CZ292349B6 - Heterocyklická sloučenina, způsoby její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents
Heterocyklická sloučenina, způsoby její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292349B6 CZ292349B6 CZ20001947A CZ20001947A CZ292349B6 CZ 292349 B6 CZ292349 B6 CZ 292349B6 CZ 20001947 A CZ20001947 A CZ 20001947A CZ 20001947 A CZ20001947 A CZ 20001947A CZ 292349 B6 CZ292349 B6 CZ 292349B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Heterocyklick slou eniny obecn ho vzorce I, p°i em fenylov st je substituov na ni Ü m alkylem v poloze 2 a 6, kter inhibuj exogenn nebo endogenn stimulovanou sekreci alude n kyseliny a mohou tedy b²t pou ity p°i prevenci a l b gastrointestin ln ch z n tliv²ch nemoc .\
Description
Tento vynález se týká nových heterocyklických sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a mohou tedy být použity při prevenci a léčbě gastrointestinálních zánětlivých chorob. V dalších aspektech se tento vynález týká způsobů přípravy takových nových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku, a použití těchto aktivních sloučenin k medicinálním účelům nebo pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Substituované imidazo[l,2-a]pyraziny jsou zveřejněny v EP-A-0 068 378, US patentu 4 507 294 a EP-A-0 204 285. Pyrrol[2,3-d]pyraziny jsou zveřejněny ve WO 91/17146, WO 92/06979, WO 93/08190 a WO 95/19980. Pyrrol[l,2-a]pyraziny jsou zveřejněny v US patentu 5 041 442.
Deriváty benzimidazol- a imidazolpyridinu, v nichž je fenylová část substituována nižším alkylem v poloze 2 až 6 a které jsou účinné jako inhibitory gastrointestinální H*, K+-ATPasy, jsou zveřejněny v mezinárodní patentové přihlášce PCT/SE97/00991 (datum podání: 5. června 1997) respektive ve švédské patentové přihlášce 9700661-3 (datum podání: 25. února 1997).
K přehledu farmakologie pumpy žaludeční kyseliny (Η ,Κ'-ATPasa) viz Sachs a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 35, 277 až 305 (1995).
Bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I, což jsou heterocyklické sloučeniny, ve kterých je fenylová část substituována nižším (tj. obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku) alkylem v poloze 2 a 6, jsou obzvláště účinné jako inhibitory gastrointestinální H+,K+ATPasy a tedy jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I
ru
R2 (I)
R3
- 1 CZ 292349 B6 ve kterém
R1 je Ci-C6alkyl,
R2 je Ci-Cealkyl,
R3 je H nebo halogen a
je substituovaný heterocyklus zvolený z
-2CZ 292349 B6 nebo
kde
R4 je H, CH3, CH2OH nebo CH2CN,
R5 j e H nebo C i-C6alkyl,
R6 je H, Ci-C6aíkyl, aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, aralkyl obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, C2-C6alkenyl, halogen(Q-Cgalkenyl), C2-Cealkinyl, C3-C7cykloalkyl nebo halogen(Ci-Cealkyl),
R7 je H, halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkylthioskupina nebo thiokyanoskupina, n je 0 nebo 1 a
X je NH nebo O, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu také je způsob přípravy svrchu vymezených heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá vtom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Π
(II), ve kterém
X1 je OH nebo NH2 a kruhy A a B mají význam definovaný u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
-3CZ 292349 B6 ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y1 je odstupující skupina.
Předmětem vynálezu rovněž tak je způsob přípravy svrchu vymezených heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém
X2 je odstupující skupina a kruhy A a B mají význam definovaný u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce V
ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y2 jeNH2neboOH.
Předmětem tohoto vynálezu dále je heterocyklická sloučenina svrchu vymezeného obecného vzorce I pro použití při léčbě.
