PL201627B1 - Nowa pochodna amidowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowania - Google Patents

Nowa pochodna amidowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowania

Info

Publication number
PL201627B1
PL201627B1 PL354892A PL35489200A PL201627B1 PL 201627 B1 PL201627 B1 PL 201627B1 PL 354892 A PL354892 A PL 354892A PL 35489200 A PL35489200 A PL 35489200A PL 201627 B1 PL201627 B1 PL 201627B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
ylmethyl
indol
acrylamide
mmol
Prior art date
Application number
PL354892A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354892A1 (pl
Inventor
William H. Miller
Kenneth A. Newlander
Mark A. Seefeld
Irene N. Uzinskas
Walter E. Dewolf Jr
Dalia R. Jakas
Original Assignee
Affinium Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Affinium Pharmaceuticals filed Critical Affinium Pharmaceuticals
Publication of PL354892A1 publication Critical patent/PL354892A1/pl
Publication of PL201627B1 publication Critical patent/PL201627B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy zwi azek o wzorze (I), w którym podstaw- niki maj a znaczenia jak opisane w opisie, za- wierajaca go kompozycja oraz jego zastosowa- nia. Zwi azek wed lug wynalazku o wzorze (I) jest zwiazkiem farmaceutycznie aktywnym i hamuje Fab I oraz jest przydatny do leczenia infekcji bakteryjnych. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201627 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 354892 (22) Data zgłoszenia: 06.10.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
06.10.2000, PCT/US00/27844 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
19.04.2001, WO01/27103 PCT Gazette nr 16/01 (51) Int.Cl.
C07D 401/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01) A61K 31/381 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61P 31/00 (2006.01)
Nowa pochodna amidowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowania (73) Uprawniony z patentu:
Affinium Pharmaceuticals, Inc.,Toronto,CA (30) Pierwszeństwo:
08.10.1999,US,60/158,704 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
22.03.2004 BUP 06/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2009 WUP 04/09 (72) Twórca(y) wynalazku:
William H. Miller,Collegeville,US Kenneth A. Newlander,West Chester,US Mark A. Seefeld,Collegeville,US
Irene N. Uzinskas,Villanova,US Walter E. Jr DeWolf,Glenmoore,US Dalia R. Jakas,Norristown,US (74) Pełnomocnik:
Hawrylak Jolanta, PATPOL Sp. z o.o.
(57) Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek o wzorze (I), w którym podstawniki mają znaczenia jak opisane w opisie, zawierająca go kompozycja oraz jego zastosowania. Związek według wynalazku o wzorze (I) jest związkiem farmaceutycznie aktywnym i hamuje Fab I oraz jest przydatny do leczenia infekcji bakteryjnych.
PL 201 627 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek, zawierająca go kompozycja oraz jego zastosowania. Związek według wynalazku jest farmaceutycznie aktywny i hamuje Fab I i jest przydatny do leczenia infekcji bakteryjnych.
Podczas gdy ogólny szlak biosyntezy nasyconych kwasów tłuszczowych u wszystkich organizmów jest podobny, to układy syntazy kwasów tłuszczowych (FAS) różnią się znacznie pod względem ich organizacji strukturalnej. Kręgowce i drożdże mają FAS, w których wszystkie aktywności enzymatyczne są zakodowane, odpowiednio w jednym albo w dwóch łańcuchach polipeptydowych, zaś białkowy nośnik acylu (ACP) stanowi integralną część kompleksu. W odróżnieniu od tego, w bakteryjnych FAS każda z reakcji jest katalizowana przez odrębny monofunkcyjny enzym i ACP stanowi oddzielne białko. Istnieje zatem duża możliwość selektywnego hamowania układu bakteryjnego środkami przeciwbakteryjnymi.
Fab I (oznaczana poprzednio EnvM) funkcjonuje jako enoilo-ACP reduktaza (Bergler i in., (1994), J. Biol. Chem. 269, 5493-5496) w końcowym etapie czterech reakcji zawartych w każdym cyklu bakteryjnej biosyntezy kwasów tłuszczowych. Pierwszy etap w tym szlaku jest katalizowany przez β-ketoacylo-ACP syntazę, która kondensuje malonylo-ACP z acetylo-CoA (Fab H, syntaza III). W następnych rundach malonylo-ACP kondensuje z rosnącym łańcuchem acylo-ACP (Fab B i Fab F, odpowiednio syntazy I i II). Drugi etap cyklu przedłużania to redukcja ketoestru przez β-ketoacylo-ACP reduktazę (Fab G) zależną od NADPH.
Kolejne odwodnienie przez β-hydroksyacylo-ACP dehydrazę (albo Fab A albo Fab Z) prowadzi do trans-2-enoilo-ACP, które z kolei jest przekształcane w acylo-ACP przez enoilo-ACP reduktazę (Fab I) zależną od NADH. Dalsze rundy tego cyklu, dodanie dwóch atomów węgla na cykl, ostatecznie prowadzą do palmitoilo-ACP (16C), kiedy cykl zostaje zatrzymany w znacznym stopniu wskutek hamowania zwrotnego Fab I przez palmitoilo-ACP (Heath i in., (1996), J. Biol. Chem. 271, 1833-1836). Tak więc, Fab I stanowi główny enzym biosyntetyczny i stanowi kluczowy punkt regulacyjny w całym szlaku syntetycznym bakteryjnej biosyntezy kwasów tłuszczowych. Zatem Fab I stanowi idealny cel do interwencji przeciwbakteryjnej.
Badania wykazały, że antybiotyki diazaboranowe hamują biosyntezę kwasów tłuszczowych, fosfolipidów i lipopolisacharydów (LPS) i że celem przeciwbakteryjnym tych związków jest Fab I. Na przykład, pochodna 2bl8 znana z publikacji Grassberger i in., (1984) J. Med. Chem. 27, 947-953 została opisana jako niekonkurencyjny inhibitor Fab I (Bergler i in., (1994) J. Biol. Chem. 269, 5493-5496). Ponadto, plazmidy zawierające gen Fab I z opornego na diazaboran szczepu S. typhimurium nadały oporność na diazaboran w E. coli (Turnowsky i in., (1989) J. Bacteriol., 171, 6555-6565). Ponadto, hamowanie Fab I albo przez diazaboran, albo przez podniesienie temperatury jest letalne dla mutanta o Fab I wrażliwej na temperaturę. Te wyniki pokazują, że Fab I jest zasadniczo ważna dla przeżycia organizmu (Bergler i in., (1994) J. Biol. Chem. 269, 5493-5496).
Ostatnie badania wykazały, że Fab I jest także celem dla triklosanu, środka przeciwbakteryjnego o szerokim spektrum działania (McMurry i in. (1998), Nature 394, 531-532). Struktura krystaliczna Fab I z E. coli skompleksowanej z NAD i triklosanem pokazuje, że triklosan działa jako skierowany na miejsce aktywne, bardzo mocny inhibitor Fab I przez naśladowanie jej naturalnego substratu (Levy i in. (1999), Nature 398, 383-384). Ward i in. ((1999), Biochem. 38, 12514-12525) wykazali, że nie ma dowodów tworzenia kompleksu kowalencyjnego między Fab I i triklosanem, który byłby analogiczny do diazaboranów; triklosan różni się od tych związków tym, że stanowi odwracalny inhibitor Fab I. Dane strukturalne dla kompleksu Fab I z NAD i triklosanem dostarczają ważnych informacji o Fab I jako celu terapeutycznym.
Co istotne, obecnie odkryto, że pewne związki stanowią inhibitory Fab I i mają aktywność przeciwbakteryjną, a więc mogą być przydatne do leczenia infekcji bakteryjnych u ssaków, w szczególności u człowieka.
Dodatkowo stwierdzono, że dwa z niniejszych związków hamujących Fab I są inhibitorami Fab K ze Streptococcus.
U Streptococcus nie ma Fab I, a u Pseudomonas nie jest ona niezbędna. Istnieje także powód do mniemania, że u Enterococcus Fab I może nie być niezbędna.
U wszystkich z tych organizmów obecna jest inna enoiloreduktaza, nazywana Fab K (Heath, R. J.; Rock, C. O., Nature (2000), 406, 145-146). Pseudomonas i Enterococcus zawierają zarówno Fab I,
PL 201 627 B1 jak i Fab K, zaś Streptococcus zawiera tylko Fab K. Wskutek tego, nie należy oczekiwać, żeby u tych organizmów czyste inhibitory Fab I miały aktywność przeciwbakteryjną.
Tak więc, związki, które hamują zarówno Fab I jak i Fab K, mają możliwość bycia środkami przeciwbakteryjnymi o szerokim spektrum aktywności.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze (I), jak opisano dalej, które hamują Fab I i są przydatne przy leczeniu infekcji bakteryjnych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze (I), jak opisano dalej, które hamują Fab I i są przydatne przy leczeniu infekcji bakteryjnych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) jako lek oraz do wytwarzania leku do leczenia do leczenia infekcji bakteryjnych, chorób, w których wskazane jest hamowanie Fab I.
Szczegółowy opis
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I):
w którym:
1
R1 oznacza atom H lub grupę metylową;
2
R2 3 oznacza atom H, grupę metylową, propylową lub cyklopropylową;
R oznacza
PL 201 627 B1
PL 201 627 B1
R6 oznacza atom H lub grupę metylową;
oznacza, że jedno z dwóch oznaczonych wiązań stanowi wiązanie podwójne, a drugie stanowi wiązanie pojedyncze;
X oznacza atom H, F grupę metoksylową lub benzylową ; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Niniejszy wynalazek obejmuje także farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i kompleksy związków według niniejszego wynalazku. W przypadkach, w których związki według niniejszego wynalazku mogą mieć jedno lub więcej centrów chiralnych, o ile tego nie określono, niniejszy wynalazek obejmuje każdy niepowtarzalny związek racemiczny, jak również każdy niepowtarzalny związek nie racemiczny.
W przypadkach, w których zwią zki mają nienasycone wią zania podwójne węgiel-wę giel, w zakresie niniejszego wynalazku leżą zarówno izomery cis (Z) i trans (E). W przypadkach, w których związki mogą istnieć w postaciach tautomerycznych, takich jak tautomery ketoenolowe, takie jak o OR’
Jk i -Λ,, rozważa się każdą postać tautomeryczną jako zawartą w niniejszym wynalazku, czy to istniejącą w równowadze, czy utrwaloną w jednej postaci przez właściwe podstawienie podstawnikiem R'. Znaczenie dowolnego podstawnika w którymkolwiek wystąpieniu jest niezależne od jego znaczenia albo znaczenia któregokolwiek innego podstawnika, w którymkolwiek innym wystąpieniu.
Niniejszy wynalazek obejmuje także proleki związków według niniejszego wynalazku. Za proleki uważa się dowolne kowalencyjnie połączone nośniki, które in vivo uwalniają aktywny lek macierzysty o wzorze (I).
Związki o wzorze (I) hamują Fab I. Hamowanie tego enzymu jest przydatne przy leczeniu infekcji bakteryjnych. Związki według niniejszego wynalazku mogą być przydatne także jako środki przeciwgrzybicze. Dodatkowo, związki mogą być przydatne w połączeniu ze znanymi antybiotykami.
W odniesieniu do wzoru (I), niniejszy wynalazek korzystnie obejmuje związki o wzorze (la):
w którym R2, R3, R4, R5 i X mają znaczenia zdefiniowane powyż ej dla zwią zków o wzorze (I). W korzystnym wykonaniu wynalazek dotyczy zwią zku o wzorze (II):
w którym R1, R2, R3 i X mają znaczenia zdefiniowane powyż ej dla związków o wzorze (I).
PL 201 627 B1
W odniesieniu do wzoru (II), niniejszy wynalazek korzystnie obejmuje zwią zki o wzorze (IIa):
w którym R1, R2, R3 i X mają znaczenia zdefiniowane powyżej dla związków o wzorze (I).
W szczególnoś ci, w odniesieniu do wzoru (II), niniejszy wynalazek korzystnie obejmuje zwią zki o wzorze (Ilb):
w którym R3 ma znaczenie zdefiniowane powyżej dla związków o wzorze (I). Dogodnie, w odniesieniu do wzoru (I), R3 oznacza:
w którym X, Y, M, L i E mają znaczenia zdefiniowane dla związków o wzorze (I).
Reprezentatywne dla nowych związków według niniejszego wynalazku są związki z przykładów
1-86 dalej.
Tak więc w korzystnym wykonaniu wynalazek dotyczy związku o wzorze (I), którym jest:
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(4-Aminofenylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylo)akryloamid;
(E)-3-(2-Aminopirymidyn-5-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(benzo[b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-2-butenoamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indazol-3-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Amino-2-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Amino-5-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1Hindol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-propyloakryloamid;
PL 201 627 B1 (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(5-fluoro-1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(naftalen-1-ylometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-2,N-dimetylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(naftalen-2-ylometylo)akryloamid;
2-(6-Aminopirydyn-3-ylometylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(benzofuran-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-(3,4-Dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo)-N-metylo-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-N-Metylo-3-[6-(metyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-[6-(Dimetyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-N-Metylo-N-[(1-metylo-1H-indol-2-ilo)metylo]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
(E)-3-[6-(Acetyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Amino-5-metylopirydyn-3-ylo)-N-(benzo[b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-(6-Amino-5-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(naftalen-2-ylometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Amino-4-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(chinolin-3-ylometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(tieno[2,3-b]tiofen-2-ylometylo)akryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(6-metylopirydyn-3-ylo)akryloamid;
(E)-3-[6-(Acetyloamino)-5-metylopirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(2-oksopropyloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(tieno[3,2-b]tiofen-2-ylometylo)akryloamid;
(E)-3-[6-Amino-5-(hydroksymetylo)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-akryloamid;
(E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-[6-Aminopirydyn-3-ylo]-N-(1-etylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-[6-Aminopirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dimetylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-[6-((E)-But-2-enoiloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
(E)-3-[6-Amino-5-[(2-hydroksyetyloamino)karbonylo]pirydyn-3-ylo]-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-[6-Aminopirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)akryloamid;
(E)-3-[6-Aminopirydyn-3-ylo]-N-(1H-inden-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(6-metylo-6H-tieno[2,3-b]pirol-5-ilometylo)akryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(2-okso-1,4-dihydro-2H-pirydo[2,3-d]-1,3-oksazyn-6-ylo)akryloamid;
(E)-3-[6-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ilo)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-[6-[(2-Karboksybenzoilo)amino]pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-akryloamid;
(E)-3-[6-(3-Etyloureido)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-N-(1,3-Dimetylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metylo-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(3-metylobenzo[b]tiofen-2-ylometylo)akryloamid; (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(4-metoksy-1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid; (E)-3- [6-(Acetyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)akryloamid; (E)-3-[6-(Acetyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)akryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(3-metylo-2-okso-1,2,3,4-tetrahydropirydo-[2,3-d]-pirymidyn-6-ylo)akryloamid;
PL 201 627 B1 (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(propionyloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,4-dimetylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(3-metyloureido)pirydyn-3-ylo]akryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(4-metylo-4H-tieno[3,2-b]pirol-5-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(3,4-dimetylotieno[2,3-b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(fenyloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(6-metoksy-1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3 -(2-Aminopirymidyn-5-ylo)-N-(benzo[b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-(2-Aminopirymidyn-5-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-naftalen-2-ylometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,2-dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(benzo[b]tiofen-3-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
(E)-3-[2-Aminopirymidyn-5-ylo]-N-metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)akryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(pirydyn-2-yloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamid;
(E)-3-[2-(Acetyloamino)pirymidyn-5-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(2-metylo-1H-indol-3-ilometylo)akryloamid;
(E)-3-(2-Aminopirymidyn-5-ylo)-N-(1,2-dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-N-(1,2-Dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metylo-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(3-okso-3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4oksazyn-7-ylo)akryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(3-metylobenzo[b]tiofen-2-ylometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,7-dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,5-dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
E)-N-Metylo-N-(2-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,6-dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(2,3-dihydro-1H-3a-azacyklopenta[a]inden-8-ylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-(2-metylo-benzo[b]tiofen-3-ylometylo)akryloamid;
(E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1-benzylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
(E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(3-okso-3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo)akryloamid; lub (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)propionamid; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Związki według niniejszego wynalazku stanowią inhibitory Fab I przydatne przy leczeniu infekcji bakteryjnych. Dwa związki według niniejszego wynalazku, a mianowicie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid i (E)-N-metylo-N-(2-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid, stanowią podwójne inhibitory Fab I/Fab K. Te związki mogą być antybiotykami o szerokim spektrum działania. Tak więc wynalazek dotyczy również zastosowania (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu albo (E)-N-metylo-N-(2-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu do wytwarzania leku do leczenia chorób, w których wskazane jest hamowanie Fab K.
Do opisywania związków według wynalazku stosuje się niniejszym skróty i symbole powszechnie stosowane w chemii, zwłaszcza w chemii peptydów. W ogólności, skróty aminokwasów spełniają zalecenia The IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, jak opisano w Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
PL 201 627 B1
Stosowane niniejszym określenie grupa C1-4alkilowa oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową mającą 1 do 4 atomów węgla, i obejmuje grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową i t-butylową. Grupa C1-6alkilowa dodatkowo obejmuje grupę pentylową, n-pentylową, izopentylową, neopentylową i heksylową oraz ich proste izomery alifatyczne. Grupa C0-4-alkilowa i C0-6alkilowa dodatkowo wskazuje, że nie musi być obecna żadna grupa alkilowa (np. że obecne jest wiązanie kowalencyjne).
Dowolna grupa C1-4alkilowa lub C1-6alkilowa może być ewentualnie podstawiona grupą Rx, która może znajdować się na dowolnym atomie węgla, który daje trwałą strukturę i jest dostępna przez konwencjonalne techniki syntetyczne.
Odpowiednimi grupami dla Rx są grupa C1-4alkilowa, OR', SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, -NO2, -CF3, -CO2R' -CON(R')2, -COR', -NR'C(O)R', F, Cl, Br, I albo -S(O)rCF3, gdzie R' i r mają znaczenia zdefiniowane dla związków o wzorze (I).
Atom fluorowca lub fluorowiec oznacza F, Cl, Br i I.
Stosowane niniejszym określenie Ar albo grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub naftylową, albo fenylową lub naftylową podstawioną przez jeden do trzech podstawników, takich jak zdefiniowane wyżej dla grupy alkilowej, albo podstawioną przez grupę metylenodioksylową.
Het lub heterocykl oznacza ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień monocykliczny albo dziewięcio- lub dziesięcioczłonowy pierścień bicykliczny zawierający jeden do trzech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, który jest trwały i dostępny metodą konwencjonalnej syntezy chemicznej. Przykładowe heterocykle to benzofuryl, benzimidazolil, benzopiranyl, benzotienyl, furyl, imidazolil, indolinyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, pirolil, pirolidynyl, tetrahydro-pirydynyl, pirydynyl, tiazolil, tienyl, chinolinyl, izochinolinyl, oraz tetra- i perhydrochinolinyl i izochinolinyl. W zakresie niniejszego wynalazku leży dowolna dostępna kombinacja nie więcej niż trzech podstawników na pierścieniu Het, takich jak zdefiniowane wyżej dla grupy alkilowej, która jest dostępna metodą syntezy chemicznej i trwała.
W niniejszym opisie stosuje się skróty nazw pewnych grup rodnikowych. t-Bu odnosi się do trzeciorzędowego rodnika butylowego, Boc odnosi się do rodnika t-butyloksykarbonylowego, Fmoc odnosi się do rodnika fluorenylometoksykarbonylowego, Ph odnosi się do rodnika fenylowego, Cbz odnosi się do rodnika benzyloksykarbonylowego, Bn odnosi się do rodnika benzylowego, Me odnosi się do rodnika metylowego, Et odnosi się do rodnika etylowego, Ac odnosi się do rodnika acetylowego, Alk odnosi się do grupy C1-4alkilowej, Nph odnosi się do grupy 1- lub 2-naftylowej, zaś cHex odnosi się do grupy cykloheksylowej. Tet odnosi się do grupy 5-tetrazolilowej.
W niniejszym opisie stosuje się skróty nazw pewnych odczynników. DCC odnosi się do dicykloheksylokarbodiimidu, DMAP odnosi się do dimetyloaminopirydyny, EDC odnosi się do chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, HOBt odnosi się do 1-hydroksybenzotriazolu, THF odnosi się do tetrahydrofuranu, DIEA odnosi się do diizopropyloetyloaminy, DEAD odnosi się do azodikarboksylanu dietylu, PPh3 odnosi się do trifenylofosfiny, DIAD odnosi się do azodikarboksylanu diizopropylu, DME odnosi się do dimetoksyetanu, DMF odnosi się do dimetyloformamidu, NBS odnosi się do N-bromoimidu kwasu bursztynowego, Pd/C odnosi się do katalizatora pallad na węglu, PPA odnosi się do kwasu polifosforowego, DPPA odnosi się do azydku difenylofosforylu, BOP odnosi się do heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowego, HF odnosi się do kwasu fluorowodorowego, TEA odnosi się do trietyloaminy, TFA odnosi się do kwasu trifluorooctowego, PCC odnosi się do chlorochromianu pirydyniowego.
Ogólnie, związki według niniejszego wynalazku wytwarza się przez:
(i) poddanie związku o wzorze (III) reakcji ze związkiem o wzorze (IV):
,4
NH
HO R (III) (IV) w którym R2, R3, R4, R5 i x mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (I), przy zabezpieczonych wszystkich reaktywnych grupach funkcyjnych, w obecności EDC i HOBT;
PL 201 627 B1 (ii) poddanie związku o wzorze (V) reakcji ze związkiem o wzorze (VI):
w którym R2, R3 i x mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (I), a fluorowiec oznacza Br, Cl, F lub I, przy zabezpieczonych wszystkich reaktywnych grupach funkcyjnych, w obecności soli palladu(II), ligandu fosfinowego i zasady; a następnie usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających i ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W szczególnoś ci, związki o wzorze (I) wytwarza się sposobami ogólnymi opisanymi dalej na schematach.
(a) akrylan benzylu, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitryl;
(b) 1,0 N NaOH, MeOH;
(c) 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indol, EDC, HOBt · H2O, Et3N, DMF.
Odpowiednia pochodna fluorowcoaromatyczna, na przykład 2-amino-5-bromopirydyna (I-1), reaguje z odpowiednim estrem α, β-nienasyconym, na przykład akrylanem benzylu, w reakcji typu Hecka (patrz Heck, Org. Reactions 1982, 27, 345) z wytworzeniem I-2. Reakcja zachodzi za pośrednictwem palladu (0) i ogólnie jest prowadzona w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak CHCN, propionitryl lub toluen, w obecności odpowiedniego reagentu usuwającego kwas, takiego jak trietyloamina (Et3N) lub diizopropyloetyloamina ((i-Pr)2NEt). Typowe źródła palladu (0) obejmują octan palladu (II) (Pd(OAc)2) i chlorek palladu (II) (PdCl2) i często stosuje się ligandy fosfinowe, na przykład trifenylofosfinę (PPh3) lub tri-orto-tolilofosfinę (P(tol)3). Ester etylowy I-2 hydrolizuje się stosując wodny roztwór zasady, na przykład LiOH w wodnym roztworze THF lub NaOH w wodnym roztworze metanol lub etanol i pośrednią sól karboksylanową zakwasza się odpowiednim kwasem, na przykład TFA lub HCl, z wytworzeniem kwasu karboksylowego I-3. Kwas karboksylowy I-3 przekształca się w postać aktywowaną, stosując na przykład EDC i HOBt albo SOCl2, a z kolei postać aktywowaną poddaje się reakcji z odpowiednią aminą, na przykład 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indolem, w przydatnym rozpuszczalniku takim jak DMF, CH2Cl2 lub CH3CN, z wytworzeniem I-4. Zależnie od tego, czy potrzebne jest zobojętnienie kwasu, można zastosować dodaną zasadę, taką jak trietyloamina (Et3N), diizopropyloetyloamina ((i-Pr)2NEt) albo pirydyna.
Znanych jest wiele dodatkowych sposobów przekształcania kwasu karboksylowego w amid, które można znaleźć w standardowych odnośnikach, takich jak „Compendium of Organic Synthetic Methods”, tomy I-VI (opublikowane przez Wiley-Interscience) lub Bodansky, „The Practice of Peptide Synthesis” (opublikowane przez Springer-Verlag).
PL 201 627 B1
Stosowane niniejszym określenie „odczynniki do sprzęgania amidów” oznacza odczynniki, które można zastosować do wytworzenia wiązań peptydowych.
Typowe sposoby sprzęgania wykorzystują karbodiimidy, aktywowane bezwodniki i estry oraz halogenki acylowe.
Typowe są odczynniki, takie jak EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP, HOBt, N-hydroksyimid kwasu bursztynowego i chlorek oksalilu.
Typowo, aminę sprzęga się przez jej wolną grupę aminową z odpowiednim kwasem karboksylowym, stosując odpowiedni karbodiimidowy środek sprzęgający, taki jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), ewentualnie w obecności katalizatorów takich jak 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) i dimetyloaminopirydyna (DMAP).
Przydatne są także inne sposoby, takie jak tworzenie aktywowanych estrów, bezwodników lub halogenków kwasowych, z wolnej grupy karboksylowej dogodnie zabezpieczonego kwasu, a następnie reakcja z wolną aminą, ewentualnie w obecności zasady.
Na przykład, kwas benzoesowy traktuje się chloromrowczanem izobutylu w rozpuszczalniku bezwodnym, takim jak chlorek metylenu lub tetrahydrofuran (THF), w obecności zasady, takiej jak N-metylomorfolina, DMAP lub trialkiloamina, z wytworzeniem „aktywowanego bezwodnika”, który z kolei poddaje się reakcji z wolną aminą.
(a) NaH, MeI, DMF;
(b) CH3NH2, H2O, MeOH;
(c) LiAlH4, THF.
Aminy do sprzęgania stosowane w niniejszym wynalazku wytworzono ustalonymi sposobami znanymi specjalistom. Na przykład aminę II-4 wytwarza się bezpośrednią procedurą naszkicowaną na schemacie II.
Dostępny w handlu indolo-2-karboksylan etylu (II-1) deprotonuje się odpowiednią zasadą, ogólnie wodorkiem sodu (NaH) i pośrednią sól sodową poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym, na przykład jodkiem metylu, otrzymując II-2.
W tej reakcji ogólnie korzystne są rozpuszczalniki polarne takie jak DMF, THF lub ich mieszaniny. Związek II-2 można dogodnie przekształcić w II-3 przez reakcję z nadmiarem aminy, takiej jak metyloamina, w rozpuszczalniku polarnym, ogólnie H2O lub mieszaninie H2O i metanolu.
Alternatywnie, grupę estrową II-2 można zmydlić w standardowych warunkach, typowo stosując wodorotlenek metalu alkalicznego taki jak LiOH, NaOH lub KOH, w wodnym roztworze rozpuszczalnika, takiego jak THF, etanol lub metanol i otrzymany kwas karboksylowy można przekształcić w pożądany amid.
Typowe sposoby tworzenia amidów są opisane na schemacie I. Redukcję amidu II-3 do aminy II-4 typowo wykonuje się przy użyciu glinowodorku litu (LiAlH4) we wrzącym THF, chociaż do zredukowania amidów do amin można zastosować wiele innych sposobów.
Takie sposoby są znane specjalistom, i można je znaleźć w normalnych odnośnikach, takich jak „Compendium of Organic Synthetic Methods” (opublikowane przez Wiley-Interscience).
PL 201 627 B1
(a) CH3NH2, NaCNBH3, MeOH.
Aminy do sprzęgania stosowane w niniejszym wynalazku można także wytworzyć przez redukujące aminowanie odpowiedniego aldehydu (schemat III). Ten sposób, który jest znany specjalistom, obejmuje początkowe przekształcenie aldehydu w pośrednią iminę, którą z kolei redukuje się, często in situ, otrzymując aminę. Na przykład, dostępny w handlu aldehyd III-1 reaguje z odpowiednią aminą, na przykład metyloaminą, z wytworzeniem pośredniej iminy (nie pokazanej), którą redukuje się in situ do aminy III-2 przez reakcję z odpowiednim środkiem redukującym, zazwyczaj cyjanoborowodorkiem sodu lub (triacetoksy)borowodorkiem sodu. Często reakcję prowadzi się w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w rozpuszczalniku polarnym takim jak metanol lub DMF.
