JP2003511448A - Ｆａｂｉ阻害剤 - Google Patents

Ｆａｂｉ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 ＦａｂＩ阻害剤であり、細菌性感染症の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を開示する。当該式において、（Ａ）は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）または（ｐ）であり；式（Ｉ）中、Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；Ｒ３は（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）または（ｗ）であり；Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり；（ｘ）は２つの指定される結合のうち一方は二重結合であり、他方は単結合であることを意味し；Ｒ５の結合している結合手が二重結合である場合、Ｒ５はＣＨ２であるか；またはＲ５に結合している結合手が単結合である場合、Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ６はＨまたはＣ １−４アルキルであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒであり；ＹはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｒ')２、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨＲ'であり；Ｘは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')２、ＣＯＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ(Ｏ)rＣＦ３であり；ＷはＳまたはＯであり；ＱはＨまたはＣ１−４アルキルであり；ＭはＣＨ２またはＯであり；ＬはＣＨ２またはＣ(Ｏ)であり；ＥはＯまたはＮＲ'であり；Ｒ'は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒであり；およびｒは０、１または２である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明はＦａｂＩを阻害し、細菌性感染症の治療に有用な医薬上活性な化合物
に関する。
【０００２】 （従来技術） 飽和脂肪酸の生合成における全体の経路はすべての生物で類似しているが、脂
肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）系はその構造機構で大いに異なっている。脊椎動物お
よび酵母は、各々、すべての酵素活性が１または２本のポリペプチド鎖上でコー
ドされるＦＡＳを有し、アシルキャリア蛋白（ＡＣＰ）はその複合体の欠くこと
のできない部分である。反対に、細菌性ＦＡＳでは、各反応は異なる一官能性酵
素により触媒作用が引き起こされ、ＡＣＰは別個の蛋白である。したがって、細
菌系では抗菌剤による選択的阻害の可能性が大きい。
【０００３】 ＦａｂＩ（以前はＥｎｖＭと言われていた）は、細菌の脂肪酸生合成の各サイ
クルに関与する４つの反応の最終工程にて、エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（Be
rglerら、（１９９４）、J.Biol.Chem. ２６９、５４９３−５４９６）として機
能する。この経路においては、その第１工程は、マロニル−ＡＣＰをアセチル−
ＣｏＡ（ＦａｂＨ、シンターゼＩＩＩ）と縮合させる、β−ケトアシル−ＡＣＰ
シンターゼにより触媒作用が引き起こされる。その後のラウンドで、マロニル−
ＡＣＰは成長鎖アシル−ＡＣＰ（各々、ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、シンターゼＩ
およびＩＩ）と縮合する。この伸長サイクルの第２工程はＮＡＤＰＨ−依存性β
−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である
。その後でβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂ
Ｚのいずれか）を用いて脱水し、トランス−２−エノイル−ＡＣＰを得、それを
順次、ＮＡＤＨ−依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によりアシ
ル−ＡＣＰに変換する。サイクル当たり２個の炭素原子を付加する、このサイク
ルのさらなるラウンドで最終的にパルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）が得られ、そ
してこのサイクルは主にパルミトイル−ＡＣＰ（Ｈeathら、（１９９６）、J.Bi
ol.Ｃhem. ２７１、１８３３−１８３６）によるＦａｂＩのフィードバック阻害
を介して停止させられる。すなわち、ＦａｂＩが主たる生合成酵素であり、細菌
性脂肪酸生合成全体の重要な調整ポイントである。したがって、ＦａｂＩは抗菌
介入するための理想的な標的である。
【０００４】 ジアザボリン抗生物質が脂肪酸、リン脂質およびリポ多糖類（ＬＰＳ）生合成
を阻害し、これら化合物の抗菌標的がＦａｂＩであるということが研究により明
らかにされた。例えば、Grassbergerら、（１９８４）J. Med Ｃhem ２７ ９４
７−９５３に記載の誘導体２ｂ１８は、ＦａｂＩの非競合性阻害剤であると報告
されている（Berglerら、（１９９４） J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４
９６）。また、ジアザボリン耐性エス・タイプヒムリウム（S. typhimurium）か
ら由来のＦａｂＩ遺伝子を含有するプラスミドはイー・コリ（E.coli）にてジア
ザボリン耐性を付与した（Turnowskyら、（１９８９）J.Bacteriol.、１７１、
６５５５−６５６５）。その上、ジアザボリンによるか、またはＦａｂＩ温度感
受性変異体にて温度を上げることのいずれかによるＦａｂＩの阻害は致命的であ
る。これらの結果はＦａｂＩが生物の生存に不可欠であることを示している（Be
rglerら、（１９９４）J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６）。
【０００５】 最近の研究により、ＦａｂＩが広域スペクトル抗生物質トリクロザンの標的で
あることも明らかにされた（McMurryら、（１９９８） Nature ３９４、５３１
−５３２）。ＮＡＤおよびトリクロザンと複合体形成したイー・コリＦａｂＩの
結晶構造は、その天然基質を模倣することで、トリクロザンが部位方向性の非常
に強力なＦａｂＩの阻害剤として作用することを示す（Levyら、（１９９９）Na
ture ３９８、３８３−３８４）。Wardら（（１９９９）Biochem. ３８、１２５
１４−１２５２５）は、ジアザボリンと同様に、ＦａｂＩとトリクロザンの間の
共有結合複合体の形成については何の証拠もないが、トリクロザンがＦａｂＩの
可逆的阻害剤であるという点でこれらの化合物と異なることを明らかにした。Ｆ
ａｂＩとＮＡＤおよびトリクロザンの複合体に関する構造データは治療標的とし
てのＦａｂＩに関する重要な情報を提供する。 重要なことに、今回、ある特定の化合物がＦａｂＩ阻害剤であり、抗菌活性を
有し、したがって、哺乳動物、特にヒトの細菌感染の治療に有用である可能性の
あることが見出された。
【０００６】 加えて、本発明のＦａｂＩ阻害性化合物のうち２つの化合物がストレプトコッ
カスＦａｂＫの阻害剤であることも見出された。ＦａｂＩはストレプトコッカス
には存在せず、シュードモナスに不可欠なものではない。ＦａｂＩがエンテロコ
ッカスに不可欠であると考えることができない理由もある。これらのすべての生
物において、ＦａｂＫと称される、別のエノイルレダクターゼが存在する（Heat
h，R.J.；Rock，C.O.、Nature （２０００）、４０６、１４５−１４６）。シュ
ードモナスおよびエンテロコッカスはＦａｂＩおよびＦａｂＫの両方を含有し、
ストレプトコッカスはＦａｂＫだけを含有する。結果的に、純粋なＦａｂＩ阻害
剤がこれら生物において抗菌活性を有するとは考えられない。かくして、Ｆａｂ
ＩおよびＦａｂＫを阻害する化合物は広域抗生物質である可能性がある。
【０００７】 （発明の開示） 本発明は、後記するような、ＦａｂＩを阻害し、細菌性感染症の治療に有用で
ある、式（Ｉ）の化合物を含む。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成
物を含む。 本発明は、ＦａｂＩを阻害することにより、特定の化合物では、ＦａｂＫも阻
害することにより、細菌性感染症を治療する方法を含む。個々の態様において、
本発明の化合物は抗菌剤として有用である。 本発明はまた、クロトノイル−ＡＣＰの調製および精製ならびにこの精製酵素
のＦａｂＩ酵素阻害アッセイにおける使用を含む。
【０００８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、式（Ｉ）：
【化１５】
【０００９】 ［式中：
【化１６】 は、
【化１７】 であり；
【００１０】 Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり； Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり； Ｒ３は
【化１８】 であり；
【００１１】 Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
【化１９】 は、２つの指定される結合のうち一方は二重結合であり、他方は単結合であるこ
とを意味し； Ｒ５の結合している結合手が二重結合である場合、Ｒ５はＣＨ２であるか；ま
たはＲ５に結合している結合手が単結合である場合、Ｒ５はＨまたはＣ１−４ア
ルキルであり； Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり； Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒであり；
【００１２】 ＹはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｒ')２、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ
'またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨＲ'であり； Ｘは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ'、ＳＲ'、
ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ') ２ 、ＣＯＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ(Ｏ)rＣＦ３であ
り； ＷはＳまたはＯであり； ＱはＨまたはＣ１−４アルキルであり； ＭはＣＨ２またはＯであり； ＬはＣＨ２またはＣ(Ｏ)であり； ＥはＯまたはＮＲ'であり； Ｒ'は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−
Ａｒであり；および ｒは０、１または２を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１３】 本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体もまた本発明に含まれ
る。本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合には、特記す
る場合を除き、本発明は、各独特なラセミ化合物、ならびに各独特な非ラセミ化
合物を含む。 化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合には、シス（Ｚ）およびト
ランス(Ｅ）異性体も共に本発明の範囲内にある。化合物が互変異性体の形態、
例えば、
【化２０】 のように、ケト−エノール互変異性体として存在する場合には、各互変異性体の
形態は、平衡状態にて、またはＲ'で適当に置換された一の形態にて固定されて
存在してもしなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。いずれか一の場
合の置換基の意義は、他の場合のその意義または別の置換基の意義とは独立して
いる。
【００１４】 本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグと
は、インビボにて式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、共有結合したキャリアで
あると考えられる。 式（Ｉ）の化合物はＦａｂＩを阻害する。この酵素の阻害は細菌性感染症の治
療に有用である。本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。加えて、該化
合物を既知の抗生物質と組み合わせることも有用である。
【００１５】 式（Ｉ）に関して、本発明は、好ましくは、式（Ｉａ）：
【化２１】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは式（Ｉ）の化合物の記載と同じ］ で示される化合物を包含する。
【００１６】 式（Ｉ）に関して、本発明は、好ましくは、式（ＩＩ）：
【化２２】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは式（Ｉ）の化合物の記載と同じ］ で示される化合物を包含する。
【００１７】 式（ＩＩ）に関して、本発明は、好ましくは、式（ＩＩａ）：
【化２３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは式（Ｉ）の化合物の記載と同じ］ で示される化合物を包含する。
【００１８】 特に、式（ＩＩ）に関して、本発明は、好ましくは、式（ＩＩｂ）：
【化２４】 ［式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物の記載と同じ］ で示される化合物を包含する。
【００１９】 適当には、式（Ｉ）に関して、Ｒ３は
【化２５】 であり、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｍ、ＬおよびＥは式（Ｉ）の化合物の記載と同意義で
ある。
【００２０】 本発明の新規化合物の代表例は以下の実施例１−８６に記載の化合物である。
本発明の化合物は細菌性感染症の治療に有用なＦａｂＩ阻害剤である。本発明の
２つの化合物、すなわち、(Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インド
ール−３−イルメチル)−３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８
−ナフチリジン−３−イル)アクリルアミド、および(Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２
−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−３−(７−オキソ−５,６,７,
８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)アクリルアミドは二元的Ｆ
ａｂＩ／ＦａｂＫ阻害剤である。これらの化合物は広域抗生物質である可能性が
ある。 ペプチドおよび化学の分野にて共通して使用される略号および符号を本明細書
にて利用し、本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸の略号は、Eur. J.