Předmětem vynálezu také je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu vymezenou heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I jako aktivní složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem tohoto vynálezu také je použití svrchu vymezené heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních zánětlivých nemocí, jakož i pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pyroli, kde je sůl upravena k podávání v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
-4CZ 292349 B6
Výše zmíněné heterocykly odpovídající připojenému strukturnímu vzorci lze pojmenovat takto:
imidazo[1t2-aJpyrazin pyrrol[2,3-d]pyrazin
pyrrol[2,3~b]pyridin
pyrrol[1, 2-ajpyrazin imidazol[1,2-b]pyridazin imidazol[1,2-cjpyrimidin kde substituenty mají význam uvedený výše.
-5CZ 292349 B6
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých
R1 je CH3 nebo CH2CH3,
R2 je CH3 nebo CH2CH3 a
R3 je H, Br, Cl nebo F.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou:
ve kterých
R4 je CH3 nebo CH2OH a
X, n, R1, R2, R3, R5, R6 a R7 mají význam definovaný u obecného vzorce I. Obzvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých R1, R2, R3 jsou výhodnými substituenty definovanými výše.
Jak je zde používáno, pojem „Cj-Cealkyl“ označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady uvedených nižších alkylů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobzutyl, se^.-buty, terc.-butyl a penty a hexyl s přímým i rozvětveným řetězcem.
Pojem „halogen“ zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak čisté enantiomery, racemické směsi i nerovnoměrné směsi dvou enantiomerů. Nechť je rozuměno, že veškeré možné diastereomemí formy (čisté
-6CZ 292349 B6 enantiomery, racemické směsi a nerovnoměrné směsi dvou enantiomerů) spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Do tohoto vynálezu jsou také zahrnuty deriváty sloučenin obecného vzorce I, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce I.
V závislosti na podmínkách způsobu se konečné produkty obecného vzorce I získají buď ve formě neutrální nebo ve formě soli. Jak volná báze, tak soli těchto konečných produktů spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Adiční soli nových sloučenin s kyselinou mohou být způsobem známým jako takový převedený na volnou bázi za použití bazických činidel, jako jsou alkalické látky nebo iontoměniče. Získaná volná báze může také tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
Při přípravě adičních solí s kyselinou se výhodně používají takové kyseliny, které vhodně tvoří terapeuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina pyrohorznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina nafitalensulfonová.
Příprava
Předložený vynález také poskytuje následují způsoby A a B pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Způsob A
Způsob A pro přípravu sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce Π
(II), ve kterém
X1 jeOHneboNH2 se mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce ΙΠ
(III ) ,
-Ί CZ 292349 B6 ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y1 je odstupující skupina, jako je halogenid, tosyloxyskupina nebo mesyloxyskupina, na sloučeniny obecného vzorce I.
Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, např. acetonu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu, xylenu nebo dimethylformamidu s nebo bez báze. Bází je např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoxid sodný, jako je methoxid sodný a ethoxid sodný, hydroxid alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako je triethylamin.
Způsob B
Způsob B pro výrobu sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:
sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém
X2 je odstupující skupina, např. halogenid, se mohou nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce V
ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y1 jeNH2neboOH, na sloučeniny obecného vzorce I,
Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, např. acetonu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu, xylenu nebo dimethylformamidu s nebo bez báze. Bází je např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoxid sodný, jako je methoxid sodný a ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo hydrid
-8CZ 292349 B6 draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako je triethylamin.
Farmaceutické formulace
V ještě dalším aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být použity ve formulacích spolu s dalšími aktivními složkami, např. antibiotiky, jako je amoxycilin.
Pro klinické použití jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do farmaceutických formulací pro orální, rektální, parenterální nebo jiný způsob podání. Farmaceutická formulace obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s 1 nebo více farmaceuticky přijatelnými činidly. Nosič může být ve formě tuhého, polotuhého nebo kapalného ředidla nebo kapsle. Farmaceutické přípravy jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvykle je množství aktivních sloučenin mezi 0,1 až 95 % hmotnostními přípravku, výhodně mezi 0,1 až 20 % hmotnostními v přípravcích pro parenterální použití a výhodně mezi 0,1 a 50 % hmotnostními v přípravcích pro orální podání.
