DE60017180T2 - Fab i inhibitoren - Google Patents

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A. Mark SEEFELD
N. Irene UZINSKAS
E. Walter DeWOLF
R. Dalia JAKAS
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutisch wirksame Verbindungen, die Fab I inhibieren und die nützlich für die Behandlung bakterieller Infektionen sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Während der Gesamtweg der biosynthese-gesättigter Fettsäuren in allen Organismen ähnlich ist, variieren die Fettsäuresynthase-(FAS-)Systeme merklich hinsichtlich ihrer strukturellen Organisation. Vertebraten und Hefe besitzen eine FAS, bei der sämtliche enzymatische Aktivitäten auf einer bzw. zwei Polypeptidketten kodiert sind und das Acylträgerprotein (ACP) ist ein innerer Teil des Komplexes. Im Gegensatz dazu wird bei bakterieller FAS jede der Reaktionen durch ein unterschiedliches monofunktionales Enzym katalysiert und das ACP ist ein davon verschiedenes Protein. Deswegen besteht ein merkliches Potenzial für die selektive Inhibition des bakteriellen Systems durch antibakterielle Mittel.
  • Fab I (kürzlich bezeichnet als EnvM) wirkt als eine Enoyl-ACP-Reduktase (Bergler et al., (1994), J. Biol. Chem., 269, 5493–5496) in dem letzten Schritt der in jeden Zyklus der bakteriellen Fettsäurebiosynthese involvierten vier Reaktionen. Bei diesem Weg wird der erste Schritt durch die β-Ketoacyl-ACP-Synthase katalysiert, welche Malonyl-ACP mit Acetyl-CoA kondensiert (FabH, Synthase III). In nachfolgenden Runden wird Malonyl-ACP mit dem Acyl-ACP der wachsenden Kette kondensiert (FabB und FabF, Synthasen I bzw. II). Der zweite Schritt in dem Verlängerungszyklus ist die Ketoesterreduktion durch die NADPH-abhängige β-Ketoacyl-ACP-Reduktase (FabG). Die nachfolgende Dehydrierung durch β-Hydroxyacyl-ACP-Dehydrase (entweder FabA oder FabZ) führt zu Trans-2-enoyl-ACP, das wiederum zu Acyl-ACP durch eine NADPH-abhängige Enoyl-ACP-Reduktase (Fab I) führt. Weitere Runden dieses Zyklus, wobei zwei Kohlenstoffatome pro Zyklus hinzugefügt werden, führen schließlich zu Palmytoyl-ACP (16C), woraufhin der Zyklus im Großen und Ganzen wegen Rückkopplungsinhibition von Fab I durch Palmytoyl-ACP gestoppt wird (Heath et al., (1996), J. Biol. Chem., 271, 1833–1836). Folglich ist Fab I ein Hauptbiosyntheseenzym und ist ein Schlüsselregulationspunkt in dem Gesamtsyntheseweg bakterieller Fettsäurebiosynthese. Deswegen ist Fab I ein ideales Ziel für die antibakterielle Intervention.
  • Studien zeigten, dass Diazaborin-Antibiotika Fettsäure-, Phospholipid- und Lipopolysaccharid-(LPS) -Biosynthese inhibieren und dass das antibakterielle Ziel dieser Verbindungen Fab I ist. Zum Beispiel wurde vom Derivat 218 von Grassberger et al., (1984), J. Med. Chem., 27, 947–953, berichtet, dass es ein nichtkompetitiver Inhibitor von Fab I ist (Bergler et al., (1994), J. Biol. Chem., 269, 5493–5496). Ebenso verliehen Plasmide, die das Fab-I-Gen von gegen Diazaborin resistenten S. typhimurium enthielten, Diazaborinresistenz in E. coli (Turnowsky et al., (1989), J. Bacteriol., 171, 6555–6565). Ferner ist die Inhibition von Fab I entweder durch Diazaborin oder durch Erhöhen der Temperatur in einer temperatursensitiven Fab-I-Mutante letal. Diese Ergebnisse zeigen, dass Fab I für das Überleben des Organismus essenziell ist (Bergler et al., (1994), J. Biol. Chem., 269, 5493–5496).
  • Neuere Studien zeigten, dass Fab I ebenfalls das Ziel für das antibakterielle Breitspektrummittel Triclosan ist (McMurry et al., (1998), Nature, 394, 531–532). Eine Kristallstruktur des mit NAD und Triclosan komplexierten E.-coli-Fab-I zeigt, dass Triclosan als ein ortsgerichteter, sehr potenter Inhibitor von Fab I durch Nachahmen seines natürlichen Substrates wirkt (Levy et al., (1999), Nature, 398, 383–384). Ward et al. ((1999), Biochem., 38, 12514–12525) zeigten, dass es keinen Nachweis für die Bildung eines kovalenten Komplexes zwischen Fab I und Triclosan gibt, welcher für die Diazaborine analog wäre; Triclosan unterschiedet sich von diesen Verbindungen dahingehend, dass es ein reversibler Inhibitor von Fab I ist. Die Strukturdaten für den Komplex von Fab I mit NAD und Triclosan stellen wichtige Information über Fab I als ein therapeutisches Ziel bereit.
  • Es wurde nun bedeutenderweise entdeckt, dass gewisse Verbindungen Fab-I-Inhibitoren sind und antibakterielle Aktivität haben und deshalb für die Behandlung bakterieller Infektionen in Säugern, insbesondere in Menschen, nützlich sein könnten.
  • Zusätzlich wurde von zwei dieser Fab I inhibierenden Verbindungen gefunden, dass sie Inhibitoren von Streptococcus-Fab-K sind. Fab I ist nicht in Streptococcus vorhanden und ist in Pseudomonas nicht essenziell. Es gibt ebenfalls Grund zur Annahme, dass Fab I in Enterococcus nicht essenziell sein könnte. In allen diesen Organismen ist eine andere Enoylreduktase, bezeichnet als Fab K, anwesend (R. J. Heath, C.O. Rock, Nature, (2000), 406, 145–146). Pseudomonas und Enterococcus enthalten sowohl Fab I als auch Fab K und Streptococcus enthält nur Fab K. Folglich wird von reinen Fab-I-Inhibitoren nicht erwartet, dass sie antibakterielle Aktivität in diesen Organismen haben werden. Also haben Verbindungen, die sowohl Fab I als auch Fab K inhibieren, das Potenzial, antibakterielle Breitbandmittel zu sein.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), wie hiernach beschrieben, welche Fab I inhibieren und nützlich bei der Behandlung bakterieller Infektionen sind.
  • Diese Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Diese Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung bakterieller Infektionen durch Inhibieren von Fab I und für gewisse Verbindungen ebenfalls durch Inhibieren von Fab K. In einem besonderen Aspekt sind die Verbindungen dieser Erfindung nützlich als antibakterielle Mittel.
  • Diese Erfindung umfasst ebenfalls die Zubereitung und Reinigung von Crotonoyl-ACP und die Verwendung dieses gereinigten Enzyms in einem Fab-I-Enzym-Inhibitionstest.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Diese Erfindung umfasst Verbindungen nach Formel (I):
    Figure 00020001
    worin
    Figure 00030001
    Figure 00040001
    R1 H oder C1-4-Alkyl ist;
    R2 H, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist;
    R3 ist
    Figure 00040002
    R4 H oder C1-4Alkyl ist;
    Figure 00050001
    gibt an, dass eine der beiden bezeichneten Bindungen eine Doppelbindung und die andere eine Einzelbindung ist;
    R5 ist CH2, wenn die Bindung, an die er angeheftet ist, eine Doppelbindung ist; oder R5 ist H oder C1-4-Alkyl, wenn die Bindung, an die er angeheftet ist, eine Einzelbindung ist;
    R6 H oder C1-4-Alkyl ist;
    R7 H, C1-6-Alkyl oder -C0-6-Alkyl-Ar ist;
    Y H, C1-4-Alkyl, N(R')2, NHC(O)R', NHCH2C(O)R' oder NHC(O)CH=CHR' ist;
    jedes X unabhängig H, C1-4-Alkyl, CH2OH, OR', SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, NO2, CF3, CO2R', CON(R')2, COR', NR'C(O)R', F, Cl, Br, I oder -S(O)rCF3 ist;
    W S oder O ist;
    Q H oder C1-4-Alkyl ist;
    M CH2 oder O ist;
    L CH2 oder C(O) ist;
    E O oder NR' ist;
    jedes R' unabhängig H, C1-6-Alkyl oder C0-6-Alkyl-Ar ist; und
    r 0, 1 oder 2 ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  • Ebenfalls beinhaltet diese Erfindung pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindungen dieser Erfindung. In Fällen, worin die Verbindung dieser Erfindung eines oder mehrere chirale Zentren haben kann, schließt diese Erfindung, so weit nicht anders spezifiziert, jede einzelne racemische Verbindung ein, ebenso wie jede einzelne nicht-racemische Verbindung.
  • In Fällen, in denen Verbindungen ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen haben, liegen sowohl die Cis-(Z)- als auch die Trans-(E)-Isomere im Schutzumfang dieser Erfindung. In Fällen, worin die Verbindungen in tautomeren Formen wie Keto-Enol-Tautomere vorkommen können, wie z. B.
    Figure 00050002
    und
    Figure 00050003
    wird jede tautomere Form als in dieser Erfindung eingeschlossen erachtet, ob im Äquilibrium vorkommend oder in eine Form durch geeignete Substitution mit R' eingeschlossen.
  • Die Bedeutung irgendeines Substituenten bei irgendeinem Vorkommen ist unabhängig von seiner Bedeutung oder der Bedeutung irgendeines anderen Substituenten bei irgendeinem anderen Vorkommen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) inhibieren Fab I. Inhibition dieses Enzyms ist nützlich bei der Behandlung bakterieller Infektionen. Ebenfalls können die Verbindungen dieser Erfindung nützlich sein als Antipilzmittel. Zusätzlich können die Verbindungen nützlich sein in Kombination mit bekannten Antibiotika.
  • Mit Bezug auf Formel (I) schließt diese Erfindung vorzugsweise Verbindungen der Formel (Ia) ein:
    Figure 00060001
    in welcher R2, R3, R4, R5 und X sind, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert worden sind. Bezüglich Formel (I) schließt diese Erfindung vorzugsweise Verbindungen der Formel (II) ein:
    Figure 00060002
    in welcher R1, R2, R3 und X sind, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert worden sind.
  • Mit Bezug auf Formel (II) schließt diese Erfindung vorzugsweise Verbindungen der Formel (IIa) ein:
    Figure 00060003
    in welcher R1, R2, R3 und X sind, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert worden sind.
  • Besonders schließt diese Erfindung mit Bezug auf Formel (II) vorzugsweise Verbindungen der Formel (IIb) ein:
    Figure 00060004
    in welcher R3 ist, wie er für Verbindungen der Formel (I) definiert worden ist.
  • Geeigneterweise ist R3 bezüglich Formel (I):
    Figure 00070001
    in welcher X, Y, M, L und E sind, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert worden sind.
  • Repräsentativ für die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind die Verbindungen der Beispiele 1 bis 86 hiernach. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Fab-I-Inhibitoren, die bei der Behandlung bakterieller Infektionen nützlich sind. Zwei Verbindungen dieser Erfindung, nämlich (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid und (E)-N-Methyl-N-(2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid sind doppelte Fab-I/Fab-K-Inhibitoren. Diese Verbindungen haben das Potenzial, Breitband-Antibiotika zu sein.
  • Abkürzungen und Symbole, die gewöhnlich auf dem Fachgebiet der Peptide und Chemie verwendet werden, werden hierin verwendet, um die Verbindungen dieser Erfindung zu beschreiben. Im Allgemeinen folgen die Aminosäureabkürzungen der IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, wie beschrieben in Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
  • C1-4-Alkyl, wie hierin angewandt, bedeutet eine wahlweise substituierte Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und schließt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und t-Butyl ein. C1-6-Alkyl schließt zusätzlich Pentyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl und die einfachen aliphatischen Isomere davon ein. C0-4-Alkyl und C0-6-Alkyl gibt zusätzlich an, dass keine Alkylgruppe anwesend zu sein braucht (z. B. dass eine kovalente Bindung anwesend ist).
  • Jedes C1-4-Alkyl oder C1-6-Alkyl kann wahlweise mit der Gruppe Rx substituiert sein, was an jedem Kohlenstoffatom geschehen kann, das in einer stabilen Struktur resultiert und durch gewöhnliche synthetische Techniken erhältlich ist. Geeignete Gruppen für Rx sind C1-4-Alkyl, OR', SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, -NO2, -CF3, -CO2R', -CON(R')2, -COR', -NR'C(O)R', F, Cl, Br, I oder -S(O)rCF3, worin R' und r sind, wie sie für Verbindungen der Formel (I) definiert worden sind.
  • Halogen oder Halo bedeutet F, Cl, Br und I.
  • Ar oder Aryl, wie hierin angewandt, bedeutet Phenyl oder Naphthyl, oder Phenyl oder Naphthyl, die durch 1 bis 3 Substituenten, wie jene oben für Alkyl definierten, substituiert worden sind oder die durch Methylendioxy substituiert worden sind.
  • Het oder Heterocyclus zeigt einen wahlweise substituierten fünf- oder sechsgliedrigen monocyclischen Ring oder einen neun- oder zehngliedrigen bicyclischen Ring an, der ein bis drei aus der Gruppe von Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählte Heteroatome enthält, die stabil und durch gewöhnliche chemische Synthese erhältlich sind. Beispielhafte Heterocyclen sind Benzofuryl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Benzothienyl, Furyl, Imidazolyl, Indolinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyridinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Tetra- und Perhydrochinolinyl und Isochinolinyl. Jede zugängliche Kombination von bis zu drei Substituenten an dem Het-Ring, wie jene oben für Alkyl definierten, die durch chemische Synthese erhältlich sind und die stabil sind, liegen im Umfang dieser Erfindung.
  • Gewisse Radikalgruppen werden hierin abgekürzt. t-Bu bezieht sich auf das tertiäre Butylradikal, Boc bezieht sich auf das t-Butyloxycarbonylradikal, Fmoc bezieht sich auf das Fluorenylmethoxycarbonylradikal, Ph bezieht sich auf das Phenylradikal, Cbz bezieht sich auf das Benzyloxycarbonylradikal, Bn bezieht sich auf das Benzylradikal, Me bezieht sich auf Methyl, Et bezieht sich auf Ethyl, Ac bezieht sich auf Acetyl, Alk bezieht sich auf C1-4-Alkyl, Nph bezieht sich auf 1- oder 2 Naphthyl und cHex bezieht sich auf Cyclohexyl. Tet bezieht sich auf 5-Tetrazolyl.
  • Gewisse Reagenzien werden hierin abgekürzt. DCC bezieht sich auf Dicyclohexylcarbodiimid, DMAP bezieht sich auf Dimethylaminopyridin, EDC bezieht sich auf 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, HOBt bezieht sich auf 1-Hydroxybenzotriazol, THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran, DIEA bezieht sich auf Diisopropylethylamin, DEAD bezieht sich auf Diethylazodicarboxylat, PPh3 bezieht sich auf Triphenylphosphin, DIAD bezieht sich auf Diisopropylazodicarboxylat, DME bezieht sich auf Dimethoxyethan, DMF bezieht sich auf Dimethylformamid, NBS bezieht sich auf N-Bromsuccinimid, Pd/C bezieht sich auf einen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator, PPA bezieht sich auf Polyphosphorsäure, DPPA bezieht sich auf Diphenylphosphorylazid, BOP bezieht sich auf Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, HF bezieht sich auf Flusssäure, TEA bezieht sich auf Triethylamin, TFA bezieht sich auf Trifluoressigsäure, PCC bezieht sich auf Pyridiniumchlorchromat.
  • Allgemein werden Verbindungen dieser Erfindung zubereitet durch:
    • (i) zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) in der Anwesenheit von EDC und HOBT:
      Figure 00080001
      worin R2, R3, R4, R5 und X wie in Formel (I) definiert sind, wobei alle reaktiven funktionellen Gruppen geschützt sind;
    • (ii) zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00090001
      in der Anwesenheit eines Palladium-(II)-Salzes, eines Phosphinliganden und einer Base, worin R2, R3 und X wie in Formel (I) definiert sind und Halo Br, Cl, F oder I ist, wobei alle reaktiven funktionellen Gruppen geschützt sind; und danach Entfernen aller Schutzgruppen und wahlweise Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
  • Insbesondere werden Verbindungen der Formel (I) durch die in den Schemata hiernach beschriebenen allgemeinen Verfahren zubereitet. Schema I
    Figure 00090002
    (a) Benzylacrylat, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, Propionitril; (b) 1,0 N NaOH, MeOH; (c) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol, EDC, HOBt · H2O, Et3N, DMF.
  • Ein geeignetes halo-aromatisches Derivat, z. B. 2-Amino-5-brompyridin (I-1) reagiert mit einem geeigneten α,β-ungesättigten Ester, z. B. Benzylacrylat, in einer Heck-Reaktion (siehe Heck, Org. Reactions 1982, 27, 345), um I-2 zu ergeben. Diese Reaktion wird durch eine Palladium-(0)-Art vermittelt und wird allgemein in einem inerten Lösungsmittel, wie CH3CN, Propionitril oder Toluol, in der Anwesenheit eines geeigneten Säurefängers, wie Triethylamin (Et3N) oder Diisopropylethylamin ((i-Pr)2NEt) durchgeführt. Typische Quellen an Palladium-(0)-Arten schließen Palladium-(II)-Acetat(Pd(OAc)2) und Palladium-(II)-Chlorid (PdCl2) ein und oftmals sind Phosphinliganden, z. B. Triphenylphosphin (PPh3) oder Triorthotolylphosphin (P(tol)3) eingeschlossen. Der Ethylester von I-2 wird unter Verwendung einer wässrigen Base, z. B. LiOH in wässrigem THF oder NaOH in wässrigem Methanol oder Ethanol, hydrolysiert und das Zwischenprodukt Carboxylatsalz wird mit einer geeigneten Säure, z. B. TFA oder HCl, angesäuert, um die Carboxylsäure I-3 zu ergeben. Die Carboxylsäure von I-3 wird zu einer aktivierten Form unter Verwendung von z. B. EDC und HOBt oder SOCl2 umgewandelt und die aktivierte Form wird nachfolgend mit einem geeigneten Amin, z. B. 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF, CH2Cl2 oder CH3CN zur Reaktion gebracht, um I-4 zu ergeben. In Abhängigkeit davon, ob eine Säureneutralisierung erforderlich ist, kann eine zugesetzte Basie wie Triethylamin (Et3N), Diisopropylethylamin ((i-Pr)2NEt) oder Pyridin verwendet werden.
  • Viele zusätzliche Verfahren für die Umwandlung einer Carboxylsäure zu einem Amid sind bekannt und können in Standardliteraturwerken wie "Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (veröffentlicht von Wiley-Interscience), oder Bodansky "The Practice of Peptide Synthesis" (veröffentlicht im Springer-Verlag), die hierin durch Bezugnahme einschlossen sind, gefunden werden.
  • Amid-Kopplungsreagenzien, wie hierin verwendet, bezeichnen Reagenzien, die verwendet werden können, um Peptidbindungen zu finden. Typische Kopplungsverfahren nutzen Carbodiimide, aktivierte Anhydride und Ester und Acylhalide. Reagenzien wie EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP-Reagens, HOBt, N-Hydroxysuccinimid und Oxalylchlorid sind typisch.
  • Typischerweise wird das Amin über seine freie Aminogruppe an ein geeignetes Carboxylsäuresubstrat unter Verwendung eines geeigneten Carbodiimid-Kopplungsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), wahlweise unter Anwesenheit von Katalysatoren wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und Dimethylaminopyridin (DMAP), gekoppelt. Andere Verfahren wie die Bildung aktivierter Ester, Anhydride oder saure Halide aus dem freien Carboxyl eines geeignet geschützten sauren Substrates und die nachfolgende Reaktion mit dem freien Amin, wahlweise in der Anwesenheit einer Base, sind ebenfalls geeignet. Zum Beispiel wird eine Benzoesäure in einem wasserfreien Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran (THF) in der Anwesenheit einer Base wie N-Methylmorpholin, DMAP oder einem Trialkylamin mit Isobutylchlorformat behandelt, um das "aktivierte Anhydrid" zu bilden, das anschließend mit dem freien Amin zur Reaktion gebracht wird. Schema II
    Figure 00100001
    (a) NaH, Mel, DMF: (b) CH3NH2, H2O, MeOH; (e) LiAlH4, THF.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Amin-Kopplungspartner wurden durch Fachleuten wohl bekannte, etablierte Verfahren zubereitet. Zum Beispiel wird das Amin II-4 durch das in Schema II umrissene, einfache Vorgehen hergestellt. Im Handel erhältliches Ethylindol-2-carboxylat (II-1) wird mit einer geeignete Base, allgemein Natriumhydrid (NaH), deprotoniert und das Zwischenprodukt Natriumsalz wird mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z. B. Methyliodid, zur Reaktion gebracht, um II-2 zu ergeben. Polare Lösungsmittel wie DMF, THF oder Mischungen davon werden für die Reaktion allgemein bevorzugt. Die Verbindung II-2 kann gewöhnlich zu II-3 durch Reaktion mit einem Überschuss eines Amins, wie Methylamin, in einem polaren Lösungsmittel, allgemein H2O oder eine Mischung von H2O und Methanol, umgewandelt werden. Alternativ kann der Ester von II-2 unter Standardbedingungen, typischerweise mit einem Alkalimetallhydroxid, LiOH, NaOH oder KOH, in einem wässrigen Lösungsmittel wie THF, Ethanol oder Methanol verseift werden und die resultierende Carboxylsäure kann zu dem gewünschten Amid umgewandelt werden. Typische Verfahren für die Bildung von Amiden sind in Schema I beschrieben. Die Reduktion des Amids II-3 zum Amin II-4 wird typischerweise mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) in THF unter Rückfluss bewerkstelligt, obwohl viele andere Verfahren verwendet werden können, um Amide zu Aminen zu reduzieren. Solche Verfahren sind Fachleuten wohl bekannt und können in Standardliteraturwerken wie "Compendium of Organic Synthetic Methods" (veröffentlicht von Wiley-Interscience) gefunden werden. Schema III
    Figure 00110001
    (a) CH3NH2, NaCNBH3, MeOH.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Amin-Kopplungspartner können ebenfalls durch die reduktive Aminierung eines geeigneten Aldehyds zubereitet werden (Schema III). Dieses Verfahren, das Fachleuten wohl bekannt ist, schließt die anfänglich Umwandlung eines Aldehyds zu einem Zwischen-Imin ein, das nachfolgend reduziert wird, oftmals in situ; um das Amin zu ergeben. Zum Beispiel reagiert das im Handel erhältliche Aldehyd III-1 mit einem geeigneten Amin, z. B. Methylamin, um ein Zwischen-Imin (nicht gezeigt) zu ergeben, das in situ zum Amin III-2 durch Reaktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, gewöhnlich Natriumcyanborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, reduziert wird. Häufig wird die Reaktion in der Anwesenheit einer Säure wie Essigsäure in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol oder DMF durchgeführt. Schema IV
    Figure 00110002
    (a) Ac2O, NaHCO3, THF.
  • Das Amin der Verbindung IV-1 (zubereitet, wie in Schema I beschrieben) reagiert mit einer Reihe von Acylierungsmitteln, um Amide, Sulfonamide, Harnstoffe und Carbamate zu erzeugen. Zum Beispiel reagiert IV-1 mit Acetanhydrid (Ac2O) in einem neutralen Lösungsmittel, typischerweise THF, in der Anwesenheit einer geeigneten Base wie Natriumbicarbonat (NaHCO3), um IV-2 zu ergeben. Andere Acylierungsmittel, einschließlich Sulfonylhalide, Isocyanate und Chlorcarbonate, nehmen an dieser Reaktion ebenfalls teil, um Sulfonamide, Harnstoffe bzw. Carbamate zu ergeben. Schema V
    Figure 00120001
    (a) H2, Pd/C, EtOH; (b) (Boc)2O, LiHMDS, THF; (c) NBS, AcOH, CH2Cl2; (d) Benzylacrylat, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, Propionitril; (e) 4 N HCl/Dioxan; (f) LiOH, H2O, MeOH.