Biochem. １５８、９（１９８４）に記載されるように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊ
ｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌ
ａｔｕｒｅに従う。
【００２１】 本明細書中で利用するＣ１−４アルキルは、炭素数１ないし４の置換されてい
てもよいアルキル基を意味し、それはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ１−６アルキル
はさらにペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル
ならびにその簡単な脂肪族異性体を包含する。Ｃ０−４アルキルおよびＣ０−６ アルキルはさらにアルキル基が存在する必要のないことを意味する（例えば、共
有結合のあることを意味する）。 いずれのＣ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルキルも基Ｒｘで置換されてい
てもよく、それは安定構造をもたらす炭素原子上にあり、慣用されている合成方
法により利用できるものであってもよい。Ｒｘについての適当な基は、Ｃ１−４ アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−
ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ'−ＣＯＮ(Ｒ')２、−ＣＯＲ'、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ(Ｏ)ｒＣＦ３であり、ここでＲ’およびｒは式（Ｉ）の
化合物の記載と同じである。
【００２２】 ハロゲンまたはハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。 本明細書にて用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチルあるいは
アルキルの場合に上記した１ないし３個の置換基により置換されている、あるい
はメチレンジオキシにより置換されている、フェニルまたはナフチルを意味する
。 Ｈｅｔまたはヘテロサイクルは、安定しており、一般的化学合成により合成す
ることのできる、窒素、酸素または硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の単環式環、あるいは９
または１０員の二環式環を意味する。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフリル
、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリ
ル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、キ
ノリニル、イソキノリニルならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリニルおよ
びイソキノリニルである。アルキルの場合に上記されている置換基などの化学合
成により合成でき、安定している、Ｈｅｔ環上の３個までの置換基の利用可能な
組み合わせは本発明の範囲内である。
【００２３】 本明細書においては特定の基を省略形で表す。ｔ−Ｂｕはターシャルブチル基
をいい、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニ
ルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオ
キシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔ
はエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ１−４アルキルをいい、Ｎ
ｐｈは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロへキシルをいう。Ｔｅ
ｔは５−テトラゾリルをいう。
【００２４】 本明細書においては特定の試薬を省略形で表す。ＤＣＣはジシクロヘキシルカ
ルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＥＤＣは１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をいい、ＨＯ
Ｂｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフラン
をいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはジエチルア
ゾジカルボキシレートをいい、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンをいい、ＤＩ
ＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートをいい、ＤＭＥはジメトキシエタ
ンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシン
イミドをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウム触媒をいい、ＰＰＡはポリリン酸を
いい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリ
ン酸塩をいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、
ＴＦＡトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロギ酸ピリジニウムをいう。
【００２５】 一般に、本発明の化合物は、 （ｉ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を、ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、いず
れの反応性官能基も保護しながら、式（ＩV）で示される化合物と反応させるか
：
【化２６】 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは式（Ｉ）の記載と同意義である） （ｉｉ）式（Ｖ）で示される化合物を、パラジウム（ＩＩ）塩、ホスフィンリガ
ンドおよび塩基の存在下、いずれの反応性官能基も保護しながら、式（ＶＩ）で
示される化合物と反応させ：
【化２７】 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ハロはＢｒ、Ｃ
ｌ、ＦまたはＩを意味する） その後、いずれの保護基も除去し、医薬上許容される塩を形成させることによ
り調製される
【００２６】 特に、式（Ｉ）の化合物は以下のスキームに示される一般的方法により調製さ
れる。
【化２８】 （ａ）アクリル酸ベンジル、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐ(o−ｔｏｌ)３、（ｉ−Ｐr)２
ＮＥｔ、プロピオニトリル；（ｂ）１.０Ｎ ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；（ｃ）１−メ
チル−２−(メチルアミノメチル)インドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、Ｅｔ ３ Ｎ、ＤＭＦ
【００２７】 適当なハロ芳香族誘導体、例えば２−アミノ−５−ブロモピリジン（Ｉ−１）
を、適当なα,β−不飽和エステル、例えばアクリル酸ベンジルと、Heck−型反
応（Heck、Org. Reactions １９８２、２７、３４５を参照のこと）にて反応さ
せてＩ−２を得る。該反応はパラジウム（０）種により媒介され、一般にトリエ
チルアミン(Ｅｔ３N）またはジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ)２ＮＥ
ｔ）などの適当な酸スカベンジャーの存在下、ＣＨ３ＣＮ、プロピオニトリルま
たはトルエンなどの不活性溶媒中でなされる。パラジウム（０）種の典型的な供
給源は酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ(ＯＡｃ)２）および塩化パラジウム（ＩＩ
）（ＰｄＣｌ２）を包含し、時にホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホス
フィン（ＰＰｈ３）またはトリ−オルト−トリルホスフィン（Ｐ(ｔｏｌ)３）、
も含まれる。Ｉ−２のエチルエステルは水性塩基、例えば水性ＴＨＦ中ＬｉＯＨ
または水性メタノールまたはエタノール中ＮａＯＨを用いて加水分解し、中間体
のカルボン酸塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌで酸性化し、カルボン酸
Ｉ−３を得る。Ｉ−３のカルボン酸を、例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔまたはＳＯ
Ｃｌ２を用いて活性化形態に変換し、その活性化形態をその後で適当なアミン、
例えば１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールと、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２またはＣＨ３ＣＮなどの適当な溶媒中で反応させてＩ−４を得る。酸中和を
必要とするかどうかに応じて、トリエチルアミン(Ｅｔ３N）、ジイソプロピルエ
チルアミン（（ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ）またはピリジンなどの塩基を添加して用い
てもよい。
【００２８】 カルボン酸をアミドに変換するのにさらに多くの方法が知られており、「Comp
endium of Organic Sybthetic Methods」、Vol. Ｉ−ＶＩ（Wiley−Interscienc
e出版）またはBodansky著、「The Practice of Peptide Synthesis」（Springer
−Verlag出版）などの標準的参考書に見ることができ、それらを出典明示により
本明細書の一部とする。 本明細書で用いるアミドカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するのに用
いることができる試薬を意味する。典型的なカップリング方法は、カルボジイミ
ド、活性化無水物およびエステル、ならびにハロゲン化アシルを用いる。ＥＤＣ
、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドおよび塩化オキサリルなどの試薬が典型例である。
【００２９】 典型的には、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）およ
びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下、Ｎ,Ｎ'−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの適当なカルボジイミドカップリング剤
を用いて、アミンをその遊離アミノ基を介して適当なカルボン酸基質にカップリ
ングさせる。適宜保護された酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水
物または酸ハロゲン化物を形成し、その後で、所望により塩基の存在下、遊離ア
ミンと反応させる他の方法も適している。例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭ
ＡＰまたはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレンまたはテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、安息香酸をクロロギ酸イソブチルと
反応させて「活性化無水物」を形成し、その後でそれを遊離アミンと反応させる
。
【００３０】
【化２９】 （ａ）ＮａＨ、ＭeＩ、ＤＭＦ；（ｂ） ＣＨ３ＮＨ２、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ；（ｃ
）ＬｉＡlＨ４、ＴＨＦ
【００３１】 本発明で用いるアミンカップリングパートナーは、当業者に周知の確立された
方法により調製される。例えば、アミンＩＩ−４はスキームＩＩに示す明瞭な操
作により調製される。市販されているエチルインドール−２−カルボキシレート
（ＩＩ−１）を適当な塩基、一般に水素化ナトリウム（ＮａＨ）を用いて脱保護
し、その中間体のナトリウム塩を適当なアルカリ化剤、例えばヨウ化メチルと反
応させてＩＩ−２を得る。本発明においては、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはその混合物
などの極性溶媒が一般に好ましい。化合物ＩＩ−２は、都合よくは、極性溶媒、
一般にＨ２ＯまたはＨ２Ｏとメタノールの混合液中、過剰量のアミン、例えばメ
チルアミンと反応させることによりＩＩ−３に変換することができる。別法とし
て、ＩＩ−２のエステルを、典型的にはＴＨＦ、エタノールまたはメタノールな
どの水性溶媒中、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどのアルカリ金属水酸化物
を用いる標準的条件下でケン化し、得られたカルボン酸を所望のアミドに変換す
ることもできる。アミドを形成する典型的な方法をスキームＩに記載する。アミ
ドＩＩ−３のアミンＩＩ−４への還元は、典型的には、ＴＨＦ中で還流しながら
水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）を用いてなされるが、アミドをア
ミンに還元するのに他の多くの方法を用いることもできる。かかる方法は当業者
に周知であり、「Compendium of Organic Sybthetic Methods」（Wiley−Inters
cience出版）などの標準的参考書に見ることができる。
【００３２】
【化３０】 （ａ）ＣＨ３ＮＨ２、ＮａＣＮBＨ３、ＭｅＯＨ
【００３３】 本発明に使用されるアミンカップリングパートナーはまた、適当なアルデヒド
を還元アミン化に付すことにより調製することができる（スキームＩＩＩ）。当
業者に周知のこの方法は、まず、アルデヒドを中間体のイミンに変換することを
含み、その後でそのイミンを時に系内にて還元してアミンを得る。例えば、市販
されているアルデヒドＩＩＩ−１を適当なアミン、例えばメチルアミンと反応さ
せて中間体のイミン（スキーム中に示さず）を得、それを適当な還元剤、通常、
シアン化ホウ水素化ナトリウムまたは（トリアセトキシ）ホウ水素化ナトリウム
と反応させることにより系内にてアミンＩＩＩ−２に還元する。該反応は、メタ
ノールまたはＤＭＦなどの極性溶媒中、酸、例えば酢酸の存在下で行うことが多
い。
【００３４】
【化３１】 （ａ）Ａｃ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ
【００３５】 化合物ＩＶ−１のアミン（スキーム１の記載に従って調製）を種々のアシル化
剤と反応させてアミド、スルホンアミド、尿素およびカルバメートを得る。例え
ば、ＩＶ−１を無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）と、中性溶媒、典型的にはＴＨＦ中、適当
な塩基、例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の存在下で反応させてＩV
−２を得る。この反応には、ハロゲン化スルホニル、イソシアネートおよびクロ
ロカルボネートを含め、他のアシル化剤を用いることもでき、各々、スルホンア
ミド、尿素およびカルバメートが得られる。
【００３６】
【化３２】 （ａ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；（ｂ）（Boc)２Ｏ、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ；
（ｃ）ＮＢＳ、ＡcＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）アクリル酸ベンジル、Ｐｄ(ＯＡ
ｃ)２、Ｐ(ｏ−ｔｏｌ)３,（ｉ−Ｐr)２ＮＥｔ、プロピオニトリル；（ｅ）４Ｎ
ＨＣｌ／ジオキサン；（ｆ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ
【００３７】 不活性溶媒、一般にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはその混合液中、
適当な触媒、好ましくは活性炭上パラジウム金属（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素と
反応させることにより、１,８−ナフチリジン（Ｖ−１）を選択的に１,２,３,４
−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン（V−２）に還元することができる。Ｖ−
２を、適当な塩基、好ましくはリチウムヘキサメチルジシルアジド（ＬｉＨＭＤ
Ｓ）の存在下、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより、適宜保護
した誘導体、例えばＮ−Ｂｏｃ保護誘導体Ｖ−３に変える。アミンの保護基はそ
の後の化学反応に適合するものでなければならず、必要なときに容易に除去され
るものでなければならない。アミンの保護方法は当該分野にて周知であり、Gree
ne著、「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley−Interscience出
版）などの標準的な参考書に記載されている。臭素（Ｂｒ２）またはＮ−ブロモ
スクシンイミド（ＮＢＳ）などの適当な臭素化剤と反応させることでＶ−３は選
択的に６−位が臭素化される。臭素化反応のための典型的な溶媒はＣＨ２Ｃｌ２ 、ＣＣｌ４、ＭｅＯＨ、ＡcＯＨまたはその混合液を包含する。得られた６−ブ
ロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン（Ｖ−４）をスキーム
Ｉに記載のHeck反応に用いてＶ−５を得る。当業者に周知の標準的酸性条件下（
前掲のGreeneを参照のこと）でＢｏｃ保護基の除去を行い、スキームＩに記載さ
れるようにそのベンジルエステルをケン化してＶ−６を得る。
【００３８】
【化３３】 （ａ）ＬｉＡlＨ４、ＴＨＦ；（ｂ）ＮＢＳ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）４８％ ＨＢ
ｒ；（ｄ）（ＭeＯ２Ｃ)２ＣＨ２、ＮａＯＭe、ＭｅＯＨ；（ｅ）ＮａＯＨ、Ｈ
２Ｏ、ＭｅＯＨ；（ｆ）ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ；（ｇ）塩化アクリロイル、
Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｈ）Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐ(ｏ−ｔｏｌ)３、（ｉ−Ｐ
r)２ＮＥｔ、プロピオニトリル
【００３９】 標準的条件下（ＬｉＡlＨ４、ＴＨＦ）、市販されている２−アミノニコチン
酸（ＶＩ−１）をアルコールＶＩ−２に還元し、ＶＩ−２の芳香族環を、ＣＨ２ Ｃｌ２などの中性溶媒中、例えば臭素またはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ
）を用いて臭素化してＶＩ−３を得る。４８％水性ＨＢｒと反応させて、ＶＩ−
３を臭化物（ＶＩ−４）に変え、それを、メタノールなどのアルコール性溶媒中
、適当な塩基、典型的にはナトリウムメトキシドの存在下、マロン酸ジエステル
、例えばマロン酸ジメチルと反応させてナフチリドン誘導体（ＶＩ−５）を得る
。標準的条件下でケン化および中和を行い、中間体のカルボン酸（スキーム中に
示さず）を得、それを典型的には単離せず、緩やかに加温しながら脱炭酸処理に
付し、ナフチリドン（ＶＩ−６）を得る。この化合物をスキームＩに記載される
ようにHeck型反応にてアクリルアミド（ＶＩ−８）と反応させてＶＩ−９を得る
。また、スキームＩに記載のＩ−１をＩ−４に変換するような一般的操作に従っ
て、ＶＩ−６をＶＩ−９に変換することもできる。アクリルアミドＶＩ−８は、
アミンＶＩ−７（スキームＩＩを参照のこと）をアミド結合形成反応にて活性化
形態のアクリル酸と反応させることにより調製するのが都合がよい。アミドを形
成するための典型的な条件はスキームＩに記載されており、当業者に周知である
。
【００４０】
【化３４】 （ａ）ＣＨ３ＮＨ２、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ；（ｂ）（ＭeＯ)２Ｃ＝Ｏ、ＮａＯＭe、
ＭｅＯＨ；（ｃ）化合物ＶＩ−８、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐ(ｏ−ｔｏｌ)３,（ｉ−
Ｐr)２ＮＥｔ、プロピオニトリル
【００４１】 スキームＶＩに記載されるように調製した、ベンジル性臭化物（ＶＩＩ−１）
を、アミン、例えば水性メチルアミンと反応させてベンジル性アミン（ＶＩＩ−
２）を得る。この反応には、一般に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはその混合
液などの極性溶媒が好ましい。アルコール性溶媒、一般にはメタノール中、適当
な塩基、典型的にはナトリウムメトキシドの存在下でＶＩＩ−２を炭酸ジアルキ
ル、好ましくは炭酸ジメチルと反応させて環状尿素誘導体（ＶＩＩ−３）を得る
。この化合物をスキームＶＩに記載される化合物（ＶＩ−８）と反応させること
によりＶＩＩ−４に変換する。
【００４２】
【化３５】 （ａ）ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；（ｂ）９６％ＨＣＯ２Ｈ；（ｃ）ＴrＣ
ｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）アクリル酸ベンジル、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐ
(ｏ−ｔｏｌ)３、（ｉ−Ｐr)２ＮＥｔ、プロピオニトリル；（ｅ）４Ｎ ＨＣｌ
／ジオキサン；（ｆ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ
【００４３】 市販の２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（ＶＩＩＩ−１）のニト
ロ基を、例えばＥｔＯＨ中の塩化スズ（ＩＩ）を用いる標準条件下で還元する。
得られたジアミン（ＶＩＩＩ−２）をギ酸または適当な均等物と反応させてイミ
ダゾピリジン誘導体（ＶＩＩＩ−３）を得る。この化合物を、適当な塩基、典型
的にはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、塩化トリ
チルと反応させることで、適宜保護した誘導体、例えばＮ−トリチル保護誘導体
（ＶＩＩＩ−４）に変換する。この反応のための典型的な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２ 、ＤＭＦまたはその混合液を包含する。スキームＶに示されるように、アミンの
