JPH1067658A - 免疫抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規免疫抑制剤を提供する。 【解決手段】一般式（I） 【化１】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化も
しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、アシ
ル基、保護されていてもよいヒドロキシアルキル基また
はハロゲンを示す。）を、Ｒは置換されていてもよい炭
化水素残基または置換されていてもよい複素環基を、Ｘ
は酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、n
は０または１を、k は０または１を示す。ＧとＲは、互
いに結合して環を形成していてもよい。環Ａおよび環Ｂ
はそれぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される化
合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として
含有する免疫抑制剤、および、式（I）で表される化合
物またはその薬学的に許容される塩とそれ以外の免疫抑
制剤とからなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特に自己免
疫疾患を含む免疫反応が関与していると考えられる疾患
の予防もしくは治療、または臓器移植後の拒絶反応の予
防に有用な免疫抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】自己免疫疾患を含む免疫反応が関与して
いると考えられる疾患においては、障害の出現する部位
は疾患ごとに異なるものの、免疫反応亢進あるいは免疫
反応に基づく生体防御反応の亢進が病態形成の背景に存
在すると考えられる。従来、これら疾患の治療には、ス
テロイド剤あるいはある種の免疫抑制剤〔アザチオプリ
ン、シクロホスファミド、メソトレキセート、ミゾリビ
ン、シクロスポリンＡ、タクロリムス(ＦＫ５０６； ザ
・メルク・インデックス（THE MERCK INDEX）第１２
版、第1546頁、No. 9200(1996年)）など〕が用いられて
いるが、これらはいずれも重危な副作用を有しており、
特に前述の免疫抑制剤には骨髄抑制に起因する白血球や
血小板の減少がみられる他、それぞれの薬剤で特徴的な
副作用がある〔ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル
・オブ・メディスン（THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MED
ICINE），第３３０巻（１９），第１３６８頁（１９９
４年）〕。また、臓器移植後の拒絶反応の予防において
も同様で、シクロスポリンＡやタクロリムス(ＦＫ５０
６)などのような免疫抑制剤が開発されているが、これ
らはいずれも重危な腎毒性を有しているなど問題点が多
い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】自己免疫疾患を含む免
疫反応関与の疾患は慢性の病気であり、かつその病態は
複雑である。従って、個々の患者の症状に最も適した薬
剤を選択する必要があるが、これら免疫反応が関与して
いると考えられる疾患の治療は長期にわたるため、投与
量の増大や投与の長期化による副作用の発現など種々の
問題があり、臨床の場においてはその選択が困難な場合
が多い。また、従来、これら疾患の治療や、臓器移植後
の拒絶反応の予防において用いられている薬剤は、前述
したように、いずれも重危な副作用を有しているため、
特に副作用の少ない新しい薬剤の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
観点から、免疫抑制活性を有する薬剤を発掘すべく鋭意
研究し、毒性の少ない安全な化合物としてキノリンまた
はキナゾリン系化合物を見出した。本発明者らは、キノ
リンまたはキナゾリン系化合物またはその薬学的に許容
される塩が、免疫性サイトカイン産生抑制作用を有して
いること、また免疫の関与していると考えられる疾患の
予防もしくは治療、または臓器移植後の拒絶反応の予防
に有効であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。また、該キノリンまたはキナゾリン系化合物を、従
来用いられている免疫抑制剤と併用することにより、予
想外にも顕著な免疫抑制作用が得られることを見いだし
た。すなわち本発明は、（１）一般式（I）

【化３】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化も
しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換
されていてもよいアシル基、保護されていてもよいヒド
ロキシアルキル基またはハロゲンを示す。）を、Ｒは置
換されていてもよい炭化水素残基または置換されていて
もよい複素環基を、Ｘは酸素原子または酸化されていて
もよい硫黄原子を、n は０または１を、k は０または１
を示す。ＧとＲは、互いに結合して環を形成していても
よい。環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換基を有していても
よい。〕で表される化合物またはその薬学的に許容され
る塩を有効成分として含有する免疫抑制剤、（２）n が
０であり、かつ、Ｒで示される置換されていてもよい炭
化水素残基が、 −ＣＨ₂−Ｘ¹−Ｚ¹ 〔式中、Ｘ¹は酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原
子または−(ＣＨ₂)_m−（mは０〜５の整数を示す）を、
Ｚ¹は水素、置換されていてもよい炭化水素残基、置換
されていてもよい複素環基または置換されていてもよい
アミノ基を示す。〕で表される基である前記（１）記載
の免疫抑制剤、（３）Ｘ¹が−(ＣＨ₂)_m−の場合、m が
０である前記（２）記載の免疫抑制剤、

【０００５】（４）Ｚ¹で表される置換されていてもよ
い複素環基が、２ないし３個のヘテロ原子を含む芳香族
５員複素環基である前記（１）記載の免疫抑制剤、
（５）ＹがＣ−Ｇである前記（１）記載の免疫抑制剤、
（６）ＧがＣ_1-6アルコキシカルボニル基である前記
（５）記載の免疫抑制剤、（７）Ｇがエトキシカルボニ
ル基である前記（５）記載の免疫抑制剤、（８）環Ａが
少なくとも１個のアルコキシ基で置換されている前記
（１）記載の免疫抑制剤、（９）環Ａが２個のメトキシ
基で置換されている前記（１）記載の免疫抑制剤、（１
０）環Ａが、キノリン環またはキナゾリン環の６位およ
び７位で２個のメトキシ基により置換されている前記
（１）記載の免疫抑制剤、（１１）環Ｂが少なくとも１
個のアルコキシ基で置換されている前記（１）記載の免
疫抑制剤、（１２）環Ｂが同一または異なる２個のアル
コキシ基で置換されている前記（１）記載の免疫抑制
剤、（１３）k が０である前記（１）記載の免疫抑制
剤、（１４）一般式（I）で表される化合物が、４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６,７−
ジメトキシキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−クロロ−２−メチル−４−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、
６,７−ジメトキシ−９−フェニルフロ〔３,４−b〕キ
ノリン−１(３Ｈ)−オン、４−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）−６,７−ジメトキシ−２−〔（１−メチルイ
ミダゾール−２−イル）チオメチル〕キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル、４−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−
６,７−ジメトキシキナゾリン、４−（３,４−ジメトキ
シフェニル）−６,７−ジメトキシ−２−〔（４−メチ
ル−１,２,４−トリアゾール−３−イル）チオメチル〕
キナゾリン、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,
７−ジメトキシ−２−〔（１−メチルイミダゾール−２
−イル）エチル〕キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジ
メトキシ−３−メトキシカルボニルキノリン−２−酢酸
メチルエステル、４−（３,４−ジメトキシフェニル）
−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール
−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル、４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェ
ニル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリア
ゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル、４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリ
アゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル、４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−ト
リアゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４
−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−（１,２,４−
トリアゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル、４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル １−オキシド、または２−（Ｎ,Ｎ−ジエ
チルアミノメチル）−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルである前記（１）記載の免疫抑制剤、

【０００６】（１５）免疫性サイトカイン産生抑制作用
を有する前記（１）記載の免疫抑制剤、（１６）自己免
疫疾患の予防または治療に用いられる前記（１）記載の
免疫抑制剤、（１７）全身エリセマトーデス、慢性肝
炎、間質性肝疾患、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、クロー
ン病、限局性回腸炎または多発性硬化症の予防または治
療に用いられる前記（１）記載の免疫抑制剤、（１８）
臓器移植後の拒絶反応の予防に用いられる前記（１）記
載の免疫抑制剤、（１９）一般式（I）

【化４】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化も
しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換
されていてもよいアシル基、保護されていてもよいヒド
ロキシアルキル基またはハロゲンを示す。）を、Ｒは置
換されていてもよい炭化水素残基または置換されていて
もよい複素環基を、Ｘは酸素原子または酸化されていて
もよい硫黄原子を、n は０または１を、k は０または１
を示す。ＧとＲは、互いに結合して環を形成していても
よい。環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換基を有していても
よい。〕で表されるキノリンまたはキナゾリン系化合物
またはその薬学的に許容される塩と前記キノリンまたは
キナゾリン系化合物以外の免疫抑制剤からなる医薬組成
物、（２０）n が０であり、かつ、Ｒで示される置換さ
れていてもよい炭化水素残基が、 −ＣＨ₂−Ｘ¹−Ｚ¹ 〔式中、Ｘ¹は酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原
子または−(ＣＨ₂)_m−（mは０〜５の整数を示す）を、
Ｚ¹は水素、置換されていてもよい炭化水素残基、置換
されていてもよい複素環基または置換されていてもよい
アミノ基を示す。〕で表される基である前記（１９）記
載の医薬組成物、（２１）Ｘ¹が−(ＣＨ₂)_m−の場合、m
が０である前記（１９）記載の医薬組成物、（２２）
Ｚ¹で示される置換されていてもよい複素環基が、２な
いし３個のヘテロ原子を含む芳香族５員複素環基である
前記（２０）記載の医薬組成物、（２３）ＹがＣ−Ｇで
ある前記（１９）記載の医薬組成物、（２４）ＧがＣ
_1-6アルコキシカルボニル基である前記（２３）記載の
医薬組成物、（２５）Ｇがエトキシカルボニル基である
前記（２３）記載の医薬組成物、（２６）環Ａが少なく
とも１個のアルコキシ基で置換されている前記（１９）
記載の医薬組成物、（２７）環Ａが２個のメトキシ基で
置換されている前記（１９）記載の医薬組成物、（２
８）環Ａが、キノリン環またはキナゾリン環の６位およ
び７位で２個のメトキシ基により置換されている前記
（１９）記載の医薬組成物、

