NO322708B1 - FAB I-inhibitorer, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for fremstilling av samme. - Google Patents

FAB I-inhibitorer, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for fremstilling av samme. Download PDF

Info

Publication number
NO322708B1
NO322708B1 NO20021638A NO20021638A NO322708B1 NO 322708 B1 NO322708 B1 NO 322708B1 NO 20021638 A NO20021638 A NO 20021638A NO 20021638 A NO20021638 A NO 20021638A NO 322708 B1 NO322708 B1 NO 322708B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
mmol
ylmethyl
acrylamide
aminopyridin
Prior art date
Application number
NO20021638A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021638D0 (no
NO20021638L (no
Inventor
Dalia R Jakas
Kenneth Allen Newlander
Irene Nijole Uzinskas
William H Miller
Mark A Seefeld
Jr Walter E Dewolf
Original Assignee
Affinium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Affinium Pharm Inc filed Critical Affinium Pharm Inc
Publication of NO20021638D0 publication Critical patent/NO20021638D0/no
Publication of NO20021638L publication Critical patent/NO20021638L/no
Publication of NO322708B1 publication Critical patent/NO322708B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytisk aktive forbindelser som inhiberer Fab I og er anvendelige forbehandling av bakterieinfeksjoner.
Mens den totale veien til mettet fettsyrebiosyntese er tilsvarende i alle organismer, varierer fettsyresyntetase (FAS)-systemene betydelig med hensyn til deres strukturelle or-ganisering. Virveldyr og gjær fremviser en FAS hvori all enzymatisk aktivitet er kodet på en eller to polypeptidkjeder, respektive, og acylbærerprotetnet (ACP) er en integrert del av komplekset. Til forskjell fra dette, blir hver av reaksjonene i bakterie-FAS katalysert ved et bestemt monofunksjonelt enzym og ACP er et adskilte protein. Derfor er det et betydelig potensial for selektiv inhibering av bakteriesystemet ved antibakterielle midler.
Fab I (tidligere angitt EnvM) fungerer som en enoyl-ACP-reduktase (Bergler, et al.
(1994), J. Biol. Chem. 269,5493-5496) i sluttrinnet til de fire reaksjonene involvert i
hver cykel i bakteriefettsyrebiosyntesen. I denne veien, blir det første trinnet katalysert ved P-ketoacyl-ACP-syntase, som kondenserer malonyl-ACP med acetyl-CoA (FabH, syntase III). I etterfølgende runder, blir malonyl-ACP kondensert med den voksende kjeden acyl-ACP (FabB og FabF, syntaser I og II, respektivt). Det andre trinnet i for-lengelsescykelen er ketoesterreduksjon ved NADPH-avhengig P-ketoacyl-ACP-reduktase (FabG). Etterfølgende dehydrering med p-hydroksyacyl-ACP-dehydrase (enten FabA eller FabZ) fører til trans-2-enoyl-ACP, som i sin tur omdannes til acyl-ACP ved NADH-avhengig enoyl-ACP-reduktase (Fab I). Ytterligere runder i denne cykelen, som legger til to karbonatomer pr. cykel, fører eventuelt til palmitoyl-ACP (16C), hvor cykelen stoppes først og fremst på grunn av feedbackinhibering av Fab I med palmitoyl-ACP (Heath, et al. (1996), J. Biol. Chem., 271,1833-1836). Således er Fab I et hoved-biosyntetisk enzym og er et nøkkelreguleringspunkt i den totale syntetiske veien for bakteriefettsyrebiosyntese. Derfor er Fab I et ideelt mål for antibakteriell intervensjon.
Studier har vist at diazaborinantibiotika inhiberer fettsyrer, fosfolipid og lipopolysakka-rid (LPS) biosyntese og at antibakterielle mål i disse forbindelsene er Fab I. For eksempel har derivatet 2bl8 fra Grassberger et al., (1984), J. Med. Chem. 27,947-953 rapportert å være en ikke-konkurrerende inhibitor av Fab I (Bergler, et al. (1994) J. Biol. Chem. 269,5493-5496). Også plasmider som inneholder Fab I gen fra diazaborinresistens S. typhimurium viser diazaborinresistens i E. coli (Turnowsky, et al., (1989) J. Bacteriol. 171,6555-6565). Videre, er inhibering av Fab I enten ved diazaborin eller ved å heve temperaturen i en Fab I temperatursensitiv mutant dødelig. Disse resultatene viser at Fab I er essensiell for overlevelse av organismen (Bergler, et al., (1994) J. Biol. Chem., 269,5493-5496).
Nylige studier har vist at Fab I også er målet for det bredspekterantibakterielle midlet triklosan (McMurry, et al. (1998) Nature 394,531-532). En krystallstruktur av E. coli Fab I kompleksert med NAD og triklosan viser at triklosan virker som en seterettet, svært potent inhibitor av Fab I ved å etterligne dens naturlige substrat (Levy et al.,
(1999) Nature 398,383-384). Ward et al. ((1999) Biochem. 38,12514-12525) har vist at det er ingen bevis for dannelsen av et kovalent kompleks mellom Fab I og triklosan, som vil være analogt med diazaboriner; triklosan er forskjellig fra disse forbindelsene ved at den er en reversibel inhibitor av Fab I. Strukturelle data for kompleksering av Fab I med NAD og troklosan tilveiebringer viktig informasjon om Fab I som et terapeu-tisk middel.
Det er blitt oppdaget at visse forbindelser er Fab I inhibitorer og har antibakteriell aktivitet og kan derfor være anvendelig for behandling av bakterielle infeksjoner hos patte-dyr, særlig hos mennesket.
Ytterligere to av de angjeldende Fab I inhiberende forbindelsene har blitt funnet å være inhibitorer av Streptococcus Fab K. Fab I er ikke tilstede i Streptococcus, og er ikke essensiell i Pseudomonas. Det er også grunn til å tro at Fab I ikke kan være essensiell i Enterococcus. I alle disse organismene, er annen enoylreduktase, navngitt Fab K, tilstede (Heath, R.J.; Rock, C.O., Nature (2000), 406,145-146). Pseudomonas og Enterococcus inneholder begge Fab I og Fab K, og Streptococcus inneholder kun Fab K. Som en konsekvens av dette, er det ikke forventet at ren Fab I inhibitorer har antibakteriell aktivitet i disse organismene. Således har forbindelser som inhiberer både Fab I og Fab K potensiale for å være bredspekterantibakterielle midler.
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse kjennetegnet ved formel (I):
R1 er H eller CMalkyl;
R<2> er H, CMalkyl eller C3.6cykloalkyl;
R<3> er
R* er Heller CMalkyl;
at en av de to angitte bindingene er en dobbelbinding og den andre er
R<6>erHellerCMalkyl;
R<7> er H, C^alkyl eller -Co^alkyl-Ar, der Ar er fenyl eller naftyl;
Y er H, CMalkyl, N(R')2, NHC(0)R\ NHCH2C(0)R<*> eller NHC(0)CH=CHR';
hver X er uavhengig H, CMalkyl, CH2OH, OR', SR<*>, CN, N(R% CH2N(R')2, N02, CF3, C02R\ CON(R')2, COR', NR*C(0)R\ F, Cl, Br, I eller -S(0)rCF3;
W er S eller O;
Q er H eller CMalkyl;
M er CH2 eller O;
L er CH2 eller C(O);
E er O eller NR';
hver R' er uavhengig H, Ci^alkyl eller -Co-6alkyl-Ar, der Ar er fenyl eller naftyl; og r er 0,1 eller 2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen angår i tillegg anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av bakterieinfeksjoner.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at fremgangsmåten innbefatter:
(i) omsette en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (IV):
hvori R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og X er som definert i formel (I), med eventuelle reaktive funksjonelle grupper beskyttet, under nærvær av EDC og HOBT; (ii) omsette en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI):
hvori R<2>, R3 og X er som definert i formel (I) og Halo er Br, Cl, F eller I, med eventuelle reaktive grupper beskyttet, under nærvær av et palladium(II)salt, en fosfinligand og base;
og deretter fjerne eventuelle beskyttende grupper og eventuelt danne et farmasøytisk akseptabelt salt.
Også inkludert i foreliggende oppfinnelse er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og komplekser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I tilfeller hvori forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha et eller flere chirale sentere, med mindre annet er spesifisert, inkluderer foreliggende oppfinnelse hver unike racemiske forbindelser, så vel som hver unike ikke-chirale forbindelse.
I tilfeller hvori forbindelser har umettede karbon-karbon dobbelbindinger er både cis (Z) og trans (E) isomerene innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelsen. I tilfeller hvori forbindelsene kan eksistere i tautomere former, slik som keto-enoltautomerer, slik som
er hver tautomer form tiltenkt å være inkludert innenfor
foreliggende oppfinnelse, selv om den eksisterer i likevekt eller er låst til en form ved passende substitusjon av R'.
Betydningen av eventuell substitusjon ved en hvilken som helst forekomst er uavhengig av denne betydningen, eller eventuelt andre substituenters betydning, ved hver annen forekomst.
Også inkludert i foreliggende oppfinnelse er prodrug av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Prodrug anses å være en hvilken som helst kovalent bundet bærer som frigir det aktive morlegemidlet ifølge formel (I) in vivo.
Forbindelsene med formel (I) inhiberer Fab 1. Inhibering av dette enzymet er anvendelig ved behandling av bakterielle infeksjoner. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være anvendelige som antifungale midler. I tillegg kan forbindelsene være anvendelig i kombinasjon med kjente antibiotika.
Med hensyn til formel (I), inkluderer foreliggende oppfinnelse foretrukket forbindelser med formel (Ia):
hvori R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og X er som definert i formel (I) forbindelser.
Med hensyn til formel (I), inkluderer foreliggende oppfinnelse foretrukket forbindelser med formel (II):;
hvori R1, R<2>, R<3> og X er som definert for formel (I) forbindelser.
Med hensyn "til formel (IT), inkluderer foreliggende oppfinnelse foretrakkede forbindelser med formel (Ila):
hvori R<1>, R<2>, R<3> og X er som definert for formel (I) forbindelser.
Spesielt, med hensyn til formel (II), inkluderer foreliggende oppfinnelse foretrukket forbindelser med formel (Hb):
hvori R<3> er som definert for formel (I) forbindelser.
Egnet, med hensyn til formel (I), er R<3>:
hvori X, Y, M, L og E er som definert for formel (I) forbindelser.
Representativt for nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser i eksemplene 1-86 i det følgende. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er Fab I-inhibitorer anvendelige ved behandling av bakterielle infeksjoner. To forbindelser ifølge oppfinnelsen, nemlig (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-3-ylmetyl)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidog(E)-N-metyl-N-(2-metyl-lH-indol-3-ylmetyl)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-nafryridin-3-yl)akrylamid, er duale Fab I/Fab K-inhibitorer. Disse forbindelsene har potensiale til å bli bredspekterantibiotika.
Forkortelser og symboler som anvendes i peptid- og kjemilitteraturen anvendes heri for å beskrive forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Generelt følger aminosyreforkortelsene lUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature som beskrevet i Eur. J. Biochem., 158,9 (1984).
d^alkyl slik det anvendes heri betyr en eventuelt substituert alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer og inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og t-butyl, Ci^alkyl inkluderer ytterligere pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl og heksyl og enkle alifatiske isomerer derav. Co^alkyl og Co^alkyl indikerer ytterligere at ingen alkylgruppe trenger å være tilstede (f.eks. at en kovalent binding er tilstede).
Et hvilket som helst CMalkyl eller Ci^alkyl kan eventuelt substitueres med gruppen R<*>, som kan være et hvilket som helst karbonatom som resulterer i en stabil struktur og er tilgjengelig ved vanlige synteseteknikker. Egnede grupper for R<*> er Ci^alkyl, OR<*>, SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, -N02, -CF3, -C02R<*->CON(R')2, -COR', -NR'C(0)R', F, Cl, Br, I eller -S(0)rCF3, hvori R' og r er som definert for formet (I) forbindelser.
Halogen eller halo betyr F, Cl, Br og I.
Ar eller aryl, slik det anvendes heri, betyr fenyl eller naftyl, eller fenyl eller naftyl sub-stituentert med en til tre substituenter, slik som de som er definert ovenfor for alkyl, eller substituenter med metylendioksy.
Het eller heterocykel, indikerer en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet monocyklisk ring, eller en 9- eller 10-leddet bicyklisk ring som inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel, som er stabile og tilgjengelige ved vanlige kjemiske synteser. Illustrative heterocykeler er benzofuryl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzotienyl, furyl, imidazolyl, indolinyl, morfolinyl, piperidinyl, pipera-zinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyridinyl, pyridinyl, tiazolyl, tienyl, quinolinyl, isoquinolinyl og tetra- og perhydro-quinolinyl og isoquinolinyl. En hvilken som helst mulig kombinasjon av opptil tre substituenter på Het-ringen, slik som de som er definert ovenfor for alkyl, som er tilgjengelige ved kjemisk syntese og er stabile er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Visse radikale grupper er forkortet heri. t-Bu refererer til tertiær butylradikal, Boe refererer til t-butyloksykarbonylradikal, Fmoc refererer til fluorenylmetoksykarbonylradi-kal, Ph refererer til fenylradikal, Cbz refererer til benzyloksykarbonylradikal, Bn refererer til benzylradikal, Me refererer til metyl, Et refererer til etyl, Ac refererer til acetyl, Alk refererer til Ci^alkyl, Nph refererer til 1- eller 2-naftyl og cHex refererer til cyklo-heksyl. Tet refererer til 5-tetrazolyl.
Visse reagenser er forkortet heri. DCC refererer til dicykloheksylkarbodiimid, DMAP refererer til dimetylaminopyridin, EDC refererer til l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydroklorid, HOBt refererer til 1-hydroksybenzotriazol, THF refererer til tetrahydrofuran, DEEA refererer til dtisopropyletylamin, DEAD refererer til dietyla-zodikarboksylat, PPI13 refererer til trifenylfosfin, DIAD refererer til diisopropylazodi-karboksylat. DME refererer til dimetoksyetan, DMF refererer til dimetylformamid, NBS refererer til N-bromsuksinimid, Pd/C refererer til palladium på karbonkatalysator, PPA refererer til polyfosforsyre, DPPA refererer til difenylfosforylazid, BOP refererer til benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetyl-amino)fosfonium heksafluorfosfat, HF refererer til flussyre, TEA refererer til trietylamin, TFA refererer til trifluoreddiksyre, PCC refererer til pyridiniumklorkromat.
Generelt fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved:
(i) reagere en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (IV):
hvori R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og X er som definert i formel (I), med eventuelle reaktive funksjonelle grupper beskyttet, under nærvær av EDC og HOBT;
(ii) reagere en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI):
hvori R<2>, RJ og X er som definert i formel (I) og Halo er Br, Cl, F og I, med eventuelle reaktive funksjonelle grupper beskyttet, under nærvær av et palladium (II) salt, en fosfinligand og base;
og deretter fjerne eventuelle beskyttende grupper, og eventuelt danne et farmasøytisk akseptabelt salt.
Spesielt blir forbindelser med formel (I) fremstilt ved den generelle fremgangsmåten beskrevet i skjemaene nedenfor. (a) benzylakrylat, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril; (b) 1,0 N NaOH, Me-OH; (c) l-metyl-2-(metylaminometyl)indol, EDC, HOBt»H20, Et3N, DMF.
Et egnet haloaromatisk derivat, f.eks. 2-amino-S-brompyridin (I-l), reageres med en passende a,p-umettet ester, f.eks. benzylakrylat, i en Heck-typereaksjon (se Heck, Org. Reactiow 1982,27,345) for å gi 1-2. Reaksjonen formidles ved en palladium(0)bestanddel, og utføres generelt i et inert løsemiddel, slik som CH3CN, propionitril, eller toluen, under nærvær av en passende syrefanger, slik som trietylamin (Et3N) eller diisopropyletylamin ((i-Pr)2NEt). Typiske palladium(0)kilder inkluderer palladium(II)acetat (Pd(OAc)2) og palladium(II)klorid (PdCl2), og ofte fosfidligander, f.eks. trifenylfosfin (PPh3) eller tri-orto-tolylfosfin (P(tol)3), er inkludert. Etylesteren til 1-2 hydrolyseres ved anvendelse av vandig base, f.eks. LiOH i vandig THF eller NaOH i vandig metanol eller etanol, og intermediatkarboksylatsaltet surgjøres med en egnet syre, f.eks. TFA eller HC1, som gir karboksylsyren 1-3. Karboksylsyren 1-3 omdannes til en aktivert form ved f.eks. anvendelse av EDC eller HOBt, eller SOCl2, og den aktiverte formen blir deretter reagert med et passende amin,f.eks. 1-metyl-2-(metylaminometyl)indol, i et egnet løsemiddel slik som DMF, CH2CI2 eller CH3CN, som gir 1-4. Avhengig av om syrenøytralisering er påkrevet, kan det anvendes en base slik som trietylamin (Et3N), diisopropyletylamin ((i-Pr^NEt), eller pyridin.
Mange ytterligere fremgangsmåter for å omdanne en karboksylsyre til et amid er kjent, og kan finnes i standard referansebøker, slik som "Compendium of Organic Synthetic Methods", bind I-VI (publisert av Wiley-Interscience), eller Bodansky, 'The Practice of Peptide Synthesis" (publisert av Spring-Verlag), som er innbefattet heri med referanse.
Amidkoblingsreagenser slik det anvendes heri betegner reagenser som kan anvendes for å danne peptidbindinger. Typiske koblingsfremgangsmåter anvender karbodiimider, aktiverte anhydrider og estere og acylhalider. Reagenser slik som EDC, DCC, DPPA, PP A, BOP-reagens, HOBt, N-hydroksysuksinimid og oksalylklorid er typiske.
Typisk blir aminet koblet via dets frie aminogruppe til et passende karboksylsyresubst-rat ved anvendelse av et egnet karbodiimidkoblingsmiddel, slik som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC), eventuelt under nærvær av en katalysator slik som 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) og dimetylaminopyridin (DMAP). Andre fremgangsmåter, slik som dannelse av aktiverte estere, anhydrider eller syrehalider, av det frie kar-boksylet til det egnede beskyttede syresubstratet, og etterfølgende reaksjon med det frie aminet, eventuelt under nærvær av en base, er også mulig. For eksempel blir en benzo-syre behandlet i et vannfritt løsemiddel, slik som etylenklorid eller tetrahydrofuran (THF), under nærvær av en base, slik som N-metylmorfolin, DMAP eller et trialkyla-min, med isobutylklorformat for å danne det "aktiverte anhydridet", som deretter blir reagert med det frie aminet. (a) NaH, Mel, DMF; (b) CH3NH2, H20, MeOH; (c) L1AIH4, THF.
Aminkoblingspartnerene som anvendes ifølge oppfinnelsen ble fremstilt ved etablerte fremgangsmåter godt kjente i litteraturen. For eksempel blir amin IM fremstilt ved rett frem fremgangsmåten angitt i skjema II. Kommersielt tilgjengelig etylindol-2-karboksylat (II-1) deprotoneres med en egnet base, generelt natriumhydrid (NaH), og intermediatnatriumsaltet reageres med et passende alkyleringsmiddel, f.eks. metyljodid, som gir II-2. Polare løsemidler slik som DMF, THF eller blandinger derav, er generelt foretrukket i denne reaksjonen. Forbindelse II-2 kan enkelt omdannes til II-3 ved reaksjon med et overskudd av et amin, slik som metylamin, i et polart løsemiddel, generelt H20 eller en blanding av H20 og metanol. Alternativt, kan esteren av II-2 forsåpes under standard betingelser, typisk emd et alkalimetallhydroksid slik som LiOH, NaOH eller KOH, i et vandig løsemiddel slik som THF, etanol eller metanol, og den resulterende karboksylsyren kan omdannes til det ønskede aminet. Typiske fremgangsmåter for dannelse av amider er beskrevet i skjema I. Reduksjon av amid II-3 til aminet II-4 blir typisk utført med litiumaluminiumhydrid (UAIH4) i reflukserende THF, selv om mange andre fremgangsmåter kan anvendes for å redusere amider til aminer. Slike fremgangsmåter er godt kjente for fagmannen, og kan finnes i standard referansebind, slik som "Compendium of Organic Synthetic Methods" (publisert av Wiley-Interscience).
(a) CH3NH2, NaCNBH3, MeOH.
Aminkoblingspartneren som anvendes ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved re-duktiv aminering av det passende aldehydet (skjema III). Denne fremgangsmåten som er godt kjent for fagmannen involverer først omdannelse av et aldehyd til et intermediatimin, som deretter reduseres, ofte in situ, for å gi aminet. For eksempel, reagerer det kommersielt tilgjengelige aldehydet III-l med et passende amin, f.eks. metylamin for å gi et intermediatimin (ikke vist), som reduseres in situ til amin III-2 ved reaksjon med et egnet reduksjonsmiddel, vanligvis natriumcyanoborhydrid eller natrium(triacetoksy)borhydrid. Ofte blir reaksjonen utført under nærvær av en syre, slik som eddiksyre, i et polart løsemiddel slik som metanol eller DMF.
(a) Ac20, NaHCOj, THF.
Aminet til forbindelse IV-1 (fremstilt som beskrevet i skjema I) reagerer med et antall acyleringsmidler for å gi amider, sulfonamider, ureaforbindelser og karbamater. For eksempel reagerer IV-1 med eddiksyreanhydrid (Ac20) i et nøytralt løsemiddel, typisk THF, under nærvær av en egnet base, slik som natriumbikarbonat (NaHCOs), for å gi IV-2. Andre acyleringsmidler, som inkluderer sulfonylhalider, isocyanater og klorkar-bonater, deltar også denne reaksjonen og gir sulfonamider, ureaforbindelser og karbamater, respektivt.
(a) H2, Pd/C, EtOH; (b) (Boc)20, LiHMDS, THF; (c) NBS, AcOH, CH2C12; (d) benzylakrylat, Pd(OAc)2, P(o-tolyl)3, (i-Pr)2NEt, propionitril; (e) 4 N HCl/dioksan; (f) LiOH, H20, MeOH. 1,8-naftyridin (V-l) kan selektivt reduseres til l,2,3,4-tetrahydro-l,8-naftyridin (V-2) ved reaksjon med hydrogengass under nærvær av en egnet katalysator, foretrukket pal-ladiummetall på aktivt karbon (Pd/C), i et inert løsemiddel, generelt MeOH, EtOH, EtOAc, eller blandinger derav. V-2 kan omdannes til et egnet beskyttet derivat, f.eks. N-Boc-beskyttet derivat V-3, ved reaksjon med di-tert-butyldikarbonat i nærvær av en passende base, foretrukket litiumheksametyldisilazid (LiHMDS). Den beskyttende gruppen for aminet må være kompatibelt med den etterfølgende kjemien, og må lett kunne fjernes hvis ønskelig. Fremgangsmåte for beskyttelse av aminer er godt kjent for fagmannen, og er beskrevet i standard referansebøker, slik som Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (publisert av Wiley-Interscience). V-3 blir selektivt bromert i 6-posisjonen ved reaksjon med et egnet bromeringsmiddel, slik som brom (Br2) eller N-bromsuksinimid (NBS). Typiske løsemidler for bromeringsreaksjonen inkluderer CH2C12, CCU, MeOH, AcOH, eller blanding derav. Det resulterende 6-brom-l,2,3,4-tetrahydro- 1,8-naftyridin V-4 deltar i en Heck-reaksjon som beskrevet i skjema I og gir V-S. Fjerning av den Boc-beskyttende gruppen utføres under standard sure betingelser godt kjent for fagmannen (se Greene ovenfor), og benzylesteren forsåpes som beskrevet i skjema I for å gi V-6. (a) UAIH4, THF; (b) NBS, CH2C12; (c) 48% HBr, (d) (Me02C)2CH2, NaOMe, MeOH; (e)NaOH, H20, MeOH; (f) HC1, H20, MeOH; (g) akryloylklorid, Et3N, CH2C12; (h) Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril. Kommersielt tilgjengelig 2-aminonikotinsyre (VI-1) reduseres til alkohol VI-2 under standard betingelser (UAIH4, THF) og aromatringen til VI-2 bromeres fleks, ved anvendelse av brom eller N-bromsuksinimid (NBS), i et nøytralt løsemiddel slik som CH2C12, for å gi VI-3. Etter reaksjon med 48% vandig HBr, blir VI-3 omdannet til bromid VI-4, som reagerer med en diester av malonsyre, f.eks. dimetylmalonat, under nærvær av en egnet baser, typisk natriummetoksid, i et alkoholløsemiddel slik som metanol, for å gi naftyridonderivat VI-5. Forsåpning og nøytralisering under standard betingelser gir en intermediatkarboksylsyre (ikke vist), som typisk ikke isoleres, men dekarboksyle-res ved forsiktig oppvarming for å gi natyridon VI-6. Denne forbindelse reagerer med akrylamid VI-8 i en Heck-typereaksjon som beskrevet i skjema I for å gi VI-9. Alternativt, kan VI-6 omdannes til VI-9 ifølge den generelle fremgangsmåten beskrevet i skjema I for omdannelse av I-l til 1-4. Akrylamidet VI-8 blir vanligvis fremstilt ved å reagere amin VI-7 (se skjema II) med en aktivert form av akrylsyre i en amidbindingsdan-ningsreaksjon. Typiske betingelser for dannelse av amider er beskrevet i skjema I, og er godt kjent for fagmannen. (a) CH3NH2, H20, THF; (b) (MeO)2C=0, NaOMe, MeOH; (c) forbindelse VI-8, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr^NEt, propionitril.
Benzylisk bromid VII-1, fremstilt som beskrevet i skjema VI, reagerer med et amin, f.eks. vandig metylamin, for å gi bensylamin VII-2. Polare løsemidler slik som THF, DMF, DMSO, eller blandinger derav, er generelt foretrukket for denne reaksjonen. VII-2 reagerer med et dialkylkarbonat, foretrukket dimetylkarbonat, under nærvær av et egnet base, typisk natriummetoksid, 1 et alkoholløsemiddel, generelt metanol, for å gi det cykliske ureaderivatet VII-3. Denne forbindelsen omdannes til VII-4 ved reaksjon med forbindelse VI-8 som beskrevet i skjema VI. (a) SnCI2 • H20, EtOH; (b) 96% HC02H; (c) TrCl, Et3N, CH2C12; (d) benzylakrylat, Pd(OAc)2, P(o-toly)3, (i-Pr)2NEt, propionitril; (e) 4N HCl/dioksan; (f) NaOH, H20, MeOH.
Nitrogruppen til kommersielt tilgjengelig 2-amino-5-brom-3-nitropyridin (VIII-1) reduseres under standardbetingelser f.eks. ved anvendelse av tinn(Ii)klorid i EtOH. Det resulterende diaminet, VIII-2, reagerer med maursyre, eller en passende ekvivalent, for å gi imidazopyridinderivat VIII-3. Denne forbindelsen omdannes til et egnet beskyttet derivat, f.eks. N-trietylbeskyttet derivat VIII-4, ved reaksjon med tritylklorid under nærvær av en passende base, typisk trietylamin eller diisopropyletylamin. Typiske lø-semidler for denne reaksjonen inkluderer CH2C12, DMF eller blandinger derav. Som diskutert i skjema V, må den beskyttende gruppen for aminet være kompatibelt med den etterfølgende kjemien, og må enkelt kunne fjernes hvis ønskelig. VIII-4 omdannes til VIII-6 ifølge generell fremgangsmåte beskrevet i skjema V. (a) Br2, AcOH; (b) N-metyl-N-(l -metyl- lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril.
Kommersielt tilgjengelig 2,2<*->dipyridylamin (IX-1) blir monobromert i 5-posisjonen ved reaksjon med et egnet bromeringsmiddel, slik som brom (Br2) eller N-bromsuksinimid (NBS). Typiske løsemidler for bromeringsreaksjonen inkluderer CH2C12, CC14, MeOH, AcOH, eller blandinger derav. Det resulterende mono-bromderivatet IX-2 reagerer med N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid i en Heck-typereaksjon som beskrevet i skjema I og gir IX-3. (a) Br2, AcOH; (b) N-mctyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid, Pd(OAc)2) P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril.
Kommersielt tilgjengelig 2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3-(4H)-on (X-l) blir selektivt bromert i 5-posisjonen ved reaksjon med et egnet bromeringsmiddel, slik som brom (Br2) eller N-bromsuksinimid (NBS). Typiske løsemidler for bromeringsreaksjonen inkluderer CH2CI2, CCI4, MeOH, AcOH, eller blandinger derav. Det resulterende mono-bromderivåtet X-2 reagerer med N-metyl-N-( 1 -metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid i en Heck-typereaksjon som beskrevet i skjema I og gir X-3.
Syreaddisjonssalter av forbindelsene fremstilles på standardmåle i et egnet løsemiddel fra morforbindelsen og et overskudd av en syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, flussyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, ravsyre eller me-tansulfonsyre. Visse forbindelser danner innersalter eller switterioner som kan være akseptable. Kationiske salter fremstilles ved å behandle morforbindelsen ved overskudd av et alkalisk reagens, slik som et hydroksid, karbonat eller alkoksid, som inneholder det passende kationet; eller med et passende organiske amin. Kationer slike som Li<*>, Na<+>, K<+>, Ca<**>, Mg<4>"<1>" og NHt<+> er spesifikke eksempler på kationer tilstede i de farmasøy-tisk akseptable saltene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse ifølge formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer. Følgelig kan forbindelsene med formel (I) anvendes ved fremstilling av et medikament. Farma-søytiske sammensetninger av forbindelser med formel (I) fremstilt som beskrevet heri kan formuleres som løsninger eller lyofiliserte pulvere for parenteral administrasjon. Pulvere kan rekonstitusjoneres ved tilsetning av et egnet fortynningsmiddel eller annen farmasøytisk akseptabel bærer for anvendelse. Den flytende formuleringen kan være en bufret, isoton vandig løsning. Eksempler på egnede fortynningsmidler er normal isoton saltvannsløsning, standard 5% dekstrose i vann eller bufret natrium- eller ammonium-acetatløsning. Slik formulering er særlig egnet for parenteral administrasjon, men kan også for oral administrasjon eller tilsettes en oppmålt doseinhallator eller forstøvnings-apparat for insufflasjon. Det er også ønskelig å tilsette eksipienter slik som polyvinyl-pyrrolidon, gelatin, hydroksycellulose, akasia, polyetylenglykol, mannitol, natriumklo-rid eller natriumsitrat.
