CZ292349B6 - Heterocyklická sloučenina, způsoby její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents
Heterocyklická sloučenina, způsoby její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292349B6 CZ292349B6 CZ20001947A CZ20001947A CZ292349B6 CZ 292349 B6 CZ292349 B6 CZ 292349B6 CZ 20001947 A CZ20001947 A CZ 20001947A CZ 20001947 A CZ20001947 A CZ 20001947A CZ 292349 B6 CZ292349 B6 CZ 292349B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 claims description 2
- LZFXMIHHUPVZFQ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine Chemical compound N=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1C LZFXMIHHUPVZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000005031 thiocyano group Chemical group S(C#N)* 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 claims 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 claims 1
- MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=NC=CN21 MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 17
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- -1 pyrrolo [1,2-a] pyrazine imidazole Chemical compound 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 3
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JPEYJQDKTDVJSZ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CO JPEYJQDKTDVJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRBPHCZIAXTAX-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;pyridazine Chemical compound C1=CNC=N1.C1=CC=NN=C1 WCRBPHCZIAXTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZOLMVGQYTQQV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=NC=CN2C(C)=C(C)N=C21 YMZOLMVGQYTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical class C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZLZJICBRRFDD-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound N=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1C PXZLZJICBRRFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XWNOTOKFKBDMAP-UHFFFAOYSA-N [Bi].[N+](=O)(O)[O-] Chemical compound [Bi].[N+](=O)(O)[O-] XWNOTOKFKBDMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- OXVUOXIYUOVHRJ-UHFFFAOYSA-N bismuth;carbonic acid Chemical compound [Bi].OC(O)=O OXVUOXIYUOVHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005236 imidazo[1,2-a]pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Heterocyklick slou eniny obecn ho vzorce I, p°i em fenylov st je substituov na ni Ü m alkylem v poloze 2 a 6, kter inhibuj exogenn nebo endogenn stimulovanou sekreci alude n kyseliny a mohou tedy b²t pou ity p°i prevenci a l b gastrointestin ln ch z n tliv²ch nemoc .\
Description
Tento vynález se týká nových heterocyklických sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a mohou tedy být použity při prevenci a léčbě gastrointestinálních zánětlivých chorob. V dalších aspektech se tento vynález týká způsobů přípravy takových nových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku, a použití těchto aktivních sloučenin k medicinálním účelům nebo pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Substituované imidazo[l,2-a]pyraziny jsou zveřejněny v EP-A-0 068 378, US patentu 4 507 294 a EP-A-0 204 285. Pyrrol[2,3-d]pyraziny jsou zveřejněny ve WO 91/17146, WO 92/06979, WO 93/08190 a WO 95/19980. Pyrrol[l,2-a]pyraziny jsou zveřejněny v US patentu 5 041 442.
Deriváty benzimidazol- a imidazolpyridinu, v nichž je fenylová část substituována nižším alkylem v poloze 2 až 6 a které jsou účinné jako inhibitory gastrointestinální H*, K+-ATPasy, jsou zveřejněny v mezinárodní patentové přihlášce PCT/SE97/00991 (datum podání: 5. června 1997) respektive ve švédské patentové přihlášce 9700661-3 (datum podání: 25. února 1997).
K přehledu farmakologie pumpy žaludeční kyseliny (Η ,Κ'-ATPasa) viz Sachs a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 35, 277 až 305 (1995).
Bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I, což jsou heterocyklické sloučeniny, ve kterých je fenylová část substituována nižším (tj. obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku) alkylem v poloze 2 a 6, jsou obzvláště účinné jako inhibitory gastrointestinální H+,K+ATPasy a tedy jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I
ru
R2 (I)
R3
- 1 CZ 292349 B6 ve kterém
R1 je Ci-C6alkyl,
R2 je Ci-Cealkyl,
R3 je H nebo halogen a
je substituovaný heterocyklus zvolený z
-2CZ 292349 B6 nebo
kde
R4 je H, CH3, CH2OH nebo CH2CN,
R5 j e H nebo C i-C6alkyl,
R6 je H, Ci-C6aíkyl, aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, aralkyl obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, C2-C6alkenyl, halogen(Q-Cgalkenyl), C2-Cealkinyl, C3-C7cykloalkyl nebo halogen(Ci-Cealkyl),
R7 je H, halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkylthioskupina nebo thiokyanoskupina, n je 0 nebo 1 a
X je NH nebo O, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu také je způsob přípravy svrchu vymezených heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá vtom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Π
(II), ve kterém
X1 je OH nebo NH2 a kruhy A a B mají význam definovaný u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
-3CZ 292349 B6 ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y1 je odstupující skupina.