(a) AC2O, NaHCO3, THF.
Grupa aminowa związku IV-1 (wytworzonego jak opisano na schemacie I) reaguje z rozmaitymi środkami acylującymi z wytworzeniem amidów, sulfonamidów, moczników i karbaminianów. Na przykład IV-1 reaguje z bezwodnikiem octowym (AC2O) w rozpuszczalniku obojętnym, typowo THF, w obecnoś ci odpowiedniej zasady, takiej jak wodorowę glan sodu (NaHCO3), z wytworzeniem IV-2. Inne środki acylujące, w tym halogenki sulfonylu, izocyjaniany i chlorowęglany, także uczestniczą w tej reakcji tworząc odpowiednio sulfonamidy, moczniki i karbaminiany.
(a) H2, Pd/C, EtOH;
(b) (Boc)2O, LiHMDS, THF;
(c) NBS, AcOH, CH2Cl2;
(d) akrylan benzylu, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitryl;
(e) 4 N HCl/dioksan;
(f) LiOH, H2O, MeOH.
PL 201 627 B1
1,8-Naftyrydynę (V-1) można selektywnie zredukować do 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyrydyny (V-2) przez reakcję z gazowym wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora, korzystnie metalicznego palladu na węglu aktywowanym (Pd/C), w rozpuszczalniku obojętnym, ogólnie MeOH, EtOH, EtOAc lub w ich mieszaninach. V-2 przekształca się w dogodnie zabezpieczoną pochodną, na przykład N-Boc-zabezpieczoną pochodną V-3, przez reakcję z diwęglanem di-tert-butylu w obecności odpowiedniej zasady, korzystnie heksametylodisilazydku litu (LiHMDS). Grupa zabezpieczająca grupę aminową musi być zgodna z dalszymi przemianami chemicznymi i musi dać się łatwo usunąć, kiedy to pożądane. Sposoby zabezpieczania amin są znane specjalistom, i są opisane w standardowych odnośnikach, takich jak Greene „Protective Groups in Organic Synthesis” (opublikowane przez Wiley-Interscience). V-3 selektywnie bromuje się w pozycji 6 przez reakcję z odpowiednim środkiem bromującym, takim jak brom (Br2) lub N-bromoimid kwasu bursztynowego (NBS). Typowe rozpuszczalniki do reakcji bromowania obejmują CH2Cl2, CCl4, MeOH, AcOH lub ich mieszaniny. Otrzymana 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyrydyna V-4 bierze udział w reakcji Hecka, jak opisano na schemacie I, dając V-5. Usunięcie grupy zabezpieczającej Boc osiąga się w standardowych warunkach kwasowych znanych specjalistom (patrz Greene wyżej) i ester benzylowy zmydla się jak opisano na schemacie I, otrzymując V-6.
Schemat VI
Η (a) LiAlH4, THF;
(b) NBS, CH2Cl2;
(c) 48% HBr;
(d) (MeO2C)2CH2, NaOMe, MeOH;
(e) NaOH, H2O, MeOH, (f) HCl, H2O, MeOH;
(g) chlorek akryloilu, EtN, CH2Cl2;
(h) Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitryl.
PL 201 627 B1
Dostępny w handlu kwas 2-aminonikotynowy (VI-1) redukuje się do alkoholu VI-2 w standardowych warunkach (LiAlH4, THF) i bromuje się pierścień aromatyczny VI-2 stosując na przykład brom lub N-bromoimid kwasu bursztynowego (NBS) w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak CH2Cl2, z wytworzeniem VI-3. W reakcji z 48% wodnym roztworem HBr, VI-3 przekształca się w bromek VI-4, który reaguje z diestrem kwasu malonowego, na przykład malonianem dimetylu, w obecności odpowiedniej zasady, typowo metanolanu sodu, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol, z wytworzeniem pochodnej naftyrydonowej VI-5. Zmydlanie i zobojętnianie w standardowych warunkach daje pośredni kwas karboksylowy (nie pokazany), którego typowo nie wydziela się, lecz poddaje dekarboksylacj i przy łagodnym ogrzewaniu, otrzymując naftyrydon VI-6. Ten związek reaguje z akryloamidem VI-8 w reakcji typu Hecka, jak opisano na schemacie I, dając VI-9. Alternatywnie, VI-6 można przekształcić w VI-9 zgodnie z procedurą ogólną opisaną na schemacie I dla przekształcenia I-1 w I-4. Akryloamid VI-8 dogodnie wytworzą się przez reakcję aminy VI-7 (patrz schemat II) z aktywowaną postacią kwasu akrylowego w reakcji tworzenia wiązania amidowego. Typowe warunki tworzenia amidów są opisane na schemacie I i są znane specjalistom.
(a) CH3NH2, H2O, THF;
(b) (MeO)2C=O, NaOMe, MeOH;
(c) związek VI-8, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitryl.
Bromek benzylu VII-1, wytworzony jak opisano na schemacie VI, reaguje z aminą, na przykład z wodnym roztworem metyloaminy, dają c benzyloaminę VII-2. W tej reakcji ogólnie korzystne s ą rozpuszczalniki polarne takie jak THF, DMF, DMSO lub ich mieszanina. VII-2 reaguje z węglanem dialkiiu, węglanem dimetylu, w obecności odpowiedniej zasady, typowo metanolanu sodu, w rozpuszczalniku alkoholowym, ogólnie metanolu, z wytworzeniem cyklicznej pochodnej mocznika VII-3. Ten związek przekształca się w VII-4 przez reakcję ze związkiem VI-8, jak opisano na schemacie VI.
PL 201 627 B1 (a) SnCl2-H2O, EtOH;
(b) 96% HCO2H;
(c) TrCl, Et3N, CH2Cl2;
(d) akrylan benzylu, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitryl;
(e) 4N HCl/dioksan;
(f) NaOH, H2O, MeOH.
Grupę nitrową dostępnej w handlu 2-amino-5-bromo-3-nitropirydyny (VIII-1) redukuje się w standardowych warunkach stosując na przykład chlorek cyny (II) w EtOH. Otrzymana diamina VIII-2 reaguje z kwasem mrówkowym lub odpowiednim równoważnikiem, dając pochodną imidazopirydynową VIII-3. Ten związek przekształca się w dogodnie zabezpieczoną pochodną, na przykład N-tritylo-zabezpieczoną pochodną VIII-4, przez reakcję z chlorkiem tritylu w obecności odpowiedniej zasady, typowo trietyloaminy lub diizopropyloetyloaminy. Typowe dla tej reakcji rozpuszczalniki obejmują CH2Cl2, DMF lub ich mieszaniny. Jak przedstawiono na schemacie V, grupa zabezpieczająca grupę aminową musi być zgodna z następnymi przekształceniami chemicznymi i musi dawać się łatwo usunąć, kiedy to pożądane. VIII-4 przekształca się w VIII-6 zgodnie z procedurą ogólną opisaną na schemacie V.
(a) Br2, AcOH;
(b) N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitryl.
Dostępną w handlu 2,2'-dipirydyloaminę (IX-1) monobromuje się w pozycji 5 przez reakcję z odpowiednim środkiem bromującym, takim jak brom (Br2) lub N-bromoimid kwasu bursztynowego (NBS). Typowe rozpuszczalniki dla reakcji bromowania obejmują CH2Cl2, CCl4, MeOH, AcOH lub ich mieszaniny. Otrzymana monobromopochodna IX-2 reaguje z N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-akryloamidem w reakcji typu Hecka, jak opisano na schemacie I, z wytworzeniem IX-3.
(a) Br2, AcOH;
(b) N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitryl.
PL 201 627 B1
Dostępny w handlu 2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-on (X-1) selektywnie bromuje się w pozycji 5 przez reakcję z odpowiednim środkiem bromującym, takim jak brom (Br2) lub N-bromoimid kwasu bursztynowego (NBS). Typowe rozpuszczalniki dla reakcji bromowania obejmują CH2Cl2, CCl4, MeOH, AcOH lub ich mieszaniny. Otrzymana monobromopochodna X-2 reaguje z N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidem w reakcji typu Hecka, jak opisano na schemacie I, z wytworzeniem X-3.
Sole addycyjne kwasów związków wytwarza się w normalny sposób w przydatnym rozpuszczalniku ze związku macierzystego i nadmiaru kwasu, takiego jak solny, bromowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, trifluorooctowy, maleinowy, bursztynowy lub metanosulfonowy. Niektóre ze związków tworzą sole wewnętrzne lub jony obojnacze, które mogą być dopuszczalne. Sole kationowe wytwarza się przez reakcję związku macierzystego z nadmiarem odczynnika alkalicznego, takiego jak wodorotlenek, węglan lub alkoholan, mającego właściwy kation; albo z odpowiednią aminą organiczną. Specyficzne przykłady kationów obecnych w solach farmaceutycznie dopuszczalnych stanowią kationy takie jak Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ i NH4 +.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jedną lub więcej typowych substancji pomocniczych i jako składnik aktywny związek o wzorze (I) jak określony powyżej. Odpowiednio, związki o wzorze (I) można zastosować do wytwarzania leku. Kompozycje farmaceutyczne związków o wzorze (I) wytworzonych jak opisano poprzednio można przygotować jako roztwory lub liofilizowane proszki do podawania pozajelitowego. Przed użyciem można odtworzyć skład leku z proszku przez dodanie odpowiedniego rozcieńczalnika lub innego nośnika farmaceutycznie dopuszczalnego. Preparatem ciekłym może być zbuforowany, izotoniczny roztwór wodny. Przykłady odpowiednich rozcieńczalników to normalny izotoniczny roztwór soli, normalny roztwór 5% dekstrozy w wodzie lub zbuforowany roztwór octanu sodu lub amonu. Taki preparat jest przydatny zwłaszcza do podawania pozajelitowego, ale może także być stosowany do podawania doustnego lub zawarty w dozowniku do inhalacji lub rozpylaczu do wdmuchiwania. Pożądane może być dodanie zarobek takich jak poliwinylpirolidon, żelatyna, hydroksyceluloza, guma arabska, glikol polietylenowy, mannit, chlorek sodu lub cytrynian sodu.
Alternatywnie, te związki można kapsułkować, tabletkować lub wytwarzać w emulsji lub syropie do podawania doustnego. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki stałe lub ciekłe można dodawać dla wzmocnienia lub utrwalenia kompozycji, albo dla ułatwienia wytwarzania kompozycji. Nośniki stałe obejmują skrobię, laktozę, dihydrat siarczanu wapnia, kaolin, stearynian magnezu lub kwas stearynowy, talk, pektynę, gumę arabską, agar lub żelatynę. Nośniki ciekłe obejmują syrop, olej arachidowy, oliwę, roztwór soli i wodę. Nośnik może także obejmować materiał o podtrzymanym uwalnianiu, taki jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu, sam albo z woskiem. Ilość nośnika stałego jest zmienna, ale korzystnie będzie leżeć między około 20 mg do około 1 g na jednostkę dawkowania. Preparaty farmaceutyczne wytwarza się zgodnie z konwencjonalnymi technikami farmacji obejmującymi dla postaci tabletek mielenie, mieszanie, granulowanie i prasowanie, kiedy to konieczne; albo mielenie, mieszanie i napełnianie dla postaci kapsułek z twardej żelatyny. Kiedy stosuje się nośnik ciekły, to preparat będzie mieć postać syropu, eliksiru, emulsji albo zawiesiny wodnej lub niewodnej. Taki preparat ciekły można podawać doustnie bezpośrednio albo po napełnieniu kapsułki z miękkiej żelatyny.
W celu podawania doodbytniczego, związki według niniejszego wynalazku można także łączyć z zaróbkami, takimi jak masł o kakaowe, gliceryna, ż elatyna lub glikole polietylenowe i uformowa ć w czopek.
W celu podawania miejscowego, związki według niniejszego wynalazku można połączyć z rozcieńczalnikami dla uzyskania postaci maści, żelów, past, kremów, proszków lub aerozoli. Kompozycje, które są maściami, żelami, pastami lub kremami, zawierają rozcieńczalniki, na przykład tłuszcze zwierzęce i roślinne, woski, parafiny, skrobię, tragakant, pochodne celulozy, glikole polietylenowe, silikony, bentonity, kwas krzemowy, talk i tlenek cynku, lub mieszaniny tych substancji. Kompozycje, które są proszkami lub aerozolami, zawierają rozcieńczalniki, na przykład laktozę, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia i sproszkowany poliamid, lub mieszaniny tych substancji. Dodatkowo, w celu podawania miejscowego ocznego, typowe noś niki to woda, mieszaniny wody i rozpuszczalników mieszających się z wodą, takich jak niższe alkanole lub oleje roślinne oraz rozpuszczalnych w wodzie nietoksycznych polimerów, na przykł ad pochodnych celulozy, takich jak metyloceluloza.
Związki opisane niniejszym stanowią inhibitory Fab I i są przydatne do leczenia infekcji bakteryjnych. Na przykład, te związki są przydatne do leczenia infekcji bakteryjnych, takich jak na przykład
PL 201 627 B1 infekcje górnych dróg oddechowych (np. zapalenie ucha środkowego, bakteryjne zapalenie tchawicy, ostre zapalenie nagłośni, zapalenie tarczycy), dolnych dróg oddechowych (np. ropniak, ropień płuca), serca (np. zapalenie wsierdzia wywołane przez czynniki zakaźne), żołądkowo-jelitowe (np. biegunka wydzielnicza, ropień śledziony, ropień przestrzeni pozaotrzewnowej), OUN (np. ropień mózgu), oczu (np. zapalenie powiek, zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, zapalenie wnętrza oka, przedprzegrodowe i oczodołowe zapalenie tkanki łącznej, zapalenie aparatu łzowego), nerek i moczowodów (np. zapalenie najądrzy, ropień wewnątrznerkowy i okołonerkowy, zespół wstrząsu toksycznego), skóry (np. liszajec, zapalenie grudek chłonnych mieszków włosowych, ropnie skórne, zapalenie tkanki łącznej, infekcja rany, bakteryjne zapalenie mięśni) oraz kości i stawów (np. posocznicowe zapalenie stawów, zapalenie szpiku).
Związki według niniejszego wynalazku mogą być przydatne także jako środki przeciwgrzybicze. Dodatkowo, związki mogą być przydatne w połączeniu ze znanymi antybiotykami.
Związki według niniejszego wynalazku podaje się pacjentowi w taki sposób, żeby stężenie leku było skuteczne do leczenia infekcji bakteryjnych. Kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek podaje się w dawce doustnej wynoszącej od około 10 mg do około 1000 mg, przyjmowanej raz lub kilka razy dziennie, w sposób zgodny ze stanem pacjenta.
Korzystnie, dawka doustna może wynosić około 50 mg do około 500 mg, chociaż dawkę można zmieniać zależnie od wieku, wagi ciała i objawów pacjenta. Przy terapii ostrych infekcji korzystne jest podawanie pozajelitowe.
Najskuteczniejszy jest wlew dożylny związku o wzorze (I) w 5% roztworze dekstrozy w wodzie lub izotonicznym roztworze soli kuchennej, albo podobny preparat z odpowiednimi zarobkami, chociaż przydatne jest także wstrzyknięcie śródmięśniowe dużej dawki. Specjalista łatwo określi dokładny poziom i sposób podawania związków.
Związki można testować w jednym z kilku oznaczeń biologicznych dla określenia stężenia związku, które jest wymagane do uzyskania danego skutku farmakologicznego.
Klonowanie Fabl z S. aureus
Gen fabl sklonowano z chromosomainego DNA S. aureus szczepu WCUH29 stosując reakcję łańcuchową polimerazy. Amplifikację przeprowadzono stosując polimerazę DNA Tag (BRL) i następujące primery:
5'-CGCCTCGAGATGTTAAATCTTGAAAACAAAACATATGTC-3' i
5'-CGCGGATCCAATCAAGTCAGGTTGAAATATCCA-3' (podkreślone miejsca działania Xhol i BamHI). Następnie otrzymany fragment strawiono przy użyciu
Xhol i BamHI i ligowano do strawionego przez Xhol i BamHI wektora ekspresyjnego pET-16b (Novagen), wytwarzając pET-His10-fabI. Sekwencję genów fabl potwierdzono metodą automatycznego sekwencjonowania cyklicznego stosując urządzenie Applied Biosystems model 377. Wersję pET-fabl bez znaczników skonstruowano przez trawienie pET-His10-fabI przy użyciu Ncol i Ndel w celu usunięcia fragmentu 97 pz kodującego znacznik His 10, miejsce rozszczepienia czynnika Xa i pierwszych 8 aminokwasów Fabl i zastąpienia ich linkerem kodującym pierwsze 8 aminokwasów FabI plus resztę glicyny między inicjatorem metioniną i lizyną w pozycji 2. Ten plazmid nazwano pET-fabl. Linker wytworzono przez połączenie następujących dwóch oligonukleotydów:
5'-CATGGGCTTAAATCTTGAAAACAAAACA-3' i
5'-TATGTTTTGTTTTCAAGATTTAAGCC-3'
Sekwencję linkera w pET-fabI potwierdzono przez sekwencjonowanie didezoksy. Do oceny związku stosowano tylko natywny FabI. Dla nadprodukcji natywnego FabI, plazmid Pet-fabl transformowano do komórek BL21(DE3) (Novagen), otrzymując szczep BL21(DE3):pET-fabl.
Oczyszczanie FabI z S. aureus
FabI z S. aureus poddano ekspresji jako rozpuszczalne białko do 10% całkowitej zawartości białka w komórce, uzyskując 400 g komórek z 15 L fermentacji w pożywce tryptonowo-fosforanowej. Komórki poddano lizie i próbkę odwirowano. Otrzymany supernatant przesączono i oczyszczono stosując trzy kolejne kolumny chromatograficzne: kolumnę chromatograficzną jonowymienną (Sourse 15Q), powinowactwa barwnika (Blue Sepharose) i wykluczania wielkości (Superose 12). Po każdej kolumnie frakcje zawierające FabI łączono, zatężano i sprawdzano czystość i aktywność biologiczną.
PL 201 627 B1
Klonowanie FabI z E. coli
Fragment PCR o wielkości właściwej dla FabI z E. coli amplifikowano metodą PCR z chromosomalnego DNA E. coli, sklonowano do wektora klonującego TOPO TA i sprawdzono metodą analizy PCR kolonii + endonukleazy restrykcyjnej. Przypuszczalny fragment PCR dla FabI z E. coli sklonowano do wektora ekspresyjnego pBluePet. Klon FabI transformowano do szczepu E. coli BL21(DE3).
Badania ekspresyjne w małej skali wykazały pasmo ulegającego nadekspresji białka o masie cząsteczkowej (~28 KDa) właściwej dla E. coli FabI wyraźnie widoczne po barwieniu Coomassie żelów SDS PAGE. Sekwencjonowanie DNA konstruktów ekspresyjnych FabI z E. coli pokazało, że nie było widać błędów. Sekwencjonowanie aminokwasów N'-końcowych potwierdziło, że pasmo białka ulegającego nadekspresji to FabI E. coli.
Oczyszczanie FabI z E. coli
FabI z E. coli poddano ekspresji jako rozpuszczalne białko do 15% całkowitej zawartości białka w komórce, otrzymując 120 g komórek z 3 L fermentacji w kolbach fermentacyjnych w zmodyfikowanej pożywce Terrific Broth. Komórki poddano lizie i próbkę odwirowano. Otrzymany supernatant przesączono i oczyszczono stosując trzy kolejne kolumny chromatograficzne: jonowymienną (Sourse 15Q), powinowactwa barwnika (Blue Sepharose) i wykluczania wielkości (Superose 12). Po każdej kolumnie frakcje zawierające FabI łączono, zatężano i sprawdzano czystość i aktywność biologiczną.
Oznaczenie hamowania enzymu FabI z S. aureus (NADH)
Oznaczenia wykonywano na połowie powierzchni płytek mikrotitracyjnych o 96 dołkach. Związki oceniano w 50 uL mieszaniny testowej zawierającej 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = kwas N-[2-acetamido]-2-iminodioctowy), 4% glicerolu, 0,25 mM krotonoilo-CoA, 1 mM NADH i odpowiednie rozcieńczenie FabI z S. aureus. Stężenia inhibitorów typowo zmieniano w zakresie 0,01-10 uM. Zużycie NADH kontrolowano przez 20 minut w temperaturze 30°C, obserwując zmianę absorbancji przy 340 nm. Szybkości początkowe szacowano z dopasowania wykładniczego nieliniowych krzywych postępu jako nachylenie stycznej w chwili t = 0 min. Wartości IC50 szacowano z dopasowania szybkości początkowych do standardowego modelu czteroparametrowego i są typowo podawane jako średnia ± odchylenie standardowe oznaczania po dwakroć. Triclosan, handlowy środek przeciwbakteryjny i inhibitor FabI, jest obecnie włączany do wszystkich oznaczeń jako dodatnia próba kontrolna. Związki według niniejszego wynalazku mają wartości IC50 od około 5,0 uM do około 0,05 uM.
Oznaczenie hamowania enzymu FabI z S. aureus (NADPH)
Oznaczenia wykonywano na połowie powierzchni płytek mikrotitracyjnych o 96 dołkach. Związki oceniano w 150 uL mieszaniny testowej zawierającej 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = kwas N-[2-acetamido]-2-iminodioctowy), 4% glicerolu, 0,25 mM krotonoilo-CoA, 50 uM NADPH i odpowiednie rozcieńczenie FabI z S. aureus. Stężenia inhibitorów typowo zmieniano w zakresie 0,01-10 uM. Zużycie NADPH kontrolowano przez 20 minut w temperaturze 30°C, obserwując zmianę absorbancji przy 340 nm. Szybkości początkowe szacowano z dopasowania wykładniczego nieliniowych krzywych postępu jako nachylenie stycznej w chwili t = 0 min. Wartości IC50 szacowano z dopasowania szybkości początkowych do standardowego modelu czteroparametrowego i są typowo podawane jako średnia ± odchylenie standardowe dwukrotnych oznaczeń. Triclosan, handlowy środek przeciwbakteryjny i inhibitor FabI jest obecnie włączany do wszystkich oznaczeń jako dodatnia próba kontrolna.
Oznaczenie hamowania enzymu FabI z E. coli
Oznaczenia wykonywano na połowie powierzchni płytek mikrotitracyjnych o 96 dołkach. Związki oceniano w 150 uL mieszaniny testowej zawierającej 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = kwas N-[2-acetamido]-2-iminodioctowy), 4% glicerolu, 0,25 mM krotonoilo-CoA, 50 uM NADH i odpowiednie rozcieńczenie FabI z E. coli. Stężenia inhibitorów typowo zmieniano w zakresie 0,01-10 uM. Zużycie NADH kontrolowano przez 20 minut w temperaturze 30°C, obserwując zmianę absorbancji przy 340 nm. Szybkości początkowe szacowano z dopasowania wykładniczego nieliniowych krzywych postępu jako nachylenie stycznej w chwili t = 0 min. Wartości IC50 szacowano z dopasowania szybkości początkowych do standardowego modelu cztero-parametrowego i są typowo podawane jako średnia ± odchylenie standardowe dwukrotnych oznaczeń. Triclosan, handlowy środek przeciwbakteryjny i inhibitor FabI jest obecnie włączany do wszystkich oznaczeń jako dodatnia próba kontrolna. Związki według niniejszego wynalazku mają wartości 1059 od około 100,0 uM do około 0,05 uM.
Wytwarzanie i oczyszczanie krotonoilo-ACP
Reakcje zawierały 5 mg/mL apo-ACP z E. coli, 0,8 mM krotonoilo-CoA (Fluka), 10 mM MgCl2 i 30 uM syntazy ACP z S. pneumoniae w 50 mM NaHEPES, pH 7,5. Mieszaninę łagodnie mieszano
PL 201 627 B1 na mieszadle magnetycznym w temperaturze 23°C przez 2 h i reakcję zakończono przez dodanie 15 mM EDTA. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez filtr 0,2 mikrona i naniesiono na kolumnę MonoQ (Pharmacia) wyrównowagowaną 20 mM Tris-Cl, pH 7,5. Kolumnę przemywano buforem, aż do usunięcia całego nie związanego materiału (jak zaobserwowano przy detekcji UV) i krotonoilo-ACP eluowano przy gradiencie liniowym od 0 do 400 mM NaCl.
Oznaczenie hamowania enzymu FabI z S. aureus przy użyciu krotonoilo-ACP
Oznaczenia wykonuje się na połowie powierzchni płytek mikrotitracyjnych o 96 dołkach. Związki ocenia się w 150 uL mieszaniny testowej zawierającej 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = kwas N-(2-acetamido)-2-iminodioctowy), 4% glicerolu, 25 uM krotonoilo-ACP, 50 uM NADPH i odpowiednie rozcieńczenie Fab I z S. aureus (w przybliżeniu 20 nM). Stężenia inhibitorów typowo zmienia się w zakresie 0,01-10 uM. Zużycie NADPH kontroluje się przez 20 minut w temperaturze 30°C, obserwując zmianę absorbancji przy 340 nm. Szybkości początkowe szacuje się z dopasowania liniowego krzywych postępu. Wartości IC50 szacuje się z dopasowania szybkości początkowych do standardowego modelu czteroparametrowego (równanie 1) i są typowo podawane jako średnia ± odchylenie standardowe dwukrotnych oznaczeń. Związki według niniejszego wynalazku w tym oznaczeniu mają wartości IC50 od około 100,0 uM do około 0,04 uM. Pozorną Ki oblicza się z równania 2, zakładając, że hamowanie jest konkurencyjne wobec krotonoilo-ACP.
Równanie 1: v = Zakres / (1 + [I] / IC50) s + Tło
Równanie 2: Ki (poz.) = IC50 / (1 + [S] / Ks)
Oznaczenie hamowania enzymu FabK
FabK katalizuje redukcję enoilo-ACPs przy równoczesnym utlenianiu NADH. Redukcje krotonoilo-ACP do butyrylo-ACP można kontrolować obserwując zmianę absorbancji przy 340 nm w miarę utleniania NADH.
Oznaczenia wykonywano na płytkach Costar 3696 o połowie powierzchni w końcowej objętości oznaczenia 150 uL na czytniku płytek Spectramax. Substraty (NADH i krotonoilo-ACP) inkubowano z enzymem Fab K w 100 mM kwasu N-[2-acetamido]-2-iminodioctowego (ADA), pH 6,5, 100 mM NHCl, 4% glicerolu w temperaturze 30°C i reakcję kontrolowano przy 340 nm.
Stosując powyższe oznaczenie, testowano hamowanie Fab K przez związki. Do dołka płytki dodawano 30 uL inhibitora. Następnie do dołka dodawano 30 uL 250 uM roztworu podstawowego NADH i 60 uL 67,5 uM roztworu podstawowego krotonoilo-ACP. Płytkę inkubowano w temperaturze 30°C przez 5 min. Reakcję inicjowano przez dodanie do dołka 30 uL 6,25 nM roztworu podstawowego enzymu (także wstępnie inkubowanego w temperaturze 30°C). Następnie reakcję kontrolowano przy A340 nm przez 30 min w temperaturze 30°C. Dodatnimi próbami kontrolnymi były reakcje bez związku. Ujemnymi próbami kontrolnymi były reakcje bez enzymu i bez związku. Stężenia końcowe w mieszaninie testowej wynosiły 25 uM krotonoilo-ACP, 50 uM NADH i 1,25 nM enzymu.
Wartości IC50 wyznaczano dla związków przez wykonywanie oznaczenia przy 8 różnych stężeniach związku (100 uM-0,75 uM) po dwakroć. IC50 obliczano stosując oprogramowanie Grafit (wersja 4.09). Dwa inhibitory Fab K według niniejszego wynalazku mają wartości IC50 równe około 5 uM.
Oznaczenie aktywności mikrobójczej
Aktywność mikrobójczą na całych komórkach wyznaczano metodą mikrorozcieńczania bulionu przy użyciu procedury zalecanej przez National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), dokument M7-A4, „Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”. Związek testowano w szeregu dwukrotnych rozcieńczeń w zakresie od 0,06 do 64 ug/mL. Organizmy testowe wybrano z następujących szczepów laboratoryjnych: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Streptococcus pneumoniae ERY2, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N 1387, Enterococcus faecalls I, Enterococcus faecalis l, Haemophilus influenzae Ql, Haemophilus Influenzae NEMC1, Moraxella catarrhalis 1502, Escherichia coli 7623 AcrABEFD+, Escherichia coli 120 AcrAB-, Escherichia coli MG1655, Escherichia coli MG1658. Minimalne stężenie hamujące (MIC) wyznaczano jako najniższe stężenie związku, które hamowało widoczny wzrost. Do wspomagania oznaczania punktu końcowego MIC stosowano czytnik lusterkowy.