Alternativt, kan disse forbindelsene innkapsles, tabletteres eller fremstilles til en emulsjon eller sirup for oral administrasjon. Farmasøytisk akseptable faste eller flytende bærere kan også tilsettes for å forbedre eller stabilisere sammensetningen, eller for å lette fremstillingen av sammensetningen. Faste bærere inkluderer stivelse, laktose, kalsium-sulfatdihydrat, terra alba, magnesiumstearat og stearinsyre, talkum, pektin, akasia, agar eller gelatin. Flytende bærere inkluderer sirup, peanøttolje, olivenolje, saltvann og vann. Bæreren kan også inkludere et vedvarende frigivelsesmateriale slik som glyserylmo-nostearat eller glyseryldistearat, alene eller med en voks. Mengden fast bærer varierer, men vil foretrukket være mellom 20 mg og 1 g pr. doseringsenhet. De farmasøytiske preparatene fremstilles ved å følge vanlige teknikker innen farmasi som involverer maling, blanding, granulering og sammenpresning, hvis nødvendig, for tablettformer; eller maling, blanding og fylling for harde gelatinkapselformer. Når en flytende bærer anvendes vil preparatet være i form av en sirup, eliksir, emulsjon eller en vandig eller ikke-vandig suspensjon. En slik væskeformulering kan administreres direkte p.o. eller fylles i en myk gelatinkapsel.
For rektal administrasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også kombineres med eksipienter, slik som kakaosmør, glyserin, gelatin eller polyetylenglykoler, og støpes til en stikkpille.
For topisk administrasjon, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen kombineres med fortynningsmidler for å fremstille salver, geler, pastaer, kremer, pulvere eller sprayer. Sammensetningene som er salver, geler, pastaer eller kremer inneholder fortynningsmidler, f.eks. animalsk eller vegetabilsk fett, vokser, parafflner, stivelser, tragakant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitter, silisiumsyre, talkum og sinkoksid, eller blandinger av disse substansene. Sammensetningene som er pulvere eller sprayer inneholder fortynningsmidler, f.eks. Laktose eller talkum, silisiumsyre, aluminiumhydroksid, kalsiumsilikat og polyamidpulver, eller blandinger av disse substansene. I tillegg, for topisk oftalmologisk administrasjon, er typiske bærere vann, blandinger av vann og vannblandbare løsemidler, slik som lavere alkanoler eller vegetabils-ke oljer, eller vannløselige ikke-toksiske polymerer, f.eks. cellulosederivater, slik som metylcellulose.
Sammensetningene beskrevet heri er inhibitorer av Fab I, og er anvendelige for behandling av bakterielle infeksjoner. For eksempel er disse forbindelsene anvendelige for behandling av bakterielle infeksjoner, slik som f.eks. infeksjoner i øvre respirasjonstrakt (f.eks. otitis media, bakteriell trakeititt, akutt epiglottitt, tyroiditt), lavere respirasjonstrakt (f.eks. empyemi, lungeabscess), hjerte (f.eks. infektiv endokardititt), gastrointesti-nal (f.eks. sekretorisk diarre, splenisk abscess, retroperitoneal abscess), CNS (f.eks. ce-rebral abscess), øye (f.eks. blefarititt, konjunktivitt, keratitt, endoftalmititt, preseptal og orbital cellulitt, darkryocystitt), nyre og urintrakt (f.eks. epididymitt, intrarenal og peri-nefrisk abscess, toksisk sjokksyndrom), hud (f.eks. impetigo, follikulitt, kutan abscess, cellulitt, sårinfeksjon, bakteriell myosititt), og ben og ledd (f.eks. septisk artritt, osteo-myelitt). Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også være anvendelige som antifungale midler. I tillegg kan forbindelser være anvendelig i kombinasjon med kjente antibiotiske midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til pasienten på en slik måte at konsent-rasjonen til legemidlet er tilstrekkelig for å behandle den bakterielle infeksjonen. Den farmasøytiske sammensetningen som inneholder forbindelsen administreres ved en oral dose på mellom ca. 10 mg og ca. 1 000 mg, tatt en eller flere ganger daglig, på en måte som er i overensstemmelse med tilstanden til pasienten. Foretrukket vil den orale dosen være ca. 50 mg til ca. 500 mg, selv om dosen kan variere avhengig av alder, kroppsvekt og symptomer til pasienten. For akutt behandling er parenteral administrasjon foretrukket. En intravenøs infusjon av forbindelsen med formel (I) i 5% dekstrose i vann eller normalt saltvann, eller en tilsvarende formulering med egnede eksipienter, er mest ef-fektiv, selv om en intramuskulær bolusinjeksjon også er anvendelig. Det presise nivået og fremgangsmåten hvorved forbindelsen administreres kan lett bestemmes av fagmannen.
Forbindelsene kan bli testet i et antall biologiske undersøkelser for å bestemme konsent-rasjonen av forbindelsen som er påkrevet for å ha en gitt farmakologisk effekt.
Kloning av S . aurens Fabl:
fabl- genet ble klonet fra kromosomal DNA til S. aurens stamme WCUH29 ved anvendelse av polymerasekjedereaksjon. Amplifiseringen ble utført ved anvendelse av Taq DNA-polymerase (BRL) og følgende primere: 5'-CGC CTCGAGATGTTAAATCTTGAAAACAAAACATATGTC-3i' og 5<*->
CGC GGATCCAATCAAGTCAGGTTGAAATATCCA-3* { Xhol og JawHI-seter un-derstreket). Det resulterende fragmentet ble deretter digestert med Xhol og BamHl og ligatert til Xhol- og BamHI-digestert ekspresjonsvektor p£T-16b (Novagen), som gir pE7- His\ <rfabI. Gensekvensen til fablble bekreftet ved automatisert cykelsekvensering ved anvendelse Applied Biosystems modell 377 maskin. Den ikke-taggede versjonen av pET- fabl ble konstruert ved å digestere pET-Hisio-J&Wmed Ncol og Ndel for å fjerne et 97 bp fragment som koder His 10 taggen, faktor Xa-spaltningssetet og den første 8 ami-nosyren til Fabl, og erstatte den med en bindingsgruppe som koder de første 8 aminosy-rene til Fabl pluss en glycinrest mellom initiatormetionin og lysinet i posisjon 2. Dette plasmidet ble kalt pET- fabl. Bindingsgruppen ble fremstilt ved annealering av følgende to oligonukleotider: 5'-CATGGGCnAAATCTTGAAAACAAAACA-3' og 5'-TATGTTTTGTTTTCAAGATTTAAGCC-3<*>. Bindingsgruppesekvensen i pET- fabl bit bekreftet med dideoksysekvensering. Kun naturig Fabl ble anvendt for forbindelseseva-luering. For overproduksjon av naturlig Fabl, ble plasmid pET- fabl transformert til BL21(DE3) (Novagen) celler, for å danne stammen BL21 ( DE3) :pET- fabI.
Rensing av S . aureus Fabl
S. aureus Fabl ble uttrykt som løselig protein til 10% av total celleprotein, hvor 400 g celler ble utvunnet fra 15 1 fermentering i tryptonfosfatmedium. Cellene ble lysert og prøven sentrifugert. Den resulterende supematanten ble filtert og renset ved anvendelse av etterfølgende kromatografiske kolonner: ionebytter (Sourse 15Q), farvestoffaffinitet (Blue sepharose), og størrelseseksklusjonskromatografikolonner (Superose 12). Etter hver kolonne ble Fabl-inneholdende fraksjoner samlet opp, konsentrert og sjekket for renhet og biologisk aktivitet.
Kloning av £ coli Fabl:
Et PCR-fragment av korrekt størrelse for E. coli Fabl ble PCR-ampHfisert fra E. coli kromosomal DNA, underklonet til TOPO TA-kloningsvektor og verifisert ved koloni-PCR + restriksjonsendonukleaseanalyse. Det presumptive E. coli Fabl PCR-fragmentet ble underklonet til ekspresjonsvektoren pBluePet. Fabl-klonen ble overført til E. coli-stammen BL21(DE3). Små størrelsesekspresjonsstudier viste et overuttrykt proteinbånd med korrekt molekylvekt (-28 Kda) for £ coli Fabl som klart viste følgende Coomas-sie-beising av SDS PAGE-geler. DNA-sekvensering av E. coli Fabl-ekspresjonskonstruksjoner illustrerer at ingen feil var tilstede. N' terminal aminosyre-sekvensering har bekreftet det overuttrykte proteinbåndet til å være E. coli Fabl.
Rensing av E . coli Fabl
E. coli Fabl ble uttrykt som løselig protein til 15% av totalt celleprotein, 120 g celler ble utvunnet fra 3L fermentering i risteflasker i modifisert terriflsk dyrkningsmedium ("ter-rific broth"). Cellene ble lysert og prøvene sentrifugert. Den resulterende supernatanten ble filtrert og renset ved anvendelse av tre etterfølgende kromatografiske kolonner: ionebytter (Soures 15Q), farvestoffaffinitet (blue sepharose) og størrelseseksklusjon (superose 12). Etter hver kolonne ble Fabl-inneholdende fraksjoner samlet opp, konsentrert og sjekket for renhet og biologisk aktivitet
S . aureus Fabl enzvminhiberingsundersøkelse ( NADH)
Undersøkelsen ble utført på halvomradet, 96 brønns mikrotiterplater. Forbindelsene ble evaluert i SO (il undersøkelsesblandinger som inneholdt 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-[2-acetamido]-2-iminodieddiksyre), 4% glyserol, 0,25 mM krotonoyl CoA, 1 mM NADH, og en passende fortynning av S. aureus Fabl. Inhibitorene ble typisk variert over området 0,01-10 uM. Forbruk av NADH ble overvåket i 20 minutter ved 30°C ved å følge forandringen i absorbanse ved 340 nm. Begynnende hastigheter ble estimert fra en eksponensiell tilpasning av ikke-lineære progressjonskurver representert ved helningen til tangenten ved t = 0 min. ICso-verdier ble estimert fra en tilpasning til de opprinnelige hastighetene til en standard 4 parametermodell og ble typisk rapportert som middelverdi ± standardavvik for duplikate bestemmelser. Triklosan, et kommersielt antibakterielt middel og inhibitor av Fabl, ble inkludert i alle undersøkelsene som en positiv kontroll. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har ICso-verdier fra ca. 5,0 rnikromo-lar til 0,05 mikromolar.
S . aureus Fabl enzvminhiberingsundersøkelse ( NADPH)
Undersøkelsene ble utført i halvareal, 96 brønns mikrotiterplater. Forbindelsene ble evaluert i 150 ul undersøkelsesblandinger som inneholder 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-[2-acetarnido]-2-iminodieddiksyre), 4% glyserol, 0,25 mM krotonoyl CoA, 50 uM NADPH, og en passende fortynning av S. aureus Fabl. Inhibitorene ble typisk variert over området 0,01-10 uM. Forbruk av NADPH ble overvåket i 20 minutter ved 30°C ved å følge forandring i absorbanse ved 340 nm. Opprinnelige hastigheter ble estimert fra en eksponensiell tilpasning av de ikke-lineære progressjonskurvene representert ved helningen til tangenten ved t = 0 min. ICso-verdier ble estimert fra en tilpasning av de opprinnelige hastighetene til standard 4 parametermodell og ble typisk rapportert som middelverdi ± standardavvik av duplikate bestemmelser. Triklosan, et kommersielt antibakterielt middel og inhibitor av Fabl, ble inkludert i alle undersøkelsene som en positiv kontroll.
£ coli Fabl enzvminhiberingsundersøkelse
Undersøkelsene ble utført i halvareal 96 brønns mikrotiterplater. Forbindelsene ble evaluert i 150 pl undersøkelsesblandinger som inneholdt 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-[2-acetamido]-2-iminodieddiksyre), 4% glyserol, 0,25 mM krotonoyl, Co A, 50 uM NADH, og en passende fortynning av £ coli Fabl. Inhibitorene ble typisk variert over området 0,01-10 uM. Forbruk av NADH ble overvåket i 20 minutter ved 30°C ved å følge forandring i absorbansen ved 340 nm. Begynnende hastigheter ble estimert fra en eksponensiell tilpasning av de ikke-lineære progressjonskurvene representert ved helningen til tangenten ved t - 0 min. ICso-verdiene ble estimert fra en tilpasning av de opprinnelige hastighetene til en standard 4 parametermodell og ble typisk rapportert som middelverdi ± standardavvik av duplikate bestemmelser. Triklosan, et kommersielt antibakterielt middel og inhibitor av Fabl ble inkludert i alle undersøkelsene som en positiv kontroll. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hadde ICso-verdier fra ca. 100,0 mikromolar til ca. 0,05 mikromolar.
Fremstillin<g> og rensing av krotonovl- ACP
Reaksjonsblandingene inneholdt 5 mg/ml £ coli apo-ACP, 0,8 mM krotonoyl-CoA (Fluka), 10 mM MgCl2 og 30 uM & pneumoniae ACP-syntase i 50 mM NaHEPES, pH 7,5. Blandingen ble forsiktig blanding med en magnetrører ved 23°C i 2 timer og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 15 mM EDTA. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et 0,2 mikron filter (Millipore) og påført en MonoQ-kolonne (Pharmacia) like-vektsinnstilt med 20 m M Tris-Cl, pH 7,5. Kolonnen ble vasket med buffer til alt ikke-adherent materiale var fjernet (som ble observert ved UV-deteksjon) og krotonoyl-ACP ble eluert med en lineær gradient på 0 til 400 mM NaCl.
S . aureus Fabl enzvminhiberingsundersøkelse ved anvendelse av krotonovl- ACP Undersøkelsen ble utført i halvareal, 96 brønns mikrotiterplater. Forbindelsene ble evaluert i 150 pl undersøkelsesblandinger som inneholdt 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = N-(2-acetamido)-2-iminodieddiksyre), 4% glyserol, 25 uM krotonoyl-ACP, 50 uM NADPH og en passende fortynning av S. aureus Fabl (ca. 20 nM). Inhibitorene ble typisk variert over området 0,01-10 uM. Forbruk av NADPH ble overvåket i 20 minutter ved 30°C ved å følge forandring i absorbanse ved 340 nm. Opprinnelige hastigheter ble estimert fra lineær tilpasning av progressjonskurver. ICso-verdier ble estimert fra en tilpasning av opprinnelige hastigheter til en standard 4-parametermodell (ligning 1) og ble typisk rapportert som middelverdi ± standardavvik av duplikatbestemmelser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen i denne undersøkelsen har ICso-verdier på fra ca. 100,0 mikromolar til ca. 0,04 mikromolar. Tilsynelatende Ki ble beregnet fra ligning 2, hvor det ble antatt at inhiberingen er konkurrerende med krotonoyl-ACP.
Ligning 1: v ■ Område (1+[ 1 ]/ICso)s + bakgrunn
Ligning 2: Ki(tilsynelatende) = ICSo/(l +[S]/Ks)
FabK- enzvminhibeirngsundersøkelse
FabK katalyserer reduksjonen av enoyl-ACP'er med en ledsagende oksydering av NADH. Reduksjon av krotonoyl-ACP til butyryl-ACP kan overvåkes ved å følge forandring i absorbanse ved 340 nm idet NADH oksideres.
Undersøkelsen ble utført i Costar 3696 halvarealplater med et sluttundersøkelsesvolum på 150 ul på en Spectramax plateavleser. Substratene (NADH og krotonoyl-ACP) ble inkubert med FabK-enzym i 100 mM N-[2-acetamido]-2-iminodieddiksyre (ADA), pH 6,5,100 mM NH4CI, 4% glyserol ved 30<*>C og reaksjonen ble overvåket ved 340 nm.
Ved anvendelse av undersøkelsen ovenfor ble forbindelsene testet for inhibering av FabK. 30 pl av inhibitoren ble tilsatt til en brønn av platen. 30 pl av en 250 pM løsning av NADH og 60 pl av en 67,5 uM løsning av krotonoyl ACP ble deretter tilsatt til brøn-nen. Platen ble inkubert ved 30°C i 5 minutter. Reaksjonen ble startet opp ved å tilsette 30 pl av en 6,25 nM blanding av enzym til brønnen (også pre-inkubert ved 30°C). Reaksjonen ble deretter overvåket ved A340 nm i 30 minutter ved 30°C. Positive kontroller var reaksjoner uten forbindelse. Negative kontroller var reaksjoner med enzym og uten forbindelse. Sluttkonsentrasjoner i undersøkelsesblandingen var 25 pM krotonoyl-ACP, 50 pM NADH og 1,25 nM enzym.
ICso-verdier ble bestemt for forbindelser ved å utføre undersøkelsen ved 8 forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen (100 pM-0,75 pM) i duplikat. ICso-verdiene ble beregnet ved anvendelse av Grafit software (v 4,09). De to FabK-inhibitorene ifølge oppfinnelsen har ICso-verdier på ca. 5 pmolar.
Antimikrobiell aktivitetsundersøkelse
Helcelle antimikrobiell aktivitet ble bestemt ved dyrkningsmediummikrofortynning ved anvendelse av "the National Committee for CHnical Laboratory Standards (NCCLS)" anbefalte prosedyrer, dokument M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically". Forbindelsen ble testet i serie to ganger fortynninger som varierte fra 0,06 til 64 mcg/ml. Testorganismene ble utvalgt fra følgende laborato-riestammer: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Streptococcus pneumoniae ERY2, Streptococcus pnemoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Enterococcus faecalis 1, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Ql, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxetla Catarrhalis 1502, Escherickia coli 7623 AcrABEFD+, Escherickia coli 120 Åer AB-, Escherichia coli MG1655, Escherichia coli MG1658. Minimum inhiberingskonsentrasjon (MIC) ble bestemt som den laveste kon-sentrasjonen av forbindelsen som inhiberte synlig vekst. En speilavleser ble anvendt for å assistere ved bestemmelse av MIC-sluttpunktet.
Fagmannen vil anse en forbindelse med en MIC på mindre enn 256 pg/ml for å være en potensiell ledeforbindelse. Foretrukket, har forbindelsene som anvendes i de antimikro-bielle undersøkelsene ifølge oppfinnelsen en MIC-verdi på mindre enn 128 pg/ml. Mest foretrukket har nevnt forbindelser en MIC-verdi på mindre enn 64 pg/ml.
Ifølge foreliggende oppfinnelse, anvender den foretrukne Fabl og FabK-enzyminhibieringsundersøkelsen krotonoyl-ACP, istedenfor krotonoyl CoA, som et substrat. Således innbefatter foreliggende oppfinnelse fremstilling og rensing av krotonoyl-ACP og anvendelsen av dette rensede enzymet i Fabl og FabK-enzyminhiberingsundersøkelser. Krotonoyl-ACP ble syntetisert ved anvendelse av S. pneumoniae ACP syntase for å katalysere tilsetning av en krotonoylgruppe fra krotonoyl CoA til E. coli apo-acylbærerprotein (ACP). I et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen, er det vist at et apo-acylbærerprotein fra en hvilken som helst bakteriell stamme, slik som Escherickia coli, Staphylococcus og Streptococcus, kan anvendes ved fremstilling av krotonoyl-ACP. Denne syntesen kan utføres under nærvær av magnesiumklorid i NaHEPES, pH 7,5. Reaksjonen var fullstendig i løpet av 2 timer ved en reaksjonstem-peratur på ca. 20-30aC, foretrukket 23°C.
Det rensede krotonoyl-ACP fremstilt ovenfor blir deretter anvendt i Fabl og FabK-undersøkelser for å bestemme inhibitorene ifølge oppfinnelsen. Undersøkelsene kan utføres f.eks. i Costar 3696 halvarealplater, foretrukket ved et sluttundersøkelsesvolum på 150 pl på en Spectramax plateavleser. Foretrukne substrater som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er NADH, NADPH og NADH analog og krotonoyl-ACP. Videre tilveiebragt er foretrukne fremgangsmåter som innbefatter trinnet med å inkubere substrater med Fabl og FabK i 100 mM N-[2-acetamido]-2-iminodieddiksyre (ADA), pH 6,5. Denne reaksjonen kan overvåkes ved 340 nm, blant andre bølgelengder.
Eksemplene som følger er ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen, men er tilveiebragt for å illustrere hvordan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles og anvendes. Mange andre utførelsesformer vil klart fremgå for fagmannen.
EKSEMPLER
Generelt
Protonnukleær magnetisk resonnans ('H NMR) spekter ble avlest enten ved 300 eller 360 MHz, og kjemiske skift er rapportert i deler pr. million (5) nedfeits fra indre standard trimetylsilan (TMS). Forkortelser for NMR-data er som følger: s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, dd = dublett av dubletter, dt = dublett av tripletter, app = tilsynelatende, br - bred. J indikerer NMR-koblingskonstant målt i Hertz. CDC13 er deuterisert kloroform, DMSO-d^ er heksadeuteridimetylsulfoksid, og CD3OD er tetradeuteirometanol. Massespektrene ble oppnådd ved anvendelse av elekt-ronspray (ES) ioniseringsteknikker. Elementanalysene ble utført ved Quantitative Tech-nologies Inc., Whitehouse, NJ. Smeltepunktene ble oppnådd på et Thomas-Hoover smeltepunktapparat og er ukorrigerte. Alle temperaturene er rapportert i grader Celcius. Analtech Silica Gel GF og E. Merck Silica Gel 60 F-254 tynnsjiktsplater ble anvendt for tynnsjiktskromatografi. Flashkromatografi ble utført på en E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) silikagel. Analytisk HPLC ble utført på Beckman kromatografisystemer. Preparativ HPLC ble utført ved anvendelse av Gilson kromatografisystemer. ODS refererer til en oktadecylsilylderivatisert silikagelkromatografisk støtte. YMC ODS-AQ® er en ODS-kromatografisk støtte og er et registrert varemerke fra YMC Co. Ltd., Kyoto, Japan. PRP-1® er en polymerisk (styren-divinylbenzen) kromatografisk støtte, og er et registrert varemerke fra Hamilton Co., Reno, Nevada. Celite® er et filterhjelpemiddel bestående av syrevasket kiselgursilika og er et registrert varemerke fra Manville Corp., Denver, Colorado.
Fremstilling 1
Fremstilling av l- metyl- 2-( metvlammometyl)- lH- indol
a) Etyl 1-metyl-lH-indol-2-karboksylat
NaH (60% dispersjbn i mineralolje, 8,02 g, 200,49 mmol) ble vasket med heksaner, og
deretter suspendert i tørr DMF (530 ml). Fast etyl indol-2-karboksylat (25,29 g, 133,66 mmol) ble tilsatt porsjonsvis over 5-10 minutter, som muliggjorde at gassutviklingen stilnet mellom tilsetningene. Når tilsetningen var fullstendig, ble den gule massen rørt i 15 minutter og deretter ble metyljodid (42 ml, 668,3 mmol) tilsatt i en porsjon. Reaksjonen var eksoterm og den interne temperaturen steg til 40-45°C. Etter 1 time ble reaksjonen stoppet med 10% NH4CI (100 ml) og konsentrert på rotavapor (høy vakuum). Resten ble fordelt mellom Et20 (500 ml) og H20 (100 ml), og sjiktene ble separert. Et20-sjiktet ble vasket med H20 (100 ml), tørket (MgSCu) og konsentrert som ga tittelforbindelsen (27,10 g, kvantitativt) som et lysegult faststoff. Dette ble blandet uten ytterligere rensing: TLC (10% EtOAc/heksaner) Rf = 0,39.
b) N, 1 -dimetyl-1 H-indol-2-karboksamid
En suspensjon av etyl 1-metyl-lH-indol-2-karboksylat (27,10 g, 133,34 mmol) i 40%
vandig CH3NH2 (300 ml) og MeOH (30 ml) ble rørt ved romtemperatur. Et fast stoff tenderte til gradvis å krype opp på veggene til kolben og ble vasket ned periodisk med MeOH. Kolben ble satt tett lokk på for å holde materialet inne i kolben. Idet reaksjonen skred frem, begynte det faste stoffet å løse seg opp, men til slutt presipiterte produktet. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 5 dager og ble deretter konsentrert for å fjerne ca. 200 ml løsemiddel. Den gjenværende resten ble fortynnet med H20 (300 ml), og det faste stoffet ble samlet opp ved sugfUtrering og vasket med H20. Tørking ved 50-60°C i høyvakuum etterlot tittelforbindelsen (23,45 g, 93%) som et matt gult faststoff: <!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,63 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,27-7,43 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,10-6,30 (m, 1H), 4,06-(s, 3H), 3,01 (d, J=4,9Hz, 3H).
c) 1 -metyl-2-(metylaminometyl)-1 H-indol
En 3-liters trehalset rundkolbe utstyrt med overrøring ble tilsatt N,l -dimetyl- lH-indol-2-karboksamid (23,45 g, 124,58 mmol) og vannfri THF (170 ml). Løsningen ble rørt mens en løsning av LiAlH» i THF (1,0M, 250 ml, 250 mmol) ble tilsatt via sprøyte. Gass ble utviklet i løpet av tilsetningen av de første 50 ml LiAIRt-løsning. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble den resulterende lysegule løsningen forsiktig varmet til refluks. Etter 23 timer ble reaksjonen avkjølt på is og stoppet ved sekvensiell dråpevis tilsetning av H20 (9,5 ml), 15% NaOH (9,5 ml) og H20 (28,5 ml). Blandingen ble rørt i 15 minutter, deretter filtrert gjennom Celit® og filterlaget ble vasket godt med THF. Filtratet ble konsentrert og resten ble flashkromatografert på silikagel (10% MeOH/CHCb som inneholder 0,5% kons. NH4OH). Tittelforbindelsen (20,17 g, 93%) ble oppnådd som en lysegul olje: <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,56 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,02-7,35 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Fremstilling 2
Fremstilling av ( EV3-( 6- aminopvridin- 3- vl) akrvlsvre ( Fremgangsmåte A>
a) Benzyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylat
En løsning av 2-amino-5-brompyridin (2,25 g, 13,0 mmol), benzylakrylat (3,2 g, 19,7
mmol), Pd(OAc)2 (0,31 g, 1,4 mmol), tri-orto-tolylfosfin (0,73 g, 2,4 mmol) og diisopropyletylamin (3,5 ml, 20,0 mmol) i propionitril (50 ml) ble varmet til refluks over natten. Den mørke blandingen ble filtrert gjennom celit® og filtratet ble konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (3% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen (1,3 g, 39%): MS(ES)m/e255 (M+H)+.
b) (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre
En løsning av benzyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylat (1,3 g, 5,1 mmol) og 1,0N
NaOH (10 ml, 10 mmol) i MeOH ble varmet til refluks over natten. Løsningen ble konsentrert i vakuum og resten ble løst i H20. pH ble justert til 6 med fortynnet HC1 og det faste presipitatet ble samlet opp ved sugfiltrering og tørket som ga tittelforbindelsen (0,6 g, 72%) som et hvitt faststoff:
MS (ES) m/e 165 (M+H)+.
Fremstilling 3
Fremstillin<g> av ( EV3-( 6- aminopvridin- 3- vl) akrvlsvre ( Fremgangsmåte B)
a) (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre
Akrylsyre (23 ml, 0,33 mol) ble tilsatt forsiktig til en løsning av 2-amino-5-brompyridin
(25,92 g, 0,15 mol) og Na2C03 (55,64 g, 0,53 mol) i H20 (600 ml), PdCl2 (0,53 g, 0,003 mol) ble deretter tilsatt og blandingen ble varmet til refluks. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert og filtratet ble justert til pH 6 med
vandig HC1. Ytterligere H20 (0,5 1) ble tilsatt for å forbedre sammenblandingen og blandingen ble rørt i 1 time. pH ble rejustert til 6, og det faste stoffet ble samlet opp med sugfiltrering. Filtratlaget ble vasket sekvensielt med H20 (2x0,5 1), kald absolutt EtOH (100 ml) og Et20 (2x250 ml). Tørking i høyvakuum ved hevet temperatur ga tittelforbindelsen (15,38 g, 62%) som et gyldenbrunt faststoff: <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,11 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,7,2,0Hz, 1H), 7,43 (d, J=15,8Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,45 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,22 (d, J= 15,8Hz, 1H). MS(ES)m/e=165(M+H)<+.>
Fremstilling 4
Fremstilling av l- metyl- 3-( metylaminometvl)- lH- indazol
a) Metyl (l-metyl-lH-indazol)karboksylat
Indazol-3-karboksylsyre (5,0 g, 30 mmol), K2C03 (12,4 g, 90 mmol) og Mel (9,3 ml,
150 mmol) ble kombinert i tørr DMF (100 ml) og varmet til 50°C. Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Resten ble tatt opp EtOAc og filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromato-grafert på silikagel (25% EtOAc/heksaner) som ga tittelforbindelsen (3,88 g, 68%) som et gult faststoff: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,24 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,05 (s, 3H).
b) N,l-dimetyl-lH-indazol-3-karboksamid
En suspensjon av metyl (1-metyl-lH-indazol)karboksylat (3,88 g, 20,4 mmol) i 40%
vandig CH3NH2 (100 ml) og MeOH (5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. I løpet av denne tiden ble suspensjonen en løsning. Blandingen ble konsentrert til ca. 1/3 av volumet hvoretter produktet presipiterte som et blekgult faststoff. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med H20, og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (3,42 g, 89%) som var tilstrekkelig rent til å bli anvendt i neste trinn: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,24 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,95 (bs, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,05 (d, J=12,0Hz, 3H).
c) 1 -mety 1-3 - (metyl aminomety 1)-1 H-indazol
Til en løsning av N,l-dimetyl-lH-indazol-3-karboksamid (3,42 g, 18 mmol) i tørr THF
(90 ml) ble det tilsatt en løsning av LiAIR, i THF (1,0M, 36 ml, 36 mmol) forsiktig ved romtemperatur. Etter 2 timer ble løsningen varmet opp til forsiktig refluks. Etter 4 timer
ble løsningen avkjølt til romtemperatur og stoppet ved dråpevis tilsetning av 2,0M NaOH til et hvitt fast stoff hadde dannet. Blandingen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert ved redusert trykk som ga tittelforbindelsen (3,28 g, 100%) som en olje som var tilstrekkelig ren for anvendelse i neste trinn:
MS (ES) m/e 176(M+H)+.