  • 1,8-Naphthyridin (V-1) kann selektiv zu 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin (V-2) durch Reaktion mit Wasserstoffgas in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Palladiummetall auf aktiviertem Kohlenstoff (Pd/C) in einem inerten Lösungsmittel, allgemein MeOH, EtOH, EtOAc oder Mischungen davon, reduziert werden. V-2 wird zu einem geeignet geschützten Derivat, z. B. das N-Boc-geschützte Derivat V-3, durch Reaktion mit Di-tert-butyldicarbonat in der Anwesenheit einer geeigneten Base, vorzugsweise Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS), umgewandelt. Die Schutzgruppe für das Amin muss mit der nachfolgenden Chemie kompatibel sein und muss leicht entfernbar sein, wenn dies gewünscht wird. Verfahren für das Schützen von Aminen sind Fachleuten wohl bekannt und werden in Standardliteraturwerken wie Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (veröffentlicht von Wiley-Interscience) beschrieben. V-3 wird selektiv an der 6-Position durch Reaktion mit einem geeigneten Bromierungsmittel wie Brom (Br2) oder N-Bromsuccinimid (NBS) bromiert. Typische Lösungsmittel für eine Bromierungsreaktion schließen CH2Cl2, CCl4, MeOH, AcOH oder Mischungen davon ein. Das resultierende 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin V-4 nimmt in einer Heckreaktion, wie beschrieben in Schema I, teil, um V-5 zu ergeben. Das Entfernen der Boc-Schutzgruppe wird unter Fachleuten wohl bekannten sauren Standardschutzbedingungen bewerkstelligt (siehe Green oben) und der Benzylester wird, wie in Schema I beschrieben, verseift, um V-6 zu ergeben. Schema VI
    Figure 00130001
    (a) LiAlH4, THF; (b) NBS, CH2Cl2; (c) 48 % HBr; (d) (MeO2C)2CH2, NaOMe, MeOH; (e) NaOH, H2O, MeOH, (f) HCl, H2O, MeOH; (g) Acryloylchlorid, Et3N, CH2Cl2; (h) Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, Propionitril.
  • Im Handel erhältliche 2-Aminonicotinsäure (VI-1) wird zu Alkohol VI-2 unter Standardbedingungen (LiAlH4, THF) reduziert und der aromatische Ring von VI-2 wird unter Verwendung von z. B. Brom oder N-Bromsuccinimid (NBS) in einem neutralen Lösungsmittel wie CH2Cl2 bromiert, um VI-3 zu ergeben. Auf die Reaktion mit 48 % wässrigem HBr wird VI-3 zu Bromid VI-4 umgewandelt, das mit einem Diester von Malonsäure, z. B. Dimethyhnalonat, in der Anwesenheit einer geeigneten Base, typischerweise Natriummethoxid, in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol reagiert, um das Naphthyridonderivat VI-5 zu ergeben. Verseifung und Neutralisierung unter Standardbedingungen liefert eine Zwischencarboxylsäure (nicht gezeigt), die typischerweise nicht isoliert wird, sondern der Decarboxylierung durch sanftes Erwärmen ausgesetzt wird, um das Naphthyridon VI-6 zu ergeben. Diese Verbindung reagiert mit Acrylamid VI-8 in einer Reaktion vom Hecktyp, wie beschrieben in Schema I, um VI-9 zu liefern. Alternativ kann VI-6 zu VI-9 gemäß dem in Schema I für die Umwandlung von I-1 zu I-4 beschriebenen allgemeinen Vorgehen umgewandelt werden. Das Acrylamid VI-8 wird gewöhnlich durch die Reaktion des Amins VI-7 (siehe Schema II) mit einer aktivierten Form einer Acrylsäure in einer Amidbindungsbildungsreaktion zubereitet. Typische Bedingungen für die Bildung von Amiden sind in Schema I beschrieben und sind Fachleuten wohl bekannt. Schema VII
    Figure 00140001
    (a) CH3NH2, H2O, THF; (b) (MeO)2C=O, NaOMe, MeOH; (c) Verbindung VI-8, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, Propionitril.
  • Benzylbromid VII-1, zubereitet wie in Schema VI beschrieben, reagiert mit einem Amin, z. B. wässriges Methylamin, um Benzylamin VII-2 zu ergeben. Polare Lösungsmittel wie THF, DMF, DMSO oder Mischungen davon werden allgemein für diese Reaktion bevorzugt. VI-2 reagiert mit einem Dialkylcarbonat, vorzugsweise Dimethylcarbonat, in der Anwesenheit einer geeigneten Base, typischerweise Natriummethoxid, in einem alkoholischen Lösungsmittel, allgemein Methanol, um das cyclische Harnstoffderivat VII-3 zu ergeben. Diese Verbindung wird zu VII-4 durch Reaktion mit der Verbindung VI-8 umgewandelt, wie in Schema VI beschrieben. Schema VIII
    Figure 00140002
    (a) SnCl2 · H2O, EtOH; (b) 96 % HCO2H; (c) TrCl, Et3N, CH2Cl2; (d) Benzylacrylat, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, Propionitril; (e) 4 N HCl/Dioxan; (f) NaOH, H2O, MeOH.
  • Die Nitrogruppe von im Handel erhältlichem 2-Amino-5-brom-3-nitropyridin (VIII-1) wird unter Standardbedingungen unter Verwendung von z. B. Zinn-(II)-Chlorid in EtOH reduziert. Das resultierende Diamin, VIII-2, reagiert mit Ameisensäure oder einem geeigneten Äquivalent, um das Imidazopyridinderivat VIII-3 zu ergeben. Diese Verbindung wird zu einem geeignet geschützten Derivat umgewandelt, z. B. dem durch N-Trityl geschützten Derivat VIII-4, durch Reaktion mit Tritylchlorid in der Anwesenheit einer geeigneten Base, typischerweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Typische Lösungsmittel für diese Reaktion schließen CH2Cl2, DMF oder Mischungen davon ein. Wie in Schema V diskutiert, muss die Schutzgruppe für das Amin mit der nachfolgenden Chemie kompatibel sein und muss leicht entfernbar sein, wenn dies gewünscht wird. VIII-4 wird zu VIII-6 gemäß dem in Schema V beschriebenen allgemeinen Vorgehen umgewandelt. Schema IX
    Figure 00150001
    (a) Br2, AcOH; (b) N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, Propionitril.
  • Im Handel erhältliches 2,2'-Dipyridylamin (IX-1) wird an der 5-Position durch Reaktion mit einem geeigneten Bromierungsmittel wie Brom (Br2) oder N-Bromsuccinimid (NBS) monobromiert. Typische Lösungsmittel für eine Bromierungsreaktion schließen CH2Cl2, CCl4, MeOH, AcOH oder Mischungen davon ein. Das resultierende Monobromderivat IX-2 reagiert mit N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid in einer Reaktion vom Hecktyp, wie in Schema I beschrieben, um IX-3 zu ergeben. Schema X
    Figure 00150002
    (a) Br2, AcOH; (b) N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, Propionitril.
  • Im Handel erhältliches 2H-Pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on (X-1) wird selektiv an der 5-Position durch Reaktion mit einem geeigneten Bromierungsmittel wie Brom (Br2) oder N-Bromsuccinimid (NBS) bromiert. Typische Lösungsmittel für eine Bromierungsreaktion schließen CH2Cl2, CCl4, MeOH, AcOH oder Mischungen davon ein. Das resultierende Monobromderivat X-2 reagiert mit dem N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid in einer Reaktion vom Hecktyp, wie beschrieben in Schema I, um X-3 zu liefern.
  • Saure Additionssalze der Verbindungen werden in einer Standardweise in einem geeigneten Lösungsmittel aus der elterlichen Verbindung und einem Überschuss einer Säure wie Salz-, Bromwasserstoff-, Fluss-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Trifluoressig-, Malein-, Bernstein- oder Methansulfonsäure zubereitet. Gewisse der Verbindungen bilden innere Salze oder Zwitterionen, die annehmbar sein können. Kationische Salze werden durch Behandlung der elterlichen Verbindung mit einem Überschuss eines alkalischen Reagens, wie Hydroxid, Carbonat oder Alkoxid, das das geeignete Kation enthält, zubereitet; oder mit einem geeigneten organischen Amin. Kationen wie Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ und NH4 + sind spezifische Beispiele von in pharmazeutisch annehmbaren Salzen anwesenden Kationen.
  • Diese Erfindung stellt ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung gemäß der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Demgemäß können die Verbindungen der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikamentes verwendet werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel (I), zubereitet wie hier zuvor beschrieben, können als Lösungen oder lyophilisierte Puder für die parenterale Verabreichung formuliert werden. Puder können durch die Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels oder eines anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägers vor der Verwendung rekonstituiert werden. Die flüssige Formulierung kann eine gepufferte, isotonische, wässrige Lösung sein. Beispiele geeigneter Verdünnungsmittel sind normale isotonische Salzlösung, 5 % Standarddextrose in Wasser oder gepufferte Natrium- oder Ammoniumacetatlösung. Solch eine Formulierung ist besonders für die parenterale Verabreichung geeignet, kann jedoch ebenfalls für die orale Verabreichung verwendet werden oder in einem Inhalations- oder Vernebelungsgerät mit einer abgemessenen Dosis für die Insufflation enthalten sein. Es kann wünschenswert sein, Hilfsmittel wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Hydroxycellulose, Akaziengummi, Polyethylenglykol, Mannitol, Natriumchlorid oder Natriumcitrat, hinzuzufügen.
  • Alternativ können diese Verbindungen verkapselt, tablettiert oder in einer Emulsion oder Sirup für die orale Verabreichung zubereitet sein. Pharmazeutisch annehmbare feste oder flüssige Träger können hinzugefügt werden, um die Zusammensetzung zu verstärken oder zu stabilisieren oder die Zubereitung der Zusammensetzung zu erleichtern. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Kaolin, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, Talkum, Pektin, Akaziengummi, Agar oder Gelatine ein. Flüssige Träger schließen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Salzlösung und Wasser ein. Träger kann ebenfalls ein Material zur verzögerten Freisetzung wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, alleine oder in Kombination mit einem Wachs, einschließen. Die Menge des festen Trägers variiert, wird jedoch vorzugsweise zwischen ungefähr 20 mg bis ungefähr 1 g pro Dosiseinheit sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen werden gemäß den gewöhnlichen Techniken der Pharmazie gemacht, einschließlich Mahlen, Mischen, Granulieren und, wenn notwendig, Verpressen für Tablettenformen; oder Mahlen, Mischen und Füllen für Hartgelatinekapselformen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in der Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion oder einer wässrigen oder nicht-wässrigen Suspension vorliegen. Solch eine flüssige Formulierung kann direkt p.o. verabreicht werden oder in eine Weichgelatinekapsel eingefüllt werden.
  • Für die rektale Verabreichung können die Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls mit Hilfsstoffen wie Kakaobutter, Glycerin, Gelatine oder Polyethylenglykole kombiniert werden und zu einem Suppositorium geformt werden.
  • Für topische Verabreichung können die Verbindungen dieser Erfindung mit Verdünnungsmitteln kombiniert werden, um die Form von Salben, Gels, Pasten, Cremes, Pudern oder Sprays anzunehmen. Die Zusammensetzungen, die Salben, Gels, Pasten oder Cremes sind, enthalten Verdünnungsmittel, z. B. tierische oder pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragacanth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum oder Zinkoxid oder Mischungen dieser Substanzen. Die Zusammensetzungen, die Puder oder Sprays sind, enthalten Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpuder oder Mischungen dieser Substanzen. Zusätzlich sind für die topischen ophthalmologischen Verabreichung die typischen Träger Wasser, Mischungen aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niedrige Alkanole oder pflanzliche Öle, und wasserlösliche nicht-toxische Polymere, z. B. Cellulosederivate wie Methylcellulose.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen sind Inhibitoren von Fab I und sind nützlich für die Behandlung bakterieller Infektionen. Zum Beispiel sind diese Verbindungen nützlich für die Behandlung bakterieller Infektionen, wie z. B. Infektionen der oberen Atemwege (z. B. Otitis media, bakterielle Tracheitis, akute Epiglottitis, Thyroiditis), der unteren Atemwege (z. B. Empyem, Lungenabszess), des Herzens (z. B. infektiöse Endocarditis), des Gastrointestinaltrakts (z. B. sekretorische Diarrhoea, Milzabszess, Retroperitonealabszess), CNS (z. B. Cerebralabszess), des Auges (z. B. Blepharitis, Konjunktivitis, Keratitis, Endophthalmitis, präseptale und orbitale Zellulitis, Dacryocystitis), des Nieren- und Harntraktes (z. B. Epididymitis, intrarenaler und perinephrotischer Abszess, toxisches Schocksyndrom), der Haut (z. B. Impetigo, Folliculitis, Hautabszess, Zellulitis, Wundinfektion, bakterielle Myositis) und des Knochens und der Gelenke (z. B. septische Arthritis, Osteomyelitis). Ebenfalls können die Verbindungen dieser Erfindung als Antipilzmittel nützlich sein. Zusätzlich können die Verbindungen in Kombination mit bekannten Antibiotika nützlich sein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden dem Patienten in einer Weise verabreicht, dass die Konzentration des Arzneimittels ausreichend ist, um bakterielle Infektion zu behandeln. Die pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung enthält, wird bei einer oralen Dosis von zwischen ungefähr 10 mg bis ungefähr 1000 mg verabreicht, einmal oder mehrere Male pro Tag eingenommen, in einer Weise, die mit dem Zustand des Patienten in Übereinstimmung steht. Vorzugsweise würde die orale Dosis ungefähr 50 mg bis ungefähr 500 mg betragen, obwohl die Dosis in Abhängigkeit von dem Alter, dem Körpergewicht und den Symptomen des Patienten variiert werden kann. Für die akute Therapie wird die parenterale Verabreichung bevorzugt. Eine intravenöse Infusion der Verbindung der Formel (I) in 5 % Dextrose in Wasser oder normaler Salzlösung oder eine ähnliche Formulierung mit geeigneten Trägerstoffen ist am wirksamsten, obwohl eine intramuskuläre Bolusinjektion ebenfalls nützlich ist. Der genaue Spiegel und das Verfahren, durch das die Verbindungen verabreicht werden, werden leicht durch einen Fachmann bestimmt.
  • Die Verbindungen können in einem von etlichen biologischen Tests untersucht werden, um die Konzentration der Verbindung zu bestimmen, die benötigt wird, um eine gegebene pharmakologische Wirkung zu haben.
  • Klonieren von S.-aureus-Fab-I:
  • DasfabI-Gen wurde aus der chromosomalen DNS des S.-aureus-Stamms WCUH29 unter Verwendung der Polymerasekettenreaktion kloniert. Amplifikation wurde unter Verwendung von Taq-DNS-Polymerase (BRL) und den folgenden Primern durchgeführt: 5'-CGCCTCGAGATGTTAAATCTTGAAAACAAAACATATGTC-3' und 5'-CGCGGATCCAATCAAGTCAGGTTGAAATATCCA-3' (XhoI- und BamHI-Stellen sind unterstrichen).
  • Das resultierende Fragment wurde dann mit XhoI und BamHI verdaut und in den mit XhoI und BamHI verdauten Expressionsvektor pET-16b (Novagen) ligiert, wodurch pET-His10-fabI erzeugt wurde. Die Gensequenz vonfabI wurde durch automatisierte Cycle-Sequenzierung unter Verwendung eines Modell-377-Gerätes von Applied Biosystems bestätigt. Die Version ohne Anhang von pET-fa bI wurde durch Verdauen von pET-His10-fabI mit NcoI und NdeI konstruiert, um ein 97 bp großes Fragment, das den His10-Anhang, die Faktor-Xa-Spaltungsstelle und die ersten 8 Aminosäuren von Fab I kodiert, zu entfernen und es mit einem Linker zu ersetzen, der die ersten 8 Aminosäuren von Fab I plus einem Glycinrest zwischen dem Initiator Methionin und dem Lysin an Position 2 kodiert. Dieses Plasmid wurde pET-fabI bezeichnet. Der Linker wurde durch Annealing der folgenden zwei Oligonucleotide gemacht: 5'-CATGGGCTTAAATCTTGAAAACAAAACA-3' und 5'-TATGTTTTGTTTTCAAGATTTAAGCC-3'. Die Linkersequenz in pET-fabI wurde durch Didesoxysequenzieren bestätigt. Nur natives Fab I wurde für die Beurteilung der Verbindung verwendet. Für die Überproduktion von nativem Fab I wurde das Plasmid pET-fabI in BL21(DE3)-(Novagen)-Zellen transformiert, um den Stamm BL21(DE3):pET-fabI zu bilden.
  • Aufreinigung von S.-aureus-Fab I
  • S.-aureus-Fab I wurde als ein lösliches Protein mit bis zu 10 % des Gesamtzellproteins exprimiert, wobei 400 g Zellen aus einer 15-Liter-Fermentation in Tryptonphosphatmedium wiedergewonnen wurden. Die Zellen wurden lysiert und die Probe wurde zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde filtriert und unter Verwendung von drei aufeinander folgenden Chromatographiesäulen aufgereinigt: Ionenaustausch-(Source 15Q)-, Dye-Affinity- (Blue Sepharose)- und Größenausschluss-Chromatographiesäulen (Superose 12). Nach jeder Säule wurden die Fab I enthaltenden Fraktionen vereinigt, konzentriert und auf Reinheit und biologische Aktivität getestet.
  • Klonieren von E.-coli-Fab-I:
  • Ein PCR-Fragment der passenden Größe für E.-coli-Fab-I wurde mit PCR aus chromosomaler DNS von E. coli amplifiziert, in den TOPO-TA-Klonierungsvektor subkloniert und durch Kolonie-PCR- plus Restriktionsendonucleaseanalyse bestätigt. Das angenommene E.-coli-Fab-I-PCR-Fragment wurde in den Expressionsvektor pBluePet subkloniert. Der Fab-I-Klon wurde in den E.-coli-Stamm BL21(DE3) transformiert. Small-Scale-Expressionsstudien zeigen eine überexprimierte Proteinbande mit dem richtigen Molekulargewicht (ungefähr 28 Kda) für E.-coli-Fab-I als deutlich sichtbar nach der Coomassiefärbung von SDS-PAGE-Gelen. Die DNS-Sequenzierung der E.-coli-Fab-I-Expressionskonstrukte zeigte, dass keine Fehler offensichtlich waren. N-terminates Aminosäuresequenzieren bestätigte die überexprimierte Proteinbande als E.-coli-Fab-I.
  • Aufreinigung des E.-coli-Fab-I
  • E.-coli-Fab-I wurde als ein lösliches Protein mit bis zu 15 % des Gesamtzellproteins exprimiert, wobei 120 g Zellen aus einer 3-Liter-Fermentation in Schwenkkolben in modifizierter Terrific-Broth-Nährlösung wiedergewonnen wurden. Die Zellen wurden lysiert und die Probe wurde zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde filtriert und unter Verwendung von drei. aufeinander folgenden Chromatographiesäulen aufgereinigt: Ionenaustausch (Source 15Q), Dye Affinity (Blue Sepharose) und Größenausschluss (Superose 12). Nach jeder Säule wurden die Fab I enthaltenden Fraktionen vereinigt, konzentriert und auf Reinheit und biologische Aktivität getestet.
  • S.-aureus-Fab-I-Enzym-Inhibitionstest (NADH):
  • Tests wurden in 96-Well-Mikrotiterplatten mit halber Oberfläche durchgeführt. Verbindungen wurden in 50 μl Testmischungen beurteilt, die 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-[2-Acetamid]-2-iminodiessigsäure), 4 % Glycerol, 0,25 mM Crotonoyl CoA, 1 mM NADH und eine geeignete Verdünnung von S.-aureus-Fab-I enthielten. Inhibitoren wurden typischerweise über den Bereich von 0,01–10 μM variiert. Der Verbrauch von NADH wurde für 20 min bei 30 °C überwacht, indem der Änderung in der Absorption bei 340 nm gefolgt wurde. Anfangsgeschwindigkeiten wurden aus einer Exponentialanpassung der nicht-linearen fortschreitenden Kurven abgeschätzt, die durch die Steigung der Tangente bei t = 0 min repräsentiert wurden. IC50-Werte wurden aus einer Anpassung der Anfangsgeschwindigkeiten an ein 4-Parameter-Standardmodell abgeschätzt und sind typischerweise berichtet als der Mittelwert ± S.D. von doppelten Bestimmungen. Triclosan, ein im Handel erhältliches antibakterielles Mittel und Inhibitor von Fab I, wird gegenwärtig in sämtlichen Tests als eine positive Kontrolle eingeschlossen. Verbindungen dieser Erfindung haben IC50-Werte von ungefähr 5,0 mikromolar bis ungefähr 0,05 mikromolar.
  • S.-aureus-Fab-I-Enzym-Inhibitionstest (NADPH)
  • Tests wurden in 96-Well-Mikrotiterplatten mit halber Oberfläche durchgeführt. Verbindungen wurden in 150 μl Testmischungen beurteilt, die 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-[2-Acetamid]-2-iminodiessigsäure), 4 % Glycerol, 0,25 mM Crotonoyl CoA, 50 μM NADPH und eine geeignete Verdünnung von S.-aureus-Fab-I enthielten. Inhibitoren wurden typischerweise über dem Bereich von 0,01-10 μM variiert. Der Verbrauch von NADPH wurde für 20 min bei 30 °C überwacht, indem der Änderung in der Absorption bei 340 nm gefolgt wurde. Anfangsgeschwindigkeiten wurden aus einer Exponentialanpassung der nicht-linearen fortschreitenden Kurven abgeschätzt, die durch die Steigung der Tangente bei t = 0 min repräsentiert wurden. IC50-Werte wurden aus einer Anpassung der Anfangsgeschwindigkeiten an ein 4-Parameter-Standardmodell abgeschätzt und sind typischerweise berichtet als der Mittelwert ± S.D. von doppelten Bestimmungen. Triclosan, ein im Handel erhältliches antibakterielles Mittel und Inhibitor von Fab I, wird gegenwärtig in sämtlichen Tests als eine positive Kontrolle eingeschlossen.
  • E.-coli-Fab-I-Enzym-Inhibitionstest:
  • Tests wurden in 96-Well-Mikrotiterplatten mit halber Oberfläche durchgeführt. Verbindungen wurden in 150 μl Testmischungen beurteilt, die 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-[2-Acetamid]-2-iminodiessigsäure), 4 % Glycerol, 0,25 mM Crotonoyl CoA, 50 μM NADH und eine geeignete Verdünnung von E-coli-Fab-I enthielten. Inhibitoren wurden typischerweise über dem Bereich von 0,01–10 μM variiert. Der Verbrauch von NADH wurde für 20 min bei 30 °C überwacht, indem der Änderung in der Absorption bei 340 nm gefolgt wurde. Anfangsgeschwindigkeiten wurden aus einer Exponentialanpassung der nichtlinearen fortschreitenden Kurven abgeschätzt, die durch die Steigung der Tangente bei t = 0 min repräsentiert wurden. IC50-Werte wurden aus einer Anpassung der Anfangsgeschwindigkeiten an ein 4-Parameter-Standardmodell abgeschätzt und sind typischerweise berichtet als der Mittelwert ± S.D. von doppelten Bestimmungen. Triclosan, ein im Handel erhältliches antibakterielles Mittel und Inhibitor von Fab I, wird gegenwärtig in sämtlichen Tests als eine positive Kontrolle eingeschlossen. Verbindungen dieser Erfindung haben IC50-Werte von ungefähr 100,0 mikromolar bis ungefähr 0,05 mikromolar.
  • Zubereitung und Aufreinigung von Crotonoyl-ACP:
  • Reaktionen enthielten 5 mg/ml E-coli-apo-ACP, 0,8 mM Crotonoyl-CoA (Fluka), 10 mM MgCl2 und 30 μM S.-pneumoniae-ACP-Synthase in 50 mM NaHEPES, pH 7,5. Die Mischung wurde sanft auf einem Magnetrührer bei 23 °C für 2 h vermischt und die Reaktion wurde durch die Zugabe von 15 mM EDTA beendet. Die Reaktionsmischung wurde durch ein 0,2 Mikronfilter (Millipore) filtriert und auf eine MonoQ-Säule (Pharmacia), die mit 20 mM Tris-Cl, pH 7,5, äquilibriert worden war, aufgetragen. Die Säule wurde mit Puffer solange gewaschen, bis sämtliches nicht anhaftende Material entfernt war (wie beobachtet durch UV-Nachweis) und das Crotonoyl-ACP wurde mit einem linearen Gradienten von 0 bis 400 mM NaCl eluiert.