Specjalista uznałby dowolny związek o wartości MIC mniejszej niż 256 μg/mL za potencjalny związek kandydujący. Korzystnie, związki stosowane w oznaczeniach mikrobójczych według niniej20
PL 201 627 B1 szego wynalazku mają wartość MIC mniejszą niż 128 μg/mL. Najkorzystniej, wspomniane związki mają wartość MIC mniejszą niż 64 μg/mL.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, korzystne oznaczenia hamowania enzymów Fab I i Fab K stosują jako substrat krotonoilo-ACP zamiast krotonoilo-CoA. Tak wiec, niniejszy wynalazek obejmuje wytwarzanie i oczyszczanie krotonoilo-ACP oraz zastosowanie tego oczyszczonego enzymu w oznaczeniach hamowania enzymów Fab I i Fab K. Krotonoilo-ACP zsyntetyzowano przy użyciu syntazy ACP z S. pneumoniae do katalizowania dodania grupy krotonoilowej z krotonoilo-CoA do białkowego nośnika apo-acylu (ACP) z E. coli. W dalszym aspekcie niniejszego wynalazku, rozważa się, że do wytwarzania krotonoilo-ACP można zastosować białkowy nośnik apo-acylu z dowolnego gatunku bakterii, taki jak z Escherichia coli, Staphylococcus i Streptococcus. Tę syntezę przeprowadzono w obecności chlorku magnezu w NaHEPES, pH 7,5. Reakcja została zakończona w ciągu 2 godzin w temperaturze reakcji około 20-30°C, korzystnie 23°C.
Oczyszczony wytworzony wyżej krotonoilo-ACP następnie stosuje się w oznaczeniach Fab I i Fab K do określania inhibitorów według niniejszego wynalazku. Oznaczenia można wykonywać na przykład na płytkach Costar 3696 o połówkowej powierzchni, korzystnie przy końcowej objętości oznaczenia 150 ul na czytniku płytek Spectramax. Korzystnymi substratami stosowanymi w sposobach według wynalazku są NADH, NADPH, analog NADH i krotonoilo-ACP.
Dalszym przedmiotem wynalazku są korzystne sposoby obejmujące etap inkubowania substratów z Fab I lub Fab K w 100 mM kwasie N-[2-acetamido]-2 iminodioctowym (ADA), pH 6,5. Tę reakcję można kontrolować 340 nm, między innymi długościami fali.
Następujące przykłady nie mają w żaden sposób ograniczać zakresu niniejszego wynalazku, ale mają zilustrować, jak wytwarzać i stosować związki według niniejszego wynalazku. Wiele innych wykonań będzie łatwo dostrzegalnych dla specjalistów.
P r z y k ł a d y
Informacje ogólne
Widma protonowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) rejestrowano przy 300 albo 360 MHz, a przesunięcia chemiczne są podane w częściach na milion (δ) przy natężeniach pola poniżej tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego.
Skróty dla danych NMR oznaczają co następuje: s = singlet, d = dublet, t = tryplet, q = kwartet, m = multiplet, dd = dublet dubletów, dt = dublet trypletów, poz. = pozorny, br = szeroki. J oznacza stałą sprzężenia NMR zmierzoną w hercach.
CDCl3 oznacza deuteriochloroform, DMSO-d6 oznacza heksadeuteriodimetylosulfotlenek, zaś CD3OD oznacza tetradeuteriometanol. Widma masowe otrzymano stosując techniki jonizacji elektrorozpylania (ES). Analizy elementarne zostały wykonane przez Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ. Temperatury topnienia zostały uzyskane przy użyciu aparatu Thomasa-Hoovera do pomiaru temperatur topnienia i są nie korygowane. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza. Do chromatografii cienkowarstwowej stosowano płytki cienkowarstwowe Analtech Silica Gel GF i E. Merck Silica Gel 60 F-254. Chromatografię rzutową wykonywano na żelu krzemionkowym E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh). Analityczną HPLC wykonywano w systemach chromatograficznych Beckman. Preparatywną KPLC wykonywano stosując systemy chromatograficzne Gilson. ODS odnosi się do pochodnej oktadecylosililowej pochodnej żelu krzemionkowego jako podłoża chromatograficznego. YMC ODS-AQ® oznacza podłoże chromatograficzne ODS i stanowi zastrzeżony znak towarowy firmy YMC Co. Ltd., Kioto, Japonia. PRP-1® oznacza podłoże chromatograficzne polimerycznego (styrenu-diwinylobenzenu) i stanowi zastrzeżony znak towarowy firmy Hamilton Co., Reno, Nevada. Celite® oznacza środek wspomagający sączenie złożony z przemytej kwasem krzemionki okrzemkowej i stanowi zastrzeżony znak towarowy firmy Manville Corp., Denver, Colorado.
W y t w a r z a n i e 1
Wytwarzanie 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1 H-indolu
a) 1-metylo-1H-indolo-2-karboksylan etylu
NaH (60% dyspersję w oleju mineralnym, 8,02 g, 200,49 mmol) przemyto heksanem, po czym zawieszono w suchym DMF (530 mL). Stały indolo-2-karboksylan etylu (25,29 g, 133,66 mmol) dodano porcjami w ciągu 5-10 min, umożliwiając zaniknięcie wydzielania gazu między dodaniami. Kiedy dodawanie zostało zakończone, żółtą mieszaninę mieszano przez 15 min, następnie od razu w całości dodano jodek metylu (42 mL, 668,3 mmol). Reakcja była egzotermiczna i temperatura wewnętrzna wzrosła do 40-45°C. Po upływie 1 h reakcję zatrzymano dodatkiem 10% NH4Cl (100 mL) i zatężono
PL 201 627 B1 na wyparce obrotowej (wysoka próżnia). Pozostałość podzielono między Et2O (500 mL) i H2O (100 mL) i warstwy rozdzielono. Warstwę Et2O przemyto przy użyciu H2O (100 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując związek tytułowy (27,10 g, ilościowo) jako jasnożółtą substancję stałą. Użyto jej bez dalszego oczyszczania.
TLC (10% EtOAc/heksan) Rf = 0,39.
b) N,1-Dimetylo-1H-indolo-2-karboksamid
Zawiesinę 1-metylo-1H-indolo-2-karboksylanu etylu (27,10 g, 133,34 mmol) w 40% wodnym roztworze CH3NH2 (300 mL) i Mech (30 mL) mieszano w temperaturze pokojowej. Substancja stała miała tendencję do stopniowego wchodzenia po ściankach kolby, okresowo spłukiwano ją przy użyciu MeOH. Kolbę szczelnie zakorkowano dla utrzymania materiału wewnątrz kolby. W miarę postępu reakcji substancja stała rozpuściła się, ale ostatecznie zaczął się wytrącać produkt. Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni, po czym zatężono dla usunięcia w przybliżeniu 200 mL rozpuszczalnika. Pozostałość rozcieńczono przy użyciu H2O (300 mL) i substancję stałą zebrano przez odsączenie i przemyto przy użyciu H2O. Suszenie w temperaturze 50-60°C pod wysoką próżnią dało związek tytułowy (23,45 g, 93%) jako bladożółtą substancję stałą.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,43 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,10-6,30 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,01 (d, J = 4,9 Hz, 3H).
c) 1-Metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indol
3-litrową 3-szyjną kolbę okrągłodenną wyposażoną w mieszadło u góry napełniono N,1-dimetylo-1H-indolo-2-karboksamidem (23,45 g, 124,58 mmol) i bezwodnym THF (170 mL). Roztwór mieszano, podczas gdy przez strzykawkę dodano roztwór LiAlH4 w THF (1,0 M, 250 mL, 250 mmol). Podczas dodawania pierwszych 50 mL roztworu LiAlH4 wydzielał się gaz. Kiedy dodawanie zostało zakończone, otrzymany jasnożółty roztwór ogrzewano przy łagodnym wrzeniu. Po 23 h reakcję ochłodzono w lodzie i zatrzymano, dodając kolejno kroplami H2O (9,5 mL), 15% NaOH,9,5 mL) i H2O (28,5 mL). Mieszaninę mieszano przez 15 min, następnie przesączono przez Celite® i warstwę filtrującą przemyto gruntownie przy użyciu THF. Przesącz zatężono i pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (10% MeOH/CHCl3 zawierający 0,5% stęż. NH4OH). Związek tytułowy (20,17 g, 93%) otrzymano jako jasnożółty olej.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02-7,35 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
W y t w a r z a n i e 2
Wytwarzanie kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo) akrylowego (sposób A)
a) (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylan benzylu
Roztwór 2-amino-5-bromopirydyny (2,25 g, 13,0 mmol), akrylanu benzylu (3,2 g, 19,7 mmol), Pd(OAc)2 (0,31 g, 1,4 mmol), tri-orto-tolilofosfiny (0,73 g, 2,4 mmol) i diizopropyloetyloaminy (3,5 mL, 20,0 mmol) w propionitrylu (50 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Ciemną mieszaninę przesączono przez Celite® i zatężono przesącz. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) dała związek tytułowy (1,3 g, 39%).
MS (ES) m/e 255 (M + H)+.
b) Kwas (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowy
Roztwór (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylanu benzylu (1,3 g, 5,1 mmol) i 1,0 N NaOH (10 mL, 10 mmol) w MeOH ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w H2O. pH doprowadzono do 6 przy pomocy rozcieńczonego HCl i stały osad zebrano przez odsączenie i wysuszono, otrzymując związek tytułowy (0,6 g, 72%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 165 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 3
Wytwarzanie kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (sposób B)
a) Kwas (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowy
Kwas akrylowy (23 mL, 0,33 mol) dodano ostrożnie do roztworu 2-amino-5-bromopirydyny (25,92 g, 0,15 mol) i Na2CO3 (55,64 g, 0,53 mol) w H2O (600 mL). Następnie dodano PdCl2 (0,53 g, 0,003 mol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia. Po 24 h reakcję ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono, zaś przesącz doprowadzono do pH 6 wodnym roztworem HCl. Dla polepszenia mieszania dodano dodatkową H2O (0,5 L) i mieszaninę mieszano przez 1 h. pH ponownie doprowadzono do 6, po czym substancję stałą zebrano przez odsączenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Warstwę filtrującą przemyto po kolei przy użyciu H2O (2 x 0,5 L), zimnego absolutnego EtOH
PL 201 627 B1 (100 mL) i Et2O (2 x 250 mL). Suszenie pod wysoką próżnią w podwyższonej temperaturze dało związek tytułowy (15,38 g, 62%) jako beżową substancje stałą.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 15,8 Hz, 1H).
MS (ES) m/e 165 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 4
Wytwarzanie 1-metylo-3-(metyloaminometylo)-1 H-indazolu
a) (1-Metylo-1H-indazolo)karboksylan metylu
Kwas indazolo-3-karboksylowy (5,0 g, 30 mmol), K2CO3 (12,4 g, 90 mmol) i Mel (9,3 mL, 150 mmol) połączono w suchym DMF (100 mL) i ogrzewano do 50°C. Po 18 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przesączono, i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (25% EtOAc/heksan), otrzymując związek tytułowy (3,88 g, 68%) jako żółtą substancję stałą.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,24 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,05 (s, 3H).
b) N,1-Dimetylo-1H-indazolo-3-karboksamid
Zawiesinę (1-metylo-1H-indazolo)karboksylanu metylu (3,88 g, 20,4 mmol) w 40% wodnym roztworze CH3NH2 (100 mL) i MeOH (5 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h. W tym czasie zawiesina stała się roztworem. Mieszaninę zatężono do w przybliżeniu 1/3 objętości, kiedy produkt wytrącił się jako bladożółta substancja stała. Substancję stałą zebrano przez sączenie, przemyto przy użyciu H2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (3,42 g, 89%), który był dostatecznie czysty dla zastosowania w następnym etapie.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,24 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,95 (bs, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,05 (d, J = 12,0 Hz, 3H).
c) 1-Metylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indazol
Do roztworu N,1-dimetylo-1H-indazolo-3-karboksamidu (3,42 g, 18 mmol) w suchym THF (90 mL) dodano powoli roztwór LiAlH4 w THF (1M, 36 mL, 36 mmol) w temperaturze pokojowej. Po 2 h mieszaninę ogrzewano do łagodnego wrzenia. Po 4 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano, dodając kroplami 2M NaOH aż do powstania białej substancji stałej. Mieszaninę osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (3,28 g, 100%) jako olej, który był dostatecznie czysty dla zastosowania w następnym etapie.
MS (ES) m/e 176 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 5
Wytwarzanie kwasu (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo)akrylowego
a) 3,4-Dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyna
Do zawiesiny 2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-onu (2,0 g, 13,3 mmol) w suchym THF (40 mL) dodano powoli roztwór LiAlH4 w THF (1,0 M, 26,6 mL, 26,6 mmol) w temperaturze 0°C. Po 1 h reakcję zatrzymano dodatkiem 2,0 M NaOH aż do powstania substancji stałej. Mieszaninę osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (1,44 g, 79%) jako białą substancję stałą, która była dostatecznie czysta dla zastosowania w następnym etapie.
MS (ES) m/e 137 (M + H)+.
b) 4-(tert-Butoksykarbonylo)-3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyna
Do roztworu 3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyny (1,44 g, 10,6 mmol) i diwęglanu di-tertbutylu (2,78 g, 12,7 mmol) w suchym THF (50 mL) dodano kroplami roztwór LiHMDS w THF (1,0 M, 12,7 mL, 12,7 mmol) w temperaturze 0°C. Po 30 min reakcję zatrzymano dodatkiem nasyconego NH4Cl i ekstrahowano przy użyciu EtOAc (3 x). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (40% EtOAc/heksan) dała związek tytułowy (2,0 g, 80%) jako przezroczysty olej.
MS (ES) m/e 237 (M + H)+.
c) 4-(tert-Butoksykarbonylo)-7-bromo-3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyna
Do roztworu 4-(tert-butoksykarbonylo)-3,4-dihydro-2H-pirydo [3,2-b]-1,4-oksazyny (2,0 g, 8,46 mmol) w MeOH (40 mL) dodano kroplami Br2 (0,53 mL, 10,2 mmol) w temperaturze 0°C. Po 1 h mieszaninę zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 1:1 Et2O/heksanie i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (1,27 g, 48%) jako olej, który zestalił się pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
PL 201 627 B1
d) Kwas (E)-3-[4-(tert-butoksykarbonylo)-3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo]akrylowy
Roztwór 4-(tert-butoksykarbonylo)-7-bromo-3,4-dihydro-2H-pirydo [3,2-b]-1,4-oksazyny (1,27 g,
4,03 mmol), akrylanu benzylu (785 mg, 4,84 mmol),Pd(OAc)2 (45 mg, 0,20 mmol), P(o-tolilo)3 (122 mg, 0,4 mmol) i (i-Pr)2NEt (1,76 mL, 10,1 mmol) w propionitrylu (20 mL) odgazowano (3 x N2/próżnia), a następnie ogrzewano do temperatury wrzenia. Po 18 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (25% EtOAc/heksan) dała związek tytułowy (1,17 g, 73%) jako żółty olej.
MS (ES) m/e 397 (M + H)+.
e) Kwas (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b][1,4]oksazyn-7-ylo)akrylowy
Kwas (E)-3-[4-(tert-butoksykarbonylo)-3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo] akrylowy (1,17 g, 2,95 mmol) rozpuszczono w 4N HCl w dioksanie (15 mL). Po 72 h mieszaninę zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 1:1 MeOH/H2O (20 mL). Dodano 1,0 N LiOH (15 mL, 15 mmol) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia. Po 18 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do w przybliżeniu 1/3 objętości. Mieszaninę doprowadzono do pH 6 przy użyciu 10% HCl. Substancję stałą zebrano przez sączenie, przemyto przy użyciu H2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (315 mg, 52% na 2 etapy).
MS (ES) m/e 207 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 6
Wytwarzanie kwasu (E)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akrylowego
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naftyrydyna
1,8-Naftyrydynę (1,0 g, 7,68 mmol) uwodorniano (50 psi) przy użyciu 10% Pd/C (100 mg) w absolutnym etanolu (40 mL) przez 18 h. Mieszaninę przesączono przez warstwę Celite® i przesącz zatężono, otrzymując związek tytułowy (1,04 g), który był dostatecznie czysty dla zastosowania w następnym etapie.
MS (ES) m/e 135 (M + H)+.
b) 1-(tert-Butoksykarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyrydyna
Do roztworu 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyrydyny (1,04 g, 7,68 mmol) i diwęglanu di-tert-butylu (2,01 g, 9,22 mmol) w suchym THF (40 mL) dodano kroplami roztwór LiHMDS w THF (1,0 M, 9,22 mL, 9,22 mmol) w temperaturze 0°C. Po 30 min reakcję zatrzymano dodatkiem nasyconego NH4Cl i ekstrahowano przy użyciu EtOAc (3 x). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (40% EtOAc/heksan) dała związek tytułowy (1,37 g, 76% na 2 etapy) jako pomarańczowy olej, który zestalił się pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
c) 1-(tert-Butoksykarbonylo)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyrydyna
Do roztworu 1-(tert-butoksykarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyrydyny (1,37 g, 5,85 mmol) w CH2Cl2 (30 mL) dodano lodowaty HOAc (3,4 mL, 58,5 mmol) i NBS (1,09 g, 6,14 mmol). Po 72 h mieszaninę przemyto 2,0 M NaOH, H2O i solanką. Mieszaninę osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (1,79 g, 98%), który był dostatecznie czysty dla zastosowania w następnym etapie.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 3,77 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
d) (E)-3-[8-(tert-Butoksykarbonylo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo]akrylan benzylu
Roztwór 1-(tert-butoksykarbonylo)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyrydyny (1,79 g, 5,70 mmol), akrylanu benzylu (1,11 g, 6,34 mmol), Pd(OAc)2 (65 mg, 0,29 mmol; P(o-tolilo)3 (173 mg, 0,57 mmol) i (i-Pr)2NEt (2,5 mL, 14,25 mmol) w propionitrylu (30 mL) odgazowano (3 x N2/próżnia), a następnie ogrzewano do temperatury wrzenia. Po 18 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (25% EtOAc/heksan) dała związek tytułowy (1,21 g, 54%) jako żółtą substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
e) Kwas (E)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akrylowy (E)-3-[8-(tert-Butoksykarbonylo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo]akrylan benzylu (1,21 g, 3,07 mmol) rozpuszczono w 4N HCl w dioksanie (15 mL). Po 18 h mieszaninę zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 1:1 MeOH/H2O (15 mL). Dodano 1,0 N LiOH (15 mL, 15 mmol) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia. Po 18 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono
PL 201 627 B1 do w przybliżeniu 1/3 objętości. Mieszaninę doprowadzono do pH 6 przy użyciu 10% HCl. Substancję stałą zebrano przez sączenie, przemyto przy użyciu H2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (180 mg, 29% na 2 etapy).
MS (ES) m/e 205 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 7
Wytwarzanie 2-(metyloaminometylo)tieno[2,3-b]tiofenu
a) 3-(1,3-Dioksolan-2-ylo)tiofen
Do roztworu tiofeno-3-karboksaldehydu (5,0 g, 44,58 mmol) w benzenie (200 mL) dodano glikol etylenowy (25 mL, 445,8 mmol) i hydrat kwasu p-toluenosulfonowego (848 mg, 4,458 mmol). Mieszanin ę ogrzewano do temperatury wrzenia pod separatorem Deana-Starka. Po 18 h mieszanin ę och łodzono do temperatury pokojowej, przemyto nasyconym NaHCO3, następnie H2O, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (6,32 g, 91%) jako jasnobursztynowy olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,12-3,99 (m, 4H).
b) 2-(Karboetoksymetylotio)-3-(1,3-dioksolan-2-ylo)tiofen
Do roztworu 3-(1,3-dioksolan-2-ylo)tiofenu (6,32 g, 40,46 mmol) w suchym THF (200 mL) dodano powoli roztwór n-BuLi w heksanie (1,7 M, 28,8 mL, 49 mmol) w temperaturze -78°C. Po 30 min od razu w całości dodano siarkę (1,57 g, 49 mmol). Po 30 min dodano powoli bromooctan etylu (7,4 mL, 66,87 mmol) i po kolejnych 30 min mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po 2 h w temperaturze pokojowej mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w Et2O, przemyto przy użyciu H2O (3 x), osuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując związek tytułowy jako olej, który był dostatecznie czysty dla zastosowania w następnym etapie.
c) 2-(Karboetoksymetylotio)-3-formylotiofen
Do roztworu 2-(Karboetoksymetylotio)-3-(1,3-dioksolan-2-ylo)tiofenu (z etapu b) w acetonie (200 mL) dodano kwas p-toluenosulfonowy (761 mg, 4,0 mmol) w temperaturze pokojowej. Po 18 h mieszaninę zatężono. Pozostałość rozpuszczono w Et2O, przemyto nasyconym NaHCO3, H2O (2 x), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy jako olej, który był dostatecznie czysty dla zastosowania w następnym etapie.
d) Tieno[2,3-b]tiofeno-2-karboksylan etylu
Do roztworu 2-(karboetoksymetylotio)-3-formylotiofenu (z etapu c) w MeOH (200 mL) dodano DBU (0,6 mL, 4,0 mmol) w temperaturze 0°C. Po 1 h mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto przy użyciu 10% HCl, H2O (3 x), osuszono (MgSO4) i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (50% toluene/heksan) dała związek tytułowy (3,84 g, 45% na 4 etapy) jako białawą substancję stałą 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), ester metylowy 3,92 (s, 3H), ester etylowy 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H)) i 1,41 (t, J = 2,4 Hz, 3H).
e) N-Metylo-2-(tieno[2,3-b]tiofeno)karboksamid
Zawiesinę tieno[2,3-b]tiofeno-2-karboksylanu etylu (3,84 g, 18,1 mmol) w 40% wodnym roztworze CH3NH2 (100 mL) i MeOH (10 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. W tym czasie zawiesina stała się roztworem.
Mieszaninę zatężono do w przybliżeniu 1/3 objętości, kiedy produkt wytrącił się. Substancję stałą zebrano przez sączenie, przemyto przy użyciu H2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (3,01 g, 85%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,60 (bs, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
f) 2-(Metyloaminometylo)tieno[2,3-b]tiofen
Do roztworu N-metylo-2-(tieno[2,3-b]tiofeno)karboksamidu (3,01 g, 15,26 mmol) w suchym THF (75 mL) dodano powoli roztwór LiALH4 w THF (1,0 M, 30 mL, 30 mmol) w temperaturze pokojowej. Po zaniku wydzielania gazu mieszaninę ogrzewano do łagodnego wrzenia. Po 18 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano, dodając kroplami 2,0 M NaOH, aż do powstania białej substancji stałej.
Mieszaninę osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (2,18 g, 78%) jako brunatny olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,49 (s, 3H).
PL 201 627 B1
W y t w a r z a n i e 8
Wytwarzanie 2-(metyloaminometylo)tieno[3,2-b]tiofenu
a) N-Metylo-2-(tieno[3,2-b]tiofeno)karboksamid
EDC (624 mg, 3,26 mmol) dodano do roztworu kwasu tieno[3,2-b]tiofeno-2-karboksylowego (500 mg, 2,71 mmol), CH3NH2 (2,0 M w THF, 2,7 mL, 5,42 mmol), HOBt · H2O (440 mg, 3,26 mmol) i Et3N (0,95 mL, 6,78 mmol) w suchym DMF (14 mL) w temperaturze pokojowej. Po 18 h mieszaninę rozcieńczono przy użyciu H2O i ekstrahowano przy użyciu EtOAc (3 x). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując związek tytułowy (415 mg, 78%), który był dostatecznie czysty dla zastosowania w następnym etapie.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H).
b) 2-(Metyloaminometylo)tieno[3,2-b]tiofen
Do roztworu N-metylo-2-(tieno[3,2-b]tiofeno)karboksamidu (415 mg, 2,1 mmol) w suchym THF (10 mL) dodano powoli roztwór LiAlH4 w THF (1,0 M, 4,2 mL, 4,2 mmol) w temperaturze pokojowej. Po zaniku wydzielania gazu mieszaninę ogrzewano do łagodnego wrzenia. Po 18 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano, dodając kroplami 2,0 M NaOH, aż do powstania białej substancji stałej. Mieszaninę osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, otrzymując związek tytułowy (361 mg, 94%) jako brunatny olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
W y t w a r z a n i e 9
Wytwarzanie kwasu (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo)akrylowego
a) 5-Bromo-2,3-diaminopirydyna
Do zawiesiny 2-amino-5-bromo-3-nitropirydyny (2,0 g, 9,17 mmol) w absolutnym EtOH (50 mL) dodano hydrat SnCl2 (9,3 g, 41,3 mmol), po czym mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia. Po 3 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 2,0 M NaOH i ekstrahowano przy użyciu EtOAc (3 x). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, otrzymując związek tytułowy (1,69 g, 98%), który był dostatecznie czysty dla zastosowania w następnym etapie.
MS (ES) m/e 188/190 (M + H)+.
b) 6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna
5-Bromo-2,3-diaminopirydynę (1,69 g, 8,99 mmol) rozpuszczono w 96% kwasie mrówkowym (50 mL) i ogrzewano do temperatury wrzenia. Po 18 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w H2O i pH doprowadzono do 7 przy użyciu 2,0 M NaOH. Związek tytułowy (1,54 g, 87%) zebrano jako substancję stałą przez odsączenie, przemyto przy użyciu H2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
MS (ES) m/e 198/200 (M + H)+.
c) 6-Bromo-4-tritylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna
Do zawiesiny 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyny (1,2 g, 6,06 mmol) w CH2Cl2 (30 mL) dodano Et3N (1,3 mL, 9,09 mmol), a następnie chlorek tritylu (2,03 g, 7,27 mmol) w temperaturze pokojowej. Po 72 h mieszaninę przemyto H2O (2 x) i solanką, następnie osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy. Użyto go wprost w następnym etapie.
d) (E)-3-(4-Tritylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo)akrylan benzylu
Roztwór 6-brcmo-4-tritylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyny (z etapu a) (6,06 mmol), akrylanu benzylu (1,18 g, 7,27 mmol), Pd(OAc)2 (67 mg, 0,30 mmol), P(o-tolilo)3 (183 mg, 0,6 mmol), i (i-Pr)2NEt (2,64 mL, 15,15 mmol) w propionitrylu (30 mL) odgazowano (3 x N2/próżnia), a następnie ogrzewano do temperatury wrzenia. Po 4 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (30% EtOAc/heksan) dała związek tytułowy (1,75 g, 55% na 2 etapy) jako białawą pianę.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,42-7,11 (m, 20H), 6,48 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H).
d) Kwas (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo)akrylowy (E)-3-(4-Tritylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo)akrylan benzylu (1,75 g, 3,35 mmol) rozpuszczono w 4N HCl w dioksanie (20 mL). Po 1 h mieszaninę zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 1:1 MeOH/H2O (15 mL). Dodano 2,0 N NaOH (15 mL, 15 mmol) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia. Po 18 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do w przybliżeniu 1/3
PL 201 627 B1 objętości. Mieszaninę doprowadzono do pH 4 przy użyciu 10% HCl. Substancję stałą zebrano przez sączenie, przemyto przy użyciu H2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (329 mg, 52% na 2 etapy) jako białą substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,10 (s, 1H), 8,94 (s,1 H), 8,84 (s, 1H) i 8,20 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
W y t w a r z a n i e 10
Wytwarzanie 6-metylo-5-(metyloaminometylo)-6H-tieno[2,3-b]pirolu
a) (Z)-2-Azydo-3-(tiofen-3-ylo)akrylan etylu
Do roztworu tiofeno-3-karboksaldehydu (500 mg, 4,46 mmol) i 2-azydooctanu etylu (863 mg, 6,69 mmol) w absolutnym EtOH (20 mL) dodano NaOEt (21%, 2,2 mL, 6,69 mmol) w temperaturze 0°C. Po 1 h reakcję zatrzymano dodatkiem nasyconego NH4Cl i ekstrahowano Et2O (3 x).
Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (50% CHCl3/heksan) dała związek tytułowy (208 mg, 21%) jako bladożółty olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
b) 6H-Tieno[2,3-b]pirolo-5-karboksylan etylu
Roztwór (Z)-2-azydo-3-(tiofen-3-ylo)akrylanu etylu (208 mg, 0,93 mmol) w ksylenie (5 mL) ogrzewano do temperatury wrzenia. Po 30 min mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono, otrzymując związek tytułowy (175 mg, 96%), który był dostatecznie czysty dla zastosowania w następnym etapie.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (bs, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
c) N,6-Dimetylo-6H-tieno[2,3-b]pirolo-5-karboksamid
Do roztworu 6H-tieno[2,3-b]pirolo-5-karboksylanu etylu (175 m.q, 0,9 mmol,. patrz J. Het. Chem. 1984, 21, 215-217) i Mel (0,08 mL, 1,35 mmol) w suchym DMF (5 mL) dodano NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 43 mg, 1,08 mmol) w temperaturze 0°C. Po 2 h reakcję zatrzymano dodatkiem nasyconego NH4Cl i ekstrahowano przy użyciu EtOAc (3 x). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do oleju. Roztwór powyższego oleju w 40% wodnym roztworze CH3NH2 (20 mL) i MeOH (1 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Mieszaninę zatężono do w przybliżeniu 1/3 objętości, kiedy produkt wytrącił się. Substancję stałą zebrano przez sączenie, przemyto przy użyciu H2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (134 mg, 74% na 2 etapy).
MS (ES) m/e 195 (M + H)+.
d) 6-Metylo-5-(metyloaminometyło)-6H-tieno[2,3-b]pirol
Do roztworu N,6-dimetylo-6H-tieno[2,3-b]pirolo-5-karboksamidu (134 mg, 0,69 mmol) w suchym THE (5 mL) dodano powoli roztwór LiAlH4 w THE (1,0 M, 1,38 mL, 1,38 mmol) w temperaturze pokojowej. Po zaniku wydzielania gazu mieszaninę ogrzewano do łagodnego wrzenia. Po 2 h mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano, dodając kroplami 2M NaOH aż do powstania białej substancji stałej. Mieszaninę osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, otrzymując związek tytułowy jako brunatny olej (142 mg, 100%), który był dostatecznie czysty dla zastosowania w następnym etapie.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
W y t w a r z a n i e 11
Wytwarzanie kwasu (E)-3-(2-aminopirymidyn-5-ylo)akrylowego
a) (E)-3-(2-Aminopirymidyn-5-ylo)akrylan benzylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 5-bromo-2-aminopirymidynę (1,95 g, 11,2 mmol) zamiast 2-amino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (2,25 g, 79%) jako jasnopomarańczową substancję stałą.
MS (ES) m/e 256 (M + H)+.
b) Kwas (E)-3-(2-aminopirymidyn-5-ylo)akrylowy
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano (E)-3-(2-aminopirymidyn-5-ylo)akrylan benzylu (2,93 g, 11,5 mmol) zamiast (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylanu benzylu, wytworzono związek tytułowy (1,71 g, 90%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 166 (M + H)+.
PL 201 627 B1
W y t w a r z a n i e 12
Wytwarzanie kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylowego
a) (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylan metylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano krotonian metylu (4,33 g, 43,3 mmol) zamiast akrylanu benzylu, wytworzono związek tytułowy (1,0 g, 18%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 193 (M + H)+.
b) Kwas (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylowy
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylan metylu (1,0 g, 5,2 mmol) zamiast (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylanu benzylu, wytworzono związek tytułowy (0,83 g, 90%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 13
Wytwarzanie kwasu (E)-3-(6-amino-2-metylopirydyn-3-ylo)akrylowego
a) (E)-3-(6-Amino-2-metylopirydyn-3-ylo)akrylan benzylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-amino-5-bromo-6-metylopirydynę (5,00 g, 26,7 mmol) zamiast 2-amino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (5,58 g, 78%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 269 (M + H)+.
b) Kwas (E)-3-(6-amino-2-metylopirydyn-3-ylo)akrylowy
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano (E)-3-(6-amino-2-metylopirydyn-3-ylo)akrylan benzylu (2,20 g, 8,2 mmol) zamiast (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylanu benzylu, wytworzono związek tytułowy (1,31 g, 90%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 14
Wytwarzanie kwasu (E)-3-(6-amino-5-metylopirydyn-3-ylo)akrylowego
a) (E)-3-(6-Amino-5-metylopirydyn-3-ylo)akrylan benzylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-amino-5-bromo-3-metylopirydynę (5,00 g, 26,7 mmol) zamiast 2-amino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (6,37 g, 89%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 269 (M + H)+.
b) Kwas (E)-3-(6-amino-5-metylopirydyn-3-ylo)akrylowy
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano (E)-3-(6-amino-5-metylopirydyn-3-ylo)akrylan benzylu (5,00 g, 18,6 mmol) zamiast (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylanu benzylu, wytworzono związek tytułowy (2,98 g, 90%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 15
Wytwarzanie kwasu (E)-3-[6-amino-5-(hydroksymetylo)pirydyn-3-ylo]akrylowego
a) 2-Amino-3-(hydroksymetylo)pirydyna
Do roztworu kwasu 2-aminonikotynowego (20,5 g, 148,1 mmol) w THF dodawano glinowodorek litu (300 mL, 1,0 M w THF) w ciągu 30 minut. Roztwór reakcyjny ogrzewano do temperatury wrzenia przez 18 h, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Reakcję zatrzymano, dodając kolejno kroplami H2O (11,5 mL), 15% NaOH (11,5 mL) i H2O (34,5 mL). Mieszaninę mieszano przez 15 min, następnie przesączono przez Celite® i warstwę filtrującą przemyto gruntownie przy użyciu THF, a następnie 5% CH3OH/CHCl3. Przesącz zatężono, otrzymując związek tytułowy (15,24 g, 83%) jako woskowatą jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 125 (M + H)+.
b) 2-Amino-5-bromo-3-(hydroksymetylo)pirydyna
Do roztworu 2-amino-3-(hydroksymetylo)pirydyny (13,0 g, 116,0 mmol) w CH2Cl2 (300 mL) w temperaturze pokojowej dodano NBS (22,71 g, 127,6 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 45 min roztwór reakcyjny zatężono i pozostałość rozpuszczono w CHCl3. Otrzymaną zawiesinę przesączono i przesącz zatężono do ciemnego oleju. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym (EtOAc) dało związek tytułowy (78%, 18,36 g) jako beżową substancję stałą.
MS (ES) m/e 204 (M + H)+.
PL 201 627 B1
c) (E)-3-[6-Amino-5-(hydroksymetylo)pirydyn-3-ylo]akrylan benzylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-amino-3-(hydroksymetylo)-5-bromopirydynę (1,10 g, 5,42 mmol) zamiast 2-amino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (1,25 g, 81%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 285 (M + H)+.
d) (E)-3-[6-Amino-5-(hydroksymetylo)pirydyn-3-ylo]akrylowy kwas
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano (E)-3-[6-amino-5-(hydroksymetylo)-pirydyn-3-ylo]akrylan benzylu (1,10 g, 5,42 mmol) zamiast (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylanu benzylu, wytworzono związek tytułowy (0,68 g, 65%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 194 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 16
Wytwarzanie 6-bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-onu
a) Bromowodorek 2-amino-5-bromo-3-(bromometylo)pirydyny
Roztwór 2-amino-5-bromo-3-hydroksymetylopirydyny (5,00 g, 24,6 mmol), z wytwarzania 14 (b), w 48% wodnym roztworze HBr (50 mL), ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 h. Reakcję zatężono i użyto toluenu do azeotropowego usunięcia resztek H2O. Otrzymaną jasnobrunatną substancję stałą umieszczono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez noc i użyto wprost.
b) (±)-6-Bromo-2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-1H-1,8-naftyrydyno-3-karboksylan metylu
Do roztworu metanolanu sodu (20,57 mL, 25% wag. w CH3OH) w CH3OH (75 mL) dodano malonian dimetylu (11,87 g, 89,9 mmol). Po 30 min wytworzony wyżej bromowodorek 2-amino-5-bromo-3-(bromometylo)pirydyny dodano do roztworu metanolanu i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Zawiesinę reakcyjną zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie zawieszono w 1:1 H2O/Et2O. Pozostałe części stałe odsączono i przemyto H2O, a następnie heksanem, otrzymując po wysuszeniu związek tytułowy (4,08 g, 58%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 286 (M + H)+.
c) 6-Bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-on
Do roztworu (±)-6-bromo-2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-1H-1,8-naftyrydyno-3-karboksylanu metylu (2,00 g, 7,0 mmol) w CH3OH (75 mL) dodano 1,0 M NaOH (30 mL). Reakcję ogrzewano do temperatury wrzenia przez 4 h, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Reakcję zobojętniono przy użyciu 1,0 M HCl (30 mL), po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Zawiesinę reakcyjną zatężono do suchej masy i pozostałości zawieszono w 95:5 CHCl3/CH3OH. Części stałe usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono, otrzymując związek tytułowy (1,40 g, 88%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 228 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 17
Wytwarzanie kwasu (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroksyetyloamino)karbonylo]pirydyn-3-ylo]akrylowego
a) 2-Amino-5-bromo-N-(2-hydroksyetylo)nikotynoamid
EDC (2,91 g, 15,2 mmol) dodano do roztworu kwasu 2-amino-5-bromonikotynowego (3,00 g, 13,8 mmol), etanoloaminy (0,93 g, 15,2 mmol), HOBt · H2O (2,05 g, 15,2 mmol) i diizopropyloetyloaminy (2,64 mL, 15,2 mmol) w DMF (50 mL) w temperaturze pokojowej i roztwór reakcyjny mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do H2O (200 mL) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano przy użyciu EtOAc (2 x 200 mL). Połączone ekstrakty organiczne przemyto H2O i solanką, a następnie osuszono nad Na2SO4. Zatężenie ekstraktów organicznych dało związek tytułowy jako żółtą substancję stałą, której użyto bez dalszego oczyszczania.
MS (ES) m/e 261 (M + H)+.
b) (E)-3-[6-Amino-5-[(2-hydroksyetyloamino)karbonylo]pirydyn-3-ylo]akrylan benzylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-amino-5-bromo-N-(2-hydroksyetylo)nikotynoamid (2,70 g, 10,4 mmol) zamiast 2-amino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (2,67 g, 75%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 342 (M + H)+.
c) Kwas (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroksyetyloamino)karbonylo]pirydyn-3-ylo]akrylowy
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroksyetyloamino)karbonylo]pirydyn-3-ylo]akrylan benzylu (2,67 g, 7,8 mmol) zamiast (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylanu benzylu, wytworzono związek tytułowy (1,37 g, 70%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 252 (M + H)+.
PL 201 627 B1
W y t w a r z a n i e 18
Wytwarzanie 6-bromo-3-metylo-3,4-dihydro-1H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-2-onu
a) 2-Amino-5-bromo-3-(metyloaminometylo)pirydyna
Roztwór 2-amino-5-bromo-3-(hydroksymetylo)pirydyny (5,00 g, 24,6 mmol) z wytwarzania 14(b) w 48% wodnym roztworze HBr (50 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 h. Reakcję zatężono i użyto toluenu do azeotropowego usunięcia resztek H2O. Otrzymaną jasnobrunatną substancję stałą umieszczono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez noc i użyto wprost. Roztwór bromowodorku 2-amino-3-(bromometylo)-5-bromopirydyny (wytworzony wyżej) w 40% wodnym roztworze metyloaminy (50 mL) i THF (50 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc w butli, ciśnieniowej. Roztwór reakcyjny zatężono i ekstrahowano przy użyciu EtOAc (2 x 100 mL). Połączone fazy organiczne przemyto przy użyciu H2O, osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym dało związek tytułowy (4,25 g, 80%) jako żółty olej.
MS (ES) m/e 217 (M + H)+.
b) 6-Bromo-3-metylo-3,4-dihydro-1H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-2-on
Do roztworu węglanu dimetylu (2,14 g, 23,7 mmol) i metanolanu sodu (1,0 mL, 4,5 mmol, 25% wag. w CH3OH) w CH3OH (25 mL) dodano 2-amino-5-bromo-3-(metyloaminometylo)pirydynę (1,0 g, 4,62 mmol). Reakcję ogrzewano w temperaturze 50°C przez noc, rozcieńczono przy użyciu H2O (1 mL) i zatężono. Do pozostałości reakcyjnej dodano toluen i zawartość ogrzewano do temperatury wrzenia przez 12 h pod separatorem Deana-Starka. Reakcję ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono EtOAc, i przemyto H2O. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym (9:1 CHCl3/CH3OH zawierający 5% NH4OH) dało związek tytułowy (0,75 g, 67%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 243 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 19
Wytwarzanie 4-metylo-5-(metyloaminometylo)-4H-tieno[3,2-b]pirolu
a) 4-Metylo-4H-tieno[3,2-b]pirolo-5-karboksylan etylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 1 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 4H-tieno[3,2-b]pirolo-5-karboksylan etylu (1,30 g, 6,7 mmol, patrz J. Het. Chem. 1984, 21, 215-217) zamiast indolo-2-karboksyianu etylu, wytworzono związek tytułowy (1,35 g, 97%) jako żółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 210 (M + H)+.
b) N, 4-Dimetylo-4H-tieno[3,2-b]pirolo-5-karboksamid
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 1 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 4-metylo-4H-tieno[3,2-b]pirolo-5-karboksylan etylu (1,35 g, 6,5 mmol) zamiast 1-metyloindolo-2-karboksylanu etylu, wytworzono związek tytułowy (1,19 g, 95%) jako żółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 195 (M + H)+.
c) 4-Metyło-5-(metyloaminometylo)-4H-tieno[3,2-b]pirol
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 1 (c), z tym wyjątkiem, że zastosowano N,4-dimetylo-4H-tieno[3,2-b]pirolo-5-karboksamid (0,70 g, 3,6 mmol) zamiast N,1-dimetyloindolo-2-karboksamidu, wytworzono związek tytułowy (0,60 g, 92%) jako żółty olej.
MS (ES) m/e 181 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 20
Wytwarzanie chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu
a) N,3-Dimetyloinden-2-karboksamid
EDC (1,53 g, 0,01 mol) dodano do roztworu kwasu 3-metylo-2-inden-2-karboksylowego (1,91 g, 0,01 mol), chlorowodorku metyloaminy (0,675 g, 0,01 mol), HOBt · H2O (1,53 g, 0,01 mol) i trietyloaminy (4,0 mL, 0,028 mol) w bezwodnym DMF (80 mL) w temperaturze pokojowej. Reakcję mieszano przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 5% NaHCO3 i otrzymany biały osad zebrano, przemyto wodą i wysuszono w temperaturze 50°C w suszarce próżniowej, otrzymując związek tytułowy (1,6 g, 86%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 188,2 (M + H)+.
b) Chlorowodorek 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu
Kolbę wysuszoną w płomieniu napełniono bezwodnym THF (15 mL), a następnie stałym glinowodorkiem litu (760 mg, 0,02 mol) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano przez 15 min, a następnie dodano kroplami roztwór N,3-dimetyloindeno-2-karboksamidu (1,5 g, 0,008 mol) w bezwodnym THF (20 mL). Kiedy dodawanie zostało zakończone, reakcję ogrzewano przy łagodnym wrzeniu przez 30 h, następnie ochłodzono w lodzie i zatrzymano dodatkiem H2O (1,4 mL) i NaF (2,5 g, 0,06 mol). Mieszani30
PL 201 627 B1 nę reakcyjną mieszano przez 40 min, po czym przesączono przez Celite® i warstwę filtrującą przemyto przy użyciu THF. Przesącz osuszono nad K2CO3, przesączono i zatężono do oleju, który rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym i potraktowano 4M HCl w eterze dietylowym. Strąconą jasnobeżową substancję stałą zebrano przez odsączenie i przemyto eterem dietylowym. Suszenie w temperaturze 50°C w suszarce próżniowej dało związek tytułowy (1,05 g, 80,7%) jako jasnobeżową substancję stałą.
MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 21
Wytwarzanie chlorowodorku 2-(metyloaminometylo)indenu
a) N-Metyloindeno-2-karboksamid
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 20 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas 2-inden-karboksylowy zamiast kwasu 3-metylo-2-inden-2-karboksylowego, związek tytułowy otrzymano jako białą krystaliczną substancję stałą (1,45 g, 83,3%).
MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
b) Chlorowodorek 2-(metyloaminometylo)indenu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 20 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano N-metyloindeno-2-karboksamid zamiast N,3-dimetyloindeno-2-karboksamidu, związek tytułowy otrzymano jako białawą substancję stałą (0,685 g, 87,6%).
MS (ES) m/e 160,0 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 22
Wytwarzanie chlorowodorku 4-metoksy-1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1 H-indolu
a) 4-Metoksy-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylan metylu
NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,3 g, 7,3 mmol) przemyto heksanem, po czym zawieszono w bezwodnym DMF (16 mL). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano 4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylan metylu (1,0 g, 4,87 mmol). Mieszaninę mieszano pod osłoną atmosfery argonu przez 10 min, następnie dodano Mel (1,3 mL, 20 mmol) i gęstą zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 h. Reakcję zatrzymano dodatkiem 10% NH4Cl (2 mL) i zatężono. Pozostałość podzielono między H2O i Et2O i warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując związek tytułowy (1,03 g, 96%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 220,2 (M + H)+.
b) N,1-Dimetylo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksamid
Roztwór 4-metoksy-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylanu metylu (1,03 g, 4,7 mmol) w 2M metyloaminie w metanolu (40 mL) zamknięto w butli ciśnieniowej i ogrzewano w temperaturze 55-60°C przez 60 h. Stężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy (1,05 g, ilościowo) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 219,2 (M + H)+.
c) Chlorowodorek 4-metoksy-1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 20 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano N,1-dimetylo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksamid zamiast N,3-dimetyloindeno-2-karboksamidu, związek tytułowy otrzymano jako białawą substancję stałą (0,72 g, 75%).
MS (ES) m/e 205,2 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 23
Wytwarzanie chlorowodorku 1,4-dimetylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu
a) Kwas 1,4-dimetylo-1H-indolo-2-karboksylowy
Roztwór 1,4-dimetylo-1H-indolu (0,9 g, 6,2 mmol) w bezwodnym Et2O (20 mL) potraktowano 2,5M n-BuLi w heksanie (5,0 mL, 12 mmol) i reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 h. Ciemną mieszaninę reakcyjną wylano na zawiesinę nadmiaru tłuczonego suchego lodu w Et2O i mieszaninę zostawiono na 1 h. Dodano wodę (10 mL), rozdzielono warstwy i warstwę wodną przesączono przez Celite®. Klarowny przesącz zakwaszono dodatkiem 2,0N HCl do pH 2 i osad zebrano i wysuszono, otrzymując związek tytułowy (0,29 g, 26,4%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 190,2 (M + H)+.
b) N,1,4-Trimetylo-1H-indolo-2-karboksamid
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 20 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas 1,4-dimetylo-1H-indolo-2-karboksylowy zamiast 3-metylo-2-indeno-2-karboksylowego, otrzymano związek tytułowy (0,184 g, 91%).
MS (ES) m/e 203,2 (M + H)+.
PL 201 627 B1
c) Chlorowodorek 1,4-dimetylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 20 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano N,1,4-trimetylo-1H-indolo-2-karboksamid zamiast N,3-dimetyloindeno-2-karboksamidu, otrzymano związek tytułowy (0,13 g, 65%).
MS (ES) m/e 189,2 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 24
Wytwarzanie 2-(Cyklopropyloamino)-1-metylo-1 H-indolu
a) 2-(Cyklopropyloamino)-1-metylo-1H-indol
Do roztworu 1-metyloindolo-2-karboksaldehydu (1,5 g,10 mmol), cyklopropyloaminy (1,14 g, 20 mmol) i lodowatego kwasu octowego (0,6 mL, 10 mmol) w MeOH (30 mL) dodano NaBH3CN (0,69 g, 11 mmol). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 10% NaOH i ekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) dała związek tytułowy (1,3 g, 65%) jako substancję półstałą.
MS (ES) m/e 201 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 25
Wytwarzanie 5-fluoro-2-(metyloaminometylo)-1 H-indolu
a) 5-Fluoro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylan etylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 1 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 5-fluoro-indolo-2-karboksylan etylu zamiast indolo-2-karboksylanu etylu, wytworzono związek tytułowy (3,3 g, 100%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 222 (M + H)+.
b) N,1-Dimetylo-5-fluoro-1H-indolo-2-karboksamid
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 1 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 5-fluoro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylan etylu zamiast 1-metylo-1H-indolo-2-karboksylanu etylu, wytworzono związek tytułowy (2,1 g, 68%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 207 (M + H)+.
c) 5-Fluoro-2-(metyloaminometylo)-1H-indol
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 1 (c), z tym wyjątkiem, że zastosowano N,1-dimetylo-5-fluoro-1H-indolo-2-karboksamid zamiast N,1-dimetylo-1H-indolo-2-karboksamidu, wytworzono związek tytułowy (1,5 g, 78%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 193 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 26
Wytwarzanie 3-(metyloaminometylo)chinoliny
a) 3-(Metyloaminometylo)chinolina
Roztwór 3-chinolinokarboksaldehydu (1,5 g,10 mmol), 2,0 M CH3NH2/MeOH (10 mL, 20 mmol), lodowatego AcOH (0,6 mL, 10 mmol) i NaBH3CN (0,35 g, 11 mmol) w MeOH (20 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 5% NaOH i ekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (10% Me-OH/CH2Cl2) dała związek tytułowy (0,83 g, 24%) jako żółtawy lepki olej.
MS (ES) m/e 173 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 27
Wytwarzanie 2-(metyloaminometylo)benzofuranu
a) N-Metylobenzofuran-2-karboksamid
Do roztworu kwasu 2-benzofuranokarboksylowego (1,62 g,10 mmol), chlorowodorku metyloaminy (0,79 g,11 mmol), tnetyloaminy (3,1 mL, 22 mmol), i HOBt · H2O (1,5 g, 11 mmol) w DMF (30 mL) dodano EDC (2,1 g, 11 mmol). Reakcję mieszano przez noc, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 5% NaHCO3 i ekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) dała związek tytułowy (1,75 g, 100%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 176 (M + H)+.
b) 2-(Metyloaminometylo)benzofuran
Do roztworu 1M BH3/THF (30 mL, 30 mmol) w temperaturze 0°C dodano N-metylobenzofuran-2-karboksamid (1,75 g, 10 mmol). Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury
PL 201 627 B1 pokojowej, następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Reakcję ochłodzono do 0°C i dodano nadmiar metanolu. Otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2). Otrzymano związek tytułowy (0,2 g, 12%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 162 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 28
Wytwarzanie 1-metylo-2-(propyloaminometylo)-1 H-indolu
a) 1-Metylo-N-cyklopropylindolo-2-karboksamid
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 27 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas 1-metylo-1H-indolo-2-karboksyIowy (3,5 g, 20 mmol) zamiast kwasu 2-benzofuranokarboksylowego i cyklopropyloaminę zamiast chlorowodorku metyloaminy, wytworzono związek tytułowy (2,1 g, 49%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 215 (M + H)+.
b) 1-Metylo-2-(propyloaminometylo)-1H-indol
Do roztworu 1-metylo-N-cykłopropylindolo-2-karboksamidu (2,1 g, 9,8 mmol) w suchym THF (40 mL) dodano kroplami roztwór 1,0 M LiAlH4 w THF (2,2 mL, 22 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, następnie ochłodzono i zatrzymano dodając 10% NaOH. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (5% MeOH/CH2Cl2) dała związek tytułowy (0,65 g, 33%) jako lepki olej.
MS (ES) m/e 203 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 29
Wytwarzanie 5-bromo-2-(metyloamino)pirydyny i 5-bromo-2-(dimetyloamino)pirydyny
a) 5-Bromo-2-(metyloamino)pirydyna i 5-bromo-2-(dimetyloamino)pirydyna
Do zawiesiny NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,44 g, 11 mmol) w suchym DMF (40 mL) dodano stałą 2-amino-5-bromopirydynę (1,73 g, 10 mmol) porcjami w ciągu 5-10 min. Między kolejnymi dodaniami czekano na zanik wydzielania gazu. Otrzymaną bursztynową mieszaninę mieszano przez 15 min, po czym od razu w całości dodano jodek metylu (0,61 mL, 10 mmol). Mieszaninę reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 5% NH4Cl (30 mL) i mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) rozdzieliła produkty.
5-Bromo-2-(metyloamino)pirydynę (0,60 g, 32%) otrzymano jako substancję półstałą: TLC (3% MeOH/CH2Cl2) Rf 0,35; MS (ES) m/e 187 (M + H)+.
5-Bromo-2-(dimetyloamino)pirydynę (0,70 g, 34%) otrzymano jako substancję półstałą: TLC (3% MeOH/CH2Cl2) Rf 0,77; MS (ES) m/e 201 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 30
Wytwarzanie kwasu (E)-3-[6-(metyloamino)pirydyn-3-ylo]akryloweqo
a) (E)-3-[6-Metyloamino)pirydyn-3-ylo)akrylan benzylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 5-bromo-2-(metyloamino)pirydynę zamiast 2-amino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (0,52 g, 60%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 269 (M + H)+.
b) Kwas (E)-3-[6-(metyloamino)pirydyn-3-ylo]akrylowy
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano (E)-3-[6-(metyloamino)pirydyn-3-ylo]akrylan benzylu zamiast (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylanu benzylu, wytworzono związek tytułowy (0,15 g, 43%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 31
Wytwarzanie kwasu (E)-3-[6-(dimetyloamino)pirydyn-3-ylo]akrylowego
a) (E)-3-[6-(Dimetyloamino)pirydyn-3-ylo]akrylan benzylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 5-bromo-2-(dimetyloamino)pirydynę zamiast 2-amino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (0,82 g, 84%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 283 (M + H)+.
PL 201 627 B1
b) Kwas (E)-3-[6-(dimetyloamino)pirydyn-3-ylo]akrylowy
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano (E)-3-[6-(dimetyloamino)pirydyn-3-ylo]akrylan benzylu zamiast (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylanu benzylu, wytworzono związek tytułowy (0,20 g, 36%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 193 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 32
Wytwarzanie kwasu (E)-3-(6-metylopirydyn-3-ylo)akrylowego
a) (E)-3-(6-Metylopirydyn-3-ylo)akrylan benzylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 5-bromo-2-metylopirydynę zamiast 2-amino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (0,85 g, 34%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 253 (M + H)+.
b) Kwas (E)-3-(6-metylopirydyn-3-ylo)akrylowy
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano (E)-3-(6-metylopirydyn-3-ylo)akrylan benzylu zamiast (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylanu benzylu, wytworzono związek tytułowy (0,18 g, 33%) jako białą substancję stałą
MS (ES) m/e 164 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 33
Wytwarzanie 2-(metyloaminometylo)-1 H-indolu
a) N-Metylo-1H-indolo-2-karboksamid
Zawiesinę indolo-2-karboksylanu etylu (25,30 g, 133,7 mmol) w 40% wodnym roztworze CH3NH2 (400 mL) mieszano w temperaturze pokojowej. Kolbę szczelnie zakorkowano dla utrzymania materiału wewnątrz kolby. W miarę postępu reakcji zaczął wytrącać się produkt. Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, po czym zatężono dla usunięcia w przybliżeniu 200 mL rozpuszczalnika. Pozostałość rozcieńczono przy użyciu H2O (500 mL) i substancję stałą zebrano przez odsączenie i przemyto przy użyciu H2O. Suszenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy (21,50 g, 92%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
b) 2-(Metyloaminometylo)-1H-indol
Roztwór LiAlH4 w THF (1,0 M, 250 mL, 250 mmol) powoli dodano strzykawką do roztworu N-metylo-1H-indolo-2-karboksamidu (21,50 g, 12,34 mmoi) w bezwodnym THF (100 mL). Podczas dodawania pierwszych 50 mL roztworu LiAlH4 wydzielał się gaz. Kiedy dodawanie zostało zakończone, otrzymany jasnożółty roztwór ogrzewano przy łagodnym wrzeniu. Po 23 h, reakcję ochłodzono w lodzie i zatrzymano, dodając kolejno kroplami H2O (9,5 mL), 1,0 N NaOH (20 mL) i H2O (28,5 mL). Mieszaninę mieszano przez 15 min, następnie przesączono przez Celite® i warstwę filtrującą przemyto gruntownie THF. Przesącz zatężono i pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (10% MeOH/CHCl3 zawierający 0,5% stęż. NH4OH). Związek tytułowy (10,10 g, 51%) otrzymano jako jasnożółty olej.