保護基はその後の化学処理と適合するものでなければならず、所望する時に容易
に除去されるものでなければならない。スキームＶに記載の一般的操作に従って
、ＶＩＩＩ−４をＶＩＩＩ−６に変換する。
【００４４】
【化３６】 （ａ）Ｂｒ２、ＡcＯＨ；（ｂ） Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インド
ール−２−イルメチル)アクリルアミド、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐ(ｏ−ｔｏｌ)３、
（ｉ−Ｐr)２ＮＥｔ、プロピオニトリル
【００４５】 市販の２,２'−ジピリジルアミン（ＩＸ−１）を適当な臭素化剤、例えば臭素
（Ｂｒ２）またはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることにより
その５−位を一臭素化する。臭素化反応のための典型的な溶媒はＣＨ２Ｃｌ２、
ＣＣｌ４、ＭｅＯＨ、ＡcＯＨまたはその混合液を包含する。得られたモノ−ブ
ロモ誘導体（ＩＸ−２）をスキームＩに記載のHeck型反応にてＮ−メチル−Ｎ−
(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドと反応させて
ＩＸ−３を得る。
【００４６】
【化３７】 （ａ）Ｂｒ２、ＡcＯＨ；（ｂ） Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インド
ール−２−イルメチル)アクリルアミド、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐ(ｏ−ｔｏｌ)３、
（ｉ−Ｐr)２ＮＥｔ、プロピオニトリル
【００４７】 市販の２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−３(４Ｈ)−オン（Ｘ−
１）を、適当な臭素化剤、例えば臭素（Ｂｒ２）またはＮ−ブロモスクシンイミ
ド（ＮＢＳ）と反応させることによりその５−位を選択的に臭素化する。臭素化
反応のための典型的な溶媒はＣＨ２Ｃｌ２、ＣＣｌ４、ＭｅＯＨ、ＡcＯＨまた
はその混合液を包含する。得られたモノ−ブロモ誘導体（Ｘ−２）をスキームＩ
に記載のHeck型反応にてＮ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２
−イルメチル)アクリルアミドと反応させＸ−３を得る。
【００４８】 化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的な方法にて、親化合物と過剰量の
酸、例えば、塩酸。臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。特定
の化合物は内部塩または両性イオン物を形成し、それらも許容することができる
。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する、過剰量のアルカリ
性試薬、例えば、水酸化物、炭酸化物またはアルコキシドと反応させることで、
あるいは適当な有機アミンと反応させることで調製される。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ ＋ 、Ｃa＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４ ＋などのカチオンが、医薬上許容される塩
中に存在するカチオンの適当な例である。
【００４９】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成
物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は医薬の製造において用いること
ができる。上記に従って調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は非経口投与用
の液剤または凍結乾燥散剤として処方することができる。散剤は使用前に適当な
希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元することがで
きる。液体処方は緩衝化等張水溶液とすることができる。適当な希釈剤の例とし
て、等張生理食塩水、標準水５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムま
たはアンモニウム溶液が挙げられる。かかる処方は特に非経口投与に適している
が、経口投与に用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸引器または吸入器に含め
ることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、ア
カシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン
酸ナトリウムなどの賦形剤を添加することが望ましい。
【００５０】 別法として、これらの化合物をカプセル化または錠剤化してもよく、あるいは
経口投与用のエマルジョンまたはシロップにて調製してもよい。医薬上許容され
る固体または液体担体を組成物を強化または安定化するのに、あるいは組成物の
調製を容易にするのに添加してもよい。固体担体として、澱粉、ラクトース、硫
酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、
タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体とし
て、シロップ、落花生油、オリーブ油、セイラインおよび水が挙げられる。担体
はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐
放性物質単独での、またはワックスと一緒にした物質を包含する。固体担体の量
は変化するが、好ましくは単位用量当たり約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬
調製物は、錠剤形態の場合、粉砕し、混合し、造粒し、要すれば圧縮するか；あ
るいはハードゼラチンカプセル形態の場合、粉砕し、混合し、そして充填するこ
とを含む、製薬における慣用的技法に従って調製される。液体担体を用いる場合
、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンあるいは水性または非水性懸濁
液の形態であろう。かかる液体処方は直接経口投与してもよく、あるいはソフト
ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００５１】 経直腸投与の場合、本発明の組成物は、カカオ脂、ゼラチンまたはポリエチレ
ングリコールなどの賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型してもよい。 局所投与の場合、本発明の化合物を希釈剤と組み合わせ、軟膏、ゲル、ペース
ト、クリーム、散剤またはスプレーの形態にすることができる。軟膏、ゲル、ペ
ーストまたはクリームである組成物は、希釈剤、例えば、動物または植物油、ワ
ックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれ
ら物質の混合物を含有する。散剤またはスプレーである組成物は、例えば、ラク
トース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド
粉末またはそれら物質の混合物を含有する。加えて、局所的眼科的投与の場合、
局所担体は水、水と水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールの混合液、または
植物油、および水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロースなどのセルロ
ース誘導体である。
【００５２】 本明細書に記載の化合物はＦａｂＩの阻害剤であり、細菌性感染症の治療に有
用である。例えば、これらの化合物は細菌性感染症、例えば、上気道感染症（例
えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染症（例え
ば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感染症（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染症（
例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染症（例えば、大脳膿
瘍）、眼感染症（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩
蜂巣炎、涙嚢炎)、腎および尿管感染症（例えば、副睾丸炎、腎内および腎周囲
膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染症（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮
膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染症（例え
ば、敗血症性関節炎、骨髄炎）の治療に有用である。また、本発明の化合物は抗
真菌剤としても有用である。加えて、該化合物は既知の抗生物質と組み合わせて
用いることもできる。
【００５３】 本発明の化合物は、薬物濃度が細菌性感染症の治療に十分であるように、患者
に投与される。該化合物を含有する医薬組成物は、約１０ｍｇと約１０００ｍｇ
の間の一回の経口用量で、一日に１回または数回、患者の症状に合わせて投与さ
れる。好ましくは、経口用量は約５０ｍｇないし約５００ｍｇであるが、その用
量は患者の年齢、体重および徴候に応じて変えることができる。急性治療の場合
、非経口投与が好ましい。水中５％デキストロースまたは生理食塩水中の式（Ｉ
）の化合物の静脈内注入あるいは適当な賦形剤との同様の処方が最も好ましいが
、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。化合物を投与する正確なレベルおよび
方法は当業者により容易に決定される。 本発明の化合物をいくつかの生物学的アッセイの一つで試験し、所定の薬理学
的効果を得るのに必要な化合物の濃度を測定することができる。
【００５４】 エス・アウレウスＦａｂＩのクローニング ｆａｂＩ遺伝子をポリメラーゼ連鎖反応を用いてエス・アウレウス株ＷＣＵＨ
２９の染色体ＤＮＡよりクローンした。ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ（ＢＲＬ）お
よび以下のプライマー： ５'−ＣＧＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ
ＴＡＴＧＴＣ−３'および５'−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＧＧＴ
ＴＧＡＡＡＴＡＴＣＣＡ−３' （ＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩ部位に下線を付す）
を用いて増幅を行った。ついで、得られたフラグメントをＸｈｏＩおよびＢａｍ
ＨＩで消化し、ＸｈｏＩ−およびＢａｍＨＩ−消化の発現ベクターｐＥＴ−１６
ｂ（Novagen）にライゲートし、ｐＥＴ Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを得た。ｆａｂＩ
の遺伝子配列をApplied Biosystemsのモデル３７７装置を用いて自動サイクルの
配列決定により確認した。ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩをＮｃｏＩおよびＮｄ
ｅＩで消化し、Ｈｉｓ１０タグをコードする９７ｂｐフラグメント、ファクター
Ｘａ切断部位およびＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸を除去することでｐＥＴ−
ｆａｂＩのタグのないバージョンを構築し、それをＦａｂＩの最初の８個のアミ
ノ酸と、初発因子のメチオニンおよび２位のリジンの間にあるグリシン残基をコ
ードするリンカーと置き換えた。このプラスミドをｐＥＴ−ｆａｂＩと称する。
以下の２種のオリゴヌクレオチド： ５'−ＣＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３'および
５'−ＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＣ−３' をアニーリングすることでリンカーを調製した。ｐＥＴ−ｆａｂＩのリンカー配
列をジデオキシ配列決定により確認した。化合物の評価には未変性ＦａｂＩだけ
を使用した。未変性ＦａｂＩを過剰に産生するために、プラスミドｐＥＴ−ｆａ
ｂＩをＢＬ２１（ＤＥ３）（Novagen）細胞にトランスフォームし、株ＢＬ２１
（ＤＥ３）：ｐＥＴ−ｆａｂＩを形成した。
【００５５】 エス・アウレウスＦａｂＩの精製 細胞蛋白全体の１０％まで可溶性蛋白としてエス・アウレウスＦａｂＩを発現
させ、トリプトンホスフェート培地の１５リットルの発酵槽より４００ｇの細胞
を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾
過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換（Sourse１５Q）
、ダイ−アフィニティー（Blue sepharose）およびサイズ排除クロマトグラフィ
ーカラム（Superose１２）を用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含
有のフラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００５６】 イー・コリＦａｂＩのクローニング イー・コリＦａｂＩについて正確な大きさを有するＰＣＲフラグメントをイー
・コリ染色体ＤＮＡよりＰＣＲ増幅に付し、ＴＯＰＯ ＴＡクローニングベクタ
ーにサブクローニングし、コロニーＰＣＲ＋制限エンドヌクレアーゼ分析により
確認した。推定イー・コリＦａｂＩＰＣＲフラグメントを発現ベクターｐＢｌｕ
ｅＰｅｔにサブクローンした。ＦａｂＩクローンをイー・コリ株ＢＬ２１（ＤＥ
３）にトランスフォームした。小規模の発現実験はイー・コリＦａｂＩの正確な
分子量（約２８Ｋｄａ）の過剰発現した蛋白バンドを示し、それはＳＤＳ ＰＡ
ＧＥゲルのクマシーブルー染色後に肉眼で明瞭に観察できる。イー・コリＦａｂ
Ｉ発現構築物のＤＮＡを配列決定し、エラーのないことが明らかにされた。Ｎ’
末端アミノ酸を配列決定し、過剰発現した蛋白バンドがイー・コリＦａｂＩであ
ることを確認した。
【００５７】 イー・コリＦａｂＩの精製 細胞蛋白全体の１５％まで可溶性蛋白としてイー・コリＦａｂＩを発現させ、
振盪フラスコ中、修飾ブロスの３リットルの発酵槽より１２０ｇの細胞を回収し
た。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３
個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換（Sourse１５Q）、ダイ−
アフィニティー（Blue sepharose）およびサイズ排除クロマトグラフィー（Supe
rose１２）カラムを用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラ
クションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００５８】 エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＨ） アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１
００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イ
ミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、１ｍＭ Ｎ
ＡＤＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する５０μＬアッ
セイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの
範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を３４０ｎｍにおける吸光度の変化
を追跡することにより３０℃で２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分
での正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。
ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それを典型的には
二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。市販の抗菌剤であり、
ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザン（triclosan）を正の対照として全ての
アッセイに用いる。本発明の化合物は約５．０マイクロモルないし約０．０５マ
イクロモルのＩＣ５０を有する。
【００５９】 エス・アウレウスＦａｂＩ阻害アッセイ（ＮＡＤＰＨ） アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１
００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イ
ミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ
ＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μ
Ｌアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０
μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を３４０ｎｍにおける吸光
度の変化を追跡することにより３０℃で２０分間にわたってモニター観察した。
ｔ＝０分での正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評
価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それを典
型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。市販の抗菌剤
であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザンを正の対照として全てのアッセ
イに用いる。
【００６０】 イー・コリＦａｂＩ酵素阻害アッセイ アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１
００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イ
ミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ
ＮＡＤＨおよびイー・コリＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬアッセ
イ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範
囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡
することにより３０℃で２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分の正弦
勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０ を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それを典型的には二重反復
試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩ
の阻害剤である、トリクロザンを正の対照として全てのアッセイに用いる。本発
明の化合物は約１００．０マイクロモルないし約０．０５マイクロモルのＩＣ５ ０ を有する。
【００６１】 クロトノイル−ＡＣＰの調製および精製 反応体は、５０ｍＭ ＮａＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中に、５ｍｇ／ｍＬのイ
ー・コリのアポ−ＡＣＰ、０．８ｍＭのクロトノイル−ＣｏＡ（Fluka）、１０
ｍＭ ＭｇＣｌ２および３０μＭエス・ニューモニエＡＣＰシンターゼを含有し
た。その混合物を、２３℃で２時間、磁気攪拌器上で穏やかに混合し、１５ｍＭ
ＥＤＴＡを添加することで反応を止めた。反応混合物を０．２マイクロフィル
ター（Millipore）を介して濾過し、２０ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）で平
衡にしたＭｏｎｏＱカラム（Pharmacia）に充填した。（ＵＶ検出により観察し
て）吸着していないすべての物質が除去されるまで該カラムを緩衝液で洗浄し、
クロトノイル−ＡＣＰを０ないし４００ｍＭの直線勾配のＮａＣｌで溶出した。
【００６２】 クロトノイル−ＡＣＰを用いるエス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１
００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イ
ミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０μ
Ｍ ＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体（略２０ｎＭ）
を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害
剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を３４
０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することにより３０℃で２０分間にわたってモニ
ター観察した。進行曲線の線形適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の
標準４−変数モデルへの適合より評価し（式１）、それを典型的には二重反復試
験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。このアッセイにおける本発明の化
合物は約１００．０マイクロモルから約０．０４マイクロモルのＩＣ５０を有す
る。クロトノイル−ＡＣＰと阻害が競合すると仮定して式２から見かけＫｉを計
算した。 式１：ｖ＝レンジ／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）＋バックグラウンド 式２：Ｋｉ（見かけ）＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｓ）
【００６３】 ＦａｂＫ酵素阻害アッセイ ＦａｂＫはエノイル−ＡＣＰの還元を、同時に生じるＮＡＤＨの酸化を触媒す
る。クロトノイル−ＡＣＰのブチリル−ＡＣＰへの還元は、ＮＡＤＨが酸化され