  • S.-aureus-Fab-I-Enzym-Inhibitionstest unter Verwendung von Crotonoyl-ACP:
  • Tests werden in 96-Well-Mikrotiterplatten mit halber Oberfläche durchgeführt. Verbindungen werden in 150 μl Testmischungen beurteilt, die 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-(2-Acetamid)-2-iminodiessigsäure), 4% Glycerol, 25 μM Crotonoyl-ACP, 50 μM NADPH und eine geeignete Verdünnung von S.-aureus-Fab-I (annähernd 20 nM) enthalten. Inhibitoren werden typischerweise über den Bereich von 0,01–10 μM variiert. Der Verbrauch von NADPH wird für 20 min bei 30 °C überwacht, indem der Änderung in der Absorption bei 340 nm gefolgt wird. Anfangsgeschwindigkeiten wurden aus einer linearen Anpassung der fortschreitenden Kurven abgeschätzt. IC50-Werte werden aus einer Anpassung der Anfangsgeschwindigkeiten an ein 4-Parameter-Standardmodell (Gleichung 1) abgeschätzt und werden typischerweise als der Mittelwert ± S.D. von doppelten Bestimmungen berichtet. Bindungen dieser Erfindung haben in diesem Test IC50-Werte von ungefähr 100,0 mikromolar bis ungefähr 0,04 mikromolar. Der scheinbare Ki-Wert (Ki(app)) wird aus der Gleichung 2 unter der Annahme, dass die Inhibition mit Crotonoyl-ACP kompetitiv ist, berechnet. Gleichung 1: v = Bereich/(1+[I]/IC50)s + Hintergrund Gleichung 2: Ki(app) = IC50/(1+[S]/Ks)
  • Fab-K-Enzym-Inhibitionstest
  • Fab K katalysiert die Reduktion von Enoyl-ACPs mit der gleichzeitigen Oxidation von NADH. Die Reduktion von Crotonoyl-ACP zu Butyryl-ACP kann durch folgende Änderung in der Absorption bei 340 nm, wenn NADH oxidiert wird, überwacht werden.
  • Tests wurden in Costar-3696-Platten mit halber Oberfläche in einem Endtestvolumen von 150 μl auf einem Spectramax-Plattenlesegerät durchgeführt. Die Substrate (NADH und Crotonoyl-ACP) wurden mit Fab-K-Enzym in 100 mM N-[2-Acetamid]-2-iminodiessigsäure (ADA), pH 6,5, 100 mM NHaCl, 4 % Glycerol, bei 30 °C inkubiert und die Reaktion wurde bei 340 nm überwacht.
  • Unter Verwendung des obigen Tests wurden die Verbindungen für die Inhibition von Fab K untersucht. 30 μl Inhibitor wurde zu einer Vertiefung der Platte hinzugefügt. 30 μl einer 250 μM Stammlösung NADH und 60 μl einer 67,5 μM Stammlösung Crotonoyl-ACP wurden dann zu der Vertiefung hinzugefügt. Die Platte wurde bei 30 °C für 5 min inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 30 μl einer 6,25 nM Stammlösung Enzym zu der Vertiefung (ebenfalls bei 30 °C vorinkubiert) gestartet. Die Reaktion wurde dann bei A340 nm für 30 min bei 30 °C überwacht. Positivkontrollen waren Reaktionen ohne Verbindung. Negativkontrollen waren Reaktionen ohne Enzym und ohne Verbindung.
  • Endkonzentrationen in der Testmischung waren 25 μM Crotonoyl-ACP, 50 μM NADH und 1,25 nM Enzym.
  • IC50-Werte wurden für Verbindungen bestimmt, indem der Test mit 8 unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindung (100 μM – 0,75 μM) doppelt durchgeführt wurde. Der IC50-Wert wurde unter Verwendung der Grafit-Software (v 4.09) berechnet. Die zwei Fab-K-Inhibitoren dieser Erfindung haben IC50-Werte von ungefähr 5 mikromolar.
  • Test der antimikrobiellen Aktivität:
  • Die antimikrobielle Gesamtzellaktivität wurde durch Mikroverdünnung der Nährlösung unter Verwendung des durch das National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) empfohlene Vorgehen, Document M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", bestimmt. Die Verbindung wurde in zweifachen Reihenverdünnungen im Bereich von 0,06 bis 64 mcg/ml untersucht. Testorganismen wurden aus den folgenden Laborstämmen ausgewählt: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Streptococcus pneumoniae ERY2, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N 1387, Enterococcus faecalis 1, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella Catarrhalis 1502, Escherichia coli 7623 AcrABEFD+, Escherichia coli 120 AcrAB-, Escherichia coli MG1655, Escherichia coli MG1658. Die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) wurde als die niedrigste Konzentration der Verbindung, die das sichtbare Wachstum inhibierte, bestimmt. Ein Spiegellesegerät wurde verwendet, um bei der Bestimmung des MIC-Endpunktes zu unterstützen.
  • Ein Fachmann würde jede Verbindung mit einer MIC von weniger als 256 μg/ml als eine mögliche Leitverbindung erachten. Vorzugsweise haben die in den antimikrobiellen Tests der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen einen MIC-Wert von weniger als 128 μg/ml. Am bevorzugtesten haben diese Verbindungen einen MIC-Wert von weniger als 64 μg/ml.
  • Gemäß der gegenwärtigen Erfindung verwenden die bevorzugten Fab-I- und Fab-K-Enzym-Inhibitionstests Crotonoyl-ACP anstelle von Crotonoyl-CoA als ein Substrat. Crotonoyl-ACP wurde unter Verwendung von ACP-Synthase von S. pneumoniae synthetisiert, um die Addition einer Crotonoyl-Gruppe von Crotonoyl-CoA auf das E.-coli-apo-Acyl-Trägerprotein (ACP) zu katalysieren. Es ist bedacht, dass ein APO-Acyl-Trägerprotein von irgendeiner Bakterienart, wie z. B. von Escherichia coli, Staphylococcus und Streptococcus, bei der Zubereitung von Crotonoyl-ACP verwendet werden kann. Dieses Synthese wurde in der Anwesenheit von Magnesiumchlorid in NaHEPES, pH 7,5, durchgeführt. Die Reaktion wurde in 2 h bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr 20 bis 30 °C, bevorzugt bei 23 °C, abgeschlossen.
  • Das oben zubereitete, gereinigte Crotonoyl-ACP wird dann in den Fab-I- und Fab-K-Tests verwendet, um die Inhibitoren der gegenwärtigen Erfindung zu bestimmen. Tests können z. B. in Costar-3696-Platten mit halber Oberfläche durchgeführt werden, vorzugsweise bei einem Endtestvolumen von 150 μl auf einem Spectramax-Plattenlesegerät.
  • Die Beispiele, die folgen, sind in keiner Weise, als den Schutzumfang dieser Erfindung begrenzend beabsichtigt, sondern sind bereitgestellt, um zu erläutern, wie die Verbindungen dieser Erfindung gemacht und verwendet werden. Viele andere Ausführungen werden Fachleuten leicht ersichtlich sein.
  • BEISPIELE
  • Allgemeines
  • Protonenkernspinresonanz-(1H-NMR-)Spektren wurden bei entweder 300 oder 360 MHz aufgenommen und chemische Verlagerungen wurden in Teile pro Million (δ)-feldabwärts von dem inneren Standard Tetramethylsilan (TMS) berichtet. Abkürzungen von NMR-Daten sind wie folgt: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, dd = doublet von doublets, dt = doublet von triplets, app = scheinbar, br = breit. J zeigt die in Hertz gemessene NMR-Kopplungskonstante. CDCl3 ist Deuteriochloroform, DMSO-d6 is Hexadeuteriodimethylsulfoxid und CD3OD ist Tetradeuteriomethanol. Massenspektren wurden unter Verwendung Elektrospray-(ES-)Ionisierungstechniken erhalten. Elementaranalysen wurden von Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ, durchgeführt. Schmelzpunkte wurden auf einem Thomas-Hoover-Schmelzpunktgerät gewonnen und sind unkorrigiert. Sämtliche Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Für die Dünnschichtchromatographie wurden die Dünnschichtplatten Analtech Silica Gel GF und E. Merck Silica Gel 60 F-254 verwendet. Flash-Chromatographie wurde auf Kieselsäuregel Kieselgel 60 (230–400 Korngröße) von E. Merck durchgeführt. Analytische HPLC wurde auf Beckman-Chromatographiesystemen durchgeführt. Präparative HPLC wurde unter Verwendung von Gilson-Chromatographiesystemen durchgeführt. ODS bezieht sich auf einen mit Octadecylsilyl derivatisierten Kieselsäuregel-Chromatographieuntergrund. YMC ODS-AQ® ist ein ODS-Chromatographieuntergrund und ist eine registrierte Marke von YMC Co. Ltd., Kyoto, Japan. PRP-1® ist ein polymerer (Styrol-Divinylbenzol-)Chromatographieträger und ist eine registrierte Marke von Hamilton Co., Reno, Nevada. Celite ist eine Filterhilfe, zusammengesetzt aus mit Säure gewaschener Diatomeen-Kieselsäure, und ist eine registrierte Marke von Manville Corp., Denver, Colorado.
  • Zubereitung 1
  • Zubereitung von 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • a) Ethyl-1-methyl-1H-indol-2-carboxylat
  • NaH (60 %ige Dispersion, in Mineralöl, 8,02 g, 200,49 mmol) wurde mit Hexanen gewaschen, dann in trockenem DMF (530 ml) suspendiert. Festes Ethylindol-2-carboxylat (25,29 g, 133,66 mmol) wurde über 5 bis 10 min portionsweise hinzugefügt, wobei der Gasentwicklung ermöglicht wurde, sich zwischen den Zugaben abzuscheiden. Wenn die Zugabe vollständig war, wurde die gelbe Mischung für 15 min gerührt, dann wurde Methyliodid (42 ml, 668,3 mmol) auf einmal hinzugefügt. Die Reaktion war exotherm und die Anfangstemperatur stieg auf 40 bis 45 °C an. Nach 1 h wurde die Reaktion mit 10 % NH4Cl (100 ml) abgeschreckt und auf dem Rotavap (Hochvakuum) konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Et2O (500 ml) und H2O (100 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die Et2O-Schicht wurde mit H2O (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um die Titelverbindung (27,10 g, quantitativ) als einen hellgelben Feststoff zurückzulassen. Dieser wurde ohne weitere Reinigung verwendet: TLC (10 % EtOAc/Hexane) Rf = 0,39.
  • b) N,1-Dimethyl-1H-indol-2-carboxamid
  • Eine Suspension aus 1-Methyl-1H-indol-2-carboxylat (27,10 g, 133,34 mmol) in 40 % wässrigem CH3NH2 (300 ml) und MeOH (30 ml) wurde bei RT gerührt. Ein Feststoff neigte dazu, schrittweise die Wände des Kolbens hoch zu wandern und wurde periodisch mit MeOH heruntergewaschen. Der Kolben wurde fest verstöpselt, um das Material innerhalb des Kolbens zurückzuhalten. Indem die Reaktion fortschritt, löste sich der Feststoff, schließlich begann jedoch das Produkt auszufallen. Die Reaktion wurde bei RT für 5 Tage gerührt und wurde dann konzentriert, um annähernd 200 ml des Lösungsmittels zu entfernen. Der verbleibende Rückstand wurde mit H2O (300 ml) verdünnt und der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und mit H2O gewaschen. Trocknen bei 50–60 °C im Hochvakuum ließ die Titelverbindung (23,45 g, 93 %) als schwach-gelben Feststoff zurück:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 – 7.43 (m, 2 H), 7.10 – 7.20 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.10 – 6.30 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H).
  • c) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • Ein mit einem Überkopfrührer ausgestatteter 3-Liter-Dreihals-Rundbodenkolben wurde mit N,1-Dimethyl-1H-indol-2-carboxamid (23,45 g, 124,58 mmol) und wasserfreiem THF (170 ml) gefüllt. Die Lösung wurde gerührt, während eine Lösung aus LiAlH4 in THF (1,0 M, 250 ml, 250 mmol) mittels einer Spritze hinzugefügt wurde. Während der Zugabe der ersten 50 ml der LiAlH4-Lösung wurde Gas entwickelt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die resultierende hellgelbe Lösung am leichten Rückfluss gekocht. Nach 23 h wurde die Reaktion auf Eis gekühlt und durch die nacheinander folgende tropfenweise Zugabe von H2O (9,5 ml), 15 % NaOH (9,5 ml) und H2O (28,5 ml) abgelöscht. Die Mischung wurde für 15 min gerührt, dann durch Celite gefiltert und das Filterkissen wurde gründlich mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde auf Kieselsäuregel der Flash-Chromatographie unterzogen (10 % MeOH/CHCl3, enthaltend 0,5 % konz. NH4OH). Die Titelverbindung (20,17 g, 93 %) wurde als ein hellgelbes Öl erhalten:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.02 – 7.35 (m, 3 H), 6.38 (s, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H).
  • Zubereitung 3
  • Zubereitung von (E)-6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (Verfahren A)
  • a) Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylat
  • Eine Lösung aus 2-Amino-5-brompyridin (2,25 g, 13,0 mmol), Benzylacrylat (3,2 g, 19,7 mmol), Pd(OAc)2 (0,31g, 1,4 mmol), Tri-ortho-tolylphosphin (0,73 g, 2,4 mmol) und Diisopropylethylamin (3,5 ml, 20,0 mmol) in Propionitril (50 ml) wurde am Rückfluss über Nacht gekocht. Die dunkle Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (3 % MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (1,3 g, 39 %): MS (ES) m/e 255 (M + H)+.
  • b) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure
  • Eine Lösung aus Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylat (1,3 g, 5,1 mmol) und 1,0 N NaOH (10 ml, 10 mmol) in MeOH wurde am Rückfluss über Nacht gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in H2O gelöst. Der pH-Wert wurde mit verdünnter HCl auf 6 eingestellt und das feste Präzipitat wurde durch Saugfiltration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (0,6 g, 72 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben: MS (ES) m/e 165 (M + H)+.
  • Zubereitung 3
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure Verfahren B)
  • a) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure
  • Acrylsäure (23 ml, 0,33 mol) wurde vorsichtig zu einer Lösung aus 2-Amino-5-brompyridin (25,92 g, 0,15 mol) und Na2CO3 (55,64 g, 0,53 mol) in H2O (600 ml) hinzugefügt. PdCl2 (0,53 g, 0,003 mol) wurde dann hinzugefügt und die Mischung wurde am Rückfluss gekocht. Nach 24 h wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und filtriert und das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 6 mit wässriger HCl eingestellt. Zusätzliches H2O (0,5 1) wurde hinzugefügt, um das Mischen zu verbessern, und die Mischung wurde für eine Stunde gerührt. Der pH-Wert wurde erneut auf 6 eingestellt, dann wurde der Feststoff durch Saugfiltration gesammelt. Das Filterkissen wurde nacheinander mit H2O (2 × 0,5 1), kaltem absolutem EtOH (100 ml) und Et2O (2 × 250 ml) gewaschen. Das Trocknen im Hochvakuum bei erhöhter Temperatur ergab die Titelverbindung (15,38 g, 62 %) als einen gelbbraunen Feststoff:
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
    8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 15.8 Hz, 1 H); MS (ES) m/e 165 (M + H)+.
  • Zubereitung 4
  • Zubereitung von 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indazol
  • a) Methyl-(1-methyl-1H-indazol)carboxylat
  • Indazol-3-carboxylsäure (5,0 g, 30 mmol), K2CO3 (12,4 g, 90 mmol) und MeI (9,3 ml, 150 mmol) wurden in trockenem DMF (100 ml) vereinigt und auf 50 °C erhitzt. Nach 18 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselsäuregel der Chromatographie unterzogen (25 % EtOAc/Hexan), um die Titelverbindung (3,88 g, 68 %) als einen gelben Feststoff zu ergeben:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 4. 19 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H).
  • b) N,1-Dimethyl-1H-indazol-3-carboxamid
  • Eine Suspension aus Methyl-(1-methyl-1H-indazol)carboxylat (3,88 g, 20,4 mmol) in 40 % wässrigem CH3NH2 (100 ml) und MeOH (5 ml) wurde bei RT für 4 h gerührt. Während dieser Zeit wurde die Suspension zu einer Lösung. Die Mischung wurde auf annähernd ein Drittel des Volumens aufkonzentriert, wobei das Produkt zu diesem Zeitpunkt als ein blassgelber Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (3,42 g, 89 %), die ausreichend rein für die Verwendung in dem nächsten Schritt war:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 6.95 (bs, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, 3 H).
  • c) 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indazol
  • Zu einer Lösung aus N,1-Dimethyl-1H-indazol-3-carboxamid (3,42 g, 18 mmol) in trockenem THF (90 ml) wurde eine Lösung aus LiAlH4 in THF (1,0 M, 36 ml, 36 mmol) langsam bei RT hinzugefügt. Nach 2 h wurde die Mischung an einem sanften Rückfluss gekocht. Nach 4 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von 2,0 M NaOH abgelöscht, bis sich ein weißer Feststoff gebildet hatte. Die Mischung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (3,28 g, 100 %), welches ausreichend rein für die Verwendung in dem nächsten Schritt war: MS (ES) m/e 176 (M + H)+.
  • Zubereitung 5
  • Zubereitung von (E)-3-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl)acrylsäure
  • a) 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin
  • Zu einer Suspension aus 2H-Pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on (2,0 g, 13,3 mmol) in trockenem THF (40 ml) wurde eine Lösung aus LiAlH4 in THF (1,0 M, 26,6 ml, 26,6 mmol) langsam bei 0 °C hinzugefügt.
  • Nach 1 h wurde die Mischung mit 2,0 M NaOH abgelöscht, bis sich ein Feststoff gebildet hatte. Die Mischung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,44 g, 79 %), der ausreichend rein für die Verwendung in dem nächsten Schritt war: MS (ES) m/e 137 (M + H)+.
  • b) 4-(tert-Butoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin
  • Zu einer Lösung aus 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin (1,44 g, 10,6 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (2,78 g, 12,7 mmol) in trockenem THF (50 ml) wurde eine Lösung aus LiHMDS in THF (1,0 M, 12,7 ml, 12,7 mmol) tropfenweise bei 0 °C hinzugefügt. Nach 30 min wurde die Mischung mit gesättigter NH4Cl abgelöscht und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (40 % EtOAc/Hexan) ergab die Titelverbindung (2,0 g, 80 %) als ein klares Öl: MS (ES) m/e 237 (M + H)+.
  • c) 4-(tert-Butoxycarbonyl)-7-brom-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin
  • Zu einer Lösung aus 4-(tert-Butoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin (2,0 g, 8,46 mmol) in MeOH (40 ml) wurde Br2 (0,53 ml, 10,2 mmol) tropfenweise bei 0 °C hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung konzentriert. Der Rückstand wurde in 1:1 Et2O/Hexan aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (1,27 g, 48 %), das sich unter Vakuum verfestigte:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H).
  • d) (E)-3-[4-(tert-Butoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl]acrylsäure
  • Eine Lösung aus 4-(tert-Butoxycarbonyl)-7-brom-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin (1,27 g, 4,03 mmol), Benzylacrylat (785 mg, 4,84 mmol), Pd(OAc)2 (45 mg, 0,20 mmol), P(o-tolyl)3 (122 mg, 0,4 mmol) und (i-Pr)2NEt (1,76 ml, 10,1 mmol) in Propionitril (20 ml) wurde entgast (3 × N2/Vakuum), dann am Rückfluss gekocht. Nach 18 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (25 % EtOAc/Hexan) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl (1,17 g, 73 %): MS (ES) m/e 397 (M + H)+.
  • e) (E)-3-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-7-yl)acrylsäure
  • (E)-3-[4-(tert-Butoxycarbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl]acrylsäure (1,17 g, 2,95 mmol) wurde in 4 N HCl in Dioxan (15 ml) gelöst. Nach 72 h wurde die Mischung konzentriert. Der Rückstand wurde in 1:1 MeOH/H2O (20 ml) aufgenommen. 1,0 N LiOH (15 ml, 15 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde am Rückfluss gekocht. Nach 18 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und auf annähernd ein Drittel des Volumens konzentriert. Bei der Mischung wurde ein pH-Wert von 6 unter Verwendung von 10 % HCl eingestellt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (315 mg, 52 % über zwei Schritte): MS (ES) m/e 207 (M + H)+.
  • Zubereitung 6
  • Zubereitung von (E)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylsäure
  • a) 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin
  • 1,8-Naphthyridin (1,0 g, 7,68 mmol) wurde mit 10 % Pd/C (100 mg) in absolutem Ethanol(40 ml) für 18 h hydriert (50 psi). Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert und das Filtrat wurde gesammelt, um die Titelverbindung zu ergeben (1,04 g), die ausreichend rein für die Verwendung im nächsten Schritt war: MS (ES) m/e 135 (M + H)+.
  • b) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin
  • Zu einer Lösung aus 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin (1,04 g, 7,68 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (2,01g, 9,22 mmol) in trockenem THF (40 ml) wurde eine Lösung aus LiHMDS in THF (1,0 M, 9,22 ml, 9,22 mmol) tropfenweise bei 0 °C hinzugefügt. Nach 30 min wurde die Mischung mit gesättigter NH4Cl abgelöscht und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (40 % EtOAc/Hexan) ergab die Titelverbindung (1,37 g, 76 %) über zwei Schritte als ein orangefarbenes Öl, das sich in Vakuum verfestigte:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 3.77 (m, 2 H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H).
  • c) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin
  • Zu einer Lösung aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin (1,37 g, 5,85 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurden Eis-HOAc (3,4 ml, 58,5 mmol) und NBS (1,09 g, 6,14 mmol) hinzugefügt. Nach 72 h wurde die Mischung mit 2,0 M NaOH, H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Die Mischung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (1,79 g, 98 %), die ausreichend rein für die Verwendung im nächsten Schritt war:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 3.77 (m, 2 H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H).
  • d) Benzyl-(E)-3-[8-(tert-butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl]acrylat
  • Eine Lösung aus 1-(tert-butoxycarbonyl)-6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin (1,79 g, 5,70 mmol), Benzylacrylat (1,11 g, 6,84 mmol), Pd(OAc)2 (65 mg, 0,29 mmol), P(o-tolyl)3 (173 mg, 0,57 mmol) und (i-Pr)2NEt (2,5 ml, 14,25 mmol) in Propionitril (30 ml) wurde entgast (3 × N2/Vakuum) und dann am Rückfluss gekocht. Nach 18 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (25 % EtOAc/Hexan) ergab die Titelverbindung (1,21 g, 54 %) als einen gelben Feststoff:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 (m, 5 H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H). 3.77 (m, 2 H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H)
  • e) (E)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylsäure
  • Benzyl-(E)-3-[8-(tert-butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl]acrylat (1,21g, 3,07 mmol) wurde in 4 N HCl in Dioxan (15 ml) gelöst. Nach 18 h wurde die Mischung konzentriert. Der Rückstand wurde in 1:1 MeOH/H2O (15 ml) aufgenommen. 1,0 N LiOH (15 ml, 15 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde am Rückfluss gekocht. Nach 18 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und auf annähernd ein Drittel des Volumens konzentriert. Bei der Mischung wurde ein pH-Wert von 6 unter Verwendung von 10 % HCl eingestellt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (180 mg, 29 % über 2 Schritte): MS (ES) m/e 205(M + H)+.
  • Zubereitung 7
  • Zubereitung von 2-(Methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiophen
  • a) 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)thiophen
  • Zu einer Lösung aus Thiophen-3-carboxaldehyd (5,0 g, 44,58 mmol) in Benzol (200 ml) wurden Ethylenglykol (25 ml, 445,8 mmol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (848 mg, 4,458 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde am Rückfluss unter einem Dean-Stark-Abzug erhitzt. Nach 18 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt, mit gesättigter NaHCO3 und dann mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als ein hell-bernsteinfarbenes Öl zu ergeben (6,32 g, 91 %):
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.12–3.99 (m, 4 H).
  • b) 2-(Carboethoxymethylthio)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)thiophen
  • Zu einer Lösung aus 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)thiophen (6,32 g, 40,46 mmol) in trockenem THF (200 ml) wurde eine Lösung aus n-BuLi in Hexanen (1,7 M, 28,8 ml, 49 mmol) langsam bei –78°C hinzugefügt. Nach 30 min wurde Schwefel (1,57 g, 49 mmol) auf einmal hinzugefügt. Nach 30 min wurde Ethylbromacetat (7,4 ml, 66,87 mmol) langsam hinzugefügt und nach weiteren 30 min wurde die Mischung auf RT erwärmt. Nach 2 h bei RT wurde die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O aufgenommen, mit H2O (3 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, das ausreichend rein für die Verwendung im nächsten Schritt war.
  • c) 2-(Carboethoxymethylthio)-3-formylthiophen
  • Zu einer Lösung aus 2-(Carboethoxymethylthio)-3-(1,3-doxolan-2-yl)thiophen (aus Schritt b)) in Aceton (200 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (761 mg, 4,0 mmol) bei RT hinzugefügt. Nach 18 h wurde die Mischung konzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O aufgenommen, mit gesättigter NaHCO3, H2O (2 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, das ausreichend rein für die Verwendung im nächsten Schritt war.