【０００７】（２９）環Ｂが少なくとも１個のアルコキ
シ基で置換されている前記（１９）記載の医薬組成物、
（３０）環Ｂが同一または異なる２個のアルコキシ基で
置換されている前記（１９）記載の医薬組成物、（３
１）k が０である前記（１９）記載の医薬組成物、（３
２）一般式（I）で表される化合物が、４−（３,４−ジ
メトキシフェニル）−２−エチル−６,７−ジメトキシ
キノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−クロロ
−２−メチル−４−（３,４−ジメトキシフェニル）キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメ
トキシ−９−フェニルフロ〔３,４−b〕キノリン−１
(３Ｈ)−オン、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−
６,７−ジメトキシ−２−〔（１−メチルイミダゾール
−２−イル）チオメチル〕キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−
２−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−６,７−ジ
メトキシキナゾリン、４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−６,７−ジメトキシ−２−〔（４−メチル−１,
２,４−トリアゾール−３−イル）チオメチル〕キナゾ
リン、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジ
メトキシ−２−〔（１−メチルイミダゾール−２−イ
ル）エチル〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメ
トキシ−３−メトキシカルボニルキノリン−２−酢酸メ
チルエステル、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−
６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−
１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル、４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニ
ル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル、４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェ
ニル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリア
ゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル、４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリ
アゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−（１,２,４−ト
リアゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル、４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル １−オキシド、または２−（Ｎ,Ｎ−ジエ
チルアミノメチル）−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルである前記（１９）記載の医薬組成物、
（３３）免疫性サイトカイン産生抑制作用を有する前記
（１９）記載の医薬組成物、（３４）自己免疫疾患の予
防または治療に用いられる前記（１９）記載の医薬組成
物、（３５）臓器移植後の拒絶反応の予防に用いられる
前記（１９）記載の医薬組成物、（３６）一般式（I）
で表されるキノリンまたはキナゾリン系化合物以外の免
疫抑制剤が、Ｔ細胞抑制剤、細胞毒性剤、抗腫瘍性抗生
物質または抗リンパ球免疫グロブリンである前記（１
９）記載の医薬組成物、（３７）一般式（I）で表され
るキノリンまたはキナゾリン系化合物以外の免疫抑制剤
が、タクロリムス、メソトレキセートまたはサイクロス
ポリンＡである前記（１９）記載の医薬組成物に関す
る。

【０００８】本発明における免疫抑制剤は、キノリンま
たはキナゾリン骨格を有する一群の免疫抑制剤の総称で
あるが、それらの有効成分は、例えば、特開平６−３０
６０５２号公報（EP-A-0567107）、特開平７−１１８２
６６号公報（EP-A-0608870）、特開平７−０６９８９０
号公報（EP-A-0634169）、特開平８−５３４１９号公報
（EP-A-0686630）および国際特許公開公報ＷＯ９５／２
４３９４に、その製造法と共に詳しく記載されている。
これらに記載の化合物は、免疫抑制作用を有しており、
本発明に有利に使用しうる。上記の式(Ｉ)中、Ｒで表さ
れる置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水
素残基としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素
残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香炭素環−脂肪
族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基が挙げられる。か
かる脂肪族炭化水素残基としては、炭素数１〜８の飽和
脂肪族炭化水素残基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、オクチルなど）、および、炭素数２〜８の不飽和
脂肪族炭化水素残基（例えばビニル(エテニル)、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−
ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペ
ンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘ
キセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、
２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、２,４−ヘキサジイニル、５
−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど）
などが挙げられる。

【０００９】かかる脂環族炭化水素残基としては、炭素
数３〜７の飽和脂環族炭化水素残基（例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなど）、および、炭素数５〜７の不
飽和脂環族炭化水素残基（例えば１−シクロペンテニ
ル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１
−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シク
ロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプ
テニル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタ
ジエニルなど）などが挙げられる。かかる脂環族−脂肪
族炭化水素残基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪
族炭化水素残基とが結合したもののうち炭素数４〜９の
もの（例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエ
チル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２
−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチ
ル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、
シクロヘプチルエチルなど）などが挙げられる。かかる
芳香炭素環−脂肪族炭化水素残基としては、炭素数７〜
９のフェニルアルキル（例えばベンジル、フェネチル、
１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェ
ニルプロピル、１−フェニルプロピルなど）、炭素数１
１〜１３のナフチルアルキル（例えばα−ナフチルメチ
ル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナ
フチルエチルなど）などが挙げられる。かかる芳香族炭
化水素残基としては、例えばフェニル、ナフチル（例、
α−ナフチル、β−ナフチル）などが挙げられる。

【００１０】上記の式(Ｉ)中、Ｒで表される置換されて
いてもよい複素環基における複素環基としては、例えば
(i)１個の硫黄、窒素または酸素原子を含む５〜７員複
素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環
基、(iii)１〜２個の窒素原子および１個の硫黄もしく
は酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、(iv)こ
れらの複素環基は２個以下の窒素原子をふくむ６員環、
ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合し
ていてもよい。かかる複素環基の具体例としては、例え
ば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、
６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニ
ル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２
−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリ
ル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾ
リル、５−オキサゾリル、１,２,４−トリアゾール−１
−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,３
−トリアゾール−４−イル、テトラゾール−５−イル、
ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−３−イ
ル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ピロロ
〔２,３−b〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,
３−b〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
b〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−c〕
ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−b〕ピラ
ジン−２−イル等が挙げられる。上記の式(Ｉ)中、Ｒで
表される置換されていてもよい複素環基における複素環
基として好ましくは、２−イミダゾリル、１,２,４−ト
リアゾール−３−イルなどが挙げられる。

【００１１】上記の式(Ｉ)中、Ｒで表される置換されて
いてもよい炭化水素残基は、好ましくは、 −ＣＨ₂
−Ｘ¹−Ｚ¹〔式中、Ｘ¹は酸素原子、酸化されていても
よい硫黄原子または−(ＣＨ₂)_m−（ｍは０〜５の整数を
示す）を、Ｚ¹は置換されていてもよい炭化水素残基、
置換されていてもよい複素環基または置換されていても
よいアミノ基を示す〕で表される基である。Ｘ¹で表さ
れる酸化されていてもよい硫黄原子としては、チオ基、
スルフィニル基およびスルホニル基が挙げられ、とりわ
け、チオ基が好ましい。Ｘ¹は、好ましくは、−(ＣＨ₂)
_m−（ｍは０〜２の整数、より好ましくはｍは０であ
る）である。Ｚ¹で表される置換されていてもよい炭化
水素残基としては、前述のＲで表される置換されていて
もよい炭化水素残基として挙げたものと同様のものが挙
げられる。Ｚ¹で表される置換されていてもよい複素環
基としては、前述のＲで表される置換されていてもよい
複素環基として挙げたものと同様のものが挙げられる。
このうち、２ないし３個のヘテロ原子（例、酸素原子、
窒素原子、硫黄原子）を含む芳香族５員複素環基が好ま
しく、２−イミダゾリル、１,２,４−トリアゾール−３
−イルがより好ましい。

【００１２】上記の式(Ｉ)中のＲまたは上記のＺ¹で表
される炭化水素残基および複素環基は、その鎖上または
環上の置換可能な任意の位置に置換基を１〜３個有して
いてもよい。かかる置換基としては、脂肪族鎖式炭化水
素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環
基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシ
ル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていても
よいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキ
シル基などが挙げられる。ＲまたはＺ¹で表される炭化
水素残基および複素環基の置換基として示した脂肪族鎖
式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族
炭化水素基、例えば、アルキル基（好ましくは炭素数１
〜１０のアルキル基）、アルケニル基（好ましくは炭素
数２〜１０のアルケニル基）、アルキニル基（好ましく
は炭素数２〜１０のアルキニル基）などが挙げられる。
該アルキル基の好適な例としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、
ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,
２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エ
チルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、
デシルなどが挙げられる。該アルケニル基の好適な例と
しては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−
プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブ
テニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４
−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキ
セニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセ
ニルなどが挙げられる。該アルキニル基の好適な例とし
ては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げら
れる。

【００１３】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した脂環式炭化水素基とし
ては、飽和または不飽和のＣ_3-8脂環式炭化水素基（例
えばＣ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_3-8シクロアルケニル
基、Ｃ_4-8シクロアルカジエニル基など）が挙げられ
る。該Ｃ_3-8シクロアルキル基の好適な例としては、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプチル、ビシクロ〔２．２．
２〕オクチル、ビシクロ〔３．２．１〕オクチル、ビシ
クロ〔３．２．２〕ノニル、ビシクロ〔３．３．１〕ノ
ニル、ビシクロ〔４．２．１〕ノニル、ビシクロ〔４．
３．１〕デシルなどが挙げられる。該Ｃ_3-8シクロアル
ケニル基の好適な例としては、炭素数５〜７のシクロア
ルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３
−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１
−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられ
る。該Ｃ_4-8シクロアルカジエニル基の好適な例として
は、炭素数５〜７のシクロアルカジエニル基、例えば
２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロ
ヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン
−１−イルなどが挙げられる。

【００１４】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示したアリール基とは、単環
式または縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な
例としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、
フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、な
かでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好
ましい。ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基および複
素環基の置換基として示した芳香族複素環基の好適な例
としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チエ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジ
アゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、
１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリ
ル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリ
ル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリア
ジニルなど）、芳香族縮合複素環基（例えばベンゾフラ
ニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、イ
ンドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾ
イソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリ
ル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノ
キサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニ
ル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、
β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、
フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、
フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニ
ル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,
２−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−a〕ピリジ
ル、イミダゾ〔１,２−a〕ピリジル、イミダゾ〔１,５
−a〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−b〕ピリダジニル、
イミダゾ〔１,２−a〕ピリミジニル、１,２,４−トリア
ゾロ〔４,３−a〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ
〔４,３−b〕ピリダジニルなど）などが挙げられる。

【００１５】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した非芳香族複素環基の好
適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、
オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒド
ロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピ
ラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
ルなどが挙げられる。ＲまたはＺ¹で表される炭化水素
残基および複素環基の置換基として示したハロゲンの例
としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、
とりわけフッ素および塩素が好ましい。ＲまたはＺ¹で
表される炭化水素残基および複素環基の置換基として示
した置換されていてもよいアミノ基としては、(i)アミ
ノ基、および、(ii)置換アミノ基〔炭素数１〜１０のア
ルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０
のアルキニル、炭素数１〜１０のアシル基、炭素数６〜
１２の芳香族基または複素環基を、１個または２個置換
基として有するアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチル
アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチ
ノイルアミノなど）〕などが挙げられる。