Pří přípravě farmaceutických formulací obsahujících sloučenin podle předloženého vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podání může být zvolená sloučenina smíchána s tuhými, práškovými složkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo jiná vhodná složka, stejně jako s desintegračními činidly a mazadly, jako jsou stearat hořečnatý, stearat vápenatý, natriumsteaiylfumarat a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracuje do granulí nebo slisuje do tablet.
Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny s kapslemi obsahujícími směs aktivní sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, rostlinný olej, tuk nebo jiné vhodné vehikulum pro měkké želatinové kapsle. Tuhé želatinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní sloučeniny. Tuhé želatinové kapsle mohou také obsahovat aktivní sloučeninu v kombinaci s tuhými práškovými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky pro rektální podání mohou být připraveny (i) ve formě čípků, které obsahují aktivní substanci smíchanou s neutrálním tukovým základem, (ii) ve formě želatinové rektální kapsle, která obsahuje aktivní substanci ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo jiným vhodným vehikulem pro želatinové rektální kapsle, (iii) ve formě předem připraveného mikroklystýru nebo (iv) ve formě suché mikroklystýrové formulace, která je určena k rekonstrukci ve vhodném rozpouštědle těsně před podáním.
Kapalné přípravky pro orální podání mohou být připraveny ve formě sirupů nebo suspenzí, např. roztoků nebo suspenzí obsahujících od 0,1 % do 20% hmotnostních aktivní složky a zbytky sestávající z cukru nebo cukrových alkoholů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Pokud je to žádoucí, mohou takové kapalné přípravky obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo zahušťovadlo. Kapalné přípravky pro orální podání mohou být také připraveny ve formě suchého prášku k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před použitím.
Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny jako roztoky sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, výhodně v koncentraci od 0,1% do 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizující složky a/nebo pufrovací složky a disperzují se do jednotkových dávek ve formě ampulí nebo skleniček. Roztoky pro
-9CZ 292349 B6 parenterální podání mohou také být připraveny jako suchý přípravek k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle v čase před použitím.
Typická denní dávka aktivní substance se pohybuje v širokém rozmezí a bude záviset na různých faktorech, jako je například individuální požadavek každého pacienta, cesta podání a choroba. Obecně orální a parenterální dávky budou v rozmezí od 5 do 1000 mg aktivní substance za den.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity ve formulacích spolu s jinými aktivními složkami, např. pro léčbu nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pylori. Takové další aktivní složky mohou být antibakteriální činidla, obzvláště:
- β-laktamová antibiotika, jako je amoxycilin, ampicilin, cefalotin, cefaklor nebo cefixim,
- makrolidy, j ako j e erythromycin nebo klarithromycin,
- tetracykliny, jako je tetracyklin nebo doxycyklin,
- aminoglykosidy, jako je gentymycin, kanamycin nebo amikacin,
- chinolony, jako je norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin,
- jiné, jako je metronidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol nebo
- přípravky obsahující bismutové soli, jako je zásaditá sůl kyseliny citrónové s bismutem, zásaditá sůl kyseliny salicylové s bismutem, zásaditá sůl kyseliny uhličité s bismutem, zásaditá sůl kyseliny dusičné s bismutem nebo zásaditá sůl kyseliny gallové s bismutem.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1.1
Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyrazinu
Míchaná směs 8-chlor-(2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazinu (0,5 g, 2,8 mmol) a 2,6-dimethylbenzaminu (0,41 g, 3,0 mmol) v xylenu se 24 hodin udržuje při zpětném toku. Směs se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a promyje se 5% roztokem uhličitanu sodného ve vodě (20 ml). Organická vrstva se oddělí a odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Krystalizací z pentanu se získá 90 mg (23 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
-10CZ 292349 B6 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ Ž,35 (s, 6H), 2,45 (s, 6H), 4,70 (s, 2H), 5,60 (široký s, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
Příklad 1.2
Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzyloxy)imidazo[ 1,2-a]pyrazinu
Hydrid sodný (0,15 g, 3 mm) (50 % v oleji) se přidá k míchanému roztoku 2,6-dimethylbenzylalkoholu v acetonitrilu (10 ml). Přidá se 8-chlor-(2,3-dimethyIimidazol[l,2-a]pyrazin (0,4 g, 3 mmol) a reakční směs se 20 hodin udržuje při zpětném toku. Směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se vodou. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetat:petrolether (teplota varu 40 až 60 °C) 1:1 jako eluentu. Krystalizací z petroletheru se získá 0,42 g (50 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
*H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 5,6 (s, 2H), 6,95-7,15 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H).