る場合の３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することによりモニター観察するこ
とができる。 アッセイは、スペクトラマックス・プレートリーダー上、最終容量を１５０μ
Ｌにて、コスター３６９６の半分の領域プレートで行った。基質（ＮＡＤＨおよ
びクロトノイル−ＡＣＰ）を、１００ｍＭのＮ−［２−アセトアミド］−２−イ
ミノジ酢酸（ＡＤＡ）（ｐＨ６．５）、１００ｍＭのＮＨ４Ｃｌ、４％グリセロ
ール中、３０℃でＦａｂＫ酵素と一緒にインキュベートし、その反応を３４０ｎ
ｍでモニター観察した。
【００６４】 上記したアッセイを用い、化合物をＦａｂＫの阻害について試験した。３０μ
Ｌの阻害剤をプレートの一のウェルに加えた。ついで、３０μＬの２５０μＭの
ＮＡＤＨのストック液および６０μＬの６７．５μＭのクロトノイルＡＣＰのス
トック液をそのウェルに加えた。プレートを３０℃で５分間インキュベートした
。３０μＬの６．２５Ｍの酵素のストック液をウェル（３０℃に予めインキュベ
ートした）に添加することで反応を開始した。ついで、３０℃で、Ａ３４０ｎｍ
にて３０分間、反応をモニター観察した。正の対照は化合物が不含の反応物であ
った。負の対照は酵素を含まず、化合物を含まない反応物であった。該アッセイ
混合物の最終濃度は２５μＭのクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭのＮＡＤＨおよ
び１．２５ｎＭの酵素であった。 ８種の様々な濃度の化合物（１００μＭ−０．７５μＭ）を二重反復試験にて
アッセイを行い、化合物のＩＣ５０を測定した。ＩＣ５０をグラフィット・ソフ
トウェア（ｖ４．０９）を用いて計算した。本発明の２つのＦａｂＫ阻害剤は約
５マイクロモルのＩＣ５０を有する。
【００６５】 抗微生物活性アッセイ 全細胞抗微生物活性をNational Committee for Clinical Laboratory Standar
ds（ＮＣＣＬＳ）推奨の操作、Document M７−A４、「Methods for Dilution Su
sceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いてブロス微
希釈法により測定した。化合物を０．０６ないし６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲にある
連続した２倍の希釈にて試験した。以下の実験室株から試験生物を選択した：St
aphylococcus aureus Oxford、Staphylococcus aureus WCUH29、Streptococcus
pneumoniae ERY2、Streptococcus pneumoniae 1629、Streptococcus pneumoniae
N1387、Enterococcus faecalis I、Enterococcus faecalis 7、Haemophilus in
fluenzae Q1、Haemophilus influenzae NEMC1、Moraxella Catarrhalis 1502、E
scherichia coli 7623 AcrAEFD＋、Escherichia coli 120 AcrAB-、Escherichia
coli MG1655、Escherichia coli MG1658。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を可視増殖
を阻害する化合物の最低濃度として測定した。鏡読取装置を用いてＭＩＣ終点を
決定する手助けとした。 当業者であればＭＩＣが２５６μｇ／ｍＬよりも小さい化合物はリード化合物
となる可能性があると考えるであろう。本発明の抗微生物アッセイに使用される
化合物は、好ましくは、１２８μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。最も
好ましくは、本発明の化合物は６４μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。
【００６６】 本発明によれば、好ましいＦａｂＩおよびＦａｂＫ酵素阻害アッセイは、基質
として、クロトノイルＣｏＡよりもクロトノイル−ＡＣＰを用いる。かくして、
本発明はクロトノイル−ＡＣＰの調製および精製を含み、そしてＦａｂＩおよび
ＦａｂＫ酵素阻害アッセイにおけるこの精製した酵素の使用を含む。クロトノイ
ル−ＡＣＰは、クロトノイル基をクロトノイルＣｏＡからイー・コリのアポ−ア
シルキャリア蛋白（ＡＣＰ）に付加することを触媒するエス・ニューモニエＡＣ
Ｐシンターゼを用いて合成された。本発明のさらなる態様において、いずれかの
細菌種、例えばエシェリヒア・コリ、スタフィロコッカスおよびストレプトコッ
カスからのアポ−アシルキャリア蛋白を、クロトノイル−ＡＣＰの調製において
用いることができる。この合成は、ＮａＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中、塩化マグネ
シウムの存在下で行われた。該反応は、約２０−３０℃、好ましくは２３℃の反
応温度で、２時間で終了した。
【００６７】 ついで、上記のように調製した精製クロトノイル−ＡＣＰをＦａｂＩおよびＦ
ａｂＫアッセイに使用し、本発明の阻害剤を測定した。アッセイは、例えば、コ
スター３６９６ハーフエリアプレート、好ましくはスペクトラマックス・プレー
トリーダー上、１５０μｌの最終アッセイ容量で行うことができる。本発明の方
法に用いられる好ましい基質はＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、ＮＡＤＨアナログおよび
クロトノイル−ＡＣＰである。さらには、基質を１００ｍＭのＮ−［２−アセト
アミド］−２−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）（ｐＨ６．５）中でＦａｂＩまたはＦａ
ｂＫと一緒にインキュベートすることを含む好ましい方法も提供される。この反
応は、とりわけ波長、３４０ｎｍでモニター観察することができる。
【００６８】 以下の実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物の
製法および使用を説明する。他の多くの具体例も当業者であれば容易に認識でき
るであろう。
【００６９】 （実施例） 一般例 プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを３００ＭＨｚまたは３６０
ＭＨｚで記録し、化学シフトは内標テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から下方へ１
００万分の１の割合（ｄ）で報告する。ＮＭＲデータに関する略号は以下の通り
である：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ
＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。
Ｊはヘルツで測定したＮＭＲのカップリング定数を表す。ＣＤＣｌ３は重クロロ
ホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ ＯＤはテトラ重メタノールである。質量スペクトルは電子噴射(ＥＳ）イオン化
技法を用いて得た。元素分析はQuantitative Technologies Inc.、Whitehouse、
NJが行った。融点はThomas−Hoover融点測定装置を用いて行い、未修正のままで
ある。温度はすべて摂氏度で報告する。Analtech Silica Gel GFおよびE.Merck
Silica Gel ６０ F-２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。
フラッシュクロマトグラフィーをE.Merck Kieselgel ６０（２３０−４００メッ
シュ）シリカゲル上で行った。分析性ＨＰＬＣをベックマンクトマログラフィー
システムを用いて行った。分取ＨＰＬＣをギルソンクロマトグラフィーシステム
を用いて行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導のシリカゲルクロマトグラフ
ィー支持体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）はＯＤＳクロマトグラフ
ィー支持体であり、日本国、京都にある、ＹＭＣ社の登録商標である。ＰＲＰ−
１（登録商標）はポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー
支持体であり、ネバダ州、レノにあるハミルトン社の登録商標である。セライト
（登録商標）は酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、
デンバーにあるマンビル社の登録商標である。
【００７０】 調製例１ １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製 ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、８.０２ｇ、２００.４９ミリモル）をヘキサン
で洗浄し、ついで乾燥ＤＭＦ（５３０ｍＬ）に懸濁させた。インドール−２−カ
ルボン酸エチル（２５.２９ｇ、１３３.６６ミリモル）固体を少しずつ５ないし
１０分間にわたって添加し、添加の間の気体放出を沈静化させた。添加終了後、
黄色混合物を１５分間にわたって攪拌し、ついでヨウ化メチルを（４２mＬ、６
６８.３ミリモル）を直ちにすべて添加した。反応は発熱反応であり、内部温度
は４０−４５℃に上昇した。１時間後、反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌ（１００mＬ
）でクエンチし、ロータリーエバポレーター（高真空）上で濃縮した。残渣をＥ
ｔ２Ｏ（５００mＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。 Ｅ
ｔ２Ｏ層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して
明黄色固体として標記化合物（２７.１０ｇ、定量）を得た。これをさらに精製
することなく使用した。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０.３９
。
【００７１】 ｂ）Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド １−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２７.１０ｇ、１３
３.３４ミリモル）の４０％水性ＣＨ３ＮＨ２（３００mＬ）およびＭｅＯＨ（３
０mＬ）中懸濁液を室温で攪拌した。固体がフラスコ壁に徐々に広がる傾向にあ
り、一定間隔でＭｅＯＨですすぎ落とした。フラスコをきつく密封し、その物質
をフラスコ内に維持した。反応が進むにつれて、固体は溶解するが、結局は生成
物は沈殿を開始した。反応物を室温で５日間攪拌し、ついで濃縮して約２００ｍ
Lの溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、固体を吸引濾過に
より収集し、Ｈ２Ｏで洗浄した。高真空下、５０−６０℃で乾燥させ、淡黄色固
体の標記化合物（２３.４５ｇ、９３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，
ＣＤＣｌ３）δ ７.６３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ）、７.２７−７.４３（ｍ，
２Ｈ）、７.１０−７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、６.１０−６.
３０（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈz，３Ｈ）
。
【００７２】 ｃ）１−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール オーバーヘッド式攪拌機を備えた３リットルの３つ口丸底フラスコにＮ,１−
ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（２３.４５ｇ、１２４.５
８ミリモル）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を充填した。ＬｉＡｌＨ４のＴＨ
Ｆ中溶液（１.０Ｍ、２５０mＬ、２５０ミリモル）をシリンジを介して添加しな
がらその溶液を攪拌した。最初、５０ｍＬのＬｉＡｌＨ４溶液を添加する間、気
体が発生した。添加を終了したならば、得られた明黄色固体を穏やかに還流しな
がら加熱した。２３時間後、反応物を氷冷し、Ｈ２Ｏ（９.５ｍＬ）、１５％Ｎ
ａＯＨ（９.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８.５ｍＬ）を連続して添加することでク
エンチした。混合物を１５分間攪拌し、ついでセライト（登録商標）を介して濾
過し、濾過パッドをＴＨＦで十二分に洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィー（０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有する１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付した。標記化合物（２０.１７ｇ、９３％）を明黄
色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.５６（ｄ，Ｊ
＝７.８Ｈz，１Ｈ）、７.０２−７.３５（ｍ，３Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、
３.８８（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）。
【００７３】 調製例２ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の調製（方法Ａ） ａ）(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジル ２−アミノ−５−ブロモピリジン（２.２５ｇ、１３.０ミリモル）、アクリル
酸ベンジル（３.２ｇ、１９.７ミリモル）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（０.３１ｇ、１.４
ミリモル）、トリ−オルト−トリルホスフィン（０.７３ｇ、２.４ミリモル）お
よびジイソプロピルエチルアミン（３.５mＬ、２０.０ミリモル）のプロピオニ
トリル（５０mＬ）中溶液を、一夜、還流温度で加熱した。暗色混合物をセライ
トを介して濾過し、濾液を濃縮した。 シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標記化合物（１.３ｇ、３９％
）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】 ｂ）(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジル（１.３ｇ、
５.１ミリモル）および１.０Ｎ ＮａＯＨ（１０mＬ、１０ミリモル）のＭｅＯＨ
中溶液を還流温度で一夜加熱した。その溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏに
溶かした。ｐＨを希塩酸で６に調整し、吸引濾過により固体沈殿物を収集し、乾
燥させて標記化合物（０.６ｇ、７２％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ １６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】 調製例３ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の調製（方法Ｂ） ａ）(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸 アクリル酸（２３mＬ、０.３３モル）を２−アミノ−５−ブロモピリジン（２
５.９２ｇ、０.１５モル）およびＮａ２ＣＯ３（５５.６４ｇ、０.５３モル）の
Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）中溶液に注意して添加した。ついで、ＰｄＣｌ２（０.５
３ｇ、０.００３モル）を加え、混合物を還流温度で加熱した。２４時間後、反
応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を水性塩酸でｐＨ６に調整した。混合を容易
にするため、さらにＨ２Ｏ（０.５Ｌ）を添加し、その混合物を１時間攪拌した
。ｐＨを６に調整し、ついで固体を吸引濾過により収集した。濾過パッドを連続
してＨ２Ｏ（２ｘ０.５Ｌ）、冷無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（
２ｘ２５０ｍＬ）で連続して洗浄した。高温、高真空下で乾燥させて標記化合物
（１５.３８ｇ、６２％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，
Ｊ＝８.７、２.０Ｈz，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈz，１Ｈ）、６.５
３（ｓ，２Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ）、６.２２（ｄ，Ｊ＝１５
.８Ｈz，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】 調製例４ １−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾールの調製 ａ）(１−メチル−１Ｈ−インダゾール)カルボン酸メチル インダゾール−３−カルボン酸（５.０ｇ、３０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１
２.４ｇ、９０ミリモル）およびＭeＩ（９.３mＬ、１５０ミリモル）を乾燥ＤＭ
Ｆ（１００mＬ）中に合し、５０℃に加熱した。１８時間後、混合物を室温に冷
却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、濾過し、濾液を減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）に付し、黄色固体として標記化合物（３.８８ｇ、６８％）を得た：１
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.２４（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｍ
，２Ｈ）、７.３４（ｍ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）
。
【００７７】 ｂ）Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド （１−メチル−１Ｈ−インダゾール)カルボン酸メチル（３.８８ｇ、２０.４
ミリモル）の４０％水性ＣＨ３ＮＨ２（１００mＬ）およびＭｅＯＨ（５mＬ）中
懸濁液を室温で４時間攪拌した。その間に懸濁液は溶液となった。その混合物を
略１／３の体積にまで濃縮した。その時に生成物は淡黄色固体として沈殿した。
固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して、減圧下で乾燥させ標記化合物（３
.４２ｇ、８９％）を得た。その化合物は次の工程に用いるのに十二分に純粋な
化合物であった：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.２４（ｍ，１
Ｈ）、７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｂｓ，１Ｈ）、
４.１９（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈz，３Ｈ）。
【００７８】 ｃ）１−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾール Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（３.４２ｇ、
１８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（９０mＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ中溶
液（１.０Ｍ、３６mＬ、３６ミリモル）をゆっくりと室温で添加した。２時間後
、混合物をゆっくりと還流温度にまで加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却
し、２.０Ｍ ＮａＯＨを滴下することでクエンチし、白色固体を形成させた。混
合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（３.２
８ｇ、１００％）を油として得た。その物質は次工程に用いるのに十二分に純粋
であった：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】 調製例５ (Ｅ)−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−
７−イル)アクリル酸の調製 ａ）３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン ２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−３(４Ｈ)−オン（２.０ｇ、
１３.３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４０mＬ）中懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ
中溶液（１.０Ｍ、２６.６mＬ、２６.６ミリモル）をゆっくりと０℃で添加した
。１時間後、混合物を２.０Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、固体を形成させた。混合
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として標記化
合物（１.４４ｇ、７９％）を得た。その化合物は次工程で使用するのに十二分
に純粋であった：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】 ｂ）４−(tert−ブトキシカルボニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２
−ｂ]−１,４−オキサジン ３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン（１.４４ｇ
、１０.６ミリモル）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.７８ｇ、１２.７ミリ
モル）の乾燥ＴＨＦ（５０mＬ）中懸濁液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１.