MS (ES) m/e 161 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 34
Wytwarzanie 1-etylo-2-(metyloaminometylo)-1 H-indolu
a) 2-[N-(Benzyloksykarbonylo)-N-metyloaminometylo]-1H-indol
N-(Benzyloksykarbonyloksy)imid kwasu bursztynowego (17,10 g, 68,6 mmol) dodano do roztworu 2-(metyloamino-metylo)-1H-indolu (10,00 g, 62,4 mmol), z wytwarzania 33 i trietyloaminy (9,60 mL, 68,6 mmol) w DMF (100 mL) w temperaturze pokojowej. Reakcję mieszano przez noc, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad K2CO3 i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (20% octan etylu/heksan) dała związek tytułowy (14,80 g, 80%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 295 (M + H)+.
b) 2-[N-(Benzyloksykarbonylo)-N-metyloaminometylo]-1-etylo-1H-indol
NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,25 g, 7,1 mmoi) dodano porcjami, pozwalając na wydzielanie gazu, do roztworu 2-[N-(benzyloksykarbonylo)-N-metyloaminometylo]-1H-indolu (1,40 g, 4,75 mmol) w DMF (35 mL) w temperaturze 0°C. Kiedy dodawanie NaH zostało zakończone, dodano jodek etylu (0,42 mL, 5,2 mmol) w temperaturze 0°C. Reakcję mieszano w temperaturze 0°C przez
PL 201 627 B1 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad K2CO3 i zatężono, otrzymując związek tytułowy (1,30 g, 87%) jako pomarańczową substancję stałą.
MS (ES) m/e 323 (M + H)+. e) 1-Etylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indol
2-[N-(Benzyloksykarbonylo)-N-metyloaminometylo]-1-etylo-1H-indol (1,30 g, 4,0 mmol) dodano do zawiesiny katalizatora Pearlmana (około 0,30 g w MeOH w temperaturze pokojowej w butelce Parra. Reakcję umieszczono pod ciśnieniem 345 kPa (50 psi) H2 i wytrząsano przez 8 h.
Mieszaninę przesączono przez Celite® i warstwę filtrującą przemyto przy użyciu MeOH. Przesącz zatężono, otrzymując związek tytułowy (0,75 g, 100%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 189 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 35
Wytwarzanie 1-metylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indolu (sposób A)
a) 1-Metylo-1H-indolo-3-karboksylan metylu
NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 8,56 g, 214,0 mmol) dodano porcjami, pozwalając na wydzielanie gazu, do roztworu 1H-indolo-3-karboksylanu metylu (25 g, 142,7 mmol) w DMF (350 mL) w temperaturze 0°C.
Kiedy dodawanie NaH zostało zakończone, dodano jodek metylu (44,4 mL, 713,5 mmol) w temperaturze 0°C. Reakcję mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu.
Połączone ekstrakty osuszono nad K2CO3 i zatężono, otrzymując związek tytułowy (26,00 g, 96%) jako pomarańczową substancję stałą.
MS (ES) m/e 190 (M + H)+.
b) N,1-Dimetylo-1H-indolo-3-karboksamid
Zawiesinę 1-metylo-1H-indolo-3-karboksylanu metylu (4,30 g, 22,74 mmol) w 40% wodnym roztworze CH3NH2 (400 mL) mieszano w temperaturze pokojowej.
Kolbę szczelnie zakorkowano dla utrzymania materiału wewnątrz kolby. W miarę postępu reakcji zaczął wytrącać się produkt.
Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, po czym zatężono dla usunięcia w przybliżeniu 200 mL rozpuszczalnika. Pozostałość rozcieńczono przy użyciu H2O (500 mL) i substancję stałą zebrano przez odsączenie i przemyto przy użyciu H2O.
Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (octan etylu) dała związek tytułowy (2,4 g, 56%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 189 (M + H)+.
c) 1-Metylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indol
Roztwór LiAlH4 w THF (1,0M, 5,20 mL, 5,2 mmol) powoli dodano strzykawką do roztworu N,1-dimetylo-1H-indolo-3-karboksamidu (0,50 g, 2,6 mmol) w bezwodnym THF (15 mL). Gaz wydzielał się podczas dodawania pierwszych 2 mL roztworu LiAlH4. Kiedy dodawanie zostało zakończone, otrzymany jasnożółty roztwór ogrzewano przy łagodnym wrzeniu.
Po 23 h reakcję ochłodzono w lodzie i zatrzymano, dodając kolejno kroplami H2O (0,5 mL), 1,0 N NaOH (0,5 mL) i H2O (0,5 mL). Mieszaninę mieszano przez 15 min, następnie przesączono przez Celite® i warstwę filtrującą przemyto gruntownie przy użyciu THF.
Przesącz zatężono i pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (10% MeOH/CHCl3 zawierający 0,5% stęż. NH4OH), otrzymując związek tytułowy (0,30 g, 67%) jako jasnożółty olej.
MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 36
Wytwarzanie 1-metylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indolu (sposób B)
Do roztworu 1-metyloindolo-3-karboksaldehydu (10,0 g, 62,8 mmol) w MeOH (100 mL) dodano roztwór 2,0 M CH3NH2 w Mech (126 mL, 252,0 mmol). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, następnie zatężono do jasnożółtego oleju. Ten olej rozpuszczono w EtOH (300 mL) i dodano NaBH4 (2, 38 g, 62, 8 mmol). Po 2 h reakcję zatężono do zawiesiny i rozpuszczono w 1,0 N NaOH (75 mL). Roztwór wodny ekstrahowano (2 x 200 mL) i połączone frakcje organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (9:1 CHCl3/MeOH zawierający 5% NH4OH) i suszenie pod wysoką próżnią dało związek tytułowy (10,1 g, 92%) jako bladożółty olej.
MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
PL 201 627 B1
W y t w a r z a n i e 37
Wytwarzanie soli HCl kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylowego i soli HCl kwasu
2-(6-aminopirydyn-3-ylo-metylo)akrylowego
a) (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylan etylu i 2-(6-aminopirydyn-3-ylometylo)akrylan etylu
Do mieszanego roztworu 2-amino-5-bromopirydyny (25 g, 140 mmol) w propionitrylu (150 mL) dodano metakrylan etylu (50 mL, 400 mmol), DIEA (50 mL, 287 mmol), octan palladu(II) (1,57 g, 7 mmol) i tri-o-tolilofosfinę (4,3 g, 14 mmol). Reakcję przedmuchano argonem i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 h, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 80% octanie etylu/heksanie (100 mL) i roztwór przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego, eluując 80% octanem etylu/heksanem (400 mL) aż do eluowania całego produktu. Żółtawy przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w małej objętości 1:1 Et2O/eteru naftowego. Powstały osad zebrano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylan etylu (10,77 g, 37%) jako bladożółtą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 207,0 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,79 (br s, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,10 (s, 3 H), 1,34 (t, 3 H).
Przesącz zatężono do suchej masy i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (4:1 octan etylu/heksan), otrzymując dodatkowy (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylan etylu (0,87 g, 3%) i 2-(6-aminopirydyn-3-ylometylo)akrylan etylu (5,77 g, 20%) jako żółty olej.
LCMS (ES) m/e 207,0 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,47 (s, 2H), 1,27 (t, 3H).
b) Sól HCl kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylowego
Do (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylanu etylu (5,0 g, 24,2 mmol) dodano HOAc (25 mL) i stężony HCl (25 mL). Reakcję mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 6 h, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do suchej masy. Pozostałość roztarto z Et2O, przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (5,5 g, ilościowo) jako białą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 179,0 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (br s, 2H), 8,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H).
c) sól HCl kwasu 2-(6-aminopirydyn-3-ylometylo)akrylowego
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 37 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-(6-aminopirydyn-3-ylometylo)akrylan etylu (3,1 g, 15 mmol) zamiast (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylanu etylu, otrzymano związek tytułowy (3,0 g, 93%) jako białą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 179,0 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (br s, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,00 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H).
W y t w a r z a n i e 38
Wytwarzanie 2-(metyloaminometylo)naftalenu
Do mieszanego roztworu 40% wag. metyloaminy w H2O (50 mL, 581 mmol) w THF (50 mL) w temperaturze 0°C dodano w jednej porcji 2-(bromometylo)naftalen (10 g, 43 mmol). Reakcję zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 h, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w Et2O i przemyto 1,0 N NaOH, następnie solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono do suchej masy. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (98:2 do 9:1 CHCl3/metanol zawierający 5% NH4OH) dało związek tytułowy (3,95 g, 54%) jako przezroczysty olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
W y t w a r z a n i e 39
Wytwarzanie soli HCl kwasu (E)-3-(6-amino-4-metylopirydyn-3-ylo)akrylowego
a) 2-Amino-5-bromo-4-metylopirydyna
Do mieszanego roztworu 2-amino-4-metylopirydyny (22 g, 203 mmol) w 48% HBr (200 mL) w temperaturze 70°C dodano kroplami roztwór 15% H2O2 w H2O (60 mL) w ciągu 60 minut. Reakcja
PL 201 627 B1 stała się nieco egzotermiczna i łaźnię olejową usunięto po 15 minutach. Reakcję mieszano przez dodatkową 1 h, następnie wylano na lód (w przybliżeniu 500 mL). Klarowny roztwór doprowadzono do pH 4-5 stałym Na2CO3 (80 g, 755 mmol) i otrzymaną gęstą białą zawiesinę przesączono. Warstwę filtrującą przemyto małą ilością H2O i odciśnięto. Suszenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dało mieszaninę 2:3 2-amino-5-bromo-4-metylopirydyny i 2-amino-3,5-dibromo-4-metylopirydyny (27,08 g). Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksan, następnie octan etylu) dała związek tytułowy (12,11 g, 32%) jako białą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 187,2 (M + H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,03 (br s, 2H), 2,17 (s, 3H).
b) (E)-3-(6-Amino-4-metylopirydyn-3-ylo)akrylan etylu
Do mieszanego roztworu 2-amino-5-bromo-4-metylopirydyny (10 g, 54 mmol) w propionitrylu (50 mL) dodano akrylan etylu (17 mL, 157 mmol), DIEA (19 mL, 106 mmol), octan palladu (II) (0,61 g, 2,7 mmol) i tri-o-tolilofosfinę (1,64 g, 5,4 mmol). Reakcję przedmuchano argonem i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 h, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego. Przesącz zatężono i pozostałość roztarto z 1:1 Et2O/eterem naftowym (50 mL), przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (6,50 g, 59%) jako bladożółtą substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (br s, 2H), 6,32 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,24 (t, 3H).
c) Sól HCl kwasu (E)-3-(6-amino-4-metylopirydyn-3-ylo)-akrylowego
Do (E)-3-(6-amino-4-metylopirydyn-3-ylo)akrylanu etylu (1,50 g, 7,3 mmol) dodano HOAc (15 mL) i stężony HCl (15 mL). Roztwór mieszano w temperaturze 100°C przez 10 h, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do suchej masy. Roztarcie z Et2O, sączenie i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy (1,65 g, ilościowo) jako białą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 179,2 (M + H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,28 (br s, 3H), 7,51 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).
W y t w a r z a n i e 40
Wytwarzanie 1,3-dimetylo-2-(metyloaminometylo)-1 H-indolu
a) 1,3-Dimetylo-1H-indol
Do mieszanego roztworu 3-metyloindolu (15,0 g, 114 mmol) w suchym DMF (200 mL) dodano porcjami NaH (60% dyspersja w oleju, 5,0 g, 125 mmol). Zaobserwowano wydzielanie gazu. Mieszaninę mieszano przez 30 min, następnie w jednej porcji dodano jodometan (8 mL, 129 mmol). Reakcja stała się egzotermiczna i chłodzono ją w łaźni lodowej. Po 16 h w temperaturze pokojowej, reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto H2O, następnie solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono do suchej masy. Oczyszczanie metodą destylacji na kulkach pod zmniejszonym ciśnieniem (t. wrz. 88-92°C, 0,5 mm Hg) dało związek tytułowy (16,10 g, 97%) jako bladożółty olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
b) 1,3-Dimetylo-1H-indolo-2-karboksaldehyd
Do mieszanego roztworu tlenochlorku fosforu (7,0 mL, 75 mmol) w DMF (25 mL) dodano kroplami roztwór 1,3-dimetyloindolu (12,0 g, 83 mmol) w suchym DMF (6,0 mL). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, następnie wylano na lód. Mieszaninę zalkalizowano roztworem NaOH (13,2 g, 330 mmol) w H2O (44 mL), następnie ekstrahowano Et2O (2x 50 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (10% octan etylu/heksan) dała związek tytułowy (13,03 g, 91%) jako białawą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 174,2 (M + H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (t, 1H), 4, 04 (s, 3H), 2, 63 (s, 3H).
c) 1,3-Dimetylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indol
Do 1,3-dimetylo-1H-indolo-2-karboksaldehydu (13,0 g, 75 mmol) dodano roztwór 2,0 M metyloaminy w metanolu (150 mL, 300 mmol) i HOAc (4,3 mL, 75 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h, następnie ochłodzono do 0°C i w ciągu 5 min dodano porcjami cyjanoboPL 201 627 B1 rowodorek sodu (5,0 g, 80 mmol). Następnie reakcję zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 16 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w Et2O. Roztwór przemyto 1,0 N NaOH, następnie solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono do suchej masy. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (95:5 CHCl3/metanol zawierający 5% NH4OH) dała związek tytułowy (7,34 g, 52%) jako żółty olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (br s, 1H).
W y t w a r z a n i e 41
Wytwarzanie 6-bromo-2-okso-1,4-dihydro-2H-pirydo[2,3-d]-1,3-oksazyny
a) 2-Amino-3-(hydroksymetylo)pirydyna
Do mieszanego roztworu kwasu 2-aminonikotynowego (20 g, 145 mmol) w suchym THF (200 mL) pod osłoną atmosfery argonu w ciągu 4 h ostrożnie dodawano porcjami przez chłodnicę zwrotną 1,0 M LiAlH4 w THF (300 mL, 300 mmol). Reakcja stała się egzotermiczna i miała temperaturę wrzenia bez ogrzewania zewnętrznego.Po zakończeniu dodawania reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dodatkowe 16 h, następnie ochłodzono do 0°C i ostrożnie zatrzymano dodając kolejno H2O (12 mL), 15% NaOH w H2O (12 mL) i H2O (35 mL). Otrzymaną gęstą zawiesinę mieszano przez 1 h, następnie przesączono przez warstwę Celite®. Warstwę filtrującą przemyto przy użyciu THF (300 mL), i przesącz zatężono do suchej masy, otrzymując związek tytułowy (17,04 g, 95%) jako bladożółtą woskowatą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 125,1 (M + H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (dd, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 5,65 (br s, 2H), 5,16 (t, 1H), 4,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H).
b) 2-Amino-5-bromo-3-(hydroksymetylo)pirydyna
Do mieszanego roztworu 2-amino-3-(hydroksymetylo)pirydyny (15,0 g, 121 mmol) w HOAc (300 mL) w temperaturze pokojowej dodano kroplami brom (6,2 mL, 121 mmol) w ciągu 1 h. Zawiesina powstała po w przybliżeniu 15 min.
Po dodaniu, reakcję mieszano przez dodatkową 1 h, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1,0 M Na2CO3 (500 mL) i roztwór ekstrahowano octanem etylu (2 x 250 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono do suchej masy. Otrzymaną pozostałość roztarto z małą objętością eteru naftowego, przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (18,45 g, 75%) jako beżową substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 203,2 (M + H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,92 (br s, 2H), 5,29 (br s, 1H), 4,30 (s, 2H).
c) 6-Bromo-2-okso-1,4-dihydro-2H-pirydo[2,3-d]-1,3-oksazyna
Do mieszanego roztworu 2-amino-5-bromo-3-(hydroksymetylo)pirydyny (3,0 g, 15 mmol) w metanolu (30 mL) dodano węglan dimetylu (5 mL, 60 mmol) i metanolan sodu (25% wag. roztwór w metanolu, 4 mL, 17,4 mmol).
Reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do suchej masy.
Pozostałość roztarto z nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (50 mL), przesączono, przemyto zimną H2O (50 mL) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (1,75 g, 51%) jako beżową substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 229,0 (M + H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 5,31 (s, 2H).
W y t w a r z a n i e 42
Wytwarzanie 3-metylo-2-(metyloaminometylo)benzo[b]tiofenu
Do mieszanego roztworu 3-metylobenzo[b]tiofeno-2-karboksaldehydu (0,5 g, 2,8 mmol) w metanolu (15 mL) dodano 2,0 M metyloaminę w metanolu (6 mL, 12 mmol) i HOAc (0,32 mL, 5,7 mmol). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez godziną, następnie dodano w jednej porcji cyjanoborowodorek sodu (0,2 g, 3 mmol).
Po wymieszaniu przez dodatkowe 16 h reakcję zatężono do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w i przemyto 1,0 N NaOH, następnie solanką, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 201 627 B1
Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (95:5 CHCl3/metanol zawierający 5% NH4OH) dało związek tytułowy (0,30 g, 56%) jako żółty olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,77 (br s, 1H).
W y t w a r z a n i e 43
Wytwarzanie 2-(metyloaminometylo)benzotiofenu
a) N-metylo-benzotiofeno-2-karboksamid
Do mieszanego roztworu 2,0 M metyloaminy w THF (60 mL) i THF (60 mL) dodano kroplami w temperaturze 0°C roztwór chlorku benzotiofeno-2-karbonylu (10,8 g, 55 mmol) w THF (50 mL) w ciągu 15 minut.
Po dodaniu reakcję zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Roztarcie z zimnym roztworem 4:1 H2O/metanolu (50 mL), sączenie i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy (10,35 g, 98%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 191,9 (M + H)+.
b) 2-(Metyloaminometylo)benzotiofen
Do mieszanej zawiesiny N-metylo-benzotiofeno-2-karboksamidu (10,0 g, 52 mmol) w suchym THF (75 mL) pod osłoną atmosfery argonu dodano roztwór 1,0 M LiAlH4 w THF (135 mL, 135 mmol) w ciągu 15 minut.
Reakcja szybko stała się klarowna i była ogrzewana w temperaturze wrzenia przez 2 dni. Po ochłodzeniu do 0°C reakcję ostrożnie zatrzymano dodając po kolei H2O (5,1 mL), 15% NaOH w H2O (5,1 mL) i H2O (15,3 mL).
®
Mieszaninę przesączono przez warstwę Celite® i warstwę filtrującą przemyto Et2O (50 mL). Przesącz zatężono, otrzymując związek tytułowy (9,11 g, 99%) jako bladożółty olej, który zestalił się w zamrażarce.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,56 (br s, 1H).
W y t w a r z a n i e 44
Wytwarzanie 2-metylo-3-(metyloaminometylo)indolu
Do roztworu 2-metyloindolo-3-karboksaldehydu (10,00 g, 62,84 mmol) w MeOH (100 mL) dodano 2M CH3NH2 w MeOH (200 mL). Po wymieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny zatężono do żółtego oleju, kóry zestalił się pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę substancję stałą rozpuszczono w etanolu (350 mL) i dodano NaBH4 (2,38 g, 62,8 mmol).
Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem Na2CO3 (50 mL) i ekstrahowano przy użyciu EtOAc (2 x 200 mL).
Oddzielono fazę organiczną, przemyto solanką, i osuszono nad Na2SO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (9:1 CHCl3/MeOH zawierający 5% NH4OH) i suszenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dały związek tytułowy (6,88 g, 63%) jako bladożółtą lepką substancję stałą.
MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 45
Wytwarzanie 5-bromo-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-onu
Do roztworu 2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-onu (5,00 g, 33,3 mmol) w HOAc (100 mL) dodano Br2 (2,6 mL, 50,0 mmol). Po wymieszaniu przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny zatężono do pomarańczowej substancji stałej, którą zawieszono w 1N NaOH (50 mL) i ekstrahowano EtOAc (2 x 100 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (9:1 CHCl3/MeOH zawierający 5% NH4OH) i suszenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dały związek tytułowy (5,49 g, 72%) jako żółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 230 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 46
Wytwarzanie 5-bromo-2-acetyloaminopirymidyny
Do roztworu 5-bromo-2-aminopirymidyny (2,0 g, 11,5 mmol) w CH2Cl2 (75 mL) w temperaturze pokojowej dodano 2,6-lutydynę (2,7 mL, 23,0 mmol), a następnie chlorek acetylu (0,99 g, 12,6 mmol). Po wymieszaniu przez 3 godzin, roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 201 627 B1
Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (200 mL), przemyto H2O (100 mL) i solanką, i osuszono nad Na2SO4.
Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (95:5 CHCl3/MeOH) i suszenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dały związek tytułowy (1,74 g, 70%) jako żółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 217 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 47
Wytwarzanie 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-6-metoksy-1H-indolu
a) 1-Metylo-6-metoksy-1H-indolo-2-karboksylan metylu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 1 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 6-metoksyindolo-2-karboksylan metylu zamiast indolo-2-karboksylanu etylu, wytworzono związek tytułowy (90%) jako beżową substancję stałą.
MS (ES) m/e 220,2 (M + H)+.
b) N,1-Dimetylo-6-metoksy-1H-indolo-2-karboksamid
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 1 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-6-metoksy-1H-indolo-2-karboksylan metylu zamiast 1-metylo-1H-indolo-2-karboksylanu etylu, wytworzono związek tytułowy (95%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 219,2 (M + H)+ i 437,4 (2M + H)+.
c) 1-Metylo-2-(metyloamino metylo)-6-metoksy-1H-indol
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 1 (c), z tym wyjątkiem, że zastosowano N,1-dimetylo-6-metoksy-1H-indolo-2-karboksamid zamiast N,1-dimetylo-1H-indolo-2-karboksamidu, wytworzono związek tytułowy (76%) jako jasnoszarą substancję stałą.
MS (ES) m/e 205,2 (M + H)+, 409,4 (2M + H)+.
W y t w a r z a n i e 48
Wytwarzanie 1,7-dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1 H-indolu
a) 1,7-Dimetylo-1H-indol
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 1 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 7-metyloindol zamiast indolo-2-karboksylanu etylu, wytworzono związek tytułowy (89%) jako beżową substancję stałą.
MS (ES) m/e 146,2 (M + H)+.
b) 1,7-Dimetylo-1H-indolo-3-karboksaldehyd
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 40 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,7-dimetylo-1H-indol zamiast 1,3-dimetyloindolu, wytworzono związek tytułowy (82%) jako jasnobeżową substancję stałą.
MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
c) 1,7-Dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indol
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 40 (c), z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,7-dimetylo-1H-indolo-3-karboksaldehyd zamiast 1,3-dimetylo-1H-indolo-1-karboksaldehydu, wytworzono związek tytułowy (98%) jako białą, krystaliczną substancję stałą.
MS (ES) m/e 189,2 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 49
Wytwarzanie 1,5-dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1 H-indolu
a) 1,5-Dimetylo-1H-indol
Zgodnie ze sposobem z wytwarzania 1 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 5-metyloindol zamiast indolo-2-karboksylanu etylu, związek tytułowy (92%) wytworzono jako bursztynowy olej.
MS (ES) m/e 146,2 (M + H)+.
b) 1,5-Dimetylo-1H-indolo-3-karboksaldehyd
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 40 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,5-dimetylo-1H-indol zamiast 1,3-dimetyloindolu, wytworzono związek tytułowy (82%) jako jasnobeżową substancję stałą.
MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
c) 1,5-Dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indol
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 36, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,5-dimetylo-1H-indolo-3-karboksaldehyd zamiast 1,3-dimetylo-1H-indolo-1-karboksaldehydu, wytworzono związek tytułowy (89%) jako olej.
MS (ES) m/e 189,2 (M + H)+.
PL 201 627 B1
W y t w a r z a n i e 50
Wytwarzanie 1,6-dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1 H-indolu
a) 1,6-Dimetylo-1H-indol
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 1 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 5-metyloindol zamiast indolo-2-karboksylanu etylu, związek tytułowy (96%) wytworzono jako bursztynowy olej.
MS (ES) m/e 146,2 (M + H)+.
b) 1,6-Dimetylo-1H-indolo-3-karboksaldehyd
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 40 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,5-dimetylo-1H-indol zamiast 1,3-dimetyloindolu, wytworzono związek tytułowy (99%) jako jasnobeżową substancję stałą.
MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
c) 1,6-Dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indol
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 36, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,5-dimetylo-1H-indolo-3-karboksaldehyd zamiast 1,3-dimetylo-1H-indolo-1-karboksaldehydu, wytworzono związek tytułowy (95%) jako olej.
MS (ES) m/e 169,2 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 51
Wytwarzanie 1-benzylo-3-(metyloaminometylo)-1 H-indolu
a) 3-(Metyloaminometylo)-1H-indol
Do roztworu indolo-3-karboksaldehydu (5,4 g, 34,1 mmol) w MeOH (30 mL) dodano roztwór 2,0 M CH3NH2 w MeOH (51,3 mL, 102,6 mmol). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatężono do jasnożółtego oleju.
Ten olej rozpuszczono w EtOH (40 mL) i dodano NaBH4 (1,3 g, 34,1 mmol). Po 16 h reakcję zatężono do zawiesiny i rozpuszczono w 10% Na2CO3 (100 mL).
Roztwór wodny ekstrahowano przy użyciu EtOAc (2 x 200 mL) i połączone frakcje organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Suszenie pod wysoką próżnią dało związek tytułowy (5,2 g, 94%) jako bladożółty olej.
MS (ES) m/e 161 (M + H)+.
b) 3-[N-(Benzyloksykarbonylo)-N-metyloaminometylo]-1H-indol
N-(Benzyloksykarbonyloksy)imid kwasu bursztynowego (8,9 g, 35,7 mmol) dodano do roztworu 3-(metyloaminometylo)-1H-indolu (5,2 g, 32,5 mmol) i trietyloaminy (5,0 mL, 65,7 mmol) w DMF (100 mL) w temperaturze pokojowej.
Reakcję mieszano przez noc, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu.
Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono.
Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (33% octan etylu/heksan) dała związek tytułowy (7,0 g, 74%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 295 (M + H)+.
c) 3-[N-(Benzyloksykarbonylo)-N-metyloaminometylo]-1-benzylo-1H-indol
NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,15 g, 3,8 mmol) dodano porcjami, pozwalając na wydzielanie gazu, do roztworu 3-[N-(benzyloksykarbonylo)-N-metyloaminometylo]-1H-indolu (0,7 g, 2,5 mmol) w DMF (25 mL) w temperaturze 0°C.
Kiedy dodawanie NaH zostało zakończone, dodano bromek benzylu (1,2 mL, 10,0 mmol) w temperaturze 0°C. Reakcję mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc.
Reakcję rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (33% octan etylu/heksan) dała związek tytułowy (0,9 g, 93%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 385 (M + H)+.
d) 1-Benzylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indol
3-[N-(Benzyloksykarbonylo)-N-metyloaminometylo]-1-benzylo-1H-indol (0,9 g, 2,3 mmol) dodano do zawiesiny katalizatora Pearlmana (około 0,30 g w MeOH w temperaturze pokojowej w butelce Parra. Reakcję umieszczono pod ciśnieniem 345 kPa (50 psi) H2 i wytrząsano przez 5 h. Mieszaninę przesączono przez Celite® i warstwę filtrującą przemyto przy użyciu MeOH. Przesącz zatężono, otrzymując związek tytułowy (0,5 g, 86%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 251 (M + H)+.