  • d) Ethylthieno[2,3-b]thiophen-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 2-(Carboethoxymethylthio)-3-formylthiophen (aus Schritt c)) in MeOH (200 ml) wurde DBU (0,6 ml, 4,0 mmol) bei 0 °C hinzugefügt. Nach 1 h wurde die Mischung auf RT erwärmt und konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, mit 10 % HCl, H2O (3 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (50 % Toluol/Hexan) ergab die Titelverbindung (3,84 g, 45 % über 4 Schritte) als einen gebrochen-weißen Feststoff:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), Methylester 3.92 (s, 3 H), Ethylester 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2 H)) und 1.41 (t, J = 2.4 Hz, 3 H).
  • e) N-Methyl-2-(thieno[2,3-b]thiophen)carboxamid
  • Eine Suspension aus Ethylthieno[2,3-b]thiophen-2-carboxylat (3,84 g, 18,1 mmol) in 40 % wässriger CH3NH2 (100 ml) und MeOH (10 ml) wurde bei RT für 18 h gerührt. Während dieser Zeit wurde aus der Suspension eine Lösung. Die Mischung wurde zu annähernd einem Drittel des Volumens aufkonzentriert, wobei zu diesem Zeitpunkt das Produkt ausfiel. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (3,01 g, 85 %):
    1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.60 (bs, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3 H).
  • f) 2-(Methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiophen
  • Zu einer Lösung aus N-Methyl-2-(thieno[2,3-b]thiophen)carboxamid (3,01g, 15,26 mmol) in trocknem THF (75 ml) wurde eine Lösung aus LiAlH4 in THF (1,0 M, 30 ml, 30 mmol) langsam bei RT hinzugefügt. Nachdem die Gasentwicklung aufhörte, wurde die Mischung an einem leichten Rückfluss gekocht. Nach 18 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von 2,0 M NaOH abgelöscht, bis sich ein weißer Feststoff gebildet hatte. Die Mischung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben (2,18 g, 78 %):
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H).
  • Zubereitung 8
  • Zubereitung von 2-(Methylaminomethyl)thieno[3,2-b]thiophen
  • a) N-Methyl-2-(thieno[3,2-b]thiophen)carboxamid
  • EDC (624 mg, 3,26 mmol) wurde zu einer Lösung aus Thieno[3,2-b]thiophen-2-carboxylsäure (500 mg, 2,71 mmol), CH3NH2 (2,0 M in THF, 2,7 ml, 5,42 mmol), HOBt · H2O (440 mg, 3,26 mmol) und Et3N (0,95 ml, 6,78 mmol) in trockenem DMF (14 ml) bei RT hinzugefügt. Nach 18 h wurde die Mischung mit H2O verdünnt und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (415 mg, 78 %), die ausreichend rein für die Verwendung im nächsten Schritt war:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3 H).
  • b) 2-(Methylaminomethyl)thieno[3,2-b]thiophen
  • Zu einer Lösung aus N-Methyl-2-(thieno[3,2-b]thiophen)carboxamid (415 mg, 2,1 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde eine Lösung aus LiAlH4 in THF (1,0 M, 4,2 ml, 4,2 mmol) langsam bei RT hinzugefügt. Nachdem die Gasentwicklung aufhörte wurde die Mischung an einem leichten Rückfluss gekocht. Nach 18 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von 2,0 M NaOH abgelöscht, bis sich ein weißer Feststoff gebildet hatte. Die Mischung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben (361 mg, 94 %):
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 2.50 (s, 3 H).
  • Zubereitung 9
  • Zubereitung von (E)-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)acrylsäure
  • a) 5-Brom-2,3-diaminopyridin
  • Zu einer Suspension aus 2-Amino-5-Brom-3-nitropyridin (2,0 g, 9,17 mmol) in absolutem EtOH (50 ml) wurde SnCl2-Hydrat (9,3 g, 41,3 mmol) hinzugefügt, dann wurde die Mischung am Rückfluss gekocht. Nach 3 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in 2,0 M NaOH aufgenommen und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (1,69 g, 98 %), die ausreichend rein für die Verwendung im nächsten Schritt war: MS (ES) m/e 188/190 (M + H)+.
  • b) 6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • 5-Brom-2,3-diaminopyridin (1,69 g, 8,99 mmol) wurde in 96 % Ameisensäure (50 ml) aufgenommen und am Rückfluss gekocht. Nach 18 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in H2O aufgenommen und der pH-Wert wurde auf 7 mit 2,0 M NaOH eingestellt. Die Titelverbindung (1,54 g, 87 %) wurde als Feststoff durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet: MS (ES) m/e 198/200(M + H)+.
  • c) 6-Brom-4-trityl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • Zu einer Suspension aus 6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (1,2 g, 6,06 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurden zuerst Et3N (1,3 ml, 9,09 mmol) und dann Tritylchlorid (2,03 g, 7,27 mmol) bei RT hinzugefügt. Nach 72 h wurde die Mischung mit H2O (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben. Diese wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • d) Benzyl-(E)-3-(4-trityl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)acrylat
  • Eine Lösung aus 6-Brom-4-trityl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (aus Schritt a)) (6,06 mmol), Benzylacrylat (1,18 g, 7,27 mmol), Pd(OAc)2 (67 mg, 0,30 mmol), P(o-tolyl)3 (183 mg, 0,6 mmol) und (i-Pr)2NEt (2,64 ml, 15,15 mmol) in Propionitril (30 ml) wurde entgast (3 × N2/Vakuum) und dann am Rückfluss gekocht. Nach 4 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (30 % EtOAc/Hexan) ergab die Titelverbindung (1,75 g, 55 % über 2 Schritte) als einen gebrochen-weißen Schaum:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, 8.06 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.42–7.11 (m, 20 H), 6.48 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H).
  • d) (E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)acrylsäure
  • Benzyl-(E)-3-(4-trityl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)acrylat (1,75 g, 3,35 mmol) wurde in 4 N HCl in Dioxan (20 ml) gelöst. Nach 1 Stunde wurde die Mischung konzentriert. Der Rückstand wurde in 1:1 MeOH/H2O (15 ml) aufgenommen. 2,0 N NaOH (15 ml, 15 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde am Rückfluss gekocht. Nach 18 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und zu annähernd einem Drittel des Volumens aufkonzentriert. Bei der Mischung wurde ein pH-Wert von 4 unter Verwendung von 10 % HCl eingestellt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (329 mg, 52 % über 2 Schritte) als einen weißen Feststoff zu ergeben:
    1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.10 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 16.0 Hz, 1 H).
  • Zubereitung 10
  • Zubereitung von 6-Methyl-5-(methylaminomethyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
  • a) Ethyl-(Z)-2-azido-3-(thiophen-3-yl)acrylat
  • Zu einer Lösung aus Thiophen-3-carboxaldehyd (500 mg, 4,46 mmol) und Ethyl-2-azidacetat (863 mg, 6,69 mmol) in absolutem EtOH (20 ml) wurde NaOEt (21 %, 2,2 ml, 6,69 mmol) bei 0 °C hinzugefügt. Nach 1 h wurde die Mischung mit gesättigter NH4Cl abgelöscht und mit Et2O (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (50 % CHCl3/Hexan) ergab die Titelverbindung (208 mg, 21 %) als ein blass-gelbes Öl:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (m. 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
  • b) Ethyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carboxylat
  • Eine Lösung aus Ethyl-(Z)-2-azido-3-(thiophen-3-yl)acrylat (208 mg, 0,93 mmol) in Xylenen (5 ml) wurde am Rückfluss gekocht. Nach 30 min wurde die Mischung auf RT abgekühlt und aufkonzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (175 mg, 96 %), die ausreichend rein für die Verwendung in dem nächsten Schritt war:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (bs, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.00 (m, H), 6.91 (m, 1 H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
  • c) N,6-Dimethyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carboxamid
  • Zu einer Lösung aus Ethyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carboxylat (175 mg, 0,9 mmol; siehe J. Het. Chem., 1984, 21, 215–217) und MeI (0,08 ml, 1,35 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurde NaH (60 %ige Dispersion in Mineralöl, 43 mg, 1,08 mmol) bei 0 °C hinzugefügt. Nach 2 h wurde die Mischung mit gesättigter NH4Cl abgelöscht und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert.
  • Eine Lösung des obigen Öls in 40 % wässrigem CH3NH2 (20 ml) und MeOH (1 ml) wurde bei RT für 18 h gerührt. Die Mischung wurde zu annähernd einem Drittel des Volumens aufkonzentriert, zu welchem Zeitpunkt das Produkt ausfiel. Der Feststoffwurde durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (134 mg, 74 % über 2 Schritte): MS (ES) m/e 195 (M + H)+
  • d) 6-Methyl-5-(methylaminomethyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
  • Zu einer Lösung aus N,6-Dimethyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carboxamid (134 mg, 0,69 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde eine Lösung aus LiAlH4 in THF (1,0 M, 1,38 ml, 1,38 mmol) langsam bei RT hinzugefügt. Nachdem die Gasentwicklung aufhörte, wurde die Mischung an einem leichten Rückfluss gekocht. Nach 2 h wurde die Mischung auf RT abgekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von 2 M NaOH abgelöscht, bis sich ein weißer Feststoff gebildet hatte. Die Mischung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben (142 mg, 100 %), das ausreichend rein für die Verwendung im nächsten Schritt war:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H).
  • Zubereitung 11
  • Zubereitung von (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)acrylsäure
  • a) Benzyl-(E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)acrylat
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (a), mit der Ausnahme, dass 5-Brom-2-aminopyrimidin (1,95 g, 11,2 mmol) 2-Amino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung als ein hell-orangefarbener Feststoff (2,25 g, 79 %) zubereitet: MS (ES) m/e 256 (M + H)+.
  • b) (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)acrylsäure
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (b), mit der Ausnahme, dass Benzyl-(E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)acrylat (2,93 g, 11,5 mmol) Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylat ersetzte, wurde die Titelverbindung als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet (1,71g, 90 %): MS (ES) m/e 166 (M + H)+.
  • Zubereitung 12
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylsäure
  • a) Methyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylat
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (a), mit der Ausnahme, dass Methylcrotonat (4,33 g, 43,3 mmol) Benzylacrylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,0 g, 18 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 193 (M + H)+.
  • b) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylsäure
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (b), mit der Ausnahme, dass Methyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylat (1,0 g, 5,2 mmol) Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,83 g, 90 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
  • Zubereitung 13
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)acrylsäure
  • a) Benzyl-(E)-3-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)acrylat
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (a), mit der Ausnahme, dass 2-Amino-5-brom-6-methylpyridin (5,00 g, 26,7 mmol) 2-Amino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (5,58 g, 78 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 269 (M + H)+.
  • b) (E)-3-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)acrylsäure
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (b), mit der Ausnahme, dass Benzyl-(E)-3-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)acrylat (2,20 g, 8,2 mmol) Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,31g, 90 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
  • Zubereitung 14
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3yl)acrylsäure
  • a) Benzyl-(E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)acrylat
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (a), mit der Ausnahme, dass 2-Amino-5-brom-3-methylpyridin (5,00 g, 26,7 mmol) 2-Amino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (6,37 g, 89 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 269 (M + H)+.
  • b) (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)acrylsäure
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (b), mit der Ausnahme, dass Benzyl-(E)-3-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)acrylat (5,00 g, 18,6 mmol) Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (2,98 g, 90 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
  • Zubereitung 15
  • Zubereitung von (E)-3-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]acrylsäure
  • a) 2-Amino-3-(hydroxymethyl)pyridin
  • Zu einer Lösung aus 2-Aminonicotinsäure (20,5 g, 148,1 mmol) in THF wurde Lithiumaluminiumhydrid (300 ml, 1,0 M in THF) über 30 min hinweg hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde am Rückfluss für 18 h erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde durch die aufeinander folgende tropfenweise Zugabe von H2O (11,5 ml), 15 % NaOH (11,5 ml) und H2O (34,5 ml) abgelöscht. Die Mischung wurde für 15 min gerührt, wurde dann durch Celite filtriert und das Filterkissen wurde gründlich mit THF, gefolgt von 5 % CH3OH/CHCl3 gewaschen. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, um die Titelverbindung (15,24 g, 83 %) als einen hell-wachsgelben Feststoff zu ergeben: MS (ES) m/e 125 (M + H)+.
  • b) 2-Amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridin
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-3-(hydroxymethyl)pyridin (13,0 g, 116,0 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) wurde bei RT NBS (22,71 g, 127,6 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren bei RT für 45 min wurde die Reaktionslösung aufkonzentriert und der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst. Die resultierende Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde zu einem dunklen Öl aufkonzentriert. Die Aufreinigung auf Kieselsäuregel (EtOAc) ergab die Titelverbindung (78 %, 18,36 g) als einen gelbbraunen Feststoff: MS (ES) m/e 204 (M + H)+.
  • c) Benzyl (E)-3-[6-amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]acrylat
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (a), mit der Ausnahme, dass 2-Amino-3-(hydroxymethyl)-5-brompyridin (1,10 g, 5,42 mmol) 2-Amino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,25 g, 81 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 285 (M + H)+.
  • d) (E)-3-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]acrylsäure
  • Gemäß dem Vorgehen der Zubereitung 2 (b), mit der Ausnahme, dass Benzyl-(E)-3-[6-amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]acrylat (1,10 g, 5,42 mmol) Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,68 g, 65 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 194 (M + H)+.
  • Zubereitung 16
  • Zubereitung von 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on
  • a) 2-Amino-5-brom-3-(brommethyl)pyridinhydrobromid
  • Eine Lösung aus 2-Amino-5-brom-3-hydroxymethylpyridin (5,00 g, 24,6 mmol) aus Zubereitung 14 (b) in 48 % wässrigem HBr (50 ml) wurde am Rückfluss für 12 h erhitzt. Die Reaktion wurde konzentriert und Toluol wurde verwendet, um das restliche Wasser in ein azeotropes Gemisch überzuführen. Der resultierende hellbraune Feststoff wurde über Nacht unter Hochvakuum gestellt und direkt verwendet.
  • b) Methyl-(±)-6-brom-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus Natriummethoxid (20,57 ml, 25 Gew.-% in CH3OH) in CH3OH (75 ml) wurde Dimethylmalonat (11,87 g, 89,9 mmol) hinzugefügt. Nach 30 min wurde das oben zubereitete 2-Amino-5-brom-3-(brommethyl)pyridinhydrobromidsalz zu der Methoxidlösung hinzugefügt und die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Reaktionsschlamm wurde zur Trockene unter Vakuum aufkonzentriert und wurde dann in 1:1 H2O/Et2O suspendiert. Die verbleibenden Feststoffe wurden filtriert und zuerst mit H2O und dann mit Hexanen gewaschen, um die Titelverbindung (4,08 g, 58 %) als einen weißen Feststoff nach dem Trocknen zu liefern: MS (ES) m/e 286 (M + H)+.
  • c) 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on
  • Zu einer Lösung aus Methyl-(±)-6-brom-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1H-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (2,00 g, 7,0 mmol) in CH3OH (75 ml) wurde 1,0 M NaOH (30 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde am Rückfluss für 4 h gekocht und dann auf RT abgekühlt. Die Reaktion wurde mit 1,0 M HCl (30 ml) neutralisiert und wurde dann über Nacht am Rückfluss gekocht. Der Reaktionsschlamm wurde zur Trockene aufkonzentriert und die Rückstände wurden in 95:5 CHCl3/CH3OH suspendiert. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (1,40 g, 88 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff zu ergeben: MS (ES) m/e 228 (M + H)+.
  • Zubereitung 17
  • Zubereitung von (E)-3-[6-Amino-5-[(2-hydroxyethylamino)carbonyl]pyridin-3-yl]acrylsäure
  • a) 2-Amino-5-brom-N-(2-hydroxyethyl)nicotinamid
  • EDC (2,91g, 15,2 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2-Amino-5-bromnicotinsäure (3,00 g, 13,8 mmol), Ethanolamin (0,93 g, 15,2 mmol), HOBt · H2O (2,05 g, 15,2 mmol) und Diisopropylethylamin (2,64 ml, 15,2 mmol) in DMF (50 ml) bei RT hinzugefügt und die Reaktionslösung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsinhalte wurden in Wasser (200 ml) gegossen und die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Aufkonzentration der organischen Extrakte lieferte die Titelverbindung als einen gelben Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde: MS (ES) m/e 261 (M + H)+.
  • b) Benzyl-(E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroxyethylamino)carbonyl]pyridin-3-yl]acrylat
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (a), mit der Ausnahme, dass 2-Amino-5-brom-N-(2-hydroxyethyl)nicotinamid (2,70 g, 10,4 mmol) 2-Amino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (2,67 g, 75 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 342 (M + H)+.
  • c) (E)-3-[6-Amino-5-[(2-hydroxyethylamino)carbonyl]pyridin-3-yl]acrylsäure
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (b), mit der Ausnahme, dass Benzyl-(E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroxyethylamino)carbonyl]pyridin-3-yl]acrylat (2,67 g, 7,8 mmol) Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,37 g, 70 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 252 (M + H)+.
  • Zubereitung 18
  • Zubereitung von 6-Brom-3-methyl-3,4-dihydro-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
  • a) 2-Amino-5-brom-3-(methylaminomethyl)pyridin
  • Eine Lösung aus 2-Amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridin (5,00 g, 24,6 mmol), aus Zubereitung 14 (b), in 48 % wässrigem HBr (50 ml) wurde am Rückfluss für 12 h erhitzt. Die Reaktion wurde konzentriert und Toluol wurde hinzugefügt, um das restliche H2O in ein azeotropes Gemisch überzuführen. Der resultierende hellbraune Feststoff wurde über Nacht unter Hochvakuum gegeben und direkt verwendet.
  • Eine Lösung des 2-Amino-3-(brommethyl)-5-brompyridinhydrobromidsalzes (zubereitet oben) in 40 % wässrigem Methylamin (50 ml) und THF (50 ml) wurde bei RT über Nacht in einer Druckflasche gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Aufreinigung auf Kieselsäuregel ergab die Titelverbindung (4,25 g, 80 %) als ein gelbes Öl: MS (ES) m/e 217 (M + H)+.
  • b) 6-Brom-3-methyl-3,4-dihydro-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
  • Zu einer Lösung aus Dimethylcarbonat (2,14 g, 23,7 mmol) und Natriummethoxid (1,0 ml, 4,5 mmol, 25 Gew.-% in CH3OH) in CH3OH (25 ml) wurde 2-Amino-5-brom-3-(methylaminomethyl)pyridin (1,0 g, 4,62 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf 50 °C über Nacht erhitzt, mit H2O (1 ml) verdünnt und konzentriert. Toluol wurde zu dem Reaktionsrückstand hinzugefügt und die Inhalte wurden am Rückfluss für 12 h unter einem Dean-Stark-Abzug gekocht. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit H2O gewaschen. Aufreinigung auf Kieselsäuregel (9:1 CHCl3/CH3OH, enthaltend 5 % NH4OH) ergab die Titelverbindung (0,75 g, 67 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff: MS (ES) m/e 243 (M + H)+.
  • Zubereitung 19
  • Zubereitung von 4-Methyl-5-(methylaminomethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
  • a) Ethyl-4-methyl-4H-theino[3,2-b]pyrrol-5-carboxylat
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1 (a), mit der Ausnahme, dass Ethyl-4H-theino[3,2-b]pyrrol-5-carboxylat (1,30 g, 6,7 mmol; siehe J. Het. Chem. 1984, 21, 215–217) Ethylindol-2-carboxylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,35 g, 97 %) als ein gelber Feststoff zubereitet: MS(ES) m/e 210 (M + H)+.
  • b) N,4-Dimethyl-4H-theino[3,2-b]pyrrol-5-carboxamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1(b), mit der Ausnahme, dass Ethyl-4-methyl-4H-theino[3,2-b]pyrrol-5-carboxylat (1,35 g, 6,5 mmol) Ethyl-1-methylindol-2-carboxylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,19 g, 95 %) als ein gelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 195 (M + H)+.
  • c) 4-Methyl-5-(methylaminomethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1(c), mit der Ausnahme, dass N,4-Dimethyl-4H-theino[3,2-b]pyrrol-5-carboxamid (0,70 g, 3,6 mmol) N,1-Dimethylindol-2-carboxamid ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,60 g, 92 %) als ein gelbes Öl zubereitet: MS (ES) m/e 181 (M + H)+.
  • Zubereitung 20
  • Zubereitung von 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid
  • a) N,3-Dimethylinden-2-carboxamid
  • EDC (1,53 g, 0,01 mol) wurde zu einer Lösung aus 3-Methyl-2-inden-2-carboxylsäure (1,91g, 0,01 mol), Methylaminhydrochlorid (0,675 g, 0,01 mol), HOBt · H2O (1,53 g, 0,01 mol) und Triethylamin (4,0 ml, 0,028 mol) in wasserfreiem DMF (80 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 % NaHCO3 verdünnt und das resultierende weiße Präzipitat wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 50 °C in einem Vakuumofen getrocknet, um die Titelverbindung (1,6 g, 86 %) als einen weißen Feststoff zu liefern: MS (ES) m/e 188,2 (M + H)+.
  • b) 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid
  • Ein flammengetrockneter Kolben wurde mit wasserfreiem THF (15 ml), gefolgt von festem Lithiumaluminiumhydrid (760 mg, 0,02 mol) bei 0 °C befüllt. Die Mischung wurde für 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung aus N,3-Dimethylinden-2-carboxamid (1,5 g, 0,008 ,mol) in wasserfreiem THF (20 ml) tropfenweise hinzugefügt. Wenn die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktion an leichtem Rückfluss für 30 h gekocht, dann auf Eis gekühlt und mit H2O (1,4 ml) und NaF (2,5 g, 0,06 mol) abgelöscht. Die Reaktionsmischung wurde für 40 min gerührt, wurde dann durch Celite gefiltert und das Filterkissen wurde mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde über K2CO3, getrocknet, filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert, das in wasserfreiem Ethylether gelöst und mit 4 M HCl in Diethylether behandelt wurde. Der ausgefallene, hellgelbbraune Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Trocknen bei 50 °C im Vakuumofen ergab die Titelverbindung (1,05 g, 80,7 %) als einen hell-gelbbraunen Feststoff MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
  • Zubereitung 21
  • Zubereitung von 2-(Methylaminomethyl)indenhydrochlorid
  • a) N-Methylinden-2-carboxamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 20 (a), mit der Ausnahme, dass 2-Indencarboxylsäure 3-Methyl-2-inden-2-carboxylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung als ein weiß-kristalliner Feststoff (1,45 g, 83,3 %) gewonnen: MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
  • b) 2-(Methylaminomethyl)indenhydrochlorid
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 20 (b), mit der Ausnahme, dass N-Methylinden-2-carboxamid N,3-Dimethylinden-2-carboxamid ersetzte, würde die Titelverbindung als ein gebrochen-weißer Feststoff (0,685 g, 87,6 %) gewonnen: MS (ES) m/e 160,0 (M + H)+.
  • Zubereitung 22
  • Zubereitung von 4-Methoxy-1-methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indolhydrochlorid
  • a) Methyl-4-methoxy-1-methyl-1H-indol-2-carboxylat
  • NaH (60 %ige Dispersion in Mineralöl, 0,3 g, 7,3 mmol) wurde mit Hexan gewaschen und dann in wasserfreiem DMF (16 ml) suspendiert. Die Mischung wurde auf 0 °C abgekühlt und Methyl-4-methoxy-1H-indol-2-carboxylat (1,0 g, 4,87 mmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Argonbegasung für 10 min gerührt, dann wurde MeI (1,3 ml, 20 mmol) hinzugefügt und der dicke Schlamm wurde bei RT für 2,5 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 10 % NH4Cl(2 ml) abgelöscht und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen H2O und Et2O verteilt und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (1,03 g, 96 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben: MS (ES) m/e 220,2 (M + H)+.
  • b) N,1-Dimethyl-4-methoxy-1H-indol-2-carboxamid
  • Eine Lösung aus Methyl-4-methoxy-1-methyl-1H-indol-2-carboxylat (1,03 g, 4,7 mmol) in 2,0 M Methylamin in Methanol (40 ml) wurde in einer Druckflasche verschlossen und bei 55–60 °C für 60 h erhitzt. Konzentrierung im Vakuum ergab die Titelverbindung (1,05 g, quantitativ) als einen weißen Feststoff MS (ES) m/e 219,2 (M + H)+.
  • c) 4-Methoxy-1-methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indolhydrochlorid
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 20 (b), mit der Ausnahme, dass N,1-Dimethyl-4-methoxy-1H-indol-2-carboxamid N,3-Dimethylinden-2-carboxamid ersetzte, wurde die Titelverbindung als ein gebrochen-weißer Feststoff (0,72 g, 75 %) gewonnen: MS (ES) m/e 205,2 (M + H)+.