０Ｍ、１２.７mＬ、１２.７ミリモル）を０℃で滴下した。３０分後、混合物を
飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）ｄｅ抽出した。合した有機層
を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して無色油として標記化
合物（２.０ｇ、８０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】 ｃ）４−(tert−ブトキシカルボニル)−７−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン ４−(tert−ブトキシカルボニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−
ｂ]−１,４−オキサジン（２.０ｇ、８.４６ミリモル）のＭｅＯＨ（４０mＬ）
中溶液に、Ｂｒ２（０.５３mＬ、１０.２ミリモル）を０℃で滴下した。１時間
後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１）に溶かし、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（１.２７ｇ、４８％）を油として得、
それを減圧下で固化させた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.１
０（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｍ，
２Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）。
【００８２】 ｄ）(Ｅ)−３−[４−(tert−ブトキシカルボニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
リド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−７−イル]アクリル酸 ４−(tert−ブトキシカルボニル)−７−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
リド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン（１.２７ｇ、４.０３ミリモル）、アクリ
ル酸ベンジル（７８５ｍｇ、４.８４ミリモル）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（４５ｍｇ、
０.２０ミリモル）、Ｐ(ｏ−トリル)３（１２２ｍｇ、０.４ミリモル）および（
ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ（１.７６mＬ、１０.１ミリモル）のプロピオニトリル（２０
mＬ）中溶液を脱気（３ｘＮ２／減圧）し、ついで還流温度にまで加熱した。１
８時間後、その混合物を室温に冷却して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標記化合物（１.１
７ｇ、７３％）を黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
。
【００８３】 ｅ）(Ｅ)−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン
−７−イル)アクリル酸 (Ｅ)−３−[４−(tert−ブトキシカルボニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−７−イル]アクリル酸（１.１７ｇ、２.９
５ミリモル）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶かした。７２時間後
、混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）（２０ｍＬ）に溶かし
た。１.０ Ｎ ＬｉＯＨ（１５mＬ、１５ミリモル）を加え、混合物を還流温度に
まで加熱した。１８時間後、その混合物を室温に冷却し、略１／３の容量にまで
濃縮した。混合物を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ６に調整した。固体を濾過により
収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物（３１５ｍｇ、２工程
にわたって５２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】 調製例６ (Ｅ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)アク
リル酸の調製 ａ）１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン １,８−ナフチリジン（１.０ｇ、７.６８ミリモル）を、無水エタノール（４
０ｍＬ）中、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて１８時間にわたって水素
化（５０ｐｓｉ）した。混合物をセライト床を介して濾過し、濾液を濃縮して標
記化合物（１.０４ｇ）を得、その化合物は次工程で使用するのに十二分に純粋
であった：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】 ｂ）１−(tert−ブトキシカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナ
フチリジン １,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン（１.０４ｇ、７.６８ミリ
モル）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.０１ｇ、９.２２ミリモル）の乾燥Ｔ
ＨＦ（４０mＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１.０Ｍ、９.２２mＬ
、９.２２ミリモル）を０℃で滴下した。３０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで
クエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４
０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標記化合物（１.３７ｇ、２工程にわたっ
て７６％）を橙色油として得、それを減圧下で固化させた：１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、６.９
４（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈz，２Ｈ）、
１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）。
【００８６】 ｃ）１−(tert−ブトキシカルボニル)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−１,８−ナフチリジン １−(tert−ブトキシカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフ
チリジン（１.３７ｇ、５.８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０mＬ）中溶液に
、氷酢酸（３.４mＬ、５８.５ミリモル）およびＮＢＳ（１.０９ｇ、６.１４ミ
リモル）を加えた。７２時間後、その混合物を２.０Ｍ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏおよび
ブラインで洗浄した。混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮
して標記化合物（１.７９ｇ、９８％）を得た。その化合物は次工程で使用する
のに十二分に純粋であった：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.３
５（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、３.７７（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，
Ｊ＝６.５Ｈz，２Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）。
【００８７】 ｄ）(Ｅ)−３−[８−(tert−ブトキシカルボニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ
−１,８−ナフチリジン−３−イル]アクリル酸ベンジル １−(tert−ブトキシカルボニル)−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ
−１,８−ナフチリジン（１.７９ｇ、５.７０ミリモル）、アクリル酸ベンジル
（１.１１ｇ、６.８４ミリモル）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（６５ｍｇ、０.２９ミリモ
ル）、Ｐ(ｏ−トリル)３（１７３ｍｇ、０.５７ミリモル）および（ｉ−Ｐｒ)２ ＮＥｔ（２.５mＬ、１４.２５ミリモル）のプロピオニトリル（３０mＬ）中溶液
を脱気（３ｘＮ２／減圧）し、ついで還流温度にまで加熱した。１８時間後、そ
の混合物を室温に冷却し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標記化合物（１.２１ｇ、５４％
）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.４４
（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈz，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、
７.４０（ｍ，５Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈz，１Ｈ）、５.２５（ｓ，
２Ｈ）、３.７７（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈz，２Ｈ）、１.９３
（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）。
【００８８】 ｅ）(Ｅ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
アクリル酸 (Ｅ)−３−[８−(tert−ブトキシカルボニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−
１,８−ナフチリジン−３−イル]アクリル酸ベンジル（１.２１ｇ、３.０７ミリ
モル）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶かした。１８時間後、混合
物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）（１５ｍＬ）に溶かした。１
.０Ｎ ＬｉＯＨ（１５mＬ、１５ミリモル）を加え、混合物を還流温度にまで加
熱した。１８時間後、その混合物を室温に冷却し、約１／３の体積に濃縮した。
混合物を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ６に調整した。固体を濾過により収集し、Ｈ ２ Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させ、標記化合物（１８０ｍｇ、２工程にわたって
２９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】 調製例７ ２−(メチルアミノメチル)チエノ[２,３−ｂ]チオフェンの調製 ａ）３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チオフェン チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（５.０ｇ、４４.５８ミリモル）のベ
ンゼン（２００mＬ）中溶液に、エチレングリコール（２５mＬ、４４５.８ミリ
モル）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（８４８ｍｇ、４.４５８ミリモル
）を加えた。その混合物をディーン−スタークトラップ装置の下で加熱還流した
。１８時間後、その混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で、ついでＨ２Ｏ
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、標記化合物（６.３２ｇ
、９１％）を琥珀色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ
７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｍ，１Ｈ）、５.９１
（ｓ，１Ｈ）、４.１２−３.９９（ｍ，４Ｈ）。
【００９０】 ｂ）２−(カルボエトキシメチルチオ)−３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)
チオフェン ３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チオフェン（６.３２ｇ、４０.４６ミ
リモル）の乾燥ＴＨＦ（２００mＬ）中溶液に、n−ＢｕＬｉのヘキサン中溶液（
１.７Ｍ、２８.８mＬ、４９ミリモル）を−７８℃でゆっくりと添加した。３０
分後、硫黄（１.５７ｇ、４９ミリモル）を一度にすべて添加した。３０分後、
ブロモ酢酸エチル（７.４mＬ、６６.８７ミリモル）をゆっくりと添加し、さら
に３０分後、混合物を室温に加温した。室温で２時間経過した後、混合物を減圧
下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄（３ｘ）し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）させて標記化合物を油として得た。その化合物は次工程で使用するのに
十二分に純粋であった。
【００９１】 ｃ）２−(カルボエトキシメチルチオ)−３−ホルミルチオフェン ２−(カルボエトキシメチルチオ)−３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)チ
オフェン（工程ｂから）のアセトン（２００mＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスル
ホン酸（７６１ｍｇ、４.０ミリモル）を室温で添加した。１８時間後、混合物
を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して油の標記化合物を得た。その
化合物は次工程で使用するのに十二分に純粋であった。
【００９２】 ｄ）チエノ[２,３−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸エチル ２−(カルボエトキシメチルチオ)−３−ホルミルチオフェン（工程ｃから）の
ＭｅＯＨ（２００mＬ）中溶液に、ＤＢU（０.６mＬ、４.０ミリモル）を０℃で
加えた。１時間後、その混合物を室温に加温して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに
溶かし、１０％ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ（３ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃
縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％トルエン／ヘキ
サン）に付し、標記化合物（３.８４ｇ、４工程にわたって４５％）を灰白色固
体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.９５（ｓ，１Ｈ
）、７.４０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈz，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈz，１Ｈ）
、メチルエステル３.９２（ｓ，３Ｈ）、エチルエステル４.３８（ｑ，Ｊ＝７.
１Ｈz，２Ｈ）および１.４１（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈz，３Ｈ）。
【００９３】 ｅ）Ｎ−メチル−２−(チエノ[２,３−ｂ]チオフェン)カルボキシアミド チエノ[２,３−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸エチル（３.８４ｇ、１８.１
ミリモル）の４０％水性ＣＨ３ＮＨ２（１００mＬ）およびＭｅＯＨ（１０mＬ）
中懸濁液を室温で１８時間攪拌した。その間に懸濁液は溶液となった。混合物を
約１／３の容量まで濃縮し、その時点で生成物が沈殿した。固体を濾過により収
集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物（３.０１ｇ、８５％）
を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８.６０（ｂｓ，１Ｈ
）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈz，１Ｈ）、７.３８（ｄ
，Ｊ＝５.２Ｈz，１Ｈ）、２.７８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈz，３Ｈ）。
【００９４】 ｆ）２−(メチルアミノメチル)チエノ[２,３−ｂ]チオフェン Ｎ−メチル−２−(チエノ[２,３−ｂ]チオフェン)カルボキシアミド（３.０１
ｇ、１５.２６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（７５mＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＴ
ＨＦ中溶液（１.０Ｍ、３０mＬ、３０ミリモル）に室温でゆっくりと添加した。
気体発生が終了した後、混合物を緩やかに還流するまで加熱した。１８時間後、
その混合物を室温に冷却し、２.０Ｍ ＮａＯＨを滴下することでクエンチし、白
色固体を形成させた。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
して褐色油の標記化合物（２.１８ｇ、７８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈz，ＣＤＣｌ３）δ ７.３０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈz，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝
５.２Ｈz，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，２Ｈ）、２.４９（ｓ
，３Ｈ）。
【００９５】 調製例８ ２−(メチルアミノメチル)チエノ[３,２−ｂ]チオフェンの調製 ａ）Ｎ−メチル−２−(チエノ[３,２−ｂ]チオフェン)カルボキシアミド ＥＤＣ（６２４ｍｇ、３.２６ミリモル）を、チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−
２−カルボン酸（５００ｍｇ、２.７１ミリモル）、ＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦ中２.
