RU2241000C2 - Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты - Google Patents
Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2241000C2 RU2241000C2 RU2000113729/04A RU2000113729A RU2241000C2 RU 2241000 C2 RU2241000 C2 RU 2241000C2 RU 2000113729/04 A RU2000113729/04 A RU 2000113729/04A RU 2000113729 A RU2000113729 A RU 2000113729A RU 2241000 C2 RU2241000 C2 RU 2241000C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound according
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 0 Cc1c(*)cc(*)cc1* Chemical compound Cc1c(*)cc(*)cc1* 0.000 description 4
- PXZLZJICBRRFDD-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C)nc2[n]1ccnc2OCc1c(C)cccc1C Chemical compound Cc1c(C)nc2[n]1ccnc2OCc1c(C)cccc1C PXZLZJICBRRFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их терапевтически приемлемым солям, которые ингибируют экзогенную или эндогенную секрецию желудочной кислоты и, следовательно, могут быть использованы в предупреждении и лечении желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. В следующих аспектах данное изобретение относится к соединениям по изобретению для использования в терапии, к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению или его терапевтически приемлемую соль, и к применению этих активных соединений в изготовлении лекарств для вышеуказанного медицинского применения.
Предпосылки изобретения
Замещенные имидазо[1,2-а]пиразины раскрыты в ЕР-А-0068378, US 4507294 и ЕР-А-0204285. Пирроло[2,3-d]пиридазины раскрыты в WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 и WO 95/19980. Пирроло[1,2-а]пиразины раскрыты в US 5041442.
Производные бензимидазола и имидазопиридина, в которых фенильная группировка замещена низшим алкилом в положении 2 и 6 и которые эффективны как ингибиторы желудочно-кишечной Н+, К+-АТФазы, раскрыты в международной патентной заявке PCT/SE 97/00991 (дата подачи: 5 июня 1997) и в шведской патентной заявке №9700661-3 (дата подачи: 25 февраля 1997) соответственно.
Обзор по фармакологии насоса желудочной кислоты (H+, К+-АТФ-аза) опубликован в Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.
Описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I, представляющие собой замещенные гетероциклические соединения, в которых фенильная группировка замещена низшим (С1-С6)алкилом в положении 2 и 6, особенно эффективны в качестве ингибиторов желудочно-кишечной H+, К+-АТФ-азы и, следовательно, в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты.
Таким образом, данное изобретение относится к гетероциклическим соединениям с замещенной фенильной группировкой общей формулы I:
или их фармацевтически приемлемым солям, в которых
R1 представляет собой C1-С6алкил;
R2 представляет собой C1-С6алкил;
R3 представляет собой Н или галоген;
представляет собой замещенный гетероцикл, выбранный из
где R4 представляет собой Н, СН3, CH3OH или CH2CN;
R5 представляет собой Н или C1-С6алкил;
R6 представляет собой Н или C1-С6алкил;
R7 представляет собой Н или C1-С6алкил;
n равно 0 или 1;
Х представляет собой NH или О.
Предпочтительным является соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
представляет собой
где R4, R5 и Х такие, как определено выше.
Также предпочтительным является соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
представляет собой
где R4, R6 и X такие, как определено выше.
Предпочтительным является соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
представляет собой
где R4, R5, R6 и Х такие, как определено выше.
Предпочтительным является соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
представляет собой
где R4, R5, R7 и Х такие, как определено выше.
Предпочтительным является соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
представляет собой
где R4, R5 и Х такие, как определено выше.
Предпочтительным является соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
представляет собой
где R4 и Х такие, как определено выше.
Предпочтительным также является соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 и R2 независимо представляют собой СН3 или СН2СН3.
Наиболее предпочтительным является соединение по изобретению, которое представляет собой 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиразин
или его фармацевтически приемлемую соль.
Также наиболее предпочтительным является соединение по изобретению, которое представляет собой 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензилокси)имидазо[1,2-а]пиразин
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно изобретению предложен также способ получения соединения по изобретению, при котором соединения общей формулы II
где X1 представляет собой ОН или NH2,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R1, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, a Y1 представляет собой отщепляемую группу, такую как галогенид, тозилокси или мезилокси.
Согласно изобретению предложен также способ получения соединения по изобретению, при котором соединения общей формулы IV
где X2 представляет собой отщепляемую группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V
где R1, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, a Y2 представляет собой NH2 или ОН.