Fremstilling 5
Fremstilling av ( E)- 3-( 3. 4- dihvdro- 2H- pyridor3. 2- bH. 4- oksazin- 7- v0akrvlsvre
a) 3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oksazin
Til en suspensjon av 2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on (2,0 g, 13,3 mmol) i tørr
THF (40 ml) ble det tilsatt en løsning av LiAIH* i THF (1,0M, 26,6 ml, 26,6 mmol) forsiktig ved 0°C. Etter 1 time ble blandingen stoppet med 2,0M NaOH til et fast stoff ble dannet. Blandingen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert ved redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1,44 g, 79%) som et hvitt faststoff som var tilstrekkelig rent for anvendelse i neste trinn:
MS (ES) m/e 137(M+H)+.
b) 4-(tert-butoksykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-l ,4-oksazin Til en løsning av 3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin (1,44 g, 10,6 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (2,78 g, 12,7 mmol) i THF (SO ml) ble tilsatt en løsning av LiHMDS i THF (1,0M, 12,7 ml, 12,7 mmol) dråpevis ved 0°C. Etter 30 minutter ble blandingen stoppet med mettet NH4Ci og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (40% EtOAc/heksaner) ga tittelforbindelsen (2,0 g, 80%) som en klar olje: MS (ES) m/e 237 (M+H)\ c) 4-(tert-butoksykarbonyl)-7-brom-3,4-dihydro-2H-pyridot3,2-b]-1,4-oksazin Til en løsning av 4-(tert-butoksykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin (2,0 g, 8,46 mmol) i MeOH (40 ml) ble det tilsatt Br2 (0,53 ml, 10,2 mmol) dråpevis ved 0°C. Etter 1 time ble blandingen konsentrert. Resten ble tatt opp 11:1 Et20/heksaner og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1,27 g, 48%) som en olje som størknet under vakuum: 'HNMR (400 MHz, CDCb) 8 8,10 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
d) (E)-3-[4-(tetr-butoksykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3 yl]akrylsyre
En løsning av 4-(tert-butoksykarbonyi)-7-brom-3,4-dibroni-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin (1,27 g, 4,03 mmol), benzylakrylat (785 mg, 4,84 mmol), Pd(OAc)2 (45 mg, 0,20 mmol), P(o-tolyl)3 (122 mg, 0,4 mmol) og (i-Pr)2NEt (1,76 ml, 10,1 mmol) i propionitril (20 ml) ble avgasset (3xN2/vakuum) og varmet til refluks. Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (25% EtOAc/heksaner) ga tittelforbindelsen (1,17 g, 73%) som en gul olje: MS(ES)m/e397(M+H)<+>.
e) (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-b][l,4]oksazin-7-yl)akrylsyre
(E)-3-[4-(tert-butoksykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-7-yljakrylsyre (1,17 g, 2,95 mmol) ble oppløst i 4N HC1 i dioksan (15 ml). Etter 72 timer
ble blandingen konsentrert. Resten ble tatt opp i 1:1 MeOH/H20 (20 ml). 1,0N LiOH (15 ml, 15 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet til refluks. Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert til ca. 1/3 av volumet. Blandingen ble justert til pH 6 ved anvendelse av 10% HC1. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med H20 og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (315 mg, 52% i løpet av 2 trinn):
MS(ES)m/e207(M+H)<+>.
Fremstilling 6
Fremstillin<g> av ( EV3- f5. 6J. 8- te1rahvdro- 1. 8- naftYridin- 3- yl) akrylsyre
a) l,2,3,4-tetrahydro-l,8-naftyridin
1,8-naftyridin (1,0 g, 7,68 mmol) ble hydrogenen (50 psi) med 10% Pd/C (100 mg) i
absolutt etanol (40 ml) i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et lag Celite® og filtratet ble konsentrert som ga tittelforbindelsen (1,04 g) som var tilstrekkelig ren for anvendelse i neste trinn:
MS(ES)m/el353 (M+H)+.
b) 1 -(tert-butoksykarbonyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,8-naftyridin
Til en løsning av 1,2,3,4-tetrahydro- 1,8-naftyridin (1,04 g, 7,68 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (2,01 g, 9,22 mmol) i tørr THF (40 ml) ble det tilsatt en løsning av LiHMDS i THF (1,0M, 9,22 ml, 9,22 mmol) dråpevis ved 0°C. Etter 30 minutter ble blandingen stoppet med mettet NH4CI og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (40% EtOAc/heksaner) ga tittelforbindelsen (1,37 g, 76% i løpet av 2 trinn) som en oransje olje som størknet under vakuum: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,33 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,5Hz, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,54 (s, 9H). c) 1 -(tert-butoksykarbonyl)-6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyridin Til en løsning av l-(tert-butoksykarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyridin (1,37 g, 5,85 mmol) i CH2C12 (30 ml) ble det tilsatt iseddiksyre (3,4 ml, 58,5 mmol) og NBS (1,09 g, 6,14 mmol). Etter 72 timer ble blandingen vasket med 2,0M NaOH, H20, og saltvann. Blandingen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1,79 g, 98%) som var tilstrekkelig ren for anvendelse i det neste trinn. 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 8,35 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 3,77 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,5Hz, 2H), 1,93 (m,2H), 1,54 (s,9H). d) Benzyl (E)-3-[8-(tert-butoksykarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-natfyridin-3-yl]akrylat En løsning av l-(tert-butoksykarbonyl)-6-brom-1,2,3,4-tetrahydro- 1,8-naftyridin (1,79 g, 5,70 mmol), benzylakrylat (1,11 g, 6,84 mmol), Pd(OAc)2 (65 mg, 0,29 mmol), P(o-tolyl)3 (173 mg, 0,57 mmol) og (i-Pr^NEt (2,5 ml, 14,25 mmol) i propionitril (30 ml) ble avgasset (3xN2/vakuum) og deretter varmet til refluks. Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (25% EtOAc/heksaner) ga tittelforbindelsen (1,21 g, 54%) som et gult fast stoff: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,44 (s, 1H), 7,65 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,43 (d, J=16,0Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,5Hz, 2H), 1,93 (m,2H),l,54(s,9H).
e) (E)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylsyre
Benzyl (E)-3-[8-(tert-butoksykarbonyl)-5,6,7,8-teti^ydro-l,8-natfyridin-3-yl]akrylat
(1,21 g, 3,07 mmol) ble oppløst i 4N HC1 i dioksan (15 ml). Etter 18 timer ble blandingen konsentrert. Resten ble tatt opp i 1:1 MeOH/H20 (15 ml). 1,0 N LiOH (15 ml, 15 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet til refluks. Etter 18 timer ble blandingen av-kjølt til romtemperatur og konsentrert til ca. 1/3 av volumet. Blandingen ble justert til pH 6 ved anvendelse av 10% HC1. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med H20 og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (180 mg, 29% i løpet av 2 trinn): MS(ES)m/e205(M+H)<+>.
Fremstilling 7
Fremstilling av 2-( metvlaminometvDaf^ nof2. 3- b| tiofen
a) 3-(l,3-dioksan-2-yl)tiofen
Til en løsning av tiofen-3-karboksaldehyd (5,0 g, 44,58 mmol) i benzen (200 ml) ble det
tilsatt etylenglykol (25 ml, 445,8 mmol) og p-toluensulfonsyrehydrat (848 mg, 4,458 mmol). Blandingen ble varmet til refluks under en Dean-Stark-felle. Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, vasket med mettet NaHCCb, deretter med H20, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (6,32 g, 91%) som en lys ravgul olje: <l>H NMR (400 MHz, CDC13) S 7,42 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,12-3,99 (m,4H).
b) 2-(karboetoksymetyltio)-3-(l ,3-dioksolan-2-yl)tiofen
Til en løsning av 3-( 1,3-dioksolan-2-yl)tiofen (6,32 g, 40,46 mmol) i tørr THF (200 ml)
ble det tilsatt en løsning av n-BuLi i heksan (1,7M, 28,8 ml, 49 mmol) forsiktig ved -78°C. Etter 30 minutter ble svovel (1,57 g, 49 mmol) tilsatt i en porsjon. Etter 30 minutter ble etylbromacetat (7,4 ml, 66,87 mmol) forsiktig tilsatt og etter ytterligere 30 minutter ble blandingen varmet til romtemperatur. Etter 2 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i Et20, vasket med H20 (3x), tørket (MgS04) og konsentrert som ga tittelforbindelsen som en olje som var tilstrekkelig ren for anvendelse i neste trinn.
c) 2-(karboetoksymetyltio)-3-formyltiofen
Til en løsning av 2-(karboetoksymetyltio)-3-(l,3-dioksolan-2-yl)tiofen (fra trinn b) i
aceton (200 ml) ble det tilsatt p-toluensulfonsyre (761 mg, 4,0 mmol) ved romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen konsentrert. Resten ble tatt opp i Et20, vasket med mettet NaHCOå, H20 (2x), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som en olje som var tilstrekkelig ren for anvendelse i neste trinn.
d) Etyl tieno[2,3-b]tiofen-2-karboksylat
Til en løsning av 2-(karboetoksymetyltio)-3-formyltiofen (fra trinn c) i MeOH (200 ml)
ble det tilsatt DBU (0,6 ml, 4,0 mmol) ved 0°C. Etter 1 time ble blandingen vannet til romtemperatur og konsentrert. Resten ble tatt opp i EtOAc, vasket med 10% HC1, H20 (3x), tørket (MgS04) og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (50% tolu-
en/heksaner) ga tittelforbindelsen (3,84 g, 45% i løpet av 4 trinn) som et off-white faststoff: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,95 (s, 1H), 7,40 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,26 (d, J=5,2Hz, 1H), metylester 3,92 (s, 3H), etylester 4,38 (q, J=7,lHz, 2H) og 1,41 (t, J=2,4Hz, 3H).
e) N-metyl-2-(tieno[2,3-b]tiofen)karboksamid
En suspensjon av etyl tieno[2,3-b]tiofen-2-karboksylat (3,84 g, 18,1 mmol) i 40% vandig CH3NH2 (100 ml) og MeOH (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. I løpet av denne tiden ble suspensjonen en løsning. Blandingen ble konsentrert til ca. 1/3 av volumet hvoretter produktet presipiterte. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket méd H20 og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (3,01 g, 85%): 'H NMR (400 MHz, dé-DMSO) 8 8,60 (bs, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,38 (d, J=5,2Hz, 1H), 2,78 (d, J=4,6Hz, 3H).
f) 2-(metylaminometyl)tieno [2,3-b]tiofen
Til en løsning av N-metyl-2-(tieno[2,3-b]tiofen)karboksamid (3,01 g, 15,26 mmol) i tørr
THF (75 ml) ble det tilsatt en løsning av LiAIR, i THF (1,0M, 30 ml, 30 mmol) forsiktig ved romtemperatur. Etter at gassutviklingen hadde stoppet, ble blandingen varmet til forsiktig refluks. Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og stoppet ved dråpevis tilsetning av 2,0 M NaOH inntil et hvitt fast stoff hadde blitt dannet. Blandingen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2,18 g, 78%) som en brun olje: 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,15 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,04 (s, lH),4,00(s,2H), 2,49 (s,3H).
Fremstilling S
Fremstilling av 2-( metylaminometyl) tienof3. 2- b] tiofen
a)N-metyl-2-(tieno[3,2-b]tiofen)karboksamid
EDC (624 mg, 3,26 mmol) ble tilsatt til en løsning av tieno[3,2-b]tiofen-2-karboksylsyre (500 mg, 2,71 mmol), CH3NH2(2,0M i THF, 2,7 ml, 5,42 mmol), HOBt • H20 (440 mg, 3,26 mmol) og Et3N (0,95 ml, 6,78 mmol) i tørr DMF (14 ml) ved romtemperatur. Etter 18 timer ble løsningen fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04) og konsentrert som ga tittelforbindelsen (415 mg, 78%) som var tilstrekkelig ren til anvendelse i neste trinn: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, J=5,3Hz, 1H), 7,27 (d, J=5,3Hz, 1H), 3,02 (d, J=4,9Hz, 3H).
b) 2-(metylaminometyl)tieno[3,2-b]tiofen
Til en løsning av N-metyl-2-(tieno[3,2-b]tiofen)kaiboksaniid (415 mg, 2,1 mmol) i tørr
THF (10 ml) ble det tilsatt en løsning av LLA.IH4 i THF (1,0M, 4,2 ml, 4,2 mmol) forsiktig ved romtemperatur. Etter at gassutviklingen hadde stoppet, ble blandingen varmet til en forsiktig refluks. Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og stoppet ved dråpevis tilsetning av 2,0M NaOH til et hvitt fast stoff hadde blitt dannet. Blandingen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert som ga tittelforbindelsen (361 mg, 94%) som en brun olje: 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,31 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,21 (d, J«5,2Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
Fremstilling 9
Fremstilling av ( E)- 3- BH- imidazof4. S- b1pvridin- 6- vnakrvlsvre
a) 5-brom-2,3-diaminopyridin
Til en suspensjon av 2-amino-5-brom-3-nitropyridin (2,0 g, 9,17 mmol) i absolutt EtOH
(50 ml) ble det tilsatt SnClj-hydrat (9,3 g, 41,3 mmol), og deretter ble blandingen varmet ul refluks. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Resten ble tatt opp i 2,0 M NaOH og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert som ga tittelforbindelsen (1,69 g, 98%) som var tilstrekkelig rent for anvendelse i det neste trinn:
MS (ES) m/e 188/190 (M+H)<+>.
b) 6-brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
5-brom-2,3-diaminopyridin (1,69 g, 8,99 mmol) ble tatt opp i 96% maursyre (50 ml) og
varmet til refluks. Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Resten ble tatt opp i H2O og pH ble justert til 7 med 2,0M NaOH. Tittelforbindelsen (1,54 g, 87%) ble samlet opp som et fast stoff ved filtrering, vasket med H20 og tørket i vakuum:
MS (ES) m/e 198/200 (M+H)<+>.
c) 6-brom-4-trityl-3H4midazo[4,5-b]pyridin
Til en suspensjon av 6-brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (1,2 g, 6,06 mmol) i CH2CI2 (30
ml) ble det tilsatt Et3N (1,3 ml, 9,09 mmol) og deretter tritylklorid (2,03 g, 7,27 mmol) ved romtemperatur. Etter 72 timer ble blandingen vasket med H20 (2x) og saltvann, og deretter tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen. Denne ble anvendt direkte i neste trinn.
d) Benzyl (E)-3-(4-trityl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)akrylat En løsning av 6-brom-4-trityl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (fra trinn a) (6,06 mmol), benzylakrylat (1,18 g, 7,27 mmol), Pd(OAc)2 (67 mg, 0,30 mmol), P(o-tolyI)3 (183 mg, 0,6 mmol) og (i-PrfeNEt (2,64 ml, 15,15 mmol) i propionitril (30 ml) ble avgasset (3xN2/vakuum) og deretter varmet til refluks. Etter 4 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (30% EtOAc/heksaner) ga tittelforbindelsen (1,75 g, 55% i løpet av 2 trinn) som et off-white skum: <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,24 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,19 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,77 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,42-7,11 (m, 20H), 6,48 (d, J=16,0Hz, 1H), 5,25 (s, 2H).
d) (E)-3-(3 H-imidazo [4,5-bJpyridin-6-yl)akrylsyre
Benzyl (E)-3-(4-trityl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)akrylat (1,75 g, 3,35 mmol) ble
løst i 4N HC1 i dioksan (20 ml). Etter 1 time ble blandingen konsentrert. Resten ble tatt opp i 1:1 MeOH/H20 (15 ml). 2,0N NaOH (15 ml, 15 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet til refluks. Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert til ca. 1/3 av volumet. Blandingen ble justert til pH 4 ved anvendelse av 10% HC1. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med H20 og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (329 mg, 52% i løpet av 2 trinn) som et hvitt fast stoff: 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 9,10 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,20 (d, J=16,0Hz, 1H), 7,10 (d, J=16,0Hz, 1H).
Fremstilling 10
Fremstillin<g> av 6- metvl- 5-( metvlaminometvn- 6H- tienof2. 3- b1pvrrol
a) Etyl (Z)-2-azido-3-(tiofen-3-yl)akrylat
Til en løsning av tiofen-3-karboksaldehyd (500 mg, 4,46 mmol) og etyl 2-azidoacetat
(863 mg, 6,69 mmol) i absolutt EtOH (20 ml) ble det tilsatt NaOEt (21%, 2,2 ml, 6,69 mmol) ved 0°C. Etter 1 time ble blandingen stoppet med mettet NH4CI og ekstrahert med Et20 (3x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04), filtrert og kon-
sentrert. Flashkromatografi på silikagel (50% CHCU/heksaner) ga tittelforbindelsen (208 mg, 21%) som en blek gul olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,87 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,36 (q, 7,1Hz, 2H), 1,39 (t, J=7,lHz, 3H).
b) Etyl 6H-tienot2,3-b]pyrrol-5-karboksylat
En løsning av etyl (Z)-2-azido-3-(tiofen-3-yl)akrylat (208 mg, 0,93 mmol) i xylen (5
ml) ble varmet til refluks. Etter 30 minutter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert som ga tittelforbindelsen (175 mg, 96%) som var tilstrekkelig ren for anvendelse i neste trinn: 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9,26 (bs, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,36 (q, 7,1Hz, 2H), 1,39 (t, J=7,lHz, 3H).
c) N,6-dimetyl-6H-tieno[2,3-b]pyrrol-5-karboksamid
Til en løsning av etyl 6H-tieno[2,3-b]pyrrol-5-karboksylat (175 mg, 0,9 mmol, scJ.
Het. Chem. 1984,21,215-217) og Mel (0,08 ml, 1,35 mmol) i tørr DMF (5 ml) ble det tilsatt NaH (60% dispersjon i mineralolje, 43 mg, 1,08 mmol) ved 0°C. Etter 2 timer ble blandingen stoppet med mettet NH4CI og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert til en olje.
En løsning av oljen ovenfor i 40% vandig CH3NH2 (20 ml) og MeOH (1 ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert til ca. 1/3 av volumet hvorved produktet presipiterte. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med H20 og tørket i vakuum som ga tittelforbindlesen (134 mg, 74% i løpet av 2 trinn): MS(ES)m/el95(M+H)<+>.
d) 6-metyl-5 -(metyIaminometyl)-6H-tieno [2,3-b jpyrrol
Til en løsning av N,6-dimetyl-6H-tieno[2,3-b]pyrrol-5-karboksamid (134 mg, 0,69
mmol) i tørr THF (5 ml) ble tilsatt en løsning av LiAIH» i THF (1,0M, 1,38 ml, 1,38 mmol) forsiktig ved romtemperatur. Etter at gassutviklingen hadde stoppet ble løsning-en varmet til en forsiktig refluks. Etter 2 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og stoppet ved dråpevis tilsetning av 2M NaOH til et hvitt fast stoff hadde dannet. Blandingen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert som ga tittelforbindelsen som en brun olje (142 mg, 100%) som var tilstrekkelig ren for anvendelse i neste trinn: 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6,95 (d, J=5,2Hz, 1H), 6,78 (d, J=5,2Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Fremstilling 11
Fremstillin<g> av ( E)- 3- f2- aminopvrimidin- 5- vlMrvlsvre
a) Benzyl (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylat
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (a), untatt at S-brom-2-aminopyrimidin (1,95 g,
11,2 mmol) ble anvendt istedenfor 2-amino-5-brompyridin, ble tittelforbindelsen (2,25 g, 79%) fremstilt som et lyst oransje fast stoff:
MS(ES)m/e256(M+H)<+>.
b) (E)-3 -(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylsyre
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (b), untatt at benzyl (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylat (2,93 g, 11,5 mmol) ble anvendt istedenfor benzyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylat, ble tittelforbindelsen (1,71 g, 90%) fremstilt som et off-white fast stoff: MS (ES) m/e 166 (M+H)<+>.
Fremstilling 12
Fremstillin<g> av fEV3- f6- aminopvridin- 3- vl)- 2- metvlakrvlsvre
a) Metyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-metylakrylsyre
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (a), untatt at metylkrotonat (4,33 g, 43,3 mmol)
ble anvendt istedenfor benzylakrylat, ble tittelforbindelsen (1,0 g, 18%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 193 (M+H)<+>.
b) (E)-3 -(6-aminopyridin-3 -yl)-2-metylakrylsyre
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (b), untatt at metyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2- metylakrylat (1,0 g, 5,2 mmol) ble anvendt istedenfor benzyl (E)-3-(6-aminopyridin-3- yl)akrylat, ble tittelforbindelsen (0,83 g, 90%) fremstilt som et off-white fast stoff: MS(ES)m/el79(M+H)<+>.
Fremstilling 13
Fremstilling av (El-3 -(6-amino-2-metylpyridin-3-vnakrvlsvre
a) Benzyl (E)-3-(6-amino-2-metylpyridin-3-yl)akrylat
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (a), untatt at 2-ammo-5-brom-6-metylpyridin
(5,00 g, 26,7 mmol) ble anvendt istedenfor 2-amino-5-brompyridin, ble tittelforbindelsen (5,58 g, 78%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 269 (M+H)<+>.
b) (E)-3-(6-amino-2-metylpyridin-3-yl)akrylsyre
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (b), untatt at benzyl (E)-3-(6-amino-2-metylpyridin-3-yl)akrylat (2,20 g, 8,2 mmol) ble anvendt istedenfor benzyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylat, ble tittelforbindelsen (1,31 g, 90%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 179(M+H)+.
Fremstilling 14
Fremstillin<g> av fEV3- f6- amino- 5- metvlpvridin- 3- vn- akrvlsvre
a) Benzyl (E)-3-(6-amino-5-metylpyridin-3-yl)akrylat
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (a), untatt at 2-amino-5-brom-3-metylpyridin
(5,00 g, 26,7 mmol) ble anvendt istedenfor 2-amino-5-brompyridin, ble tittelforbindelsen (6,37 g, 89%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 269 (M+H)<+>.
b) (E)-3-(6-ammo-5-metylpyridin-3-yl)akryIsyre
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (b), untatt at benzyl (E)-3-(6-amino-5-metylpyridin-3-yl)akrylat (5,00 g, 18,6 mmol) ble anvendt istedenfor benzyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylat, ble tittelforbindelsen (2,98 g, 90%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 179 (M+H)+.
Fremstilling IS
Fremstillin<g> av ( EV3- f6- amino- 5- fhvdroksYmetvllpvridin- 3- Yl1akrvlsvre
a) 2-amino-3-(hydroksymetyl)pyridin
Til en løsning av 2-aminonikotinsyre (20,5 g, 148,1 mmol) i THF ble det tilsatt litiumaluminiumhydrid (300 ml, 1,0M i THF) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble varmet til refluks i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved sekvensiell dråpevis tilsetning av H2O (11,5 ml), 15% NaOH (11,5 ml) og H2O (34,5 ml). Blandingen ble rørt i 15 minutter, deretter filtrert gjennom celite®, og filterlaget ble vasket godt med THF fulgt av 5% CH3OH/CHCI3). Filtratet ble konsentrert som gatittelforbindlesen (15,24 g, 83%) som et voksaktig lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 125 (M+H)<+>.
b) 2-amino-5-brom-3-(hydroksymetyl)pyridin
Til en løsning av 2-amino-3-(hydroksymetyl)pyridin (13,0 g, 116,0 mmol) i CH2CI2
(300 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt NBS (22,71 g, 127,6 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 45 minutter ble reaksjonsløsningen konsentrert og resten løst i CHCI3. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til en mørk olje. Rensing på silikagel (EtOAc) ga tittelforbindelsen (78%, 18,36 g) som et gyldenbrunt fast stoff:
MS (ES) m/e 204 (M+H)<+>.
c) Benzyl (E)-3-[6-amino-5-(hydroksymetyl)pyridin-3-yl]akrylat Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (a), untatt at 2-amino-3-(hydroksymetyl)-5-brompyridin (1,10 g, 5,42 mmol) ble anvendt istedenfor 2-amino-5-brompyridin, ble tittelforbindelsen (1,25 g, 81%) fremstilt som en off-white fast stoff: MS (ES) m/e 285 (M+H)<+>.
d) (E)-3-[6-amino-5-(hydroksymetyl)pyridin-3-yl]akrylsyre
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (b) untatt at benzyl-(E)-3-[6-amino-5-(hydroksymetyI)pyridin-3-yl]akrylat (1,10 g, 5,42 mmol) ble anvendt istedenfor benzyl (E)-3-(6-aminopyirdin-3-yl)akrylat, ble tittelforbindelsen (0,68 g, 65%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS(ES)m/el94(M+H)<+>.
Fremstilling 16
Fremstilling av 6- brom- 3. 4- dihvdro- lH- 1. 8- naftvridin- 2- on
a) 2-amino-5-brom-3-(brornmetyl)pyridin hydrobromimd
En løsning av 2-ammo-5-brom-3-hydroksymetylpyridin (5,00 g, 24,6 mmol), fra fremstilling 14 (b), i 48% vandig HBr (50 ml) ble varmet til refluks i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og toluen ble anvendt for å azeotropdestillere rest H20. Det resulterende lysebrune faste stoffet ble plassert under høyvakuum over natten og anvendt direkte.
b) Metyl (±)-6-brom-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-lH-l ,8-naftyridin-3-karboksylat Til en løsning av natriummetoksid (20,57 ml, 25 vekt-% i CH3OH) i CH3OH (75 ml)
ble det tilsatt dimetylmalonat (11,87 g, 89,9 mmol). Etter 30 minutter ble 2-amino-5-brom-3-(brommetyl)pyridin hydrobromidsaltet fremstilt ovenfor tilsatt til metoksid-løsningen og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsslurryen ble konsentrert til tørrhet under vakuum og deretter suspendert i 1:1 H20/Et20. De gjenværende faste stoffene ble filtrert og vasket med H20 og med heksan som ga tittelforbindelsen (4,08 g, 58%) som et hvitt fast stoff etter tørking:
MS (ES) m/e 286 (M+H)<+>.
c) 6-brom-3,4-dihydro-lH-l ,8-naftyridin-2-on
Til en løsning av metyl (±)-6-brom-2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-l H-l,8-naftyridin-3-karboksylat (2,00 g, 7,0 mmol) i CH3OH (75 ml) ble det tilsatt 1,0M NaOH (30 ml). Reaksjonen ble varmet til refluks i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 1,0M HC1 (30 ml) og deretter varmet til refluks over natten. Reaksjonsslurryen ble konsentrert til tørrhet og resten ble suspendert i 95:5 CHCI3/CH3OH. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og filtatet ble konsentrert som ga tittelforbindelsen (1,40 g, 88%) som et off-white fast stoff: MS (ES) m/e 228 (M+H)+.
Fremstilling 17
Fremstillin<g> av fEV3 - f6- amino- 5- f f2- hvdroksvetvlamino,) karbonvnpvridin- 3 - vllakrylsvre
a) 2-amino-5-brom-N-(2-hydroksyetyl)nikotinamid
EDC (2,91 g, 15,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-amino-5-bromnikotinsyre (3,00
g, 13,8 mmol), etanolamin (0,93 g, 15,2 mmol), HOBt • H20 (2,05 g, 15,2 mmol) og diisopropyletylamin (2,64 ml, 15,2 mmol) i DMF (50 ml) ved romtemperatur og reak-sjonsløsningen ble rørt over natten. Reaksjonsinnholdsstoffene ble heilt over i H20 (200 ml) og den resulterende blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2x200 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med H20 og saltvann og deretter tørket over Na2S04. Konsentrering av de organiske ekstraktene ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensing:
MS(ES)m/e261(M+H)<+>.
b) Benzyl (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroksyetylamino)karbonyl]pyridin-3-yl]akrylat Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (a) untatt at 2-amino-5-brom-N-(2-hydroksyetyl)nikotinamid (2,70 g, 10,4 mmol) ble anvendt istedenfor 2-amino-5-brompyridin, ble tittelforbindelsen (2,67 g, 75%) fremstilt som et off-white fast stoff: MS (ES) m/e 342 (M+H)<+>. c) (E)-3 -[6-anMno-5-[(2-hy<lroksyetylamino)karbonyl]pyridin-3 -yl]akrylsyre Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (b), untatt at benzyl (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroksyetylamino)karbonyl]pyridin-3-yl]akrylat (2,67 g, 7,8 mmol) ble anvendt istedenfor benzyl (E)-3-(6-aminopyirdin-3-yl)akrylat ble tittelforbindelsen (1,37 g, 70%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS(ES)m/e252(M+H)<+>.
Fremstilling 18
Fremstillin<g> av 6- brom- 3- metvl- 3. 4- dihvdro- lH- pvridor2. 3- d1pvrimidin- 2- on
a) 2-amino-5-brom-3-(metylaminometyl)pyridin
En løsning av 2-amino-5-brom-3-(hydroksymetyl)pyridin (5,00 g, 24,6 mmol), fra
fremstilling 14 (b), i 48% vandig HBr (50 ml) ble varmet til refluks i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og toluen ble anvendt for å azeotropisk destillere H20.
Det resulterende lysebrune faste stoffet ble plassert under høyvakuum over natten og anvendt direkte.