０Ｍ、２.７mＬ、５.４２ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４４０ｍｇ、３.２６
ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.９５mＬ、６.７８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１
４mＬ）中溶液に室温で加えた。１８時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標
記化合物（４１５ｍｇ、７８％）を得た。その化合物は次工程で使用するのに十
二分に純粋であった：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.７０（ｓ
，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈz，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈz，
１Ｈ）、３.０２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈz，３Ｈ）。
【００９６】 ｂ）２−(メチルアミノメチル)チエノ[３,２−ｂ]チオフェン Ｎ−メチル−２−(チエノ[３,２−ｂ]チオフェン)カルボキシアミド（４１５
ｍｇ、２.１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０mＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨ
Ｆ中溶液（１.０Ｍ、４.２mＬ、４.２ミリモル）を室温でゆっくりと添加した。
気体発生が終了した後、混合物を緩やかに還流するまで加熱した。１８時間後、
その混合物を室温に冷却し、２.０Ｍ ＮａＯＨを滴下することでクエンチし、白
色固体を形成させた。混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して褐色
油の標記化合物（３６１ｍｇ、９４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，Ｃ
ＤＣｌ３）δ ７.３１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈz，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈ
z，１Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）
。
【００９７】 調製例９ (Ｅ)−３−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)アクリル酸 ａ）５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン ２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（２.０ｇ、９.１７ミリモル）
の無水ＥｔＯＨ（５０mＬ）中懸濁液に、ＳｎＣｌ２水和物（９.３ｇ、４１.３
ミリモル）を添加し、ついで該混合物を還流温度にまで加熱した。３時間後、そ
の混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣を２.０Ｍ ＮａＯＨに溶かし、ＥｔＯ
Ａｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃
縮して標記化合物（１.６９ｇ、９８％）を得た。その化合物は次工程で使用す
るのに十二分に純粋であった：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）
＋。
【００９８】 ｂ）６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン ５−ブロモ−２,３−ジアミノピリジン（１.６９ｇ、８.９９ミリモル）を９
６％ギ酸（５０mＬ）に溶かし、還流温度にまで加熱した。１８時間後、その混
合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をＨ２Ｏに溶かし、ｐＨ２.０Ｍ ＮａＯＨ
で７に調整した。標記化合物（１.５４ｇ、８７％）を濾過により固体として収
集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させた：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９８／２
００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】 ｃ）６−ブロモ−４−トリチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン ６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン（１.２ｇ、６.０６ミリモ
ル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０mＬ）中懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１.３mＬ、９.０９ミリ
モル）を、ついで塩化トリチル（２.０３ｇ、７.２７ミリモル）を室温で添加し
た。７２時間後、混合物をＨ２Ｏ（２ｘ）およびブラインで洗浄して乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。この化合物を次工
程に直接用いた。
【０１００】 ｄ）(Ｅ)−３−(４−トリチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル
)アクリル酸ベンジル ６−ブロモ−４−トリチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン（工程ａか
ら）（６.０６ミリモル）、アクリル酸ベンジル（１.１８ｇ、７.２７ミリモル
）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（６７ｍｇ、０.３０ミリモル）、Ｐ(ｏ−トリル)３（１８
３ｍｇ、０.６ミリモル）および（ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ（２.６４mＬ、１５.１５
ミリモル）のプロピオニトリル（３０mＬ）中溶液を脱気（３ｘＮ２／減圧）し
、ついで還流温度にまで加熱した。４時間後、その混合物を室温に冷却して濃縮
した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）に付し、標記化合物（１.７５ｇ、２工程を通して５５％）を灰白色泡沫
体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.２４（ｄ，Ｊ＝
２.０Ｈz，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）
、７.７７（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈz，１Ｈ）、７.４２−７.１１（ｍ，２０Ｈ）、
６.４８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈz，１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）。
【０１０１】 ｄ）(Ｅ)−３−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)アクリル酸 (Ｅ)−３−(４−トリチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)
アクリル酸ベンジル（１.７５ｇ、３.３５ミリモル）をジオキサン中４ＮＨＣｌ
（２０ｍＬ）に溶かした。１時間後、混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２ Ｏ（１；１）（１５ｍＬ）に溶かした。２.０Ｎ ＮａＯＨ（１５mＬ、１５ミリ
モル）を加え、混合物を還流温度にまで加熱した。１８時間後、その混合物を室
温に冷却し、約１／３の容量にまで濃縮した。混合物を１０％ＨＣｌを用いてｐ
Ｈ４に調整した。固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させ
、白色固体として標記化合物（３２９ｍｇ、２工程を通して５２％）を得た：１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.９４
（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈz，１Ｈ）、
７.１０（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈz，１Ｈ）。
【０１０２】 調製例１０ ６−メチル−５−(メチルアミノメチル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロールの
調製 ａ）(Ｚ)−２−アジド−３−(チオフェン−３−イル)アクリル酸エチル チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、４.４６ミリモル）お
よび２−アジド酢酸エチル（８６３ｍｇ、６.６９ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（
２０mＬ）中溶液に、ＮａＯＥｔ（２１％、２.２mＬ、６.６９ミリモル）を０℃
で添加した。１時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ
）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＣＨＣｌ３／ヘキサン）に
付し、淡黄色油として標記化合物（２０８ｍｇ、２１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｍ，１Ｈ）、
７.３１（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈz，２
Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，３Ｈ）。
【０１０３】 ｂ）６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル (Ｚ)−２−アジド−３−(チオフェン−３−イル)アクリル酸エチル（２０８ｍ
ｇ、０.９３ミリモル）のキシレン（５mＬ）中溶液を還流温度にまで加熱した。
３０分後、その混合物を室温に冷却して濃縮し、標記化合物（１７５ｍｇ、９６
％）を得た。その化合物は次工程で使用するのに十二分に純粋であった：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ９.２６（ｂｓ，１Ｈ）、７.１０（ｍ，
１Ｈ）、７.００（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝７.１
Ｈz，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈz，３Ｈ）。
【０１０４】 ｃ）Ｎ,６−ジメチル−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−５−カルボキシアミ
ド ６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル（１７５ｍｇ、０.
９ミリモル、J.Ｈet.Ｃhem. １９８４、２１、２１５−２１７を参照のこと）お
よびＭeＩ（０.０８mＬ、１.３５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５mＬ）中溶液に、
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、４３ｍｇ、１.０８ミリモル）を０℃で添加した
。２時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出
した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、油状物にまで濃縮した
。 上記した油状物の４０％水性ＣＨ３ＮＨ２（２０mＬ）およびＭｅＯＨ（１mＬ
）中溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を約１／３の容量にまで濃縮し、そ
の時点で生成物が沈殿した。固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下
で乾燥させて標記化合物（１３４ｍｇ、２工程を通して７４％）を得た：ＭＳ（
ＥＳ）ｍ／ｅ １９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】 ｄ）６−メチル−５−(メチルアミノメチル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロー
ル Ｎ,６−ジメチル−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−５−カルボキシアミド
（１３４ｍｇ、０.６９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５mＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ ４ のＴＨＦ中溶液（１.０Ｍ、１.３８mＬ、１.３８ミリモル）を室温でゆっくり
と添加した。気体発生が終了した後、混合物を緩やかに還流するまで加熱した。
２時間後、その混合物を室温に冷却し、２Ｍ ＮａＯＨを滴下することでクエン
チし、白色固体を形成させた。混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮
して褐色油の標記化合物（１４２ｍｇ、１００％）を得た。その化合物は次工程
で使用するのに十二分に純粋であった：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３ ）δ ６.９５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈz，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈz，１Ｈ
）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.４
７（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】 調製例１１ (Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)アクリル酸の調製 ａ）(Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)アクリル酸ベンジル ２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２−アミノピリミジ
ン（１.９５ｇ、１１.２ミリモル）を用いる以外、調製例２（ａ）の操作に従っ
て、標記化合物（２.２５ｇ、７９％）を明橙色固体として調製した：ＭＳ（Ｅ
Ｓ）ｍ／ｅ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｂ）(Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)アクリル酸 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジルの代わりに(
Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)アクリル酸ベンジル（２.９３ｇ、
１１.５ミリモル）を用いる以外、調製例２（ｂ）の操作に従って、標記化合物
（１.７１ｇ、９０％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １６
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】 調製例１２ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸の調製 ａ）(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸メチル アクリル酸ベンジルの代わりにクロトン酸メチル（４.３３ｇ、４３.３ミリモ
ル）を用いる以外、調製例２（ａ）の操作に従って、標記化合物（１.０ｇ、１
８％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９３（Ｍ＋Ｈ）＋
。 ｂ）(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジルの代わりに(
Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸メチル（１.
０ｇ、５.２ミリモル）を用いる以外、調製例２（ｂ）の操作に従って、標記化
合物（０.８３ｇ、９０％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】 調製例１３ (Ｅ)−３−(６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸の調製 ａ）(Ｅ)−３−(６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジ
ル ２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに２−アミノ−５−ブロモ−６−メ
チルピリジン（５.００ｇ、２６.７ミリモル）を用いる以外、調製例２（ａ）の
操作に従って、標記化合物（５.５８ｇ、７８％）を灰白色固体として調製した
：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｂ）(Ｅ)−３−(６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジルの代わりに(
Ｅ)−３−(６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジル（
２.２０ｇ、８.２ミリモル）を用いる以外、調製例２（ｂ）の操作に従って、標
記化合物（１.３１ｇ、９０％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ
／ｅ １７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】 調製例１４ (Ｅ)−３−(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸の調製 ａ）(Ｅ)−３−(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジ
ル ２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに２−アミノ−５−ブロモ−３−メ
チルピリジン（５.００ｇ、２６.７ミリモル）を用いる以外、調製例２（ａ）の
操作に従って、標記化合物（６.３７ｇ、８９％）を灰白色固体として調製した
：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｂ）(Ｅ)−３−(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジルの代わりに(
Ｅ)−３−(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジル（
５.００ｇ、１８.６ミリモル）を用いる以外、調製例２（ｂ）の操作に従って、
標記化合物（２.９８ｇ、９０％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ １７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】 調製例１５ (Ｅ)−３−[６−アミノ−５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]アクリル
酸の調製 ａ）２−アミノ−３−(ヒドロキシメチル)ピリジン ２−アミノニコチン酸（２０.５ｇ、１４８.１ミリモル）のＴＨＦ中溶液に、
水素化アルミニウムリチウム（３００mＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）を３０分間にわた
って添加した。反応溶液を１８時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。その反
応物をＨ２Ｏ（１１.５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１１.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（
３４.５ｍＬ）を連続的に滴下することでクエンチした。混合物を１５分間攪拌
し、ついでセライトを介して濾過し、濾過パッドをＴＨＦ、つづいて５％ＣＨ３ ＯＨ／ＣＨＣｌ３で十二分に洗浄した。濾液を濃縮して標記化合物（１５.２４
ｇ、８３％）をワックス状明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １２５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】 ｂ）２−アミノ−５−ブロモ−３−(ヒドロキシメチル)ピリジン 室温の２−アミノ−３−(ヒドロキシメチル)ピリジン（１３.０ｇ、１１６.０
ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３００mＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２２.７１ｇ、１２
７.６ミリモル）を添加した。室温で４５分間攪拌した後、反応溶液を濃縮し、
残渣をＣＨＣｌ３に溶かした。得られた懸濁液を濾過し、濾液を暗色油にまで濃
縮した。シリカゲル上の精製（ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（７８％、１８
.３６ｇ）を黄褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】 ｃ）(Ｅ)−３−[６−アミノ−５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]アク
リル酸ベンジル ２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに２−アミノ−３−(ヒドロキシメ
チル)−５−ブロモピリジン（１.１０ｇ、５.４２ミリモル）を用いる以外、調
製例２（ａ）の操作に従って、標記化合物（１.２５ｇ、８１％）を灰白色固体
として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｄ）(Ｅ)−３−[６−アミノ−５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]アク
リル酸 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジルの代わりに(
Ｅ)−３−[６−アミノ−５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]アクリル
酸ベンジル（１.１０ｇ、５.４２ミリモル）を用いる以外、調製例２（ｂ）の操
作に従って、標記化合物（０.６８ｇ、６５％）を灰白色固体として調製した：
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】 調製例１６ ６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オンの調製 ａ）２−アミノ−５−ブロモ−３−(ブロモメチル)ピリジン・臭化水素酸塩 調製例１４（ｂ）からの２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリ
ジン（５.００ｇ、２４.６ミリモル）の４８％水性ＨＢｒ（５０ｍＬ）中溶液を
１２時間加熱還流した。反応物を濃縮し、トルエンを用いて残りのＨ２Ｏを共沸
蒸留した。得られた明褐色固体を高真空下に一夜置き、それを直接使用した。 ｂ）(±)−６−ブロモ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−１,８
−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル ナトリウムメトキシド（２０.５７mＬ、ＣＨ３ＯＨ中２５重量％）のＣＨ３Ｏ
Ｈ（７５mＬ）中溶液に、マロン酸ジメチル（１１.８７ｇ、８９.９ミリモル）
を加えた。３０分後、上記調製の２−アミノ−５−ブロモ−３−(ブロモメチル)
ピリジン・臭化水素酸塩を該メトキシド溶液に加え、反応物を室温で一夜攪拌し
た。その反応スラリーを減圧下で濃縮乾固させ、ついでＨ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ（１：
１）に懸濁させた。残りの固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、ついでヘキサンで洗浄して標
記化合物（４.０８ｇ、５８ ％）を乾燥後に白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】 ｃ）６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オン (±)−６−ブロモ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−１,８−
ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（２.００ｇ、７.０ミリモル）のＣＨ３Ｏ
Ｈ（７５mＬ）中溶液に、１.０Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。反応物を４
時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。反応物を１.０ＭＨＣｌ（３０mＬ）で
中和し、ついで一夜還流温度で加熱した。反応スラリーを濃縮乾固させ、残りを
ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９５：５）に懸濁させた。固体を濾過により除去し、
濾液を濃縮して標記化合物（１.４０ｇ、８８％）を灰白色固体として得た：Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】 調製例１７ (Ｅ)−３−[６−アミノ−５−[(２−ヒドロキシエチルアミノ)カルボニル]ピリ
ジン−３−イル]アクリル酸の調製 ａ）２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド ＥＤＣ（２.９１ｇ、１５.２ミリモル）を２−アミノ−５−ブロモニコチン酸
（３.００ｇ、１３.８ミリモル）、エタノールアミン（０.９３ｇ、１５.２ミリ
モル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２.０５ｇ、１５.２ミリモル）および ジイソプロ
ピルエチルアミン（２.６４mＬ、１５.２ミリモル）のＤＭＦ（５０mＬ）中溶液
に室温で添加し、その反応溶液を一夜攪拌した。その反応内容物をＨ２Ｏ（２０
０mＬ）中に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した
。合した有機抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で
乾燥させた。その有機抽出液を濃縮して標記化合物を黄色固体として得、それを
さらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】 ｂ）(Ｅ)−３−[６−アミノ−５−[(２−ヒドロキシエチルアミノ)カルボニル]
ピリジン−３−イル]アクリル酸ベンジル ２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−(
２−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド（２.７０ｇ、１０.４ミリモル）を用い
る以外、調製例２（ａ）の操作に従って、標記化合物（２.６７ｇ、７５％）を
灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｃ）(Ｅ)−３−[６−アミノ−５−[(２−ヒドロキシエチルアミノ)カルボニル]
ピリジン−３−イル]アクリル酸 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジルの代わりに(
Ｅ)−３−[６−アミノ−５−[(２−ヒドロキシエチルアミノ)カルボニル]ピリジ
ン−３−イル]アクリル酸ベンジル（２.６７ｇ、７.８ミリモル）を用いる以外
、調製例２（ｂ）の操作に従って、標記化合物（１.３７ｇ、７０％）を灰白色
固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】 調製例１８ ６−ブロモ−３−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジ
ン−２−オンの調製 ａ）２−アミノ−５−ブロモ−３−(メチルアミノメチル)ピリジン 調製例１４（ｂ）からの２−アミノ−５−ブロモ−３−(ヒドロキシメチル)ピ
リジン（５.００ｇ、２４.６ミリモル）の４８％水性ＨＢｒ（５０mＬ）中溶液
を１２時間還流温度で加熱した。反応物を濃縮し、トルエンを用いて残りのＨ２ Ｏを共沸蒸留した。得られた明褐色固体を高真空下に一夜置き、それを直接使用
した。 ２−アミノ−３−(ブロモメチル)−５−ブロモピリジン・臭化水素酸塩（前記
調製）の４０％水性メチルアミン（５０mＬ）およびＴＨＦ（５０mＬ）中溶液を
、圧力容器中、室温で一夜攪拌した。反応溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０
０ｍＬ）で抽出した。合した有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せて濃縮した。シリカゲル上の精製に付し、標記化合物（４.２５ｇ、８０ ％）
を黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】 ｂ）６−ブロモ−３−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリ
ミジン−２−オン 炭酸ジメチル（２.１４ｇ、２３.７ミリモル）およびナトリウムメトキシド（
１.０mＬ、４.５ミリモル、ＣＨ３ＯＨ中２５重量％）のＣＨ３ＯＨ（２５mＬ）
中溶液に、２−アミノ−５−ブロモ−３−(メチルアミノメチル)ピリジン（１.