Předmětem vynálezu rovněž tak je způsob přípravy svrchu vymezených heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém
X2 je odstupující skupina a kruhy A a B mají význam definovaný u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce V
ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y2 jeNH2neboOH.
Předmětem tohoto vynálezu dále je heterocyklická sloučenina svrchu vymezeného obecného vzorce I pro použití při léčbě.
Předmětem vynálezu také je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu vymezenou heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I jako aktivní složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem tohoto vynálezu také je použití svrchu vymezené heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních zánětlivých nemocí, jakož i pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pyroli, kde je sůl upravena k podávání v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
-4CZ 292349 B6
Výše zmíněné heterocykly odpovídající připojenému strukturnímu vzorci lze pojmenovat takto:
imidazo[1t2-aJpyrazin pyrrol[2,3-d]pyrazin
pyrrol[2,3~b]pyridin
pyrrol[1, 2-ajpyrazin imidazol[1,2-b]pyridazin imidazol[1,2-cjpyrimidin kde substituenty mají význam uvedený výše.
-5CZ 292349 B6
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých
R1 je CH3 nebo CH2CH3,
R2 je CH3 nebo CH2CH3 a
R3 je H, Br, Cl nebo F.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou:
ve kterých
R4 je CH3 nebo CH2OH a
X, n, R1, R2, R3, R5, R6 a R7 mají význam definovaný u obecného vzorce I. Obzvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých R1, R2, R3 jsou výhodnými substituenty definovanými výše.
Jak je zde používáno, pojem „Cj-Cealkyl“ označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady uvedených nižších alkylů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobzutyl, se^.-buty, terc.-butyl a penty a hexyl s přímým i rozvětveným řetězcem.
Pojem „halogen“ zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak čisté enantiomery, racemické směsi i nerovnoměrné směsi dvou enantiomerů. Nechť je rozuměno, že veškeré možné diastereomemí formy (čisté
-6CZ 292349 B6 enantiomery, racemické směsi a nerovnoměrné směsi dvou enantiomerů) spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Do tohoto vynálezu jsou také zahrnuty deriváty sloučenin obecného vzorce I, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce I.
V závislosti na podmínkách způsobu se konečné produkty obecného vzorce I získají buď ve formě neutrální nebo ve formě soli. Jak volná báze, tak soli těchto konečných produktů spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Adiční soli nových sloučenin s kyselinou mohou být způsobem známým jako takový převedený na volnou bázi za použití bazických činidel, jako jsou alkalické látky nebo iontoměniče. Získaná volná báze může také tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
Při přípravě adičních solí s kyselinou se výhodně používají takové kyseliny, které vhodně tvoří terapeuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina pyrohorznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina nafitalensulfonová.
Příprava
Předložený vynález také poskytuje následují způsoby A a B pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Způsob A
Způsob A pro přípravu sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce Π
(II), ve kterém
X1 jeOHneboNH2 se mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce ΙΠ
(III ) ,
-Ί CZ 292349 B6 ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y1 je odstupující skupina, jako je halogenid, tosyloxyskupina nebo mesyloxyskupina, na sloučeniny obecného vzorce I.
Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, např. acetonu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu, xylenu nebo dimethylformamidu s nebo bez báze. Bází je např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoxid sodný, jako je methoxid sodný a ethoxid sodný, hydroxid alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako je triethylamin.
Způsob B
Způsob B pro výrobu sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:
sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém
X2 je odstupující skupina, např. halogenid, se mohou nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce V
ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y1 jeNH2neboOH, na sloučeniny obecného vzorce I,
Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, např. acetonu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu, xylenu nebo dimethylformamidu s nebo bez báze. Bází je např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoxid sodný, jako je methoxid sodný a ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo hydrid
-8CZ 292349 B6 draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako je triethylamin.