  • Zubereitung 23
  • Zubereitung von 1,4-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indolhydrochlorid
  • a) 1,4-Dimethyl-1H-indol-2-carboxylsäure
  • Eine Lösung aus 1,4-Dimethyl-1H-indol (0,9 g, 6,2 mmol) in wasserfreiem Et2O (20 ml) wurde mit 2,5 M n-BuLi in Hexanen (5,0 ml, 12 mmol) behandelt und die Reaktion wurde am Rückfluss für 15 h gekocht. Die dunkle Reaktionsmischung wurde in einen Schlamm aus zerstoßenem trockenem Eis im Überschuss in Et2O gegossen und der Mischung wurde ermöglicht, für eine Stunde stehen zu bleiben. Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde durch Celite gefiltert. Das klare Filtrat wurde mit 2,0 N HCl auf einen pH 2 angesäuert und das Präzipitat wurde gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (0,29 g, 26,4 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff zu liefern: MS (ES) m/e 190,2 (M + H)+.
  • b) N,1,4-Trimethyl-1H-indol-2-carboxamid
  • Gemäß dem Vorgehen in Zubereitung 20 (a), mit der Ausnahme, dass 1,4-Dimethyl-1H-indol-2-carboxylsäure 3-Methyl-2-finden-2-carboxylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,184 g, 91 %) gewonnen: MS (ES) m/e 203,2 (M + H)+.
  • c) 1,4-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indolhydrochlorid
  • Gemäß dem Vorgehen in Zubereitung 20 (b), mit der Ausnahme, dass N,1,4-Trimethyl-1H-indol-2-carboxamid N,3-Dimethylinden-2-carboxamid ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,13 g, 65 %) gewonnen: MS (ES) m/e 189,2 (M + H)+.
  • Zubereitung 24
  • Zubereitung von 2-(Cyclopropylamino)-1-methyl-1H-indol
  • a) 2-(Cyclopropylamino)-1-methyl-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus 1-Methylindol-2-carboxaldehyd (1,5 g, 10 mmol), Cyclopropylamin (1,14 g, 20 mmol) und Eisessigsäure (0,6 ml, 10 mmol) in MeOH (30 ml) wurde NaBH3CN (0,69 g, 11 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei RT über Nacht gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10 % NaOH verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (3 % MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (1,3 g, 65 %) als einen fließfähigen Feststoff MS (ES) m/e 201 (M + H)+.
  • Zubereitung 25
  • Zubereitung von 5-Fluor-2-(Methylaminomethyl-1H-indol
  • a) Ethyl-5-fluor-1-methyl-1H-indol-2-carboxylat
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1 (a), mit der Ausnahme, dass Ethyl-5-fluorindol-2-carboxylat das Ethylindol-2-carboxylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (3,3 g, 100 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 222 (M + H)+.
  • b) N,1-Dimethyl-5-fluor-1H-indol-2-carboxamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1(b), mit der Ausnahme, dass Ethyl-5-fluor-1-methyl-1H-indol-2-carboxylat das Ethyl-1-methyl-1H-indol-2-carboxylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (2,1 g, 68 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 207 (M + H)+.
  • c) 5-Fluor-2-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1(c), mit der Ausnahme, dass N,1-Dimethyl-5-fluor-1H-indol-2-carboxamid das N,1-Dimethyl-1H-indol-2-carboxamid ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,5 g, 78 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 193 (M + H)+.
  • Zubereitung 26
  • Zubereitung von 3-(Methylaminomethyl)quinolin
  • a) 3-(Methylaminomethyl)quinolin
  • Eine Lösung aus 3-Quinolincarboxaldehyd (1,5 g,10 mmol), 2,0 M CH3NH2/MeOH (10 ml, 20 mmol), Eis-AcOH (0,6 ml, 10 mmol) und NaBH3CN (0,35 g, 11 mmol) in MeOH (20 ml) wurde bei RT über Nacht gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 % NaOH verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (10 % MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (0,83 g, 24 %) als ein schwach-gelbes viskoses Öl: MS (ES) m/e 173 (M + H)+.
  • Zubereitung 27
  • Zubereitung von 2-(Methylaminomethyl)benzofuran
  • a) N-Methylbenzofuran-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung aus 2-Benzofurancarboxylsäure (1,62 g, 10 mmol), Methylaminhydrochlorid (0,79 g, 11 mmol), Triethylamin (3,1 ml, 22 mmol) und HOBt · H2O (1,5 g, 11 mmol) in DMF (30 ml) wurde EDC (2,1g, 11 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 % NaHCO3 und verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (3 % MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (1,75 g, 100 %) als einen weißen Feststoff: MS (ES) m/e 176 (M + H)+.
  • b) 2-(Methylaminomethyl)benzofuran
  • Zu einer Lösung aus 1,0 M BH3/THF (30 ml, 30 mmol) bei 0 °C wurde N-Methylbenzofuran-2-carboxamid (1,75 g, 10 mmol) hinzugefügt. Der Reaktionsmischung wurde ermöglicht, sich auf RT zu erwärmen, und wurde dann am Rückfluss über Nacht gekocht. Die Reaktion wurde auf 0 °C abgekühlt und Methanol im Überschuss wurde hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (3 % MeOH/CH2Cl2) aufgereinigt. Die Titelverbindung (0,2 g, 12 %) wurde als ein weißer Feststoff gewonnen: MS (ES) m/e 162 (M + H)+.
  • Zubereitung 28
  • Zubereitung von 1-Methyl-2-(propylaminomethyl)-1H-indol
  • a) 1-Methyl-N-cyclopropylindol-2-carboxamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 27 (a), mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-1H-indol-2-carboxylsäure (3,5 g, 20 mmol) 2-Benzofurancarboxylsäure ersetzte, und dass Cyclopropylamin Methylaminhydrochlorid ersetzte, wurde die Titelverbindung (2,1 g, 49 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 215 (M + H)+,
  • b) 1-Methyl-2-(propylaminomethyl)-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus 1-Methyl-N-cyclopropylindol-2-carboxamid (2,1 g, 9,8 mmol) in trockenem THF (40 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus 1,0 M LiAlH4 in THF (2,2 ml, 22 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss über Nacht gekocht, wurde dann abgekühlt und mit 10 % NaOH abgelöscht. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (5 % MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (0,65 g, 33 %) als ein viskoses Öl: MS (ES) m/e 203 (M + H)+.
  • Zubereitung 29
  • Zubereitung von 5-Brom-2-(methylamino)pyridin und 5-Brom-2-(dimethylamino)pyridin
  • a) 5-Brom-2-(methylamino)pyridin und 5-Brom-2-(dimethylamino)pyridin
  • Zu einer Suspension aus NaH (60 %ige Dispersion in Mineralöl, 0,44 g, 11 mmol) in trockenem DMF (40 ml) wurde festes 2-Amino-5-brompyridin (1,73 g, 10 mmol) portionsweise über 5–10 min hinzugefügt. Zwischen den Zugaben wurde der Gasentwicklung ermöglicht, sich abzuscheiden. Die resultierende bernsteinfarbene Mischung wurde für 15 min gerührt, dann wurde Methyliodid (0,61 ml, 10 mmol) auf einmal hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 % NH4Cl (30 ml) verdünnt und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (3 % MeOH/CH2Cl2) trennte die Produkte auf. 5-Brom-2-(methylamino)pyridin (0,60 g, 32 %) wurde als ein fließfähiger Feststoff gewonnen: TLC (3 % MeOH/CH2Cl2) Rf 0,35; MS (ES) m/e 187 (M + H)+. 5-Brom-2-(dimethylamino)pyridin (0,70 g, 34 %) wurde als ein fließfähiger Feststoff gewonnen: TLC (3 % MeOH/CH2Cl2) Rf 0,77; MS (ES) m/e 201 (M + H)+.
  • Zubereitung 30
  • Zubereitung von (E)-3-[6-(Methylamino)pyridin-3-yl]acrylsäure
  • a) Benzyl-(E)-3-[6-methylamino)pyridin-3-yl]acrylat
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (a), mit der Ausnahme, dass 5-Brom-2-(methylamino)pyridin 2-Amino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,52 g, 60 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 269 (M + H)+.
  • b) (E)-3-[6-(Methylamino)pyridin-3-yl]acrylsäure
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (b), mit der Ausnahme, dass Benzyl-(E)-3-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]acrylat Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,15 g, 43 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 179 (M + H)+.
  • Zubereitung 31
  • Zubereitung von (E)-3[6-(Dimethylamino)pyridin-3-yl]acrylsäure
  • a) Benzyl-(E)-3-[6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]acrylat
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (a), mit der Ausnahme, dass 5-Brom-2-(dimethylamino)pyridin 2-Amino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,82 g, 84 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 283 (M + H)+.
  • b) (E)-3-[6-(Dimethylamino)pyridin-3-yl]acrylsäure
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (b), mit der Ausnahme, dass Benzyl-(E)-3-[6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]acrylat Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,20 g, 36 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 193 (M + H)+.
  • Zubereitung 32
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Methylpyridin-3 yl)acrylsäure
  • a) Benzyl-(E)-3-(6-methylpyridin-3-yl)acrylsäure
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (a), mit der Ausnahme, dass 5-Brom-2-methylpyridin 2-Amino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,85 g, 34 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 253 (M + H)+.
  • b) (E)-3-(6-Methylpyridin-3-yl)acrylsäure
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (b), mit der Ausnahme, dass Benzyl-(E)-3-(6-methylpyridin-3-yl)acrylsäure Benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,18 g, 33 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 164 (M + H)+.
  • Zubereitung 33
  • Zubereitung von 2-(Methylaminomethyl)-1H-indol
  • a) N-Methyl-1H-indol-2-carboxamid
  • Eine Suspension aus Ethylindol-2-carboxylat (25,30 g, 133,7 mmol) in 40 % wässrigem CH3NH2 (400 ml) wurde bei RT gerührt. Der Kolben wurde fest verstöpselt, um das Material innerhalb des Kolbens zu halten. Indem die Reaktion fortschritt, begann das Produkt auszufallen. Die Reaktion wurde bei RT für 3 Tage gerührt und wurde dann konzentriert, um annähernd 200 ml des Lösungsmittels zu entfernen. Der verbleibende Rückstand wurde mit H2O (500 ml) verdünnt und der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und mit H2O gewaschen. Trocknen unter Hochvakuum ließ die Titelverbindung (21,50 g, 92 %) als einen hellgelben Feststoff übrig: MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
  • b) 2-(Methylaminomethyl)-1H-indol
  • Eine Lösung aus LiAlH4 in THF (1,0 M, 250 ml, 250 mmol) wurde über eine Spritze langsam zu einer Lösung aus N-Methyl-1H-indol-2-carboxamid (21,50 g, 12,34 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) hinzugefügt. Während der Zugabe der ersten 50 ml der LiAlH4-Lösung wurde Gas entwickelt. Wenn die Zugabe abgeschlossen war, wurde die resultierende hellgelbe Lösung am leichten Rückfluss gekocht. Nach 23 h wurde die Reaktion in Eis abgekühlt und durch die nacheinander folgende tropfenweise Zugabe von H2O (9,5 ml), 1,0 N NaOH (20 ml) und H2O (28,5 ml) abgelöscht. Die Mischung wurde für 15 min gerührt, wurde dann durch Celite filtriert und das Filterkissen wurde gründlich mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde auf Kieselsäuregel der Flash-Chromatographie unterzogen (10 % MeOH/CHCl3, enthaltend 0,5 % konz. NH4OH). Die Titelverbindung (10,10 g, 51 %) wurde als ein hellgelbes Öl gewonnen: MS (ES) m/e 161 (M + H)+.
  • Zubereitung 34
  • Zubereitung von 1-Ethyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • a) 2-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylaminomethyl)-1H-indol
  • N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (17,10 g, 68,6 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2-(Methylaminomethyl)-1H-indol (10,00 g, 62,4 mmol) aus Zubereitung 33 und Triethylamin (9,60 ml, 68,6 mmol) in DMF (100 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (20 % Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung (14,80 g, 80 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff: MS (ES) m/e 295 (M + H)+.
  • b) 2-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylaminomethyl]-1-ethyl-1H-indol
  • NaH (60 %ige Dispersion in Mineralöl, 0,25 g, 7,1 mmol) wurde portionsweise, wodurch die Gasentwicklung berücksichtigt wurde, zu einer Lösung aus 2-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylaminomethyl]-1H-indol (1,40 g, 4,75 mmol) in DMF (35 ml) bei 0 °C hinzugefügt. Wenn die NaH-Zugabe abgeschlossen war, wurde Ethyliodid (0,42 ml, 5,2 mmol) bei 0 °C hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0 °C für 15 min und dann bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (1,30 g, 87 %) als einen orangefarbenen Feststoff zu liefern: MS (ES) m/e 323 (M + H)+.
  • c) 1-Ethyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • 2-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylaminomethyl]-1-ethyl-1H-indol (1,30 g, 4,0 mmol) wurde zu einer Suspension aus Pearlman-Katalysator (ungefähr 0,30 g) in MeOH bei RT in einem Parr-Kolben hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter 50 p.s.i. von H2 gesetzt und für 8 h geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filterkissen wurde mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (0,75 g, 100 %) als einen hellgelben Feststoff zu liefern: MS (ES) m/e 189 (M + H)+.
  • Zubereitung 35
  • Zubereitung von 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol (Verfahren A)
  • a) Methyl-1-methyl-1H-indol-3-carboxylat
  • NaH (60 %ige Dispersion in Mineralöl, 8,56 g, 214,0 mmol) wurde portionsweise, wodurch die Gasentwicklung berücksichtigt wurde, zu einer Lösung aus Methyl-1H-indol-3-carboxylat (25,00 g, 142,7 mmol) in DMF (350 ml) bei 0 °C hinzugefügt. Wenn die NaH-Zugabe vollständig war, wurde Methyliodid (44,4 ml, 713,5 mmol) bei 0 °C hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0 °C für 15 min und dann bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung (26,00 g, 96 %) als einen orangefarbenen Feststoff zu liefern: MS (ES) m/e 190 (M + H)+.
  • b) N,1-Dimethyl-1H-indol-3-carboxamid
  • Eine Suspension aus Methyl-1-methyl-1H-indol-3-carboxylat (4,30 g, 22,74 mmol) in 40 % wässrigem CH3NH2 (400 ml) wurde bei RT gerührt. Der Kolben wurde fest verstöpselt, um das Material innerhalb des Kolbens zu halten. Indem die Reaktion fortschritt, begann das Produkt auszufallen. Die Reaktion wurde bei RT für 3 Tage gerührt und wurde dann konzentriert, um annähernd 200 ml des Lösungsmittels zu entfernen. Der verbleibende Rückstand wurde mit H2O (500 ml) verdünnt und der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und mit H2O gewaschen. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (2,4 g, 56 %) als einen weißen Feststoff: MS (ES) m/e 189 (M + H)+.
  • c) 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • Eine Lösung aus LiAlH4 in THF (1,0 M, 5,20 ml, 5,2 mmol) wurde langsam mittels einer Spritze zu einer Lösung aus N,1-Dimethyl-1H-indol-3-carboxamid (0,50 g, 2,6 mmol) in wasserfreiem THF (15 ml) hinzugefügt. Während der Zugabe der ersten 2 ml der LiAlH4-Lösung entwickelte sich Gas. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die resultierende hellgelbe Lösung am leichten Rückfluss gekocht. Nach 23 h wurde die Reaktion im Eis abgekühlt und durch die aufeinander folgende tropfenweise Zugabe von H2O (0,5 ml), 1,0 N NaOH (0,5 ml) und H2O (0,5 ml) abgelöscht. Die Mischung wurde für 15 min gerührt, wurde dann durch Celite® filtriert und das Filterkissen wurde gründlich mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde auf Kieselsäuregel der Flash-Chromatographie unterzogen (10 % MeOH/CHCl3, enthaltend 0,5 % konz. NH4OH), um die Titelverbindung (0,30 g, 67 %) als ein hellgelbes Öl zu liefern: MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
  • Zubereitung 36
  • Zubereitung von 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol (Verfahren B)
  • Zu einer Lösung aus 1-Methylindol-3-carboxaldehyd (10,0 g, 62,8 mmol) in MeOH (100 ml) wurde eine Lösung aus 2,0 M CH3NH2 in MeOH (126 ml, 252,0 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei RT für 2 h gerührt und wurde dann zu einem hellgelben Öl aufkonzentriert. Dieses Öl wurde in EtOH (300 ml) gelöst und NaBH4 (2,38 g, 62,8 mmol) wurde hinzugefügt. Nach 2 h wurde die Reaktion zu einem Schlamm konzentriert und in 1,0 N NaOH (75 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Et2O (2 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (9:1 CHCl3/MeOH, enthaltend 5 % NH40H) und Trocknen im Hochvakuum ließen die Titelverbindung (10,1 g, 92 %) als ein schwach-gelbes Öl übrig: MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
  • Zubereitung 37
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylsäure-HCl-Salz und 2-(6-AminoRyridin-3-ylmethyl)acrylsäure-HCl-Salz
  • a) Ethyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylat und Ethyl-2-(6-aminopyridin-3-ylmethyl)acrylat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-5-brompyridin (25 g, 140 mmol) in Propionitril (150 ml) wurden Ethylmethacrylat (50 ml, 400 mmol), DIEA (50 ml, 287 mmol), Palladium-(II)-Acetat (1,57 g, 7 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (4,3 g, 14 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde mit Argon gespült und am Rückfluss für 6 h gekocht, wurde dann auf RT abgekühlt und zur Trockene unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 80 % Ethylacetat/Hexan (100 ml) aufgenommen und die Lösung wurde durch ein Kissen aus Kieselsäuregel filtriert, wobei mit 80 % Ethylacetat/Hexan (400 ml), bis das gesamte Produkte herunter eluiert war, eluiert wurde. Das gelbliche Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen von 1:1 Et2O/Petroleumether aufgenommen. Das Präzipitat, das sich bildete, wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um Ethyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylat (10,77 g, 37 %) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben
    LCMS (ES) m/e 207.0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.79 (br s, 2 H), 4.26 (q, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H).
  • Das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert und durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (4:1 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um zusätzliches Ethyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylat (0,87 g, 3 %) und Ethyl-2-(6-aminopyridin-3-ylmethyl)acrylat (5,77 g, 20 %) als ein gelbes Öl zu ergeben:
    LCMS (ES) m/e 201.0 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.53 (d, J 8.5 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.17 (q, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 1.27 (t, 3 H).
  • b) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylsäure-HCl-Salz
  • Zu Ethyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylat (5,0 g, 24,2 mmol) wurden HOAc (25 ml) und konz. HCl (25 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde gerührt und auf 100 °C für 6 h erhitzt, auf RT abgekühlt und zur Trockene aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde mit Et2O behandelt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (5,5 g, quantitativ) als einen weißen Feststoff zu ergeben: LCMS (ES) m/e 179,0 (M + H)+;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (br s, 2 H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3 H).
  • c) 2-(6-Aminopyridin-3-ylmethyl)acrylsäure-HCl-Salz
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 37 (b), mit der Ausnahme, dass Ethyl-2-(6-aminopyridin-3-ylmethyl)acrylat (3,1 g, 15 mmol) Ethyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylat ersetzte, ergab die Titelverbindung (3,0 g, 93 %) als einen weißen Feststoff: LCMS (ES) m/e 179,0 (M + H)+;
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (br s, 2 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.78 (s, 1 H),7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 3.45 (s, 2 H).
  • Zubereitung 38
  • Zubereitung von 2-(Methylaminomethyl)naphthalin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 40 Gew.-% Methylamin in H2O (50 ml, 581 mmol) in THF (50 ml) bei 0 °C wurde 2-(Brommethyl)naphthalin (10 g, 43 mmol) in einer Portion hinzugefügt. Der Reaktion wurde ermöglicht, sich auf RT zu erwärmen, und wurde für 16 h gerührt, und sie wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O aufgenommen und mit 1,0 N NaOH und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene aufkonzentriert. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (98:2 bis 9:1 CHCl3/Methanol, enthaltend 5 % NH4OH) ergab die Titelverbindung (3,95 g, 54 %) als ein klares Öl:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 3 H), 7.79 (s, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 2.53 (s, 3 H).
  • Zubereitung 39
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Amino-4-methylpyridin-3-yl)acrylsäure-HCl-Salz
  • a) 2-Amino-5-brom-4-methylpyridin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-4-methylpyridin (22 g, 203 mmol) in 48 % HBr (200 ml) bei 70 °C wurde tropfenweise eine Lösung aus 15 % H2O2 in H2O (60 ml) über 60 min hinzugefügt. Die Reaktion wurde etwas exothermisch und das Ölbad wurde nach 15 min entfernt. Die Reaktion wurde für eine zusätzliche Stunde gerührt und wurde dann in Eis (annähernd 500 ml) gegossen. Die klare Lösung wurde auf einen pH-Wert von 4–5 mit festem Na2CO3 (80 g, 755 mmol) eingestellt und die resultierende dicke weiße Suspension wurde filtriert. Das Filterkissen wurde mit einem kleinen Volumen von H2O gewaschen und trockengepresst. Trocknen unter Hochvakuum ergab eine 2:3-Mischung aus 2-Amino-5-brom-4-methylpyridin und 2-Amino-3,5-dibrom-4-methylpyridin (27,08 g). Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (50 % Ethylacetat/Hexan, dann Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (12,11 g, 32 %) als einen weißen Feststoff:
    LCMS (ES) m/e 187.2 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.03 (br s, 2 H), 2.17 (s, 3 H).
  • b) Ethyl-(E)-3-(6-amino-4-methylpyridin-3-yl)acrylat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-5-brom-4-methylpyridin (10 g, 54 mmol) in Propionitril (50 ml) wurden Ethylacrylat (17 ml, 157 mmol), DIEA (19 ml, 106 mmol), Palladium-(II)-Acetat (0,61 g, 2,7 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (1,64 g, 5,4 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde mit Argon gespült und am Rückfluss für 6 h gekocht, wurde dann auf RT abgekühlt und zur Trockene unter Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und durch ein Kissen aus Kieselsäuregel filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der verbleibende Rückstand wurde mit 1:1 Et2O/Petroleumether (50 ml) behandelt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (6,50 g, 59 %) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben:
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.40 (br s, 2 H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.24 (t, 3 H).
  • c) (E)-3-(6-Amino-4-methylpyridin-3-yl)acrylsäure-HCl-Salz
  • Zu Ethyl-(E)-3-(6-amino-4-methylpyridin-3-yl)acrylat (1,50 g, 7,3 mmol) wurden HOAc (15 ml) und konz. HCl (15 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 100 °C für 10 h gerührt, auf RT abgekühlt und zur Trockene aufkonzentriert. Behandeln mit Et2O, Filtrieren und Trocknen unter Vakuum ergaben die Titelverbindung (1,65 g, quantitativ) als einen weißen Feststoff:
    LCMS (ES) m/e 179.2 (M + H)+; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H, 8.28 (br s, 3 H), 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H).
  • Zubereitung 40
  • Zubereitung von 1,3-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • a) 1,3-Dimethyl-1H-indol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-Methylindol (15,0 g, 114 mmol) in trockenem DMF (200 ml) wurde NaH (60 %ige Dispersion in Öl, 5,0 g, 125 mmol) portionsweise hinzugefügt. Gasentwicklung wurde beobachtet. Die Mischung wurde für 30 min gerührt, dann wurde Iodmethan (8 ml, 129 mmol) in einer Portion hinzugefügt. Die Reaktion wurde exothermisch und wurde in einem Eisbad gekühlt. Nach 18 h bei RT wurde die Reaktion unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde mit H2O und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockene konzentriert. Aufreinigung durch Kurzwegdestillation unter Vakuum (bp 88–92 °C, 0,5 mmHg) ergab die Titelverbindung (16,10 g, 97 %) als ein blassgelbes Öl:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, 7.13 (t, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H).
  • b) 1,3-Dimethyl-1H-indol-2-carboxaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung aus Phosphoroxychlorid (7,0 ml, 75 mmol) in DMF (25 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus 1,3-Dimethylindol (12,0 g, 83 mmol) in trockenem DMF (6,0 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei RT für 2 h gerührt und wurde dann auf Eis gegossen. Die Mischung wurde mit einer Lösung aus NaOH (13,2 g, 330 mmol) in H2O (44 ml) basisch gemacht und wurde dann mit Et2O (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (10 % Ethylacetat/Hexane) ergab die Titelverbindung (13,03 g, 91 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff LCMS (ES) m/e 174.2 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H).