Biologické testy
1. Experimenty in vitro
Inhibice sekrece kyseliny v izolovaných králičích žaludečních žlázách
Inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro v izolovaných králičích žaludečních žlázách se měří jak popsal Berlindh a kol., Acta Physiol. Scand., 97,401 - 414 (1976).
Stanovení aktivity H~,K+-ATPasy
Membránové vesikuly (2,5 až 5 pg) se inkubují 15 minut při teplotě +37 °C v 18mM Pipes/Tris pufru s hodnotou pH 7,4 obsahující 2 mM MgCl2, 10 mM KC1 a 2 mM ATP. Aktivita ATPasy se určí jako uvolňování anorganického fosfátu z ATP, jak popsal LeBel a kol., Anal. Biochem., 85 86-89 (1978).
Sloučenina z příkladu 1 má hodnotu IC50 0,16 μΜ a sloučenina z příkladu 2 má hodnotu IC50 2,78 μΜ.
-11 CZ 292349 B6
Experimenty in vivo
Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samic krysy
Použijí se samice krys kmene Sprague-Dawley. Vybaví se kanylovanými píštělemi do žaludku (do lumina) v horní části doudena pro sbírání žaludečních sekretů respektive pro podávání testovaných látek. Po zákroku je před testováním ponecháno 14 dní na zotavenou.
Před sekrečními testy se zvířata na 20 hodin zbaví přístupu k potravě, nikoli však kvodě. Žaludek se opakovaně promyje prostřednictvím žaludeční kanyly vodou z vodovodu (+37 °C) a subkutánně se podá 6 ml Ringerglukózy. Sekrece kyseliny se stimuluje infuzí (1,2 ml/h, subkutánně) pentagastrinu a karbacholu (20, respektive 100 nmol/kg.h) trvající 2,5 až 4 hodiny, během kteréžto doby se sbírají sekrety po 30-minutových frakcích. Testované substance nebo vehikula se podávají buď 60 minut po započetí stimulace (intravenózní a intraduodenální dávkování, 1 ml/kg) nebo 2 hodiny před započetím stimulace (orální dávkování, 5 ml/kg, žaludeční kanyla je uzavřena). Časový interval mezi dávkováním a stimulací se může prodloužit, aby se mohlo studovat trvání účinku. Vzorky žaludečních šťáva se titrují na pH 7,0 pomocí 0,lM roztoku hydroxidu sodného, přičemž se výdej kyseliny vypočítá jako součin titračního objemu a koncentrace.
Další výpočty jsou založeny na skupině středních odpovědí u 4 až 6 krys. V případě podání během stimulace se výdej kyseliny během dob po podání testované substance nebo vehikula vyjádřen jako frakční odpovědi, přičemž výdej kyseliny v 30-minutovém intervalu předcházejícím podání se stanoví jako 1,0. Procento inhibice se vypočítá z frakčních odpovědí vyvolaných testovanou sloučeninou a vehikulem. V případě podání před stimulací se procento inhibice vypočítá přímo z výdaje kyseliny zaznamenaného po testované sloučenině a vehikulu.
Biologická dostupnost u krys
Použijí se dospělé krysy kmene Sprague-Dawly. 1 až 3 dny před experimenty se krysy připraví kanylací levé karodity při anestezii. U krys použitých pro intravenózní experimenty se ještě také kanyluje jugulámí žíla (Popivic, J. Appl. Physiol., 15, 727 - 728 (1960)). Kanyly se exteriorizují na zátylku.