【００１６】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した置換されていてもよい
アシル基としては、(i)ホルミル、および、(ii)炭素数
１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニルもし
くは芳香族基とカルボニル基が結合したもの（例、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シク
ロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シ
クロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキ
センカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイルなど）が挙
げられる。ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基および
複素環基の置換基として示した置換されていてもよい水
酸基としては、(i)水酸基、および、(ii)適宜の置換
基、特に水酸基の保護基として用いられるものを有した
水酸基（例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキ
ニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、アリー
ルオキシなど）が挙げられる。該アルコキシとしては、
炭素数１〜１０のアルコキシ(例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブチ
ルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シなど)が好ましい。該アルケニルオキシとしては、炭
素数２〜１０のアルケニルオキシ（例、アリル(allyl)
オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−
ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２
−シクロヘキセニルメトキシなど）が好ましい。該アル
キニルオキシとしては、炭素数２〜１０のアルキニルオ
キシ（例、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシな
ど）が好ましい。該アラルキルオキシとしては、例えば
フェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキ
シ、フェネチルオキシなどなど）が挙げられる。該アシ
ルオキシとしては、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ
（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、イソブチリルオキシなど）が好ましい。該アリ
ールオキシとしてはフェノキシ、４−クロロフェノキシ
などが挙げられる。

【００１７】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した置換されていてもよい
チオール基としては、チオール基およびこのチオール基
に適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用いら
れるものを有したチオール基（例えばアルキルチオ、ア
ルケニルチオ、アルキニルチオ、アラルキルチオ、アシ
ルチオ、アリールチオなど）が挙げられる。該アルキル
チオとしては、炭素数１〜１０のアルキルチオ(例、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、t
ert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、
ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニ
ルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シク
ロヘキシルチオなど)が好ましい。該アルケニルチオと
しては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ（例、アリル
(allyl)チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３
−ヘキセニルチオ、２−シクロペンテニルメチルチオ、
２−シクロヘキセニルメチルチオなど）が好ましい。該
アルキニルチオとしては、炭素数２〜１０のアルキニル
チオ（例、エチニルチオ、２−プロピニルチオなど）が
好ましい。該アラルキルチオとしては、例えばフェニル
−Ｃ_1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチル
チオなど）が挙げられる。該アシルチオとしては、炭素
数２〜４のアルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロ
ピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど）
が好ましい。該アリールチオとしてはフェニルチオ、４
−クロロフェニルチオなどが挙げられる。

【００１８】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示したエステル化されていて
もよいカルボキシル基としては、(i)カルボキシル基、
(ii)カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基の結合
したもの（即ちアルコキシカルボニル、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、t
ert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(iii)カルボキシ
ル基と炭素数３〜６のアルケニル基の結合したもの（即
ちアルケニルオキシカルボニル、例えばアリル(allyl)
オキシカルボニル、クロチルオキシカルボニル、２−ペ
ンテニルオキシカルボニル、３−ヘキセニルオキシカル
ボニル等）、および、(iv)カルボニル基とアラルキル基
の結合したもの（即ちアラルキルオキシカルボニル、例
えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル等）などが挙げられる。

【００１９】上記の式(Ｉ)中、ＲまたはＺ¹で表される
炭化水素残基および複素環基における置換基は、さらに
それぞれ置換可能な任意の位置に適当な置換基を１個以
上、好ましくは１〜３個有していてもよい。かかる置換
基としては、例えばＣ_1-10低級アルキル基、Ｃ_2-10低級
アルケニル基、Ｃ_2-10低級アルキニル基、Ｃ_3-8シクロ
アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルケニル基、Ｃ_4-8シクロア
ルカジエニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香
族複素環基、アラルキル基（例、アリールＣ_1-6アルキ
ル基など）、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基、Ｎ,Ｎ
−ジ置換アミノ基、アミジノ基、アシル基、カルバモイ
ル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基（例、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル、フェニルカルバモイルな
ど）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基（Ｎ,Ｎ−ジメチル
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピペリ
ジノカルバモイル、モルホリノカルバモイルなど）、ス
ルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基（例、
メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、フェニ
ルスルファモイル、ｐ−トルエンスルファモイルな
ど）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基（例、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスル
ファモイル、ピペリジノスルファモイル、モルホリノス
ルファモイルなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-10低級アル
コキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、ヒドロ
キシル基、Ｃ_1-10低級アルコキシ基、Ｃ_2-10低級アルケ
ニルオキシ基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基、アラル
キルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ
_1-10低級アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリール
チオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原
子、ニトロ基、ニトロソ基などが挙げられる。かかる置
換基としては、例えばＲまたはＺ¹で表される炭化水素
残基、複素環基およびアミノ基上の置換基として示した
ものと同様のものが挙げられる。

【００２０】上記の式(Ｉ)中、Ｒが−ＣＨ₂−Ｘ¹−Ｚ¹
であるとき、Ｚ¹で表される置換されていてもよいアミ
ノ基は、−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)（Ｒ¹,Ｒ²は、同一または異な
って、水素、置換されていてもよい炭化水素残基または
置換されていてもよい複素環基を示し、またはＲ¹とＲ²
が互いに結合して複素環基を形成していてもよい）で表
される。Ｒ¹,Ｒ²で表される置換されていてもよい炭化
水素残基における炭化水素残基または置換されていても
よい複素環基としては、それぞれ前述のＲについて例示
した置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水
素残基または置換されていてもよい複素環基と同様のも
のが挙げられる。Ｒ¹とＲ²は互いに結合して環を形成す
ることもあるが、このような−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)の例として
は、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピ
ラゾリジニル、１−ピペリジル、ピペラジニル、４−モ
ルホリニル、４−チオモルホリニル、ホモピペラジン−
１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,３,
４−トリアゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、
イミダゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−１
−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、テトラゾ
ール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、イン
ドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル等が
挙げられる。

【００２１】Ｒ¹,Ｒ²で表される炭化水素残基および複
素環基は、その鎖上または環上の置換可能な任意の位置
に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基と
しては、Ｒで表される置換されていてもよい炭化水素残
基および置換されていてもよい複素環基上の置換基とし
て例示したものと同様のものが挙げられる。これらＲ¹,
Ｒ²で表される炭化水素残基および複素環基上の置換基
は、さらにそれぞれ適当な置換基を置換可能な任意の位
置に１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、
該置換基としては、例えばＣ_1-10低級アルキル基、Ｃ
_2-10低級アルケニル基、Ｃ_2-10低級アルキニル基、Ｃ
_3-7シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基、
非芳香族複素環基、アラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ
置換アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基、アミジノ基、
アシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル
基、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基、スルファモイル
基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換ス
ルファモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカル
ボニル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アラルキ
ルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級ア
ルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、ス
ルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、
ハロゲンなどが挙げられる。かかる置換基としては、例
えば、Ｒで表される置換されていてもよい炭化水素残基
および置換されていてもよい複素環基の環上の置換基と
して示したものと同様のものが挙げられる。

【００２２】上記の式(Ｉ)中、環Ａおよび環Ｂは置換基
を有してもよく、このような置換基としては例えば、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいＣ_1-10ア
ルキル基、置換されていてもよいＣ_2-10アルケニル基、
置換されていてもよいＣ_2-10アルキニル基、置換されて
いてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、
置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい
アシル基（例、Ｃ_1-10アルカノイル基、Ｃ_2-10アルケノ
イル基、Ｃ_2-10アルキノイル基）、エステル化されてい
てもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳
香族環基が用いられる。環Ａおよび環Ｂの置換基として
示したハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素が挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ま
しい。環Ａおよび環Ｂの置換基として示した置換されて
いてもよいＣ_1-10アルキル基としては炭素数１〜１０の
直鎖状アルキル、炭素数３〜１０の分枝状アルキル、炭
素数３〜１０の環状アルキルのいずれでもよく、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
などが挙げられる。これらＣ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10ア
ルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基は、それぞれその置換
可能な任意の位置に、ＲまたはＺ¹で表される炭化水素
残基および複素環基について前述した置換基と同様の置
換基を１〜３個有していてもよい。

【００２３】環Ａおよび環Ｂの置換基として示した置換
されていてもよい水酸基としては、(i)水酸基、およ
び、(ii)水酸基に適宜の置換基、特に水酸基の保護基と
して用いられるものを有した水酸基（例えばアルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキル
オキシ、アシルオキシ、アリールオキシなど）が挙げら
れる。該アルコキシとしては、炭素数１〜１０のアルコ
キシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ter
t−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シ、ノニルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシなど）が好ましい。該
アルケニルオキシとしては、炭素数２〜１０のアルケニ
ルオキシ（例、アリル(allyl)オキシ、クロチルオキ
シ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、２
−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメ
トキシなど）が挙げられる。該アルキニルオキシとして
は、炭素数２〜１０のアルキニルオキシ（例、プロピニ
ルオキシなど）が挙げられる。該アラルキルオキシとし
ては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルコキシ（例、ベンジ
ルオキシ、フェネチルオキシなど）が挙げられる。該ア
シルオキシとしては、炭素数２〜４のアルカノイルオキ
シ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、イソブチリルオキシなど）が好ましい。該ア
リールオキシとしてはフェノキシ、４−クロロフェノキ
シなどが挙げられる。

【００２４】環Ａおよび環Ｂの置換基として示した置換
されていてもよいチオール基としては、(i)チオール
基、および、(ii)チオール基に適宜の置換基、特にチオ
ール基の保護基として用いられるものを有した、例えば
アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アラ
ルキルチオ、アシルチオ、アリールチオなどが挙げられ
る。該アルキルチオとしては、炭素数１〜１０のアルキ
ルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec
−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソ
ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプ
チルチオ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペン
チルチオ、シクロヘキシルチオなど）が好ましい。該ア
ルケニルチオとしては、炭素数２〜１０のアルケニルチ
オ（例、アリル(allyl)チオ、クロチルチオ、２−ペン
テニルチオ、３−ヘキセニルチオ、２−シクロペンテニ
ルメチルチオ、２−シクロヘキセニルメチルチオなど）
が挙げられる。該アルキニルチオとしては、炭素数２〜
１０のアルキニルチオ（例、エチニルチオ、２−プロピ
ニルチオなど）が挙げられる。該アラルキルチオとして
は、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ（例、ベンジ
ルチオ、フェネチルチオなど）が挙げられる。該アシル
チオとしては、炭素数２〜４のアルカノイルチオ（例、
アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソ
ブチリルチオなど）が好ましい。該アリールチオとして
はフェニルチオ、４−クロロフェニルチオなどが挙げら
れる。