Farmaceutické formulace
V ještě dalším aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být použity ve formulacích spolu s dalšími aktivními složkami, např. antibiotiky, jako je amoxycilin.
Pro klinické použití jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do farmaceutických formulací pro orální, rektální, parenterální nebo jiný způsob podání. Farmaceutická formulace obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s 1 nebo více farmaceuticky přijatelnými činidly. Nosič může být ve formě tuhého, polotuhého nebo kapalného ředidla nebo kapsle. Farmaceutické přípravy jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvykle je množství aktivních sloučenin mezi 0,1 až 95 % hmotnostními přípravku, výhodně mezi 0,1 až 20 % hmotnostními v přípravcích pro parenterální použití a výhodně mezi 0,1 a 50 % hmotnostními v přípravcích pro orální podání.
Pří přípravě farmaceutických formulací obsahujících sloučenin podle předloženého vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podání může být zvolená sloučenina smíchána s tuhými, práškovými složkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo jiná vhodná složka, stejně jako s desintegračními činidly a mazadly, jako jsou stearat hořečnatý, stearat vápenatý, natriumsteaiylfumarat a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracuje do granulí nebo slisuje do tablet.
Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny s kapslemi obsahujícími směs aktivní sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, rostlinný olej, tuk nebo jiné vhodné vehikulum pro měkké želatinové kapsle. Tuhé želatinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní sloučeniny. Tuhé želatinové kapsle mohou také obsahovat aktivní sloučeninu v kombinaci s tuhými práškovými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky pro rektální podání mohou být připraveny (i) ve formě čípků, které obsahují aktivní substanci smíchanou s neutrálním tukovým základem, (ii) ve formě želatinové rektální kapsle, která obsahuje aktivní substanci ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo jiným vhodným vehikulem pro želatinové rektální kapsle, (iii) ve formě předem připraveného mikroklystýru nebo (iv) ve formě suché mikroklystýrové formulace, která je určena k rekonstrukci ve vhodném rozpouštědle těsně před podáním.
Kapalné přípravky pro orální podání mohou být připraveny ve formě sirupů nebo suspenzí, např. roztoků nebo suspenzí obsahujících od 0,1 % do 20% hmotnostních aktivní složky a zbytky sestávající z cukru nebo cukrových alkoholů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Pokud je to žádoucí, mohou takové kapalné přípravky obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo zahušťovadlo. Kapalné přípravky pro orální podání mohou být také připraveny ve formě suchého prášku k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před použitím.
Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny jako roztoky sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, výhodně v koncentraci od 0,1% do 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizující složky a/nebo pufrovací složky a disperzují se do jednotkových dávek ve formě ampulí nebo skleniček. Roztoky pro
-9CZ 292349 B6 parenterální podání mohou také být připraveny jako suchý přípravek k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle v čase před použitím.
Typická denní dávka aktivní substance se pohybuje v širokém rozmezí a bude záviset na různých faktorech, jako je například individuální požadavek každého pacienta, cesta podání a choroba. Obecně orální a parenterální dávky budou v rozmezí od 5 do 1000 mg aktivní substance za den.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity ve formulacích spolu s jinými aktivními složkami, např. pro léčbu nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pylori. Takové další aktivní složky mohou být antibakteriální činidla, obzvláště:
- β-laktamová antibiotika, jako je amoxycilin, ampicilin, cefalotin, cefaklor nebo cefixim,
- makrolidy, j ako j e erythromycin nebo klarithromycin,
- tetracykliny, jako je tetracyklin nebo doxycyklin,
- aminoglykosidy, jako je gentymycin, kanamycin nebo amikacin,
- chinolony, jako je norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin,
- jiné, jako je metronidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol nebo