Согласно изобретению предложено соединение по изобретению для ингибирования секреции желудочной кислоты.
В данном изобретении предложен также способ ингибирования секреции желудочной кислоты, при котором млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком ингибировании, вводят эффективное количество соединения по изобретению.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическому препарату для использования в ингибировании секреции желудочной кислоты, в котором активный ингредиент представляет собой соединение по изобретению.
Изобретение также относится к фармацевтическому препарату, обладающему противовоспалительной активностью в отношении желудочно-кишечных заболеваний, в котором активный ингредиент представляет собой соединение по изобретению.
Используемый здесь термин "С1-С6алкил" означает нормальную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанного низшего алкила включают в себя метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, а также пентил и гексил с нормальной и с разветвленной цепью.
Термин "галогено" включает в себя фтор, хлор, бром и йод.
Оба чистых энантиомера, рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров входят в объем данного изобретения. Следует иметь в виду, что все возможные диастереомерные формы (чистые энантиомеры, рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров) входят в объем данного изобретения. Данное изобретение охватывает также производные соединений формулы I, которые обладают биологической функцией соединений формулы I.
В зависимости от условий способа конечные продукты формулы I получают либо в нейтральной форме, либо в форме соли. Как свободные основания, так и соли этих конечных продуктов входят в объем данного изобретения.
Соли присоединения кислоты этих новых соединений способом, известным per se, могут быть превращены в свободное основание с использованием основных агентов, таких как щелочь, или посредством ионного обмена. Полученное свободное основание может образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами.
При получении солей присоединения кислоты предпочтительно используют такие кислоты, которые соответственно образуют терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галогеноводородные кислоты, такие как хлороводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, оксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, п-оксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, оксиэтансульфоновая кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота.
При осуществлении заявленных способов получения соединений по изобретению реакцию взаимодействия соединения общей формулы II с соединением общей формулы III удобно проводить в инертном растворителе, например в ацетоне, ацетонитриле, диметоксиэтане, метаноле, этаноле, ксилоле или диметилформамиде, с основанием или без него.
Это основание представляет собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия; алкоголят натрия, такой как метилат натрия и этилат натрия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и карбонат натрия; или органический амин, такой как триэтиламин.
Реакцию взаимодействия соединения общей формулы IV с соединением общей формулы V удобно проводить в инертном растворителе, например в ацетоне, ацетонитриле, диметоксиэтане, метаноле, этаноле, ксилоле или диметилформамиде, с основанием или без него. Основание представляет собой, например, гидроксид щелочного металла, такого как гидроксид натрия и гидроксид калия; алкоголят натрия, такой как метилат натрия и этилат натрия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и гидрид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и карбонат натрия; или органический амин, такой как триэтиламин.
Фармацевтические препараты
В еще одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению или его терапевтически приемлемую соль.
Соединения по изобретению также можно использовать в препаратах вместе с другими активными ингредиентами, например антибиотиками, такими как амоксициллин.
Для клинического применения соединения по изобретению готовят в виде фармацевтических препаратов для перорального, ректального, парентерального или другого способа введения. Фармацевтический препарат содержит соединение по изобретению в сочетании с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым ингредиентом. Носитель может быть в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя или капсулы. Эти фармацевтические препараты составляют следующий объект изобретения. Обычно количество активных соединений находится в пределах от 0,1 до 95% от массы препарата, предпочтительно от 0,1 до 20 мас.% в препаратах для парентерального применения и предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% в препаратах для перорального введения.
При приготовлении фармацевтических препаратов, содержащих соединение по настоящему изобретению, в форме дозировочных единиц для перорального введения выбранное соединение может быть смешано с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин, или с другими подходящими ингредиентами, а также с разрыхлителями и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Затем эту смесь перерабатывают в гранулы или прессуют в таблетки.
Мягкие желатиновые капсулы могут быть приготовлены в виде капсул, содержащих смесь активного соединения или соединений по изобретению, растительного масла, жира или другой подходящей среды для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного соединения. Твердые желатиновые капсулы также могут содержать активное соединение в сочетании с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.
Дозировочные единицы для ректального введения могут быть приготовлены (1) в форме суппозиториев, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральной жировой основой; (2) в форме желатиновых капсул для ректального введения, которые содержат активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другой подходящей средой для желатиновых капсул для ректального введения; (3) в форме готовых микроклизм или (4) в форме сухого препарата для приготовления микроклизм, который подлежит разведению подходящим растворителем непосредственно перед введением.