PL 201 627 B1
W y t w a r z a n i e 52
Wytwarzanie 2-fenyloamino-3-bromopirydyny
Mieszaninę 2,5-dibromopirydyny (10,2 g, 43 mmol) w anilinie (25 mL) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 h. Reakcję ochłodzono do temperatury pokojowej i większość aniliny odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto 1,0 N Na2CO3, następnie solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztarcie z eterem naftowym, sączenie i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy (7,20 g, 67%) jako beżową substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,31-7,39 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 6,79 (br s, 1H).
MS (ES) m/e 249,0 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 53
Wytwarzanie 1,2-dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1 H-indolu
a) 1,2-Dimetyloindolo-3-karboksaldehyd
Roztwór POCl3 (7,0 mL, 75 mmol) w DMF (100 mL) mieszano przez 5 minut w temperaturze 0°C, następnie dodano w jednej porcji 1,2-dimetyloindol (10,0 g, 69 mmol). Reakcję zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 h. Gęstą zawiesinę wylano do wody z lodem (300 mL) i kolbę przemyto dodatkową ilością wody (50 mL). Mieszaninę wodną zalkalizowano roztworem NaOH (13,2 g, 330 mmol) w H2O (50 mL) i gęstą zawiesinę odsączono w celu zebrania substancji stałej. Przemyto ją wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (11,59 g, 97%) jako białawą substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,07 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (dt, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
b) 1,2-Dimetylo-3-(metyloiminometylo)-1H-indol
Do 1,2-dimetyloindolo-3-karboksaldehydu (11,50 g, 66,4 mmol) dodano roztwór 2M metyloaminy w metanolu (100 mL, 200 mmol). Reakcję mieszano przez 4 h w temperaturze pokojowej, następnie zatężono do suchej masy, otrzymując surowy związek tytułowy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2, 55 (s, 3H).
c) 1,2-Dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indol
1,2-Dimetylo-3-(metyloiminometylo)-1H-indol rozpuszczono w etanolu (200 mL) i w temperaturze pokojowej dodano porcjami NaBH4 (2,6 g, 68,7 mmol) z mieszaniem (gwałtowne wydzielanie gazu). Po 16 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zalkalizowano wodnym roztworem 1,0 N NaOH (200 mL). Mieszaninę ekstrahowano Et2O (250 mL) i połączone ekstrakty Et2O przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5-10% (5% NH4OH/MeOH)/CHCl3) dało związek tytułowy (8,47 g, 68%) jako olej, który zestalił się w zamrażarce.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
W y t w a r z a n i e 54
Wytwarzanie 3-(metyloaminometylo)benzo[b]tiofenu
Do mieszanego roztworu 2M metyloaminy w metanolu (75 mmol, 150 mmol) dodano benzo[b]tiofeno-3-karboksaldehyd (5,3 g, 33 mmol) i HOAc (4,3 mL, 75 mmol). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, następnie dodano porcjami NaBH3CN (2,1 g, 33 mmol) w ciągu 5 minut. Reakcję mieszano przez dodatkowe 16 h, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w Et2O (300 mL) i przemyto przy użyciu 1,0 N NaOH (300 mL) then solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% (5% NH4OH/MeOH)/CHCl3) dało związek tytułowy (2,81 g, 48%) jako brunatny olej.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (2d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,5 (br s, 1H).
W y t w a r z a n i e 55
Wytwarzanie 5-bromo-2,2'-dipirydyloaminy
Brom (3,0 mL, 58,2 mmol) dodano kroplami w ciągu 15 minut do mieszanego roztworu 2,2'-dipirydyloaminy (10 g, 58,4 mmol) w HOAc (100 mL). Reakcja szybko stała się gęstą zawiesiną. Po 2 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii
PL 201 627 B1 rzutowej na żelu krzemionkowym (0,5% (5% NH4OH/MeOH)/CHCl3). Otrzymaną pozostałość roztarto z heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy (1,77 g, 12%) jako białawą substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (t, 1H);
MS (ES) m/e 250,0 (M + H) +.
Wydzielono także 5,5'-dibromo-2,2'-dipirydyloamine (4,04 g, 21%) jako białą substancję stałą po roztarciu z heksanem i suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,08 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,88 (dd, 2H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H);
MS (ES) m/e 328,0 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 56
Wytwarzanie 2-(metyloaminometylo)-3-metylobenzo[b]tiofenu
Zgodnie z procedurami z wytwarzania 53 (b) i (c), z tym wyjątkiem, że zastosowano 3-metylobenzo[b]tiofeno-2-karboksaldehyd (7,40 g, 42 mmol) zamiast 1,2-dimetyloindolo-3-karboksaldehydu, wytworzono związek tytułowy (6,02 g, 75%) jako bladożółty olej, który zestalił się w zamrażarce.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,77 (br s, 1H).
W y t w a r z a n i e 57
Wytwarzanie 2-metylo-3-(metyloaminometylo)benzo[b]tiofenu
a) 2-Metylobenzo[b]tiofeno-3-karboksaldehyd
SnCl4 (20 mL, 67 mmol) dodano w ciągu 5 min do mieszanego roztworu 2-metylobenzo[b]tiofenu (5,0 g, 33,7 mmol) w CH2Cl2 (75 mL) w temperaturze 0°C pod osłoną atmosfery argonu. Po 15 minutach dodano eter dichlorometylometylowy (3,7 mL, 41 mmol). Reakcja stała się żółtawo zabarwioną zawiesiną. Reakcję zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 h, następnie wylano do wody z lodem (200 mL). Mieszaninę wodną zakwaszono 1N HCl (100 mL) i mieszano aż do rozpuszczenia zawiesiny. Oddzielono fazę organiczną, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (10% octan etylu/heksan) dało związek tytułowy (5,83 g, 98%) jako białą, krystaliczną substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,38 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 2,93 (s, 3H).
b) 2-Metylo-3-(metyloaminometylo)benzo[b]tiofen
Zgodnie z procedurami z wytwarzania 53 (b) i (c), z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-metylo-benzo[b]tiofeno-3-karboksaldehyd (5,0 g, 28,4 mmol) zamiast 1,2-dimetyloindolo-3-karboksaldehydu, wytworzono związek tytułowy (4,89 g, 90%) jako olej, który zestalił się w zamrażarce.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
W y t w a r z a n i e 58
Wytwarzanie 3,4-dimetylo-2-(metyloaminometylo)tieno[2,3-b]-tiofenu
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 24 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 3,4-dimetylotieno-[2,3-b]tiofeno-2-karboksaldehyd (0,5 g, 2,5 mrnol) zamiast 1-metyloindolo-2-karboksaldehydu, wytworzono związek tytułowy (0,28 g, 53%) jako bezbarwny olej.
MS (ES) m/e 212 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 59
Wytwarzanie 1-metylo-2-(metyloaminometylo)naftalenu
a) N,1-Dimetylonaftaleno-2-karboksamid
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 20 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas 1-metylonaftaleno-2-karboksylowy (J. Org. Chem. 1965, 22, 3869; 0,3 g, 1,6 mmol) zamiast kwasu 3-metylo-2-inden-2-karboksylowego, wytworzono związek tytułowy (0,3 g, 94%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 200 (M + H)+.
b) 1-Metylo-2-(metyloaminometylo)naftalen
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 20 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano N,1-dimetylonaftaleno-2-karboksamid (0,3 g, 1,5 mmol) zamiast N,3-dimetyloindeno-2-karboksamidu, wytworzono związek tytułowy (0,1 g, 36%) jako bezbarwny olej.
MS (ES) m/e 186 (M + H)+.
PL 201 627 B1
W y t w a r z a n i e 60
Wytwarzanie 1-metylo-3-(metyloaminometylo)-1 H-pirolo[2,3-b]pirydyny
a) 1-Metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 40 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 7-azaindol (2,28 g, 1,83 mmol) zamiast 3-metyloindolu, wytworzono związek tytułowy (1,4 g, 58%) jako żółty olej.
MS (ES) m/e 133 (M + H)+.
b) 1-Metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-3-karboksaldehyd
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 40 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-1H-pirolo[2, 3-b]pirydynę (0,7 g, 5,3 mmol) zamiast 1,3-dimetyloindołu, wytworzono związek tytułowy (0,4 g, 47%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 161 (M + H)+.
c) 1-Metylo-3-(metyloaminometylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydyna
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 40 (c), z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-3-karboksaldehyd (0,4 g, 2,5 mmol) zamiast 1,3-dimetylo-1H-indolo-2-karboksaldehydu, wytworzono związek tytułowy (0,2 g, 45%) jako żółty olej.
MS (ES) m/e 176 (M + H)+.
W y t w a r z a n i e 61
Wytwarzanie 2,3-dihydro-8- (metyloaminometylo)-1H-3a-azacyklopenta[a]indenu
a) 2,3-Dihydro-1H-3a-azacyklopenta[a]indeno-8-karboksaldehyd
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 40 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 2,3-dihydro-1H-3a-azacyklopenta[a]inden (J. Med. Chem. 1965, 8, 700; 0,24 g, 1,53 mmol) zamiast 1,3-dimetyloindolu, wytworzono związek tytułowy (0,17 g, 60%) jako żółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 186 (M + H)+.
b) 2,3-Dihydro-8-(metyloaminometylo)-1H-3a-azacyklopenta[a]inden
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 40 (c), z tym wyjątkiem, że zastosowano 2,3-dihydro-1H-3a-azacyklopenta[a]indeno-8-karboksaldehyd (0,17 g, 0,92 mmol) zamiast 1,3-dimetylo-1H-indolo-2-karboksaldehydu, wytworzono związek tytułowy (0,1 g, 54%) jako żółty olej.
MS (ES) m/e 201 (M + H)+.
Następujące przykłady ilustrują sposoby wytwarzania biologicznie aktywnych związków według niniejszego wynalazku ze związków pośrednich takich jak opisane w poprzednich wytwarzaniach.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)akrylamidu (SB 422805)
EDC (0,70 g, 3,7 mmol) dodano do roztworu kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (0,61 g, 3,7 mmol), 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu (0,65 g, 3,7 mmol), HOBt · H2O (0,50 g, 3,7 mmol) i trietyloaminy (0,52 mL, 3,7 mmol) w DMF (30 mL) w temperaturze pokojowej. Reakcję mieszano przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 5% NaHCO3 i ekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) dała bezbarwną substancję stałą, którą roztarto z Et2O i osuszono. Związek tytułowy (1,0 g, 83%) otrzymano jako białą substancję stałą.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,20 (br s, 1H), 7,45-7,70 (m, 3H), 7,00-7,30 (m, 3H), 6,69 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,30-6,50 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,67 (br s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3.01 (s, 3H);
MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
Analiza dla C19H20N4O · 0,40 H2O:
Obliczono: C 69,66; H 6,40; N 17,10;
Stwierdzono: C 69,99; H 6,27; N 16,84.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie (E)-3-(4-aminofenylo)-N-metylo-N-(1 -metylo-1 H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (SB 425537)
EDC (218 mg, 1,14 mmol) dodano do roztworu chlorowodorku kwasu 4-aminocynamonowego (220 mg, 1,10 mmol), 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu (0,20 g, 1,15 mmol), HOBt · H2O (154 mg, 1,14 mmol) i trietyloaminy (0,20 mL, 1,43 mmol) w DMF (20 mL) w temperaturze pokojowej. Reakcję mieszano przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 5% NaHCO3 i ekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką
PL 201 627 B1 (2 x 30 mL) i osuszono nad MgSO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) dała związek tytułowy (68 mg, 19%) jako żółtą pianę.
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6, 330K) δ 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06-7,15 (m, 1H), 6,94-7,03 (m, 1H), 6,81 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,25 (br s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H);
MS (ES) m/e 320 (M + H)+.
Analiza dla C20H21N3O · 0,20 H2O:
Obliczono: C 74,37; H 6,68; N 13,01;
Stwierdzono: C 74,21; H 6,60; N 12,80.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylo)akryloamidu (SB 432263)
EDC (0,22 g, 1,14 mmol) dodano do roztworu kwasu trans-3-(3-pirydylo)akrylowego (0,17 g, 1,14 mmol), 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu (0,20 g, 1,15 mmol) i HOBt · H2O (0,15 g, 1,11 mmol) w DMF (1,0 mL) w temperaturze pokojowej.
Reakcję mieszano przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 5% NaHCO3 i ekstrahowano CH2Cl2.
Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i osuszono nad MgSO4.
Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2), a następnie preparatywna TLC (3% Me-OH/CH2Cl2) dały związek tytułowy (0,14 g, 40%) jako białą substancję stałą.
Analiza widma 1H NMR (360 MHz, CDCl3) wykazała mieszaninę w przybliżeniu 8:1 rotamerów amidu; dla głównego rotameru: δ 8,79 (s, 1H), 8,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 H z, 1H), 7,76 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,19-7,27 (m, 1H), 7,08-7,17 (m, 1H), 6,98 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,09 (s, 3H);
MS (ES) m/e 306 (M + H)+.
Analiza dla C19H19N3O · 0,20 H2O:
Obliczono: C 73,86; H 6,33; N 13,60;
Stwierdzono: C 73,52; H 6,32; N 13,43.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indazol-3-ilometylo)akryloamidu (SB-493389)
a) (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indazol-3-ilometylo)akryloamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) dodano do roztworu kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (164 mg, 1,0 mmol), 1-metylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indazolu (210 mg, 1,2 mmol), HOBt · H2O (162 mg, 1,2 mmol) i Et3N (0,28 mL, 2,0 mmol) w suchym DMF (5 mL) w temperaturze pokojowej. Po 18 h mieszaninę zatężono.
Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (5% - EtOH/EtOAc) dała związek tytułowy (238 mg, 74%) jako białą pianę.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,83 (bs, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,10 (s, 3H);
MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (SB-509663)
a) (E)-3-(3,4-Dihydro-2H-pirydo[3,2-b][1,4]oksazyn-7-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)akryloamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) dodano do roztworu kwasu (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo) akrylowego (206 mg, 1,0 mmol), 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu (209 mg,
1,2 mmol), HOBt · H2O (162 mg, 1,2 mmol) i Et3N (0,21 mL, 1,5 mmol) w suchym DMF (5 mL) w temperaturze pokojowej. Po 18 h mieszaninę zatężono.
Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (5% EtOH/EtOAc) dała związek tytułowy (238 mg, 66%) jako żółtą substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,99-6,95 (m, 8H), 6,40 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,11 (bs, 2H), 3,72 (bs, 3H), 3,67 (bs, 2H), 3,08 (s, 3H); dla ubocznego rotameru δ 6,15 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,96 (s, 3H).
MS (ES) m/e 363 (M + H)+.
PL 201 627 B1
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-[(1 -metylo-1 H-indol-2-ilometylo)]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu (SB-514613)
a) (E)-N-Metylo-N-[(1 -metylo-1 H-indol-2-ilometylo)]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)-akryloamid
EDC (203 mg, 1,06 mmol) dodano do roztworu kwasu (E)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akrylowego (180 mg, 0,88 mmol), 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu (185 mg, 1,06 mmol), HOBt · H2O (143 mg, 1,06 mmol) i Et3N (0,31 mL, 2,2 mmol) w suchym DMF (5 mL) w temperaturze pokojowej. Po 18 h mieszaninę zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (10% EtOH/EtOAc) dała związek tytułowy (222 mg, 70%) jako żółtą substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99-6,82 (m, 8H), 6,40 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,29 (m, 3H), 3,07 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 1,77 (m, 2H); dla ubocznego rotameru 5 6,16 (s, 1H), 5,00 (s, 2H).
MS (ES) m/e 361 (M + H)+.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(tieno-[2,3-b]tiofen-2-ylometylo)akryloamidu (SB-519689)
a) (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(tieno[2,3-b]tiofen-2-ylometylo)akryloamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) dodano do roztworu kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (164 mg, 1,0 mmol), 2-(metyloaminometylo)tieno[2,3-b]tiofenu (220 mg, 1,2 mmol), HOBt · H2O (162 mg,
1,2 mmol) i Et3N (0,35 mL, 2,5 mmol) w suchym DMF (5 mL) w temperaturze pokojowej. Po 18 h mieszaninę zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (5% EtOH/EtOAc) dała związek tytułowy (138 mg, 42%) jako beżową substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (bs, 1H), 7,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,44 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,13 (s, 3H); dla ubocznego rotameru δ 5,00 (s, 2H), 2,95 (s, 3H).
MS (ES) m/e 330 (M + H)+.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(tieno-[3,2-b]tiofen-2-ylometylo)akryloamidu (SB-528779)
a) (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(tieno[3,2-b]tiofen-2-ylometylo)akryloamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) dodano do roztworu kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (164 mg, 1,0 mmol), 2-(metyloaminometylo)tieno[3,2-b]tiofenu (220 mg, 1,2 mmol), HOBt · H2O (162 mg,
1,2 mmol) i Et3N (0,35 mL, 2,5 mmol) w suchym DMF (5 mL) w temperaturze pokojowej. Po 18 h mieszaninę rozcieńczono przy użyciu H2O i ekstrahowano przy użyciu EtOAc (3 x). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono. Substancję stałą rozpuszczono w 1:1 MeOH/H2O i przesączono. Przesącz zatężono do w przybliżeniu 1/3 objętości. Osad zebrano przez sączenie, przemyto przy użyciu H2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (139 mg, 42%) jako jasnobeżową substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (bd, 1H), 7,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,45 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,13 (s, 3H); dla ubocznego rotameru δ 5,00 (s, 2H), 2,95 (s, 3H).
MS (ES) m/e 330 (M + H)+.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (SB-530561)
a) (E)-3-(3H-midazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) dodano do roztworu kwasu (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo)-akrylowego (189 mg, 1,0 mmol), 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu (209 mg, 1,2 mmol), HOBt · H2O (162 mg, 1,2 mmol) i Et3N (0,28 mL, 2,0 mmol) w suchym DMF (5 mL) w temperaturze pokojowej. Po 18 h mieszaninę rozcieńczono przy użyciu H2O. Związek tytułowy (193 mg, 56%) zebrano jako białą substancję stałą przez sączenie, przemyto przy użyciu H2O i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,72 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,68 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (s, 3H); dla ubocznego rotameru δ 8,68 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
MS (ES) m/e 346 (M + H)+.
PL 201 627 B1
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(6-metylo-6H-tieno[2,3-b]pirol-5-ilometylo)akryloamidu (SB-559455)
a) (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(6-metylo-6H-tieno[2,3-b]pirol-5-ilometylo)akryloamid
EDC (132 mg, 0,69 mmol) dodano do roztworu kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (95 mg, 0,58 mmol), 6-metylo-5-(metyloaminometylo)-6H-tieno[2,3-b]pirolu (142 mg, 0,69 mmol), HOBt · H2O (93 mg, 0,69 mmol) i Et3N (0,16 mL, 1,16 mmol) w suchym DMF (3 mL) w temperaturze pokojowej.
Po 18 h mieszaninę rozcieńczono H2O i ekstrahowano EtOAc (3 x).
Połączone warstwy orgraniczne osuszono (MgSO4) i zatężono.
Pozostałość rozpuszczono w MeOH i zebrano przez sączenie, otrzymując związek tytułowy (65 mg, 34%) jako żółtą substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,43 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,00 (s, 3H); dla ubocznego rotameru δ 4,87 (s, 2H), 2,90 (s, 3H);
MS (ES) m/e 327 (M + H)+.
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie (E)-3-(2-aminopirymidyn-5-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (SB-480682)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-(2-aminopirymidyn-5-ylo)akrylowy (0,50 g, 3,0 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego, wytworzono związek tytułowy (0,86 g, 89%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(benzo[b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-485779)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-(metyloaminometylo)benzo[b]tiofen (0,47 g, 2,68 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indolu, wytworzono związek tytułowy (0,71 g, 91%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 324 (M + H)+.
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-2-butenoamidu (SB-492441)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylowy (0,40 g, 2,24 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego, wytworzono związek tytułowy (0,65 g, 87%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie (E)-3-(6-amino-2-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-akryloamidu (SB-495124)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-(6-amino-2-metylopirydyn-3-ylo)akrylowy (0,40 g, 2,24 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-akrylowego, wytworzono związek tytułowy (0,70 g, 94%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie (E)-3-(6-amino-5-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-akryloamidu (SB-496351)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-(6-amino-5-metylopirydyn-3-ylo)akrylowy (1,00 g, 5,62 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-akrylowego, wytworzono związek tytułowy (1,78 g, 95%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
PL 201 627 B1
P r z y k ł a d 16
Wytwarzanie (E)-3-[6-acetyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-akryloamidu (SB-515905)
Do mieszanej zawiesiny (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-[(1-metylo-1H-indol-2-ilo)me-tylo]akryloamidu (0,50 g, 1,56 mmol) i NaHCO3 (0,51 g, 6,09 mmol) w THF (75 mL) dodano bezwodnik octowy (0,38 g, 3,74 mmol). Reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h, a następnie zatężono. Pozostałość ekstrahowano przy użyciu EtOAc i oczyszczono na żelu krzemionkowym (95:5 CHCl3/CH3OH), otrzymując związek tytułowy (0,54 g, 96%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 363 (M + H)+.
P r z y k ł a d 17
Wytwarzanie (E)-3-(6-amino-5-metylopirydyn-3-ylo)-N-(benzo-[b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-515906)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-(6-amino-5-metylopirydyn-3-ylo)akrylowy (0,40 g, 2,24 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego i 2-(metyloaminometylo)benzo[b]tiofen (0,44 g, 2,47 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indolu, wytworzono związek tytułowy (0,69 g, 91%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 338 (M + H)+.
P r z y k ł a d 18
Wytwarzanie (E)-3-(6-amino-5-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(naftalen-2-ylometylo)akryloamidu (SB-515907)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-(6-amino-5-metylopirydyn-3-ylo)akrylowy (0,40 g, 2,24 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-akrylowego i 2-(metyloaminometylo)naftalen (0,42 g, 2,47 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo) indolu, wytworzono związek tytułowy (0,65 g, 87%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 332 (M + H)+.
P r z y k ł a d 19
Wytwarzanie (E)-3-[6-acetyloamino-5-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)akryloamidu(SB-520771)
Zgodnie z procedurą z przykładu 16, z tym wyjątkiem, że zastosowano (E)-3-(6-amino-5-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid (0,47 g, 1,4 mmol) zamiast (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-[(1-metylo-1H-indol-2-ilo)metylo]akryloamidu, wytworzono związek tytułowy (0,49 g, 93%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
P r z y k ł a d 20
Wytwarzanie (E)-3-[6-amino-5-(hydroksymetylo)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (SB-528917)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-[6-amino-5-(hydroksymetylo)pirydyn-3-ylo]akrylowy (0,40 g, 2,1 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego, wytworzono związek tytułowy (0,56 g, 77%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 351 (M + H)+.
P r z y k ł a d 21
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu (SB-548797)
a) N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid
Do roztworu 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indolu (0,78 g, 4,5 mmol) z wytwarzania 1 i trietyloaminy (1,4 mL, 10,0 mmol) w CH2Cl2 (50 mL) w temperaturze 5°C dodano chlorek akryloilu (0,41 mL, 4,95 mmol).
Po 45 min, roztwór reakcyjny wylano na H2O i warstwy rozdzielono.
Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując związek tytułowy jako żółty olej.
Użyto go bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
b) (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid (0,90 g, 3,96 mmol) zamiast akrylanu benzylu i 6-bromo-3,4-di48
PL 201 627 B1 hydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-on (0,60 g, 2,64 mmol) zamiast 2-amino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (0,85 g, 86%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 375 (M + H)+.
P r z y k ł a d 22
Wytwarzanie (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroksyetyloamino)karbonylo]pirydyn-3-ylo]-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-553829)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroksyetyloamino)karbonylo]pirydyn-3-ylo]akrylowy (1,35 g, 5,4 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego, wytworzono związek tytułowy (1,95 g, 89%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 408 (M + H)+.
P r z y k ł a d 23
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-3-(3-metylo-9-okso-1,2,3,4-tetrahydropirydo[2,3-d] pirymidyn-6-ylo)akryloamidu (SB-577883)
a) N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid
Do roztworu 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indolu (0,96 g, 5,5 mmol) z wytwarzania 1 i trietyloaminy (1,54 mL, 11,0 mmol) w CH2Cl2 (50 mL) w temperaturze 5°C dodano chlorek akryloilu (0,48 mL, 6,0 mmol). Po 45 min, roztwór reakcyjny wylano na H2O i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono, otrzymując związek tytułowy jako żółty olej. Użyto go bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
b) (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(3-metylo-2-okso-1,2,3,4-tetrahydropirydo-[2,3-d]pirymidyn-6-ylo)akryloamid
Zgodnie z procedurą z wytwarzania 2 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid (1,25 g, 5,5 mmol) zamiast akrylanu benzylu i 6-bromo-3-metylo-3,4-dihydro-1H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-2-on (0,80 g, 3,3 mmol) zamiast 2-amino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (0,62 g, 49%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 390 (M + H)+.
P r z y k ł a d 24
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(4-metylo-4H-tieno[3,2-b]pirol-5-ilometylo)akryloamidu (SB-587738)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 4-metylo-5-(metyloaminometylo)-4H-tieno[3,2-b]pirol (0,60 g, 3,3 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indolu, wytworzono związek tytułowy (0,90 g, 92%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 327 (M + H)+.
P r z y k ł a d 26
Wytwarzanie (E)-3-[6-aminopirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)akryloamidu (SB-554444)
EDC (0,383 g, 2,0 mmol) dodano do roztworu kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (0,328 g, 2,0 mmol), chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu (0,420 g, 2,0 mmol), HOBt · H2O (0,306 g, 2,0 mmol) i trietyloaminy (0,57 mL, 4,0 mmol) w bezwodnym DMF (18 mL) w temperaturze pokojowej. Reakcję mieszano przez noc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 5% NaHCO3 i ekstrahowano CH2Cl2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (3% Me-OH/CH2Cl2) dała związek tytułowy (0,33 g, 52%) jako bezbarwną substancję stałą.
MS (ES) m/e 320,2 (M + H)+.
Analiza dla C20H21N3O · 0,4 H2O:
Obliczono: C 73,57, H 6,72, N 12,86;
Stwierdzono: C 73,94, H 6,92, N 12,50.
P r z y k ł a d 27
Wytwarzanie (E)-3-[6-aminopirydyn-3-ylo]-N-(1H-inden-2-ylometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-559447)
Zgodnie z procedurą w przykładzie 26, z tym wyjątkiem, że zastosowano chlorowodorek 2-(metyloaminometylo)indenu zamiast chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu, związek tytułowy (0,23 g, 38%) otrzymano jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 306,2 (M + H)+.
Analiza dla C19H19N3O · 0,125 H2O:
PL 201 627 B1
Obliczono: C 74,18, H 6,30, N 13,64;
Stwierdzono: C 74,21, H 6,25, N 13,27.
P r z y k ł a d 28
Wytwarzanie(E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(4metoksy-1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-574396)
Zgodnie z procedurą w przykładzie 26, z tym wyjątkiem, że zastosowano chlorowodorek 4-metoksy-1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu zamiast chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu, związek tytułowy (0,115 g, 68%) otrzymano jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 351,2 (M + H)+.
Analiza dla C20H22N4O2:
Obliczono: C 68,55, H 6,32, N 15,98;
Stwierdzono: C 68,15, H 6,33, N 15,73.
P r z y k ł a d 29
Wytwarzanie (E)-3-[6-(acetyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)akryloamidu (SB-576040)
Do roztworu (E)-3-[6-aminopirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)akrylamidu (0,159 g, 0,5 mmol) z przykładu 26 w bezwodnym THF (20 mL) dodano NaHCO3 (0,126 g, 1,5 mmol), a następnie bezwodnik octowy (0,153 g, 0,15 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 40 h, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między H2O i EtOAc i warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy (0,135 g, 74,8%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 362,2 (M + H)+.
Analiza dla C22H23N3O2 · 0,25 H2O:
Obliczono: C 72,20, H 6,47, N 11,47;
Stwierdzono: C 72,42, H 6,45, N 11,07.
P r z y k ł a d 30
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,4-dimetylo-1 H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-577946)
Zgodnie z procedurą w przykładzie 26, z tym wyjątkiem, że zastosowano chlorowodorek 1,4-dimetylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu zamiast chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu, związek tytułowy (0,088 g, 52,7%) otrzymano jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
Analiza dla C20H22N4O · 0,125 H2O:
Obliczono: C 71,35, H 6,66, N 16,64;
Stwierdzono: C 71,23, H 6,65, N 16,67.