En løsning av 2-amino-3-(brommetyl)-5-brompyridin hydrobromidsaltet (fremstilt ovenfor) i 40% vandig metylamin (50 ml) og THF (50 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten i en trykkolbe. Reaksjonsløsningen ble konsentrert og ekstrahert med EtOAc (2x100 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med H20, tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Rensing på silikagel ga tittelforbindelsen (4,25 g, 80%) som en gul olje: MS(ES)m/e217(M+H)<+>.
b) 6-brom-3-metyl-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on Til en løsning av dimetylkarbonat (2,14 g, 23,7 mmol) og natriummetoksid (1,0 ml, 4,5
mmol, 25 vekt-% i CH3OH) i CH3OH (25 ml) ble tilsatt 2-amino-5-brom-3-(metylaminometyl)pyridin (1,0 g, 4,62 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til 50°C over natten, fortynnet med H20 (1 ml) og konsentrert. Toluen ble tilsatt til reaksjonsres-ten og innholdsstoffene ble varmet til refluks i 12 timer under en Dean-Stark-apparatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, og vasket med H20. Rensing på silikagel (9:1 CHCI3/CH3OH inneholdende 5% NH4OH) ga tittelforbindelsen (0,75 g, 67%) som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 243 (M+H)<+.>
Fremstilling 19
Fremstilling av 4- metyl- 5- fmetvlaminometvl)- 4H- tienof3. 2- b1pvrrol
a) Etyl 4-metyl-4H-tieno[3,2-b]pyrrol-5-karboksylat
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (a), untatt at etyl 4H-tieno[3,2-b]pyrrol-5-karboksylat (1,30 g, 6,7 mmol, se J. Het. Chem. 1984,21,215-217) ble anvendt istedenfor etyl indol-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen (1,35 g, 97%) fremstilt som et gult fast stoff:
MS (ES) m/e 210 (M+H)<+>.
b) N,4-dimetyl-4H-tienot3,2-b]pyrrol-5-karboksamid
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (b), untatt at etyl 4-metyl-4H-tieno[3,2-b]pyrrol-5-karboksyIat (1,35 g, 6,5 mmol) ble anvendt istedenfor etyl-l-metyIindol-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen (1,19 g, 95%) fremstilt som et gult fast stoff:
MS(ES)m/el95(M+H)<+>.
c)4-metyl-5-(metylaminometyl)-4H-tieno[3,2-b]pyrrol
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (c), untatt at N,4-dimetyl-4H-tieno[3,2-b]pyrrol-5-karboksamid (0,70 g, 3,6 mmol) ble anvendt istedenfor N,l-dimetylindol-2-karboksamid, ble tittelforbindelsen (0,60 g, 92%) fremstilt som en gul olje: MS (ES) m/e 181 (M+H)+.
Fremstilling 20
Fremstilling av 3- metvl- 2- fmetvlaminometvlMnden hvdroklorid
a) N,3-dimetylinden-2-karboksamid
EDC (1,53 g, 0,01 mol) ble tilsatt til en løsning av 3-metyl-2-inden-2-karboksylsyre
(1,91 g, 0,01 mol), metylamin hydroklorid (0,675 g, 0,01 mol), HOBt • H20 (1,53 g, 0,01 mol) og trietylamin (4,0 ml, 0,028 mol) i vannfri DMF (80 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med 5% NaHC03 og det resulterende hvite presipitatet ble samlet opp, vasket med vann og tørket ved 50°C i en vakuumovn som ga tittelforbindelsen (1,6 g, 86%) som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 188,2 (M+H)<+.>
b) 3-metyl-2-(metylaminometyl)inden hydroklorid
En flammetørket kolbe ble tilsatt vannfri THF (15 ml) fulgt av fast litiumaluminiumhydrid (760 mg, 0,02 mol) ved 0°C. Blandingen ble rørt i 15 minutter og deretter ble en løsning av N,3-dimetylinden-2-karboksamid (1,5 g, 0,008 mol) i vannfri THF (20 ml) tilsatt dråpevis. Når tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen varmet til forsiktig refluks i 30 timer og deretter avkjølt på is og stoppet med H20 (1,4 ml) og NaF (2,5 g, 0,06 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 40 minutter og deretter filtrert gjennom celite® og filterlaget ble vasket med THF. Filtratet ble tørket over K2CO3, filtreret og konsentrert til en olje, som ble løst i vannfri etyleter og behandlet med 4M HC1 i dietyleter. Det presipiterte lyse gyldenbrune faste stoffet ble samlet med sugfiltrering og vasket med dietyleter. Tørking ved 50°C i vakuumovn ga tittelforbindelsen (1,05 g, 80,7%) som et lyst gyldenbrunt fast stoff:
MS (ES) m/e 174,2 (M+Hf.
Fremstilling 21
Fremstilling av 2-( metylaminometyOinden hydroklorid
a) N-metylinden-2-karboksamid
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 20 (a), untatt at 2-inden-karboksylsyre ble anvendt
istedenfor 3-metyl-2-inden-2-karboksylsyre, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt krystallinsk faststoff (1,45 g, 83,3%):
MS(ES)m/el74,2(M+H)<+>.
b) 2-(metylaminometyl)inden hydroklorid
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 20 (b), untatt atN-metylinden-2-karboksamid ble
anvendt istedenfor N,3-dimetylinden-2-karboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd som et off-white fast stoff (0,685 g, 87,6%):
MS(ES)m/el60,0(M+H)<+>.
Fremstilling 22
Fremstilling av 4- metoksv- l- metvl- 2-( metvlaminometvn- lH- indol hydroklorid
a) Metyl 4-metoksy-1 -metyl-1 H-indol-2-karboksylat
NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0,3 g, 7,3 mmol) ble vasket med heksan og deretter
suspendert i vannfri DMF (16 ml). Blandingen avkjøles til 0°C og metyl 4-metoksy- 1H-indol-2-karboksylat (1,0 g, 4,87 mmol) tilsettes. Blandingen røres under argon i 10 minutter og deretter blir Mel (1,3 ml, 20 mmol) tilsatt, og den tykke slurryen blir rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonen stoppes med 10%NH4C1 (2 ml) og konsentreres. Resten fordeles mellom H20 og Et20, og det organiske sjiktet tørkes over MgS04 og konsentreres som gir tittelforbindlesen (1,03 g, 96%) som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 220,2 (M+Hf.
b) N, 1 -dimetyl-4-metoksy-1 H-indol-2-karboksamid
En løsning av metyl-4-metoksy-l -metyl- lH-indol-2-karboksylat (1,03 g, 4,7 mmol) i
2,0M metylamin i metanol (40 ml) forsegles i en trykkolbe og varmes til 55-60°C i 60 timer. Konsentrering i vakuum gir tittelforbindelsen (1,05 g, kvantitativ) som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e219,2(M+H)<+>.
c) 4-metoksy- l-metyI-2-(metylaminometyl)-lH-indol hydroklorid Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 20 (b), untatt at N,l-dimetyl-4-metoksy-lH-indol-2-karboksamid anvendes istedenfor N,3-dimetylinden-2-karboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd som et off-white fast stoff (0,72 g, 75%):
MS (ES) m/e 205,2 (M+H)<+.>
Fremstilling 23
Fremstillin<g> av 1. 4- dimetvl- 2- fmetvlaminometvl)- lH- indol hydroklorid
a) l,4-dimetyl-lH-indol-2-karboksyisyre
En løsning av 1,4-dimetyl-lH-indol (0,9 g, 6,2 mmol) i vannfri Et20 (20 ml) ble behandlet med 2,5M n-BuLi i heksan (5,0 ml, 12 mmol) og reaksjonsblandingen varmes til refluks i 15 timer. Den mørke reaksjonsblandingen helles over i slurry av overskudd knust is i Et20 og blandingen blir stående i 1 time. Vann (10 ml) tilsettes, sjiktene sepa-reres og det vandige sjiktet filtreres gjennom celit®. Det klare filtratet surgjøres med 2,0N HC1 til pH 2, og presipitatet samles opp og tørkes som gir tittelforbindlesen (0,29 g, 26,4%) som et off-white fast stoff:
MS(ES)m/el90,2(M+H)<+>.
b) N, 1,4-trimetyl-1H-1 H-indol-2-karboksamid
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 20 (a), untatt at l,4-dimetyl-lH-indol-2-karboksylsyre anvendes istedenfor 3-metyl-2-inden-2-karboksylsyre, blir tittelforbindelsen oppnådd (0,184 g, 91%):
MS (ES) m/e 203,2 (M+H)<+>.
c) l,4-dimetyl-2-(metylaminometyl)-lH-indol hydroklorid
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 20 (b), untatt at N,l,4-trimetyl-lH-indol-2-karboksamid anvendes istedenfor N,3-dimetyiinden-2-karboksamid, blir tittelforbindelsen oppnådd (0,13 g, 65%):
MS(ES)m/el89,2(M+H)<+>.
Fremstilling 24
Fremstilling av 2- fcvklopropvlaminoVl- metvl- l H- indol
a) 2-(cyklopropylamino)-1 -metyl-1 H-indol
Til en løsning av l-metylindol-2-karboksaldehyd (1,5 g, 10 mmol), cyklopropylamin
(1,14 g, 20 mmol) og iseddiksyre (0,6 ml, 10 mmol) i MeOH (30 ml) tilsettes NaBHsCN (0,69 g, 11 mmol). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur over natten og konsentreres i vakuum. Resten fortynnes med 10% NaOH og ekstraheres med CH2C12. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes over MgS04 og konsentreres. Flashkromatografi på silikagel (3% Me0H/CH2Cl2) gir tittelforbindelsen (1,3 g, 65%) som et delvis faststoff:
MS (ES) m/e 201 (M+H)+.
Fremstilling 25
Fremstilling av 5 - fluor- 2-( metvlaminometvi)- l H- indol
a) Etyl 5-fluor-l-metyl-lH-indol-2-karboksylat
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (a), untatt at etyl 5-fluor-indol-2-karboksylat
anvendes istedenfor etyl-indol-2-karboksylat, blir tittelforbindelsen (3,3 g, 100%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e222(M+H)<+>.
b) N, 1 -dimetyl-5-fluor-1 H-indol-2-karboksamid
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (b), untatt at etyl 5-fluor-l -metyl- lH-indol-2-karboksylat anvendes istedenfor etyl l-metyl-lH-indol-2-karboksylat, blir tittelforbindlesen (2,1 g, 68%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e207(M+H)<+>.
c) 5-fluor-2-(metylaminometyl)-1 H-indol
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (c), untatt at N,l-dimetyl-5-lfuor-l H-indol-2-karboksamid anvendes istedenfor N,l -dimetyl-lH-indol-2-karboksamid, blir tittelforbindelsen (1,5 g, 78%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/el93(M+H)<+>.
Fremstilling 26
Fremstilling av 3- fmetvlaminometvl) quinolin
a) 3-(metylaminometyl)quinolin
En løsnig av 3-quinolinkarboksaldehyd (1,5 g, 10 mmol), 2,0M CHjNHj/MeOH (10 ml, 20 mmol), iseddiksyre (0,6 ml, 10 mmol) og NaBH3CN (0,35 g, 11 mmol) i MeOH (20 ml) røres ved romtemperatur over natten og konsentreres deretter i vakuum. Resten for-tynens med 5% NaOH og ekstraheres med CH2CI2. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes over MgS04 og konsentreres. Flashkromatografi på silikagel (10% MeOH/CH2Cl2) gir tittelforbindelsen (0,83 g, 24%) som en svakt gul viskøs olje:
MS(ES)m/el73(M+H)<+>.
Fremstilling 27
Fremstilling av 2-(metvlaminometvDberizofuran
a) N-metylbenzofuran-2-karboksamid
Til en løsning av 2-benzofurankarboksylsyre (1,62 g, 10 mmol), metylamin hydroklorid
(0,79 g, 11 mmol), trietylamin (3,1 ml, 22 mmol), og HOBt • H20 (1,5 g, 11 mmol) i
DMF (30 ml) ble det tilsatt EDC (2,1 g, 11 mmol). Reaksjonsblandingen røres over natten og konsentreres deretter i vakuum. Resten fortynnes med 5% NaHC03 og ekstraheres med CH2CI2. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes over MgS04 og konsentreres. Flashkromatografi på silikagel (3% Me0H/CH2Cl2) gir forbindelsen (1,75 g, 100%) som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 176(M+H)+.
b) 2-(metylaminometyl)benzofuran
Til en løsning av 1,0M BH3/THF (30 ml, 30 mmol) blir det ved 0°C tilsatt N-metylbenzofuran-2-karboksamid (1,75 g, 10 mmol). Reaksjonsblandingen varmes til romtemperatur og varmes deretter til refluks over natten. Reaksjonen avkjøles til 0°C og overskudd metanol tilsettes. Den resulterende løsningen konsentreres i vakuum og resten renses ved flashkromatografi på silikagel (3% Me0H/CH2Cl2). Tittelforbindelsen (0,2 g, 12%) ble oppnådd som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/el62(M+H)<+>.
Fremstilling 28
Fremstillin<g> av l- metvl- 2- fpropvlaminometvlVl H- indol
a) 1 -metyl-N-cyklopropylindol-2-karboksamid
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 27 (a), untatt at 1-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre
(3,5 g, 20 mmol) anvendes istedenfor 2-benzofurankarboksylsyre og cyklopropylamin anvendes istedenfor metylamin hydroklorid, blir tittelforbindelsen (2,1 g, 49%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e215(M+H)<+>.
b) 1 -metyl-2-(propylaminometyl)-l H-indol
Til en løsning av 1-metyl-N-cyklopropylindol-2-karboksamid (2,1 g, 9,8 mmol) i tørr
THF (40 ml) blir det dråpevis tilsatt en løsning av 1,0M LiAIH* i THF (2,2 ml, 22 mmol). Reaksjonsblandingen varmes til refluks over natten og avkjøles deretter og stoppes med 10% NaOH. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres i vakuum. Flashkromatografi på silikagel (5% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen (0,65 g, 33%) som en viskøs olje:
MS(ES)m/e203(M+H)<+>.
Fremstilling 29
Fremstilling av 5- brom- 2-( metvlamino) pvridin og 5- brom- 2- fdimetvlamino) pvridin
a) 5-brom-2-(metylamino)pyridin og 5-borm-2-(dimetylamino)pyridin Til en suspensjon av NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0,44 g, 11 mmol) i tørr DMF
(40 ml) blir det tilsatt fast 2-amino-5-brompyridin (1,73 g, 10 mmol) i porsjoner i løpet av 5-10 minutter. Gassutviklingen stilnet mellom hver tilsetning. Den resulterende rav-farvede blandingen ble rørt i 15 minutter og deretter ble metyljodid (0,61 ml, 10 mmol) tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med 5% NH4CI (30 ml) og blandingen ble ekstrahert CH2CI2. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (3% Me-OH/CH2CI2) separerte produktene. 5-brom-2-(metylamino)pyridin (0,60 g, 32%) ble oppnådd som et delvis fast stoff: TLC (3% MeOH/CH2Cl2) Rf 0,35; MS (ES) m/e 187 (M+H)\ 5-brom-2-(dimetylamino)pyridin (0,70 g, 34%) ble oppnådd som et delvis fast stoff: TLC (3% MeOH/OfcCh) Rf 0,77; MS (ES) m/e 201 (M+H)<+>.
Fremstilling 30
Fremstilling av fEV3- f6- fmetvlammo) pvridin- 3- vnakrvlsvre
a) Benzyl (E)-3-[6-melylammo)pyridin-3-yl)akrylat
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (a), untatt at 5-brom-2-(metylamino)pyridin ble
anvendt istedenfor 2-amino-5-brompyridin, ble tittelforbindelsen (0,52 g, 60%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e (M+H)<+>.
b) (E)-3-[6-(metylamino)pyridin-3 -yl]akrylsyre
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (b), untatt at benzyl (E)-3-[6-(metylamino)pyridin-3-yl]akrylat ble anvendt istedenfor benzyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylat, ble tittelforbindelsen (0,15 g, 43%) fremstilt som et hvitt fast stoff: MS (ES) m/e 179(M+H)+.
Fremstilling 31
Fremstilling av fEV3- f6-( dimetvlaminolpvridin- 3- vl') akrvlsvre
a) Benzyl (E)-3-[6-(dimetylamino)pyridin-3-yl]akrylat
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (a), untatt at 5-brom-2-(dimetylamino)pyridin
anvendes istedenfor 2-amino-5-brompyridin, blir tittelforbindelsen (0,82 g, 84%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e283(M+H)<+>.
b) (E)-3-[6-(dimetylamino)pyridin-3-yl]akrylsyre
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (b), untatt at benzyl (E)-3-[6-(dimetylamino)pvirdin-3-yl]akrylat anvendes istedenfor benzyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylat, blir tittelforbindelsen (0,20 g, 36%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 193 (M+H)<+>.
Fremstilling 32
Fremstillin<g> av ( EV3-( 6- metvlpviram- 3- vDakrvlsvre
a) Benzyl (E)-3-(6-metylpyridin-3-yl)akrylsyre
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (a), untatt at 5-brom-2-metylpyridin anvendes
istedenfor 2-amino-S-brompyridin, blir tittelforbindelsen (0,85 g, 34%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e253(M+H)<+>.
b) (E)-3-(6-metylpyridin-3-yl)akrylsyre
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (b), untatt at benzyl (E)-3-(6-metylpyridin-3-yl)akrylsyre anvendes istedenfor benzyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylat, blir tittelforbindelsen (0,18 g, 33%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/el64(M+H)<+>.
Fremstilling 33
Fremstilling av 2-( metvlaminometvlVl H- indol
a) N-metyl-1 H-indol-2-karboksamid
En suspensjon av etyl indol-2-karboksylat (25,30 g, 133,7 mmol) i 40% vandig CH3NH2
(400 ml) røres ved romtemperatur. Kolben stoppes tett for å holde materialet inne i kolben. Idet reaksjonen skrider frem begynner produktet å presipitere. Reaksjonen røres ved romtemperatur i 3 dager og konsentreres deretter for å fjerne ca. 200 ml av løsemid-let. Den resterende resten fortynnes med H20 (500 ml) og det faste stoffet samles opp ved sugflltrering og vaskes med H2O. Tørking under høyvakuum gir tittelforbindelsen (21,50 g, 92%) som et lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 175 (M+H)+.
b) 2-(metylaminometyl)-l H-indol
En løsning av L1AIH4 i THF (1,0M, 250 ml, 250 mmol) blir forsiktig tilsatt via en
sprøyte til en løsning av N-metyl-lH-indol-2-karboksamid (21,50 g, 12,34 mmol) i
vannfri THF (100 ml). Gass utviktes ved tilsetningen av de første 50 ml LiAlHt-løsning. Når tilsetningen er fullstendig, blir den resulterende lysegule løsningen forsiktig varmet til refluks. Etter 23 timer blir reaksjonsblandingen avkjølt på is og stoppet ved sekvensiell dråpevis tilsetning av H20 (9,5 ml), 1,0N NaOH (20 ml) og H20 (28,5 ml). Blan-
dingen røres i 1S minutter og filtreres deretter gjennom celite® og filterlaget vaskes godt med THF. Filtratet konsentreres og resten flashkromatograferes på silikagel (10% MeOH/CHCb som inneholder 0,5% kons. NH4OH). Tittelforbindelsen (10,10 g, 51%) oppnås som en lysegul olje:
MS (ES) m/e 161 (M+H)+.
Fremstilling 34
Fremstilling av l- etvl- 2- fmetvlaminometvlVl H- indol
a) 2-[N-benzyloksykarbonyl)-N-metylaminometyl]-lH-indot
N-(benzyloksykarbonyloksy)suksinimid (17,10 g, 68,6 mmol) tilsettes til en løsning av
2-(metylaminometyl)-lH-indol (10,00 g, 62,4 mmol), fra fremstilling 33, og trietylamin (9,60 ml, 68,6 mmol) i DMF (100 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen røres over natten og konsentreres deretter i vakuum. Resten fortynnes med vann og blandingen ekstraheres med etylacetat. De kombinerte ekstraktene tørkes over K2CO3 og konsentreres. Flashkromatografi på silikagel (20% etylacetat/heksan) gir tittelforbindelsen (14,80 g, 80%) som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 295 (M+Hf.
b) 2-[N-(benzyloksykarbonyl)-N-metylaminometyl]-l -etyl-1 H-indol NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0,25 g, 7,1 mmol) blir tilsatt porsjonsvis, for å mu-liggjøre gassutvikling, til en løsning av 2-[N-(benzyloksykarbonyl)-N-metylaminometyljMH-indol (1,40 g, 4,75 mmol) i DMF (35 ml) ved 0<*>C. Når NaH-tilsetningen er fullstendig, blir etyljodid (0,42 ml, 5,2 mmol) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved 0°C i 15 minutter og deretter ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte ekstraktene tørkes over K2CO3 og konsentreres som gir tittelforbindelsen (1,30 g, 87%) som et oransje fast stoff:
MS(ES)m/e323(M+H)<+>.
e) 1 -etyl-2-(metylaminometyl)-1 H-indol
2-jN-(benzyloksykarbonyl)-N-metylaminometyl]-l-etyl-lH-indol (1,30 g, 4,0 mmol)
tilsettes til en suspensjon av Pearlman's katalysator (ca. 0,30 g) i MeOH ved romtemperatur i Parr-kolbe. Reaksjonsblandingen plasseres under 50 p.s.i. H2 og ristes i 8 timer. Blandingen filtreres gjennom celite® og filterlaget vaskes med MeOH. Filtratet konsentreres som gir tittelforbindelsen (0,75 g, 100%) som et lysegult fast stoff:
MS(ES)m/el89(M+H)<+>.
Fremstilling 35
Fremstilling av l- metvl- 3- fmetvlaminometvlVl H- indol ( fremgangsmåte A)
a) Metyl-1 -metyl-lH-indoI-3-karboksylat
NaH (60% dispersjon i mineralolje, 8,56 g, 214,0 mmol) tilsettes dråpevis, som mulig-gjør gassutvikling, til en løsning av metyl lH-indol-3-karboksylat (25,00 g, 142,7 mmol) i DMF (350 ml) ved 0°C. Når NaH-rilsetningen er fullstendig, blir metyljodid
(44,4 ml, 713,5 mmol) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved 0°C i 15 minutter og deretter ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte ekstraktene tørkes over K2CO3 og konsentreres som gir tittelforbindlesen (26,00 g, 96%) som et oransje fast stoff: MS(ES)m/el90(M+H)<+>.
b) N,l -dimetyl-l H-indol-3-karboksamid
En suspensjon av metyl 1-metyl-1 H-indol-3-karboksylat (4,30 g, 22,74 mmol) i 40%
vandig CH3NH2 (400 ml) røres ved romtemperatur. Kolben blir godt tettet for å holde materialet på innsiden av kolben. Idet reaksjonen skrider frem begynner produktet å presipitere. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 3 dager, konsentreres deretter for å fjerne ca. 200 ml løsemiddel. Den gjenværende resten fortynnes med H20 (500 ml) og det faste stoffet samles opp med sugfiltrering og vaskes med H20. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat) gir tittelforbindelsen (2,4 g, 56%) som et hvitt fast stoff: MS(ES)m/el89(M+H)<+>.
c) 1 -metyl-3-(metylaminometyl)-1 H-indol
En løsning av IÅAIH4 i THF (1,0M, 5,20 ml, 5,2 mmol) blir sakte tilsatt via sprøyte til
en løsning av N,l-dimetyl-lH-indol-3-karboksamid (0,50 g, 2,6 mmol) i vannfri THF (15 ml). Gass utvikles ved tilsetningen av de første 2 ml LiAlH4-løsningen. Når tilsetningen er fullstendig, blir den resulterende lysegule løsningen varmet til forsiktig refluks. Etter 23 timer blir reaksjonsblandingen avkjølt på is og stoppet med sekvensiell dråpevis tilsetning av H20 (0,5 ml), 1,0 N NaOH (0,5 ml) og H20 (0,5 ml). Blandingen røres i 15 minutter og filtreres deretter gjennom celite® og filterlaget vaskes godt med THF. Filtratet konsentreres og resten flashkromatograferes på silikagel (10% Me-OH/CHCI3) som inneholder 0,5% kons. NH4OH) som gir tittelforbindelsen (0,30 g, 67%) som en lys gul olje:
MS(ES)m/el75(M+H)\
Fremstilling 36
Fremstilling av l- metvl- 3-( metvlammometvlM H- indol ( fremgangsmåte Bl Til en løsning av l-metylindol-3-karboksaldehyd (10,0 g, 62,8 mmol) i MeOH (100 ml) blir det tilsatt en løsning av 2,0M CH3NH2 i MeOH (126 ml, 252,0 mmol). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og konsentreres deretter til en lysegul olje. Denne oljen løses i EtOH (300 ml) og NaBH4 (2,38 g, 62,8 mmol) tilsettes. Etter 2 timer blir reaksjonsblandingen konsentrert til en slurry og løses i 1,0N NaOH (75 ml). Den vandige løsningen ekstraheres med Et20 (2x200 ml) og de kombinerte organiske fraksjonene tørkes over Na2S04 og konsentreres. Flashkromatografi på silikagel (9:1 CHCb/MeOH som inneholder 5% NH4OH) og tørkes i høyvakuum gir tittelforbindelsen (10,1 g, 92%) som en svakt gul olje:
MS (ES) m/e 175 (M+H)<+>.
Fremstilling 37
Fremstilling av ( E)- 3-( 6- aminopvridin- 3- vlV2- metvlakrylsyre HCl- salt og 2-( 6-aminopvridin- 3- vlmetvnakrvlsvreHCl- salt
a) Etyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-metylakrylat og etyl 2-(6-aminopyridin-3-ylmetyljakrylat
Til en rørt løsning av 2-amino-5-brompyridin (25 g, 140 mmol) i propionitril (150 ml) blir det tilsatt etylmetakrylat (50 ml, 400 mmol). DIEA (50 ml, 287 mmol), palladium(II)acetat (1,57 g, 7 mmol) og tri-o-tolylfosfin (4,3 g, 14 mmol). Reaksjonen over-strømmes med argon og varmes til refluks i 6 timer og avkjøles deretter til romtemperatur og konsentreres til tørrhet under vakuum. Resten tas opp i 80% etylacetat/heksan (100 ml) og løsningen filtreres gjennom et lag av silikagel, eluert med 80% etylacetat/heksan (400 ml) til alt produkt er eluert bort. Det gulaktige filtratet konsentreres under vakuum og resten tas opp i et lite volum 1:1 Et20/petroleumeter. Presipitatet som dannes samles opp og tørkes under vakuum som gir etyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-metylakrylat (10,77 g, 37%) som et matt gult fast stoff:
LCMS (ES) m/e 207,0 (M+H)<+>.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,05 (d, J=l,7Hz, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,79 (br s, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
Filtratet konsentreres til tørrhet og renses ved flashkromatografi på silikagel (4:1 etylacetat/heksan) som gir ytterligere etyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-metylakrylat (0,87 g, 3%) og etyl 2-(6-aminopyridin-3-ylmetyl)akrylat (5,77 g, 20%) som en gul olje: LCMS (ES) m/e 207,0 (M+H)<+>.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,86 (d, J=2,lHz, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,53 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,21 (d, J=l,8Hz, 1H), 5,48 (d, J=l,4Hz, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,47 (s, 2H), 1,27 (t, , 3H).
b) (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-metylakrylsyre HCl-salt
Til etyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-metylakrylat (5,0 g, 24,2 mmol) blir det tilsatt
HOAc (25 ml) og kons. HC1 (25 ml). Reaksjonsblandingen røres og varmes opp til 100°C i 6 timer, avkjøles til romtemperatur og konsentreres til tørrhet. Den gjenværende resten tritureres med Et20, filtreres og tørkes under vakuum som gir tittelforbindelsen (5,5 g, kvantitativ) som et hvitt fast stoff:
LCMS (ES) m/e 179,0 (M+H)<+>.
'HNMR(300 MHz, DMSO-d6) 5 8,47 (br s, 2H), 8,16 (d, J=l,7Hz, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,08 (d, J=9,3Hz, 1H), 2,01 (s, 3H).
c) 2-(6-aminopyridin-3-ylmetyl)akrylsyre HCl-salt
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 37 (b), untatt at etyl 2-(6-aminopyridin-3-ylmetyl)akrylat (3,1 g, 15 mmol) anvendes istedenfor etyl (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-metylakrylat gir tittelforbindlesen (3,0 g, 93%) som et hvitt fast stoff:
LCMS (ES) m/e 179,0 (M+H)<+>.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,10 (br s, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,00 (d, J=9,7Hz, 1H), 6,15 (d, J=l,2Hz, 1H), 5,67 (d, J=l,2Hz, 1H), 3,45 (s, 2H).
Fremstilling 38
Fremstilling av 2- fmetvlaminometvDnaftalen
Til en rørt løsning av 40 vekt-% metylamin i H20 (50 ml, 581 mmol) i THF (50 ml) ble det ved 0°C tilsatt 2-(brommetyl)naftalen (10 g, 43 mmol) i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt 116 timer og ble deretter konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i Et20 og vasket med 1,0N NaOH og deretter med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel
(98:2 til 9:1 CHCl3/metanol som inneholdt 5% NH4OH) ga tittelforbindelsen (3,95 g, 54%) som en klar olje: <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,85 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
Fremstilling 39
Fremstillin<g> av (EV3 -f6-amino-4-metvlpvridin-3-vDakrvlsvre HCl- salt
a) 2-amino-5 -brom-4-metylp yridin
Til en rørt løsning av 2-amino-4-metylpyridin (22 g, 203 mmol) i 48% HBr (200 ml) ble
det ved 70°C dråpevis tilsatt en løsning av 15% H2O2 i H20 (60 ml) i løpet av 60 minutter. Reaksjonen ble svakt eksoterm og oljebadet ble fjernet etter 15 minutter. Reaksjonen ble rørt ytterligere 1 time og ble deretter heilt over i is (ca. 500 ml). Den klare løs-ningen ble justert til pH 4-5 med fast Na2CC>3 (80 g, 755 mmol) og den resulterende tykke hvite suspensjonen ble filtrert. Filterlaget ble vasket med et lite volum H20 og presstørket. Tørking under høyvakuum ga 2:3 blanding av 2-amino-5-brom-4-metylpyridin og 2-amino-3,5-dibrom-4-metylpyridin (27,08 g). Flashkromatografi på silikagel (50% etylacetat/heksan, deretter etylacetat) ga tittelforbindelsen (12,11 g, 32%) som et hvitt fast stoff:
LCMS (ES) m/e 187,2 (M+H)<+>.