  • c) 1,3-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • Zu 1,3-Dimethyl-1H-indol-2-carboxaldehyd (13,0 g, 75 mmol) wurde eine Lösung aus 2,0 M Methylamin in Methanol (150 ml, 300 mmol) und HOAc (4,3 ml, 75 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei RT für 4 h gerührt, wurde dann auf 0 °C abgekühlt und Natriumcyanoborhydrid (5,0 g, 80 mmol) wurde portionsweise über 5 min hinweg hinzugefügt. Der Reaktion wurde dann ermöglicht, sich auf RT zu erwärmen. Nach 16 h wurde die Reaktion unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde Et2O aufgenommen. Die Lösung wurde mit 1,0 N NaOH und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (95:5 CHCl3/Methanol, enthaltend 5 % NH4OH) ergab die Titelverbindung (7,34 g, 52 %) als ein gelbes Öl:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.36 (br s, 1 H).
  • Zubereitung 41
  • Zubereitung 6-Brom-2-oxo-1,4-dihydro-2H-gyrido[2,3-d]-1,3-oxazin
  • a) 2-Amino-3-(hydroxymethyl)pyridin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Aminonicotinsäure (20 g, 145 mmol) in trockenem THF (200 ml) unter Argon wurde 1,0 M LiAlH4 in THF (300 ml, 300 mmol) vorsichtig portionsweise durch einen Rückflusskondensator über 4 h hinzugefügt. Die Reaktion wurde exothermisch und wurde ohne äußere Heizung dem Rückfluss unterzogen. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktion am Rückfluss für zusätzliche 16 h erhitzt, wurde dann auf 0 °C abgekühlt und sorgfältig durch die aufeinander folgende Zugabe von H2O (12 ml), 15 % NaOH in H2O (12 ml) und H2O (35 ml) abgelöscht. Die resultierende dicke Suspension wurde für 1 Stunde gerührt, wurde dann durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Filterkissen wurde mit THF (300 ml) gespült und das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert, um die Titelverbindung (17,04 g, 95 %) als einen blassgelben wächsernen Feststoff zu ergeben: LCMS (ES) m/e
    125.1 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (dd, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 5.65 (br s, 2 H), 5.16 (t, 1 H), 4.34 (d, J = 4.6 Hz, 2 H).
  • b) 2-Amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-3-(hydroxymethyl)pyridin (15,0 g, 121 mmol) in HOAc (300 ml) bei RT wurde Brom (6,2 ml, 121 mmol) tropfenweise über 1 h hinzugefügt. Nach ungefähr 15 min bildete sich eine Suspension. Nach der Zugabe wurde die Reaktion für eine zusätzliche Stunde gerührt und wurde dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde 1,0 M (500 ml) aufgenommen und die Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit einem kleinen Volumen Petroleumether behandelt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (18,45 g, 75 %) als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben:
    LCMS (ES) m/e 203.2 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 5.92 (br s, 2 H), 5.29 (br s, 1 H), 4.30 (s, 2 H).
  • c) 6-Brom-2-oxo-1,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]-1,3-oxazin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridin (3,0 g, 15 mmol) in Methanol (30 ml) wurden Dimethylcarbonat (5 ml, 60 mmol) und Natriummethoxid (25 gew.-%ige Lösung in Methanol, 4 ml, 17,4 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde am Rückfluss für 18 h erhitzt, auf RT abgekühlt und zur Trockene konzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde mit gesättigter wässriger NH4Cl(50 ml) zerrieben, filtriert, mit kaltem H2O (50 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (1,75 g, 51 %) als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben:
    LCMS (ES) m/e 229.0 (M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H).
  • Zubereitung 42
  • Zubereitung von 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)benzo[b]thiophen
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-Methylbenzo[b]thiophen-2-carboxaldehyd (0,5 g, 2,8 mmol) in Methanol (15 ml) wurden 2,0 M Methylamin in Methanol (6 ml, 12 mmol) und HOAc (0,32 ml, 5,7 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei RT für Stunden gerührt, dann wurde Natriumcyanoborhydrid (0,2 g, 3 mmol) in einer Portion hinzugefügt. Nach Rühren für zusätzliche 16 h wurde die Reaktion zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O aufgenommen und mit 1,0 N NaOH und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (95:5 CHCl3/Methanol, enthaltend 5 % NH4OH) ergab Titelverbindung (0,30 g, 56 %) als ein gelbes Öl:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.77 (br s, 1 H).
  • Zubereitung 43
  • Zubereitung von 2-(Methylaminomethyl)benzothiophen
  • a) N-Methylbenzothiophen-2-carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2,0 M Methylamin in THF (60 ml) und THF (60 ml) wurde tropfenweise bei 0 °C eine Lösung aus Benzothiophen-2-carbonylchlorid (10,8 g, 55 mmol) in THF (50 ml) über 15 min hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde der Reaktion ermöglicht, sich auf RT zu erwärmen und wurde dann unter Vakuum konzentriert. Behandeln mit einer kalten Lösung aus 4:1 H2O/Methanol (50 ml), Filtrieren und Trocknen unter Vakuum ergaben die Titelverbindung (10,35 g, 98 %) als einen weißen Feststoff MS (ES) m/e 191,9 (M + H)+.
  • a) 2-(Methylaminomethyl)benzothiophen
  • Zu einer gerührten Suspension N-Methylbenzothiophen-2-carboxamid (10,0 g, 52 mmol) in trockenem THF (75 ml) unter Argon wurde eine Lösung aus 1,0 M LiAlH4 in THF (135 ml, 135 mmol) über 15 min hinzugefügt. Die Reaktion wurde schnell klar und wurde am Rückfluss für 2 Tage gekocht. Nach Abkühlen auf 0 °C wurde die Reaktion vorsichtig mit der aufeinander folgenden Zugabe von H2O (5,1 ml), 15 % NaOH in H2O (5,1 ml) und H2O (15,3 ml) abgelöscht. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Celite® filtriert und das Filterkissen wurde mit Et2O (50 ml) gespült. Das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (9,11 g, 99 %) als ein blassgelbes Öl zu liefern, das sich im Tiefkühlgerät verfestigte:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 1.56 (br s, 1 H).
  • Zubereitung 44
  • Zubereitung von 2-Methyl-3-(methylaminomethyl)indol
  • Zu einer Lösung aus 2-Methylindol-3-carboxaldehyd (10,00 g, 62,84 mmol) in MeOH (100 ml) wurde 2 M CH3NH2 in MeOH (200 ml) hinzugefügt. Nach Rühren für 3 h bei RT wurde die Reaktionslösung zu einem gelben Öl aufkonzentriert, das sich unter Vakuum verfestigte. Dieser Feststoff wurde in Ethanol (350 ml) gelöst und NaBH4 (2,38 g, 62,8 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei RT für 6 h gerührt und wurde dann unter Vakuum konzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Na2CO3 (50 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (9:1 CHCl3/MeOH, enthaltend 5 % NH4OH) und Trocknen unter Hochvakuum ergab die Titelverbindung (6,88 g, 63 %) als einen schwach-gelben viskosen Feststoff: MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
  • Zubereitung 45
  • Zubereitung von 5-Brom-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on
  • Zu einer Lösung aus 2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on (5,00 g, 33,3 mmol) in HOAc (100 ml) wurde Br2 (2,6 ml, 50,0 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren für 48 h bei RT wurde die Reaktionslösung zu einem orangefarbenen Feststoff aufkonzentriert, der in 1 N NaOH (50 ml) suspendiert und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (9:1 CHCl3/MeOH, enthaltend 5 % NH4OH) und Trocknen unter Hochvakuum ergaben die Titelverbindung (5,49 g, 72 %) als einen gelben Feststoff: MS (ES) m/e 230 (M + H)+.
  • Zubereitung 46
  • Zubereitung von 5-Brom-2-acetylaminopyrimidin
  • Zu einer Lösung aus 5-Brom-2-aminopyrimidin (2,0 g, 11,5 mmol) in CH2Cl2 (75 ml) bei RT wurde 2,6-Lutidin (2,7 ml, 23,0 mmol), gefolgt von Acetylchlorid (0,99 g, 12,6 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren für 8 h wurde die Reaktionslösung unter Vakuum konzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde mit EtOAc (200 ml) gelöst, gewaschen mit H2O (100 ml) und Kochsalzlösung und über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (95:5 CHCl3/MeOH) und Trocknen unter Hochvakuum ergaben die Titelverbindung (1,74 g, 70 %) als einen gelben Feststoff: MS (ES) m/e 217 (M + H)+.
  • Zubereitung 47
  • Zubereitung von 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-6-methoxy-1H-indol
  • a) Methyl-1-methyl-6-methoxy-1H-indol-2-carboxylat
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1 (a), mit der Ausnahme, dass Methyl-6-methoxyindol-2-carboxylat Ethylindol-2-carboxylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (90 %) als ein gelbbrauner Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 220,2 (M + H)+.
  • b) N,1-Dimethyl-6-methoxy-1H-indol-2-carboxamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1(b), mit der Ausnahme, dass Methyl-1-methyl-6-methoxy-1H-indol-2-carboxylat Ethyl-1-methyl-1H-indol-2-carboxylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (95 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 219,2 (M + H)+ und 437,4 (2M + H)+.
  • c) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-6-methoxy-1H-indol
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1(c), mit der Ausnahme, dass N,1-Dimethyl-6-methoxy-1H-indol-2-carboxamid N,1-Dimethyl-1H-indol-2-carboxamid ersetzte, wurde die Titelverbindung (76 %) als ein hellgrauer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 205,2 (M + H)+, 409,4 (2M + H)+.
  • Zubereitung 48
  • Zubereitung von 1,7-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • a) 1,7-Dimethyl-1H-indol
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1 (a), mit der Ausnahme, dass 7-Methylindol Ethylindol-2-carboxylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (89 %) als ein gelbbrauner Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 146,2 (M + H)+.
  • b) 1,7-Dimethyl-1H-indol-3-carboxaldehyd
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 40 (b), mit der Ausnahme, dass 1,7-Dimethyl-1H-indol 1,3-Dimethylindol ersetzte, wurde die Titelverbindung (82 %) als ein hell gelbbrauner Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
  • c) 1,7-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 40 (c), mit der Ausnahme, dass 1,7-Dimethyl-1H-indol-3-carboxaldehyd 1,3-Dimethyl-1H-indol-1-carboxaldehyd ersetzte, wurde die Titelverbindung (98 %) als ein weißer kristalliner Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 189,2 (M + H)+.
  • Zubereitung 49
  • Zubereitung von 1,5-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • a) 1,5-Dimethyl-1H-indol
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1 (a), mit der Ausnahme, dass 5-Methylindol Ethylindol-2-carboxylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (92 %) als ein bernsteinfarbenes Öl zubereitet: MS (ES) m/e 146,2 (M + H)+.
  • b) 1,5-Dimethyl-1H-indol-3-carboxaldehyd
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 40 (b), mit der Ausnahme, dass 1,5-Dimethyl-1H-indol 1,3-Dimethylindol ersetzte, wurde die Titelverbindung (82 %) als ein hell gelbbrauner Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
  • c) 1,5-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 36, mit der Ausnahme, dass 1,5-Dimethyl-1H-indol-3-carboxaldehyd 1,3-Dimethyl-1H-indol-1-carboxaldehyd ersetzte, wurde die Titelverbindung (89 %) als ein Öl zubereitet: MS (ES) m/e 189,2 (M + H)+.
  • Zubereitung 50
  • Zubereitung von 1,6-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • a) 1,6-Dimethyl-1H-indol
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 1 (a), mit der Ausnahme, dass 5-Methylindol Ethylindol-2-carboxylat ersetzte, wurde die Titelverbindung (96 %) als ein bernsteinfarbenes Öl zubereitet: MS (ES) m/e 146,2 (M + H)+.
  • b) 1,6-Dimethyl-1H-indol-3-carboxaldehyd
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 40 (b), mit der Ausnahme, dass 1,5-Dimethyl-1H-indol 1,3-Dimethylindol ersetzte, wurde die Titelverbindung (99 %) als ein hell gelbbrauner Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 174,2 (M + H)+.
  • c) 1,6-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 36, mit der Ausnahme, dass 1,5-Dimethyl-1H-indol-3-carboxaldehyd 1,3-Dimethyl-1H-indol-1-carboxaldehyd ersetzte, wurde die Titelverbindung (95 %) als ein Öl zubereitet: MS (ES) m/e 189,2 (M + H)+.
  • Zubereitung 51
  • Zubereitung von 1-Benzyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • a) 3-(Methylaminomethyl)-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus Indol-3-carboxaldehyd (5,4 g, 34,1 mmol) in MeOH (30 ml) wurde eine Lösung aus 2,0 M CH3NH2 in MeOH (51,3 ml, 102,6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei RT über Nacht gerührt und wurde dann zu einem hellgelben Öl aufkonzentriert. Dieses Öl wurde in EtOH (40 ml) gelöst und NaBH4 (1,3 g, 34,1 mmol) wurde hinzugefügt. Nach 16 h wurde die Reaktion zu einem Schlamm konzentriert und in 10 % Na2CO3 (100 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Trocknen in Hochvakuum ließ die Titelverbindung (5,2 g, 94 %) als ein schwachgelbes Öl übrig: MS (ES) m/e 161 (M + H)+.
  • b) 3-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylaminomethyl]-1H-indol
  • N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (8,9 g, 35,7 mmol) wurde zu einer Lösung aus 3-(Methylaminomethyl)-1H-indol (5,2 g, 32,5 mmol) und Triethylamin (5,0 ml, 65,7 mmol) in DMF (100 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (33 % Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung (7,0 g, 74 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff: MS (ES) m/e 295 (M + H)+.
  • c) 3-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylaminomethyl]-1-benzyl-1H-indol
  • NaH (60 %ige Dispersion in Mineralöl, 0,15 g, 3,8 mmol) wurde portionsweise, wodurch die Gasentwicklung ermöglicht wurde, zu einer Lösung aus 3-[N-(benzyloxycarbonyl)-N-methylaminomethyl]-1H-indol (0,7 g, 2,5 mmol) in DMF (25 ml) bei 0 °C hinzugefügt. Nachdem die NaH-Zugabe abgeschlossen war, wurde Benzylbromid (1,2 ml, 10,0 mmol) bei 0 °C hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0 °C für 15 min und dann bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (33 % Ethylacetat/Hexane) ergab die Titelverbindung (0,9 g, 93 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff: MS (ES) m/e 385 (M + H)+.
  • d) 1-Benzyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • 3-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylaminomethyl]-1-benzyl-1H-indol (0,9 g, 2,3 mmol) wurde zu einer Suspension aus Pearlman-Katalysator (ungefähr 0,30 g) in MeOH bei RT in einem Parr-Kolben hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter 50 p.s.i. H2 gesetzt und für 5 h geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und das Filterkissen wurde mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, um die Titelverbindung (0,5 g, 86 %) als einen hellgelben Feststoff zu liefern: MS (ES) m/e 251 (M + H)+.
  • Zubereitung 52
  • Zubereitung von 2-Phenylamino-3-brompyridin
  • Eine Mischung aus 2,5-Dibrompyridin (10,2 g, 43 mmol) in Anilin (25 ml) wurde gerührt und am Rückfluss für 3 h gekocht. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und das meiste Anilin wurde unter Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung wurde zuerst mit 1,0 N Na2CO3 und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert. Behandeln mit Petroleumether, Filtration und Trocknen unter Vakuum ergaben die Titelverbindung (7,20 g, 67 %) als einen gelbbraunen Feststoff:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.31–7.39 (m, 4 H), 7.11 (m, 1 H), 6.79 (br s, 1 H); MS (ES) m/e 249.0 (M + H)+.
  • Zubereitung 53
  • Zubereitung von 1,2-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • a) 1,2-Dimethylindol-3-carboxaldehyd
  • Eine Lösung aus POCl3 (7,0 ml, 75 mmol) in DMF (100 ml) wurde für 5 min bei 0 °C gerührt und dann wurde 1,2-Dimethylindol (10,0 g, 69 mmol) in einer Portion hinzugefügt. Der Reaktion wurde ermöglicht, sich auf RT zu erwärmen, und wurde 4 h gerührt. Der dicke Schlamm wurde in Eiswasser (300 ml) gegossen und der Kolben wurde mit zusätzlichem Wasser (50 ml) gespült. Die wässrige Mischung wurde mit einer Lösung aus NaOH (13,2 g, 330 mmol) in H2O (50 ml) basisch gemacht und die dicke Suspension wurde filtriert, um den Feststoff zu sammeln. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (11,59 g, 97 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff zu ergeben:
    1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.21 (dt, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H).
  • b) 1,2-Dimethyl-3-(methyliminomethyl)-1H-indol
  • Zu 1,2-Dimethylindol-3-carboxaldehyd (11,50 g, 66,4 mmol) wurde eine Lösung aus 2 M Methylamin in Methanol (100 ml, 200 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 4 h bei RT gerührt und wurde dann zur Trockene aufkonzentriert, um die rohe Titelverbindung zu liefern:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.16 (d, 7 = 7.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7. 15 (t, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).
  • c) 1,2-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol
  • 1,2-Dimethyl-3-(methyliminomethyl)-1H-indol wurde in Ethanol (200 ml) aufgenommen und NaBH4 (2,6 g, 68,7 mmol) wurde portionsweise unter Rühren bei RT hinzugefügt (lebhafte Gasentwicklung). Nach 16 h wurde die Reaktion unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit wässriger 1,0 N NaOH (200 ml) basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Et2O (250 ml) extrahiert und die vereinigten Et2O-Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (5–10 % (5 % NH4OH/MeOH)/CHCl3) ergab die Titelverbindung (8,47 g, 68 %) als ein Öl, das sich im Tiefkühlgerät verfestigte:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H).
  • Zubereitung 54
  • Zubereitung von 3-(Methylaminomethyl)benzo[b]thiophen
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2 M Methylamin in Methanol (75 mmol, 150 mmol) wurden Benzo[b]thiophen-3-carboxaldehyd (5,3 g, 33 mmol) und HOAc (4,3 ml, 75 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei RT für 1 h gerührt und dann wurde NaBH3CN (2,1 g, 33 mmol) portionsweise über 5 min hinweg hinzugefügt. Die Reaktion wurde für zusätzliche 16 h gerührt und wurde dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O (300 ml) aufgenommen und zuerst mit 1,0 N NaOH (300 ml) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (5 % (5 % NH4OH/MeOH)/CHCl3) ergab die Titelverbindung (2,81 g, 48 %) als ein bräunliches Öl:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ · 7.87 (2d, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 1.5 (br s, 1 H).
  • Zubereitung 55
  • Zubereitung von 5-Brom-2.2'-dipyridylamin
  • Brom (3,0 ml, 58,2 mmol) wurden tropfenweise über 15 min hinweg zu einer gerührten Lösung aus 2,2'-Dipyridylamin (10 g, 58,4 mmol) in HOAc (100 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde schnell zu einer dicken Suspension. Nach 2 h wurde die Reaktion unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt (0,5 % (5 % NH4OH/MeOH)/CHCl3). Der resultierende Rückstand wurde mit Hexan behandelt und unter Vakuum getrocknet, was das Titelprodukt (1,77 g, 12 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff ergab:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 7.67 (t, 1 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.90 (t, 1 H); MS (ES) m/e 250.0 (M + H)+.
  • 5,5'-Dibrom-2,2'-dipyridylamin (4,04 g, 21 %) wurde ebenfalls als ein weißer Feststoff nach Behandeln mit Hexan und Trocknen unter Vakuum isoliert:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 7.88 (dd, 2 H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2 H); MS (ES) m/e 328.0 (M + H)+.
  • Zubereitung 56
  • Zubereitung von 2-(Methylaminomethyl)-3-methylbenzo[b]thiophen
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitungen 53 (b) und (c), mit der Ausnahme, dass 3-Methylbenzo[b]thiophen-2-carboxaldehyd (7,40 g, 42 mmol) 1,2-Dimethylindol-3-carboxaldehyd ersetzte, wurde die Titelverbindung (6,02 g, 75 %) als ein blassgelbes Öl zubereitet, das sich im Tiefkühlgerät verfestigte:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.77 (br s, 1 H).
  • Zubereitung 57
  • Zubereitung von 2-Methyl-3-(methylaminomethyl)benzo[b]thiophen
  • a) 2-Methylbenzo[b]thiophen-3-carboxaldehyd
  • SnCl4 (20 ml, 67 mmol) wurde über 5 min zu einer gerührten Lösung aus 2-Methylbenzo[b]thiophen (5,0 g, 33,7 mmol) in CH2Cl2 (75 ml) bei 0 °C unter Argonbegasung hinzugefügt. Nach 15 min wurde Dichlormethyl-methylether (3,7 ml, 41 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde zu einer gelblich gefärbten Suspension. Der Reaktion wurde ermöglicht, sich auf RT zu erwärmen und für 16 h gerührt zu werden, und wurde dann in Eiswasser gegossen (200 ml). Die wässrige Mischung wurde mit 1,0 N HCl (100 ml) angesäuert und solange gerührt, bis sich die Suspension auflöste. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (10 % Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung (5,83 g, 98 %) als einen weißen kristallinen Feststoff:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 2.93 (s, 3 H).
  • b) 2-Methyl-3-(methylaminomethyl)benzo[b]thiophen
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitungen 53 (b) und (c), mit der Ausnahme, dass 2-Methylbenzo[b]thiophen-3-carboxaldehyd (5,0 g, 28,4 mmol) 1,2-Dimethylindol-3-carboxaldehyd ersetzte, wurde die Titelverbindung (4,89 g, 90 %) als ein Öl zubereitet, das sich im Tiefkühlgerät verfestigte:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H).
  • Zubereitung 58
  • Zubereitung von 3,4-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiophen Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 24 (a), mit der Ausnahme, dass 3,4-Dimethylthieno[2,3-b]thiophen-2-carboxaldehyd (0,5 g, 2,5 mmol) das 1-Methylindol-2-carboxaldehyd ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,28 g, 53 %) als ein farbloses Öl zubereitet: MS (ES) m/e 212 (M + H)+.
  • Zubereitung 59
  • Zubereitung von 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)naphthalen
  • a) N,1-Dimethylnaphthalen-2-carboxamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 20 (a), mit der Ausnahme, dass 1-Methylnaphthalen-2-carboxylsäure (J. Org. Chem. 1965, 22, 3869; 0,3 g, 1,6 mmol) die 3-Methyl-2-inden-2-carboxylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,3 g, 94 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 200 (M + H)+,
  • b) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)naphthalen
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 20 (b), mit der Ausnahme, dass N,1-Dimethylnaphthalen-2-carboxamid (0,3 g, 1,5 mmol) das N,3-Dimethylinden-2-carboxamid ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,1 g, 36 %) als ein farbloses Öl zubereitet: MS (ES) m/e 186 (M + H)+.
  • Zubereitung 60
  • Zubereitung von 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin
  • a) 1-Methyl-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 40 (a), mit der Ausnahme, dass 7-Azaindol (2,28 g, 1,83 mmol) das 3-Methylindol ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,4 g, 58 %) als ein gelbes Öl zubereitet: MS (ES) m/e 133 (M + H)+.
  • b) 1-Methyl-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-carboxaldehyd
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 40 (b), mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin (0,7 g, 5,3 mmol) das 1,3-Dimethylindol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,4 g, 47 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 161(M + H)+.
  • c) 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 40 (c), mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-carboxaldehyd (0,4 g, 2,5 mmol) das 1,3-Dimethyl-1H-indol-2-carboxaldehyd ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,2 g, 45 %) als ein gelbes Öl zubereitet: MS (ES) m/e 176 (M + H)+.
  • Zubereitung 61
  • Zubereitung von 2,3-Dihydro-8-(methylaminomethyl)-1H-3a-azacyclopenta[α]inden
  • a) 2,3-Dihydro-1H-3a-azacyclopenta[α]inden-8-carboxaldehyd
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 40 (b), mit der Ausnahme, dass 2,3-Dihydro-1H-3a-azacyclopenta[α]inden (J. Med. Chem., 1965, 8, 700; 0,24 g, 1,53 mmol) das 1,3-Dimethylindol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,17 g, 60 %) als ein gelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 186 (M + H)+.
  • b) 2,3-Dihydro-8-(methylaminomethyl)-1H-3a-azacyclopenta[α]inden
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 40 (c), mit der Ausnahme, dass 2,3-Dihydro-1H-3a-azacyclopenta[α]inden-8-carboxaldehyd (0,17 g, 0,92 mmol) das 1,3-Dimethyl-1H-indol-2-carboxaldehyd ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,1 g, 54 %) als ein gelbes Öl zubereitet: MS (ES) m/e 201 (M + H)+.
  • Die folgenden Beispiele erläutern Verfahren für die Zubereitung der biologisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung aus Zwischenverbindungen, wie jene in den vorangegangenen Zubereitungen beschriebenen.