【００２５】環Ａおよび環Ｂの置換基として示した置換
されていてもよいアミノ基としては、(i)アミノ基、お
よび、(ii)炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０
のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数１
〜１０のアシル基、炭素数６〜１２の芳香族基もしくは
複素環基を１個または２個置換基として有するアミノ基
（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シ
クロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノ等）が挙げ
られる。環Ａおよび環Ｂの置換基として示した置換され
ていてもよいアシル基としては、(i)ホルミル、およ
び、(ii)炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０の
アルケニル、炭素数２〜１０のアルキニルもしくは炭素
数６〜１２の芳香族基がカルボニル基と結合したもの
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボ
ニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカル
ボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−
シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル
等）が挙げられる。

【００２６】環Ａおよび環Ｂの置換基として示したエス
テル化されていてもよいカルボキシル基としては、(i)
カルボキシル基、(ii)カルボキシル基と炭素数１〜６の
アルキル基の結合したもの（即ち、アルコキシカルボニ
ル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブ
トキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、
(iii)カルボキシル基と炭素数３〜６のアルケニル基の
結合したもの（即ち、アルケニルオキシカルボニル、例
えばアリル(allyl)オキシカルボニル、クロチルオキシ
カルボニル、２−ペンテニルオキシカルボニル、３−ヘ
キセニルオキシカルボニル等）、および、(iv)カルボニ
ル基とアラルキルオキシ基の結合したもの（即ち、アラ
ルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが挙げられ
る。環Ａおよび環Ｂの置換基として示した置換されてい
てもよい芳香族環基としては、Ｃ_6-14芳香族炭化水素残
基（例、フェニル、ナフチル、アントリル等）および複
素芳香族残基（例、ピリジル、フリル、チエニル、イミ
ダゾリル、チアゾリル等）などが挙げられる。

【００２７】かかる環Ａおよび環Ｂの置換基は、それぞ
れの環上の置換可能ないずれの位置に置換していてもよ
く、かつそれぞれ同一または異なって１〜４個置換して
いてもよい。環Ａまたは環Ｂ上の置換基が互いに隣接し
ているときは、隣接する置換基が連結して、−(ＣＨ₂)_t
−または−Ｏ−(ＣＨ₂)₁−Ｏ−（ここで、ｔは３〜５の
整数、ｌは１〜３の整数を示す）で示される環を形成し
ていてもよく、かかる環は、ベンゼン環の炭素原子とと
もに形成される５〜７員環を含む。好ましくは、環Ａは
少なくとも１個のアルコキシ基（好ましくはＣ_1-3アル
コキシ基）、さらに好ましくは少なくとも１個のメトキ
シで置換されている。さらに好ましくは、環Ａは同一ま
たは異なる２個のアルコキシ基（好ましくはＣ_１−３ア
ルコキシ基）、好ましくはメトキシで置換されている。
具体的には例えば、環Ａが、キノリン環またはキナゾリ
ン環の６位および７位で２個のメトキシ基により置換さ
れている場合が特に好ましい。好ましくは、環Ｂは少な
くとも１個のアルコキシ基（好ましくはＣ_１−３アルコ
キシ基）、さらに好ましくは少なくとも１個のメトキシ
またはイソプロポキシで置換されている。さらに好まし
くは、環Ｂは同一または異なる２個のアルコキシ基（好
ましくはＣ_1-3アルコキシ基）で置換されている。具体
的には例えば、環Ｂが、３位でメトキシ基またはイソプ
ロポキシ基により置換され、かつ、４位でメトキシ基よ
り置換されている場合が特に好ましい。

【００２８】上記の式(Ｉ)中、Ｘは酸素原子または酸化
されていてもよい硫黄原子を示す。Ｘで表される酸化さ
れていてもよい硫黄原子としては、チオ基、スルフィニ
ル基およびスルホニル基が挙げられ、とりわけ、チオ基
が好ましい。上記の式(Ｉ)中、ＹがＣ−Ｇであるとき、
Ｇで表されるエステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、(i)カルボキシル基、(ii)カルボキシル基
と炭素数１〜６のアルキル基の結合したもの（即ち、ア
ルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル等）、(iii)カルボキシル基と炭素数３〜６
のアルケニル基の結合したもの（即ち、アルケニルオキ
シカルボニル、例えばアリル(allyl)オキシカルボニ
ル、クロチルオキシカルボニル、２−ペンテニルオキシ
カルボニル、３−ヘキセニルオキシカルボニル等）、お
よび、(iv)カルボニル基とアラルキルオキシ基の結合し
たもの（即ち、アラルキルオキシカルボニル、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル
等）などが挙げられる。該アラルキルオキシカルボニル
基におけるアラルキル基としては、アリール基を置換基
として有するアルキル基(アリールアルキル基)を意味す
る。該アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチ
ルなどが挙げられ、これらは前記環Ａ有するのと同様の
置換基を有していてもよい。該アルキル基としては、炭
素数１〜６の低級アルキル基が好ましい。該アラルキル
基の好適な例としては、例えば、ベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピル、(１−ナフチル)メチル、
(２−ナフチル)メチルなどが挙げられ、なかでもベンジ
ル、フェネチルなどが好ましい。上記の式(Ｉ)中、Ｙが
Ｃ−Ｇであるとき、Ｇで表されるアミド化されたカルボ
キシル基は、−ＣＯＮ(Ｒ¹)(Ｒ²)（式中、Ｒ¹およびＲ²
は前記と同意義）で表される。上記の式(Ｉ)中、ＹがＣ
−Ｇであるとき、Ｇで表されるアシル基は、−ＣＯ−Ｒ
⁴（Ｒ⁴は炭素数１〜５のアルキル基または、アリール
（aryl）基を示す）で表される。Ｒ⁴で示される炭素数
１〜５のアルキル基としては、メチル、エチル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−
ペンチル、１−エチルプロピルなどが挙げられ、このう
ち、メチル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどが好ま
しい。Ｒ⁴で示されるアリール基としては、単環式また
は縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例とし
ては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェ
ナントリル等の炭素数６〜１４の単環式または縮合多環
式芳香族炭化水素基が挙げられ、とりわけ、フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。

【００２９】Ｇがヒドロキシアルキル基であるとき、か
かるヒドロキシアルキル基のアルキル基としては、上記
Ｒで表される炭化水素残基の例として示した炭素数１〜
８の飽和脂肪族炭化水素残基が挙げられる。該ヒドロキ
シアルキル基は、好ましくは、−ＣＨ₂ＯＨまたは−Ｃ
Ｈ(ＯＨ)−Ｒ⁴（Ｒ⁴は上記と同意義を有する。）で表さ
れる。この式中のＲ⁴は、好ましくは、メチル、エチル
などである。Ｇが保護されたヒドロキシアルキル基であ
るとき、この基中の保護されたヒドロキシは、上記Ｒ¹
またはＲ²で示される炭化水素残基または複素環基の置
換基として例示した置換ヒドロキシル基であってもよ
い。かかる保護されたヒドロキシアルキル基は、−ＣＨ
₂ＯＣＯＲ⁵または−ＣＨ(ＯＣＯＲ⁵)−Ｒ⁴（Ｒ⁴は上記
と同意義を有し、Ｒ⁵はそれぞれ置換基を有していても
よいアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示
す）で表される。Ｒ⁵で示されるアルキル基としては、
炭素数１〜６のアルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。Ｒ⁵で示される
アラルキル基としては、Ｃ_6-14アリール基を置換基とし
て有する炭素数１〜４のアルキル基（アリールアルキル
基）などを意味する。該アリール基としては、例えば、
フェニル、ナフチルなどが挙げられ、該アラルキル基と
しては、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニル
プロピル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）
メチルなどが挙げられる。Ｒ⁵で示されるアリール基と
しては、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
Ｇがハロゲン原子であるとき、かかるハロゲン原子とし
ては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、好ましくは塩素又
は臭素が挙げられる。上記の式(Ｉ)中、ＹがＣ−Ｇであ
るとき、ＲとＧは互いに結合して５員環を形成していて
もよい。かかる構造は、次式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)で表
される。

【００３０】

【化５】

【００３１】〔式中、Ｒ³は水素、置換されていてもよ
い炭化水素残基または置換されていてもよい複素環基を
示し、他の記号は前記と同意義を有する。〕 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中、Ｒ³で表される置換さ
れていてもよい炭化水素残基および置換されていてもよ
い複素環基としては、前記ＲおよびＺ¹として例示した
ものと同様のものが挙げられる。上記の式（Ｉ）中、Ｙ
は、好ましくはＣ−Ｇであり、このうち、ＧがＣ_1-6ア
ルキルオキシカルボニル基であるものがより好ましく、
Ｇがエトキシカルボニル基であるものが特に好ましい。
上記の式（Ｉ）中のｎは、好ましくは０である。上記の
式（Ｉ）中のｋは、好ましくは０である。上記の式
（Ｉ）で表される化合物のうち、特に好ましいものは、
ＹがＣ−Ｇ（Ｇはエトキシカルボニル）、Ｒが−ＣＨ₂
−Ｚ¹、Ｚ¹が１,２,４−トリアゾール−１−イル、環Ａ
の置換基がキノリン環の６位および７位に位置するメト
キシ、環Ｂの置換基が環Ｂの３位にメトキシ基またはイ
ソプロポキシ基、４位にメトキシ基を有し、ｎが０、お
よび、ｋが０である化合物である。

【００３２】上記の式（Ｉ）で表される化合物の好まし
い具体例を以下に示す。４−（３,４−ジメトキシフェ
ニル）−２−エチル−６,７−ジメトキシキノリン−３
−カルボン酸メチルエステル、６−クロロ−２−メチル
−４−（３,４−ジメトキシフェニル）キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ−９−
フェニルフロ〔３,４−b〕キノリン−１（３Ｈ）−オ
ン、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメ
トキシ−２−〔（１−メチルイミダゾール−２−イル）
チオメチル〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−（２−
ヒドロキシエチルチオメチル）−６,７−ジメトキシキ
ナゾリン、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７
−ジメトキシ−２−〔（４−メチル−１,２,４−トリア
ゾール−３−イル）チオメチル〕キナゾリン、

【００３３】４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,
７−ジメトキシ−２−〔（１−メチルイミダゾール−２
−イル）エチル〕キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジ
メトキシ−３−メトキシカルボニルキノリン−２−酢酸
メチルエステル、４−（３,４−ジメトキシフェニル）
−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール
−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル〔以下、化合物（Ａ）と称する〕、４−（３−イ
ソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−６,７−ジメ
トキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、４−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イル
メチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、４
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−６,７
−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
〔以下、化合物（Ｂ）と称する〕、７−ヒドロキシ−６
−メトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２
−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル、４−（３,４−ジ
メトキシフェニル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,
２,４−トリアゾール−１−イルメチル）キノリン−３
−カルボン酸エチルエステル １−オキシド、および２
−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３,４−ジ
メトキシフェニル）−６,７−ジメトキシキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル。