- přípravky obsahující bismutové soli, jako je zásaditá sůl kyseliny citrónové s bismutem, zásaditá sůl kyseliny salicylové s bismutem, zásaditá sůl kyseliny uhličité s bismutem, zásaditá sůl kyseliny dusičné s bismutem nebo zásaditá sůl kyseliny gallové s bismutem.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1.1
Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyrazinu
Míchaná směs 8-chlor-(2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyrazinu (0,5 g, 2,8 mmol) a 2,6-dimethylbenzaminu (0,41 g, 3,0 mmol) v xylenu se 24 hodin udržuje při zpětném toku. Směs se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a promyje se 5% roztokem uhličitanu sodného ve vodě (20 ml). Organická vrstva se oddělí a odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Krystalizací z pentanu se získá 90 mg (23 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
-10CZ 292349 B6 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ Ž,35 (s, 6H), 2,45 (s, 6H), 4,70 (s, 2H), 5,60 (široký s, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
Příklad 1.2
Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzyloxy)imidazo[ 1,2-a]pyrazinu
Hydrid sodný (0,15 g, 3 mm) (50 % v oleji) se přidá k míchanému roztoku 2,6-dimethylbenzylalkoholu v acetonitrilu (10 ml). Přidá se 8-chlor-(2,3-dimethyIimidazol[l,2-a]pyrazin (0,4 g, 3 mmol) a reakční směs se 20 hodin udržuje při zpětném toku. Směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se vodou. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetat:petrolether (teplota varu 40 až 60 °C) 1:1 jako eluentu. Krystalizací z petroletheru se získá 0,42 g (50 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
*H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 5,6 (s, 2H), 6,95-7,15 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H).
Biologické testy
1. Experimenty in vitro
Inhibice sekrece kyseliny v izolovaných králičích žaludečních žlázách
Inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro v izolovaných králičích žaludečních žlázách se měří jak popsal Berlindh a kol., Acta Physiol. Scand., 97,401 - 414 (1976).
Stanovení aktivity H~,K+-ATPasy
Membránové vesikuly (2,5 až 5 pg) se inkubují 15 minut při teplotě +37 °C v 18mM Pipes/Tris pufru s hodnotou pH 7,4 obsahující 2 mM MgCl2, 10 mM KC1 a 2 mM ATP. Aktivita ATPasy se určí jako uvolňování anorganického fosfátu z ATP, jak popsal LeBel a kol., Anal. Biochem., 85 86-89 (1978).
Sloučenina z příkladu 1 má hodnotu IC50 0,16 μΜ a sloučenina z příkladu 2 má hodnotu IC50 2,78 μΜ.
-11 CZ 292349 B6
Experimenty in vivo
Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samic krysy
Použijí se samice krys kmene Sprague-Dawley. Vybaví se kanylovanými píštělemi do žaludku (do lumina) v horní části doudena pro sbírání žaludečních sekretů respektive pro podávání testovaných látek. Po zákroku je před testováním ponecháno 14 dní na zotavenou.
Před sekrečními testy se zvířata na 20 hodin zbaví přístupu k potravě, nikoli však kvodě. Žaludek se opakovaně promyje prostřednictvím žaludeční kanyly vodou z vodovodu (+37 °C) a subkutánně se podá 6 ml Ringerglukózy. Sekrece kyseliny se stimuluje infuzí (1,2 ml/h, subkutánně) pentagastrinu a karbacholu (20, respektive 100 nmol/kg.h) trvající 2,5 až 4 hodiny, během kteréžto doby se sbírají sekrety po 30-minutových frakcích. Testované substance nebo vehikula se podávají buď 60 minut po započetí stimulace (intravenózní a intraduodenální dávkování, 1 ml/kg) nebo 2 hodiny před započetím stimulace (orální dávkování, 5 ml/kg, žaludeční kanyla je uzavřena). Časový interval mezi dávkováním a stimulací se může prodloužit, aby se mohlo studovat trvání účinku. Vzorky žaludečních šťáva se titrují na pH 7,0 pomocí 0,lM roztoku hydroxidu sodného, přičemž se výdej kyseliny vypočítá jako součin titračního objemu a koncentrace.
Další výpočty jsou založeny na skupině středních odpovědí u 4 až 6 krys. V případě podání během stimulace se výdej kyseliny během dob po podání testované substance nebo vehikula vyjádřen jako frakční odpovědi, přičemž výdej kyseliny v 30-minutovém intervalu předcházejícím podání se stanoví jako 1,0. Procento inhibice se vypočítá z frakčních odpovědí vyvolaných testovanou sloučeninou a vehikulem. V případě podání před stimulací se procento inhibice vypočítá přímo z výdaje kyseliny zaznamenaného po testované sloučenině a vehikulu.