Vzorky krve (0,1 až 0,4 g) se odebírají opakovaně zkarotidy v intervalech až 5,5 hodin po podané dávce. Vzorky se zmrazí až do analýzy testované sloučeniny.
Biologická dostupnost se stanoví výpočtem kvocientu mezi plocho pod křivkou (AUC) koncentrace v krvi/plazmě po (i) intraduodenální (i.d.) nebo orálním (p.o.) podání a (ii) intravenózním (i.v.) podání u krysy, respektive u psa.
Plocha pod křivkou vyjadřující koncentraci v krvi proti času, AUC, se stanoví log/lineámím trapezoidálním pravidlem a extrapoluje se k nekonečnu dělení poslední stanovenou koncentrací v krvi eliminací rychlostní konstanty v konečné fázi. Systémová biologická dostupnost (F%) po intraduodenálním nebo orálním podání se vypočítá jako (F%) = (AU(p.o. nebo i.od.)/AUC(i.v.))xl00
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psů při vědomí
Použijí se Labradorští retrieveři nebo psi plemene Harrier kteréhokoli pohlaví. Vybaví se duodenální pištěli pro podání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanylovanou žaludeční pištěli nebo Heidenhaimovým váčkem ke sbírání žaludečních sekretů.
Před sekrečními testy zvířata 18 hodin hladoví, ale přístup kvodě mají volný. Sekrece žaludeční kyseliny se stimuluje až 6,5 hodiny trvající infuzí dihydrochloridu histaminu (12 ml/h) v dávce
-12CZ 292349 B6 vedoucí k asi 80% individuální maximální sekreční odpovědi, přičemž se žaludeční šťávy sbírají v následných 30-minutových frakcích. Testované substance nebo vehikulum se podávají orálně, i.d. nebo i.v., 1 nebo 1,5 hodiny po započetí infuze histaminu v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě orálního podání je třeba zdůraznit, že testovaná sloučenina se podává do hlavního žaludku secemujícího kyselinu psa vybaveného Heidenhamovým váčkem.
Kyselost vzorků žaludeční šťávy se stanoví titrací na pH 7,0, přičemž se vypočítá výdej kyseliny. Výdej kyseliny během dob sbírání po podání testované substance nebo nosiče je vyjádřen jako frakční odpovědi, přičemž výdej kyseliny ve frakci předcházející podání se stanoví jako 1,0. Procento inhibice se vypočítá z frakčních odpovědí vyvolaných testovanou sloučeninou a nosičem.
Vzorky krve pro analýzu koncentrace testované sloučeniny v plazmě se odebírají v intervalech až 4 hodiny po podání. Plazma se oddělí a zmrazí během 30 minut po odběru a později se analyzuje. Systémová biologická dostupnost (F%) po orálním nebo i.d. podání se vypočítá podle popisu uvedeného výše pro krysí model.
Claims (21)
1. Heterocyklické sloučenina obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 je Ci-C6alkyl,
R2 je Ci-C6alkyl,
R3 je H nebo halogen a
-13CZ 292349 B6 je substituovaný heterocyklus zvolený z
R4
5 nebo
-14CZ 292349 B6 kdé
R4 je H, CH3, CH2OH nebo CH2CN,
R5 je H nebo Ci-C6alkyl,
R6 je H, Ci-Cealkyl, aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, aralkyl obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, C2-C6alkenyl, halogen(C2-C6alkenyl), C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkyl nebo halogen(Ci-C6alkyl),
R7 je H, halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkylthioskupina nebo thiokyanoskupina, n je 0 nebo 1 a
X je NH nebo O, a jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R4 kde R4, R5 a X mají význam definovaný v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
-15CZ 292349 B6 je kde R4, R6, X a n mají význam definovaný v nároku 1,
5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde kde R4, R5, R6 a X mají význam definovaný v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
15
5. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde je
-16CZ 292349 B6 kde R4, R5, R7 a X mají význam definovaný v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde je kde R4, R5 a X mají význam definovaný v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde kde R4 a X mají význam definovaný v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
-17CZ 292349 B6
8. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1, R2, R3, R4, R5, R7 n a X mají význam definovaný v nároku 1 a
R6 je H, Ci~C6alkyl, aralkyl obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, Cr-Cóalkenyl, halogen(C2-C6alkenyl), C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkyl nebo halogen(Ci-C6alkyl), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou nezávisle CH3 nebo CH2CH3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyrazin vzorce
CH, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 2,3-dimethyl-8-(2,6-<limethylbenzyloxy)imidazo[l,2ajpyrazin vzorce
CH, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
-18CZ 292349 B6
12. Způsob přípravy heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, podle některého z nároků lažll,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Π (II), ve kterém
X1 je OH nebo NH2 a kruhy A a B mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ (III) , ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y1 je odstupující skupina.