【００３４】本発明で使用することができる化合物(Ｉ)
の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例え
ば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有
機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙
げられる。該無機塩基との塩の好適な例としては、アル
カリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩
など）、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げら
れる。該有機塩基との塩の好適な例としては、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベ
ンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。

【００３５】無機酸との塩の好適な例としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙
げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、
オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩
の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸などとの塩が挙げられる。これらの塩の中でも、ナ
トリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。また、本願発
明における化合物（I）またはその塩は、水和物であっ
てもよい、本発明における化合物（Ｉ）は、例えば、特
開平６−３０６０５２号公報（EP-A-0567107）、特開平
７−１１８２６６号公報（EP-A-0608870）、特開平７−
６９８９０号公報（EP-A-0634169）、特開平８−５３４
１９号公報（EP-A-0686630）および国際特許出願公開 W
O95/24394号公報等に記載の製造法またはそれに準じた
方法に従って、容易に製造することができる。

【００３６】本発明の医薬は、通常一般に用いられる自
体公知の方法に従って製剤化することができる。本発明
で使用する化合物（I）は、薬学的に許容される担体と
配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、座剤などの
固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤な
ど種々の剤型で、人を含む哺乳動物に経口または非経口
的に投与することができる。薬学的に許容される担体と
しては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担
体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、
結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、
懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合
される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色
剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦
形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マン
ニトール、エリスリトール、デンプン、結晶セルロー
ス、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な
例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げ
られる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロ
ース、白糖、Ｄ-マンニトール、トレハロース、デキス
トリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが
挙げられる。

【００３７】崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ
る。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコ
ール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、
トウモロコシ油、トリカプリリンなどが挙げられる。溶
解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、ト
レハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリ
ン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。

【００３８】等張化剤の好適な例としては、例えば塩化
ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げ
られる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げら
れる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルア
ルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤
の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸
などが挙げられる。

【００３９】本発明で使用する化合物（I）の毒性は低
く、例えば、化合物（Ａ）を２０００mg／kgの割合で６
週齢の雌Ｆ３４４／Ｊcl ラットに経口投与し１週間観
察したが死亡例は認められなかった。このように、本発
明で使用する化合物（I）は、哺乳動物（例、ヒト、ウ
マ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）用の免疫抑制剤とし
て有用である。本発明で使用する化合物（I）の投与量
は、対象疾患の種類、投与経路、治療すべき患者の症状
により種々選択できるが、通常、成人１人あたり、経口
投与の場合、一日につき１〜２０００mg、好ましくは１
０〜４００mg、また非経口投与の場合、１〜１０００m
g、好ましくは１〜１００mgの範囲から選択でき、これ
らを１日１〜３回程度に分けて投与できる。

【００４０】本発明における、上記の式（Ｉ）で示され
るキノリンまたはキナゾリン化合物またはその薬学的に
許容しうる塩と組み合わせて（即ち、併用して）用いら
れる薬剤としては、該キノリンまたはキナゾリン化合物
以外の公知の免疫抑制剤、例えば、(i) Ｔ細胞抑制剤、
(ii) 細胞毒性剤（サイトトキシック・ケミカルズ：cyt
otoxic chemicals）、(iii) 抗腫瘍性抗生物質、(iv)
抗リンパ球免疫グロブリンなどが挙げられる。 (i) Ｔ細胞抑制剤は、Ｔ細胞の産生するＴｈ１サイトカ
インおよびＴｈ２サイトカインの産生を主として阻害す
ることによりＴ細胞の応答を抑える薬剤（例、タクロリ
ムス(ＦＫ５０６)、サイクロスポリンＡ（cyclosporin
A）、サイクロスポリンＧなど）、または、Ｔ細胞の産
生するＴｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインの
作用を阻害することによりＴ細胞の応答を抑える薬剤
（例、ラパマイシン（rapamycin）など）であり、その
結果、これらのＴ細胞抑制剤は免疫反応を抑制する。 (ii) 細胞毒性剤（サイトトキシック・ケミカルズ）
は、抗癌剤としても用いられているものであり、活発な
細胞増殖をする細胞、即ち、骨髄造血器の基幹細胞、生
殖細胞、悪性細胞およびリンパ球（Ｔリンパ球とＢリン
パ球）に非特異的に作用するものであり、Ｔリンパ球と
Ｂリンパ球の両者が抑制される結果、いわゆる細胞性免
疫と体液性免疫の両方が抑制される。従って、免疫抑制
作用と同時に骨髄抑制作用および生殖抑制作用を必ず有
するものである。該細胞毒性剤としては、 アルキル
化剤、 核酸代謝拮抗剤、 葉酸代謝拮抗剤などが挙
げられる。 アルキル化剤は、主としてＤＮＡの合成阻害や複製
阻害により、Ｔ細胞またはＢ細胞に障害を与えて免疫を
抑制するものであり、具体的には例えば、シクロフォス
ファミド（cyclophosphamide）、イフォスファミド（if
osfamide）、クロラムブシル（chlorambucil）などが挙
げられる。 核酸代謝拮抗剤は、核酸代謝を阻害することによ
り、主としてＴ細胞へ障害的に作用し、抗体産生を抑制
するものであり、具体的には例えば、６−メルカプトプ
リン（6-mercaptopurine）、アザチオプリン（azathiop
urine）、６−チオグアニン（6-thioguanine）、５−フ
ルオロウラシル（5-fluorouracil）、シトシン・アラビ
ノサイド（cytosine arabinoside）、ミゾリビン（mizo
ribine）などが挙げられる。 葉酸代謝拮抗剤は、葉酸代謝を阻害することによ
り、主としてＴ細胞へ障害的に作用し、抗体産生を抑制
するものであり、具体的には例えば、メソトレキセート
（methotrexate）などが挙げられる。 (iii) 抗腫瘍性抗生物質は、ＤＮＡにインターカレート
（intercalate）することによりＤＮＡ合成やＲＮＡ合
成を阻害し、Ｔ細胞やＢ細胞に障害的に作用するもので
あり、具体的には例えば、アドリアマイシン、ダウノマ
イシンなどが挙げられる。 (iv) 抗リンパ球免疫グロブリンは、主としてＴ細胞に
障害を与えて免疫を抑制するものであり、具体的には例
えば、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ５抗体、抗
ＩＬ−２レセプター抗体が挙げられる。一方、本発明に
おける、上記の式（Ｉ）で示されるキノリンまたはキナ
ゾリン化合物は、Ｔ細胞の産生するサイトカインのうち
インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）やインターロイキ
ン−２（ＩＬ−２）などのＴｈ１サイトカインの産生を
特異的に阻害することによりＴ細胞の応答を抑える結
果、免疫反応を抑制するものである。従って、式（Ｉ）
で示されるキノリンまたはキナゾリン化合物は、それら
化合物以外の前述の免疫抑制剤とは、免疫抑制作用機構
の点において、異なるものである。

【００４１】本発明における医薬組成物としては、特に
上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許
容しうる塩（好ましくは、前述の化合物(Ａ)および化合
物(Ｂ)）とタクロリムス(ＦＫ５０６)、メソトレキセー
トまたはサイクロスポリンＡ（好ましくはＦＫ５０６）
を組み合わせてなる医薬が好ましい。本発明における、
上記の式（Ｉ）で示されるキノリンもしくはキナゾリン
化合物またはその薬学的に許容しうる塩と該キノリンも
しくはキナゾリン化合物以外の公知の免疫抑制剤とを組
み合わせなる医薬は、これらの有効成分を別々にあるい
は同時に、生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合
剤、希釈剤などと混合し、医薬組成物として経口または
非経口的に投与することができる。このとき有効成分を
別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時
に希釈剤などを用いて混合して投与することができる
が、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、または
時間差をおいて同一対象に投与してもよい。上記医薬組
成物としては、経口剤として、例えば顆粒剤，散剤，錠
剤，カプセル剤，シロップ剤，乳剤，懸濁剤等、非経口
剤として、例えば注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射
剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤等），点滴剤，外用剤
（例、経鼻投与製剤，経皮製剤，軟膏剤等），坐剤
（例、直腸坐剤，膣坐剤等）等が挙げられる。これらの
製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公
知の方法により製造することができる。

【００４２】経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤
（例、乳糖，白糖，デンプン，マンニトールなど）、崩
壊剤（例、炭酸カルシウム，カルボキシメチルセルロー
スカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラ
ビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ポリビニール
ピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロース、トレハロ
ースなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マ
グネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）な
どを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマス
キング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の
方法でコーティングすることにより製造される。ここに
おいて、コーティング剤としては、例えばエチルセルロ
ース，ヒドロキシメチルセルロース，ポリオキシエチレ
ングリコール，セルロースアセテートフタレート，ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびオイ
ドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・ア
クリル酸共重合物）などが用いられる。

【００４３】注射剤は、有効成分を分散剤（例、ツイー
ン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米
国），ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ製），ポリエチレ
ングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン
酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プ
ロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノー
ル，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウ
ム，グリセリン，ソルビトール，ブドウ糖，転化糖な
ど）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，
リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴ
マ油，綿実油，コーン油などの植物油、プロピレングリ
コール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することによ
り製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サ
リチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤
（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、塩化ベ
ンザルコニウム，塩酸プロカイン等）等の添加物を用い
てもよい。

【００４４】外用剤は、有効成分を固状、半固状または
液状の組成物とすることにより製造される。例えば、上
記固状の組成物は、有効成分をそのまま、あるいは賦形
剤（例、ラクトース，マンニトール，デンプン，微結晶
セルロース，白糖など）、増粘剤（例、天然ガム類，セ
ルロース誘導体，アクリル酸重合体など）などを添加、
混合して粉状とすることにより製造される。上記液状の
組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造され
る。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、ある
いは軟骨状のものがよい。また、これらの組成物は、い
ずれもｐＨ調節剤（例、炭酸，リン酸，クエン酸，塩
酸，水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ
安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベンザル
コニウムなど）などを含んでいてもよい。坐剤は、有効
成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組
成物とすることにより製造される。該組成物に用いる油
性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、
カカオ脂，ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社
製）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナ
マイトノーベル社製）など〕、あるいは植物油（例、ゴ
マ油，大豆油，綿実油など）などが挙げられる。水性基
剤としては、例えばポリエチレングリコール類，プロピ
レングリコールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤
としては、例えば天然ガム類，セルロース誘導体，ビニ
ール重合体，アクリル酸重合体などが挙げられる。