Biologická dostupnost u krys
Použijí se dospělé krysy kmene Sprague-Dawly. 1 až 3 dny před experimenty se krysy připraví kanylací levé karodity při anestezii. U krys použitých pro intravenózní experimenty se ještě také kanyluje jugulámí žíla (Popivic, J. Appl. Physiol., 15, 727 - 728 (1960)). Kanyly se exteriorizují na zátylku.
Vzorky krve (0,1 až 0,4 g) se odebírají opakovaně zkarotidy v intervalech až 5,5 hodin po podané dávce. Vzorky se zmrazí až do analýzy testované sloučeniny.
Biologická dostupnost se stanoví výpočtem kvocientu mezi plocho pod křivkou (AUC) koncentrace v krvi/plazmě po (i) intraduodenální (i.d.) nebo orálním (p.o.) podání a (ii) intravenózním (i.v.) podání u krysy, respektive u psa.
Plocha pod křivkou vyjadřující koncentraci v krvi proti času, AUC, se stanoví log/lineámím trapezoidálním pravidlem a extrapoluje se k nekonečnu dělení poslední stanovenou koncentrací v krvi eliminací rychlostní konstanty v konečné fázi. Systémová biologická dostupnost (F%) po intraduodenálním nebo orálním podání se vypočítá jako (F%) = (AU(p.o. nebo i.od.)/AUC(i.v.))xl00
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psů při vědomí
Použijí se Labradorští retrieveři nebo psi plemene Harrier kteréhokoli pohlaví. Vybaví se duodenální pištěli pro podání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanylovanou žaludeční pištěli nebo Heidenhaimovým váčkem ke sbírání žaludečních sekretů.
Před sekrečními testy zvířata 18 hodin hladoví, ale přístup kvodě mají volný. Sekrece žaludeční kyseliny se stimuluje až 6,5 hodiny trvající infuzí dihydrochloridu histaminu (12 ml/h) v dávce
-12CZ 292349 B6 vedoucí k asi 80% individuální maximální sekreční odpovědi, přičemž se žaludeční šťávy sbírají v následných 30-minutových frakcích. Testované substance nebo vehikulum se podávají orálně, i.d. nebo i.v., 1 nebo 1,5 hodiny po započetí infuze histaminu v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě orálního podání je třeba zdůraznit, že testovaná sloučenina se podává do hlavního žaludku secemujícího kyselinu psa vybaveného Heidenhamovým váčkem.
Kyselost vzorků žaludeční šťávy se stanoví titrací na pH 7,0, přičemž se vypočítá výdej kyseliny. Výdej kyseliny během dob sbírání po podání testované substance nebo nosiče je vyjádřen jako frakční odpovědi, přičemž výdej kyseliny ve frakci předcházející podání se stanoví jako 1,0. Procento inhibice se vypočítá z frakčních odpovědí vyvolaných testovanou sloučeninou a nosičem.
Vzorky krve pro analýzu koncentrace testované sloučeniny v plazmě se odebírají v intervalech až 4 hodiny po podání. Plazma se oddělí a zmrazí během 30 minut po odběru a později se analyzuje. Systémová biologická dostupnost (F%) po orálním nebo i.d. podání se vypočítá podle popisu uvedeného výše pro krysí model.