  • Beispiel 1
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • EDC (0,70 g, 3,7 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (0,61 g, 3,7 mmol), 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol (0,65 g, 3,7 mmol), HOBt · H2O (0,50 g, 3,7 mmol) und Triethylamin (0,52 ml, 3,7 mmol) in DMF (30 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 % NaHCO3 verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (3 % MeOH/CH2Cl2) ergab einen farblosen, fließfähigen Feststoff, der mit Et2O behandelt wurde und der getrocknet wurde. Die Titelverbindung (1,0 g, 83 %) wurde als ein weißer Feststoff gewonnen:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (br s, 1 H), 7.45 – 7.70 (m, 3 H), 7.00 – 7.30 (m, 3 H), 6.69 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 6.30 – 6.50 (m, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 4.67 (br s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H); MS (ES) m/e 321 (M + H)+. Analyse berechnet für C19H20N4O · 0.40 H2O: C, 69.66; H, 6.40; N, 17.10. Gefunden: C, 69.99; H, 6.27; N, 16.84.
  • Beispiel 2
  • Zubereitung von (E)4-Aminophenyl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • EDC (218 mg, 1,14 mmol) wurde zu einer Lösung aus 4-Aminozimtsäurehydrochlorid (220 mg, 1,10 mmol), 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol (0,20 g, 1,15 mmol), HOBt · H2O (154 mg, 1,14 mmol) und Triethylamin (0,20 ml, 1,43 mmol) in DMF (20 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 % NaHCO3 verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 × 30 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (3 % MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (68 mg, 19 %) als einen gelben Schaum:
    1H NMR (360 MHz, DMSO-d6, 330K) δ 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 7.06 – 7.15 (m, 1 H), 6.94 – 7.03 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 5.25 (br s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H); MS (ES) m/e 320 (M + H)+.
  • Analyse berechnet für C20H21N3O · 0.20 H2O: C, 74.37; H, 6.68; N, 13.01. Gefunden: C, 74.21; H, 6.60; N, 12.80.
  • Beispiel 3
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(pyridin-3-yl)acrylamid
  • EDC (0,22 g, 1,14 mmol) wurde zu einer Lösung aus Trans-3-(3-pyridyl)acrylsäure (0,17 g, 1,14 mmol), 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol (0,20 g, 1,15 mmol) und HOBt · H2O (0,15 g, 1,11 mmol) in DMF (10 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 % NaHCO3 verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (3 % MeOH/CH2Cl2), gefolgt von präparativer TLC (3 % MeOH/CH2Cl2) ergaben die Titelverbindung (0,14 g, 40 %) als einen weißen Feststoff: 1H NMR (360 MHz, CDCl3) zeigte eine Mischung im Verhältnis von annähernd 8:1 für die geometrischen Amidisomere an; für das geometrische Hauptisomer:
    δ 8.79 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.84 (d, J 7.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.38 – 7.48 (m, 2 H), 1.19 – 7.27 (m, 1 H), 7.08 – 7.17 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H); MS (ES) m/e 306 (M + H)+. Analyse berechnet für C19H19N3O · 0.20 H2O: C, 73.86; H, 6.33; N, 13.60. Gefunden: C, 73.52; H, 6.32; N, 13.43.
  • Beispiel 4
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indazol-3-ylmethyl=acrylamid
  • a) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indazol-3-ylmethyl)acrylamid
  • EDC (230 mg, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (164 mg, 1,0 mmol), 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indazol (210 mg, 1,2 mmol), HOBt · H2O (162 mg, 1,2 mmol) und Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol) in trockenem DMF (5 ml) bei RT hinzugefügt. Nach 18 h wurde die Mischung aufkonzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (5 % EtOH/EtOAc) ergab die Titelverbindung (238 mg, 74 %) als einen weißen Schaum:
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.83 (bs, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H); MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
  • Beispiel 5
  • Zubereitung von (E)-3-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • a) (E)-3-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4)oxazin-7-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • EDC (230 mg, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl)acrylsäure (206 mg, 1,0 mmol), 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol (209 mg, 1,2 mmol), HOBt · H2O (162 mg, 1,2 mmol) und Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol) in trockenem DMF (5 ml) bei RT hinzugefügt. Nach 18 h wurde die Mischung konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (5 % EtOH/EtOAc) ergab die Titelverbindung (23 8 mg, 66 %) als einen gelben Feststoff:
    1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.99–6.95 (m, 8 H), 6.40 (s, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.11 (bs, 2 H), 3.72 (bs, 3 H), 3.67 (bs, 2 H), 3.08 (s, 3 H); für das geometrische Nebenisomer δ 6,15 (s, 1H), 5,02 (s, 2 H), 2,96 (s, 3 H); MS (ES) m/e 363 (M + H)+.
  • Beispiel 6
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-[(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • a) (E)-N-Methyl-N-[(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • EDC (203 mg, 1,06 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylsäure (180 mg, 0,88 mmol), 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol (185 mg, 1,06 mmol), HOBt H2O (143 mg, 1,06 mmol) und Et3N (0,31 ml, 2,2 mmol) in trockenem DMF (5 ml) bei RT hinzugefügt.
  • Nach 18 h wurde die Mischung konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (10 % EtOH/EtOAc) ergab die Titelverbindung (222 mg, 70 %) als einen gelben Feststoff:
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99–6.82 (m, 8 H), 6.40 (s, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 3.29 (m, 3 H), 3.07 (m, 3 H), 2.73 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H); für das geometrische Nebenisomer δ 6,16 (s, 1 H), 5,00 (s, 2 H); MS (ES) m/e 361 (M + H)+.
  • Beispiel 7
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[2,3-b]thiophen-2- ylmethyl)acrylamid
  • a) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[2,3-b]thiophen-2-ylmethyl)acrylamid
  • EDC (230 mg, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (164 mg, 1,0 mmol), 2-(Methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiophen (220 mg, 1,2 mmol), HOBt · H2O (162 mg, 1,2 mmol) und Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol) in trockenem DMF (5 ml) bei RT hinzugefügt. Nach 18 h wurde die Mischung konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (5 % EtOH/EtOAc) ergab die Titelverbindung (138 mg, 42 %) als einen gelbbraunen Feststoff
    1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, 7.84 (bs, 1 H), 7.57 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 6.44 (m, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H); für das geometrische Nebenisomer δ 5,00 (s, 2 H), 2,95 (s, 3 H); MS (ES) m/e 330 (M + H)+.
  • Beispiel 8
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[3,2-b]thiophen-2-ylmethyl)acrylamid
  • a) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[3,2-b]thiophen-2-ylmethyl)acrylamid
  • EDC (230 mg, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (164 mg, 1,0 mmol), 2-(Methylaminomethyl)thieno[3,2-b]thiophen (220 mg, 1,2 mmol), HOBt · H2O (162 mg, 1,2 mmol) und Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol) in trockenem DMF (5 ml) bei RT hinzugefügt. Nach 18 h wurde die Mischung mit H2O verdünnt und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Feststoff wurde in 1:1 MeOH/H2O aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde zu annähernd 1/3 des Volumens aufkonzentriert. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (139 mg, 42 %) als einen hell gelbbraunen Feststoff zu liefern:
    1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.83 (bd, 1 H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.40 (m, 3 H), 6.45 (m, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H); für das geometrische Nebenisomer δ 5,00 (s, 2 H), 2,95 (s, 3 H); MS (ES) m/e 330 (M + H)+.
  • Beispiel 9
  • Zubereitung von (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • a) (E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • EDC (230 mg, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)acrylsäure (189 mg, 1,0 mmol), 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol (209 mg, 1,2 mmol), HOBt · H2O (162 mg, 1,2 mmol) und Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol) in trockenem DMF (5 ml) bei RT hinzugefügt. Nach 18 h wurde die Mischung mit H2O verdünnt. Die Titelverbindung (193 mg, 56 %) wurde als ein weißer Feststoff durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet:
    1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.72 (s, 1 H), 8.50 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.13 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H);
    für das geometrische Nebenisomer δ 8,68 (s, 1H), 8,47 (s, 2 H), 6,19 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H); MS (ES) m/e 346 (M + H)+.
  • Beispiel 10
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(6-methyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-ylmethyl)acrylamid
  • a) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(6-methyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-ylmethyl)acrylamid
  • EDC (132 mg, 0,69 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (95 mg, 0,58 mmol), 6-Methyl-5-(methylaminomethyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol (142 mg, 0,69 mmol), HOBt · H2O (93 mg, 0,69 mmol) und Et3N (0,16 ml, 1,16 mmol) in trockenem DMF (3 ml) bei RT hinzugefügt. Nach 18 h wurde die Mischung mit H2O verdünnt und mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH aufgenommen und durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (65 mg, 34 %) als einen gelben Feststoff zu ergeben:
    1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.15 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 6.96 (m, 2 H), 6.43 (m, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H);
    für das geometrische Nebenisomer δ 4,87 (s, 2 H), 2,90 (s, 3 H); MS (ES) m/e 327 (M + H)+.
  • Beispiel 11
  • Zubereitung von (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)acrylsäure (0,50 g, 3,0 mmol) (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,86 g, 89 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
  • Beispiel 12
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 2-(Methylaminomethyl)benzo[b]thiophen (0,47 g, 2,68 mmol) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,71g, 91 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 324 (M + H)+.
  • Beispiel 13
  • Zubereitung von (E)-3-6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-2-butenamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylsäure (0,40 g, 2,24 mmol) (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,65 g, 87 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
  • Beispiel 14
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)acrylsäure (0,40 g, 2,24 mmol)(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,70 g, 94 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
  • Beispiel 15
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)acrylsäure (1,00 g, 5,62 mmol)(E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,78 g, 95 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
  • Beispiel 16
  • Zubereitung von (E)-3-(6-acetylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Zu einer gerührten Suspension aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-[(1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl]acrylamid (0,50 g, 1,56 mmol) und NaHCO3 (0,51 g, 6,09 mmol) in THF (75 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,38 g, 3,74 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde am Rückfluss für 24 h gekocht und dann konzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert und auf Kieselsäuregel gereinigt (95:5 CHCl3/CH3OH) um die Titelverbindung (0,54 g, 96 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff zu ergeben: MS (ES) m/e 363 (M + H)+.
  • Beispiel 17
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)acrylsäure (0,40 g, 2,24 mmol) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte und dass 2-(Methylaminomethyl)benzo[b]thiophen (0,44 g, 2,47 mmol) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,69 g, 91 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 338 (M + H)+.
  • Beispiel 18
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(naphthalen-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)acrylsäure (0,40 g, 2,24 mmol) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte und dass 2-(Methylaminomethyl)naphthalen (0,42 g, 2,47 mmol) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,65 g, 87 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 332 (M + H)+.
  • Beispiel 19
  • Zubereitung aus (E)-3-[6-Acetylamino-5-methylpyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 16, mit der Ausnahme, dass (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (0,47 g, 1,4 mmol) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-[(1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl]acrylamid ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,49 g, 93 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
  • Beispiel 20
  • Zubereitung von (E)-3[6-Amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]acrylsäure (0,40 g, 2,1 mmol) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,56 g, 77 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 351(M + H)+.
  • Beispiel 21
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • a) N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Zu einer Lösung aus 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol (0,78 g, 4,5 mmol) aus Zubereitung 1 und Triethylamin (1,4 ml, 10,0 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) bei 5 °C wurde Acryloylchlorid (0,41 ml, 4,95 mmol) hinzugefügt. Nach 45 min wurde die Reaktionslösung auf H2O gegossen und die Schichten wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde bei Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu liefern. Dieses wurde direkt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • b) (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (a), mit der Ausnahme, dass N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (0,90 g, 3,96 mmol) Benzylacrylat ersetzte und 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on (0,60 g, 2,64 mmol) 2-Amino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,85 g, 86 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 375 (M + H)+.
  • Beispiel 22
  • Zubereitung von (E)-3-[6-Amino-5-[(2-hydroxyethylamino)carbonyl]pyridin-3-yl]-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-[6-Amino-5-[(2-hydroxyethylamino)carbonyl]pyridin-3-yl]acrylsäure (1,35 g, 5,4 mmol) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,95 g, 89 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 408 (M + H)+.
  • Beispiel 23
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(3-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)acrylamid
  • a) N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Zu einer Lösung aus 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol (0,96 g, 5,5 mmol) aus Zubereitung 1 und Triethylamin (1,54 ml, 11,0 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) bei 5 °C wurde Acryloylchlorid (0,48 ml, 6,0 mmol) hinzugefügt. Nach 45 min wurde die Reaktionslösung auf Wasser gegossen und die Schichten wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu liefern. Dieses wurde direkt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • b) (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(3-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Zubereitung 2 (a), mit der Ausnahme, dass N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (1,25 g, 5,5 mmol) Benzylacrylat ersetzte und dass 6-Brom-3-methyl-3,4-dihydro-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on (0,80 g, 3,3 mmol) 2-Amino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,62 g, 49 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 390 (M + H)+.
  • Beispiel 24
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 4-Methyl-5-(methylaminomethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol(0,60 g, 3,3 mmol) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,90 g, 92 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 327 (M + H)+.
  • Beispiel 26
  • Zubereitung von (E)-3-[6-Aminopyridin-3-yl]-N-methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl)acrylamid
  • EDC (0,383 g, 2,0 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (0,328 g, 2,0 mmol), 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid (0,420 g, 2,0 mmol), HOBt · H2O (0,306 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (0,57 ml, 4,0 mmol) in wasserfreiem DMF (18 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 % NaHCO3 verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (3 % MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (0,33 g, 52 %) als einen farblosen Feststoff: MS (ES) m/e 320,2 (M + H)+.
  • Analyse berechnet für C20H21N3O · 0,4 H2O: C, 73,57; H, 6,72; N, 12,86. Gefunden: C, 73,94; H, 6,92; N, 12,50.
  • Beispiel 27
  • Zubereitung von (E)-3-[6-Aminopyridin-3-yl]-N-(1H-inden-2-ylmethyl-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen in Beispiel 26, mit der Ausnahme, dass 2-(Methylaminomethyl)indenhydrochlorid 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,23 g, 38 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff gewonnen: MS (ES) m/e 306,2 (M + H)+. Analyse berechnet für C19H19N3O · 0,125 H2O: C, 74,18; H, 6,30; N, 13,64. Gefunden: C, 74,21; H, 6,25; N, 13,27.
  • Beispiel 28
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(4-methoxy-1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N- methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 26, mit der Ausnahme, dass 4-Methoxy-1-methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indolliydrochlorid 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,115 g, 68 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff gewonnen: MS (ES) m/e 351,2 (M + H)+. Analyse berechnet für C20H22N4O2: C, 68,55; H, 6,32; N, 15,98. Gefunden: C, 68,15; H, 6,33; N, 15,73.
  • Beispiel 29
  • Zubereitung von (E)-3-[6-(Acetylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl)acrylamid
  • Zu einer Lösung aus (E)-3-[6-Aminopyridin-3-yl]-N-methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl)acrylamid (0,159 g, 0,5 mmol) aus Beispiel 26 in wasserfreiem THF (20 ml) wurde NaHCO3 (0,126 g, 1,5 mmol), gefolgt von Essigsäureanhydrid (0,153 g, 0,15 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde am Rückfluss für 40 h gekocht und wurde dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen H2O und EtOAc verteilt und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, um die Titelverbindung (0,135 g, 74,8 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff zu ergeben: MS (ES) m/e 362,2 (M + H)+. Analyse berechnet für C22H23N3O2 · 0,25 H2O: C, 72,20; H, 6,47; N, 11,47. Gefunden: C, 72,42; H, 6,45; N, 11,07.
  • Beispiel 30
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1,4-dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen in Beispiel 26, mit der Ausnahme, dass 1,4-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indolhydrochlorid 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)-indenhydrochlorid ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,088 g, 52,7 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff gewonnen: MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+. Analyse berechnet für C20H22N4O · 0,125 H2O: C, 71,35; H, 6,66; N, 16,64. Gefunden: C, 71,23; H, 6,65; N, 16,67.
  • Beispiel 31
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • a) N-Methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl)acrylamid
  • Zu einer Lösung aus 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid (0,132 g, 0,63 mmol) aus Zubereitung 19 und Triethylamin (0,19 g, 1,89 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) bei 0 °C wurde eine Lösung aus Acryloylchlorid ( 0,06 ml, 0,7 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0 °C für 1 h gerührt und wurde dann in Wasser gossen. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (0,145 g, quantitativ) als einen öligen Feststoff zu ergeben: MS (ES) m/e 228,2 (M + H)+.
  • b) (E)-N-Methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • Eine Mischung aus 6-Brom-3,4-dihydro-1X-1,8-naphthyridin-2-on (0,096 g, 0,42 mmol), aus Zubereitung 15, und N-Methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl)acrylamid (0,141g, 0,62 mmol) in Propionitril (10 ml) wurde mit (i-Pr)2NEt (0,15 ml, 0,08 mmol), Palladiumacetat (0,014 g, 0,062 mmol) und (o-tolyl)3P (0,025 g, 0,08 mmol) behandelt und die resultierende Mischung wurde an leichtem Rückfluss gekocht. Nach 18 h wurde die Reaktion abgekühlt, durch Celite® filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (2 % MeOH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (0,06 g, 41 %) als einen glasigen Feststoff MS (ES) m/e 374,2 (M + H)+. Analyse berechnet für C23H23N3O2 · 1,25 H2O: C, 69,76; H, 6,41; N, 10,61. Gefunden: C, 69,86; H, 6,67; N, 10,51.
  • Beispiel 32
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-propylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-2-(propylaminomethyl)-1H-indol (0,2 g, 1 mmol) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,14 g, 40 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 349 (M + H)+.
  • Beispiel 33
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(5-fluor-1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 5-Fluor-2-(methylaminomethyl)-1H-indol (0,192 g, 1 mmol) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,1 g, 30 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 339 (M + H)+.
  • Beispiel 35
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(benzofuran-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 2-(Methylaminomethyl)benzofuran (0,17 g, 1,1 mmol) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,10 g, 30 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 308 (M + H)+.
  • Beispiel 36
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-3-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-[6-(Methylamino)pyridin-3-yl]acrylsäure (0,15 g, 0,84 mmol) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,1 g, 37 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
  • Beispiel 37
  • Zubereitung von (E)-3-[6-(Dimethylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-[6-(Dimethylamino)pyridin-3-yl]acrylsäure (0,20 g, 1,0 mmol) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,22 g, 63 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 349 (M + H)+.
  • Beispiel 38
  • Zubereitung von (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-cyclopropyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 2-(Cyclopropylamino)-1-methyl-1H-indol (0,22 g, 1,1 mmol) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,154 g, 53 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 347 (M + H)+.
  • Beispiel 39
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl-N-methyl-N-(quinolin-3-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 3-(Methylaminomethyl)quinolin (0,172 g, 1 mmol) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,100 g, 31 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 319 (M + H)+.
  • Beispiel 40
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(6-methylpyridin-3-yl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-(6-Methylpyridin-3-yl)acrylsäure (0,18 g, 1,1 mmol) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,11 g, 31 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 320 (M + H)+.
  • Beispiel 41
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(2-oxopropylamino)pyridin-3-yl]acrylamid
  • Zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (0,12 g, 0,32 mmol), aus Beispiel 1, in DMF (1 ml) wurden NaH (14 mg, 60 %ige Dispersion in Öl, 0,35 mmol) und 1-Brom-2,2-dimethoxy-propan (0,05 ml, 0,37 mmol) hinzugefügt. Nach 18 h bei RT wurde die Reaktion durch TLC-Analyse abgeschlossen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt (YMC CombiPrep® ODS-A, 10 % bis 90 % CH3CN/H2O + 0,1 % TFA), um die Titelverbindung (11,6 mg) als ein blassgelbes Öl zu ergeben: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 2:1-Mischung aus geometrischen Isomeren, geometrische Nebenisomere kursiv) δ 9,28 und 9,22 (s, 1 H), 8,60 und 8,52 (s,
    1 H), 8.25 und 8.15 (d, 1 H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.15 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 6.55 und 6.25 (s, 1 H), 5.05 und 4.95 (s, 2 H), 3. 72 und 3.68 (s, 3 H), 3.50 und 3.48 (s, 3 H), 3.35 (s, 2 H), 3.15 und 3.10 (s, 3 H). MS (ES+) m/e 376.3 (M + H)+.
  • Nicht umgesetztes (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (68 mg) wurde ebenfalls wiedergewonnen.
  • Beispiel 42
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • EDC (0,30 g, 1,58 mmol) wurde zu einer Lösung aus 3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (0,26 g, 1,58 mmol), 2-(Methylaminomethyl)-1H-indol (0,23 g, 1,43 mmol), HOBt · H2O (0,21 g, 1,58 mmol) und Diisopropylethylamin (0,51 ml, 2,86 mmol) in DMF (20 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (10 % MeOH/CHCl3) ergab die Titelverbindung (0,30 g, 68 %) als einen hellgelben Feststoff: MS (ES) m/e 307 (M + H)+.
  • Beispiel 43
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1-ethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • EDC (0,84 g, 4,38 mmol) wurde zu einer Lösung aus 3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (0,72 g, 4,38 mmol), 1-Ethyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol (0,75 g, 3,98 mmol), HOBt · H2O (0,59 g, 4,38 mmol) und Diisopropylethylamin (1,40 ml, 7,96 mmol) in DMF (30 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (5 % MeOH/CHCl3) ergab die Titelverbindung (0,40 g, 30 %) als einen hell gelbbraunen Feststoff: MS (ES) m/e 335 (M + H)+.
  • Beispiel 44
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)acrylamid
  • EDC (0,35 g, 1,89 mmol) wurde zu einer Lösung aus of 3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (0,31g, 1,89 mmol), 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol (0,30 g, 1,72 mmol), HOBt · H2O (0,24 g, 1,89 mmol) und Diisopropylethylamin (0,60 ml, 3,44 mmol) in DMF (20 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (5 % MeOH/CHCl3) ergab die Titelverbindung (0,30 g, 55 %) als einen hellgelben Feststoff: MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
  • Beispiel 45
  • Zubereitung von (E)-3-[6-((E)-but-2-enoylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Crotonsäureanhydrid (0,29 ml, 1,96 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (0,16 g, 0,49 mmol) und Natriumbicarbonat (0,20 g, 2,45 mmol) in THF (30 ml) bei RT hinzugefügt und die Reaktion wurde am Rückfluss unter Stickstoffbegasung gekocht. Nach 48 h wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (0,10 g, 53 %) als einen gelbbraunen Feststoff zu liefern: MS (ES) m/e 389 (M + H)+.
  • Beispiel 46
  • Zubereitung von (E)-3-[6-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)pyridin-3-yl]-N-methyl-N(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Phthalinsäureanhydrid (0,81 g, 5,48 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (0,44 g, 1,37 mmol) und Natriumbicarbonat (0,58 g, 6,85 mmol) in THF (70 ml) bei RT hinzugefügt und die Reaktion wurde am Rückfluss unter Stickstoffbegasung gekocht. Nach 48 h wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (Ethylacetat) gereinigt. Die Titelverbindung (0,21 g, 33 %) wurde als ein weißer Feststoff gewonnen: MS (ES) m/e 451 (M + H)+.
  • Beispiel 47
  • Zubereitung von (E)-3-[6-((2-carboxybenzoyl)aminolpyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Phthalinsäureanhydrid (0,81 g, 5,48 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (0,44 g, 1,37 mmol) und Natriumbicarbonat (0,58 g, 6,85 mmol) in THF (70 ml) bei RT hinzugefügt und die Reaktion wurde am Rückfluss unter Stickstoffbegasung gekocht. Nach 48 h wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (10 % MeOH/CHCl3) ergab die Titelverbindung (0,10 g, 16 %) als einen hellgelben Feststoff: MS (ES) m/e 469 (M + H)+.
  • Beispiel 48
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(propionylamino)pyridin-3-yl]acrylamid
  • Propionsäureanhydrid (0,90 ml, 7,04 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (0,56 g, 1,76 mmol) und Natriumbicarbonat (0,74 g, 8,8 mmol) in THF (40 ml) bei RT hinzugefügt und die Reaktion wurde am Rückfluss unter Stickstoffbegasung gekocht. Nach 48 h wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (0,35 g, 53 %) als einen weißen Feststoff: MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
  • Beispiel 49
  • Zubereitung von (E)-3-[6-(3-Ethylureido)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Ethylisocyanat (0,13 ml, 1,68 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (0,27 g, 0,84 mmol) und Triethylamin (0,29 ml, 2,1 mmol) in DMF (30 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 6 Tage gerührt, wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (80 mg, 24 %) als einen hellgelben Feststoff: MS (ES) m/e 392 (M + H)+.
  • Beispiel 50
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(3-methylureido)pyridin-3-yl]acrylamid
  • Methylisocyanat (0,18 ml, 3,05 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (0,20 g, 0,61 mmol) und Triethylamin (0,17 ml, 1,22 mmol) in DMF (20 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 5 Tage gerührt, wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (0,10 g, 43 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff MS (ES) m/e 378 (M + H)+.