【００４５】本発明の医薬組成物は、毒性も低く、哺乳
動物（例、ヒト，マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネ
コ，ウシ，ウマ，ブタ，サル等）に対し、安全に用いら
れる。本発明の医薬組成物の投与量は、個々の薬剤の投
与量に準ずればよく、投与対象，投与対象の年齢および
体重，症状，投与時間，剤形，投与方法，薬剤の組み合
わせ等により、それぞれ臨床上用いられる用量を基準と
して適宜選択することができる。投与回数は、一日１〜
３回が適当である。

【００４６】本発明の医薬において、薬剤の配合比は、
投与対象，投与対象の年齢および体重，症状，投与時
間，剤形，投与方法，薬剤の組み合わせ等により、適宜
選択することができる。例えばヒトに対し、上記の式
（Ｉ）で示されるキノリンまたはキナゾリン化合物また
はその薬学的に許容しうる塩（例、化合物(Ａ)または化
合物(Ｂ)）とＴ細胞抑制剤であるタクロリムス(ＦＫ５
０６)とを組み合わせて用いる場合、該化合物またはそ
の薬学的に許容し得る塩１重量部に対し、タクロリムス
(ＦＫ５０６)を通常０.００１〜１０重量部程度、好ま
しくは０.０１〜１重量部程度用いればよい。また、例
えばヒトに対し、上記の式（Ｉ）で示されるキノリンま
たはキナゾリン化合物またはその薬学的に許容しうる塩
（例、化合物(Ａ)または化合物(Ｂ)）とＴ細胞抑制剤で
あるサイクロスポリンＡとを組み合わせて用いる場合、
該化合物またはその薬学的に許容し得る塩１重量部に対
し、サイクロスポリンＡを通常０.０１〜１００重量部
程度、好ましくは０.１〜１０重量部程度用いればよ
い。また、例えばヒトに対し、上記の式（Ｉ）で示され
るキノリンまたはキナゾリン化合物またはその薬学的に
許容し得る塩（例、化合物(Ａ)または化合物(Ｂ)）と葉
酸代謝拮抗剤であるメソトレキセートとを組み合わせて
用いる場合、該化合物またはその薬学的に許容し得る塩
１重量部に対し、メソトレキセートを通常０.０００１
〜１重量部程度、好ましくは０.００１〜０.１重量部程
度用いればよい。

【００４７】本発明の医薬組成物は、各薬剤の単独投与
に比べて著しい免疫抑制作用効果を有する。例えば、免
疫の関与する疾患のモデル動物に対し、個々の薬剤をそ
れぞれ単独投与した場合に比べ、これらを併用投与する
と、低毒性でより強い免疫抑制作用が認められた。従っ
て、本発明の医薬組成物は各薬剤の単独投与に比べより
一層効果的に免疫抑制作用を発揮し、自己免疫疾患を含
む免疫反応関与の疾患の予防または治療、および臓器移
植後の拒絶反応の予防において、有効に用いることがで
きる。さらに、本発明の医薬組成物は、各薬剤の単独投
与の場合と比較した場合、より少量でより十分な効果が
得られることから、従来の免疫抑制剤の有する毒性や副
作用（例えば、腎障害、骨髄抑制、間質性肺炎など）を
軽減することができる。

【００４８】本発明の免疫抑制剤または医薬組成物は、
特に、免疫性サイトカイン〔例えば、インターロイキン
−２（ＩＬ−２）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−
γ）など〕の産生を抑制する作用を有しているものであ
り、人を含む哺乳動物の自己免疫疾患を含む免疫の関与
していると考えられる疾患の治療または予防に有用であ
る。かかる対象疾患としては、例えば全身性エリセマト
ーデス、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、
多発性硬化症、乾癬、慢性肝炎、膀胱ガン、乳ガン、子
宮頸部ガン、慢性リンパ性白血症、慢性骨髄性白血病、
大腸ガン、結腸ガン、直腸ガン、ヘリコバクターピロリ
感染症、ホジキン病、インスリン依存性糖尿病、悪性黒
色腫、多発性骨髄腫、非ホジキン性リンパ腫、非小細胞
肺ガン、卵巣ガン、消化性潰瘍、前立腺ガン、敗血症シ
ョック、結核、不妊症、動脈硬化、ベーチュット病、喘
息、アトピー性皮膚炎、腎炎、全身性真菌感染症、急性
バクテリア髄膜炎、急性心筋梗塞、急性膵炎、急性ウイ
ルス脳炎、成人呼吸促迫症候群、バクテリア肺炎、慢性
膵炎、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウ
イルス感染症、ＡＩＤＳ、ヒトパピローマウイルス感染
症、インフルエンザ、侵襲性ブドウ状球菌感染症、末梢
血管疾患、敗血症、間質性肝疾患、時局性回腸炎、多発
性硬化症などが挙げられる。本発明の免疫抑制剤は、と
りわけ、全身エリセマトーデス、慢性肝炎、間質性肝疾
患、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性回
腸炎または多発性硬化症などの予防または治療に対し好
ましく用いられる。また、本発明の免疫抑制剤は、臓器
移植後の拒絶反応の予防においても有用である。

【００４９】

【発明の実施の形態】以下、実験例を挙げて本発明の医
薬組成分の免疫抑制作用について説明する。 実験例１ ラット脾臓細胞のインターロイキン−２およ
びインターフェロン−γ生成に対する作用 インターロイキン−２（ＩＬ−２）およびインターフェ
ロン−γ（ＩＦＮ−γ）は、Ｔ細胞により生成され、各
々Ｔ細胞の増殖およびマクロファージの活性化をはじめ
とする多様な作用を有するサイトカインであり、免疫反
応において重要な役割を演じている。これらのサイトカ
インの生成抑制は免疫抑制作用の良い指標となる。 i）実験材料および方法 Lewis ラット（雄、８週齢）の脾臓より脾臓細胞を単離
し５％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０（ペニシリ
ン、ストレプトマイシンおよび２−メルカプトエタノー
ルを含む）に浮遊させた。１×１０⁷個の脾臓細胞を２
μg／mlコンカナバリンＡ存在下に２４時間培養した。
培養終了後上清を採取した。上清中のＩＬ−２量の測定
は、培養上清を５０倍希釈しＩＬ−２依存性細胞株であ
るＣＴＬＬ−２細胞の増殖反応を用い³Ｈ−チミジンの
取り込みを指標として測定した。ＩＦＮ−γ量の測定
は、ＥＬＩＳＡキット〔ＧＩＢＣＯ ＰＢＬ（Ｕ.Ｓ.
Ａ.）〕を用いて公知の方法により測定した。

【００５０】ii）結果 化合物（Ａ）および化合物（Ｂ）は、濃度依存的にＩＬ
−２およびＩＦＮ−γの生成を抑制した〔表１〕。

【表１】

【００５１】実験例２ マウスＴリンパ球の抗原刺激に
よるインターロイキン−２およびインターフェロン−γ
生成に対する作用 i）実験材料および方法 卵白アルブミン（ＯＶＡ,１００μg）感作１０日目のＢ
alb/c マウスリンパ節よりリンパ球を単離し１０％牛胎
児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０（ペニシリンおよびス
トレプトマイシンを含む）に浮遊させた。リンパ節細胞
をＸ線照射同系マウス脾臓細胞および５０μg／ml ＯＶ
Ａ存在下での培養と２０ng／ml ＩＬ−２存在下での培
養とを交互に行いＯＶＡ反応性Ｔ細胞ラインを得た。ま
た、ＯＶＡ反応性Ｔ細胞ラインより限界希釈法によりＯ
ＶＡ反応性Ｔ細胞クローンを樹立した。アロ反応性Ｔ細
胞ラインは、Ｂalb/c マウス脾臓細胞をＸ線照射Ａ／Ｊ
マウス脾臓細胞との混合培養と２０ng／ml ＩＬ−２存
在下での培養とを交互に行うことにより作成した。薬物
の作用を検討する際は、ＯＶＡ反応性Ｔ細胞の場合には
Ｘ線照射同系マウス脾臓細胞および５０μg／ml ＯＶＡ
存在下４８時間、アロ反応性Ｔ細胞の場合にはＸ線照射
Ａ／Ｊマウス脾臓細胞存在下２４時間、各々薬物ととも
に培養し、上清中に生成されたＩＦＮ−γおよびＩＬ−
２量をＥＬＩＳＡ法により測定した（実験例１と同
様）。

【００５２】ii）結果 化合物（Ａ）は、ＯＶＡ反応性Ｔ細胞ライン、ＯＶＡ反
応性Ｔ細胞クローンおよびアロ反応性Ｔ細胞ラインによ
るＩＦＮ−γ生成を１μＭ以上で有意に抑制した。ま
た、アロ反応性Ｔ細胞ラインによるＩＬ−２生成を１μ
Ｍ以上で有意に抑制した〔表２〕。

【表２】

【００５３】実験例３ ラットアジュバント関節炎に対
する薬剤の併用効果 各群６匹からなる雄性ルイス（Lewis）系ラット（７週
齢）の右後肢足蹠皮内に完全フロインドアジュバンド
〔Freund's complete adjuvant（０.５％結核死菌の流
動パラフィン懸濁液）〕０.０５mlを注射して感作した
（０日）。化合物Ａ（３.１３mg／kg／dayまたは１２．
５mg／kg／day）、ＦＫ５０６（０．６３mg／kg／day）
およびメソトレキセート（meyhotrexate、０．０５mg／
kg／day）の３種の薬剤を単独または併用して、０.５％
メチルセルロースに懸濁して感作直前（０日）から３０
日まで週５〜６回経口投与した。感作直前（０日）、１
４日および１８日もしくは２１日に左後肢容積を測定
し、非感作ラットに対する足蹠の膨張抑制率を求め〔表
３〕に示した。体重は投与直前に測定し、感作直前（０
日）の体重との差を体重変化量とし〔図１〕および〔図
２〕に示した。結果は、各群（Ｎ＝６）の平均±標準誤
差で表し、スチューデント ｔ−試験（Student's t-te
st）で比較検定した。また、危険率５％未満を有意とし
た。〔表３〕に示した通り、浮腫抑制において、化合物
ＡとＦＫ５０６もしくはメソトレキセートとの併用投与
はそれぞれの単独投与の場合と比べ、特に１８日目およ
び２１日目において相加効果以上の顕著な効果が認めら
れた。また、〔図１〕および〔図２〕から明らかなよう
に、体重変化量においても、化合物ＡとＦＫ５０６もし
くはメソトレキセートとの併用投与はそれぞれの単独投
与の場合と比べ、顕著な改善効果が認められた。

