfizer | Nouveaux pyrimidine carboxamides utilisées comme inhibiteurs de l'enzyme vanin-1 |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
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TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
LT3538528T (lt) | 2016-11-08 | 2021-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Pirolo amidai, kaip alfa v integrino inhibitoriai |
SG11201908820VA (en) | 2017-03-23 | 2019-10-30 | Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd | Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors |
WO2019055877A1 (en) * | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Forma Therapeutics, Inc. | TETRAHYDROIMIDAZO QUINOLINE COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CBP / P300 |
WO2019094319A1 (en) | 2017-11-07 | 2019-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyrazine derivatives as alpha v integrin inhibitors |
CN107793353A (zh) * | 2017-11-08 | 2018-03-13 | 中山大学 | 牛奶树碱类化合物及其应用 |
MX2020014303A (es) | 2018-06-29 | 2021-03-25 | Forma Therapeutics Inc | Inhibición de la proteína de union a creb (cbp). |
EP3587418B1 (en) * | 2018-06-29 | 2021-09-01 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibitors of creb binding protein (cbp) |
US20200115389A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-04-16 | Nikang Therapeutics, Inc. | Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors |
BR112021018266A2 (pt) * | 2019-03-15 | 2022-02-01 | Forma Therapeutics Inc | Composições e métodos para tratar formas positivas de receptor andrógeno de câncer |
WO2021070957A1 (ja) * | 2019-10-09 | 2021-04-15 | 国立大学法人東北大学 | ベンゼン縮合環化合物、およびそれを含有する医薬組成物 |
US11795168B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-24 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP) |
US11801243B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-31 | Forma Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers |
Family Cites Families (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH348967A (de) * | 1956-12-21 | 1960-09-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen |
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3897432A (en) * | 1971-04-21 | 1975-07-29 | Merck & Co Inc | Substituted benzimidazole derivatives |
NL7204972A (ja) * | 1971-04-21 | 1972-10-24 | ||
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4036840A (en) | 1972-06-07 | 1977-07-19 | Icn Pharmaceuticals | 2-Substituted-s-triazolo[1,5a]pyrimidines |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
US4045564A (en) | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
IT1222412B (it) * | 1987-07-31 | 1990-09-05 | Chiesi Farma Spa | Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
JP2598100B2 (ja) * | 1988-08-31 | 1997-04-09 | キヤノン株式会社 | 電子写真感光体 |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5217980A (en) * | 1990-07-19 | 1993-06-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
JP2646995B2 (ja) * | 1993-01-28 | 1997-08-27 | 武田薬品工業株式会社 | キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 |
IL108524A0 (en) * | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Imidazodiazepine analogs |
US5380738A (en) * | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
JPH0769890A (ja) * | 1993-06-29 | 1995-03-14 | Takeda Chem Ind Ltd | キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物 |
EP0634169B1 (en) * | 1993-06-29 | 2000-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
JPH1067658A (ja) * | 1995-09-13 | 1998-03-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 免疫抑制剤 |
NZ331802A (en) * | 1996-04-25 | 1999-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Thienopyridine derivatives and their use as an anti-inflammatory drug for preventing or treating arthritis and inhibiting bone resorption |
JP2002505288A (ja) * | 1998-03-02 | 2002-02-19 | コセンシス,インコーポレイテッド | 置換キナゾリンおよびアナログならびにそれらの使用 |
JPH11279177A (ja) * | 1998-03-27 | 1999-10-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾール誘導体 |
WO2000042026A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
US6465486B1 (en) * | 1999-03-12 | 2002-10-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pyridyl/quinolinyl imidazoles |