Жидкие препараты для перорального введения могут быть приготовлены в форме сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих от 0,1 до 20 мас.% активного ингредиента, а остальное - сахар или сахарные спирты и смесь этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. При желании такие жидкие препараты могут содержать красители, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другой загуститель. Жидкие препараты для перорального введения могут быть приготовлены также в форме сухого порошка, который подлежит разведению подходящим растворителем перед использованием.
Растворы для парентерального введения могут быть приготовлены в виде раствора соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно в концентрации от 0,1 до 10 мас.%. Эти растворы могут содержать также стабилизаторы и/или буферы, и их отпускают в стандартных дозах в форме ампул или флаконов.
Растворы для парентерального введения также могут быть приготовлены в виде сухого препарата, который подлежит разведению подходящим растворителем непосредственно перед использованием.
Типичная суточная доза активного вещества варьирует в широких пределах и зависит от различных факторов, таких как, например, индивидуальная потребность пациента, путь введения и заболевание. В общем случае пероральные и парентеральные дозировки должны быть в пределах от 5 до 1000 мг активного ингредиента в сутки.
Соединения по изобретению также могут быть использованы в препаратах вместе с другими активными ингредиентами, например для лечения или профилактики состояний, в которые вовлечена инфекция Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка человека. Такими другими активными ингредиентами могут быть антимикробные средства, в частности:
- b-лактамовые антибиотики, такие как амоксициллин, ампициллин, цефалотин, цефаклор или цефиксим;
- макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин;
- тетрациклины, такие как тетрациклин или доксициклин;
- аминогликозиды, такие как гентамицин, канамицин или амикацин;
- хинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин или эноксацин;
- другие средства, такие как метронидазол, нитрофурантоин или хлорамфеникол; или
- препараты, содержащие соли висмута, такие как основной цитрат висмута, основной салицилат висмута, основной карбонат висмута, основной нитрат висмута или основной галлат висмута.
ПРИМЕРЫ
Пример 1.1
Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиразина
Перемешиваемую смесь 8-хлор-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиразина (0,5 г, 2,8 ммоль) и 2,6-диметилбензиламина (0,41 г, 3,0 ммоль) в ксилоле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Эту смесь выпаривают при пониженном давлении, растворяют в метиленхлориде (20 мл) и промывают 5% раствором карбоната натрия в воде (20 мл). Органический слой отделяют и выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Перекристаллизацией из пентана получают 90 мг (23%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 2,35 (s, 6Н), 2,45 (s, 6H), 4,70(d, 2H), 5,60 (bs, 1Н), 7,05-7,20 (m, 3Н), 7,25 (d, 1Н), 7,40 (d, 1H)
Пример 1.2
Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензилокси)имидазо[1,2-а]пиразина
Гидрид натрия (0,15 г, 3 ммоль) (50% в масле) добавляют к перемешиваемому раствору 2,6-диметилбензилового спирта в ацетонитриле (10 мл). Затем добавляют 8-хлор-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиразина (0,4 г, 2,8 ммоль) и эту реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в метиленхлориде и промывают водой. Органический слой выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат:петролейный эфир (40-60) 1:1. Перекристаллизацией из петролейного эфира получают 0,42 г (50%) указанного в заголовке соединения.
1H-NMR (300 МГц, СDCl3): δ 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3Н), 2,45 (s, 6H), 5,6 (s, 2Н) 6,95-7,15 (m, 3Н), 7,35-7,45 (m 2H).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
1. Эксперименты in vitro
Ингибирование секреции кислоты в изолированных желудочных железах кролика
Ингибирующее действие на секрецию кислоты in vitro в изолированных желудочных железах кролика измеряли, как описано в Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.
Определение H+, К+-АТФ-азной активности
Мембранные везикулы (от 2,5 до 5 мкг) инкубировали в течение 15 минут при +37°С в 18 мМ буфере Pipes/Tris, pH 7,4, содержащем 2 мМ MgCl2, 10 мМ KCl и 2 мМ АТФ. АТФ-азную активность оценивали по высвобождению неорганического фосфата из АТФ, как описано в LcBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.
Соединение Примера 1 имело значение IC50, равное 0,16 мкМ, а соединение Примера 2 имело значение IC50, равное 2,78 мкМ.