P r z y k ł a d 31
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(3-metylo-1 H-inden-2-ylometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu (SB-587735)
a) N-Metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)akryloamid
Do roztworu chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu (0,132 g, 0,63 mmol) z wytwarzania 19 i trietyloaminy (0,19 g, 1,89 mmol) w CH2Cl2 (6 mL) w temperaturze 0°C dodano roztwór chlorku akryloilu (0,06 mL, 0,7 mmol) w CH2Cl2 (2 mL).
Reakcję mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h, następnie wylano do wody. Warstwy rozdzielono, i warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (0,145 g, ilościowo) jako oleistą substancję stałą.
MS (ES) m/e 228,2 (M + H)+.
b) (E)-N-Metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid
Mieszaninę 6-bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-onu (0,096 g, 0,42 mmol) z wytwarzania 15 i N-metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)akryloamidu (0,141 g, 0,62 mmol) w propionitrylu (10 mL) potraktowano (i-Pr)2NEt (0,15 mL, 0,08 mmol), octanem palladu (0,014 g, 0,062 mmol) i (o-tolilo)3P (0,025 g, 0,08 mmol) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano przy łagodnym wrzeniu. Po 18 h reakcję ochłodzono, przesączono przez Celite® i zatężono.
PL 201 627 B1
Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (2% MeOH/CH2Cl2) dała związek tytułowy (0,06 g, 41%) jako szklistą substancję stałą.
MS (ES) m/e 374,2 (M + H)+
Analiza dla C23H23N3O2 · 1,25 H2O:
Obliczono: C 69,76, H 6,41, N 10,61;
Stwierdzono: C 69,86, H 6,67, N 10,51.
P r z y k ł a d 32
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-propyloakryloamidu (SB-497614)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-2-(propyloaminometylo)-1H-indol (0,2 g, 1 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (0,14 g, 40%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 349 (M + H)+.
P r z y k ł a d 33
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(5-fluoro-1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamidu
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 5-fluoro-2-(metyloaminometylo)-1H-indol (0,192 g, 1 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (0,1 g, 30%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 339 (M + H)+.
P r z y k ł a d 34
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(naftalen-1-ylometylo)akryloamidu (SB-497651)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano chlorowodorek N-metylo-1-(metyloaminometylo)naftalenu (0,2 g, 1 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (0,09 g, 28%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 318 (M + H)+.
P r z y k ł a d 35
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(benzofuran-2-ylometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-506505)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-(metyloaminometylo)-benzofuran (0,17 g, 1,1 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (0,10 g, 30%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 308 (M + H)+.
P r z y k ł a d 36
Wytwarzanie (E)-N-metylo-3-[6-(metyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-akryloamidu (SB-512196)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-[6-(metylamino)pirydyn-3-ylo]akrylowy (0,15 g, 0,84 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego, wytworzono związek tytułowy (0,1 g, 37%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
P r z y k ł a d 37
Wytwarzanie (E)-3-[6-(dimefyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (SB-513112)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-[6-(dimetyloamino)pirydyn-3-ylo]akrylowy (0,20 g, 1,0 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego, wytworzono związek tytułowy (0,22 g, 63%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 349 (M + H)+.
P r z y k ł a d 38
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-akryloamidu (SB-516973)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2- (cyklopropyloamino)-1-metylo-1H-indol (0,22 g, 1,1 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (0,154 g, 53%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 347 (M + H)+.
PL 201 627 B1
P r z y k ł a d 39
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(chinolin-3-ylometylo)akryloamidu (SB-518459)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 3-(metyloaminometylo)-chinolinę (0,172 g, 1 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (0,100 g, 31%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 319 (M + H)+.
P r z y k ł a d 40
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-3-(6-metylopirydyn-3-ylo)akryloamidu (SB-519700)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-(6-metylopirydyn-3-ylo)akrylowy (0,18 g, 1,1 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-akrylowego, wytworzono związek tytułowy (0,11 g, 31%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 320 (M + H)+.
P r z y k ł a d 41
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(2-oksopropyloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamidu (SB-526142)
Do roztworu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (0,12 g, 0,32 mmol) z przykładu 1 w DMF (1 mL) dodano NaH (14 mg, 60% dyspersja w oleju, 0,35 mmol) i 1-bromo-2,2-dimetoksypropan (0,05 mL, 0,37 mmol). Po 18 h w temperaturze pokojowej, reakcja była zakończona na podstawie analizy TLC. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (YMC CombiPrep® ODS-A, 10% do 90% CH3CN/H2O + 0,1% TFA), otrzymując związek tytułowy (11,6 mg) jako bladożółty olej.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 2:1 mieszanina rotamerów, dane dla ubocznego rotameru kursywą) δ 9,28 i 9,22 (s, 1H), 8,60 i 8,52 (s, 1H), 8,25 i 8,15 (d, 1H), 7,68 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,55 i 6,25 (s, 1H), 5,05 i 4,95 (s, 2H), 3,72 i 3,68 (s, 3H), 3,50 i 3,48 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,15 i 3,10 (s, 3H).
MS (ES+) m/e 376,3 (M + H)+.
Odzyskano także nie przereagowany (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid (68 mg).
P r z y k ł a d 42
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-525065)
EDC (0,30 g, 1,58 mmol) dodano do roztworu kwasu 3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (0,26 g, 1,58 mmol), 2-(metyloaminometylo)-1H-indolu (0,23 g, 1,43 mmol), HOBt · H2O (0,21 g, 1,58 mmol) i diizopropyloetyloaminy (0,51 mL, 2,86 mmol) w DMF (20 mL) w temperaturze pokojowej. Reakcję mieszano przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (10% MeOH/CHCl3) dała związek tytułowy (0,30 g, 68%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 307 (M + H)+.
P r z y k ł a d 43
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(1-etylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-530562)
EDC (0,84 g, 4,38 mmol) dodano do roztworu kwasu 3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (0,72 g, 4,38 mmol), 1-etylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu (0,75 g, 3,98 mmol), HOBt · H2O (0,59 g, 4,38 mmol) i diizopropyloetyloaminy (1,40 mL, 7,96 mmol) w DMF (30 mL) w temperaturze pokojowej. Reakcję mieszano przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (5% MeOH/CHCl3) dała związek tytułowy (0,40 g, 30%) jako jasnobeżową substancję stałą.
MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
PL 201 627 B1
P r z y k ł a d 44
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-3-ilometylo)akryloamidu (SB-517360)
EDC (0,35 g, 1,89 mmol) dodano do roztworu kwasu 3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (0,31 g, 1,89 mmol), 1-metylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indolu (0,30 g, 1,72 mmol), HOBt · H2O (0,24 g, 1,89 mmol) i diizopropyloetyloaminy (0,60 mL, 3,44 mmol) w DMF (20 mL) w temperaturze pokojowej. Reakcję mieszano przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrańowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (5% MeOH/CHCl3) dała związek tytułowy (0,30 g, 55%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
P r z y k ł a d 45
Wytwarzanie (E)-3-[6-((E)-but-2-enoiloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (SB-535178)
Bezwodnik krotonowy (0,29 mL, 1,96 mmol) dodano do roztworu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (0,16 g, 0,49 mmol) i wodorowęglanu sodu (0,20 g, 2,45 mmol) w THF (30 mL) w temperaturze pokojowej i reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną atmosfery azotu. Po 48 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (0,10 g, 53%) jako beżową substancję stałą.
MS (ES) m/e 389 (M + H)+.
P r z y k ł a d 46
Wytwarzanie (E)-3-[6-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ilo)-pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (SB-562326)
Bezwodnik ftalowy (0,81 g, 5,48 mmol) dodano do roztworu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (0,44 g, 1,37 mmol) i wodorowęglanu sodu (0,58 g, 6,85 mmol) w THF (70 mL) w temperaturze pokojowej i reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną atmosfery azotu. Po 48 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Związek tytułowy (0,21 g, 33%) otrzymano jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 451 (M + H)+.
P r z y k ł a d 47
Wytwarzanie(E)-3-[6-[(2-karboksybenzoilo)amino]pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (SB-566299)
Bezwodnik ftalowy (0,81 g, 5,48 mmol) dodano do roztworu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (0,44 g, 1,37 mmoi) i wodorowęglanu sodu (0,58 g, 6,85 mmol) w THF (70 mL) w temperaturze pokojowej i reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną atmosfery azotu. Po 48 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (10% MeOH/CHCl3) dała związek tytułowy (0,10 g, 16%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 469 (M + H)+.
P r z y k ł a d 48
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(propionyloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamidu (SB-577886)
Bezwodnik propionowy (0,90 mL, 7,04 mmol) dodano do roztworu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (0,56 g, 1,76 mmol) i wodorowęglanu sodu (0,74 g, 8,8 mmol) w THF (40 mL) w temperaturze pokojowej i reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną atmosfery azotu. Po 48 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (octan etylu) dała związek tytułowy (0,35 g, 53%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
PL 201 627 B1
P r z y k ł a d 49
Wytwarzanie (E)-3-[6-(3-Etyloureido)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-akryloamidu (SB-571655)
Izocyjanian etylu (0,13 mL, 1,68 minol) dodano do roztworu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (0,27 g, 0,84 mmol) i trietyloaminy (0,29 mL,
2,1 mmol) w DMF (30 mL) w temperaturze pokojowej. Reakcję mieszano przez 6 dni, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (octan etylu) dała związek tytułowy (80 mg, 24%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 392 (M + H)+.
P r z y k ł a d 50
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(l -metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(3-metyloureido)pirydyn-3-ylo]akryloamidu (SB-579625)
Izocyjanian metylu (0,18 mL, 3,05 mmol) dodano do roztworu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (0,20 g, 0,61 mmol) i trietyloamine (0,17 mL, 1,22 mmol) w DMF (20 mL) w temperaturze pokojowej. Reakcję mieszano przez 5 dni, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (octan etylu) dała związek tytułowy (0,10 g, 43%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 378 (M + H)+.
P r z y k ł a d 51
Wytwarzanie (E)-3-[6-(acetyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-akryloamidu (SB-576064)
Bezwodnik octowy (0,12 mL, 1,24 mmol) dodano do roztworu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (0,10 g, 0,31 mmol) i wodorowęglanu sodu (0,13 g, 1,55 mmol) w THE (20 mL) w temperaturze pokojowej i reakcję ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną atmosfery azotu. Po 48 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (octan etylu) dała związek tytułowy (50 mg, 45%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 363 (M + H)+.
P r z y k ł a d 52
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metylo-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-akryloamidu (SB-497772)
Do mieszanego roztworu soli HCl kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylowego (0,5 g, 2,3 mmol) w suchym 1:1 DMF/CH2Cl2 (30 mL) w temperaturze pokojowej dodano 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indol (0,42 g, 2,4 mmol), HOBt · H2O (0,32 g, 2,4 mmol), Et3N (0,66 mL, 4,7 mmol) i EDC (0,46 g, 2,4 mmol). Po wymieszaniu przez 24 h reakcję zatężono do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto przy użyciu H2O, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (4% metanol/CHCl3), a następnie roztarcie z octanem etylu/heksanem dały związek tytułowy (0,55 g, 75%) jako białawą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 335,2 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,17 (br s, 2H).
P r z y k ł a d 53
Wytwarzanie2-(6-aminopirydyn-3-ylometylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (SB-498785)
Zgodnie z procedurą z przykładu 52, z tym wyjątkiem, że zastosowano sól HCl kwasu 2-(6-aminopirydyn-3-ylometylo)akrylowego (0,50 g, 2,3 mmol) zamiast soli HCl kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2-metyloakrylowego, wytworzono związek tytułowy (0,55 g, 75%) jako białawą substancję stałą po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (4% metanol/CHCl3).
PL 201 627 B1
LCMS (ES) m/e 335,2 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,83 (br s, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 2,82 (s, 3H).
P r z y k ł a d 54
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(naftalen-2-ylometylo)akryloamidu (SB-497773)
Do mieszanego roztworu kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (0,30 g, 1,8 mmol) w 1:1 DMF/CH2Cl2 (25 mL) dodano 2-(metyloaminometylo)naftalen (0,34 g, 2 mmol), HOBt · H2O (0,27 g, 2 mmol), Et3N (0,28 mL, 2 mmol) i EDC (0,38 g, 2 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto przy użyciu H2O, osuszono (Na2SO4) i zatężono do suchej masy. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (4% metanol/CHCl3), roztarcie z 1:1 octanem etylu/heksanem, sączenie i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dały związek tytułowy (0,49 g, 81%) jako białawą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 318,0 (M + H)+.
P r z y k ł a d 55
Wytwarzanie (E)-3-(6-amino-4-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-akryloamidu (SB-515908)
Do mieszanego roztworu soli HCl kwasu (E)-3-(6-amino-4-metylopirydyn-3-ylo)akrylowego (0,70 g, 3,3 mmol) w 1:1 DMF/CH2Cl2 (30 mL) dodano Et3N (0,42 mL, 3 mmol), 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indol (0,50 g, 2,9 mmol), HOBt · H2O (0,41 g, 3 mmol) i DCC (0,70 g, 3 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przesączono. Przesącz przemyto przy użyciu 1,0 N Na2CO3, następnie solanka, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (4% metanol/CHCl3) dało związek tytułowy (0,74 g, 74%) jako bladożółtą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 56
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,3-dimetylo-1 H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-532576)
Do mieszanego roztworu 1,3-dimetylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu (0,6 g, 3,2 mmol) w 1:1 DMF/CH2Cl2 (25 mL) dodano kwas (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowy (0,50 g, 3 mmol), HOBt · H2O (0,43 g, 3,2 mmol) i DCC (0,66 g, 3,2 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (3% metanol/CHCl3) dało związek tytułowy (0,83 g, 83%) jako białawą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 335,4 (M + H)+.
P r z y k ł a d 57
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-3-(2-okso-1,4-dihydro-2H-pirydo-[2,3-d]-1,3-oksazyn-6-ylo)-akryloamidu (SB-559456)
a) N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid
Do mieszanego roztworu 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu (1,0 g, 5,7 mmol) z wytwarzania 1 i Et3N (0,9 mL, 6,4 mmol) w CH2Cl2 (50 mL) w temperaturze 0°C dodano kroplami chlorek akryloilu (0,51 mL, 6 mmol) w ciągu 5 minut. Reakcję mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h, następnie wylano do wody z lodem. Oddzielono fazę organiczną, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono do suchej masy, otrzymując związek tytułowy (1,19 g, 91%) jako żółty olej. Użyto go bez dalszego oczyszczania.
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf = 0,31.
b) (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(2-okso-1,4-dihydro-2H-pirydo[2,3-d]-1,3-oksazyn-6-ylo)akryloamid
Do mieszanego roztworu N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (1,19 g,
5,2 mmol) w propionitrylu (50 mL) dodano 6-bromo-2-okso-1,4-dihydro-2H-pirydo[2,3-d]-1,3-oksazynę (1,1 g, 4,9 mmol), DIEA (1,75 mL, 10 mmol), octan palladu (II) (112 mg, 0,5 mmol) i tri-o-tolilofosfinę (304 mg, 1,0 mmol). Reakcję przedmuchano argonem i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 h, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. PozostaPL 201 627 B1 łość rozpuszczono w CHCl3 i roztwór przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego (3% metanol/CHCl3). Przesącz zatężono i pozostałość roztarto z octanem etylu, zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (1,02 g, 55%) jako białawą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 377,4 (M + H)+.
P r z y k ł a d 58
Wytwarzanie (E)-N-(1,3-dimetylo-1 H-indol-2-ilometylo)-N-metylo-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu (SB-573466)
a) N-(1,3-Dimetylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid
Do mieszanego roztworu 1,3-dimetylo-2-(metyloaminometylo)indolu (1,5 g, 8 mmol) z wytwarzania 40 i Et3N (1,12 mL, 8 mmol) w CH2CI2 (75 mL) w temperaturze 0°C dodano kroplami chlorek akryloilu (0,65 mL, 8 mmol) w ciągu 5 minut.
Reakcję mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h, a następnie wylano do wody z lodem. Oddzielono fazę organiczną, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono do suchej masy, otrzymując związek tytułowy (1,7 g, 90%) jako żółty olej. Użyto go bez dalszego oczyszczania.
TLC żel krzemionkowy (50% EtOAc/heksan) Rf = 0,41.
b) (E)-N-(1,3-Dimetylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metylo-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyrydyn-3-ylo)akryloamid
Do mieszanego roztworu N-(1,3-dimetylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (1,7 g, 7 mmol) w propionitrylu (50 mL) dodano 6-bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-on (1,16 g, 5,1 mmol), DIEA (1,8 mL, 10,3 mmol), octan palladu(II) (112 mg, 0,5 mmol), i tri-o-tolilofosfinę (304 mg, 1,0 mmol).
Reakcję przedmuchano argonem i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 h, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% metanol/CHCl3), roztarcie z octanem etylu, sączenie i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy (1,17 g, 59%) jako białawą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 389,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 59
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(3-metylobenzo[b]tiofen-2-ylometylo)-akryloamidu (SB-573537)
Do mieszanego roztworu 3-metylo-2-(metyloaminometylo)benzo[b]tiofenu (0,30 g, 1,6 mmol) w 1:1 DMF/CH2Cl2 dodano HOBt · H2O (0,27 g, 2 mmol) i DCC (0,41 g, 2 mmol). Reakcję mieszano przez 16 h, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość rozpuszczono w CHCl3, przemyto przy użyciu H2O, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (4% metanol/CHCl3) dało związek tytułowy (0,39 g, 72%) jako bladożółtą substancję stałą.
LCMS (ES) m/e 338,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 60
Wytwarzanie (E)-3-(2-aminopirymidyn-5-ylo)-N-(benzo[b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-601395)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano kwas (E)-3-(2-aminopirymidyn-5-ylo)akrylowy (1,49 g, 7,1 mmol) zamiast kwasu (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego i 2-(metyloaminometylo)tieno[2,3-b]tiofen (1,38 g, 7,8 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-indolu, wytworzono związek tytułowy (2,04 g, 89%) jako żółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 325 (M + H)+.
P r z y k ł a d 61
Wytwarzanie (E)-3-(2-aminopirymidyn-5-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-3-ilometylo)akryloamidu (SB-609846)
Zgodnie z procedurą z przykładu 31, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-3-(metyloaminometylo)indol (1,96 g, 8,6 mmol) zamiast chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu i 2-amino-5-bromopirymidynę (1,0 g, 5,75 mmol) zamiast 6-bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-onu, wytworzono związek tytułowy (1,44 g, 78%) jako żółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
PL 201 627 B1
P r z y k ł a d 62
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu (SB-611113)
Zgodnie z procedurą z przykładu 31, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-3-(metyloaminometylo)indol (0,75 g, 3,3 mmol) zamiast chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu, wytworzono związek tytułowy (0,59 g, 72%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 375 (M + H)+.
P r z y k ł a d 63
Wytwarzanie (E)-3-[2-aminopirymidyn-5-ylo]-N-metylo-N-(3-metylo-1 H-inden-2-ylometylo)akryloamidu (SB-612035)
Zgodnie z procedurą z przykładu 31, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-amino-5-bromopirymidynę (0,32 g, 1,84 mmol) zamiast 6-bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-onu, wytworzono związek tytułowy (0,47 g, 80%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
P r z y k ł a d 64
Wytwarzanie (E)-3-[2-(acetyloamino)pirymidyn-5-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)akryloamidu (SB-624954)
Zgodnie z procedurą z przykładu 31, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indol (1,45 g, 8,33 mmol) zamiast chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu i 2-acetyloamino-5-bromopirymidynę (1,20 g, 5,55 mmol) zamiast 6-bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-onu, wytworzono związek tytułowy (2,38 g, 43%) jako żółtą substancję stałą.
MS (ES) m/a 364 (M + H)+.
P r z y k ł a d 65
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(2-metylo-1H-indol-3-ilometylo)akryloamidu (SB-624955)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-metylo-3-(metyloaminometylo)indol (0,45 g, 2,58 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indolu, wytworzono związek tytułowy (0,68 g, 90%) jako żółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
P r z y k ł a d 66
Wytwarzanie (E)-3-(2-aminopirymidyn-5-ylo)-N-(1,2-dimetylo-1 H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-627551)
Zgodnie z procedurą z przykładu 31, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,2-dimetylo-3-(metyloaminometylo)indol (1,62 g, 8,62 mmol) zamiast chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu i 2-amino-5-bromopirymidynę (1,00 g, 5,75 mmol) zamiast 6-bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-onu, wytworzono związek tytułowy (1,33 g, 69%) jako żółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 336 (M + H)+.
P r z y k ł a d 67
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-3-(3-okso-3,4-dihydro-2H-pirydo-[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo)akryloamidu (SB-628749)
Zgodnie z procedurą z przykładu 31, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-2-(metyloaminometylo)indol (1,17 g, 6,75 mmol) zamiast chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu i 5-bromo-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3-(4H)-on (1,03 g, 4,50 mmol) zamiast 6-bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-onu, wytworzono związek tytułowy (0,90 g, 53%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
P r z y k ł a d 68
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(2-metylo-1 H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu (SB-641197)
Zgodnie z procedurą z przykładu 31, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-metylo-3-(metylaminometylo)indol (1,40 g, 8,00 mmol) zamiast chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu, wytworzono związek tytułowy (1,30 g, 65%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 376 (M + H)+.
PL 201 627 B1
P r z y k ł a d 69
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-indol-3-ilometylo)-3-(3-okso-3,4-dihydro-2H-pirydo-[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo)-akryloamidu (SB-642050)
Zgodnie z procedurą z przykładu 31, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-3-(metyloaminometylo)indol (0,38 g, 2,20 mmol) zamiast chlorowodorku 3-metylo-2-(metyloaminometylo)indenu i 5-bromo-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-3(4H)-on (0,32 g, 1,40 mmol) zamiast 6-bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-onu, wytworzono związek tytułowy (0,26 g, 50%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
P r z y k ł a d 70
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)propionamidu (SB-642051)
Do roztworu (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu (0,15 g, 0,40 mmol) w dioksanie w temperaturze pokojowej dodano Pd(OH)2. Kolbę zamknięto przy użyciu septum, przez które doprowadzono balon zawierający wodór (1 atm). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie przesączono przez warstwę Celite®, washing with metanol. Przesącz zatężono, otrzymując związek tytułowy (0,14 g, 94%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 378 (M + H)+.
P r z y k ł a d 71
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(6-metoksy-1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-591549)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-2-(metylaminometylo)-6-metoksy-1H-indol zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (50%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 351,4 (M + H)+.
Analiza dla C20H22N4O2 · 1,25 H2O:
Obliczono: C 63,64, H 6,66, N 14,84;
Stwierdzono: C 63,51, H 6,21, N 14,71.
P r z y k ł a d 72
Wytwarzanie (E)-3-(7-aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,7-dimetylo-1 H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-634934)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,7-dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indol zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (50%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
Analiza dla C20H22N4O2 · 0,5 H2O:
Obliczono: C 69,99, H 6,76, N 16,31;
Stwierdzono: C 70,02, H 6,59, N 16,43.
P r z y k ł a d 73
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,5-dimetylo-1 H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-640668)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,5-dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indol zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (33%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
Analiza dla C20H22N4O2 · H2O:
Obliczono: C 68,16, H 6,86, N 15,89;
Stwierdzono: C 68,37, H 6,70, N 15,62.
P r z y k ł a d 74
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,6-dimetylo-1 H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-641525)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,6-dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indol zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (33%) jako jasnobeżową substancję stałą.
PL 201 627 B1
MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
Analiza dla C20H22N4O2 · 0,375 H2O:
Obliczono: C 70,41, H 6,64, N 16,42;
Stwierdzono: C 70,40, H 6,61, N 16,19.
P r z y k ł a d 75
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(1-benzylo-1 H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-642023)
EDC (0,42 g, 2,20 mmol) dodano do roztworu kwasu 3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowego (0,36 g, 2,20 mmol), 1-benzylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indolu (0,50 g, 2,00 mmol), HOBt · H2O (0,30 g, 2,20 mmol) i diizopropyloetyloaminy (0,70 mL, 4,00 mmol) w DMF (30 mL) w temperaturze pokojowej. Reakcję mieszano przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (10% MeOH/CHCl3) dała związek tytułowy (0,48 g, 60%) jako jasnożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 397 (M + H)+.
P r z y k ł a d 76
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(l -metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(fenyloamino)pirydyn-3-ylo]-akryloamidu (SB-569303)
a) N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid
Do mieszanego roztworu 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu (1,5 g, 8,6 mmol) i Et3N (1,35 mL, 9,6 mmol) w CH2Cl2 (75 mL) w temperaturze 0°C dodano kroplami chlorek akryloilu (0,77 mL, 9,5 mmol) w ciągu 5 minut. Po 2 h reakcję przemyto zimną H2O, solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość stosowano bez dalszego oczyszczania.
b) (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(fenyloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamid
N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid (z przykładu 76 (a)) rozpuszczono w propionitrylu (50 mL). Do tego roztworu z mieszaniem dodano 2-fenyloamino-5-bromopirydynę (1,3 g,
5.2 mmol), DIEA (1,8 mL, 10 mmol), Pd(OAc)2 (112 mg, 0,5 mmolj i P(o-tol)3 (304 mg, 1,0 mmol). Reakcję przedmuchano argonem, a następnie mieszano w temperaturze wrzenia przez 16 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej reakcję zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (5% metanol/CHCl3), a następnie druga chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (50-70% EtOAc/CHCl3) dała pozostałość, którą roztarto z EtOAc/eterem naftowym. Sączenie i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy (1,42 g, 69%) jako białawy proszek.
MS (ES) m/e 396,20 (M + H)+.
P r z y k ł a d 77
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,2-dimetylo-1 H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-610285)
Do mieszanego roztworu 1,2-dimetylo-3-(metyloamino-metyio)-1H-indoiu (0,8 g, 4,2 mmoi) w 1:1 DMF/CH2Cl2 (30 mL) w temperaturze pokojowej dodano kwas (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)akrylowy (0,7 g, 4,3 mmol), Et3N (0,61 mL, 4,3 mmol), HOBt · H2O (0,58 g, 4,3 mmol) i EDC (0,83 g,
4.3 mmol). Po 16 h reakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w EtOAc (100 mL). Roztwór przemyto przy użyciu 1,0 N Na2CO3 (100 mL), następnie solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (4% MeOH/CHCl3), a następnie roztarcie z 1:1 Et2O/eterem naftowym i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy (1,36 g, 97%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 78
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(benzo[b]tiofen-3-ylometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-610300)
Zgodnie z procedurą z przykładu 77, z tym wyjątkiem, że zastosowano 3-(metyloaminometylo)benzo[b]tiofen (0,75 g, 4,2 mmol) zamiast 1,2-dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (1,05 g, 83%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 324,2 (M + H)+.
PL 201 627 B1
P r z y k ł a d 79
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(l -metylo-1 H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(pirydyn-2-yloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamidu (SB-618268)
Zgodnie z procedurą z przykładu 76 (a) i (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 5-bromo-2,2'-dipirydyloaminę (1,3 g, 5,2 mmol) zamiast 2-fenyloamino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (1,54 g, 75%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 398,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 80
Wytwarzanie (E)-N-(1,2-dimetylo-1 H-indol-3-ilometylo)-N-metylo-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu (SB-627696)
a) N-Metylo-N-(1,2-dimetylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid
Zgodnie z procedurą z przykładu 76 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,2-dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indol (1,5 g, 8 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy i użyto go bez dalszego oczyszczania.
b) (E)-N-(1,2-Dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metylo-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid
Zgodnie z procedurą z przykładu 76 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 6-bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-on (1,3 g, 5,7 mmol) zamiast 2-fenyloamino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (0,57 g, 26%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 389,19 (M + H)+.