Claims (21)
1. Heterocyklické sloučenina obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 je Ci-C6alkyl,
R2 je Ci-C6alkyl,
R3 je H nebo halogen a
-13CZ 292349 B6 je substituovaný heterocyklus zvolený z
R4
5 nebo
-14CZ 292349 B6 kdé
R4 je H, CH3, CH2OH nebo CH2CN,
R5 je H nebo Ci-C6alkyl,
R6 je H, Ci-Cealkyl, aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu, aralkyl obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, C2-C6alkenyl, halogen(C2-C6alkenyl), C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkyl nebo halogen(Ci-C6alkyl),
R7 je H, halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkylthioskupina nebo thiokyanoskupina, n je 0 nebo 1 a
X je NH nebo O, a jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R4 kde R4, R5 a X mají význam definovaný v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
-15CZ 292349 B6 je kde R4, R6, X a n mají význam definovaný v nároku 1,
5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde kde R4, R5, R6 a X mají význam definovaný v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
15
5. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde je
-16CZ 292349 B6 kde R4, R5, R7 a X mají význam definovaný v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde je kde R4, R5 a X mají význam definovaný v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde kde R4 a X mají význam definovaný v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
-17CZ 292349 B6
8. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1, R2, R3, R4, R5, R7 n a X mají význam definovaný v nároku 1 a
R6 je H, Ci~C6alkyl, aralkyl obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, Cr-Cóalkenyl, halogen(C2-C6alkenyl), C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkyl nebo halogen(Ci-C6alkyl), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou nezávisle CH3 nebo CH2CH3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyrazin vzorce
CH, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 2,3-dimethyl-8-(2,6-<limethylbenzyloxy)imidazo[l,2ajpyrazin vzorce
CH, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
-18CZ 292349 B6
12. Způsob přípravy heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, podle některého z nároků lažll,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Π (II), ve kterém
X1 je OH nebo NH2 a kruhy A a B mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ (III) , ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y1 je odstupující skupina.
13. Způsob přípravy heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až
11,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV (IV), ve kterém
X2 je odstupující skupina a kruhy A a B mají význam uvedený v nároku 1,
-19CZ 292349 B6 se sloučeninou obecného vzorce V (V), ve kterém
R1, R3 a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y2 jeNH2neboOH.
14. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 pro použití při léčbě.
15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 jako aktivní složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
16. Použití heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
17. Použití heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro léčbu gastrointestinálních zánětlivých nemocí.
18. Použití heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční siiznice způsobenou Helicobacter pylori, kde je uvedená sůl upravena k podávání v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.
19. Farmaceutická kompozice pro použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že aktivní složkou je heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11.
20. Farmaceutická kompozice pro použití při léčbě gastrointestinálních zánětlivých nemocí, vyznačující se tím, že aktivní složkou je heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11.
21. Farmaceutická kompozice pro použití při léčbě nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční siiznice způsobenou Helicobacter pyroli, vyznačující se tím, že aktivní složkou je heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704404A SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001947A3 CZ20001947A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ292349B6 true CZ292349B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=20409181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001947A CZ292349B6 (cs) | 1997-11-28 | 1998-11-18 | Heterocyklická sloučenina, způsoby její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6518270B1 (cs) |
| EP (1) | EP1042324B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001525322A (cs) |
| KR (1) | KR20010032559A (cs) |
| CN (1) | CN1142933C (cs) |
| AR (1) | AR016972A1 (cs) |
| AT (1) | ATE233263T1 (cs) |
| AU (1) | AU752187C (cs) |
| BR (1) | BR9814755A (cs) |
| CA (1) | CA2311798A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292349B6 (cs) |
| DE (1) | DE69811735T2 (cs) |
| DK (1) | DK1042324T3 (cs) |
| EE (1) | EE04060B1 (cs) |
| ES (1) | ES2191356T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0100601A3 (cs) |
| ID (1) | ID24730A (cs) |
| IL (1) | IL136145A0 (cs) |
| IS (1) | IS5486A (cs) |
| MY (1) | MY121032A (cs) |
| NO (1) | NO315704B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504355A (cs) |