US6355638B1 (en) * | 1999-11-25 | 2002-03-12 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Pyrazolo[1,5-d][1,2,4] triazines for enhancing cognition |
US8124625B2 (en) * | 2001-09-14 | 2012-02-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives |
JPWO2004035522A1 (ja) * | 2002-08-30 | 2006-02-16 | 株式会社 ビーエフ研究所 | プリオン蛋白蓄積性疾患の診断プローブおよび治療薬ならびにプリオン蛋白の染色剤 |
BR0316876A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-10-25 | Pharmacia Corp | Compostos de tiazol e composição farmacêutica compreendendo o mesmo |
US7091214B2 (en) * | 2002-12-20 | 2006-08-15 | 3M Innovative Properties Co. | Aryl substituted Imidazoquinolines |
JP2006518738A (ja) * | 2003-02-12 | 2006-08-17 | トランス テック ファーマ,インコーポレイテッド | 治療薬としての置換アゾール誘導体 |
JP2006518724A (ja) * | 2003-02-25 | 2006-08-17 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | イミダゾ(4,5)キノリン誘導体およびno−シンターゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
EA200600609A1 (ru) | 2003-10-01 | 2006-10-27 | Алтана Фарма Аг | Производные имидазопиридина в качестве ингибиторов индуцируемой no-синтазы |
EA200600601A1 (ru) * | 2003-10-01 | 2006-10-27 | Алтана Фарма Аг | Производные аминопиридина в качестве ингибиторов индуцируемой no-синтазы |
DK1841757T3 (da) * | 2005-01-07 | 2010-09-13 | Pfizer Prod Inc | Heteroaromatiske quinolin-forbindelser og deres anvendelse som PDE10-hæmmere |
WO2006116355A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Kalypsys, Inc. | Ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
NL2000397C2 (nl) | 2006-01-05 | 2007-10-30 | Pfizer Prod Inc | Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren. |
JP2009528365A (ja) * | 2006-02-28 | 2009-08-06 | アムゲン インコーポレイティッド | ホスホジエステラーゼ10阻害剤としてのシンノリン及びキナゾリン誘導体 |
CA2647338A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Avexa Limited | Integrase inhibitors-3 |
US20090176829A1 (en) * | 2006-05-02 | 2009-07-09 | Pfizer Inc | Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors |
TW200815436A (en) * | 2006-05-30 | 2008-04-01 | Elbion Ag | 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them |
UY30437A1 (es) * | 2006-06-26 | 2008-01-31 | Enanta Pharm Inc | Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c |
WO2008020302A2 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Pfizer Products Inc. | Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors |
GB0619325D0 (en) * | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Univ Strathclyde | New compounds |
EP2076497B1 (en) * | 2006-10-19 | 2012-02-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Aminomethyl-4-imidazoles |
US9101628B2 (en) | 2007-09-18 | 2015-08-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and composition of treating a flaviviridae family viral infection |
ES2549379T3 (es) | 2008-01-22 | 2015-10-27 | Dow Agrosciences Llc | Derivados de 4-amino5-fluoropirimidina como fungicidas |
CA2724842A1 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds |
TWI501965B (zh) * | 2008-06-20 | 2015-10-01 | Lundbeck & Co As H | 作為pde10a酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物 |
EP2168965A1 (en) | 2008-09-25 | 2010-03-31 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Substituted imidazopyridine, imidazopyrazine, imidazopyridazine and imidazopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor antagonists |
AU2009313538A1 (en) | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Gamma secretase modulators |
CA2759471A1 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Msd K.K. | Heteroarylthiomethyl pyridine derivative |
US9040538B2 (en) * | 2009-05-21 | 2015-05-26 | Universite Laval | Pyrimidines as novel therapeutic agents |
EP2493308A4 (en) * | 2009-10-30 | 2013-05-15 | Merck Sharp & Dohme | ARYL AMINOPYRIDINE INHIBITORS OF PDE10 |
TWI485151B (zh) | 2009-12-17 | 2015-05-21 | Lundbeck & Co As H | 作為pde10a酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物 |
WO2011122815A2 (en) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Dong-A Pharm.Co.,Ltd. | Novel quinoxaline derivatives |
NZ705135A (en) | 2010-05-26 | 2017-10-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
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