P r z y k ł a d 81
Wytwarzanie (E)-N-metylo-N-(3-metylobenzo[b]tiofen-2-ylometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu (SB-633857)
a) N-Metylo-N-(3-metylobenzo[b]tiofen-2-ylometylo)akryloamid
Zgodnie z procedurą z przykładu 76 (a), z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-(metyloaminometylo)-3-metylobenzo[b]tiofen (1,53 g, 8 ramol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy i użyto go bez dalszego oczyszczania.
b) (E)-N-Metylo-N-(3-metylobenzo[b]tiofen-2-ylometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid
Zgodnie z procedurą z przykładu 76 (b), z tym wyjątkiem, że zastosowano 6-bromo-3,4-dihydro-1H-1,8-naftyrydyn-2-on (1,3 g, 5,7 ramol) zamiast 2-fenyloamino-5-bromopirydyny, wytworzono związek tytułowy (0,85 g, 33%) jako białawą substancję stałą.
MS (ES) m/e 392,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 82
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-(2-metylobenzo[b]tiofen-3-ylometylo)akryloamidu (SB-642016)
Zgodnie z procedurą z przykładu 77, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2-metylo-3-(metylominometylo)benzo[b]tiofen (1,2 g, 6,1 mmol) zamiast 1,2-dimetylo-3-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (1,22 g, 59%) jako bladożółtą substancję stałą.
MS (ES) m/e 338,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 83
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(3,4-dimetylotieno[2,3-b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamidu (SB-530622)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 3,4-dimetylo-2-(metylaminometylo)tieno[2,3-b]tiofen (0,026 g, 0,126 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (0,013 g,72%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 358 (M + H)+.
P r z y k ł a d 84
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-H-(1-metylonaftalen-2-ylometylo)akryloamidu (SB-609849)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-2-(metylaminometylo)naftalen (0,100 g, 0,54 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (0,088 g, 49%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 332 (M + H)+.
PL 201 627 B1
P r z y k ł a d 85
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1 H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)akryloamidu (SB-633875)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 1-metylo-3-(metylaminometylo)-1H-pirolo[2,3-b]pirydynę (0,2 g, 1,14 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (0,19 g, 52%) jako białą substancję stalą.
MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
P r z y k ł a d 86
Wytwarzanie (E)-3-(6-aminopirydyn-3-ylo)-N-(2,3-dihydro-1H-3a-azacyklopenta[a]inden-8-ylo)-N-metyloakryloamidu(SB-641957)
Zgodnie z procedurą z przykładu 1, z tym wyjątkiem, że zastosowano 2,3-dihydro-8-(metylaminometylo)-1H-3a-azacyklo-penta[a]inden (0,100 g, 0,5 mmol) zamiast 1-metylo-2-(metyloaminometylo)-1H-indolu, wytworzono związek tytułowy (0,063 g, 36%) jako białą substancję stałą.
MS (ES) m/e 347 (M + H)+.
P r z y k ł a d 87
Skład jednostki dawkowania pozajelitowego
Preparat, który zawiera 20 mg związku z przykładu 1 jako jałowy suchy proszek, wytwarza się jak następuje: 20 mg związku rozpuszcza się w 15 mL wody destylowanej.
Roztwór wyjaławia się przez sączenie do ampułki 25 mL na wiele dawek i liofilizuje.
Skład leku odtwarza się z proszku przez dodanie 20 mL 5% dekstrozy w wodzie (D5W) do wstrzyknięć dożylnych lub domięśniowych.
Dawkę określa więc objętość wstrzyknięcia.
Można przeprowadzić kolejne rozcieńczanie przez dodanie odmierzonej objętości tej jednostki dawkowania do innej objętości D5W do wstrzyknięcia albo odmierzoną dawkę można dodać do innego mechanizmu do dozowania leku, takiego jak butelka lub worek do kroplówki dożylnej, albo innego systemu wstrzykiwania-wlewania.
P r z y k ł a d 88
Skład jednostki dawkowania doustnego
Kapsułkę do podawania doustnego wytwarza się przez mieszanie i mielenie 50 mg związku z przykładu 1 z 75 mg laktozy i 5 mg stearynianu magnezu. Otrzymany proszek przesiewa się i napełnia nim kapsułkę z twardej żelatyny.
P r z y k ł a d 89
Skład jednostki dawkowania doustnego
Tabletkę do podawania doustnego wytwarza się przez mieszanie i granulowanie 20 mg sacharozy, 150 mg dihydratu siarczanu wapnia i 50 mg związku z przykładu 1 z 10% roztworem żelatyny.
Wilgotne granulki przesiewa się, suszy, miesza z 10 mg skrobi, 5 mg talku i 3 mg kwasu stearynowego i prasuje w tabletkę.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze (I):
    w którym:
    PL 201 627 B1
    R1 oznacza atom H lub grupę metylową;
    R2 oznacza atom H, grupę metylową, propylową lub cyklopropylową;
    R3 oznacza
    PL 201 627 B1
    R4 oznacza atom H lub grupę metylową; R5 oznacza atom H lub grupę metylową; R6 oznacza atom H lub grupę metylową;
    oznacza, że jedno z dwóch oznaczonych wiązań stanowi wiązanie podwójne, a drugie stanowi wiązanie pojedyncze;
    X oznacza atom H, F grupę metoksylową lub benzylową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    1 2 3 w którym R1, R2 i R3 mają takie same znaczenia jak okreś lone w zastrz. 1.
    4. Związek według zastrz, 1 o wzorze (IIa):
    1 2 3 w którym R1, R2 i R3 mają takie same znaczenia jak okreś lone w zastrz. 1.
    5. Związek według zastrz. 1 o wzorze (Ilb):
    3 w którym R3 ma takie same znaczenie jak okreś lone w zastrz. 1.
    PL 201 627 B1
    6. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(4-Aminofenylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(pirydyn-3-ylo)akryloamid;
    (E)-3-(2-Aminopirymidyn-5-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(benzo[b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-2-butenoamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indazol-3-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Amino-2-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Amino-5-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-propyloakryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(5-fluoro-1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(naftalen-1-ylometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-2,N-dimetylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(naftalen-2-ylometylo)akryloamid;
  2. 2-(6-Aminopirydyn-
  3. 3-ylometylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(benzofuran-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-(3,
  4. 4-Dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo)-N-metylo-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-N-Metylo-3-[6-(metyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-[6-(Dimetyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-[(1-metylo-1H-indol-2-ilo)metylo]-3-(
  5. 5,
  6. 6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
    (E)-3-[6-(Acetyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Amino-5-metylopirydyn-3-ylo)-N-(benzo[b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-(6-Amino-5-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(naftalen-2-ylometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Amino-4-metylopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-cyklopropylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(chinolin-3-ylometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(tieno[2,3-b]tiofen-2-ylometylo)akryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(6-metylopirydyn-3-ylo)akryloamid;
    (E)-3-[6-(Acetyloamino)-5-metylopirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(2-oksopropyloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(tieno[3,2-b]tiofen-2-ylometylo)akryloamid;
    (E)-3-[6-Amino-5-(hydroksymetylo)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-[6-Aminopirydyn-3-ylo]-N-(1-etylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-[6-Aminopirydyn-3-ylo]-N-(1,3-dimetylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-[6-((E)-But-2-enoiloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
    (E)-3-[6-Amino-5-[(2-hydroksyetyloamino)karbonylo]pirydyn-3-ylo]-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-[6-Aminopirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)akryloamid;
    (E)-3-[6-Aminopirydyn-3-ylo]-N-(1H-inden-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(6-metylo-6H-tieno[2,3-b]pirol-5-ilometylo)akryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(2-okso-1,4-dihydro-2H-pirydo[2,3-d]-1,3-oksazyn-6-ylo)akryloamid;
    (E)-3-[6-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ilo)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    PL 201 627 B1 (E)-3-[6-[(2-Karboksybenzoilo)amino]pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-akryloamid;
    (E)-3-[6-(3-Etyloureido)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-N-(1,3-Dimetylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metylo-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(3-metylo-benzo[b]tiofen-2-ylometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(4-metoksy-1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-[6-(Acetyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)akryloamid;
    (E)-3-[6-(Acetyloamino)pirydyn-3-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)akryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(3-metylo-2-okso-1,2,3,4-tetrahydropirydo-[2,3-d]-pirymidyn-6-ylo)akryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(propionyloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,4-dimetylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(3-metyloureido)pirydyn-3-ylo]akryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(4-metylo-4H-tieno[3,2-b]pirol-5-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(3,4-dimetylotieno[2,3-b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(fenyloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(6-metoksy-1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3 -(2-Aminopirymidyn-5-ylo)-N-(benzo[b]tiofen-2-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-(2-Aminopirymidyn-5-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-naftalen-2-ylometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,2-dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(benzo[b]tiofen-3-ylometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
    (E)-3-[2-Aminopirymidyn-5-ylo]-N-metylo-N-(3-metylo-1H-inden-2-ylometylo)akryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-[6-(pirydyn-2-yloamino)pirydyn-3-ylo]akryloamid;
    (E)-3-[2-(Acetyloamino)pirymidyn-5-ylo]-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(2-metylo-1H-indol-3-ilometylo)akryloamid;
    (E)-3-(2-Aminopirymidyn-5-ylo)-N-(1,2-dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-N-(1,2-Dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metylo-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(3-okso-3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo)akryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(3-metylobenzo[b]tiofen-2-ylometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyn-3-ylometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,7-dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(1,5-dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    E)-N-Metylo-N-(2-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(l,6-dimetylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(2,3-dihydro-1H-3a-azacyklopenta[a]inden-8-ylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-metylo-(2-metylo-benzo[b]tiofen-3-ylometylo)akryloamid;
    (E)-3-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-N-(l-benzylo-1H-indol-3-ilometylo)-N-metyloakryloamid;
    (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(3-okso-3,4-dihydro-2H-pirydo[3,2-b]-1,4-oksazyn-7-ylo)akryloamid; lub (E)-N-Metylo-N-(1-metylo-1H-indol-2-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)propionamid; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    PL 201 627 B1
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jedną lub więcej typowych substancji pomocniczych i składnik aktywny, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze (I) jak określony w zastrz. 1.
  8. 8. Związek o wzorze (I) jak określony w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
  9. 9. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnych.
  10. 10. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób, w których wskazane jest hamowanie Fab I.
  11. 11. Zastosowanie (E)-N-metylo-N-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu albo (E)-N-metylo-N-(2-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu do wytwarzania leku do leczenia chorób, w których wskazane jest hamowanie Fab K.
PL354892A 1999-10-08 2000-10-06 Nowa pochodna amidowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowania PL201627B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15870499P 1999-10-08 1999-10-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354892A1 PL354892A1 (pl) 2004-03-22
PL201627B1 true PL201627B1 (pl) 2009-04-30

Family

ID=22569335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354892A PL201627B1 (pl) 1999-10-08 2000-10-06 Nowa pochodna amidowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowania

Country Status (25)

Country Link
US (5) US6846819B1 (pl)
EP (1) EP1226138B1 (pl)
JP (1) JP4803935B2 (pl)
KR (1) KR100823382B1 (pl)
CN (1) CN1197860C (pl)
AR (1) AR025976A1 (pl)
AT (1) ATE285821T1 (pl)
AU (1) AU773218B2 (pl)
BR (1) BRPI0014470B1 (pl)
CA (1) CA2387016C (pl)
CZ (1) CZ302015B6 (pl)
DE (1) DE60017180T2 (pl)
EC (1) ECSP003699A (pl)
ES (1) ES2231275T3 (pl)
HK (1) HK1049656A1 (pl)
HU (1) HU230030B1 (pl)
IL (2) IL148820A0 (pl)
NO (1) NO322708B1 (pl)
NZ (1) NZ517706A (pl)
PE (1) PE20010635A1 (pl)
PL (1) PL201627B1 (pl)
TW (1) TW534909B (pl)
UY (1) UY26380A1 (pl)
WO (1) WO2001027103A1 (pl)
ZA (1) ZA200202631B (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
EP1225894B1 (en) * 1999-10-08 2006-07-05 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
ES2231275T3 (es) 1999-10-08 2005-05-16 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US7048926B2 (en) 2000-10-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of agonizing and antagonizing FabK
WO2002031128A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of agonizing and antagonizing fabk
DE60230934D1 (de) * 2001-04-06 2009-03-05 Affinium Pharm Inc Fab-i-inhibitoren
ES2518316T3 (es) * 2002-12-06 2014-11-05 Debiopharm International Sa Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia
DE602004016831D1 (de) * 2003-03-17 2008-11-13 Affinium Pharm Inc Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend
KR20060128976A (ko) 2003-12-29 2006-12-14 세프라코 아이엔시. 피롤 및 피라졸 디에이에이오 억제제
PL1828167T3 (pl) * 2004-06-04 2015-02-27 Debiopharm Int Sa Pochodne akryloamidu jako środki antybiotykowe
WO2006021277A1 (en) 2004-08-21 2006-03-02 Merck Patent Gmbh MONOMERS, OLIGOMERS AND POLYMERS OF THIENO[2,3-b]THIOPHENE
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
KR20080075027A (ko) * 2005-12-05 2008-08-13 아피늄 파마슈티컬스, 인크. Ｆａｂｉ 억제제 및 항박테리아제로서의헤테로시클릴아크릴아미드 화합물
EP1976513B1 (en) 2006-01-06 2016-08-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP1978961B1 (en) 2006-01-06 2016-03-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
DK2816024T3 (en) 2006-03-31 2017-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc CHIRALE AMINER
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
EP2687533B1 (en) * 2006-07-20 2017-07-19 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
EP3255045A1 (en) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
MX2009012685A (es) 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
EP2014287A1 (de) * 2007-06-13 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Zimtsäurederivaten als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2286808A1 (en) * 2009-08-18 2011-02-23 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Cytohesin inhibitors
KR20130010456A (ko) 2009-11-18 2013-01-28 에프에이비 파마 에스에이에스 신규의 헤테로사이클릭 아크릴아미드 및 약제로서 이의 용도
WO2011156811A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of bovine mastitis
MY182666A (en) 2010-11-05 2021-01-28 Senomyx Inc Compounds useful as modulators of trpm8
AR088729A1 (es) * 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
CN102675311A (zh) * 2011-06-14 2012-09-19 苏春华 一种氟代丙烯酰胺的衍生物
US9394295B2 (en) 2011-08-10 2016-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial homopiperidinyl substituted 3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridinones
ES2881681T3 (es) 2011-08-10 2021-11-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co 3,4-Dihidro-1H-[1,8]naftiridinonas sustituidas con piperidinilo antibacterianas
JO3611B1 (ar) 2011-08-10 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc سايكلو بنتا (سي (بيرول 4,3 ثاني هيدرو 1 hمستبدله [8,1] نافثيريدينونات مضادة للجراثيم
EP3330269B1 (en) * 2011-09-19 2023-06-07 Kumar, Ajay Heterocyclic compounds as inhibitors of fatty acid biosynthesis for bacterial infections
US9062075B2 (en) 2011-12-02 2015-06-23 Aurigene Discovery Technologies Limited Tetrahydropyridine derivatives as FabI inhibitors
SG11201402409UA (en) 2011-12-02 2014-10-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Substituted pyridine derivatives as fabi inhibitors
WO2013190384A1 (en) 2012-06-19 2013-12-27 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
JP6250668B2 (ja) 2012-08-10 2017-12-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー 新しい抗菌化合物
JP6250667B2 (ja) 2012-08-10 2017-12-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー 新しい抗菌化合物
WO2014072930A2 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine derivatives as antibacterial agents
WO2014195844A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Aurigene Discovery Technologies Limited TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AS FabI INHIBITORS
DK3125883T3 (da) 2014-04-04 2020-10-19 Iomet Pharma Ltd Indolderivater til anvendelse i medicin
US10392371B2 (en) 2015-10-01 2019-08-27 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
CN105669519B (zh) * 2016-01-04 2018-01-05 北方民族大学 吲哚类化合物、制备方法及其作为抗耐药菌药物的应用
PL3419628T3 (pl) 2016-02-26 2021-05-31 Debiopharm International Sa Lek do leczenia zakażeń stopy cukrzycowej
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
MX2020006587A (es) 2017-12-22 2020-12-10 Ravenna Pharmaceuticals Inc Derivados de aminopiridina como inhibidores de fosfatidilinositol fosfato cinasa.
WO2019177975A1 (en) * 2018-03-12 2019-09-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Antibiotics effective for gram-negative pathogens
WO2020099341A1 (en) 2018-11-12 2020-05-22 Debiopharm International S.A. Antibiotic compounds, methods of manufacturing the same, pharmaceutical compositions containing the same and uses thereof

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828068A (en) 1971-05-10 1974-08-06 Tenneco Chem ((substituted indazolyl)-n1-methyl)carbamates
US4154943A (en) 1977-12-29 1979-05-15 University Of Vermont Preparation of vincadifformine
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2020437A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-06 Yoshihide Fuse Cinnamamide derivative
HU210679B (en) 1991-11-21 1995-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new tetrahydro-pyrido/3,4-b/indol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5416193A (en) * 1993-04-30 1995-05-16 Pfizer Inc. Coupling reagent and method
MA23420A1 (fr) 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5614551A (en) 1994-01-24 1997-03-25 The Johns Hopkins University Inhibitors of fatty acid synthesis as antimicrobial agents
MX9700041A (es) 1994-06-29 1997-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina.
US6176842B1 (en) 1995-03-08 2001-01-23 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with light activated drugs
US5989832A (en) * 1995-04-21 1999-11-23 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Method for screening for non-tetracycline efflux pump inhibitors
EP0824535B1 (en) 1995-05-11 2003-02-26 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Antibacterial cephalosporins
US6057291A (en) 1995-06-02 2000-05-02 University Of British Columbia Antimicrobial cationic peptides
HU227821B1 (en) 1996-02-29 2012-03-28 Astellas Pharma Inc Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6367985B1 (en) 1996-03-12 2002-04-09 Intellectual Property Company Optical connector using large diameter alignment features
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
US6503881B2 (en) 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
US6995254B1 (en) 1996-08-28 2006-02-07 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide encoding the enoyl-acyl carrier protein reductase of Staphylococcus aureus, FAB I
EA001526B1 (ru) 1996-09-20 2001-04-23 Мейдзи Сейка Кайся Лтд. Кристаллическое вещество цефдиторен пивоксил и его получение
US6521408B1 (en) 1997-09-25 2003-02-18 National Institute Of Agrobiological Sciences Method for assessing a function of a gene
DE19641437A1 (de) 1996-10-08 1998-04-09 Basf Ag 1,3-Bis-(N-lactamyl)propane und deren pharmazeutische und kosmetische Verwendung
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
SI9600371B (sl) 1996-12-18 2005-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov
WO1998043969A1 (en) 1997-03-31 1998-10-08 Dupont Pharmaceuticals Company Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors
AR012304A1 (es) 1997-04-01 2000-10-18 Borody Thomas J Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias y el uso de dicha composicion para preparar medicamentos paradichos tratamientos.
US6406880B1 (en) 1997-05-02 2002-06-18 Integrated Research Technology, Llc Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy
US6184363B1 (en) 1997-06-13 2001-02-06 Northwestern University Inhibitors of β-lactamases and uses therefor
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
KR20010014105A (ko) * 1997-06-23 2001-02-26 가마쿠라 아키오 헬리코박터 감염에 기인한 질환의 예방 또는 치료제
AUPO758297A0 (en) 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
US6198000B1 (en) * 1997-07-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Intermediates useful in the synthesis of quinoline antibiotics
AU737018B2 (en) 1997-07-25 2001-08-09 Tsumura & Co. Pyridylacrylamide derivatives and nephritis remedies and TGF-beta inhibitors containing the same
HN1998000106A (es) * 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
US5932743A (en) 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
SK88599A3 (en) 1997-10-31 2000-03-13 Novartis Ag Glyphosate resistant transgenic plants
US6432444B1 (en) 1997-10-31 2002-08-13 New Horizons Diagnostics Corp Use of bacterial phage associated lysing enzymes for treating dermatological infections
CA2309121A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19753298A1 (de) 1997-12-01 1999-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
CZ302082B6 (cs) 1998-01-07 2010-09-29 Meiji Seika Kaisha Ltd. Prostredek zahrnující krystalograficky stabilní amorfní cefalosporin a zpusob jeho výroby
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
US6204279B1 (en) 1998-06-03 2001-03-20 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Peptidomimetic efflux pump inhibitors
RU2241489C2 (ru) 1998-02-27 2004-12-10 Биора Биоэкс Аб Композиции матриксных протеинов для залечивания ран
US6350738B1 (en) 1998-03-06 2002-02-26 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
DE19820801A1 (de) 1998-05-09 1999-11-25 Gruenenthal Gmbh Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten
DE19821039A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6428579B1 (en) 1998-07-01 2002-08-06 Brown University Research Foundation Implantable prosthetic devices coated with bioactive molecules
US6423741B1 (en) 1998-07-10 2002-07-23 Council Of Scientific And Industrial Research Anti-microbial composition and method for producing the same
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
PT1101497E (pt) 1998-08-04 2008-04-23 Schering Plough Animal Health Preparações oleosas estabilizadas de tobicilina (antibiótico beta-lactâmico)
CN1133432C (zh) 1998-08-21 2004-01-07 千寿制药株式会社 含水液体药物组合物
US6461607B1 (en) 1998-08-24 2002-10-08 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof
US6518487B1 (en) 1998-09-23 2003-02-11 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Cyclin D polynucleotides, polypeptides and uses thereof
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
US6515113B2 (en) 1999-02-18 2003-02-04 The Regents Of The University Of California Phthalamide lanthanide complexes for use as luminescent markers
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AU3615200A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Princeton University Bacterial transglycosylases: assays for monitoring the activity using lipid ii substrate analogs and methods for discovering new antibiotics
US6495161B1 (en) 1999-03-09 2002-12-17 Vivorx, Inc. Cytoprotective biocompatible containment systems for biologically active materials and methods of making same
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US6448054B1 (en) 1999-04-08 2002-09-10 The General Hospital Corporation Purposeful movement of human migratory cells away from an agent source
CO5180550A1 (es) * 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
US6290946B1 (en) 1999-05-13 2001-09-18 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Anionic polymers as toxin binders and antibacterial agents
US6514535B2 (en) 1999-05-21 2003-02-04 Noveon Ip Holdings Corp. Bioadhesive hydrogels with functionalized degradable crosslinks
AR024077A1 (es) * 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
CO5370679A1 (es) * 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
US6239141B1 (en) 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions
CO5180605A1 (es) * 1999-06-23 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CO5190665A1 (es) * 1999-06-23 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6346391B1 (en) 1999-07-22 2002-02-12 Trustees Of Tufts College Methods of reducing microbial resistance to drugs
AU6925500A (en) * 1999-08-23 2001-03-19 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
EP1212093B1 (en) 1999-08-26 2004-07-07 Ganeden Biotech, Inc. Use of emu oil as a carrier for antifungal, antibacterial and antiviral medications
US6221859B1 (en) * 1999-08-27 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6503955B1 (en) 1999-09-11 2003-01-07 The Procter & Gamble Company Pourable liquid vehicles
JP4745573B2 (ja) 1999-09-17 2011-08-10 マルホ株式会社 抗菌医薬組成物
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
JP4961084B2 (ja) 1999-10-08 2012-06-27 アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｆａｂｉ阻害剤
ES2231275T3 (es) 1999-10-08 2005-05-16 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
EP1225894B1 (en) 1999-10-08 2006-07-05 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
US6762201B1 (en) * 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6730684B1 (en) * 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
WO2001029035A1 (fr) 1999-10-19 2001-04-26 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobiens 4-oxoquinolizine presentant des squelettes 2-pyridone en tant que structure partielle
US6951729B1 (en) 1999-10-27 2005-10-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. High throughput screening method for biological agents affecting fatty acid biosynthesis
PT1666028E (pt) 1999-10-29 2010-06-15 Novartis Ag Composições de pós anidros com melhor dispersividade
US6531291B1 (en) 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
US6656703B1 (en) 1999-12-29 2003-12-02 Millennium Pharamaceuticals, Inc. High throughput screen for inhibitors of fatty acid biosynthesis in bacteria
US6372752B1 (en) 2000-02-07 2002-04-16 Genzyme Corporation Inha inhibitors and methods of use thereof
WO2001072317A1 (en) 2000-03-28 2001-10-04 Council Of Scientific And Industrial Research Formulation comprising thymol useful in the treatment of drug resistant bacterial infections
JP2003531184A (ja) 2000-04-21 2003-10-21 ローディア／カイレックス・インコーポレイテッド （ｒ）−１−（アリールオキシ）プロパン−２−オールの製造方法
AU8298801A (en) 2000-07-26 2002-02-05 John K Vyden Methods for treating atopic disorders
US6288239B1 (en) 2000-09-19 2001-09-11 Board Of Trustees Operating Michigan State University 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof
US7048926B2 (en) * 2000-10-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of agonizing and antagonizing FabK
US6821746B2 (en) 2000-10-06 2004-11-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of screening for FabK antagonists and agonists
AU2002227269A1 (en) 2000-11-07 2002-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
AU2002232558A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Corvas International, Inc. Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections
US6388070B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds
US6495158B1 (en) 2001-01-19 2002-12-17 Lec Tec Corporation Acne patch
DE60230934D1 (de) 2001-04-06 2009-03-05 Affinium Pharm Inc Fab-i-inhibitoren
US6573941B1 (en) * 2002-04-22 2003-06-03 Thomson Licensing Sa Low bit rate compression format conversion for improved resolution
US6503906B1 (en) 2002-02-21 2003-01-07 Ren-Jin Lee Method for optimizing ciprofloxacin treatment of anthrax-exposed patients according to the patient's characteristics
ES2518316T3 (es) 2002-12-06 2014-11-05 Debiopharm International Sa Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia
DE602004016831D1 (de) * 2003-03-17 2008-11-13 Affinium Pharm Inc Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend
PL1828167T3 (pl) 2004-06-04 2015-02-27 Debiopharm Int Sa Pochodne akryloamidu jako środki antybiotykowe
KR20080075027A (ko) 2005-12-05 2008-08-13 아피늄 파마슈티컬스, 인크. Ｆａｂｉ 억제제 및 항박테리아제로서의헤테로시클릴아크릴아미드 화합물
EP2687533B1 (en) 2006-07-20 2017-07-19 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors
EP3255045A1 (en) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ517706A (en) 2004-01-30
DE60017180T2 (de) 2005-12-08
CZ302015B6 (cs) 2010-09-08
US7524843B2 (en) 2009-04-28
EP1226138A4 (en) 2003-03-05
AR025976A1 (es) 2002-12-26
CZ20021167A3 (cs) 2002-06-12
JP4803935B2 (ja) 2011-10-26
AU7874700A (en) 2001-04-23
DE60017180D1 (de) 2005-02-03
CA2387016C (en) 2010-09-28
HU230030B1 (hu) 2015-05-28
US8173646B2 (en) 2012-05-08
ATE285821T1 (de) 2005-01-15
BRPI0014470B1 (pt) 2016-08-23
KR20020037770A (ko) 2002-05-22
EP1226138B1 (en) 2004-12-29
CA2387016A1 (en) 2001-04-19
CN1197860C (zh) 2005-04-20
US7557125B2 (en) 2009-07-07
HUP0203122A2 (hu) 2003-01-28
HK1049656A1 (zh) 2003-05-23
NO20021638D0 (no) 2002-04-05
IL148820A (en) 2007-08-19
ZA200202631B (en) 2003-05-28
ECSP003699A (es) 2002-04-23
IL148820A0 (en) 2002-09-12
NO322708B1 (no) 2006-11-27
PE20010635A1 (es) 2001-08-15
HUP0203122A3 (en) 2004-01-28
US6846819B1 (en) 2005-01-25
TW534909B (en) 2003-06-01
US20090275572A1 (en) 2009-11-05
EP1226138A1 (en) 2002-07-31
ES2231275T3 (es) 2005-05-16
NO20021638L (no) 2002-06-05
US7790716B2 (en) 2010-09-07
KR100823382B1 (ko) 2008-04-17
BR0014470A (pt) 2002-09-24
JP2003511448A (ja) 2003-03-25
WO2001027103A1 (en) 2001-04-19
UY26380A1 (es) 2001-04-30
US20050250810A1 (en) 2005-11-10
CN1378542A (zh) 2002-11-06
US20080125423A1 (en) 2008-05-29
AU773218B2 (en) 2004-05-20
US20110190283A1 (en) 2011-08-04
PL354892A1 (pl) 2004-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7524843B2 (en) Fab I inhibitors
US7250424B2 (en) Fab I inhibitors
EP1225894B1 (en) Fab i inhibitors
EP1180030B1 (en) Antibacterial compounds