０ｇ、４.６２ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で一夜加熱し、Ｈ２Ｏ（
１mＬ）で希釈して濃縮した。トルエンをこの反応残渣に加え、その内容物をデ
ィーン・スターク装置中で１２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。シリカゲル上で精製し（５％ＮＨ４ＯＨ含
有のＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９：１）、標記化合物（０.７５ｇ、６７ ％）を
灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】 調製例１９ ４−メチル−５−(メチルアミノメチル)−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロールの
調製 ａ）４−メチル−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロ
ール−５−カルボン酸エチル（１.３０ｇ、６.７ミリモル、J.Ｈet.Ｃhem. １９
８４、２１、２１５−２１７を参照のこと）を用いる以外、調製例１（ａ）の操
作に従って、標記化合物（１.３５ｇ、９７％）を黄色固体として調製した：Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｂ）Ｎ,４−ジメチル−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−５−カルボキシアミ
ド １−メチルインドール−２−カルボン酸エチルの代わりに４−メチル−４Ｈ−
チエノ[３,２−ｂ]ピロール−５−カルボン酸エチル（１.３５ｇ、６.５ミリモ
ル）を用いる以外、調製例１（ｂ）の操作に従い、標記化合物（１.１９ｇ、９
５％）を黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−メチル−５−(メチルアミノメチル)−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロー
ル Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミドの代わりにＮ,４−ジメチ
ル−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−５−カルボキシアミド（０.７０ｇ、３
.６ミリモル）を用いる以外、調製例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物（０.
６０ｇ、９２％）を黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８１（Ｍ＋
Ｈ）＋。
【０１２０】 調製例２０ ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン・塩酸塩の調製 ａ）Ｎ,３−ジメチルインデン−２−カルボキシアミド ＥＤＣ（１.５３ｇ、０.０１モル）を、３−メチル−２−インデン−２−カル
ボン酸（１.９１ｇ、０.０１モル）、メチルアミン塩酸塩（０.６７５ｇ、０.０
１モル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１.５３ｇ、０.０１モル）およびトリエチルアミ
ン（４.０mＬ、０.０２８モル）の無水ＤＭＦ（８０mＬ）中溶液に室温で添加し
た。反応物を一夜攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を５％ＮａＨＣＯ３で
希釈し、得られた白色沈殿物を集め、水で洗浄し、真空オーブン中、５０℃で乾
燥させ、標記化合物（１.６ｇ、８６％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ １８８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】 ｂ）３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン・塩酸塩 燃焼乾燥したフラスコに無水ＴＨＦ（１５mＬ）を、つづいて水素化アルミニ
ウムリチウム固体（７６０ｍｇ、０.０２モル）を０℃で充填した。混合物を１
５分間攪拌し、ついでＮ,３−ジメチルインデン−２−カルボキシアミド（１.５
ｇ、０.００８モル）の無水ＴＨＦ（２０mＬ）中溶液を滴下した。添加終了後、
反応物を緩やかに３０分間加熱還流し、ついで氷冷し、Ｈ２Ｏ（１.４mＬ）およ
びＮａＦ（２.５ｇ、０.０６モル）でクエンチした。反応混合物を４０分間攪拌
し、ついでセライトを介して濾過し、濾過パッドをＴＨＦで洗浄した。濾液をＫ ２ ＣＯ３で乾燥させ、濾過して油状物にまで濃縮し、それを無水エチルエーテル
に溶かし、ジエチルエーテル中４ＭＨＣｌで処理した。沈殿した明黄褐色固体を
吸引濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。真空オーブン中、５０℃で
乾燥し、標記化合物（１.０５ｇ、８０.７％）を明黄褐色固体として得た：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ １７４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】 調製例２１ ２−(メチルアミノメチル)インデン・塩酸塩の調製 ａ）Ｎ−メチルインデン−２−カルボキシアミド ３−メチル−２−インデン−２−カルボン酸の代わりに２−インデン−カルボ
ン酸を用いる以外、調製例２０（ａ）の操作に従って、白色結晶固体の標記化合
物を得た（１.４５ｇ、８３.３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７４.２（Ｍ＋Ｈ）
＋。 ｂ）２−(メチルアミノメチル)インデン・塩酸塩 Ｎ,３−ジメチルインデン−２−カルボキシアミドの代わりにＮ−メチルイン
デン−２−カルボキシアミドを用いる以外、 調製例２０（ｂ）の操作に
従って、標記化合物を灰白色固体として得た（０.６８５ｇ、８７.６％）：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ １６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】 調製例２２ ４−メトキシ−１−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール・塩
酸塩の調製 ａ）４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０.３ｇ、７.３ミリモル）をヘキサンで洗浄し
、無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）に懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、４−メトキシ
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１.０ｇ、４.８７ミリモル）を加
えた。混合物をアルゴン下で１０分間攪拌し、ついでＭeＩ（１.３mＬ、２０ミ
リモル）を加え、その粘性のあるスラリーを室温で２．５時間攪拌した。反応物
を１０％ＮＨ４Ｃｌ（２mＬ）でクエンチして濃縮した。残渣をＨ２ＯとＥｔ２
Ｏの間に分配し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して標記化合物（１.
０３ｇ、９６％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２０.２（Ｍ＋
Ｈ）＋。
【０１２４】 ｂ）Ｎ,１−ジメチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミ
ド ４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１.
０３ｇ、４.７ミリモル）のメタノール中２.０Ｍメチルアミン（４０mＬ）中溶
液を圧力容器中で密封し、５５−６０℃で６０時間加熱した。減圧下で濃縮して
白色固体の標記化合物（１.０５ｇ、定量）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１９
.２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｃ）４−メトキシ−１−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール
・塩酸塩 Ｎ,３−ジメチルインデン−２−カルボキシアミドの代わりにＮ,１−ジメチル
−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドを用いる以外、調製
例２０（ｂ）の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として得た（０.７２ｇ
、７５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】 調製例２３ １,４−ジメチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール・塩酸塩の調
製 ａ）１,４−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １,４−ジメチル−１Ｈ−インドール（０.９ｇ、６.２ミリモル）の無水Ｅｔ
２Ｏ（２０mＬ）中溶液をヘキサン中２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（５.０mＬ、１２ミ
リモル）で処理し、反応物を１５時間加熱還流した。暗色反応混合物を細かく砕
いたドライアイスのＥｔ２Ｏ中スラリー中に注ぎ、混合物を１時間放置した。水
（１０mＬ）を加え、層を分離し、水層をセライトを介して濾過した。透明な濾
液を２.０ＮＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、沈殿物を集め、乾燥させて標記化合
物（０.２９ｇ、２６.４％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １
９０.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】 ｂ）Ｎ,１,４−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド ３−メチル−２−インデン−２−カルボン酸の代わりに１,４−ジメチル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いる以外、調製例２０（ａ）に記載の操作
に従って、標記化合物（０.１８４ｇ、９１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２
０３.２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｃ）１,４−ジメチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール・塩酸塩 Ｎ,３−ジメチルインデン−２−カルボキシアミドの代わりにＮ,１,４−トリ
メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドを用いる以外、調製例２０（
ｂ）に記載の操作に従って、標記化合物（０.１３ｇ、６５％）を得た：ＭＳ（
ＥＳ）ｍ／ｅ １８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】 調製例２４ ２−(シクロプロピルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−インドールの調製 ａ）２−(シクロプロピルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−インドール １−メチルインドール−２−カルボキシアルデヒド（１.５ｇ,１０ミリモル）
、シクロプロピルアミン（１.１４ｇ、２０ミリモル）および氷酢酸（０.６mＬ
、１０ミリモル）のＭｅＯＨ（３０mＬ）中溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０.６９ｇ
、１１ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜攪拌し、ついで減圧下で濃縮
した。残渣を１０％ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機抽
出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標記化合
物（１.３ｇ.６５％）を半固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／e.２０１（Ｍ＋Ｈ
）＋。
【０１２８】 調製例２５ ５−フルオロ−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製 ａ）５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに５−フルオロ−インドール−２
−カルボン酸エチルを用いる以外、調製例１（ａ）の操作に従って、標記化合物
（３.３ｇ、１００％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２２
（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｂ）Ｎ,１−ジメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミ
ド １−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに５−フルオ
ロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用いる以外、調製
例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物（２.１ｇ、６８％）を白色固体として
調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。ｃ）５−フルオロ−２−(
メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドの代わりにＮ,１
−ジメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドを用いる
以外、調製例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物（１.５ｇ、７８％）を白色
固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】 調製例２６ ３−(メチルアミノメチル)キノリンの調製 ａ）３−(メチルアミノメチル)キノリン ３−キノリンカルボキシアルデヒド（１.５ｇ,１０ミリモル）、２.０Ｍ ＣＨ ３ ＮＨ２／ＭｅＯＨ（１０mＬ、２０ミリモル）、氷酢酸（０.６mＬ、１０ミリ
モル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０.３５ｇ、１１ミリモル）のＭｅＯＨ（２０mＬ
）中溶液を室温で一夜攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を５％ＮａＯＨで
希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標記化合物（０.８３ｇ、２４％）
を淡生糸粘性油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】 調製例２７ ２−(メチルアミノメチル)ベンゾフランの調製 ａ）Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキシアミド ２−ベンゾフランカルボン酸（１.６２ｇ、１０ミリモル）、メチルアミン塩
酸塩（０.７９ｇ、１１ミリモル）、トリエチルアミン（３.１mＬ、２２ミリモ
ル）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１.５ｇ、１１ミリモル）のＤＭＦ（３０mＬ）中
溶液に、ＥＤＣ（２.１ｇ、１１ミリモル）を加えた。反応物を一夜攪拌し、つ
いで減圧下で濃縮した。残渣５％ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した
。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ）に付し、標記化合物（１.７５ｇ,１００％）を白色固体として得た：ＭＳ（Ｅ
Ｓ）ｍ／ｅ １７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】 ｂ）２−(メチルアミノメチル)ベンゾフラン １.０Ｍ ＢＨ３／ＴＨＦ（３０mＬ、３０ミリモル）の０℃での溶液に、Ｎ−
メチルベンゾフラン−２−カルボキシアミド（１.７５ｇ、１０ミリモル）を加
えた。反応混合物を放置して室温にまで加温し、ついで還流温度で一夜加熱した
。反応物を０℃に冷却し、過剰量のメタノールを加えた。得られた溶液を減圧下
で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。標記化合物（０.２ｇ、１２％ ）を白色固体とし
て得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】 調製例２８ １−メチル−２−(プロピルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製 ａ）１−メチル−Ｎ−シクロプロピルインドール−２−カルボキシアミド ２−ベンゾフランカルボン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸（３.５ｇ、２０ミリモル）およびメチルアミン塩酸塩の代わりにシ
クロプロピルアミンを用いる以外、調製例２７（ａ）の操作に従って、標記化合
物（２.１ｇ、４９％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１５（Ｍ
＋Ｈ）＋。 ｂ）１−メチル−２−(プロピルアミノメチル)−１Ｈ−インドール １−メチル−Ｎ−シクロプロピルインドール−２−カルボキシアミド（２.１
ｇ、９.８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４０mＬ）中溶液に、１.０Ｍ ＬｉＡｌＨ４ のＴＨＦ中溶液（２.２mＬ、２２ミリモル）を滴下した。反応混合物を還流温度
で一夜加熱し、ついで冷却し、１０％ＮａＯＨでクエンチした。混合物を濾過し
、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標記化合物（０.６５ｇ、３３％）を粘性
油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】 調製例２９ ５−ブロモ−２−(メチルアミノ)ピリジンおよび５−ブロモ−２−(ジメチルア
ミノ)ピリジンの調製 ａ）５−ブロモ−２−(メチルアミノ)ピリジンおよび５−ブロモ−２−(ジメチ
ルアミノ)ピリジン ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０.４４ｇ,１１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（４０
mＬ）中懸濁液に、固体２−アミノ−５−ブロモピリジン（１.７３ｇ、１０ミリ
モル）を５−１０分にわたって少しずつ添加した。添加の間に気体放出が沈静化
した。得られたアンバー色混合物を１５分間攪拌し、ヨウ化メチル（０.６１mＬ
、１０ミリモル）を一度にすべて加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、減圧
下で濃縮した。残渣５％ＮＨ４Ｃｌ（３０mＬ）で希釈し、混合物をＣＨ２Ｃｌ
２で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ
て濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）に付して生成物を分離した。５−ブロモ−２−(メチルアミノ)ピリ
ジン（０.６０ｇ、３２ ％）を半固体として得た：ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ ２ Ｃｌ２）Ｒｆ ０.３５；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８７（Ｍ＋Ｈ）＋。５−ブロ
モ−２−(ジメチルアミノ)ピリジン（０.７０ｇ、３４％）を半固体として得た
：ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ ０.７７；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】 調製例３０ (Ｅ)−３−[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリル酸の調製 ａ）(Ｅ)−３−[６−メチルアミノ)ピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジル ２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２−(メチルアミノ)
ピリジンを用いる以外、調製例２（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.５２
ｇ、６０％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６９（Ｍ＋Ｈ
）＋。 ｂ）(Ｅ)−３−[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリル酸 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジルの代わりに(
Ｅ)−３−[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリル酸ベンジルを用い
る以外、調製例２（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.１５ｇ、４３％）を
白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】 調製例３１ (Ｅ)−３−[６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリル酸の調製 ａ）(Ｅ)−３−[６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリル酸ベンジル ２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２−(ジメチルアミ
ノ)ピリジンを用いる以外、調製例２（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.８
２ｇ、８４％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２８３（Ｍ＋
Ｈ）＋。 ｂ）(Ｅ)−３−[６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリル酸 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジルの代わりに(
Ｅ)−３−[６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリル酸ベンジルを用
いる以外、調製例２（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.２０ｇ、３６％）
を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】 調製例３２ (Ｅ)−３−(６−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸の調製 ａ）(Ｅ)−３−(６−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジル ２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２−メチルピリジン
を用いる以外、調製例２（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.８５ｇ、３４
％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｂ）(Ｅ)−３−(６−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジルの代わりに(
Ｅ)−３−(６−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸ベンジルを用いる以外、
調製例２（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.１８ｇ、３３％）を白色固体
として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】 調製例３３ ２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製 ａ）Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド インドール−２−カルボン酸エチル（２５.３０ｇ、１３３.７ミリモル）の４
０％水性ＣＨ３ＮＨ２（４００mＬ）中懸濁液を室温で攪拌した。フラスコを密
封し、その物質をフラスコ内に保持した。反応が進むにつれて、生成物が沈殿を
始めた。反応物を室温で３日間攪拌し、ついで濃縮して約２００ｍLの溶媒を除
去した。残りの残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、固体を吸引濾過により収
集し、Ｈ２Ｏで洗浄した。高真空下で乾燥させて標記化合物（２１.５０ｇ、９
２％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】 ｂ）２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ中溶液（１.０Ｍ、２５０mＬ、２５０ミリモル）をシリ
ンジを介してＮ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（２１.５
０ｇ、１２.３４ミリモル）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にゆっくりと添
加した。最初の５０mＬのＬｉＡｌＨ４溶液を添加する間に気体が放出された。
添加を終了したならば、得られた明黄色溶液を穏やかに加熱還流した。２３時間
後、反応物を氷冷し、Ｈ２Ｏ（９.５ｍＬ）、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）お
よびＨ２Ｏ（２８.５ｍＬ）を連続して滴下することで反応物をクエンチした。
混合物を１５分間攪拌し、ついでセライトを介して濾過し、濾過パッドをＴＨＦ
で十二分に洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィー（０.５％濃ＮＨ４ＯＨ含有の１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付し
た。標記化合物（１０.１０ｇ、５１％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ １６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】 調製例３４ １−エチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製 ａ）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ−メチルアミノメチル]−１Ｈ−
インドール Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（１７.１０ｇ、６８.