2. Эксперименты in vivo
Ингибирующее действие на секрецию кислоты у самок крыс
Используют самок крыс линии Sprague-Dawly. Для сбора желудочных секретов и введения тестируемых веществ им устанавливают канюлированные фистулы в желудок (полость) и в верхнюю часть двенадцатиперстной кишки соответственно. До начала испытаний на восстановительный период после хирургической операции отводят 14 дней.
Перед тестами на секрецию животных на 20 часов лишают пищи, но не воды. Желудок периодически промывают (+37°С) через желудочную канюлю водопроводной водой и подкожно вводят 6 мл Ringer-Glucose. Секрецию кислоты стимулируют инфузией в течение 2,5-4 часов (1,2 мл/час, подкожно) пентагастрина и карбахола (20 и 110 нмоль/кг-час соответственно) и в течение этого времени собирают фракции желудочных секретов за отрезки времени 30 минут. Тестируемые вещества или носитель вводят либо через 60 минут после начала стимулирования (внутривенное и внутридуоденальное дозирование, 1 мл/кг), либо за 2 часа до начала стимулирования (пероральное дозирование, 5 мл/кг, желудочная канюля закрыта). Для исследования продолжительности действия временной интервал между дозированием и стимулированием может быть увеличен. Образцы желудочного сока титруют 0,1М NaOH до рН 7,0 и выход кислоты рассчитывают как произведение объема титранта на концентрацию.
Дальнейшие вычисления основаны на средних значениях ответной реакции для группы из 4-6 крыс. В случае введения во время стимулирования выход кислоты в течение промежутков времени после введения тестируемого вещества или носителя выражают в виде дробных значений ответной реакции, принимая за 1,0 выход кислоты за период 30 минут, предшествующий введению. Процент ингибирования вычисляют из дробных значений ответной реакции, вызванной тестируемым соединением и носителем. В случае введения до стимулирования процент ингибирования вычисляют непосредственно из выхода кислоты, зафиксированного после введения тестируемого соединения и носителя.
Биодоступность у крысы
Используют взрослых крыс линии Sprague-Dawly. За один-три дня до экспериментов всем крысам под наркозом устанавливают канюли в левую каротидную артерию. Крысам, используемым для внутривенных экспериментов, вводят канюли также в шейную вену (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Канюли располагают в затылочной части шеи.
Образцы крови (0,1-0,4 г) многократно отбирают из каротидной артерии с интервалами до 5,5 часа после введения дозы. До анализа тестируемого соединения образцы замораживают.
Биодоступность определяют посредством вычисления отношения между площадью под кривой концентрации в крови/плазме (AUC) после (1) внутридуоденального (в.д.) или перорального (п.о.) введения и (2) внутривенного (в.в.) введения крысе или собаке соответственно.
Площадь под кривой зависимости концентрации в крови от времени, AUC, определяют по логарифмическому/линейному правилу трапеций и экстраполируют в бесконечность путем деления последней установленной концентрации в крови на константу скорости элиминации в конечной фазе. Системную биодоступность (F%) после внутридуоденального или перорального введения вычисляют как
F(%)=(AUC (п.о. или в.д.)/АUС (в.в.))×100.
Ингибирование секреции желудочной кислоты и биодоступность у собак, находящихся в сознании
Используют собак породы Лабрадор или Гончая обоих полов. Им устанавливают дуоденальную фистулу для введения тестируемых соединений или носителя и канюлированную желудочную фистулу или карман Хейденхейма для сбора желудочного секрета.
Перед тестами на секрецию животных держат без пищи в течение около 18 часов, но воду дают без ограничений.
Секрецию желудочной кислоты стимулируют инфузией продолжительностью до 6,5 часа гистамина дигидрохлорида (12 мл/час) в дозе, которая вызывает ответную реакцию, составляющую примерно 80% от индивидуального максимального секреторного ответа, и желудочный сок собирают в последующие 30-минутные отрезки времени. Тестируемое вещество или наполнитель вводят перорально, в.д. или в.в. через 1 час или 1,5 часа после начала инфузии гистамина в объеме 0,5 мл/кг массы тела. В случае перорального введения следует отметить, что тестируемое соединение вводят в секретирующий кислоту желудок собак, снабженных карманом Хейденхейма.