'HNMR (400 MHz, DMSO-d^) 8 7,92 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,03 (br s, 2H), 2,17 (s, 3H).
b) Etyl (E)-3-(6-arnino-4-metylpyridin-3-yl)akrylat
TU en rørt løsning av 2-amino-5-brom-4-metylpyridin (10 g, 54 mmol) i propionitril (50
ml) ble det tilsatt etylakrylat (17 ml, 157 mmol), DIEA (19 ml, 106 mmol), palladium(II)acetat (0,61 g, 2,7 mmol) og tri-o-tolylfosfin (1,64 g, 5,4 mmol). Reaksjonen ble overstrømmet med argon og varmet til refluks i 6 timer, og deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet under vakuum. Den resulterende resten ble vasket i etylacetat og filtrert gjennom et lag av silikagel. Filtratet ble konsentrert og den gjenværende resten ble triturert med 1:1 Et20/petroleumeter (50 ml), filtrert og tørket under vakuum som ga tittelforbindlesen (6,50 g, 59%) som et matt gult fast stoff: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, J=16,0Hz, 1H), 6,40 (br s, 2H), 6,32 (d, J=16,0Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,24 (t, 3H).
c) (E)-3-(6-amino-4-metylpyridin-3-yI)akrylsyre HCl-salt
Til etyl (E)-3-(6-amino-4-metylpyridin-3-yl)akrylat (1,50 g, 7,3 mmol) ble det tilsatt
HO Ac (15 ml) og kons. HC1 (15 ml). Løsningen ble omrørt ved 100°C i 10 timer, av-kjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet. Triturering med Et20, filtrering og tørking under vakuum ga tittelforbindelsen (1,65 g, kvantitativ) som et hvitt fast stoff: LCMS (ES) m/e 179,2 (M+H)<+>.
<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,37 (s, 1H), 8,28 (br s, 3H), 7,51 (d, J=16,0Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,46 (d, J=16,0Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).
Fremstilling 40
Fremstilling av L3- dimetvl- 2- fmetvlaminometvlVl H- indol
a) 1,3-dimetyl-lH-indol
Til en rørt løsning av 3-metylindol (15,0 g, 114 mmol) i tørr DMF (200 ml) ble det tilsatt NaH (60% dispersjon i olje, 5,0 g, 125 mmol) i porsjoner. Gassutvikling ble observert. Blandingen ble rørt i 30 minutter og deretter ble jodmetan (8 ml, 129 mmol) tilsatt i en porsjon. Reaksjonen ble eksoterm og ble avkjølt på isbad. Etter 16 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og resten ble tatt opp i etylacetat. Løsningen ble vasket med H20 og deretter med saltvann, tørket (MgS04), og konsentrert til tørrhet. Rensing med en kort destillasjonskolonne under vakuum (kp. 88-92°C, 0,5 mmHg) ga tittelforbindelsen (16,10 g, 97%) som en matt gul olje: <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,47 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
b) 1,3-dimetyl-l H-indol-2-karboksaldehyd
Til en rørt løsning av fosforoksyklorid (7,0 ml, 75 mmol) i DMF (25 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1,3-dimetylindol (12,0 g, 83 mmol) i tørr DMF (6,0 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter heilt over i is. Blandingen ble gjort basisk med en løsning av NaOH (13,2 g, 330 mmol) i H20 (44 ml), og deretter ekstrahert med Et20 (2x50 ml). De kombinerte sjiktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Flashkromatografi på silikagel (10% etylacetat/heksan) ga tittelforbindelsen (13,03 g, 91%) som et off-white fast stoff: LCMS (ES) m/e 174,2 (M+H)<+>.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10,16 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,lHz, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
c) 1,3-dimetyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol
Til l,3-dimetyl-lH-indol-2-karboksaldehyd (13,0 g, 75 mmol) ble det tilsatt en løsning
av 2,0M metylamin i metanol (1 SO ml, 300 mmol) og HOAc (4,3 ml, 75 mmol). Løs-ningen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter avkjølt til 0°C og natriumcyan-borhydrid (5,0 g, 80 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og resten tatt opp i Et20. Løsningen ble vasket med 1,0N NaOH og med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Flashkromatografi på silikagel (95:5 CHCl3/metanol som inneholder 5% NH4OH) ga tittelforbindelsen (7,34 g, 52%) som en gul olje: <l>HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7,53 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (br s, 1H).
Fremstilling 41
Fremstillin<g> av 6- brom- 2- okso- l. 4- dihvdro- 2H- pvridor2. 3- d1- 1. 3- oksazin
a) 2-amino-3 -(hydroksymetyl)pyridin
Til en rørt løsning av 2-aminonikotinsyre (20 g, 145 mmol) i tørr THF (200 ml) under
argon ble det tilsatt 1,0M LiAlEU i THF (300 ml, 300 mmol) forsiktig, porsjonsvis, gjennom en reflukskjøler, i løpet av 4 timer. Reaksjonsblandingen ble eksoterm og refluksert uten ekstern oppvarming. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen varmet til refluks i ytterligere 16 timer og deretter avkjølt til 0°C og stoppet forsiktig med sekvensiell tilsetning av H20 (12 ml), 15% NaOH i H20 (12 ml) og H20 (35 ml). Den resulterende tykke suspensjonen ble rørt i 1 time og deretter filtrert gjennom et lag celite®. Filterlaget ble renset med THF (300 ml) og filtratet ble konsentrert til tørrhet og ga tittelforbindelsen (17,40 g, 95%) som et matt gult voksaktig faststoff: LCMS (ES) m/e 125,1 (M+H)<+>.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) 5 7,84 (dd, 1H9,7,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H9, 5,65 (br s, 2H), 5,16 (t, 1H), 4,34 (d, J=4,6Hz, 2H).
b) 2-amino-5-brom-3-(hydroksymetyl)pyridin
Til en rørt løsning av 2-amino-3-(hydroksymetyl)pyridin (15,0 g, 121 mmol) i HOAc
(300 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt brom (6,2 ml, 121 mmol) dråpevis i løpet av 1 time. En suspensjon ble dannet etter ca. 15 minutter. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 1 time og ble deretter konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i 1,0M Na2C03 (500 ml) og løsningen ble ekstrahert med etylacetat (2x250 ml).
De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert til tørrhet. Den resulterende resten ble triturert med et lite volum petroleumeter, filtrert og tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen (18,45 g, 75%) som et beige fast stoff:
LCMS (ES) m/e 203,2 (M+H)<+>.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d*) 5 7,89 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,92 (br s, 2H), 5,29 (br s, 1H), 4,30 (s, 2H).
c) 6-brom-2-okso-l ,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]-l,3-oksazin
Til en rørt løsning av 2-amino-5-brom-3-(hydroksymetyl)pyridin (3,0 g, 15 mmol) i
metanol (30 ml) ble det tilsatt dimetylkarbonat (5 ml, 60 mmol) og natriummetoksid (25 vekt-% løsning i metanol, 4 ml, 17,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 18 timer, avkjølt til romtemperaturog konsentrert til tørrhet. Den resterende resten ble triturert med mettet vandig NH4CI (50 ml), filtrert, vasket med kald H20 (50 ml) og tørket under vakuum som ga tittelforbindlesen (1,75 g, 51%) som et beige fast stoff: LCMS (ES) m/e 229,0 (M+H)<+>.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,90 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 5,31 (s, 2H).
Fremstilling 42
Fremstilling av 3- metvl- 2- fmetvlaminometvl) benzofb1tiofen
Til en rørt løsning av 3-metylbenzo[b]tiofen-2-karboksaldehyd (0,5 g, 2,8 mmol) i metanol (15 ml) ble det tilsatt 2,0M metylamin i metanol (6 ml, 12 mmol) og HOAc (0,32 ml, 5,7 mmol. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i timer, deretter ble natriumcyanoborhydrid (0,2 g, 3 mmol) tilsatt i en porsjon. Etter røring i ytterligere 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Resten ble tatt opp i Et20 og vasket med 1,0N NaOH, og deretter med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Rensing med flashkromatografi på silikagel (95:5 CHCl3/metanol som inneholder 5% NH4OH) ga tittelforbindelsen (0,30 g, 56%) som en gul olje.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,77 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,77 (br s, 1H).
Fremstilling 43
Fremstilling av 2- fmetvlaminometvDbenzotiofen
a) N-metyl benzotiofen-2-karboksamid
Til en rørt løsning av 2,0M metylamin i THF (60 ml) og THF (60 ml) ble det dråpevis
ved 0<*>0 tilsatt en løsning av benzotiofen-2-karbonylklorid (10,8 g, 55 mmol) i THF (50 ml) i løpet av 15 minutter. Etter tilsetningen ble reaksjonen varmet til romtemperatur og deretter konsentrert under vakuum. Triturering med en kald løsning av 4:1 H20/metanol (50 ml), filtrering og tørking under vakuum ga tittelforbindelsen (10,35 g, 98%) sm et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 191,9 (M+H)<+.>
b) 2-(metylaminometyl)benzotiofen
Til en rørt suspensjon av N-metyl benzotiofen-2-karboksamid (10,0 g, 52 mmol) i tørr
THF (75 ml) under argon ble det tilsatt en løsning av 1,0M UAIH4 i THF (135 ml, 135 mmol) i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble raskt klar og deretter varmet til refluks i 2 dager. Etter avkjøling til 0°C ble reaksjonen forsiktig stoppet ved sekvensiell tilsetning av H20 (5,1 ml), 15% NaOH i H20 (5,1 ml), og H20 (15,3 ml). Blandingen ble filtrert et lag av celite® og filterlaget ble renset med Et20 (50 ml). Filtratet ble konsentrert som ga tittelforbindelsen (9,11 g, 99%) som en matt gul olje som størknet i fryseren: <*>H NMR (400 MHz, CDCfe) 8 7,83 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,56 (br s, 1H).
Fremstilling 44
Fremstilling av 2- metvl- 3- fmetvlaminometvl1indol
Til en løsning av 2-metylindol-3-karboksaldehyd (10,00 g, 62,84 mmol) i MeOH (100 ml) ble det tilsatt 2M CH3NH2 i MeOH (200 ml). Etter røring i 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert til en gul olje som størknet under vakuum. Det faste stoffet ble løst i etanol (350 ml) og NaBR, (2,38 g, 62,8 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer og ble deretter konsentrert under vakuum. Den gjenværende resten ble fortynnet med mettet vandig Na2C03 (50 ml) og ekstrahert med EtO Ac (2x200 ml). Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, og tørket over Na2S04. Flashkromatografi på silikagel (9:1 CHCl3/MeOH som inneholder 5% NH4OH) og tørking under høyvakuum ga tittelforbindelsen (6,88 g, 63%) som et lyst gult viskøst fast stoff:
MS (ES) m/e 175 (M+H)+.
Fremstilling 45
Fremstilling av 5- brom- 2H- pvridor3J2- b)- 1. 4- oksazin- 3( 4HVon
Til en løsning av 2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on (5,00 g, 33,3 mmol) i HOAc
(100 ml) ble det tilsatt Br2 (2,6 ml, 50,0 mmol). Etter røring i 48 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert til et oransje fast stoff som ble suspendert i IN NaOH (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (2x100 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Flashkromatografi på silikagel (9:1 CHCb/MeOH som inneholder 5% NH4OH) og tørking under høyvakuum ga tittelforbindelsen (5,49 g, 72%) som et gult fast stoff:
MS (ES) m/e 230 (M+H)<+>.
Fremstilling Ad
Fremstillin<g> av 5 -brom-2-acetvlaminopvridin
Til en løsning av 5-brom-2-aminopyridin (2,0 g, 11,5 mmol) i CH2C12 (75 ml) ved romtemperatur ble tilsatt 2,6-lutidin (2,7 ml, 23,0 mmol) fulgt av acetylklorid (0,99 g, 12,6 mmol). Etter røring i 8 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Den gjenværende resten ble løst i EtOAc (200 ml), vasket med H20 (100 ml) og saltvann, og tørket over Na2S04. Flashkromatografi på silikagel (95:5 CHCb/MeOH) og tørking under høyvakuum ga tittelforbindelsen (1,74 g, 70%) som et gult fast stoff: MS(ES)m/e217(M+H)<+>.
Fremstilling 47
Fremstilling av l- metvl- 2- <' metvlaminometvl)- 6- metoksv- lH- indol
a) Metyl-1 -metyl-6-metoksy-l H-indol-2-karboksylat
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (a), untatt at metyl-6-metoksyindol-2-karboksylat ble erstattet med etyl indol-2-karboksylat, ga tittelforbindelsen (90%) som et gyldenbrunt fast stoff:
MS (ES) M/E 220,2 (M+H)<+>.
b) N, 1 -dimetyl-6-metoksy-1 H-indol-2-karboksamid
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (b), untatt at metyl-1 -metyl-6-metoksy-1H-indol-2-karboksylat ble anvendt istedenfor etyl 1 -metyl- lH-lndol-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen (95%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 219,2 (M+H)<+>.
c) 1 -metyl-2-(metylaminometyl)-6-metoksy-l H-indol
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (c), untatt atN,l-dimetyl-6-metoksy-lH-indol-2-karboksamid ble anvendt istedenfor N,l-dimetyl-lH-indol-2-karboksamid, ble tittelforbindelsen (76%) fremstilt som et lysegrått fast stoff:
MS (ES) m/e 205,2 (M+H)<+>, 409,4 (2M+H)<+>.
Fremstilling 48
Fremstilling av 1. 7- dimetvl- 3 - fmetvlaminometvD- 1 H- indol
a) 1,7-dimetyl-l H-indol
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (a), untatt at 7-metylindol ble anvendt istedenfor
etyl indol-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen (89%) fremstilt som et gyldenbrunt fast stoff:
MS (ES) m/e 146,2 (M+H)<+.>
b) 1,7-dimetyl-l H-indol-3-karboksaldehyd
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 40 (b), untatt at 1,7-dimetyl-l H-indol ble anvendt
istedenfor 1,3-dimetylindoI, ble tittelforbindelsen (82%) fremstilt som et gyldenbrunt fast stoff:
MS (ES) m/e 174,2 (M+H)<+>.
c) 1,7-dimetyl-3-(metylaminometyl)-l H-indol
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 40 (c), untatt at 1,7-dimetyl-lH-indol-3-karboksaldehyd ble anvendt istedenfor 1,3-dimetyl-l H-indol- 1-karboksaldehyd, ble tittelforbindelsen (98%) fremstilt som et hvitt krystallinsk fast stoff:
MS (ES) m/e 189,2 (M+H)<+>.
Fremstilling 49
Fremstillin<g> av 1. 5- dimetvl- 3- fmetvtaminometvlVlH- indol
a) 1,5-dimetyI-l H-indol
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (a), untatt at S-metylindol ble anvendt istedenfor
etyl indol-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen (92%) fremstilt som en ravfarvet olje: MS (ES) m/e 146,2 (M+H)<+>.
b) 1,5-dimetyl-1 H-indol-3-karboksaldehyd
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 40 (b), untatt at 1,5-dimetyI-l H-indol ble anvendt
istedenfor 1,3-dimetylindol, ble tittelforbindelsen (82%) fremstilt som et lyst gyldenbrunt fast stoff:
MS (ES) m/e 174,2 (M+H)<+>.
c) 1,5-dimetyl-3 -(metylaminometyl)-1 H-indol
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 36, untatt at 1,5-dimetyl-lH-indol-3-karboksaldehyd ble anvendt istedenfor 1,3 -dimetyl-1 H-indol-1-karboksaldehyd, ble tittelforbindelsen (89%) fremstilt som en olje:
MS (ES) m/e 189,2 (M+H)<+>.
Fremstilling 50
Fremstilling av 1. 6- dimetvl- 3-( metvlaminometvlVl H- indol
a) 1,6-dimety l-l H-indol
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 1 (a), untatt at 5-metylindol ble anvendt istedenfor
etyl indol-2-karboksylat, ble tittelforbindelsen (96%) fremstilt som en ravfarvet olje: MS (ES) m/e 146,2 (M+Hf.
b) 1,6-dimetyl-1 H-indol-3-karboksaldehyd
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 40 (b), untatt at 1,5-dimetyl-lH-indol ble anvendt
istedenfor 1,3-dimetylindol, ble tittelforbindelsen (99%) fremstilt som et lyst gyldenbrunt fast stoff:
MS (ES) m/e 174,2 (M+H)<+>.
c) 1 ,6-dimetyl-3-(metylminometyl)-1 H-indol
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 36, untatt at 1,5-dimetyl-lH-indot-3-karboksaldehyd ble anvendt istedenfor 1,3-dimetyl-l H-indol- 1-karboksaldehyd, ble tittelforbindelsen (95%) fremstilt som en olje:
MS (ES) m/e 189,2 (M+H)<+>.
Fremstilling 51
Fremstilling av l- benzvl- 3-( metvlaminometvl)- l H- indol
a) 3-(metylaminometyl)-lH-indol
Til en løsning av indol-3-karboksaldehyd (5,4 g, 34,1 mmol) i MeOH (30 ml) det tilsatt
en løsning av 2,0M CH3NH2 i MeOH (51,3 ml, 102,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert til en lys gul olje. Denne oljen ble løst i EtOH (40 ml), og NaBFL» (1,3 g, 34,1 mmol) ble tilsatt. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til en slurry og løst i 10% Na2C03 (100 ml). Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc (2x200 ml) og de kombinerte organiske fraksjonene ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Tørking i høyvakuum ga tittelforbindelsen (5,2 g, 94%) som en lysegul olje:
MS (ES) m/e 161 (M+H)<+>.
b) 3-[N-(benzyloksykarbonyl)-N-metylaminometyl]-l H-indol
N-(benzyloksykarbonyloksy)suksinimid (8,9 g, 35,7 mmol) ble tilsatt til en løsning av
3-(metylaminometyl)-l H-indol (5,2 g, 32,5 mmol) og trietylamin (5,0 ml, 65,7 mmol) i DMF (100 mt) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (33% etylacetat/heksan) ga tittelforbindelsen (7,0 g, 74%) som et off-white fast stoff:
MS(ES)m/e295(M+H)<+>.
c) 3-tN-(benzyloksykarbonyl)-N-metylaminometyl]-1 -benzyl-1 H-indol NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0,15 g, 3,8 mmol) ble tilsatt porsjonsvis, som mu-liggjøre gassutvikling, til en løsning av 3-[N-(benzytoksykarbonyl)-N-metylaminometyl]-l H-indol (0,7 g, 2,5 mmol) i DMF (25 ml) ved 0°C. Når NaH-tilsetningen var ferdig, ble benzylbromid (1,2 ml, 10,0 mmol) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter og deretter ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (33% etylacetat/heksan) ga tittelforbindelsen (0,9 g, 93%) som et off-white fast stoff:
MS(ES)m/e385(M+H)<+>.
d) 1 -benzyl-3-(metylaminometyl)-l H-indol
3-[N-(benzyloksykarbonyl)-N-metyIaminometyl]-l-benzyl-1 H-indol (0,9 g, 2,3 mmol)
ble tilsatt til en suspensjon av Pearlman's katalysator (ca. 0,30 g) i MeOH ved romtemperatur i Parr-kolbe. Reaksjonsblandingen ble plassert under 50 p.s.i. H2 og ristet i 5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite® og filterlaget ble vasket med MeOH. Filtratet ble konsentrert som ga tittelforbindelsen (0,5 g, 86%) som et lyst gult fast stoff: MS (ES) m/e 251 (M+H)+.
Fremstilling 52
Fremstilling av 2- fenvlamino- 3- brompvridin
En blanding av 2,5-dibrompyridin (10,2 g, 43 mmol) i anilin (25 ml) ble rørt og varmet til refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det meste av anilinet ble destillert fra under vakuum. Den resterende rest ble tatt opp i etylacetat og løsningen ble vasket med 1,0N Na2C03, deretter med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Triturering med petroleumeter, filtrering og tørking under vakuum ga tittelforbindelsen (7,20 g, 67%) som et gyldenbrunt fast stoff: 'H NMR (400 MHz, CDCU) 5 8,25 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,31-7,39 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 6,79 (br s, 1H).
MS (ES) m/e 249,0 (M+H)<+.>
Fremstilling 53
Fremstilling av 1. 2- dimetvl- 3-( metvlaminometvl)- l H- indol
a) 1,2-dimetylindol-3-karboksaldehyd
En løsning av POCl3 (7,0 ml, 75 mmol) i DMF (100 ml) ble rørt i 5 minutter ved 0°C,
og deretter ble 1,2-dimetylindol (10,0 g, 69 mmol) tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 4 timer. Denne tykke slurryen ble heilt over i isvann (300 ml) og kolben ble renset med ytterligere vann (50 ml). Den vandige blandingen ble gjort basisk med en løsning av NaOH (13,2 g, 330 mmol) i H20 (50 ml)
og den tykke suspensjonen ble filtrert for å samle opp fast stoff. Denne ble vasket med vann og tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen (11,59 g, 97%) som et off-white fast stoff: <l>H NMR (400 MHz, CDCU) 8 10,07 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,21 (dt, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
b) 1,2-dimetyl-3-(metyliminometyl)-lH-indol
Til l,2-dimetylindol-3-karboksaldehyd (11,50 g, 66,4 mmol) ble det tilsatt en løsning av
2M metylamin i metanol (100 ml, 200 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert til tørrhet som ga den urene tittelforbindelsen:
'H NMR(400 MHz, CDC13) 8 8,55 (d, J=l,4Hz, 1H), 8,16 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). c) 1,2-dimetyl-3-(metylaminometyl)-l H-indol l,2-dimetyl-3-(metylaminometyl)-lH-indol ble tatt opp i etanol (200 ml) og NaBH4 (2,6 g, 68,7 mmol) ble tilsatt porsjonsvis med røring ved romtemperatur (kraftig gassutvikling). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og resten ble gjort basisk med vandig 1,0N NaOH (200 ml). Blandingen ble ekstrahert med Et20 (250 ml) og de kombinerte Et20-ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensing med flashkromatografi på silikagel (5-10% (5% NHiOH/MeOHyCHCh) ga tittelforbindelsen (8,47 g, 68%) som en olje som størknet i fryseren: 'H NMR (400 MHz, CDCfe) 8 7,60 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Fremstilling 54
Fremstilling av 3-( metvlaminometvDbeiizo[ b] tiofen
Til en rørt løsning av 2M metylamin i metanol (75 mmol, 150 mmol) ble det tilsatt ben-zo[b]tiofen-3-karboksaldehyd (5,3 g, 33 mmol) og HOAc (4,3 ml, 75 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og dertter ble NaBH3CN (2,1 g, 33 mmol) tilsatt porsjonsvis over 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 16 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i Et20 (300 ml) og vasket med 1,0N NaOH (300 ml) og deretter med saltvann, tørket (Na2S04), og konsentrert. Rensing ved flashkromatografi på silikagel (5% (5% N^OH/MeOHyCHCb) ga tittelforbindelsen (2,81 g, 48%) som en brunaktig olje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,87 (2d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,5 (br s, 1H).
Fremstillin<g> 55
Fremstillin<g> av 5- brom- 2. 2Mi<p>widvlamin
Brom (3,0 ml, 58,2 mmol) ble dråpevis tilsatt over 15 minutter til en rørt løsning av
2,2'-dipyridylamin (10 g, 58,4 mmol) i HOAc (100 ml). Reaksjonsblandingen ble raskt en tykk suspensjon. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (0,5% (5% NH40H/MeOH)/CHCl3). Den resulterende resten ble triturert med heksan og tørket under vakuum som ga tittel-produktet (1,77 g, 12%) som et off-white fast stoff: <]>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 9,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J=4,8Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,62 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,90 (t, 1H).
MS (ES) m/e 250,0 (M+H)<+>.
5,5'-dibrom-2,2<*->dipyridylamin (4,04 g, 21%) ble også isolert som et hvitt fast stoff etter triturering med heksan og tørking under vakuum: 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 10,08 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,5Hz, 2H), 7,88 (dd, 2H), 7,68 (d, J=9,0Hz, 2H).
MS (ES) m/e 328,0 (M+Hf.
Fremstilling 56
Fremstilling av 2- fmetvlaminometvl)- 3- metvlbenzofb1tiofen
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 53 (b) og (c), untatt at 3-metylbenzo[b]tiofen-2-karboksaldehyd (7,40 g, 42 mmol) ble anvendt istedenfor l,2-dimetylindol-3-karboksaldehyd, ble tittelforbindelsen (6,02 g, 75%) fremstilt som en gyldengul olje som størknet i fryseren: 'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 7,77 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,62 (d, J=7^9Hz, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,77 (br s, 1H).
Fremstilling 57
Fremstilling av 2- metvl- 3-( metvlammometvllbenzo[ b1tiofen
a) 2-metylbenzo[b]tiofen-3-karboksaldehyd
SnCU (20 ml, 67 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter til en rørt løsning av 2-metylbenzo[b]tiofen (5,0 g, 33,7 mmol) i CH2C12 (75 ml) ved 0°C under argon. Etter 15 minutter ble diklormetyl metyleter (3,7 ml, 41 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble en gulfarvet suspensjon. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 16 timer, og ble deretter heilt over i isvann (200 ml). Den vandige blandingen ble surgjort med 1,0N HC1 (100 ml) og rørt til suspensjonen løste seg. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSGO, og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi på silikagel (10% etylacetat/heksan) ga tittelforbindelsen (5,83 g, 98%) som et hvitt krystallinsk faststoff: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10,38 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,lHz, 1H), 7,77 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 2,93 (s, 3H).
b) 2-metyl-3-(metylaminometyl)benzo [bjtiofen
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 53 (b) og (c), untatt at 2-metylbenzo[b]tiofen-3-karboksaldehyd (5,0 g, 28,4 mmol) ble anvendt istedenfor l,2-dimetylindol-3-karboksaldehyd, ble tittelforbindelsen (4,89 g, 90%) fremstilt som en olje som størknet i fryseren: 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,78 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Fremstilling 58
Fremstillin<g> av 3. 4- dimetvl- 2- fmetvlaminometvl) tienor2. 3- bltiofen
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 24 (a), untatt at 3,4-dimetyltieno[2,3-b]tiofen-2-karboksaldehyd (0,5 g, 2,5 mmol) ble anvendt istedenfor l-metylindol-2-karboksaldehyd, ble tittelforbindelsen (0,28 g, 53%) fremstilt som en farveløs olje: MS(ES)m/e212(M+H)<+>.
Fremstilling 59
Fremstilling av l- metvl- 2- fmetvlaminometvl) naftalen
a) N,l-dimetylnaftalen-2-karboksamid
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 20 (a), untatt at l-metylnaftalen-2-karboksylsyre
( J. Org. Chem. 1965,22,3869; 0,3 g, 1,6 mmol) ble anvendt istedenfor 3-metyl-2-inden-2-karboksylsyre, ble tittelforbindelsen (0,3 g, 94%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e200(M+H)<+>.
b) l-metyl-2-(metylaminometyl)naftalen
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 20 (b), untatt at N,l-dimetylnaftalen-2-karboksamid (0,3 g, 1,5 mmol) ble anvendt istedenfor N,3-dimetylinden-2-karboksamid, ble tittelforbindelsen (0,1 g, 36%) fremstilt som en farveløs olje: MS (ES) m/e 186(M+H)+.
Fremstilling 60
Fremstillin<g> av l- metvl- 3- fmetvlaminometvD- lH- pvrrolof2. 3- b1pvridin
a) 1 -metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 40 (a), untatt at 7-azaindol (2,28 g, 1,83 mmol) ble
anvendt istedenfor 3-metylindol, ble tittelforbindelsen (1,4 g, 58%) fremstilt som en gul olje:
MS (ES) m/e 133(M+H)+.
b) 1 -metyl -1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karboksaldehyd
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 40 (b), untatt at 1 -metyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
(0,7 g, 5,3 mmol) ble anvendt istedenfor 1,3-dimetylindol, ble tittelforbindelsen (0,4 g, 47%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 161 (M+H)+.
c) 1 -metyl-3-(metylaminometyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 40 (c), untatt at 1 -metyl-lH-pyrrolo[2,3-bjpyridin-3-karboksaldehyd (0,4 g, 2,5 mmol) ble anvendt istedenfor 1,3-dimetyl-lH-indol-2-karboksaldehyd, ble tittelforbindelsen (0,2 g, 45%) fremstilt som en gul olje:
MS (ES)m/el76(M+H)+.
Fremstilling 61
Fremstillin<g> av 2. 3- dihvdro- 8- fmetvlaminometvll- 1 H- 3a- azacvklopentara] inden
a) 2,3-dihydro-1 H-3a-azacyklopenta[a]inden-8-karboksaldehyd Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 40 (b), untatt at 2,3-dihydro-lH-3a-azacyklopenta[a]inden ( J. Med. Chem. 1965,8,700; 0,24 g, 1,53 mmol) ble anvendt istedenfor 1,3-dimetylindol, ble tittelforbindelsen (0,17 g, 60%) fremstilt som et gult fast stoff: MS (ES) m/e 186 (M+H)+. b) 2,3-dihydro-8-(metylaminometyl)-lH-3a-azacyklopenta[a]inden Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 40 (c), untatt at 2,3-dihydro-lH-3a-azacyklopenta[a]inden-8-karboksaldehyd (0,17 g, 0,92 mmol) ble anvendt istedenfor l,3-dimetyl-lH-indol-2-karboksaIdehyd, ble tittelforbindelsen (0,1 g, 54%) fremstilt som en gul olje:
MS (ES) m/e 201 (M+Hf.
De følgende eksemplene illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av de biologiske aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen fra intermediatforbindelser slik som de som er beskrevet i de foregående fremstillinger.
Eksempel 1
Fremstilling av fEV3-( 6- aminopvridin- 3- vl)- N- metyl- f 1 - metvl- lH- indol- 2-vlmetvllakrvlamid
EDC (0,70 g, 3,7 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre (0,61 g, 3,7 mmol), l-metyl-2-(metylaminometyl)-lH-indol (0,65 g, 3,7 mmol), HOBfH20 (0,50 g, 3,7 mmol) og trietylamin (0,52 ml, 3,7 mmol) i DMF (30 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med 5% NaHCCb og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over MgSCU. Flashkromatografi på silikagel (3% MeOH/CH2Cl2) ga et farveløst delvis fast stoff som ble triturert med Et20 og tørket. Tittelforbindelsen (1,0 g, 83%) ble oppnådd som et hvitt fast stof: <l>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,20 (br s, 1H), 7,45-7,70 (m, 3H), 7,00-7,30 (m, 3H), 6,69 (d, J=15,4Hz, 1H), 6,30-6,50 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,67 (br s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
MS (ES) m/e 321 (M+H)+.
Analyse beregnet for C^oN^OO^O H20: C, 69,66; H, 6,40; N, 17,10.
Funnet: C, 69,99; H, 6,27; N, 16,84.