| PL (1) | PL340920A1 (cs) |
| PT (1) | PT1042324E (cs) |
| RU (1) | RU2241000C2 (cs) |
| SE (1) | SE9704404D0 (cs) |
| SK (1) | SK283904B6 (cs) |
| TR (1) | TR200001530T2 (cs) |
| TW (1) | TW515798B (cs) |
| UA (1) | UA70932C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999028322A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810468B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE355375T1 (de) | 1996-01-04 | 2006-03-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Bakterioferritin aus helicobacter pylori |
| SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
| UY26380A1 (es) * | 1999-10-08 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de fab i |
| ES2320984T3 (es) * | 2001-04-06 | 2009-06-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de fab i. |
| JP2003119140A (ja) * | 2001-08-08 | 2003-04-23 | Sankyo Co Ltd | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬 |
| CN100537571C (zh) * | 2002-04-19 | 2009-09-09 | 细胞基因组公司 | 咪唑并[1,2-а]吡嗪-8-基胺,其制备方法及使用方法 |
| US7312341B2 (en) | 2002-09-09 | 2007-12-25 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | 6-aryl-imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof |
| WO2004029057A1 (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Sankyo Company, Limited | 内臓痛の治療または予防のための医薬組成物 |
| WO2004029058A1 (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Sankyo Company, Limited | 血中ガストリン濃度上昇の抑制のための医薬組成物 |
| JP4859460B2 (ja) * | 2002-12-06 | 2012-01-25 | アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． | ヘテロ環化合物、その製造方法および治療におけるその使用 |
| WO2004072081A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Cellular Genomics, Inc. | Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity |
| AR043002A1 (es) * | 2003-02-18 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Imidazopirazinas 6-substituidos |
| CA2519429C (en) * | 2003-03-17 | 2013-08-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| US7405295B2 (en) | 2003-06-04 | 2008-07-29 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
| WO2005005429A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Cellular Genomics, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
| WO2005019220A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Cellular Genomics Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity |
| CN1874772A (zh) | 2003-11-03 | 2006-12-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物 |
| CA2568914C (en) | 2004-06-04 | 2013-09-24 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents, and methods of making and using the same |
| KR20070053231A (ko) * | 2004-07-28 | 2007-05-23 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도 |
| CA2575345A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Altana Pharma Ag | 5-substituted 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridines |
| US7662832B2 (en) * | 2004-09-03 | 2010-02-16 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| JP4989477B2 (ja) * | 2004-09-03 | 2012-08-01 | ユーハン・コーポレイション | ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法 |
| EP1784402B1 (en) | 2004-09-03 | 2011-08-03 | Yuhan Corporation | PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF |
| ES2426920T3 (es) * | 2004-09-03 | 2013-10-25 | Yuhan Corporation | Derivados de pirrolo[3,2-B]piridina y procesos para su preparación |
| US7777040B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-08-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity |
| CA2620223A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
| WO2007067416A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
| AR061229A1 (es) | 2006-06-06 | 2008-08-13 | Schering Corp | Imidazopirazinas como inhibidores de la proteina quinasa |
| US8318720B2 (en) * | 2006-07-20 | 2012-11-27 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as Fab I inhibitors |
| EP3255045A1 (en) | 2007-02-16 | 2017-12-13 | Debiopharm International SA | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| WO2009102468A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
| ES2744541T3 (es) | 2008-12-08 | 2020-02-25 | Gilead Connecticut Inc | Inhibidores de imidazopirazina Syk |
| US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
| KR101748925B1 (ko) | 2008-12-08 | 2017-06-19 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | 이미다조피라진 ｓｙｋ 억제제 |
| ES2530449T3 (es) | 2010-03-11 | 2015-03-02 | Gilead Connecticut Inc | Inhibidores de Syk de imidazopiridinas |
| JP6085026B2 (ja) | 2012-06-19 | 2017-02-22 | デビオファーム インターナショナル エスエーＤｅｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓａ | （ｅ）−ｎ−メチル−ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのプロドラッグ誘導体 |
| AP2016009007A0 (en) | 2013-07-30 | 2016-01-31 | Gilead Connecticut Inc | Formulation of syk inhibitors |
| DK3027618T3 (da) | 2013-07-30 | 2020-10-12 | Kronos Bio Inc | Polymorf af syk-hæmmere |
| KR20180002888A (ko) | 2013-12-04 | 2018-01-08 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 암을 치료하는 방법 |
| GB201321738D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
| UY35898A (es) | 2013-12-23 | 2015-07-31 | Gilead Sciences Inc | ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?. |