【表３】

【００５４】

【実施例】つぎに、実施例および参考例により本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 参考例１ Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）アセトアミドの製
造 ３,４−ジメトキシアニリン（１００ｇ）をＨ₂Ｏ（８０
０ml）に懸濁し、６５℃以下でＮaＯＨ水溶液（３４.０
ｇ／２００ml）と無水酢酸（８６.６ｇ）を１／５ずつ
交互に加えた後、５５−６０℃で約２０分間撹拌した。
反応液を約５℃まで冷却して１時間撹拌後、析出結晶を
ろ取した。減圧下乾燥して茶褐色結晶のＮ−（３,４−
ジメトキシフェニル）アセトアミド １１９ｇ（収率９
３.２％）を得た。ＩＲ，¹Ｈ−ＮＭＲ測定用サンプル
は、酢酸エチルから再結晶した。 ＩＲ（cm^-1，ＫＢr）：3276, 1653, 1606, 1575, 1520,
1462.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ：2.15(3H,
s), 3.84(6H,s), 6.78(1H,d,J=8.6Hz), 6.88(1H,dd,J=
8.6, 2.4Hz), 7.30(1H,d,J=2.4Hz), 7.55(1H,brs).

【００５５】参考例２ ２−アセチルアミノ−３',４,４',５−テトラメトキシ
ベンゾフェノンの製造 Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１
１４ｇ）、３,４−ジメトキシ安息香酸（１１７ｇ）お
よびポリりん酸（１２０３ｇ）の混合物を９５−１１０
℃下で３時間撹拌した。反応液に冷水（３Ｌ）を加え、
酢酸エチル（３Ｌ）で抽出し抽出液を２Ｎ ＮaＯＨ水
溶液（３Ｌ）で洗浄後、水洗（３Ｌ）した。減圧下濃縮
後、残渣にｎ−ヘキサン（１.２Ｌ）を加えて、約５℃
で３０分間撹拌した。析出結晶をろ取後、減圧下乾燥し
て黄色結晶の２−アセチルアミノ−３',４,４',５−テ
トラメトキシベンゾフェノン１２９ｇ（収率６１.３
％）を得た。ＩＲ，¹Ｈ−ＮＭＲ測定用サンプルは、酢
酸エチルから再結晶した。 ＩＲ（cm^-1，ＫＢr）：2947, 1695, 1678, 1616, 1595.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，３００ＭＨz）δ：2.22(3H,
s), 3.76(3H,s), 3.94(3H,s), 3.98(3H,s), 4.00(3H,
s), 6.93(1H,d,J=7.7Hz), 7.09(1H,s), 7.28(1H,dd,J=
7.7, 1.9Hz), 7.32(1H,s), 8.38(1H,s), 11.0(1H,brs).

【００５６】参考例３ ２−アミノ−３',４,４',５−テトラメトキシベンゾフ
ェノン塩酸塩の製造 ２−アセチルアミノ−３',４,４',５−テトラメトキシ
ベンゾフェノン（１２９ｇ）のイソブタノール（１.４
９Ｌ）溶液に、濃塩酸（４４６ml）を加えて２時間加熱
還流した。反応液を冷却し、約５℃下で２時間撹拌後、
析出結晶をろ取した。減圧下乾燥して帯黄白色結晶の２
−アミノ−３',４,４',５−テトラメトキシベンゾフェ
ノン塩酸塩１１７ｇ（収率９２.３％）を得た。ＩＲ，¹
Ｈ−ＮＭＲ測定用サンプルは、ＥtＯＨから再結晶し
た。 ＩＲ（cm^-1，ＫＢr）：3618, 2839, 2567, 1657, 1628,
1583.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨz）δ：3.58
(3H,s), 3.80(6H,s), 3.85(3H,s), 6.61(1H,brs), 6.93
(1H,s), 7.06(1H,d,J=8.6Hz), 7.20-7.22(2H,m).

【００５７】参考例４ ２−アミノ−３',４,４'，５−テトラメトキシベンゾフ
ェノン塩酸塩３６.０ｇ，４−クロロアセト酢酸エチル
エステル２１.４ｇをエタノール３５０ｍｌ中、撹拌し
ながら、７時間加熱還流した。反応終了後、２０℃以下
でトリエチルアミン１０.６ｇを滴下し、５℃で１時間
撹拌した。結晶をろ過しエタノール５０ｍｌで２回洗浄
後、減圧乾燥し、２−クロロメチル−４−（３,４−ジ
メトキシフェニル）−６,７−ジメトキシキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル４１.０ｇ（収率９２％）
を得た。

【００５８】参考例５． ４−アミノ−１−〔４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−３−エトキシカルボ
ニル−６,７−ジメトキシキノリン−２−イルメチル〕
−４Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム ブロマイドの製
造。 ２−クロロメチル−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（２２.５ｇ，含量９９.１％，５０.０mmo
l）、臭化ナトリウム（５.８１ｇ，５６.５mmol）およ
び４−アミノ−１,２,４−トリアゾール（５.４７ｇ，
６５.１mmol）をＤＭＦ（５０ml）に懸濁し、６５℃で
３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００ml）を加
え、析出結晶をろ取し乾燥した。白色結晶の４−アミノ
−１−〔４−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−６,７−ジメトキシキノリン−２−
イルメチル〕−４Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム ブロ
マイド（３１.１ｇ，含量８３.６％，収率９０.６％）
を得た。構造確認した化合物は、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（移動相 ＣＨ₂Ｃl₂：ＭeＯＨ＝５：
１）および再結晶（４.８％ 含水 ＥtＯＨ）で精製し
た。 ＩＲ（cm^-1, ＫＢr）：3196, 1706, 1518, 1472.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，９０ＭＨz）δ：0.92(3
H,t,J=6.9Hz,CO₂CH ₂CH ₃ ),3.72(3H,s,OMe), 3.77(3H,s,O
Me), 3.86(3H,s,OMe), 3.96(3H,s,OMe), 3.72-4.09(2H,
m,CO ₂CH ₂ ), 5.94(2H,s,CH ₂ N), 6.93-7.31(7H,m), 9.28
(1H,s,CH=N), 10.41(1H,s,CH=N). Anal. Calcd for Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₅Ｂr(0.73 H₂O)：C,51.
10; H,5.05; N,11.92;Br, 13.60. Found : C,51.10; H,4.91; N,11.88; Br,13.55. mp：１８３.８−１８４.４℃

【００５９】参考例６〜１２．参考例５と同様の原料キ
ノリン化合物およびトリアゾール化合物を１：１.３モ
ル比で使用し、同様の手順で、反応溶媒および添加剤の
種類を変えて反応を行った。その結果を〔表４〕に示す
（ＨＰＬＣ 面積百分率は反応液で確認）。

【００６０】

【表４】

【００６１】参考例１３． ４−（３,４−ジメトキシ
フェニル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−ト
リアゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン
酸エチルエステルの製造。 ４−アミノ−１−〔４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−６,７−ジメトキシキ
ノリン−２−イルメチル〕−４Ｈ−１,２,４−トリアゾ
リウム ブロマイド（１０.３１ｇ，含量８３.６％，１
５.０mmol）をＨ₂Ｏ（３７.５ml）に懸濁し氷冷下濃塩
酸（３.８ml，４５mmol）および５.６Ｍ ＮaＮＯ₂ 水溶
液（４.００ml，２２.５mmol）を加え室温下で２時間撹
拌した。反応液に５Ｎ ＮaＯＨ水溶液を中和するまで
（８.７ml）加え析出結晶をろ取し水洗した。白色結晶
として４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジ
メトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメ
チル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル６.６
６ｇ（収率９２.８％）を得た。 ＩＲ（cm^-1, ＫＢr）：1720, 1504, 1468, 1430.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，９０ＭＨz）δ：0.89(3H,t,J=
7.1Hz,CO₂CH ₂CH ₃ ), 3.79(3H,s,OMe), 3.86(3H,s,OMe),
3.96(3H,s,OMe), 4.04(3H,s,OMe), 3.86-4.13(2H,q,J=
7.1Hz,CO ₂CH ₂ ), 5.72(2H,s,CH ₂ N), 6.86-6.95(4H,m),
7.41(1H,s), 7.93(1H,s), 8.23(1H,s). mp：１７５.４−１７６.０℃

【００６２】参考例１４． ４−（３,４−ジメトキシ
フェニル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−ト
リアゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カルボン
酸エチルエステルの製造。 ４−アミノ−１−〔４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−６,７−ジメトキシキ
ノリン−２−イルメチル〕−４Ｈ−１,２,４−トリアゾ
リウム ブロマイド（５０３ｇ，含量８０.９％，０.７
０９mol）をＨ₂Ｏ（５.４４L）に懸濁し、氷冷下で濃塩
酸（１５９g，１.５６mol）および０.６３Ｍ ＮaＮＯ₂
水溶液（１.４６Ｌ，０.９２０mol）を加え、室温下で
３時間撹拌した。反応液に５Ｎ ＮaＯＨ水溶液を中和
するまで（２９５ml）加え析出結晶をろ取し水洗した。
白色結晶として４−（３,４−ジメトキシフェニル）−
６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−
１−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル 〔化合物(Ａ)〕 ３２９ｇ（収率９７.０％）を
得た。

【００６３】本願発明における上記の式（Ｉ）で表され
る化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分と
して含有する免疫抑制剤は、例えば次のような処方によ
って製造することができる。 実施例１

【表５】 上記〔表５〕に示す(１)７５ｇ，(２)７９８.８ｇ，
(３)１６０.２ｇを、流動造粒乾燥機（パウレック社、
型式 ＦＤ−５Ｓ）またはバーチカルグラニュレーター
（パウレック社、型式 ＦＶ−２５）中で、(４)３４.２
ｇの水溶液を結合剤液として造粒した。得られた造粒物
を、乾燥し、整粒後、この整粒末９６１.４ｇを(５)５
１.３ｇ，(６)１０.２６ｇ，(７)３.０８ｇと混合して
混合末を得た。この混合末を打錠機で錠剤とすることに
より、(１)１２.５mgを含有する直径８.０mm、重量１９
０mgの錠剤を製造した。他の用量の錠剤についても同様
の方法で製造した。 得られた錠剤の、硬度・崩壊性・
溶出性等の錠剤特性は、優れたものであった。