O: C, 69,66; H,6,40; N, 17,10.
Funnet: C, 69,99; H, 6,27; N, 16,84.
Eksempel 2
Fremstilling av ( E)- 3-( 4- aminofenvl)- N- metvl- N- f 1 -met vi -1 H-indol-2-vlmetvllakrvlamid
EDC (218 mg, 1,14 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-aminokanelsyre hydroklorid (220 mg, 1,10 mmol), l-metyl-2-(metylaminometyl-l H-indol (0,20 g, 1,15 mmol), HOBfH20 (154 mg, 1,14 mmol) og trietylamin (0,20 ml, 1,43 mmol) i DMF (20 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med 5% NaHC03 og ekstrahert med CH2Cl2. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (2x30 ml) og tørket og MgS04. Flashkromatografi på silikagel (3% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen (68 mg, 19%) som et gult skum: 'H NMR (360 MHz, DMSO-ds, 330K) 8 7,46 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,42 (d, J=15,3Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,06-7,15 (m, 1H), 6,94-7,03 (m, 1H), 6,81 (d, J=15,3Hz, 1H), 6,58 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,25 (br s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
MS (ES) m/e 320 (M+H)<+>.
Analyse beregnet for C2oH2iN30*0,20 H20: C, 74,37; H, 6,68; N, 13,01.
Funnet: C, 74,21; H, 6,60; N, 12,80.
O: C, 74,37; H, 6,68; N, 13,01.
Funnet: C, 74,21; H, 6,60; N, 12,80.
Eksempel 3
Fremstillin<g> av CEVN-metvl-N-d - metvl- 1 H- indol- 2- ylmetylV3- fpvridin- 3- vllakrvlamid EDC (0,22 g, 1,14 mmol) ble tilsatt til en løsning av /rans-3-(3-pyridyl)akrylsyre (0,17 g, 1,14 mmol), l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol (0,20 g, 1,15 mmol) og HOBt^HzO (0,15 g, 1,11 mmol) i DMF (10 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med 5% NaHC03 og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. Flashkromatografi på silikagel (3% Me-OH/CH2CI2) fulgt av preparativ TLC (3% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff: <*>H NMR (360 MHz, CDCI3) indikerer en tilnærmet 8:1 blanding av amidrotamerer; for hovedrotameren: 8 8,79 (s, 1H), 8,59 (d, J=3,9Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,76 (d, J=15,5Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,19-7,27 (m, 1H), 7,08-7,17 (m, 1H), 6,98 (d, J=15,5Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,09 (s, 3H). MS (ES)m/e306(M+H)+.
Analyse beregnet for d9Hi9N3O0,20 H20: C, 73,86; H, 6,33; N, 13,60.
Funnet: C, 73,52; H, 6,32; N, 13,43.
O: C, 73,86; H, 6,33; N, 13,60.
Funnet: C, 73,52; H, 6,32; N, 13,43.
Eksempel 4
Fremstilling av fE)- 3 -(6-aminopyridin-3-ylVN-metvl-N-( 1 - metvl- 1 H- indazol- 3 - vlmetvllakrvlamid
a) (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l -metyl-1 H-indazol-3-ylmetyl)akrylamid EDC (230 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre(164mg, 1,0mmol), l-metyl-3-(metylaminometyl)-lH-indazol (210mg, 1,2 mmol), HOBfH20 162mg, 1,2 mmol) og Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol) i tørr DMF (5 ml) ved romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (5% EtOH/EtOAc) ga tittelforbindelsen (238 mg, 74%) som et hvitt skum: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,24 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,83 (bs, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).
MS(ES)m/e322(M+H)<+>.
Eksempel 5
Fremstilling av fEV3- f3. 4- dihvdro- 2H- DYridor3. 2- bM . 4- oksazin- 7- vn- N- metvl- N- f 1 - metvl- 1 H- mdol- 2- ylmetvDakrylamid
a) (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l ,4]oksazin-7-yl)-N-metyl-N-(l -metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pyirdo[3,2-b] -l,4-oksazin-7-yl)akrylsyre (206 mg, 1,0 mmol), l-metyI-2-(metylaminometyl)-lH-indol (209 mg, 1,2 mmol), HOBt»H20 (162 mg, 1,2 mmol), og Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol) i tørr DMF (5 ml) ved romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (5% EtOH/EtOAc) ga tittelforbindelsen (238 mg, 66%) som et gult fast stoff: 'H NMR (400 MHz, d<6->DMSO) 8 7,99-6,95 (m, 8H), 6,40 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,11 (bs, 2H), 3,72 (bs, 3H), 3,67 (bs, 2H), 3,08 (s, 3H); for den minste rotomeren 6 6,15 (s, 1H), 5,02 (s,2H), 2,96 (s, 3H).
MS (ES) m/e 363 (M+H)<+>.
Eksempel 6
Fremstillin<g> av ( EVN- metvl- N- ff 1 - metvl- 1 H- indol- 2- vlmetvm- 3- f5. 6. 7. 8- tetrahvdro-1. 8- naftvridin- 3- vOakrylamid
a) (E)-N-metyl-l -[(1 -metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l ,8-naftyridin-3-yl)akrylamid
EDC (203 mg, 1,06 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylsyre (180 mg, 0,88 mmol), l-metyl-2-(metylaminometyl)-lH-indol (185 mg, 1,06 mmol), HOBt»H20 (143 mg, 1,06 mmol) og Et3N (0,31 ml, 2,2 mmol) i tørr DMF (5 ml) ved romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (10% EtOH/EtOAc) ga tittelforbindelsen (222 mg, 70%) som et gult fast stoff: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,99-6,82 (m, 8H), 6,40 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,29 (m, 3H), 3,07 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 1,77 (m, 2H); for den minste rotomeren 8 6,16 (s, 1H), 5,00 (s, 2H).
MS (ES) m/e 361 (M+H)+.
Eksempel 7
Fremstillin<g> av fEV3- f6- aminopYridin- 3- vlVN- metvi- N- ftienor23- b1tiofen- 2-ylmetyllakrvlamid
a)(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N^^ EDC (230 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre (164 mg, 1,0 mmol), 2-(metylaminometyl)tieno[2,3-b]tiofen (220 mg, 1,2 mmol), HOBfH20 (162 mg, 1,2 mmol) og Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol) i tørr DMF (5 ml) ved romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (5% EtOH/EtOAc) ga tittelforbindelsen (138 mg, 42%) som et gyldenbrunt fast stoff: 'H NMR (400 MHz, DMSO-dé) 8 8,15 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,84 (bs, 1H), 7,57 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,43 (d, J=15,2Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,44 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,13 (s, 3H); for den minste rotomeren 8 5,00 (s, 2H), 2,95 (s, 3H).
MS (ES) m/e 330 (M+H)+.
Eksempel 8
Fremstilling av ( EV3- f6- aminopvridin- 3- vn- N- metvl- ftienor3. 2- b1tiofen- 2-vlmetvflakrvlamid
a)(E)-3-(6-ammopyridin-3-yl)-N-m EDC (230 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre (164 mg, 1,0 mmol), 2-(metylaminometyl)tieno[3,2-b]tiofen (220 mg, 1,2 mmol), HOBfH20 (162 mg, 1,2 mmol), og Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol) i tørr DMF (5 ml) ved romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04) og konsentrert. Det faste stoffet ble tatt opp i 1:1 MeOH/H20 og filtrert. Filtratet ble konsentrert til ca. 1/3 volum. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med H20 og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (139 mg, 42%) som et lyst gyldenbrunt fast stoff: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,15 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,83 (bd, 1H), 7,61 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,45 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,13 (s, 3H); for den minste rotomeren 8 5,00 (s, 2H), 2,95 (s, 3H).
MS (ES) m/e 330 (M+H)<+>.
Eksempel 9
Fremstillin<g> av (EV3 -(3 H-imidazo f4.5 -b] pvridin-6-viVN-metvl-N-( 1 -metvl-1 H-indol-2-vlmetvDakrvlamid
a)(E)-3<3H-imi<lazo[4,5-b]pyridm-6-yl).N-metyl-N-(l-metyl4H-indo ylmetyl)akrylamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)akrylsyre (189 mg, 1,0 mmol), l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol (209 mg, 1,2 mmol), HOBfH20 (162 mg, 1,2 mmol) og Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol) i tørr DMF (5 ml) ved romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med H20. Tittelforbindelsen (193 mg, 56%) ble samlet opp som et hvitt fast stoff ved filtrering, vasket med H20 og tørket i vakuum: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,72 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,68 (d, J=15,4Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (s, 3H); for den minste rotomeren 8 8,68 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,74 (s, 3H),3,01 (s,3H).
MS (ES) m/e 346 (M+H)<*>.
Eksempel 10
Fremstillin<g> av fEV3 - f6- aminopvridin- 3 - vlVN- metvl- N- f6- metvl- 6H- tienor2. 3-bl pvrrol- 5- vlmetvflakrvlamid
a) (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(6-metyl-6H-tieno[2,3-b]pyrrol-5-ylmetyl)akrylamid
EDC (132 mg, 0,69 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre (95 mg, 0,58 mmol), 6-metyl-5-(metylaminometyl)-6H-tieno[2,3-b]pyrrol (142 mg, 0,69 mmol), HOBt«H20 (93 mg, 0,69 mmol), og Et3N (0,16 ml, 1,16 mmol) i tørr DMF (3 ml) ved romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble tatt opp i MeOH og samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (65 mg, 34%) som et gult fast stoff: <l>H NMR (400 MHz, DMSO-dfi) 8 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,lHz, 1H), 7,43 (d, J=15,2Hz, IH), 6,96 (m, 2H), 6,43 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,00 (s, 3H); for den minste rotomeren 8 4,87 (s, 2H), 2,90 (s, 3H).
MS (ES) m/e 327 (M+H)+.
Eksempel 11
Fremstillin<g> av (EV3 -f2-aminopvrimidin-5-vlVN-metvl-N-( 1 -metvl-1 H-indol-2-vlmetvPakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3-(2-aminopyridin-5-yl)akrylsyre (0,50 g, 3,0 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre, ble tittelforbindelsen (0,86 g, 89%) fremstilt som et off-white fast stoff: MS (ES) m/e 322 (M+H)+.
Eksempel 12
Fremstillin<g> av fE)- 3 - f6- aminopvridin- 3- vlt- N- fbenzo rbltiofen- 2- vlmetvD- N-metvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at 2-(metylaminometyl)benzo[b]tiofen (0,47 g, 2,68 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)indol, ble tittelforbindelsen (0,71 g, 91%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS(ES)m/e324(M+H)<+>.
Eksempel 13
Fremstilling av fEV3-( 6- aminopvridin- 3- vn- N- metvl- N- f 1 - metvl- lH- indol- 2- vlmetvl)-.
2- butenamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-metylakrylsyre (0,40 g, 2,24 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre, ble tittelforbindelsen (0,65 g, 87%) fremstilt som et off-white fast stoff: MS (ES) m/e 335 (M+H)<+>.
Eksempel 14
Fremstilling av <EV3-( 6- amino- 2- metvlpvridin- 3- vlVN- metvl- N-( l- metyl- lH- indol- 2-vlmetvllakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3-(6-amino-2-metylpyridin-3-yl)akrylsyre (0,40 g, 2,24 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre, ble tittelforbindelsen (0,70 g, 94%) fremstilt som et off-white fast stoff: MS(ES)m/e335(M+H)<+>.
Eksempel 15
Fremstillin<g> av ( El- 3-( 6- amino- 5- metvlpvridin- 3-vO-N-metyl-N-( 1 - metvl- 1 H- indol- 2-vlmetvnakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3-(6-amino-5-metylpyridin-3-yl)akrylsyre (1,00 g, 5,62 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre, ble tittelforbindelsen (1,78 g, 95%) fremstilt som et off-white fast stoff: MS(ES)m/e335 (M+H)+.
Eksempel 16
Fremstillin<g> av ( El- 3- f6- facetvlaminolpvirdin- 3- vll- N- metvl- N- fl- metvl- lH- indol- 2-vlmetvDakrylamid
Til en omrørt suspensjon av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-[(l-metyl-1H-indol-2-yl)metyl]akrylamid (0,50 g, 1,56 mmol) ogNaHC03 (0,51 g, 6,09 mmol) i THF (75 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (0,38 g, 3,74 mmol). Reaksjonen ble varmet ved refluks i 24 timer og deretter konsentrert. Den gjenværende resten ble ekstrahert med EtOAc og renset på silikagel (95:5 CHCI3/CH3OH) som ga tittelforbindelsen (0,54 g, 96%) som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 363 (M+H)<+.>
Eksempel 17
Fremstillin<g> av ÆV3-( 6- amino- 5- metylpvridin- 3- vlVN-( benzop) ltiofen- 2- vlmetvlVN-metvlakr<y>lamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3-(6-amino-5-metylpyridin-3-yl)akrylsyre (0,40 g, 2,24 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yOakrylsyre, og 2-(metylaminometyl)ben2o[b]tiofen (0,44 g, 2,47 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)indol, ble tittelforbindelsen (0,69 g, 91%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS(ES)m/e338(M+H)<+>.
Eksempel 18
Fremstillin<g> av fEVS-^- amino- S- metvlpvridm- S- vIVN- metvl- N- fnaftalen- l-<y>lmetvDakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3 -(6-amino-5-metylpyridin-3-yl)akrylsyre (0,40 g, 2,24 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre, og 2-(metylaminometyl)naftalen (0,42 g, 2,47 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)indol, ble tittelforbindelsen (0,65 g, 87%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS(ES)m/e332(M+H)<+>.
Eksempel 19
Fremstillin<g> av (EV3-[6-acetvlamino-5-met<y>l<p>yridin-3-vlVN-metvl-N-( I -metvl-1H-indol- 2- vlmetvDakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 16, untatt at (E)-3-(6-amino-5-metylpyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid (0,47 g, 1,4 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3 -(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-[( 1 -metyl-1 H-indol-2-yl)metyl]akrylamid, ble tittelforbindelsen (0,49 g, 93%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 377 (M+H)<+>.
Eksempel 20
Fremstilling av fE, t- 3- r6- amino- 5- fhvdroksvmetvnpvridin- 3- vn- N- metvl- N-( l - metvl-lH- indol- 2- vlmetvllakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3-[6-amino-5-(hydroksymetyl)pyridin-3-yl]akrylsyre (0,40 g, 2,1 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre, ble tittelforbindlesen (0,56 g, 77%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 351 (M+H)+.
Eksempel 21
Fremstilling av fEVN- metvl- N- n- metvl- lH- indol- 2- vlmetvlV3- f7- okso- 5. 6. 7. 8-tetrahvdro- 1. 8- naftvridin- 3- vnakrvlamid
a) N-metyl-N-( 1 -metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid
Til en løsning av l-metyl-2-(metylaminometyl)indol (0,78 g, 4,5 mmol) fra fremstilling
1, og trietylamin (1,45 ml, 10,0 mmol) i CH2C12 (50 ml) ble det ved 5°C tilsatt aroylklo-rid (0,41 ml, 4,95 mmol). Etter 45 minutter ble reaksjonsblandingen heilt over i H20 og sjiktene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04 og konsentrert som ga tittelforbindelsen som en gul olje. Denne ble anvendt direkte uten ytterligere rensing.
b) (E)-N-metyl-N-(l -metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-l ,8-nafryridin-3-yl)akrylamid
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (a), untatt at N-metyl-N-(l-metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid (0,90 g, 3,96 mmol) ble anvendt istedenfor benzylakrylat, og 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyirdin-2-on (0,60 g, 2,64 mmol) ble anvendt istedenfor 2-amino-5-brompyridin, ble tittelforbindelsen (0,85 g, 86%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 375 (M+H)<+>.
Eksempel 22
Fremstilling av ( EV3- r6- amino- 5- ff2hvdroksvetvlamino) karbonvl1pvridin- 3- vl1- N- fl-metvl- 1 H- indol- 2- vlmetvl VN- metvlakrylamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroksyetylamino)karbonyl]pyridin-3-yl]akrylsyre (1,35 g, 5,4 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre, ble tittelforbindelsen (1,95 g, 89%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 408 (M+H)<+>.
Eksempel 23
Fremstillin<g> av fEVN- metvl- N- f 1 - metvl- 1 H- indol- 2- vlmetvlV3- f3- metvl- 2- oso- 1. 2. 3. 4-tetrahvdTopvrido( 2. 3- d1pvrimidin- 6- vnakrvlamid
a) N-metyl-N-(l -metyl-lH-indol-2-ylmetyl)akryIamid
Til en løsning av l-metyl-2-(metylaminometyl)indol (0,96 g, 5,5 mmol) fra fremstilling 1 og trietylamin (1,54 ml, 11,0 mmol) i CH2C12 (50 ml) ble det ved 5°C tilsatt akryloylklorid (0,48 ml, 6,0 mmol). Etter 45 minutter, ble reaksjonsløsningen heilt over i H20 og sjiktene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over Na2SC<4 og konsentrert som ga tittelforbindelsen som en gul olje. Denne ble anvendt direkte uten ytterligere rensing.
b) (E)-N-metyl-N-(l -metyl-lH-indol-2-ylmetyl)-3-(3-metyl-2-okso-l ,2,3,4-tetrahydropyirdo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)akrylarnid
Ifølge fremgangsmåten i fremstilling 2 (a), untatt at N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid (1,25 g, 5,5 mmol) ble anvendt istedenfor benzylakrylat, og 6-brom-3-metyl-3,4-dihydro-lH-pyirdo[2,3-d]pvrimidin-2-on (0,80 g, 3,3 mmol) ble anvendt istedenfor 2-amino-5-brompyridin, ble tittelforbindelsen (0,62 g, 49%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 390 (M+H)<+>.
Eksempel 24
Fremstillin<g> av ( E)- 3-( 6- aminopvridin- 3- vlVN- metyl- N- f4- metvl- 4H- tieno [" 3. 2-blpvrrol- 5- vlmetvnakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at 4-metyl-5-(metylaminometyl)-4H-tieno[3,2-b]pyrrol (0,60 g, 3,3 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)indol, ble tittelforbindelsen (0,90 g, 92%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 327 (M+H)<+>.
Eksempel 26
Fremstillin<g> av (EV3-[6-aminopvridn-3-vl]-N-metvl-N-f3-rnetyl-lH-inden-2-vlmetvllakrvlamid
EDC (0,383 g, 2,0 mmol) ble tilsatt en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre (0,328 g, 2,0 mmol), 3-metyl-2-(metylaminometyl)inderi hydroklorid (0,420 g, 2,0 mmol), HOBt*H20 (0,306 g, 2,0 mmol), og trietylamin (0,57 ml, 4,0 mmol) i vannfri DMF (18 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med 5% NaHC03 og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket MgSCU. Flashkromatografi på silikagel (3% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindlesen (0,33 g, 52%) som et farveløst fast stoff:
MS (ES) m/e 320,2 (M+Hf.
Analyse beregnet for C2oH2iN300,4 H20: C, 73,57; H, 6,72; N, 12,86.
Funnet: C, 73,94; H, 6,92; N, 12,50.
Eksempel 27
Fremstillin<g> av ( E)- 3- r6- aminopvirdin- 3- vl1- N-( 1 H- inden- 2- vlmetvlVN- metylakrvlamid Ifølge fremgangsmåten i eksempel 26, untatt at 2-(metylaminometyl)inden hydroklorid ble anvendt istedenfor 3-metyl-2-(metylaminometyl)inden hydroklorid, ble tittelforbindelsen (0,23 g, 38%) oppnådd som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 306,2 (M+Hf.
Analyse beregnet for Ci9H19N3O*0,125 H20: C, 74,18; H, 6,30; N, 13,64.
Funnet: C, 74,21; H, 6,25; N; 13,27.
Eksempel 28
Fremstilling av ( E)- 3- f6- aminopvridin- 3- vl)- N-( 4- metoksv- 1 - metvl- 1 H- indol- 2-vlmetvl)- N- metvlakrylamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 26, untatt at 4-metoksy- l-metyl-2-(metylaminometyl)-lH-indol hydroklorid ble anvendt istedenfor 3-metyl-2-(metylaminometyl)inden hydroklorid, ble tittelforbindelsen (0,115 g, 68%) oppnådd som et off-white fast stoff:
MS(ES)m/e351,2(M+H)<+>.
Analyse beregnet for C20H22N4O2: C, 68,55; H, 6,32; N, 15,98.
Funnet: C, 68,15; H, 6,33; N, 15,73.
Eksempel 29
Fremstillin<g> av ( EV3- r6-( acervlaminoyvrifl^ vlmetvDakrvlamid
Til en løsning av (E)-3-[6-aminopyridin-3-yl]-N-metyl-N-(3-metyl-lH-inden-2-ylmetyl)akrylamid (0,159 g, 0,5 mmol), fra eksempel 26, i vannfri THF (20 ml) ble det tilsatt NaHCCb (0,126 g, 1,5 mmol) fulgt av eddiksyreanhydrid (0,153 g, 0,15 mmol). Blandingen ble varmet til refluks i 40 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom H20 og EtOAc og det organiske sjiktet ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Resten ble triturert med dietyleter som ga tittelforbindelsen (0,135 g, 74,8%) som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 362,2 (M+H)<+>.
Analyse beregnet for: C22H23N3O2»0,25 H20: C, 72,20; H, 6,47; N, 11,47.
Funnet: C, 72,42; H, 6,45; N, 11,07.
Eksempel 30
Fremstillin<g> av fEV3- f6- aminopvridin- 3- vl)- N-( l . 4- dimetvl- lH- indol- 2- vlmetvlVN-metvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 26, untatt at l,4-dimetyl-2-(metylaminometyl)-lH-indol hydroklorid ble anvendt istedenfor 3-metyl-2-(metylaminometyl)-inden hydroklorid, ble tittelforbindelsen (0,088 g, 52,7%) oppnådd som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 335,2 (M+H)<+>.
Analyse beregnet for C2oH22N40»0,125 H20: C, 71,353; H, 6,66; N, 16,64.
Funnet: C, 71,23; H, 6,65; N, 16,67.
Eksempel 31
Fremstilling av ( Et- N- metvl- N- f3- metvl- 1 H- inden- 2- vlmetvn- 3- f7- okso- 5. 6. 7. 8-tetrahvdro- 1. 8- naftvridin- 3- vOakrvlamid
a) N-metyl-N-(3 -metyl-1 H-inden-2-ylmetyl)-akrylamid
Til en løsning av 3-metyl-2-(metylaminometyl)inden hydroklorid (0,132 g, 0,63 mmol),
fra fremstilling 19, og trietylamin (0,19 g, 1,89 mmol) i CH2CI2 (6 ml) ble det ved 0°C tilsatt en løsning av akryloylklorid (0,06 ml, 0,7 mmol) i CH2C12 (2 ml). Reaksjonen ble rørt ved 0°C i 1 time og deretter heilt over i vann. Sjiktene ble separert og det organiske
sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over MgSCv og konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen (0,145 g, kvantitativ) som et oljeaktig fast stoff:
MS (ES) m/e 228,2 (M+H)<+>.
b) (E)-N-metyl-N-(3-metyl-l H-inden-2-ylmetyl)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-l ,8-naftyridin-3-yl)akrylamid
En blanding av 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-on (0,096 g, 0,42 mmol) fra fremstilling 15,ogN-metyl-N-(3-metyl-lH-inden-2-ylmetyl)akrylamid(0,141 g, 0,62 mmol) i propionitril (10 ml) ble behandlet med (i-Pr)2NEt (0,15 ml, 0,08 mmol), palla-diumacetat (0,014 g, 0,062 mmol) og (o-tolyl)3P (0,025 g, 0,08 mmol), og den resulterende blandingen ble varmet til forsiktig refluks. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, filtrert gjennom celite® og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (2% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen (0,06 g, 41%) som et glassaktig fast stoff:
MS (ES) m/e 374,2 (M+H)<+.>
Analyse beregnet for C23H23N302*1,25 H20: C, 69,76; H, 6,41; N, 10,61.
Funnet: C, 69,86; H, 6,67; N, 10,51.
Eksempel 32
Fremstillin<g> av ( EV3- f6- aminopyridin- 3- yl)- N- f 1 -metyl-lH-indol-2-y Imet vD-N-propvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at l-metyl-2-(propylaminometyl)-l H-indol (0,2 g, 1 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (0,14 g, 40%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 349 (M+H)<+>.
Eksempel 33
Fremstillin<g> av fEV3-( 6- aminopvirdin- 3- vlVN- fS- lfuor- l- metvl- lH- indol- 2- vlmetvn-N- metvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at 5-fluor-2-(metylaminometyl)-l H-indol (0,192 g, 1 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (0,1 g, 30%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 339 (M+H)<+>.
Eksempel 34
Fremstillin<g> av ( EV3- f6- aminopvirm^- 3- vlVN- metvl- N-( naftalen- l - ylmetvOakrvlamid Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at N-metyl- l-(metylaminometyl)naftalen hydroklorid (0,2 g, 1 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-lH-indol, ble tittelforbindelsen (0,09 g, 28%) fremstilt som et hvitt fast stoff: MS(ES)m/e318(M+H)<+>.
Eksempel 35
Fremstillin<g> av fEV3- f6- aminopvridin- 3- vlVN-( benzofuran- 2- vlmetyl)- N-metvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at 2-(metylaminometyl)benzofuran (0,17 g, 1,1 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (0,10 g, 30%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 308 (M+H)<+>.
Eksempel 36
Fremstilling av fE)- N- metvl- 3 - r6-( metvlamino) pvridin- 3 - vl]- N- f 1 - metvl- 1 H- indol- 2-vlmetyDakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3-[6-(metylamino)pyridin-3-yl]akrylsyre (0,15 g, 0,84 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre, ble tittelforbindelsen (0,1 g, 37%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 335 (M+H)<+>.
Eksempel 37
Fremstilling av ( EV3- r6- fdimetvlamino) pvirdin- 3- vl1- N- metvl- N-( l- metvl- 1 H- indol- 2-vlmetvllakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3-[6-(dimetylamino)pyridin-3-yl]akrytsyre (0,20 g, 1,0 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre, ble tittelforbindelsen (0,22 g, 63%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 349 (M+H)<+>.
Eksempel 38
Fremstillin<g> av fEV3- f6- aminopvirdin- 3- vlVN- cvklopropvl- N- n- metvl- lH- indol- 2-vlmetvOakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at 2-(cyklopropylamino)-l-metyl-1 H-indol (0,22 g, 1,1 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (0,154 g, 53%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 347 (M+H)<+>.
Eksempel 39
Fremstillin<g> av ( EV3 - r6- aminopvridin- 3- vl)- N- metvl- N-( quinolin- 3 • ylmetvOakrvlamid Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at 3-(metylaminometyl)quinolin (0,172 g, 1 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (0,100 g, 31%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e319(M+H)<+>.
Eksempel 40
Fremstilling av ( EVN- metvl- N-( l - metvl- lH- indol- 2- vlmetvl)- 3-( 6- metvlpvridin- 3-vnakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3-(6-metylpyridin-3-yl)akrylsyre (0,18 g, 1,1 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre, ble tittelforbindelsen (0,11 g, 31%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 320 (M+H)<+>.
Eksempel 41
Fremstillin<g> av ( EVN- metvl- N- a- metvl- lH- indol- 2- vlmetvn- 3- f6- f2-oksopropvlamino' lpvridin- 3- vllakrvlamid
Til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid (0,12 g, 0,32 mmol), fra eksempel 1, i DMF (1 ml) ble det tilsatt NaH (14 mg, 60% dispersjon i olje, 0,35 mmol) og l-brom-2,2-dimetoksy-propan (0,05 ml, 0,37 mmol). Etter 18 timer ved romtemperatur, var reaksjonen fullstendig ved TLC-analyse. Løsemidlet ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved omvendt fase preparativ HPLC (YMC CombiPrep® ODS-A, 10% til 90% CH3CN/H20 + 0,1% TFA) som ga tittelforbindelsen (11,6 mg) som en matt gul olje: 'H NMR (400 MHz, MeOH-dU, 2:1 blanding av rotamerer, den minste rotameren i kur-siv) 6 9,28 og 9, 22 (s, 1H), 8,60 og 8, 52 (s, 1H), 8,25 og 8, 15 (d, 1H), 7,68 (d, J=16Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,55 og 6, 25 (s, 1H), 5, 05 og 4,95 (s, 2H), 3, 72 og 3,68 (s, 3H), 3,50 og 3, 48 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,15 og 3, 10 (s, 3H).
MS (ES+) m/e 376,3 (M+H)\
Ureagert (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-( 1 -metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid (68 mg) ble også utvunnet.
Eksempel 42
Fremstillin<g> av ( EV3-( 6- aminopvirdin- 3- vO- N-( I H- indol- 2- vlmetvtVN- metvlakrvlamid EDC (0,30 g, 1,58 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre (0,26 g, 1,58 mmol), 2-(metylaminometyl)-lH-indol (0,23 g, 1,43 mmol), HOBfH20 (0,21 g, 1,58 mmol) og diispropyletylamin (0,51 ml, 2,86 mmol) i DMF (20 ml) ved romtemperatur. Reaksjonen ble rørt over natten og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over MgSCv*. Flashkromatografi på silikagel (10% MeOH/CHCl3) ga tittelforbindelsen (0,30 g, 68%) som et lyst gult fast stoff: MS (ES) m/e 307 (M+H)<+>.
Eksempel 43
Fremstillin<g> av ( EV3- C6- aminopyridin- 3- vD- N-( l - etvl- 1 H- indol- 2- vlmetvD- N-metvlakrvlamid
EDC (0,84 g, 4,38 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-(6-ammopyridni-3-yl)akrylsyre (0,72 g, 4,38 mmol), l-etyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol (0,75 g, 3,98 mmol), HOBfH20 (0,59 g, 4,38 mmol) og diisopropyletylamin (1,40 ml, 7,96 mmol) i DMF (30 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket og Na2S(>4. Flashkromatografi på silikagel (5% MeOH/CHCl3) ga tittelforbindelsen (0,40 g, 30%) som et lyst gyldenbrunt fast stoff: MS(ES)m/e335(M+H)<+>.