13. Způsob přípravy heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až
11,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV (IV), ve kterém
X2 je odstupující skupina a kruhy A a B mají význam uvedený v nároku 1,
-19CZ 292349 B6 se sloučeninou obecného vzorce V (V), ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y2 jeNH2neboOH.
14. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 pro použití při léčbě.
15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 jako aktivní složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
16. Použití heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
17. Použití heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro léčbu gastrointestinálních zánětlivých nemocí.
18. Použití heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční siiznice způsobenou Helicobacter pylori, kde je uvedená sůl upravena k podávání v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.
19. Farmaceutická kompozice pro použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že aktivní složkou je heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11.
20. Farmaceutická kompozice pro použití při léčbě gastrointestinálních zánětlivých nemocí, vyznačující se tím, že aktivní složkou je heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11.
21. Farmaceutická kompozice pro použití při léčbě nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční siiznice způsobenou Helicobacter pyroli, vyznačující se tím, že aktivní složkou je heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704404A SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001947A3 CZ20001947A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ292349B6 true CZ292349B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=20409181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001947A CZ292349B6 (cs) | 1997-11-28 | 1998-11-18 | Heterocyklická sloučenina, způsoby její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6518270B1 (cs) |
| EP (1) | EP1042324B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001525322A (cs) |
| KR (1) | KR20010032559A (cs) |
| CN (1) | CN1142933C (cs) |
| AR (1) | AR016972A1 (cs) |
| AT (1) | ATE233263T1 (cs) |
| AU (1) | AU752187C (cs) |
| BR (1) | BR9814755A (cs) |
| CA (1) | CA2311798A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292349B6 (cs) |
| DE (1) | DE69811735T2 (cs) |
| DK (1) | DK1042324T3 (cs) |
| EE (1) | EE04060B1 (cs) |
| ES (1) | ES2191356T3 (cs) |
| HK (1) | HK1030216A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0100601A3 (cs) |
| ID (1) | ID24730A (cs) |
| IL (1) | IL136145A0 (cs) |
| IS (1) | IS5486A (cs) |
| MY (1) | MY121032A (cs) |
| NO (1) | NO315704B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504355A (cs) |
| PL (1) | PL340920A1 (cs) |
| PT (1) | PT1042324E (cs) |
| RU (1) | RU2241000C2 (cs) |
| SE (1) | SE9704404D0 (cs) |
| SK (1) | SK283904B6 (cs) |
| TR (1) | TR200001530T2 (cs) |
| TW (1) | TW515798B (cs) |
| UA (1) | UA70932C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999028322A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810468B (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2283012T3 (es) | 1996-01-04 | 2007-10-16 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Bacterioferritina de helicobacter pylori. |
| SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
| CA2387016C (en) * | 1999-10-08 | 2010-09-28 | William H. Miller | Acrylamide derivatives as fab i inhibitors |
| WO2003088897A2 (en) * | 2001-04-06 | 2003-10-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| JP2003119140A (ja) * | 2001-08-08 | 2003-04-23 | Sankyo Co Ltd | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬 |
| MXPA04010288A (es) * | 2002-04-19 | 2005-05-17 | Cellular Genomics Inc | Imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilaminas, y metodos para su fabricacion y usos. |
| AU2003270489A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-03-29 | Cellular Genomics, Inc. | 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF |
| TW200418479A (en) * | 2002-09-25 | 2004-10-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of visceral pains |
| WO2004029058A1 (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Sankyo Company, Limited | 血中ガストリン濃度上昇の抑制のための医薬組成物 |