【００６４】

【発明の効果】本発明において用いられる化合物（I）
またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有
してなる免疫抑制剤は毒性が低く、安全であり、自己免
疫疾患を含む免疫の関与していると考えられる疾患の予
防または治療および臓器移植後の拒絶反応の予防に用い
ることができる。また、化合物（I）またはその薬学的
に許容される塩とそれ以外の免疫抑制剤からなる医薬組
成物は、各薬剤の単独投与に比べて著しい作用増強効果
を有するため、長期投与しても副作用（例、腎毒性、骨
髄抑制、間質性肺炎など）の発現が少なく、単独投与よ
り一層効果的かつ安全に、免疫の関与していると考えら
れる疾患の予防または治療および臓器移植後の拒絶反応
の予防に用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】アジュバント関節炎ラットの体重変化に対する
化合物Ａとタクロリムス(ＦＫ５０６)との併用効果を示
す。

【図２】アジュバント関節炎ラットの体重変化に対する
化合物Ａとメソトレキセートとの併用効果を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ 403/12 ２３３ 403/12 ２３３

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（I） 【化１】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化も
   しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換
   されていてもよいアシル基、保護されていてもよいヒド
   ロキシアルキル基またはハロゲンを示す。）を、Ｒは置
   換されていてもよい炭化水素残基または置換されていて
   もよい複素環基を、Ｘは酸素原子または酸化されていて
   もよい硫黄原子を、n は０または１を、k は０または１
   を示す。ＧとＲは、互いに結合して環を形成していても
   よい。環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換基を有していても
   よい。〕で表される化合物またはその薬学的に許容され
   る塩を有効成分として含有する免疫抑制剤。
2. 【請求項２】n が０であり、かつ、Ｒで示される置換さ
   れていてもよい炭化水素残基が、 −ＣＨ₂−Ｘ¹−Ｚ¹ 〔式中、Ｘ¹は酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原
   子または−(ＣＨ₂)_m−（mは０〜５の整数を示す）を、
   Ｚ¹は水素、置換されていてもよい炭化水素残基、置換
   されていてもよい複素環基または置換されていてもよい
   アミノ基を示す。〕で表される基である請求項１記載の
   免疫抑制剤。
3. 【請求項３】Ｘ¹が−(ＣＨ₂)_m−の場合、m が０である
   請求項２記載の免疫抑制剤。
4. 【請求項４】Ｚ¹で表される置換されていてもよい複素
   環基が、２ないし３個のヘテロ原子を含む芳香族５員複
   素環基である請求項１記載の免疫抑制剤。
5. 【請求項５】ＹがＣ−Ｇである請求項１記載の免疫抑制
   剤。
6. 【請求項６】ＧがＣ_1-6アルコキシカルボニル基である
   請求項５記載の免疫抑制剤。
7. 【請求項７】Ｇがエトキシカルボニル基である請求項５
   記載の免疫抑制剤。
8. 【請求項８】環Ａが少なくとも１個のアルコキシ基で置
   換されている請求項１記載の免疫抑制剤。
9. 【請求項９】環Ａが２個のメトキシ基で置換されている
   請求項１記載の免疫抑制剤。
10. 【請求項１０】環Ａが、キノリン環またはキナゾリン環
    の６位および７位で２個のメトキシ基により置換されて
    いる請求項１記載の免疫抑制剤。
11. 【請求項１１】環Ｂが少なくとも１個のアルコキシ基で
    置換されている請求項１記載の免疫抑制剤。
12. 【請求項１２】環Ｂが同一または異なる２個のアルコキ
    シ基で置換されている請求項１記載の免疫抑制剤。
13. 【請求項１３】k が０である請求項１記載の免疫抑制
    剤。
14. 【請求項１４】一般式（I）で表される化合物が、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６,
    ７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸メチルエステ
    ル、 ６−クロロ−２−メチル−４−（３,４−ジメトキシフ
    ェニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−９−フェニルフロ〔３,４−b〕キ
    ノリン−１(３Ｈ)−オン、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−〔（１−メチルイミダゾール−２−イル）チオ
    メチル〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ヒド
    ロキシエチルチオメチル）−６,７−ジメトキシキナゾ
    リン、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−〔（４−メチル−１,２,４−トリアゾール−３
    −イル）チオメチル〕キナゾリン、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−〔（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチ
    ル〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−３−メトキシカルボニルキノリン−２−酢酸メチル
    エステル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）
    キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−
    ６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−
    １−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
    テル、 ４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６,
    ７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−
    イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−６,
    ７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−
    イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３,４−ジメト
    キシフェニル）−２−（１,２,４−トリアゾール−１−
    イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）
    キノリン−３−カルボン酸エチルエステル １−オキシ
    ド、または２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４
    −（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキシ
    キノリン−３−カルボン酸エチルエステルである請求項
    １記載の免疫抑制剤。
15. 【請求項１５】免疫性サイトカイン産生抑制作用を有す
    る請求項１記載の免疫抑制剤。
16. 【請求項１６】自己免疫疾患の予防または治療に用いら
    れる請求項１記載の免疫抑制剤。
17. 【請求項１７】全身エリセマトーデス、慢性肝炎、間質
    性肝疾患、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、限
    局性回腸炎または多発性硬化症の予防または治療に用い
    られる請求項１記載の免疫抑制剤。
18. 【請求項１８】臓器移植後の拒絶反応の予防に用いられ
    る請求項１記載の免疫抑制剤。
19. 【請求項１９】一般式（I） 【化２】 〔式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ（Ｇはエステル化も
    しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換
    されていてもよいアシル基、保護されていてもよいヒド
    ロキシアルキル基またはハロゲンを示す。）を、Ｒは置
    換されていてもよい炭化水素残基または置換されていて
    もよい複素環基を、Ｘは酸素原子または酸化されていて
    もよい硫黄原子を、n は０または１を、k は０または１
    を示す。ＧとＲは、互いに結合して環を形成していても
    よい。環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換基を有していても
    よい。〕で表されるキノリンまたはキナゾリン系化合物
    またはその薬学的に許容される塩と前記キノリンまたは
    キナゾリン系化合物以外の免疫抑制剤からなる医薬組成
    物。
20. 【請求項２０】n が０であり、かつ、Ｒで示される置換
    されていてもよい炭化水素残基が、 −ＣＨ₂−Ｘ¹−Ｚ¹ 〔式中、Ｘ¹は酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原
    子または−(ＣＨ₂)_m−（mは０〜５の整数を示す）を、
    Ｚ¹は水素、置換されていてもよい炭化水素残基、置換
    されていてもよい複素環基または置換されていてもよい
    アミノ基を示す。〕で表される基である請求項１９記載
    の医薬組成物。
21. 【請求項２１】Ｘ¹が−(ＣＨ₂)_m−の場合、m が０であ
    る請求項１９記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】Ｚ¹で示される置換されていてもよい複
    素環基が、２ないし３個のヘテロ原子を含む芳香族５員
    複素環基である請求項２０記載の医薬組成物。
23. 【請求項２３】ＹがＣ−Ｇである請求項１９記載の医薬
    組成物。
24. 【請求項２４】ＧがＣ_1-6アルコキシカルボニル基であ
    る請求項２３記載の医薬組成物。
25. 【請求項２５】Ｇがエトキシカルボニル基である請求項
    ２３記載の医薬組成物。
26. 【請求項２６】環Ａが少なくとも１個のアルコキシ基で
    置換されている請求項１９記載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】環Ａが２個のメトキシ基で置換されてい
    る請求項１９記載の医薬組成物。
28. 【請求項２８】環Ａが、キノリン環またはキナゾリン環
    の６位および７位で２個のメトキシ基により置換されて
    いる請求項１９記載の医薬組成物。
29. 【請求項２９】環Ｂが少なくとも１個のアルコキシ基で
    置換されている請求項１９記載の医薬組成物。
30. 【請求項３０】環Ｂが同一または異なる２個のアルコキ
    シ基で置換されている請求項１９記載の医薬組成物。
31. 【請求項３１】k が０である請求項１９記載の医薬組成
    物。
32. 【請求項３２】一般式（I）で表される化合物が、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６,
    ７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸メチルエステ
    ル、 ６−クロロ−２−メチル−４−（３,４−ジメトキシフ
    ェニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−９−フェニルフロ〔３,４−b〕キ
    ノリン−１(３Ｈ)−オン、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−〔（１−メチルイミダゾール−２−イル）チオ
    メチル〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ヒド
    ロキシエチルチオメチル）−６,７−ジメトキシキナゾ
    リン、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−〔（４−メチル−１,２,４−トリアゾール−３
    −イル）チオメチル〕キナゾリン、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−〔（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチ
    ル〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−３−メトキシカルボニルキノリン−２−酢酸メチル
    エステル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）
    キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−
    ６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−
    １−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
    テル、 ４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６,
    ７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−
    イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−６,
    ７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−
    イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３,４−ジメト
    キシフェニル）−２−（１,２,４−トリアゾール−１−
    イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）
    キノリン−３−カルボン酸エチルエステル １−オキシ
    ド、または２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４
    −（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキシ
    キノリン−３−カルボン酸エチルエステルである請求項
    １９記載の医薬組成物。
33. 【請求項３３】免疫性サイトカイン産生抑制作用を有す
    る請求項１９記載の医薬組成物。
34. 【請求項３４】自己免疫疾患の予防または治療に用いら
    れる請求項１９記載の医薬組成物。
35. 【請求項３５】臓器移植後の拒絶反応の予防に用いられ
    る請求項１９記載の医薬組成物。
36. 【請求項３６】一般式（I）で表されるキノリンまたは
    キナゾリン系化合物以外の免疫抑制剤が、Ｔ細胞抑制
    剤、細胞毒性剤、抗腫瘍性抗生物質または抗リンパ球免
    疫グロブリンである請求項１９記載の医薬組成物。
37. 【請求項３７】一般式（I）で表されるキノリンまたは
    キナゾリン系化合物以外の免疫抑制剤が、タクロリム
    ス、メソトレキセートまたはサイクロスポリンＡである
    請求項１９記載の医薬組成物。