Eksempel 44
Fremstillin<g> av fEV3- f6- aminopvridin- 3- vlVN- metvl- N- fl - metvl- 1 H- indol- 3-vlmetvnakrvlamid
EDC (0,35 g, 1,89 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre (0,31 g, 1,89 mmol), l-metyl-3-(metylaminometyl)-lH-indol (0,30 g, 1,72 mmol), HOBfH20 (0,24 g, 1,89 mmol) og diisopropyletylamin (0,60 ml, 3,44 mmol) i DMF (20 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over Na2SC>4. Flashkromatografi på silikagel (5% MeOH/CHCl3) ga tittelforbindelsen (0,30 g, 55%) som et lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 321 (M+H)+.
Eksempel 45
Fremstillin<g> av rEV3- r6- ffEVbut- 2- enovlaminolpvridin- 3- vl1- N- metvl- N- f 1- metvl- l H-indol- 2- vlmetvnakrvlamid
Krotonsyreanhydrid (0,29 ml, 1,96 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid (0,16 g, 0,49 mmol) og natriumbikarbonat (0,20 g, 2,45 mmol) i THF (30 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks under nitrogen. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket over Na2SC>4 og konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen (0,10 g, 53%) som et gyldenbrunt fast stoff:
MS (ES) m/e 389 (M+H)<+>.
Eksempel 46
Fremstillin<g> av ( EV3- f6- f 1. 3- diokso- 1. 3- dihvdroisoindol- 2- vl) pvridin- 3- vl1- N- metvl- N-( 1 - metvl- 1 H- indol- 2- vlmetvllakrvlamid
Ftalsyreanhydrid (0,81 g, 5,48 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid (0,44 g, 1,37 mmol) og natriumbikarbonat (0,58 g, 6,85 mmol) i THF (70 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks under nitrogen. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel (etylcetat). Tittelforbindelsen (0,21 g, 33%) ble oppnådd som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e451(M+H)<+>.
Eksempel 47
Fremstilling av fEV3- r6- rf2- karboksvbeii2oynaminolpyridin- 3- vl1- N- metvl- N- fl-metvl-1 H- indol- 2- vlmetvltakrvlamid
Ftalsyreanhydrid (0,81 g, 5,48 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid (0,44 g, 1,37 mmol) og natriumbikarbonat (0,58 g, 6,85 mmol) i THF (70 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks under nitrogen. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (10% MeOH/CHCh) ga tittelforbindelsen (0,10 g, 16%) som et lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 469 (M+H)<+>.
Eksempel 48
Fremstilling av fEVN- metvl- N- fl- metvl- lH- indol- 2- vlmetvlV3- r6-( propionylamino) pvridin- 3- yl1akrvlamid
Propionsyreanhydrid (0,90 ml, 7,04 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid (0,56 g, 1,76 mmol) og natriumbikarbonat (0,74 g, 8,8 mmol) i THF (40 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks under nitrogen. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat) ga tittelforbindelsen (0,35 g, 53%) som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e377(M+H)<+>.
Eksempel 49
Fremstillmg av ( E)- 3- f6- Q- etvlmeidol^ ylmetvOakrvlamid
Etylisocyanat (0,13 ml, 1,68 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid (0,27 g, 0,84 mmol) og trietylamin (0,29 ml, 2,1 mmol) i DMF (30 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rart i 6 dager og deretter konsentrert i vakuum, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat) ga tittelforbindelsen (80 mg, 24%) som et lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 392 (M+H)+.
Eksempel 50
Fremstillin<g> av fEVN- metvl- N- f 1 - metvl- 1 H- indol- 2- vlmetvll- 3- f6-( 3- metvl-ureidoVvridin- 3- vllakrylamid
Metylisocyanat (0,18 ml, 3,05 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid (0,20 g, 0,61 mmol) og trietylamin (0,17 ml, 1,22 mmol) i DMF (20 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 dager og deretter konsentrert i vakuum, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat) ga tittelforbindelsen (0,10 g, 43%) som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 378 (M+H)<+>.
Eksempel 51
Fremstilling av ( EV3- f6-( acetvlamino1) pvridin- 3- viVN- metvl- N- f 1 - metvl- 1 H- indol- 3 - vlmetvnakrylamid
Eddiksyreanhydrid (0,12 ml, 1,24 mmol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(l-metyl-lH-indol-3-ylmetyl)-N-metylakrylamid (0,10 g, ,0,31 mmol) og natriumbikarbonat (0,13 g, 1,55 mmol) i THF (20 ml) ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks under nitrogen. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket over Na2SC<4 og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (etylacetat) ga tittelforbindelsen (50 mg, 45%) som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e363(M+H)<+>.
Eksempel 52
Fremstillin<g> av ( E)- 3- f6- aminopvridin- 3- vi)- 2- metvl- N- metvl- N-( l- metvl- lH- indol- 2-vlmetvDakrvlamid
Til en rørt løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-metylakrylsyre HCl-salt (0,5 g, 2,3 mmol) i tørr 1:1 DMF/CH2C12 (30 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt l-metyl-2-(metylaminometyl)indol (0,42 g, 2,4 mmol), HOBfH20 (0,32 g, 2,4 mmol), Et3N (0,66 ml, 4,7 mmol) og EDC (0,46 g, 2,4 mmol). Etter røring i 24 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Resten ble tatt opp i etylacetat og løsningen ble vasket med H20, tørket (Na2SC>4) og konsentrert under vakuum. Flashkromatografi på silikagel (4% metanol/CHCb) fulgt av triturering med etylacetat/heksan ga tittelforbindelsen (0,55 g, 75%) som et off-white fast stoff:
LCMS (ES) m/e 335,2 (M+H)<+>.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,96 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,43 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,46 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,17 (br s,2H).
Eksempel 53
Frernstillingav2- f6- aminopvridin- 3- vlmetvn- N- metyl- N- fl- metvl- lH- indol- 2-vlmetvDakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 52, untatt at 2-(6-aminopyridin-3-ylmetyl)akrylsyre HCl-salt (0,50 g, 2,3 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-2-metylakrylsyre HCl-salt, ble tittelforbindelsen (0,55 g, 75%) fremstilt som et off-white fast stoff fulgt av rensing med flashkromatografi på silikagel (4% metanol/CHCl3): LCMS (ES) m/e 335,2 (M+H)<+>.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,75 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,lHz, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,40 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,83 (br s, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,36 (s, 2H),2,82(s,3H).
Eksempel 54
Fremstillin<g> av (EV3-f6-ammopvirdin-3-vlVN-metvl-N-(naftalen-2-vImetvnakrvlamid Til en rørt løsning av (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre (0,30 g, 1,8 mmol) i 1:1 DMF/CH2C12 (25 ml) ble det tilsatt 2-(metylaminometyl)naftaIen (0,34 g, 2 mmol), HOBfH20 (0,27 g, 2 mmol), Et3N (0,28 ml, 2 mmol) og EDC (0,38 g, 2 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp etylacetat og løsningen ble vasket med H2O, tørket (Na2SC>4) og konsentrert til tørrhet. Rensing ved flashkromatografi på silikagel (4% metanol/CHCl3), triturering med 1:1 etylacetat/heksan, filtrering og tørking under vakuum ga tittelforbindelsen (0,49 g, 81%) som et off-white fast stoff:
LCMS (ES) m/e 318,0 (M+Hf.
Eksempel 55
Fremstilling av fE)- 3-( 6- amino- 4- metylpvridin- 3- vlVN- metvl- N-( l- metvl- 1 H- indol- 2-vlmetvDakrvlamid
Til en rørt løsning av (E)-3-(6-amino-4-metylpyridin-3-yl)akrylsyre HCl-salt (0,70 g, 3,3 mmol) i 1:1 DMF/CH2C12 (30 ml) ble det tilsatt Et3N (0,42 ml, 3 mmol), l-metyl-2-(métylaminometyl)indol (0,50 g, 2,9 mmol), HOBt«H20 (0,41 g, 3 mmol), og DCC (0,70 g, 3 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonen konsentert under vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med 1,0 N Na2C03, deretter med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum. Rensing med flashkromatografi på silikagel (4% metanol/CHCl3) ga tittelforbindelsen (0,74 g, 74%) som et matt gult faststoff:
LCMS (ES) m/e 335,2 (M+H)<+>.
Eksempel 56
Fremstilling av ( EV3 - f6- aminopvirdin- 3- yl)- N-( 1. 3 - dimetyl- 1 H- indol- 2- vlmetvlVN-metvlakrvlamid
Til en rørt løsning av l,3-dimetyl-2-(metylaminometyl)-lH-indol (0,6 g, 3,2 mmol) i 1:1 DMF/CH2C12 (25 ml) ble det tilsatt (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-akrylsyre (0,50 g, 3 mmol), HOBt*H20 (0,43 g, 3,2 mmol), og DCC (0,66 g, 3,2 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Rensing med flashkromatografi på silikagel (3% metanol/CHCl3) ga tittelforbindelsen (0,83 g, 83%) som et off-white fast stoff:
LCMS (ES) m/e 335,4 (M+H)<+>.
Eksempel 57
Fremstillin<g> av ( EVN- metvl- N-( l- metvl- 1 H- indol- 2- vlmetvn- 3- f2- okso- 1. 4- dihvdro-2H- pvridor2. 3- d1- 1. 3- oksazin- 6- vnakrvlamid
a) N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-3-ylmetyl)akrylamid
Til en rørt løsning av l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol (1,0 g, 5,7 mmol) fra
fremstilling 1, og Et3N (0,9 ml, 6,4 mmol) i CH2C12 (50 ml) ble det ved 0°C dråpevis tilsatt akryloylklorid (0,51 ml, 6 mmol) i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og deretter heilt over i isvann. Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert til tørrhet som ga tittelforbindelsen (1,19 g, 91%) som en gul olje. Denne ble anvendt uten ytterligere rensing:
TLC (silikagel, 50% EtOAc/heksan) Rf = 0,31.
b) (E)-N-metyl-N-(l -metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)-3-(2-okso-1,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]-1,3 -oksazin-6-yl)akrylamid
Til en rørt løsning av N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)-akrylamid (1,19 g, 5,2 mmol) i propionitril (50 ml) ble det tilsatt 6-brom-2-okso-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]-l,3-oksazin (1,1 g, 4,9 mmol), DIEA (1,75 ml, 10 mmol), palladium(II)acetat (112 mg, 0,5 mmol), og tri-o-tolylfosfin (304 mg, 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble over-strømmet med argon og varmet til refluks i 16 timer, og deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i CHCI3 og løsningen ble filtrert gjennom et lag silikagel (3% metanol/CHCl3). Filtratet ble konsentrert og resten triturert med etylacetat, samlet opp ved sugfiltrering og tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen (1,02 g, 55%) som et off-white fast stoff:
LCMS (ES) m/e 377,4 (M+H)<+>.
Eksempel 58
Fremstilling av Æl- N- f 1. 3- dimetvl- lH- indol- 2- vlmetvn- N- metvl- 3- f7- okso- 5. 6. 7. 8-tetrahvdro- 1 . S- naftvridin- S- vnakrvlamid
a) N-(l ,3-dimetyl-lH-indol-2-ylmetyl)-N-metylakrylamid
Til en rørt løsninga v l,3-dimetyl-2-(metylaminometyl)indol (1,5 g, 8 mmol), fra fremstilling 40, og Et3N (1,12 ml, 8 mmol) i CH2C12 (75 ml) ved det ved 0°C tilsatt akryloylklorid (0,65 ml, 8 mmol) dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og deretter heilt over i isvann. Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSCu) og konsentrert til tørrhet som ga tittelforbindelsen (1,7 g, 90%) som en gul olje. Denne ble anvendt uten ytterligere rensing: TLC silikagel (50% EtOAc/heksan) Rf =0,41.
b) (E)-N-(l ,3-dimetyM H-indol-2-ylmetyl)-N-metyl-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro[ 1,8]naftyirdin-3-yl)akrylamid
Til en rørt løsning av N-(l,3-dimetyl-lH-indol-2-ylmetyl)-N-metylakrylamid (1,7 g, 7 mmol) i propionitril (50 ml) ble det tilsatt 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-on (1,16 g, 5,1 mmol), DIEA (1,8 ml, 10,3 mmol), palladium(II)acetat (112 mg, 0,5 mmol) og tri-o-tolylfosfin (304 mg, 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble overstrømmet med argon og varmet til refluks i 16 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Rensing med flashkromatografi på silikagel (5% metanol/CHCb), triturering med etylacetat, filtrering og tørking under vakuum ga tittelforbindelsen (1,17 g, 59%) som et off-white fast stoff:
LCMS (ES) m/e 389,2 (M+H)<+.>
Eksempel 59
Fremstillin<g> av fEV3- C6- aminopvirdin- 3- vn- N- metvl- N- f3- metvlben2orbltiofen- 2-vlmetvPakrvlamid
Til en rørt løsning av 3-metyl-2-(metylaminometyl)benzo[b]tiofen (0,30 g, 1,6 mmol) i 1:1 DMF/CH2C12 ble det tilsatt (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre (0,33 g, 2 mmol), HOBfH20 (0,27 g, 2 mmol), og DCC (0,41 g, 2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer, deretter konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i CHCI3, vasket med H20, tørket (Na2SC>4) og konsentrert. Rensing med flashkromatografi på silikagel (4% metanol/CHCb) ga tittelforbindelsen (0,39 g, 72%) som et matt gult fast stoff: LCMS (ES) m/e 338,2 (M+H)<+.>
Eksempel 60
Fremstilling av ( EV3- f2- aminopvridin- 5- vlVN- fbenzon) 1tiofen- 2- vlmetvl)- N-metvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylsyre (1,49 g, 7,1 mmol) ble anvendt istedenfor (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre, og at 2-(metylaminometyl)tieno[2,3-b]tiofen (1,38 g, 7,8 mmol) ble anvendt istedenfor 1-metyl-2-(metylaminometyI)indol, ble tittelforbindelsen (2,04 g, 89%) fremstilt som et gult fast stoff:
MS (ES) m/e 325 (M+H)<+>.
Eksempel 61
Fremstilling av fEV3- f2- aimnopvriimdin- 5- YlV5- metvl- N- fl- metvl- lH- indol- 3-vlmetvDakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 31, untatt at l-metyl-3-(metylaminometyl)indol (1,96 g, 8,6 mmol) ble anvendt istedenfor 3-metyl-2-(metylaminometyl)inden hydroklorid, og at 2-amino-5-brompyrimidin (1,0 g, 5,75 mmol) ble anvendt istedenfor 6-brom-3,4-dihydro-lH-I,8-naftyridin-2-on, ble tittelforbindelsen (1,44 g, 78%) fremstilt som et gult fast stoff:
MS (ES) m/e 322 (M+H)<+>.
Eksempel 62
Fremstilling av ( EVN- metvl- N- f 1 - metvl- 1 H- indol- 3- vlmetvn- 3- f 7- okso- 5. 6. 7. 8-tetrahvdro- 1. 8- naftvridin- 3- vOakrylamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 31, untatt at l-metyl-3-(metylaminometyl)indol (0,75 g, 3,3 mmol) ble anvendt istedenfor 3-metyl-2-(metylaminometyl)inden hydroklorid, ble tittelforbindelsen (0,59 g, 72%) fremstilt som et lysegult fast stoff: MS(ES)m/e375(M+H)<+>.
Eksempel 63
Fremstilling av (, EV3- f2- arninopvrimidin- 5- vl1- N- metvl- N- f3- metvl- lH- inden- 2-vlmetvllakrylamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 31, untatt at 2-amino-5-brompyrimidin (0,32 g, 1,84 mmol) ble anvendt istedenfor 6-brom-3,4-dmydro-lH-l,8-nafryridin-2-on, ble tittelforbindelsen (0,47 g, 80%) fremstilt som et lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 321 (M+H)\
Eksempel 64
Fremstilling av ( E)- 3-[ 2- facetylamino) pyrimidin- 5- vl1- N- metYl- N-( l- metyl- lH- indol- 2-ylmetvOakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 31, untatt at l-metyl-2-(metylaminometyl)indol (1,45 g, 8,33 mmol) ble anvendt istedenfor 3-metyl-2-(metylaminometyl)inden hydroklorid, og at 2-acetylammo-5-brompyrimidin (1,20 g, 5,55 mmol) ble anvendt istedenfor 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-on, ble tittelforbindelsen (2,38 g, 43%) fremstilt som et gult fast stoff:
MS(ES)m/e364(M+H)<+>.
Eksempel 65
Fremstillin<g> av fEV3- f6- aminopvridin- 3- yl)- N- metvl- N- f2- metvl- 1 H- indol- 3-vlmetyDakrylamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at 2-metyl-3-(metylaminometyl)indol (0,45 g, 2,58 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)indol, ble tittelforbindelsen (0,68 g, 90%) fremstsilt som et gult fast stoff:
MS (ES) m/e 321 (M+H)<+>.
Eksempel 66
Fremstilling av ( EV3-( 2- aminopyriclin- 5- vri- N- f 1. 2- dimetvl- lH- indol- 3- vlmetvO- N-metvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 31, untatt at l,2-dimetyl-3-(metylaminometyl)indol (1,62 g, 8,62 mmol) ble anvendt istedenfor 3-metyl-2-(metylaminometyl)inden hydroklorid og at 2-amino-5-brompyrimidin (1,00 g, 5,75 mmol) ble anvendt istedenfor 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyirdin-2-on, ble tittelforbindelsen (1,33 g, 69%) fremstilt som et gult fast stoff:
MS (ES) m/e 336 (M+H)<+>.
Eksempel 67
Fremstillin<g> av ( EVN- metvl- N- f 1 - metvl- 1 H- mdol- 2- vlmetvn- 3- f 3- okso- 3. 4- dihvdro-2H- pyridor3. 2- b|- 1.4-oksazin-7-vDakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 31, untatt at l-metyl-2-(metylaminometyl)indol (1,17 g, 6,75 mmol) ble anvendt istedenfor 3-metyl-2-(metylaminometyl)inden hydroklorid og at 5-brom-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on (1,03 g, 4,50 mmol) ble anvendt istedenfor 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyirdin-2-on, ble tittelforbindelsen (0,90 g, 53%) fremstilt som et lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 377 (M+H)<+>.
Eksempel 68
Fremstillin<g> av ( EVN- metvl- N-( 2- metvl- lH- indol- 3- vlmetvn- 3-( 7- okso- S. 6. 7. 8-tetrahvdro- 1. 8- naftvirclin- 3- vnakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 31, untatt at 2-metyl-3-(metylaminometyl)indol (1,40 g, 8,00 mmol) ble anvendt istedenfor 3-metyl-2-(metylaminometyl)inden hydroklorid, ble tittelforbindelsen (1,30 g, 65%) fremstilt som et lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 376 (M+H)<+>.
Eksempel 69
Fremstillin<g> av fEVN- metvl- N-( l- metvl- lH- indol- 3- vlmetvn- 3- f3- okso- 3. 4- dihvdro-2H)- pvridof 3. 2- bl- 1. 4- oksazin- 7- vnakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 31, untatt at l-metyl-3-(metylaminometyl)indol (0,38 g, 2,20 mmol) ble anvendt istedenfor 3-metyl-2-(metylaminometyl)inden hydroklorid, og at 5-brom-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on (0,32 g, 1,40 mmol) ble anvendt istedenfor 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyirdin-2-on, ble tittelforbindelsen (0,26 g, 50%) fremstilt som et lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 377 (M+H)<+>.
Eksempel 70
Fremstilling av ( EVN- metvl- N- f 1 - metvl- 1 H- indol- 2- vlmetvn- 3- f7- okso- 5. 6. 7. 8-tetrahvdro- 1. 8- naft virdin- 3- vDpropionamid
Til en løsning av (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyirdin-3-yl)akrylamid (0,15 g, 0,40 mmol) i dioksan ble det ved romtemperatur tilsatt Pd(OH)2- Kolben ble forseglet med et septum gjennom hvilket det ble innsatt en ballong som inneholdt hydrogen (1 atm.). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter filtrert gjennom et lag av celite®, og deretter vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert som ga tittelforbindelsen (0,14 g, 94%) som et lysegult fast stoff:
MS(ES)m/e378(M+H)<+.>
Eksempel 71
Fremstilling av ( E)- 3-( 6- aminopvridin- 3- vl)- N-( 6- metoksv- 1 - metvl- 1 H- indol- 2-vlmetylVN- metvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at l-metyl-2-(metylaminometyl)-6-metoksy-1 H-indol ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (50%) fremstilt som et lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 351,4 (M+H)<+>.
Analyse beregnet for C2oH22N402*l,5 H20: C, 63,64; H, 6,66; N, 14,84.
Funnet: C, 63,51; H, 6,21; N, 14,71.
Eksempel 72
Fremstilling av fEV3- f7- aminopvridin- 3- vlVN- fL7- dimetvl- lH- indol- 3- vlmetvn- N-met<y>lakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at l,7-dimetyl-3-(metylaminometyl)-lH-indol ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (50%) fremstilt som et lysegult fast stoff:
MS(ES)m/e335,2(M+H)<+>.
Analyse beregnet for C2oH22N402 • 0,5 H20: C, 69,99; H, 6,76; N, 16,31.
Funnet: C, 70,02; H, 6,59; N, 16,43.
Eksempel 73
Fremstilling av fEl- 3- f6- aminopvridin- 3- vlVN-( l . 5- dimetvl- lH- indol- 3- vlmetvlVN-metvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at l,5-dimetyl-3-(metylaminometyl)-lH-indol ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (33%) fremstilt som et lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 335,2 (M+H)<+>.
Analyse beregnet for C2oH22N402«H20: C, 68,16; H, 6,86; N, 15,89.
Funnet:C, 68,37; H, 6,70; N, 15,62.
Eksempel 74
Fremstilmg av ÆV3-( 6- aminopwidin^ metvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at l,6-dimetyl-3-(metylaminometyl)-lH-indol ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol ble tittelforbindelsen (33%) fremstilt som et lyst gyldenbrunt fast stoff:
MS (ES) m/e 335,2 (M+H)\
Analyse beregnet for C2oH22N402*0,375 H20: C, 70,41; H, 6,64; N, 16,42.
Funnet: C, 70,40; H, 6,61; N, 16,19.
Eksempel 75
Fremstillin<g> av (EV3 -(6-aminopvridin-3-vO-N-( 1 -benzvl-1 H- indol- 3- ylmetvl)- N-metvlakrvlamid
EDC (0,42 g, 2,20 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre (0,36 g, 2,20 mmol), l-benzyl-3-(metylaminometyl)-l H-indol (0,50 g, 2,00 mmol), HOBt»H20 (0,30 g, 2,20 mmol) og diisopropyletylamin (0,70 ml, 4,00 mmol) i DMF (30 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Flashkromatografi på silikagel (10% MeOH/CHCl3) ga tittelforbindelsen (0,48 g, 60%) som et lysegult fast stoff:
MS (ES) m/e 397 (M+H)<+>.
Eksempel 76
Fremstilling av ( EVN- metvl- N- f 1 - metvl- 1 H- indol- 2- vlmetvlV3- f6- ffenvlaminotpvridin-3- vllakrvlamid
a) N-metyl-N-(l -metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid
Til en rørt løsning av l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol (1,5 g, 8,6 mmol) og E13N
(1,35 ml, 9,6 mmol) i CH2C12 (75 ml) ble det ved O^C dråpevis tilsatt akryloylklorid (0,77 ml, 9,5 mmol) i løpet av 5 minutter. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen vasket med kald H20, saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Resten ble anvendt uten ytterligere rensing.
b)(E)-N-metyl-N-(l-metyl-1 H-indol^ yljakrylamid
N-metyl-N-(l-metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid (fra eksempel 76 (a)) ble tatt opp i propionitril (50 ml). Til denne løsningen ble det under røring tilsatt 2-fenylamino-5-brompyridin (1,3 g, 5,2 mmol), DIEA (1,8 ml, 10 mmol), Pd(OAc)2 (112 mg, 0,5 mmol) og P(o-tol)3 (304 mg, 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble overstrømmet med argon og deretter rørt til refluks i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under vakuum. Flashkromatografi på silikagel (5% metanol/CHCU) fulgt av en andre flashkolonne på silikagel (50-70% EtOAc/CHCl3) ga en rest som ble triturert med EtOAc/petroleumeter. Filtrering og tørking under vakuum ga tittelforbindelsen (1,42 g, 69%) som et off-white pulver:
MS (ES) m/e 396,20 (M+H)<+>.
Eksemne! 77
Fremstillin<g> av fE)- 3- f6- aminopvridin- 3- vlVN- fl. 2- dimetyl- lH- indol- 3- vlmetvn- N-metvlakrylamid
Til en rørt løsning av l,2-dimetyl-3-(metylaminometyl)-lH-indol (0,8 g, 4,2 mmol) i 1:1 DMF/CH2C12 (30 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylsyre (0,7 g, 4,3 mmol), Et3N (0,61 ml, 4,3 mmol), HOBfH20 (0,58 g, 4,3 mmol) og EDC (0,83 g, 4,3 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og resten ble tatt opp i EtOAc (100 ml). Løsningen ble vasket med 1,0 N Na2C03 (100 ml) og med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensing med flashkromatografi på silikagel (4% MeOH/CHCl3) fulgt av triturering med 1:1 Et20/petroleumeter og tørking under vakuum ga tittelforbindelsen (1,36 g, 97%) som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 335,2 (M+H)<+>.
Eksempel 78
Fremstillin<g> av fE)- 3- f6- aminopvridin- 3- vl)- N- fbenzofb1tiofen- 3- vlmetvl)- N-metvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 77, untatt at 3-(metylaminometyl)benzo[b]tiofen (0,75 g, 4,2 mmol) ble anvendt istedenfor l,2-dimetyl-3-(metylaminometyl)-lH-indol, ble tittelforbindelsen (1,05 g, 83%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 324,2 (M+H)<+>.
Eksempel 79
Fremstillin<g> av fEVN- metvl- N- H- metvl- 1 H- indol- 2- vlmetvlV3- r6-( pvridin- 2-vlamino^ pvridin- 3- vllakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 76 (a) og (b), untatt at 5-brom-2,2'-dipyridylamin (1,3 g, 5,2 mmol) ble anvendt istedenfor 2-fenylamino-5-brompyridin, ble tittelforbindelsen (1,54 g, 75%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 398,2 (M+H)<+.>
Eksempel 80
Fremstillin<g> av fEVN- a. 2- dimetvl- lH- indol- 3- vlmetvlVN- metvl- 3- f7- okso- 5. 6. 7. 8-tetrahvdro- 1. 8- naftvridin- 3- vnakrvlamid
a) N-metyl-N-(l ,2-dimetyl-lH-indol-2-ylmetyhl)akrylamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 76 (a), untatt at l,2-dimetyl-3-(metylaminometyl)-1 H-indol (1,5 g, 8 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-lH-indol, ble tittelforbindelsen fremstilt og anvendt uten ytterligere rensing.
b) (E)-N-(l ,2-dimetyl-l H-indol-3-ylmetyl)-N-metyl-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyridin-3-yl)akrylamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 76 (b), untatt at 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-on (1,3 g, 5,7 mmol) ble anvendt istedenfor 2-fenylamino-5-brompyridin, ble tittelforbindelsen (0,57 g, 26%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 389,19 (M+H)<+>.
Eksempel 81
Fremstillin<g> av ( EVN- metvl- N-( 3- metvlbenzorb1tiofen- 2- vlmetvn- 3-( 7- okso- 5. 6. 7. 8-tetrahvdro- 1. 8- naftvridin- 3- vl) akrvlamid
a)N-metyl-N-(3-metylbenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)akrylamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 76 (a), untatt at 2-(metylaminometyl)-3-metylbenzo[b]tiofen (1,53 g, 8 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen fremstilt og anvendt uten ytterligere rensing.
b) (E)-N-metyl-N-(3-mety^^ naftyridin-3-yl)akryIamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 76 (b), untatt at 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-on (1,3 g, 5,7 mmol) ble anvendt istedenfor 2-fenylamino-5-brompyridin, ble tittelforbindelsen (0,85 g, 33%) fremstilt som et off-white fast stoff:
MS (ES) m/e 392,2 (M+H)<+>.
Eksempel 82
Fremstilling av fE)- 3-( 6- aminopyridin- 3- yn- N- metvl-( 2- metvlben2orb1tiofen- 3-vlmetvnakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 77, untatt at 2-metyl-3-(metylaminometyl)benzo[b]tiofen (1,2 g, 6,1 mmol) ble anvendt istedenfor 1,2-dimetyl-3-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (1,22 g, 59%) fremstilt som et matt gult fast stoff:
MS (ES) m/e 338,2 (M+H)<+>.
Eksempel 83
Fremstilling av fEV 3 -( 6- aminopyridin- 3 - yIVN- f 3. 4- dimetvltienof2. 3- b| tiofen- 2-ylmetvD- N- metylakrylamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at 3,4-dimetyl-2-(metylaminometyl)tieno[2,3-b]tiofen (0,026 g, 0,126 mmol) ble anvendt istedenfor 1-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (0,013 g, 72%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS (ES) m/e 358 (M+H)<+>.
Eksempel 84
Fremstillin<g> av fE)- 3- f6- aminopvridin- 3- vl)- N- metvl- N- f l- metvlnaftalen- 2-<y>lmetvOakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at l-metyl-2-(metylaminometyl)naftalen (0,100 g, 0,54 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (0,088 g, 49%) fremstilt som et hvitt fast stoff: MS(ES)m/e332(M+H)<+>.
Eksempel 85
Fremstillin<g> av fEV3- f6- aminopvridin- 3- vlVN- metvl- N-( 1 - metvl- 1 H- pvrrolof23-b 1pvridin- 3- vlmetvl') akrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at l-metyl-3-(metylaminometyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (0,2 g, 1,14 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (0,19 g, 52%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e322(M+H)<+>.
Eksempel 86
Fremstilling av fEVS- fe- aminopyridiO- ylVN^ J- dihvdro- lH- Sa-azacvklopentaralinden- 8- vlVN- metvlakrvlamid
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, untatt at 2,3-dihydro-8-(metylaminometyl)-lH-3a-azacyklopenta[a]inden (0,100 g, 0,5 mmol) ble anvendt istedenfor l-metyl-2-(metylaminometyl)-l H-indol, ble tittelforbindelsen (0,063 g, 36%) fremstilt som et hvitt fast stoff:
MS(ES)m/e347(M+H)<+>.