| US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
| SG11201610551TA (en) | 2014-07-14 | 2017-01-27 | Gilead Sciences Inc | Combinations for treating cancers |
| EP3419628B1 (en) | 2016-02-26 | 2020-10-14 | Debiopharm International SA | Medicament for treatment of diabetic foot infections |
| AU2018321264A1 (en) | 2017-08-25 | 2020-02-27 | Kronos Bio, Inc. | Polymorphs of Syk inhibitors |
| WO2020165407A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Debiopharm International S.A. | Afabicin formulation, method for making the same |
| MX2021010131A (es) | 2019-02-22 | 2021-11-18 | Kronos Bio Inc | Formas sólidas de pirazinas condensadas a manera de inhibidores de syk. |
| JP7418475B2 (ja) | 2019-06-14 | 2024-01-19 | デバイオファーム インターナショナル エス．エー． | バイオフィルムが関与する細菌感染症を治療するための医薬及びその使用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507294A (en) * | 1982-03-08 | 1985-03-26 | Schering Corp. | Imidazo[1,2-a]pyrazines |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| IL97931A0 (en) | 1990-04-27 | 1992-06-21 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyridazine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5041442A (en) * | 1990-07-31 | 1991-08-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion |
| WO1992006979A1 (de) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue diazine |
| DK0609328T3 (da) * | 1991-10-25 | 1999-10-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyrrolo-pyridaziner med gastro-intestinal beskyttelsesvirkning |
| EP0742218B1 (en) * | 1994-01-19 | 2002-12-04 | Sankyo Company Limited | Pyrrolopyridazine derivative |
| SE9602286D0 (sv) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Astra Ab | New compounds |
| SE9700661D0 (sv) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Astra Ab | New compounds |
| SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704404A patent/SE9704404D0/xx unknown
-
1998
- 1998-11-16 ZA ZA9810468A patent/ZA9810468B/xx unknown
- 1998-11-16 AR ARP980105799A patent/AR016972A1/es unknown
- 1998-11-16 TW TW087118942A patent/TW515798B/zh active
- 1998-11-17 MY MYPI98005216A patent/MY121032A/en unknown
- 1998-11-18 AT AT98957270T patent/ATE233263T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 EE EEP200000315A patent/EE04060B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 CZ CZ20001947A patent/CZ292349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 KR KR1020007005804A patent/KR20010032559A/ko not_active Ceased
- 1998-11-18 SK SK674-2000A patent/SK283904B6/sk unknown
- 1998-11-18 CN CNB98813344XA patent/CN1142933C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 DK DK98957270T patent/DK1042324T3/da active
- 1998-11-18 DE DE69811735T patent/DE69811735T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 ID IDW20000987A patent/ID24730A/id unknown
- 1998-11-18 US US09/194,823 patent/US6518270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 PT PT98957270T patent/PT1042324E/pt unknown
- 1998-11-18 IL IL13614598A patent/IL136145A0/xx unknown
- 1998-11-18 BR BR9814755-2A patent/BR9814755A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 TR TR2000/01530T patent/TR200001530T2/xx unknown
- 1998-11-18 AU AU13565/99A patent/AU752187C/en not_active Ceased
- 1998-11-18 PL PL98340920A patent/PL340920A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 UA UA2000052801A patent/UA70932C2/uk unknown
- 1998-11-18 WO PCT/SE1998/002091 patent/WO1999028322A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 ES ES98957270T patent/ES2191356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 HU HU0100601A patent/HUP0100601A3/hu unknown
- 1998-11-18 JP JP2000523214A patent/JP2001525322A/ja active Pending
- 1998-11-18 EP EP98957270A patent/EP1042324B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 NZ NZ504355A patent/NZ504355A/en unknown
- 1998-11-18 RU RU2000113729/04A patent/RU2241000C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 CA CA002311798A patent/CA2311798A1/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-05-10 IS IS5486A patent/IS5486A/is unknown
- 2000-05-26 NO NO20002721A patent/NO315704B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292349B6 (cs) | Heterocyklická sloučenina, způsoby její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
| US6313136B1 (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| CZ291681B6 (cs) | Imidazopyridinový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| EP1105391B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds that inhibit gastric acid secretion, pharmaceutical compositions thereof, and processes for thier preparation | |
| US6613775B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds | |
| RU2294935C2 (ru) | Имидазопиридиновые производные для применения в терапии в качестве лекарственного средства, ингибирующего протонный насос, и промежуточные соединения для их получения | |
| MXPA00005111A (en) | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| HK1030216B (en) | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| MXPA01001720A (en) | New compounds | |
| AU2002324402A1 (en) | Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect | |
| HK1033457B (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061118 |