  • Beispiel 51
  • Zubereitung von (E)-3-[6-(Acetylamino)pyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)acrylamid
  • Essigsäureanhydrid (0,12 ml, 1,24 mmol) wurde zu einer Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid (0,10 g, 0,31 mmol) und Natriumbicarbonat (0,13 g, 1,55 mmol) in THF (20 ml) bei RT hinzugefügt und die Reaktion wurde am Rückfluss unter Stickstoffbegasung gekocht. Nach 48 h wurde die Reaktion in Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (50 mg, 45 %) als einen weißen Feststoff MS (ES) m/e 363 (M + H)+.
  • Beispiel 52
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methyl-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylsäure-HCl-Salz (0,5 g, 2,3 mmol) in trockenem 1:1 DMF/CH2Cl2 (30 ml) bei RT wurden 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol (0,42 g, 2,4 mmol), HOBt · H2O (0,32 g, 2,4 mmol), Et3N (0,66 ml, 4,7 mmol) und EDC (0,46 g, 2,4 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren für 24 h wurde die Reaktion zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (4 % Methanol/CHCl3), gefolgt von Behandeln mit Ethylacetat/Hexan, ergaben die Titelverbindung (0,55 g, 75 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff:
    LCMS (ES) m/e 335.2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ 7.96 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (2, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.17 (br s, 2 H).
  • Beispiel 53
  • Zubereitung von 2-(6-Aminopyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 52, mit der Ausnahme, dass 2-(6-Aminopyridin-3-ylmethyl)acrylsäure-HCl-Salz (0,50 g, 2,3 mmol) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methylacrylsäure-HCl-Salz ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,55 g, 75 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff nach der Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (4 % Methano/CHCl3) zubereitet:
    LCMS (ES) m/e 335.2 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, 7 = 7.6 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.01 (r, 1 H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.83 (br s, 2 H), 5.23 (s, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.36 (s, 2 H), 2.82 (s, 3 H).
  • Beispiel 54
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(naphthalin-2-ylmethyl)acrylamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (0,30 g, 1,8 mmol) in 1:1 DMF/CH2Cl2 (25 ml) wurden 2-(Methylaminomethyl)naphthalin (0,34 g, 2 mmol), HOBt · H2O (0,27 g, 2 mmol), Et3N (0,28 ml, 2 mmol) und EDC (0,38 g, 2 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren bei RT für 16 h wurde die Reaktion unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockene konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (4 % Methanol/CHCl3), Behandeln mit 1:1 Ethylacetat/Hexan, Filtration und Trocknen unter Vakuum ergaben die Titelverbindung (0,49 g, 81 %) als einen gebrochenweißen Feststoff LCMS (ES) m/e 318,0 (M + H)+.
  • Beispiel 55
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Amino-4-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus (E)-3-(6-Amino-4-methylpyridin-3-yl)acrylsäure-HCl-Salz (0,70 g, 3,3 mmol) in 1:1 DMF/CH2Cl2 (30 ml) wurden Et3N (0,42 ml, 3 mmol), 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol (0,50 g, 2,9 mmol), HOBt · H2O (0,41g, 3 mmol) und DCC (0,70 g, 3 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren bei RT für 16 h wurde die Reaktion unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit 1,0 N Na2CO3 und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (4 % Methanol/CHCl3) ergab die Titelverbindung (0,74 g, 74 %) als einen blassgelben Feststoff: LCMS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
  • Beispiel 56
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1,3-dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,3-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol (0,6 g, 3,2 mmol) in 1:1 DMF/CH2Cl2 (25 ml) wurden (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (0,50 g, 3 mmol), HOBt · H2O (0,43 g, 3,2 mmol) und DCC (0,66 g, 3,2 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren bei RT für 16 h wurde die Reaktion unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (3 % Methanol/CHCl3) ergab die Titelverbindung (0,83 g, 83 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff: LCMS (ES) m/e 335,4 (M + H)+.
  • Beispiel 57
  • Zubereitung von (E)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]-1,3-oxazin-6-yl)acrylamid
  • a) N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol (1,0 g, 5,7 mmol) aus Zubereitung 1 und Et3N (0,9 ml, 6,4 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) bei 0 °C wurde tropfenweise Acryloylchlorid (0,51 ml, 6 mmol) über 5 min hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0 °C für 1 h gerührt und wurde dann in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockene aufkonzentriert, um die Titelverbindung (1,19 g, 91 %) als ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet: TLC (Kieselsäuregel, 50 % EtOAc/Hexan) Rf = 0,31.
  • b) (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]-1,3-oxazin-6-yl)acrylamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (1,19 g, 5,2 mmol) in Propionitril (50 ml) wurden 6-Brom-2-oxo-1,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]-1,3-oxazine (1,1 g, 4,9 mmol), DIEA (1,75 ml, 10 mmol), Palladium-(II)-Acetat (112 mg, 0,5 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (304 mg, 1,0 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde mit Argon gespült und am Rückfluss für 16 h gekocht, wurde dann auf RT abgekühlt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CHCl3 aufgenommen und die Lösung wurde durch ein Kissen aus Kieselsäuregel (3 % Methanol/CHCl3) filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat behandelt, durch Saugfiltration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (1,02 g, 55 %) als einen gebrochenweißen Feststoff ergab: LCMS (ES) m/e 377,4 (M + H)+.
  • Beispiel 58
  • Zubereitung von (E)-N-(1,3-Dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methyl-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • a) N-(1,3-Dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,3-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)indol (1,5 g, 8 mmol), aus Zubereitung 40, und Et3N (1,12 ml, 8 mmol) in CH2Cl2 (75 ml) bei 0 °C wurde Acryloylchlorid (0,65 ml, 8 mmol) tropfenweise über 5 min hinweg hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 0 °C für 1 Stunde gerührt und wurde dann in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockene aufkonzentriert, um die Titelverbindung (1,7 g, 90 %) als ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet: TLC-Kieselsäuregel (50 % EtOAc/Hexane) Rf = 0,41.
  • b) (E)-N-(1,3-Dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methyl-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(1,3-Dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid (1,7 g, 7 mmol) in Propionitril (50 ml) wurden 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on (1,16 g, 5,1 mmol), DIEA (1,8 ml, 10,3 mmol), Palladium-(II)-Acetat (112 mg, 0,5 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (304 mg, 1,0 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde mit Argon gespült und am Rückfluss für 16 h gekocht, dann auf RT abgekühlt und unter Vakuum konzentriert. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (5 % Methanol/CHCl3), Behandeln mit Ethylacetat, Filtration und Trocknen unter Vakuum ergaben die Titelverbindung (1,17 g, 59 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff: LCMS (ES) m/e 389,2 (M + H)+.
  • Beispiel 59
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-ylmethyl)acrylamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)benzo[b]thiophen (0,30 g, 1,6 mmol) in 1:1 DMF/CH2Cl2 wurden (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (0,33 g, 2 mmol), HOBt · H2O (0,27 g, 2 mmol) und DCC (0,41 g, 2 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 16 h gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CHCl3 aufgenommen, mit H2O gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (4 % Methanol/CHCl3) ergab die Titelverbindung (0,39 g, 72 %) als einen blassgelben Feststoff: LCMS (ES) m/e 338,2 (M + H)+.
  • Beispiel 60
  • Zubereitung von (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)acrylsäure (1,49 g, 7,1 mmol) (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure ersetzte und dass 2-(Methylaminomethyl)theino[2,3-b]thiophen (1,38 g, 7,8 mmol) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (2,04 g, 89 %) als ein gelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 325 (M + H)+.
  • Beispiel 61
  • Zubereitung von (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 31, mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)indol (1,96 g, 8,6 mmol) 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid ersetzte und dass 2-Amino-5-brompyrimidin (1,0 g, 5,75 mmol) 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,44 g, 78 %) als ein gelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
  • Beispiel 62
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 31, mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)indol (0,75 g, 3,3 mmol) 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,59 g, 72 %) als ein hellgelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 375 (M + H)+.
  • Beispiel 63
  • Zubereitung von (E)-3-[2-Aminopyrimidin-5-yl]-N-methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 31, mit der Ausnahme, dass 2-Amino-5-brompyrimidin (0,32 g, 1,84 mmol) 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,47 g, 80 %) als ein hellgelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
  • Beispiel 64
  • Zubereitung von (E)-3-[2-(Acetylamino)pyrimidin-5-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 31, mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol (1,45 g, 8,33 mmol) 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid ersetzten und dass 2-Acetylamino-5-brompyrimidin (1,20 g, 5,55 mmol) 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on ersetzte, wurde die Titelverbindung (2,38 g, 43 %) als ein gelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 364 (M + H)+.
  • Beispiel 65
  • Zubereitung von (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-methyl-(2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 2-Methyl-3-(methylaminomethyl)indol (0,45 g, 2,58 mmol) 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,68 g, 90 %) als ein gelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
  • Beispiel 66
  • Zubereitung von (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-(1,2-dimethqyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 31, mit der Ausnahme, dass 1,2-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)indol (1,62 g, 8,62 mmol) 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid ersetzte und dass 2-Amino-5-brompyrimidin (1,00 g, 5,75 mmol) 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,33 g, 69 %) als ein gelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 336 (M + H)+.
  • Beispiel 67
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 31, mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)indol (1,17 g, 6,75 mmol) 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid ersetzte und dass 5-Brom-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on (1,03 g, 4,50 mmol) 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,90 g, 53 %) als ein hellgelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
  • Beispiel 68
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 31, mit der Ausnahme, dass 2-Methyl-3-(methylaminomethyl)indol (1,40 g, 8,00 mmol) 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,30 g, 65 %) als ein hellgelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 376 (M + H)+.
  • Beispiel 69
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 31, mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)indol (0,38 g, 2,20 mmol) 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)indenhydrochlorid ersetzte und dass 5-Brom-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on (0,32 g, 1,40 mmol) 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,26 g, 50 %) als ein hellgelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
  • Beispiel 70
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)propionamid
  • Zu einer Lösung aus (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid (0,15 g, 0,40 mmol) in Dioxan bei RT wurde Pd(OH)2 hinzugefügt. Der Kolben wurde mit einem Septum verschlossen, durch welches ein Wasserstoff enthaltender (1 atm) Ballon eingeführt wurde. Die Reaktion wurde bei RT über Nacht gerührt und wurde dann durch ein Kissen aus Celite® filtriert, wobei mit Methanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (0,14 g, 94 %) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben: MS (ES) m/e 378 (M + H)+.
  • Beispiel 71
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(6-methoxy-1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-6-methoxy-1H-indol 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (50 %) als ein hellgelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 351,4 (M + H)+. Analyse berechnet für C20H22N4O2 · 1,5 H2O: C, 63,64; H, 6,66; N, 14,84. Gefunden: C, 63,51; H, 6,21; N, 14,71.
  • Beispiel 72
  • Zubereitung von (E)-3-(7-Aminopyridin-3-yl)-N-(1,7-dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 1,7-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (50 %) als ein hellgelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+. Analyse berechnet für C20H22N4OZ · 0,5 H2O: C, 69,99; H, 6,76; N, 16,31. Gefunden: C, 70,02; H, 6,59; N, 16,43.
  • Beispiel 73
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl-N-(1,5-dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 1,5-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (33 %) als ein hellgelber Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+. Analyse berechnet für C20H22N4O2 · H2O: C, 68,16; H, 6,86; N, 15,89. Gefunden: C, 68,37; H, 6,70; N, 15,62.
  • Beispiel 74
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1,6-dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 1,6-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (33 %) als ein hell gelbbrauner Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+. Analyse berechnet für C20H22N4O2 · 0,375 H2O: C, 70,41; H, 6,64; N, 16,42. Gefunden: C, 70,40; H, 6,61; N, 16,19.
  • Beispiel 75
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1-benzyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • EDC (0,42 g, 2,20 mmol) wurde zu einer Lösung aus 3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (0,36 g, 2,20 mmol), 1-Benzyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol (0,50 g, 2,00 mmol), HOBt · H2O (0,30 g, 2,20 mmol) und Diisopropylethylamin (0,70 ml, 4,00 mmol) in DMF (30 ml) bei RT hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (10 % MeOH/CHCl3) ergab die Titelverbindung (0,48 g, 60 %) als einen hellgelben Feststoff MS (ES) m/e 397 (M + H)+.
  • Beispiel 76
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(phenylamino)pyridin-3-yl]acrylamid
  • a) N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol (1,5 g, 8,6 mmol) und Et3N (1,35 ml, 9,6 mmol) in CH2Cl2 (75 ml) bei 0 °C wurde tropfenweise Acryloylchlorid (0,77 ml, 9,5 mmol) über 5 min hinweg hinzugefügt. Nach 2 h wurde die Reaktion mit kaltem H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • b) (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(phenylamino)pyridin-3-yl]acrylamid
  • N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid (aus Beispiel 76 (a)) wurde in Propionitril (50 ml) aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 2-Phenylamino-5-brompyridin (1,3 g, 5,2 mmol), DIEA (1,8 ml, 10 mmol), Pd(OAc)2 (112 mg, 0,5 mmol) und P(o-tol)3 (304 mg, 1,0 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde mit Argon gespült und dann am Rückfluss für 16 h gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion zur Trockene unter Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (5 % Methanol/CHCl3), gefolgt von einer zweiten Flash-Säule auf Kieselsäuregel (50–70 % EtOAc/CHCl3) ließ einen Rückstand übrig, der mit EtOAc/Petroleumether behandelt wurde. Filtration und Trocknen unter Vakuum ergaben die Titelverbindung (1,42 g, 69 %) als ein gebrochen-weißes Pulver: MS (ES) m/e 396,20 (M + H)+.
  • Beispiel 77
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,2-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol (0,8 g, 4,2 mmol) in 1:1 DMF/CH2Cl2 (30 ml) bei RT wurden (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)acrylsäure (0,7 g, 4,3 mmol), Et3N (0,61 ml, 4,3 mmol), HOBt · H2O (0,58 g, 4,3 mmol) und EDC (0,83 g, 4,3 mmol) hinzugefügt. Nach 16 h wurde die Reaktion unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in EtOAc (100 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde zuerst mit 1,0 N Na2CO3 (100 ml) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselsäuregel (4 % MeOH/CHCl3), gefolgt von Behandeln mit 1:1 Et2O/Petroleumether und Trocknen unter Vakuum ergaben die Titelverbindung (1,36 g, 97 %) als einen gebrochen-weißen Feststoff: MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
  • Beispiel 78
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 77, mit der Ausnahme, dass 3-(Methylaminomethyl)benzo[b]thiophen (0,75 g, 4,2 mmol) das 1,2-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,05 g, 83 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 324,2 (M + H)+.
  • Beispiel 79
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(pyridin-2-ylamino)pyridin-3-yl]acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 76 (a) und (b), mit der Ausnahme, dass 5-Brom-2,2'-dipyridylamin (1,3 g, 5,2 mmol) das 2-Phenylamino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,54 g, 75 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 398,2 (M + H)+.
  • Beispiel 80
  • Zubereitung von (E)-N-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methyl-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • a) N-Methyl-N-(1,2-dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 76 (a), mit der Ausnahme, dass 1,2-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol (1,5 g, 8 mmol) das 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung zubereitet und ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • b) (E)-N-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methyl-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 76 (b), mit der Ausnahme, dass 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on (1,3 g, 5,7 mmol) das 2-Phenylamino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,57 g, 26 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 389,19 (M + H)+.
  • Beispiel 81
  • Zubereitung von (E)-N-Methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • a) N-Methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 76 (a), mit der Ausnahme, dass 2-(Methylaminomethyl)-3-methylbenzo[b]thiophen (1,53 g, 8 mmol) das 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung zubereitet und ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • b) (E)-N-Methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 76 (b), mit der Ausnahme, dass 6-Brom-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-on (1,3 g, 5,7 mmol) das 2-Phenylamino-5-brompyridin ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,85 g, 33 %) als ein gebrochen-weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 392,2 (M + H)+.
  • Beispiel 82
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-(2-methylbenzo[b]thiophen-3-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 77, mit der Ausnahme, dass 2-Methyl-3-(methylaminomethyl)benzo[b]thiophen (1,2 g, 6,1 mmol) das 1,2-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (1,22 g, 59 %) als ein blassgelber Feststoffzubereitet: MS (ES) m/e 338,2 (M + H)+.
  • Beispiel 83
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(3,4-dimethylthieno[2,3-b]thiophen-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 3,4-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiophen (0,026 g, 0,126 mmol) das 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,013 g, 72 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 358 (M + H)+.
  • Beispiel 84
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methylnaphthalin-2-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)naphthalin (0,100 g, 0,54 mmol) das 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,088 g, 49 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 332 (M + H)+.
  • Beispiel 85
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methypyrrol[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)acrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 1-Methyl-3-(methylaminomethyl)-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin (0,2 g, 1,14 mmol) das 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol ersetzte, wurde die Titelverbindung (0,19 g, 52 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
  • Beispiel 86
  • Zubereitung von (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-3a-azacyclopenta[α]inden-8-yl)-N-methylacrylamid
  • Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 2,3-Dihydro-8-(methylaminomethyl)-1H-3a-azacyclopenta[α]inden (0,100 g, 0,5 mmol) das 1-Methyl-2-(methylaminomethyl)-1H-indol, wurde die Titelverbindung (0,063 g, 36 %) als ein weißer Feststoff zubereitet: MS (ES) m/e 347 (M + H)+.
  • Beispiel 87
  • Parenterale Dosierungseinheitszusammensetzung
  • Eine Zubereitung, die 20 mg der Verbindung aus Beispiel 1 als ein steriles trockenes Pulver enthält, wird wie folgt zubereitet: 20 mg der Verbindung wird in 15 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen in eine 25-ml-Mehrfachdosierungsampulle filtriert und lyophilisiert. Das Puder wird durch die Zugabe von 20 ml 5 % Dextrose in Wasser (D5W) für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion rekonstituiert. Die Dosierung wird dabei durch das Injektionsvolumen bestimmt. Eine nachfolgende Verdünnung kann durch die Zugabe eines abgemessenen Volumens dieser Dosiseinheit zu einem anderen Volumen D5W für die Injektion zubereitet werden, oder es kann eine abgemessene Dosis zu einem anderen Mechanismus hinzugefügt werden, um das Arzneimittel zu spenden, wie in einer Flasche oder einem Beutel für die IV-Tropfeninfusion oder einem anderen Injektions-Infusions-System.
  • Beispiel 88
  • Orale Dosierungseinheitszusammensetzung
  • Eine Kapsel für die orale Verabreichung wird durch Mischen und Mahlen von 50 mg der Verbindung von Beispiel 1 mit 75 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat zubereitet. Das resultierende Pulver wird gesiebt und in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt.
  • Beispiel 89
  • Orale Dosierungseinheitszusammensetzung
  • Eine Tablette für die orale Verabreichung wird durch Mischen und Granulieren von 20 mg Sucrose, 150 mg Calciumsulfatdihydrat und 50 mg der Verbindung aus Beispiel 1 mit einer 10 %igen Gelatinelösung zubereitet. Die feuchten Körnchen werden gesiebt, getrocknet, mit 10 mg Stärke, 5 mg Talkum und 3 mg Stearinsäure vermischt und zu einer Tablette verpresst.

Claims (13)

  1. Verbindung nach Formel (I):
    Figure 00800001
    worin:
    Figure 00800002
    Figure 00810001
    R1 ist H oder C1-4-Alkyl; R2 ist H, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl; R3 ist
    Figure 00810002
    R4 ist H oder C1-4-Alkyl;
    Figure 00810003
    zeigt an, dass eine der zwei bezeichneten Bindungen eine Doppelbindung und die andere eine Einfachbindung ist; R5 ist CH2, wenn die Bindung, zu der es verbunden ist, eine Doppelbindung ist; oder R5 ist H oder ein C1-4-Alkyl, wenn die Bindung, zu der es verbunden ist, eine Einfachbindung ist; R6 ist H oder ein C1-4-Alkyl; R7 ist H, ein C1-6-Alkyl oder ein -C0-6-Alkyl-Ar; Y ist H, ein C1-4-Alkyl, N(R')2, NHC(O)R', NHCH2C(O)R' oder NHC(O)CH =CHR'; jedes X ist unabhängig H, ein C1-4-Alkyl, CH2OH, OR', SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, NO2, CF3, CO2R', CON(R')2, COR', NR'C(O)R', F, Cl, Br, I oder – S(O)rCF3; W ist S oder O; Q ist H oder ein C1-4-Alkyl; M ist CH2 oder O; L ist CH2 oder C(O); E ist O oder NR'; jedes R' ist unabhängig H, ein C1-6-Alkyl oder ein C0-6-Alkyl-Ar; und r ist 0, 1 oder 2; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (Ia):
    Figure 00820001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel (II):
    Figure 00830001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel (IIa):
    Figure 00830002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  5. Verbindung nach Anspruch 4 der Formel (IIb):
    Figure 00830003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R3 ist:
    Figure 00840001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, die ist: (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(4-Aminophenyl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(pyridin-3-yl)acrylamid; (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-2-butenamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indazol-3-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-propylacrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(5-fluoro-1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2,N-dimethyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(naphthalin-2-ylmethyl)acrylamid; 2-(6-Aminopyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acryl amid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(benzofuran-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl)-N-methyl-(1H-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-N-Methyl-3-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-[6-(Dimethylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-N-Methyl-N-[(1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid; (E)-3-[6-(Acetylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-(6-Amino-5-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(naphthalin-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Amino-4-methylpyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl-N-cyclopropyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(chinolin-3-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[2,3-b]thiophen-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(6-methylpyridin-3-yl)acrylamid; (E)-3-[6-(Acetylamino)-5-methylpyridin-3-yl ]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(2-oxopropylamino)pyridin-3-yl]acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[3,2-b]thiophen-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-W-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-[6-Aminopyridin-3-yl]-N-(1-ethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-[6-Aminopyridin-3-yl]-N-(1,3-dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-[6-((E)-But-2-enoylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid; (E)-3-[6-Amino-5-[(2-hydroxyethylamino)carbonyl]pyridin-3-yl]-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-[6-Aminopyridin-3-yl]-N-methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-[6-Aminopyridin-3-yl]-N-(1H-inden-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(6-methyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-ylmethyl)acrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(2-oxo-1,4-dihydro)-2H-pyrido[2,3-d]-1,3-oxazin-6-yl)acrylamid; (E)-3-[6-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-[6-[(2-Carboxybenzoyl)amino]pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-[6-(3-Ethylureido)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-N-(1,3-Dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methyl-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(4-methoxy-1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-[6-(Acetylamino)pyridin-3-yl)-N-methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl) acrylamid; (E)-3-[6-(Acetylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)acrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(3-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)acrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(propionylamino)pyridin-3-yl]acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1,4-dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(3-methylureido)pyridin-3-yl]acrylamid; (E)-N-Methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl-methyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(3,4-dimethylthieno[2,3-b]thiophen-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(phenylamino)pyridin-3-yl]acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(6-methoxy-1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methylnaphthalin-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid; (E)-3-[2-Aminopyrimidin-5-yl]-N-methyl-N-(3-methyl-1H-inden-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(pyridin-2-ylamino)pyridin-3-yl]acrylamid; (E)-3-[2-(Acetylamino)pyrimidin-5-yl]-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-N-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methyl-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-3-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido-[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl)acrylamid; (E)-N-Methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1,7-dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1,5-dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-N-Methyl-N-(2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1,6-dimethyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-3a-azacyclopenta[a]inden-8-yl)-N-methylacrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-methyl-(2-methylbenzo[b]thiophen-3-ylrriethyl)acrylamid; (E)-3-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-(1-benzyl-1H-indol-3-ylmethyl)-N-methylacrylamid; (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido-[3,2-b]-1,4-oxazin-7-yl)acrylamid; oder (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-2-yhnethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)propionamid; oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben für die Verwendung als Medikament.
  10. Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von bakteriellen Infektionen.
  11. Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Inhibition von Fab I indiziert ist.
  12. Verwendung von (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid oder (E)-N-Methyl-N-(2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen, in denen die Inhibition von Fab K indiziert ist.
  13. Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, wobei das Verfahren umfasst: (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00900001
    worin R2, R3, R4, R5 und X wie in Formel (I) definiert sind, wobei alle reaktiven funktionellen Gruppen geschützt sind, in der Anwesenheit von EDC und HOBT; (ii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00900002
    worin R2, R3 und X wie in Formel (I) definiert sind und Halo Br, Cl, F oder I entspricht, wobei alle reaktiven funktionellen Gruppen geschützt sind, in der Anwesenheit eines Palladium(II)-Salzes, eines Phosphinliganden und einer Base; und anschließend dem Entfernen aller Schutzgruppen und dem optionalen Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
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