| EP1575951B1 (en) * | 2002-12-06 | 2014-06-25 | Debiopharm International SA | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
| WO2004072081A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Cellular Genomics, Inc. | Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity |
| AR043002A1 (es) * | 2003-02-18 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Imidazopirazinas 6-substituidos |
| WO2004082586A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
| US7393848B2 (en) | 2003-06-30 | 2008-07-01 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
| US7259164B2 (en) | 2003-08-11 | 2007-08-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity |
| CN101361738A (zh) | 2003-11-03 | 2009-02-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 |
| PL1828167T3 (pl) * | 2004-06-04 | 2015-02-27 | Debiopharm Int Sa | Pochodne akryloamidu jako środki antybiotykowe |
| KR101764575B1 (ko) * | 2004-07-28 | 2017-08-03 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 피롤로〔2,3-ｃ〕피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도 |
| US20070287726A1 (en) * | 2004-08-02 | 2007-12-13 | Altana Pharma Ag | 5-Substituted 1H-Pyrrolo [3,2-B] Pyridines |
| CA2579083C (en) * | 2004-09-03 | 2011-06-14 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| ES2426920T3 (es) * | 2004-09-03 | 2013-10-25 | Yuhan Corporation | Derivados de pirrolo[3,2-B]piridina y procesos para su preparación |
| AU2005280738B2 (en) | 2004-09-03 | 2010-11-25 | Yuhan Corporation | Pyrrolo(3,2-c)pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| KR100958829B1 (ko) | 2004-09-03 | 2010-05-25 | 주식회사유한양행 | 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| US7777040B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-08-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity |
| TW200800213A (en) | 2005-09-02 | 2008-01-01 | Abbott Lab | Novel imidazo based heterocycles |
| WO2007067416A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
| WO2007145921A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
| EP2054422B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-06-14 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as fab i inhibitors |
| EP3255045A1 (en) * | 2007-02-16 | 2017-12-13 | Debiopharm International SA | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| US20090221612A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-09-03 | Mitchell Scott A | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
| US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
| ES2744541T3 (es) | 2008-12-08 | 2020-02-25 | Gilead Connecticut Inc | Inhibidores de imidazopirazina Syk |
| PE20140975A1 (es) | 2008-12-08 | 2014-08-25 | Gilead Connecticut Inc | Derivados de imidazopirazina como inhibidores de syk |
| US9562056B2 (en) | 2010-03-11 | 2017-02-07 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyridines Syk inhibitors |
| JP6085026B2 (ja) | 2012-06-19 | 2017-02-22 | デビオファーム インターナショナル エスエーＤｅｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓａ | （ｅ）−ｎ−メチル−ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのプロドラッグ誘導体 |
| MY176803A (en) | 2013-07-30 | 2020-08-21 | Gilead Connecticut Inc | Polymorph of syk inhibitors |
| EA201690127A1 (ru) | 2013-07-30 | 2016-07-29 | Джилид Коннектикут, Инк. | Состав на основе ингибиторов syk |
| CN105764516A (zh) | 2013-12-04 | 2016-07-13 | 吉利德科学公司 | 治疗癌症的方法 |
| GB201321738D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
| US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
| TWI662037B (zh) | 2013-12-23 | 2019-06-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 脾酪胺酸激酶抑制劑 |
| SG11201610551TA (en) | 2014-07-14 | 2017-01-27 | Gilead Sciences Inc | Combinations for treating cancers |
| US10751351B2 (en) | 2016-02-26 | 2020-08-25 | Debiopharm International S.A. | Medicament for treatment of diabetic foot infections |
| CN111051311A (zh) | 2017-08-25 | 2020-04-21 | 吉利德科学公司 | Syk抑制剂的多晶型物 |
| US11339168B2 (en) | 2019-02-22 | 2022-05-24 | Kronos Bio, Inc. | Crystalline forms of 6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine as Syk inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507294A (en) | 1982-03-08 | 1985-03-26 | Schering Corp. | Imidazo[1,2-a]pyrazines |