Eksempel 87
Parenteral doseringsenhetssammensetoing
Et preparat som inneholder 20 mg av forbindelsen i eksempel 1 som et sterilt tørt pulver fremstilles som følger: 20 mg av forbindelsen løses i 15 ml destillert vann. Løsningen filtreres under sterile betingelser over i en 25 ml multidoseampulle og lyofiliseres. Pul-veret rekonstitusjoneres ved tilsetning av 20 ml 5% dekstrose i vann (D5W) for intrave-nøs eller intramuskulær injeksjon. Doseringen blir derved bestemt av injeksjonsvohi-met. Etterfølgende fortynning kan gjøres ved tilsetning av et oppmålt volum av denne doseringsenheten til et annet volum av D5W for injeksjon, eller en oppmålt dose kan tilsettes til en annen mekanisme for å levere legemidlet, som i en beholder eller pose for IV-dryppinfusjon eller annet injeksjons-infusjonssystem.
Eksempel 88
Oral doserinesenhetssammensetnine
En kapsel for oral administrasjon fremstilles ved å blande og male 50 mg av forbindelsen i eksempel 1 med 75 mg laktose og 5 mg magnesiumstearat. Det resulterende pulve-ret screenes og fylles i en hard gelatinkapsel.
Eksempel 89
Oral doseringsenhetssammensetning
En tablett for oral administrasjon fremstilles ved å blande og granulere 20 mg sukrose, 150 mg kalsiumsulfat dihydrat og 50 mg av forbindelsen i eksempel 1 med 10% gelatin-løsning. De våte granulene screenes, tørkes, blandes med 10 mg stivelse, 5 mg talkum og 3 mg stearinsyre; og sammenpresses til en tablett.
Beskrivelsen ovenfor beskriver fullt ut hvordan foreliggende oppfinnelse utøves og anvendes. Imidlertid, ef foreliggende oppfinnelse ikke begrenset til de bestemte utførelses-formene beskrevet ovenfor, men inkluderer alle modifikasjoner derav innenfor omfanget av følgende krav. Forskjellige referanser til tidsskrifter, patenter og andre publikasjo-ner som er sitert heri innbefatter teknikkens stand og er innbefattet heri med referanse i sin helhet.

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I): R'erHellerCMalkyl; R<2> er H, CMalkyl eller C3^cykloalkyl; R<3> er RSr Heller CMalkyl; indikerer at en av de to angitte bindingene er en dobbelbinding og den andre er en enkeltbinding; R<5> er CH2 når bindingen til hvilket den er bundet er en dobbelbinding; eller R<5> er H eller CMalkyl når bindingen til hvilket den er bundet er en enkeltbinding; R<6>erHellerCMalkyl; R<7> er H, Ci-6alkyl eller -Co^alkyl-Ar, der Ar er fenyl eller naftyl; Y er H, CMalkyl, N(R<*>)2, NHC(0)R\ NHCH2C(0)R' eller NHC(0)CH=CHR'; hver X er uavhengig H, CMalkyl, CH2OH, OR<*>, SR', CN, N(R<*>)2, CH2N(R')2, N02, CF3, C02R', CON(R')2> COR\ mC<C>( 0) <R>\ F, Cl, Br, I eller-S(0)rCF3; W er S eller O; Q er H eller CMalkyl; M er CH2 eller O; L er CH2 eller C(O); E er O eller NR'; hver R' er uavhengig H, CMalkyl eller -Co^alkyl-Ar, der Ar er fenyl eller naftyl; og r er 0,1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen (Ia):
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved formelen (II): 109
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel (Ila):
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel (Hb):
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er:
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er:
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er:
9. Forbindelse ifølge kravl, k a r a k t e r i; s f f v e d at den er: (E)-3-(6-aimnopyridin-3-yl)-N-m (E)-3-(4-aminofenyl)-N-metyl-N-(l^^ (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-mdol-2-y (E)-3-(2-aminopyridin-5-yl)-N-mety^^ (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(benz^^ (E)-3-(6-armnopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylm (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-lH4nda2»l-3-ylm (E)-3-(6-armno-2-metylpyridin-3-yl)-N-metyl-N-( 1 -metyl-lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid; (E)-3-(6-amino-5-metylpyridm-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid; (E)-3-(6-aminopyirmn-3-yl)-N-(l-me (E)-3-(6-aminopyirdin-3-yl)-N-(5-fluor-l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)-N-metylakrylamid; (E)-3-(6-aminopyirdin-3-yl)-2,N-di^ (E)-3-(6-armnopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(natfalen-2-ylmetyl)akrylamid^ 2-(6-aminopyridin-3-ylmetyl)-N-metyl-N-(l -metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)akrylamid; (E)-3-(6-aminopyridin-3-ylVN-(benzofitfan-2-ylmetyl)-N-metylakryU (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-l^ ylmetyl)akrylamid; (E)-N-metyl-3-[6-(metylamino)pyirdin-3-yl]-N-(l-metyl-IH-indoI-2-ylmetyOakrylamid; (E)-3-[6-(dimetylamino)pyridin-3-yl]-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid; (E)-N-metyl-N-[(l-metyl-lH-indol-2-yl)metyl]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naft yl)akrylamid; (E)-3-[6-(acetylamino)pyirdin-3-yl]-N-metyl-N-(l -metyl- lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid; (E)-3-(6-amino-5-metylpyridin-^^ (E)-3-(6-amino-5-metylpyirdin-3-yl)-N-metyl-N-(naitaleri-2-ylmetyl) (E)-3-(6-amino-4-metylpyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol^ ylmetyl)akrylamid; (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-cyklopropyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)ak^ (E)-3-(6-armnopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l -metyl-1 H-indol-3-ylmetyl)akrylamid; (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(quinolin-3-ylmetyl)akty (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(tieno[23-b]tiofen-2-^ (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indoW^ (E)-3-[6-(acetylamino)-5-metylp^ ylmetyl)akrylamid; (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(lH-indol-2-ylmetyl)-N-metylata (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)-3-[6-(2-oksopropylamino)pyridm^ yl]akrylamid; (E)-3-(6-aminopyirdin-3-yl)-N-^^ (E)-3 -[6-amino-5-(hydroksymetyl)pyridin-3 -yl] -N-metyl-N-( 1 -metyl- lH-indol-2-ylmetyl)akrylamid; (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-mdol-2-ylmetyl)akrylamid; (E)-3-[6-aminopyirdin-3-yl]-N-(l-etyl-lH-indol-2-ylmetyl)-N-metylakty (E)-3-[6-aminopyrimn-3-yl]-N-0^ (E)-3-[6-((E)-but-2-enoylamino)pyirdm-3-yl]-N-metyl-N-(l-metyl-lfr ylmetyl)akrylamid; (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-i^ nafryridin-3-yl)akrylamid;(E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroksyetylamino)karbonyl]pyridin-3-yl]-N-^ 2-ylmetyl)-N-metylakrylamid; (E)-3-[6-aminopyridin-3-yI]-N-melyl-N-(3-metyl-lH-inden-2-ylm^ (E)-3-[6-anunopyridin-3-yl]-N-(lH-mden-2-ylmetyl)-N-metylakrylamid; (E)-3-(6-aminopyridm-3-yl)-N-m^ ylmetyl)akrylamid; (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)-3-(2-okso-l,4-mhydro-2H-pyri 1,3-oksazin-6-yl)akrylamid; (E)-3-[6-(l,3-diokso-l,3-dihy<lira^ indol-2-ylmetyl)akrylamid; (E)0-[6-[(2-karboksybenzo ylmetyl)akrylamid; (E)-3-[6-(3-etylureido)pyridin-3^ ylmetyl)akrylamid; (E)-N-(l,3-dimetyl-lH-indol-2-yl^^^ naftyridin-3-yl)akrylamid; (E)-3-(6-amkopyirdin-3-yl)-N-m^ (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(4-metoksy-l-metyl-lH-ind metylakrylamid; (E)-3-[6-(acetylamino)pyrid^ ylmetyl)akrylairiid; (E)-3-[6-(acetylamino)pyridm-3-yl]-N-metyl-N-(l-metyl-lH-in^ ylmetyl)akrylamid; (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indo^ tetrahydropyrido[23-d]pyrimidin-6-yl)akrylaim (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indoW^ yl)akrylamid; (E)-3-(6-aimnopyridin-3-yl)-N-(l,4-dimetyl-lH-indol-2-ylm (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH4ndol-2-ylmetyl)-3-[6-(3-^ yljakrylamid; (E)-N-metyl-N-(3-metyM naftyridin-3-yl)akrylamid; (E)-3-(6-ammopyirmn-3-yl)-N-m^ ylmetyl)akrylamid; (E)-3-(6-aminopyrimn-3-yl)-^ metylakrylamid; (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indo^ (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(6-metoksy-1 -metyl-1 H-indol-2-ylmetyl)-N-metylakrylamid; (E)-3-(2-ammopyrimidin-5-yl)-N-(benzo[b]tiofeii-2-ylmetyl)-N-metylakr^ (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-3-ylmetyl)akr^ (E)-3-(6-ammopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metymaftalen-2-ylme (E)-3-(6-aimnopyridin-3-ylV^ (E)-3-(6-anikopyridin-3-yl)-N^ (E)-N-metyl-N-( 1 -metyl- lH-mdol-3-ylmetyl)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-l ,8-naftyridin-3-yl)akrylamid; (E)-3-[2-aminopyrimidin-5-yl]-N-metyl-N-(3-metyl-lH-inden-2-ylmetyl)akty (E)-N-metyl-N-(l-metyl-1^ yl]akrylamid; (B)-3-[2-(acetylamino)pyrimidm-5-y^^ ylmetyl)akrylamid; (E)-3-(6-armnopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(2-metyl-lH-in^ (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-(l,2-dimetyl-lH-mdol-3-y (E)-N-(l,2-dimetyMH-indol-3-ylm^^ naftyridin-3-yl)akrylamid; (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol^^ l,4-oksazm-7-yl)akrylamid; (E)-N-metyl-N-(3-metylb^ naftyridin-3-yI)akrylamid; (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-pyno ylmetyl)akrylamid; (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-( 1,7-dimetyl-l H-indol-3-ylmetyl)-N-metylakrylanud; (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(l, 5 -dimetyl-1 H-indol-3-ylmetyl)-N-metylakrylamid; (E)-N-metyl-N-(2-metyl-lH-mdol-3-ylmetyl)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrah^ naftyridin-3-yl)akrylamid; (E)-3-(6-ammopyridin-3-yl)-N-(l,6^ (E)-3-(6-aminopyirdm-3-yl)-N-(2,3-dihydbro-lH-3a-azacyklopenta[a]inden^ metylakrylamid; (E)-3-(6-aminopyirdin-3-yl)-N-me (E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-N-( 1 -benzyl-1 H-indol-3 -ylmetyl)-N-metyIakrylamid; (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-3-ylmetyl)-3-(3-okso-3,4-dihy<fro-2H-pyri^ 1,4-oksazin-7-yl)akrylamid; eller (E)-N-metyl-N-(l-metyl-lH-indol-2-ylmetyl)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro naityridin-3-yl)propionamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 for anvendelse som et medikament.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av bakterieinfeksjoner.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter: (i) omsette en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (IV): hvori R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og X er som definert i formel (I), med eventuelle reaktive funksjonelle grupper beskyttet, under nærvær av EDC og HOBT; (ii) omsette en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI): hvori R<2>, R<3> og X er som definert i formel (I) og Halo er Br, Cl, F eller I, med eventuelle reaktive grupper beskyttet, under nærvær av et palladium(II)salt, en fosfinligand og base; og deretter fjerne eventuelle beskyttende grupper og eventuelt danne et farmasøytisk akseptabelt salt.
NO20021638A 1999-10-08 2002-04-05 FAB I-inhibitorer, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for fremstilling av samme. NO322708B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15870499P 1999-10-08 1999-10-08
PCT/US2000/027844 WO2001027103A1 (en) 1999-10-08 2000-10-06 Fab i inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021638D0 NO20021638D0 (no) 2002-04-05
NO20021638L NO20021638L (no) 2002-06-05
NO322708B1 true NO322708B1 (no) 2006-11-27

Family

ID=22569335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021638A NO322708B1 (no) 1999-10-08 2002-04-05 FAB I-inhibitorer, farmasoytisk sammensetning omfattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for fremstilling av samme.

Country Status (25)

Country Link
US (5) US6846819B1 (no)
EP (1) EP1226138B1 (no)
JP (1) JP4803935B2 (no)
KR (1) KR100823382B1 (no)
CN (1) CN1197860C (no)
AR (1) AR025976A1 (no)
AT (1) ATE285821T1 (no)
AU (1) AU773218B2 (no)
BR (1) BRPI0014470B1 (no)
CA (1) CA2387016C (no)
CZ (1) CZ302015B6 (no)
DE (1) DE60017180T2 (no)
EC (1) ECSP003699A (no)
ES (1) ES2231275T3 (no)
HK (1) HK1049656A1 (no)
HU (1) HU230030B1 (no)
IL (2) IL148820A0 (no)
NO (1) NO322708B1 (no)
NZ (1) NZ517706A (no)
PE (1) PE20010635A1 (no)
PL (1) PL201627B1 (no)
TW (1) TW534909B (no)
UY (1) UY26380A1 (no)
WO (1) WO2001027103A1 (no)
ZA (1) ZA200202631B (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
EP1225894B1 (en) * 1999-10-08 2006-07-05 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
ES2231275T3 (es) 1999-10-08 2005-05-16 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US7048926B2 (en) 2000-10-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of agonizing and antagonizing FabK
WO2002031128A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of agonizing and antagonizing fabk
DE60230934D1 (de) * 2001-04-06 2009-03-05 Affinium Pharm Inc Fab-i-inhibitoren
ES2518316T3 (es) * 2002-12-06 2014-11-05 Debiopharm International Sa Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia
DE602004016831D1 (de) * 2003-03-17 2008-11-13 Affinium Pharm Inc Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend
KR20060128976A (ko) 2003-12-29 2006-12-14 세프라코 아이엔시. 피롤 및 피라졸 디에이에이오 억제제
PL1828167T3 (pl) * 2004-06-04 2015-02-27 Debiopharm Int Sa Pochodne akryloamidu jako środki antybiotykowe
WO2006021277A1 (en) 2004-08-21 2006-03-02 Merck Patent Gmbh MONOMERS, OLIGOMERS AND POLYMERS OF THIENO[2,3-b]THIOPHENE
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
KR20080075027A (ko) * 2005-12-05 2008-08-13 아피늄 파마슈티컬스, 인크. Ｆａｂｉ 억제제 및 항박테리아제로서의헤테로시클릴아크릴아미드 화합물
EP1976513B1 (en) 2006-01-06 2016-08-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP1978961B1 (en) 2006-01-06 2016-03-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
DK2816024T3 (en) 2006-03-31 2017-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc CHIRALE AMINER
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
EP2687533B1 (en) * 2006-07-20 2017-07-19 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
EP3255045A1 (en) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
MX2009012685A (es) 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
EP2014287A1 (de) * 2007-06-13 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Zimtsäurederivaten als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2286808A1 (en) * 2009-08-18 2011-02-23 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Cytohesin inhibitors
KR20130010456A (ko) 2009-11-18 2013-01-28 에프에이비 파마 에스에이에스 신규의 헤테로사이클릭 아크릴아미드 및 약제로서 이의 용도
WO2011156811A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of bovine mastitis
MY182666A (en) 2010-11-05 2021-01-28 Senomyx Inc Compounds useful as modulators of trpm8
AR088729A1 (es) * 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
CN102675311A (zh) * 2011-06-14 2012-09-19 苏春华 一种氟代丙烯酰胺的衍生物
US9394295B2 (en) 2011-08-10 2016-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial homopiperidinyl substituted 3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridinones
ES2881681T3 (es) 2011-08-10 2021-11-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co 3,4-Dihidro-1H-[1,8]naftiridinonas sustituidas con piperidinilo antibacterianas
JO3611B1 (ar) 2011-08-10 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc سايكلو بنتا (سي (بيرول 4,3 ثاني هيدرو 1 hمستبدله [8,1] نافثيريدينونات مضادة للجراثيم
EP3330269B1 (en) * 2011-09-19 2023-06-07 Kumar, Ajay Heterocyclic compounds as inhibitors of fatty acid biosynthesis for bacterial infections
US9062075B2 (en) 2011-12-02 2015-06-23 Aurigene Discovery Technologies Limited Tetrahydropyridine derivatives as FabI inhibitors
SG11201402409UA (en) 2011-12-02 2014-10-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Substituted pyridine derivatives as fabi inhibitors
WO2013190384A1 (en) 2012-06-19 2013-12-27 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
JP6250668B2 (ja) 2012-08-10 2017-12-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー 新しい抗菌化合物
JP6250667B2 (ja) 2012-08-10 2017-12-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー 新しい抗菌化合物
WO2014072930A2 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine derivatives as antibacterial agents
WO2014195844A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Aurigene Discovery Technologies Limited TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AS FabI INHIBITORS
DK3125883T3 (da) 2014-04-04 2020-10-19 Iomet Pharma Ltd Indolderivater til anvendelse i medicin
US10392371B2 (en) 2015-10-01 2019-08-27 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
CN105669519B (zh) * 2016-01-04 2018-01-05 北方民族大学 吲哚类化合物、制备方法及其作为抗耐药菌药物的应用
PL3419628T3 (pl) 2016-02-26 2021-05-31 Debiopharm International Sa Lek do leczenia zakażeń stopy cukrzycowej
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
MX2020006587A (es) 2017-12-22 2020-12-10 Ravenna Pharmaceuticals Inc Derivados de aminopiridina como inhibidores de fosfatidilinositol fosfato cinasa.
WO2019177975A1 (en) * 2018-03-12 2019-09-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Antibiotics effective for gram-negative pathogens
WO2020099341A1 (en) 2018-11-12 2020-05-22 Debiopharm International S.A. Antibiotic compounds, methods of manufacturing the same, pharmaceutical compositions containing the same and uses thereof

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828068A (en) 1971-05-10 1974-08-06 Tenneco Chem ((substituted indazolyl)-n1-methyl)carbamates
US4154943A (en) 1977-12-29 1979-05-15 University Of Vermont Preparation of vincadifformine
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2020437A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-06 Yoshihide Fuse Cinnamamide derivative
HU210679B (en) 1991-11-21 1995-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new tetrahydro-pyrido/3,4-b/indol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5416193A (en) * 1993-04-30 1995-05-16 Pfizer Inc. Coupling reagent and method
MA23420A1 (fr) 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5614551A (en) 1994-01-24 1997-03-25 The Johns Hopkins University Inhibitors of fatty acid synthesis as antimicrobial agents
MX9700041A (es) 1994-06-29 1997-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina.
US6176842B1 (en) 1995-03-08 2001-01-23 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with light activated drugs
US5989832A (en) * 1995-04-21 1999-11-23 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Method for screening for non-tetracycline efflux pump inhibitors
EP0824535B1 (en) 1995-05-11 2003-02-26 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Antibacterial cephalosporins
US6057291A (en) 1995-06-02 2000-05-02 University Of British Columbia Antimicrobial cationic peptides
HU227821B1 (en) 1996-02-29 2012-03-28 Astellas Pharma Inc Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6367985B1 (en) 1996-03-12 2002-04-09 Intellectual Property Company Optical connector using large diameter alignment features
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
US6503881B2 (en) 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
US6995254B1 (en) 1996-08-28 2006-02-07 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide encoding the enoyl-acyl carrier protein reductase of Staphylococcus aureus, FAB I
EA001526B1 (ru) 1996-09-20 2001-04-23 Мейдзи Сейка Кайся Лтд. Кристаллическое вещество цефдиторен пивоксил и его получение
US6521408B1 (en) 1997-09-25 2003-02-18 National Institute Of Agrobiological Sciences Method for assessing a function of a gene
DE19641437A1 (de) 1996-10-08 1998-04-09 Basf Ag 1,3-Bis-(N-lactamyl)propane und deren pharmazeutische und kosmetische Verwendung
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
SI9600371B (sl) 1996-12-18 2005-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov
WO1998043969A1 (en) 1997-03-31 1998-10-08 Dupont Pharmaceuticals Company Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors
AR012304A1 (es) 1997-04-01 2000-10-18 Borody Thomas J Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias y el uso de dicha composicion para preparar medicamentos paradichos tratamientos.
US6406880B1 (en) 1997-05-02 2002-06-18 Integrated Research Technology, Llc Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy
US6184363B1 (en) 1997-06-13 2001-02-06 Northwestern University Inhibitors of β-lactamases and uses therefor
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
KR20010014105A (ko) * 1997-06-23 2001-02-26 가마쿠라 아키오 헬리코박터 감염에 기인한 질환의 예방 또는 치료제
AUPO758297A0 (en) 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
US6198000B1 (en) * 1997-07-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Intermediates useful in the synthesis of quinoline antibiotics
AU737018B2 (en) 1997-07-25 2001-08-09 Tsumura & Co. Pyridylacrylamide derivatives and nephritis remedies and TGF-beta inhibitors containing the same
HN1998000106A (es) * 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
US5932743A (en) 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
SK88599A3 (en) 1997-10-31 2000-03-13 Novartis Ag Glyphosate resistant transgenic plants
US6432444B1 (en) 1997-10-31 2002-08-13 New Horizons Diagnostics Corp Use of bacterial phage associated lysing enzymes for treating dermatological infections
CA2309121A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19753298A1 (de) 1997-12-01 1999-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
CZ302082B6 (cs) 1998-01-07 2010-09-29 Meiji Seika Kaisha Ltd. Prostredek zahrnující krystalograficky stabilní amorfní cefalosporin a zpusob jeho výroby
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
US6204279B1 (en) 1998-06-03 2001-03-20 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Peptidomimetic efflux pump inhibitors
RU2241489C2 (ru) 1998-02-27 2004-12-10 Биора Биоэкс Аб Композиции матриксных протеинов для залечивания ран
US6350738B1 (en) 1998-03-06 2002-02-26 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
DE19820801A1 (de) 1998-05-09 1999-11-25 Gruenenthal Gmbh Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten
DE19821039A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6428579B1 (en) 1998-07-01 2002-08-06 Brown University Research Foundation Implantable prosthetic devices coated with bioactive molecules
US6423741B1 (en) 1998-07-10 2002-07-23 Council Of Scientific And Industrial Research Anti-microbial composition and method for producing the same
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
PT1101497E (pt) 1998-08-04 2008-04-23 Schering Plough Animal Health Preparações oleosas estabilizadas de tobicilina (antibiótico beta-lactâmico)
CN1133432C (zh) 1998-08-21 2004-01-07 千寿制药株式会社 含水液体药物组合物
US6461607B1 (en) 1998-08-24 2002-10-08 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof
US6518487B1 (en) 1998-09-23 2003-02-11 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Cyclin D polynucleotides, polypeptides and uses thereof
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
US6515113B2 (en) 1999-02-18 2003-02-04 The Regents Of The University Of California Phthalamide lanthanide complexes for use as luminescent markers
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AU3615200A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Princeton University Bacterial transglycosylases: assays for monitoring the activity using lipid ii substrate analogs and methods for discovering new antibiotics
US6495161B1 (en) 1999-03-09 2002-12-17 Vivorx, Inc. Cytoprotective biocompatible containment systems for biologically active materials and methods of making same
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US6448054B1 (en) 1999-04-08 2002-09-10 The General Hospital Corporation Purposeful movement of human migratory cells away from an agent source
CO5180550A1 (es) * 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
US6290946B1 (en) 1999-05-13 2001-09-18 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Anionic polymers as toxin binders and antibacterial agents
US6514535B2 (en) 1999-05-21 2003-02-04 Noveon Ip Holdings Corp. Bioadhesive hydrogels with functionalized degradable crosslinks
AR024077A1 (es) * 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
CO5370679A1 (es) * 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
US6239141B1 (en) 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions
CO5180605A1 (es) * 1999-06-23 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CO5190665A1 (es) * 1999-06-23 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6346391B1 (en) 1999-07-22 2002-02-12 Trustees Of Tufts College Methods of reducing microbial resistance to drugs
AU6925500A (en) * 1999-08-23 2001-03-19 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
EP1212093B1 (en) 1999-08-26 2004-07-07 Ganeden Biotech, Inc. Use of emu oil as a carrier for antifungal, antibacterial and antiviral medications
US6221859B1 (en) * 1999-08-27 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6503955B1 (en) 1999-09-11 2003-01-07 The Procter & Gamble Company Pourable liquid vehicles
JP4745573B2 (ja) 1999-09-17 2011-08-10 マルホ株式会社 抗菌医薬組成物
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
JP4961084B2 (ja) 1999-10-08 2012-06-27 アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｆａｂｉ阻害剤
ES2231275T3 (es) 1999-10-08 2005-05-16 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
EP1225894B1 (en) 1999-10-08 2006-07-05 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
US6762201B1 (en) * 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6730684B1 (en) * 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
WO2001029035A1 (fr) 1999-10-19 2001-04-26 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobiens 4-oxoquinolizine presentant des squelettes 2-pyridone en tant que structure partielle
US6951729B1 (en) 1999-10-27 2005-10-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. High throughput screening method for biological agents affecting fatty acid biosynthesis
PT1666028E (pt) 1999-10-29 2010-06-15 Novartis Ag Composições de pós anidros com melhor dispersividade
US6531291B1 (en) 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
US6656703B1 (en) 1999-12-29 2003-12-02 Millennium Pharamaceuticals, Inc. High throughput screen for inhibitors of fatty acid biosynthesis in bacteria
US6372752B1 (en) 2000-02-07 2002-04-16 Genzyme Corporation Inha inhibitors and methods of use thereof
WO2001072317A1 (en) 2000-03-28 2001-10-04 Council Of Scientific And Industrial Research Formulation comprising thymol useful in the treatment of drug resistant bacterial infections
JP2003531184A (ja) 2000-04-21 2003-10-21 ローディア／カイレックス・インコーポレイテッド （ｒ）−１−（アリールオキシ）プロパン−２−オールの製造方法
AU8298801A (en) 2000-07-26 2002-02-05 John K Vyden Methods for treating atopic disorders
US6288239B1 (en) 2000-09-19 2001-09-11 Board Of Trustees Operating Michigan State University 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof
US7048926B2 (en) * 2000-10-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of agonizing and antagonizing FabK
US6821746B2 (en) 2000-10-06 2004-11-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of screening for FabK antagonists and agonists
AU2002227269A1 (en) 2000-11-07 2002-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
AU2002232558A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Corvas International, Inc. Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections
US6388070B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds
US6495158B1 (en) 2001-01-19 2002-12-17 Lec Tec Corporation Acne patch
DE60230934D1 (de) 2001-04-06 2009-03-05 Affinium Pharm Inc Fab-i-inhibitoren
US6573941B1 (en) * 2002-04-22 2003-06-03 Thomson Licensing Sa Low bit rate compression format conversion for improved resolution
US6503906B1 (en) 2002-02-21 2003-01-07 Ren-Jin Lee Method for optimizing ciprofloxacin treatment of anthrax-exposed patients according to the patient's characteristics
ES2518316T3 (es) 2002-12-06 2014-11-05 Debiopharm International Sa Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia
DE602004016831D1 (de) * 2003-03-17 2008-11-13 Affinium Pharm Inc Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend
PL1828167T3 (pl) 2004-06-04 2015-02-27 Debiopharm Int Sa Pochodne akryloamidu jako środki antybiotykowe
KR20080075027A (ko) 2005-12-05 2008-08-13 아피늄 파마슈티컬스, 인크. Ｆａｂｉ 억제제 및 항박테리아제로서의헤테로시클릴아크릴아미드 화합물
EP2687533B1 (en) 2006-07-20 2017-07-19 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors
EP3255045A1 (en) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ517706A (en) 2004-01-30
DE60017180T2 (de) 2005-12-08
CZ302015B6 (cs) 2010-09-08
US7524843B2 (en) 2009-04-28
EP1226138A4 (en) 2003-03-05
AR025976A1 (es) 2002-12-26
CZ20021167A3 (cs) 2002-06-12
JP4803935B2 (ja) 2011-10-26
AU7874700A (en) 2001-04-23
DE60017180D1 (de) 2005-02-03
CA2387016C (en) 2010-09-28
HU230030B1 (hu) 2015-05-28
US8173646B2 (en) 2012-05-08
ATE285821T1 (de) 2005-01-15
BRPI0014470B1 (pt) 2016-08-23
KR20020037770A (ko) 2002-05-22
EP1226138B1 (en) 2004-12-29
CA2387016A1 (en) 2001-04-19
CN1197860C (zh) 2005-04-20
US7557125B2 (en) 2009-07-07
HUP0203122A2 (hu) 2003-01-28
HK1049656A1 (zh) 2003-05-23
NO20021638D0 (no) 2002-04-05
IL148820A (en) 2007-08-19
ZA200202631B (en) 2003-05-28
ECSP003699A (es) 2002-04-23
IL148820A0 (en) 2002-09-12
PE20010635A1 (es) 2001-08-15
HUP0203122A3 (en) 2004-01-28
PL201627B1 (pl) 2009-04-30
US6846819B1 (en) 2005-01-25
TW534909B (en) 2003-06-01
US20090275572A1 (en) 2009-11-05
EP1226138A1 (en) 2002-07-31
ES2231275T3 (es) 2005-05-16
NO20021638L (no) 2002-06-05
US7790716B2 (en) 2010-09-07
KR100823382B1 (ko) 2008-04-17
BR0014470A (pt) 2002-09-24
JP2003511448A (ja) 2003-03-25
WO2001027103A1 (en) 2001-04-19
UY26380A1 (es) 2001-04-30
US20050250810A1 (en) 2005-11-10
CN1378542A (zh) 2002-11-06
US20080125423A1 (en) 2008-05-29
AU773218B2 (en) 2004-05-20
US20110190283A1 (en) 2011-08-04
PL354892A1 (en) 2004-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2387016C (en) Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
US7250424B2 (en) Fab I inhibitors
JP4880448B2 (ja) 複数の抗生物質を含む組成物、及びそれを用いる方法
US20030232850A1 (en) Antibacterial compounds

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: DEBIOPHARM INTERNATIONAL SA, CH

MM1K Lapsed by not paying the annual fees