Кислотность образцов желудочного сока определяют титрованием до рН 7,0 и вычисляют выход кислоты. Выход кислоты в промежутки времени сбора после введения тестируемого вещества или носителя выражают в виде дробных значений ответной реакции, принимая за 1,0 выход кислоты за отрезок времени, предшествующий введению. Процент ингибирования вычисляют из дробных значений ответной реакции, вызванной тестируемым соединением и носителем.
Образцы крови для анализа на концентрацию тестируемого соединения в плазме отбирают с интервалами времени до 4 часов после дозирования. После отбора плазму отделяют и замораживают в течение 30 минут и позднее анализируют. Системную биодоступность (F%) после перорального или в.д. введения рассчитывают, как описано выше в модели на крысах.
Claims (16)
1. Гетероциклическое соединение с замещенной фенильной группировкой формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой C1-С6алкил;
R2 представляет собой С1-С6алкил;
R3 представляет собой Н или галоген;
представляет собой замещенный гетероцикл, выбранный из
или
где R4 представляет собой Н, СН3, СН2ОН или CH2CN;
R5 представляет собой Н или C1-С6алкил;
R6 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R7 представляет собой Н или С1-С6алкил;
n = 0 или 1;
Х представляет собой NH или О.
8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 и R2 независимо представляют собой СН3 или СН2СН3.
13. Соединение по любому из пп. 1-10 для ингибирования секреции желудочной кислоты.
14. Способ ингибирования секреции желудочной кислоты, при котором млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком ингибировании, вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-10.
15. Фармацевтический препарат для использования в ингибировании секреции желудочной кислоты, в котором активный ингредиент представляет собой соединение по любому из пп.1-10.
16. Фармацевтический препарат, обладающий противовоспалительной активностью в отношении желудочно-кишечных заболеваний, в котором активный ингредиент представляет собой соединение по любому из пп.1-10.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9704404A SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | New compounds |
SE9704404-4 | 1997-11-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000113729A RU2000113729A (ru) | 2002-04-27 |
RU2241000C2 true RU2241000C2 (ru) | 2004-11-27 |
Family
ID=20409181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000113729/04A RU2241000C2 (ru) | 1997-11-28 | 1998-11-18 | Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6518270B1 (ru) |
EP (1) | EP1042324B1 (ru) |
JP (1) | JP2001525322A (ru) |
KR (1) | KR20010032559A (ru) |
CN (1) | CN1142933C (ru) |
AR (1) | AR016972A1 (ru) |
AT (1) | ATE233263T1 (ru) |
AU (1) | AU752187C (ru) |
BR (1) | BR9814755A (ru) |
CA (1) | CA2311798A1 (ru) |
CZ (1) | CZ292349B6 (ru) |
DE (1) | DE69811735T2 (ru) |
DK (1) | DK1042324T3 (ru) |
EE (1) | EE04060B1 (ru) |
ES (1) | ES2191356T3 (ru) |
HK (1) | HK1030216A1 (ru) |
HU (1) | HUP0100601A3 (ru) |
ID (1) | ID24730A (ru) |
IL (1) | IL136145A0 (ru) |
IS (1) | IS5486A (ru) |
MY (1) | MY121032A (ru) |
NO (1) | NO315704B1 (ru) |
NZ (1) | NZ504355A (ru) |
PL (1) | PL340920A1 (ru) |
PT (1) | PT1042324E (ru) |
RU (1) | RU2241000C2 (ru) |
SE (1) | SE9704404D0 (ru) |
SK (1) | SK283904B6 (ru) |
TR (1) | TR200001530T2 (ru) |
TW (1) | TW515798B (ru) |
UA (1) | UA70932C2 (ru) |
WO (1) | WO1999028322A1 (ru) |
ZA (1) | ZA9810468B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2687093C1 (ru) * | 2013-12-09 | 2019-05-07 | Юсб Байофарма Спрл | Конденсированные производные имидазола и пиразола в качестве модуляторов активности tnf |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0909323B1 (en) | 1996-01-04 | 2007-02-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Helicobacter pylori bacterioferritin |
SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
ES2231275T3 (es) | 1999-10-08 | 2005-05-16 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de fab i. |
DE60230934D1 (de) * | 2001-04-06 | 2009-03-05 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
JP2003119140A (ja) * | 2001-08-08 | 2003-04-23 | Sankyo Co Ltd | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬 |
MXPA04010288A (es) * | 2002-04-19 | 2005-05-17 | Cellular Genomics Inc | Imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilaminas, y metodos para su fabricacion y usos. |
US7312341B2 (en) | 2002-09-09 | 2007-12-25 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | 6-aryl-imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof |
WO2004029057A1 (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Sankyo Company, Limited | 内臓痛の治療または予防のための医薬組成物 |
AU2003266622A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-19 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for inhibiting increase in blood gastrin concentration |
ES2518316T3 (es) | 2002-12-06 | 2014-11-05 | Debiopharm International Sa | Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia |
WO2004072081A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Cellular Genomics, Inc. | Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity |
AR043002A1 (es) * | 2003-02-18 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Imidazopirazinas 6-substituidos |
DE602004016831D1 (de) * | 2003-03-17 | 2008-11-13 | Affinium Pharm Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend |
WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
US7393848B2 (en) | 2003-06-30 | 2008-07-01 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
WO2005019220A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Cellular Genomics Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity |
US20080280944A1 (en) | 2003-11-03 | 2008-11-13 | Paula Fernstrom | Imidazo[1,2-A]Pyridine Derivatives For The Treatment Of Silent Gastro-Esophageal Reflux |
PL1828167T3 (pl) | 2004-06-04 | 2015-02-27 | Debiopharm Int Sa | Pochodne akryloamidu jako środki antybiotykowe |
KR101764575B1 (ko) * | 2004-07-28 | 2017-08-03 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 피롤로〔2,3-c〕피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도 |
AU2005268767A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Altana Pharma Ag | 5-substituted 1H-pyrrolo[3,2-B]pyridines |
DK1805177T3 (da) * | 2004-09-03 | 2010-08-02 | Yuhan Corp | Pyrrolo(3,2-C]pyridinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
US7642269B2 (en) * | 2004-09-03 | 2010-01-05 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-B]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
JP4898683B2 (ja) | 2004-09-03 | 2012-03-21 | ユーハン・コーポレイション | ピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体及びその製造方法 |
ES2367312T3 (es) * | 2004-09-03 | 2011-11-02 | Yuhan Corporation | DERIVADOS DE PIRROLO [3,2-c] PIRIDINA Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS. |
US7777040B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-08-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity |
JP2009507032A (ja) | 2005-09-02 | 2009-02-19 | アボット・ラボラトリーズ | 新規なイミダゾ系複素環 |
KR20080075027A (ko) * | 2005-12-05 | 2008-08-13 | 아피늄 파마슈티컬스, 인크. | Fabi 억제제 및 항박테리아제로서의헤테로시클릴아크릴아미드 화합물 |
TW200808802A (en) * | 2006-06-06 | 2008-02-16 | Schering Corp | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
EP3255045A1 (en) | 2007-02-16 | 2017-12-13 | Debiopharm International SA | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
AU2009215191A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
RS55055B1 (sr) | 2008-12-08 | 2016-12-30 | Gilead Connecticut Inc | Imidazopirazin syk inhibitori |
BRPI0922226A2 (pt) | 2008-12-08 | 2015-12-29 | Gilead Connecticut Inc | inibidores de syk imidazopirazina. |
US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
EP2545052B1 (en) | 2010-03-11 | 2014-11-12 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyridines syk inhibitors |
WO2013190384A1 (en) | 2012-06-19 | 2013-12-27 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide |
KR20170116203A (ko) | 2013-07-30 | 2017-10-18 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | Syk 억제제의 제제 |
MD4659B1 (ru) | 2013-07-30 | 2019-11-30 | Gilead Connecticut Inc | Полиморф ингибиторов SYK |
ES2835549T3 (es) | 2013-12-04 | 2021-06-22 | Kronos Bio Inc | Métodos de tratamiento de cánceres |
TWI735853B (zh) | 2013-12-23 | 2021-08-11 | 美商克洛諾斯生技有限公司 | 脾酪胺酸激酶抑制劑 |
US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
EP3169366A1 (en) | 2014-07-14 | 2017-05-24 | Gilead Sciences, Inc. | Combinations for treating cancers |
PL3419628T3 (pl) | 2016-02-26 | 2021-05-31 | Debiopharm International Sa | Lek do leczenia zakażeń stopy cukrzycowej |
US11384082B2 (en) | 2017-08-25 | 2022-07-12 | Kronos Bio, Inc. | Hydrates of polymorphs of 6-(1H-indazol-6-YL)-N-(4-morpholinophenyl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-A]pyrazin-8-amine bisemsylate as Syk inhibitors |
AU2020225455A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-09-09 | Kronos Bio, Inc. | Solid forms of condensed pyrazines as Syk inhibitors |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4507294A (en) * | 1982-03-08 | 1985-03-26 | Schering Corp. | Imidazo[1,2-a]pyrazines |