| EP0068378B1 (en) | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| IL97931A0 (en) | 1990-04-27 | 1992-06-21 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyridazine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5041442A (en) | 1990-07-31 | 1991-08-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion |
| WO1992006979A1 (de) | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue diazine |
| ATE179419T1 (de) * | 1991-10-25 | 1999-05-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen |
| NZ278675A (en) * | 1994-01-19 | 1997-07-27 | Sankyo Co | Pyrrolopyridazine derivatives; medicaments |
| SE9602286D0 (sv) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Astra Ab | New compounds |
| SE9700661D0 (sv) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Astra Ab | New compounds |
| SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704404A patent/SE9704404D0/xx unknown
-
1998
- 1998-11-16 ZA ZA9810468A patent/ZA9810468B/xx unknown
- 1998-11-16 TW TW087118942A patent/TW515798B/zh active
- 1998-11-16 AR ARP980105799A patent/AR016972A1/es unknown
- 1998-11-17 MY MYPI98005216A patent/MY121032A/en unknown
- 1998-11-18 HU HU0100601A patent/HUP0100601A3/hu unknown
- 1998-11-18 PT PT98957270T patent/PT1042324E/pt unknown
- 1998-11-18 DK DK98957270T patent/DK1042324T3/da active
- 1998-11-18 JP JP2000523214A patent/JP2001525322A/ja active Pending
- 1998-11-18 KR KR1020007005804A patent/KR20010032559A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 ES ES98957270T patent/ES2191356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 PL PL98340920A patent/PL340920A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 AU AU13565/99A patent/AU752187C/en not_active Ceased
- 1998-11-18 ID IDW20000987A patent/ID24730A/id unknown
- 1998-11-18 WO PCT/SE1998/002091 patent/WO1999028322A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 EP EP98957270A patent/EP1042324B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 UA UA2000052801A patent/UA70932C2/uk unknown
- 1998-11-18 IL IL13614598A patent/IL136145A0/xx unknown
- 1998-11-18 DE DE69811735T patent/DE69811735T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 RU RU2000113729/04A patent/RU2241000C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 NZ NZ504355A patent/NZ504355A/en unknown
- 1998-11-18 SK SK674-2000A patent/SK283904B6/sk unknown
- 1998-11-18 AT AT98957270T patent/ATE233263T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 US US09/194,823 patent/US6518270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 TR TR2000/01530T patent/TR200001530T2/xx unknown
- 1998-11-18 CA CA002311798A patent/CA2311798A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-18 CZ CZ20001947A patent/CZ292349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 BR BR9814755-2A patent/BR9814755A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 CN CNB98813344XA patent/CN1142933C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 EE EEP200000315A patent/EE04060B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 IS IS5486A patent/IS5486A/is unknown
- 2000-05-26 NO NO20002721A patent/NO315704B1/no unknown
-
2001
- 2001-02-16 HK HK01101145A patent/HK1030216A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292349B6 (cs) | Heterocyklická sloučenina, způsoby její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
| US6313136B1 (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| RU2193036C2 (ru) | Производные имидазо[1,2-а]пиридина, способы их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori | |
| EP1105391B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds that inhibit gastric acid secretion, pharmaceutical compositions thereof, and processes for thier preparation | |
| US6613775B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds | |
| RU2294935C2 (ru) | Имидазопиридиновые производные для применения в терапии в качестве лекарственного средства, ингибирующего протонный насос, и промежуточные соединения для их получения | |
| ZA200510455B (en) | Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect | |
| MXPA00005111A (en) | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| MXPA01001720A (en) | New compounds | |
| AU2002324402A1 (en) | Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect | |
| MXPA00010231A (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061118 |