EP0068378B1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
IL97931A0 (en) | 1990-04-27 | 1992-06-21 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyridazine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
US5041442A (en) * | 1990-07-31 | 1991-08-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion |
WO1992006979A1 (de) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue diazine |
DK0609328T3 (da) * | 1991-10-25 | 1999-10-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyrrolo-pyridaziner med gastro-intestinal beskyttelsesvirkning |
KR100361199B1 (ko) * | 1994-01-19 | 2003-04-16 | 상꾜 가부시키가이샤 | 피롤로피리다진유도체 |
SE9602286D0 (sv) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Astra Ab | New compounds |
SE9700661D0 (sv) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Astra Ab | New compounds |
SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704404A patent/SE9704404D0/xx unknown
-
1998
- 1998-11-16 ZA ZA9810468A patent/ZA9810468B/xx unknown
- 1998-11-16 AR ARP980105799A patent/AR016972A1/es unknown
- 1998-11-16 TW TW087118942A patent/TW515798B/zh active
- 1998-11-17 MY MYPI98005216A patent/MY121032A/en unknown
- 1998-11-18 RU RU2000113729/04A patent/RU2241000C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 KR KR1020007005804A patent/KR20010032559A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 WO PCT/SE1998/002091 patent/WO1999028322A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 HU HU0100601A patent/HUP0100601A3/hu unknown
- 1998-11-18 TR TR2000/01530T patent/TR200001530T2/xx unknown
- 1998-11-18 ES ES98957270T patent/ES2191356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 CA CA002311798A patent/CA2311798A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-18 ID IDW20000987A patent/ID24730A/id unknown
- 1998-11-18 DK DK98957270T patent/DK1042324T3/da active
- 1998-11-18 EE EEP200000315A patent/EE04060B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 JP JP2000523214A patent/JP2001525322A/ja active Pending
- 1998-11-18 UA UA2000052801A patent/UA70932C2/ru unknown
- 1998-11-18 US US09/194,823 patent/US6518270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 CZ CZ20001947A patent/CZ292349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 PT PT98957270T patent/PT1042324E/pt unknown
- 1998-11-18 DE DE69811735T patent/DE69811735T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 SK SK674-2000A patent/SK283904B6/sk unknown
- 1998-11-18 PL PL98340920A patent/PL340920A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 AU AU13565/99A patent/AU752187C/en not_active Ceased
- 1998-11-18 BR BR9814755-2A patent/BR9814755A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 NZ NZ504355A patent/NZ504355A/en unknown
- 1998-11-18 AT AT98957270T patent/ATE233263T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 IL IL13614598A patent/IL136145A0/xx unknown
- 1998-11-18 EP EP98957270A patent/EP1042324B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 CN CNB98813344XA patent/CN1142933C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-10 IS IS5486A patent/IS5486A/is unknown
- 2000-05-26 NO NO20002721A patent/NO315704B1/no unknown
-
2001
- 2001-02-16 HK HK01101145A patent/HK1030216A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WО 9117164 A1, 14.11.91. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2687093C1 (ru) * | 2013-12-09 | 2019-05-07 | Юсб Байофарма Спрл | Конденсированные производные имидазола и пиразола в качестве модуляторов активности tnf |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2241000C2 (ru) | Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты | |
RU2235725C2 (ru) | Производные имидазопиридина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori | |
EP0906288B1 (en) | New compounds | |
SK109999A3 (en) | Compounds for inhibition of gastric acid secretion | |
EP1105391B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds that inhibit gastric acid secretion, pharmaceutical compositions thereof, and processes for thier preparation | |
US6613775B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds | |
RU2294935C2 (ru) | Имидазопиридиновые производные для применения в терапии в качестве лекарственного средства, ингибирующего протонный насос, и промежуточные соединения для их получения | |
KR100487029B1 (ko) | 신규화합물 | |
MXPA00005111A (en) | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
AU2002324402A1 (en) | Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061119 |