６ミリモル）を調製例３３の２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（１
０.００ｇ、６２.４ミリモル）およびトリエチルアミン（９.６０mＬ、６８.６
ミリモル）のＤＭＦ（１００mＬ）中溶液に室温で添加した。反応物を一夜攪拌
し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合
した抽出液をＫ２ＣＯ３上で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物（１４.
８０ｇ、８０％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋
Ｈ）＋。
【０１４０】 ｂ）２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ−メチルアミノメチル]−１−エ
チル−１Ｈ−インドール ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０.２５ｇ、７.１ミリモル）を２−[Ｎ−(ベン
ジルオキシカルボニル)−Ｎ−メチルアミノメチル]−１Ｈ−インドール（１.４
０ｇ、４.７５ミリモル）のＤＭＦ（３５mＬ）中溶液に０℃で少しずつ添加して
、気体を放出させた。ＮａＨ添加が終了したならば、ヨウ化エチル（０.４２mＬ
、５.２ミリモル）を０℃で加えた。反応物を０℃で１５分間攪拌し、ついで室
温で一夜攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出液
をＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、濃縮して標記化合物（１.３０ｇ、８７％）を橙色
固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】 ｅ）１−エチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール ２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ−メチルアミノメチル]−１−エチ
ル−１Ｈ−インドール（１.３０ｇ、４.０ミリモル）を、パールフラスコ中、室
温でのパールマン（Pearlman）触媒（約０.３０ｇ）のＭｅＯＨ中懸濁液に添加
した。反応物をＨ２（５０p.s.i.）の下に置き、８時間振盪した。混合物をセラ
イトを介して濾過し、濾過パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、標記化
合物（０.７５ｇ、１００％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １
８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】 調製例３５ １−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製（方法Ａ) ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、８.５６ｇ、２１４.０ミリモル）を、１Ｈ−イ
ンドール−３−カルボン酸メチル（２５.００ｇ、１４２.７ミリモル）のＤＭＦ
（３５０mＬ）中溶液に、０℃で少しずつ加え、気体を発生させた。ＮａＨの添
加が終了したならば、ヨウ化メチル（４４.４mＬ、７１３.５ミリモル）を０℃
で添加した。反応物を０℃で１５分間、ついで室温で一夜攪拌した。反応物を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出液をＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、濃
縮して標記化合物（２６.００ｇ、９６％）を橙色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ １９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】 ｂ）Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド １−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（４.３０ｇ、２２.７
４ミリモル）の４０％水性ＣＨ３ＮＨ２（４００mＬ）中懸濁液を室温で攪拌し
た。フラスコを密封し、その物質をフラスコ内に保持した。反応が進むにつれて
、生成物は沈殿を始めた。反応物を室温で３日間攪拌し、ついで濃縮して約２０
０ｍＬの溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、固体を吸引濾
過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）に付して標記化合物（２.４ｇ、５６％）を白色固体として得
た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】 ｃ）１−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ中溶液（１.０Ｍ、５.２０mＬ、５.２ミリモル）を、シ
リンジを介して、Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド
（０.５０ｇ、２.６ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ゆっくりと
添加した。最初の２ｍＬのＬｉＡｌＨ４溶液を添加する間、気体が発生した。添
加を終了したならば、得られた明黄色溶液を緩やかに加熱還流した。２３時間後
、反応物を氷冷し、Ｈ２Ｏ（０.５ｍＬ）、１.０Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）およ
びＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）を連続的に滴下して該反応物をクエンチした。混合物を
１５分間攪拌し、ついでセライトを介して濾過し、濾過パッドをＴＨＦで十二分
に洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（０.５％濃ＮＨ４ＯＨ含有の１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付し、標記化
合物（０.３０ｇ、６７％）明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】 調製例３６ １−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製（方法Ｂ） １−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１０.０ｇ、６２.８ミリ
モル）のＭｅＯＨ（１００mＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ中２.０Ｍ ＣＨ３ＮＨ２溶
液（１２６mＬ、２５２.０ミリモル）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し
、ついで明黄色油にまで濃縮した。この油をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶かし、
ＮａＢＨ４（２.３８ｇ、６２.８ミリモル）を添加した。２時間後、反応物をス
ラリーにまで濃縮し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）に溶かした。水溶液をＥｔ ２ Ｏ（２ｘ２００mＬ）で抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４上で
乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＮＨ ４ ＯＨ含有のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１））に付し、高真空下で乾燥させて
標記化合物（１０.１ｇ、９２％）を淡黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】 調製例３７ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸エチル塩酸
塩および２−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)アクリル酸エチル塩酸塩の
調製 ａ）(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸エチル
および２−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)アクリル酸エチル ２−アミノ−５−ブロモピリジン（２５ｇ、１４０ミリモル）のプロピオニト
リル（１５０mＬ）中攪拌溶液に、メタクリル酸エチル（５０mＬ、４００ミリモ
ル）、ＤＩＥＡ（５０mＬ、２８７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１.５
７ｇ、７ミリモル）および トリ−ｏ−トリルホスフィン（４.３ｇ、１４ミリモ
ル）を加えた。反応物をアルゴンでパージし、６時間加熱還流し、ついで室温に
冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を８０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍ
Ｌ）に溶かし、溶液をシリカゲルのパッドを介して濾過し、８０％酢酸エチル／
ヘキサン（４００mＬ）で溶出し、すべての生成物を溶出させた。黄色がかった
濾液を減圧下で濃縮し、残渣を少量のＥｔ２Ｏ／石油エーテル（１：１）に溶か
した。形成した沈殿物を集め、減圧下で乾燥させて(Ｅ)−３−(６−アミノピリ
ジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸エチル（１０.７７ｇ、３７％）を淡黄
色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.０５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈz，１Ｈ）、７.
６３（ｄｄ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ
）、５.７９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.２６（ｑ，２Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）、
１.３４（ｔ，３Ｈ）。濾液を濃縮乾固させ、シリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（４：１））に付して精製し、付加的に(
Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸エチル（０.
８７ｇ、３％）および２−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)アクリル酸エ
チル（５.７７ｇ、２０％）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０
７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.８６（ｄ
，Ｊ＝２.１Ｈz，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz
，１Ｈ）、６.２１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈz，１Ｈ）、５.４８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈz，
１Ｈ）、４.１７（ｑ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，３Ｈ）。
【０１４７】 ｂ）(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸塩酸塩 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸エチル（
５.０ｇ、２４.２ミリモル）に、ＨＯＡｃ（２５mＬ）および濃塩酸（２５ｍＬ
）を加えた。反応物を攪拌し、１００℃で６時間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾
固させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて標
記化合物（５.５ｇ、定量）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １
７９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.４
７（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈz，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，１
Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz，１Ｈ）、２.０１（
ｓ，３Ｈ）。
【０１４８】 ｃ）２−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)アクリル酸塩酸塩 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸エチルの
代わりに２−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)アクリル酸エチル（３.１
ｇ、１５ミリモル）を用いる以外、調製例３７（ｂ）の操作に従って、標記化合
物（３.０ｇ、９３％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７９
.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１０（
ｂｒｓ，２Ｈ）、７.７９（ｄｄ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｄ
，Ｊ＝９.７Ｈz，１Ｈ）、６.１５（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈz，１Ｈ）、５.６７（ｄ，
Ｊ＝１.２Ｈz，１Ｈ）、３.４５（ｓ，２Ｈ）。
【０１４９】 調製例３８ ２−(メチルアミノメチル)ナフタレンの調製 Ｈ２Ｏ中４０重量％メチルアミン（５０mＬ、５８１ミリモル）のＴＨＦ（５
０mＬ）中溶液に、０℃で２−(ブロモメチル)ナフタレン（１０ｇ、４３ミリモ
ル）を一度に添加した。反応物を室温に加温し、１６時間攪拌し、ついで減圧下
で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、１.０Ｎ ＮａＯＨで、ついでブラインで
洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮乾固した。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー（５％ＮＨ４ＯＨ含有の９８：２ないし９：１のＣＨＣｌ３ ／メタノール）に付して精製し、標記化合物（３.９５ｇ、５４％）を透明な油
として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.８５（ｍ，３Ｈ）
、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、２.５３
（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】 調製例３９ (Ｅ)−３−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸塩酸塩の調
製 ａ）２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン ７０℃での２−アミノ−４−メチルピリジン（２２ｇ、２０３ミリモル）の４
８％ＨＢｒ（２００mＬ）中攪拌溶液に、１５％Ｈ２Ｏ２のＨ２Ｏ（６０mＬ）中
溶液を６０分間にわたって滴下した。反応はわずかに発熱を始め、１５分後に油
浴を取り外した。反応物をさらに１時間攪拌し、ついで氷（約５００ｍＬ）中に
注いだ。その透明な溶液を固体Ｎａ２ＣＯ３（８０ｇ、７５５ミリモル）でｐＨ ４ −５に調整し、得られた混濁懸濁液を濾過した。濾過パッドを少量のＨ２Ｏで
洗浄し、プレスドライに付した。高真空下で乾燥させて２−アミノ−５−ブロモ
−４−メチルピリジンおよび２−アミノ−３,５−ジブロモ−４−メチルピリジ
ン（２７.０８ｇ）の混合物（２：３）を得た。シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン、ついで酢酸エチル）に付して
標記化合物（１２.１１ｇ、３２％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ １８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７.９２（ｓ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２
.１７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】 ｂ）(Ｅ)−３−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸エチル ２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン（１０ｇ、５４ミリモル）のプ
ロピオニトリル（５０mＬ）中攪拌溶液に、アクリル酸エチル（１７mＬ、１５７
ミリモル）、ＤＩＥＡ（１９mＬ、１０６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）
（０.６１ｇ、２.７ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１.６４ｇ
、５.４ミリモル）を加えた。反応物をアルゴンでパージし、６時間加熱還流し
、ついで室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を酢酸エチルに
溶かし、シリカゲルのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ
／石油エーテル（１：１）（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、減圧下で
乾燥させて標記化合物（６.５０ｇ、５９％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，
Ｊ＝１６.０Ｈz，１Ｈ）、６.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.３２（ｄ，Ｊ＝１６.
０Ｈz，１Ｈ）、６.２８（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，３
Ｈ）、１.２４（ｔ，３Ｈ）。
【０１５２】 ｃ）(Ｅ)−３−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸塩酸塩 (Ｅ)−３−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸エチル（
１.５０ｇ、７.３ミリモル）に、ＨＯＡｃ（１５mＬ）および濃塩酸ＨＣｌ（１
５ｍＬ）を加えた。該溶液を１００℃で１０時間攪拌し、室温に冷却し、濃縮乾
固させた。Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて標記化合
物（１.６５ｇ、定量）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７９
.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３７（
ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈz，１Ｈ）
、６.８６（ｓ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈz，１Ｈ）、２.４１（ｓ
，３Ｈ）。
【０１５３】 調製例４０ １,３−ジメチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製 ａ）１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール ３−メチルインドール（１５.０ｇ、１１４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２００m
Ｌ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、５.０ｇ、１２５ミリモル）を
少しずつ添加した。気体放出が観察された。混合物を３０分間攪拌し、ついでヨ
ードメタン（８mＬ、１２９ミリモル）を一度に添加した。反応は発熱を始め、
それを氷浴で冷却した。室温で１６時間経過した後、反応物を減圧下で濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶かした。該溶液をＨ２Ｏで、ついでブラインで洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）させて 濃縮乾固させた。減圧下で短路の蒸留に付して精製し
（沸点８８−９２℃、０.５mmＨｇ）、標記化合物（１６.１０ｇ、９７％）を淡
黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.４７（ｄ，
Ｊ＝７.９Ｈz，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，１Ｈ）、７.１３（ｔ，１
Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｔ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.
２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】 ｂ）１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド オキシ塩化リン（７.０mＬ、７５ミリモル）のＤＭＦ（２５mＬ）中攪拌溶液
に、１,３−ジメチルインドール（１２.０ｇ、８３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６
.０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を室温で２時間攪拌し、氷上に注いだ。混
合物をＮａＯＨ（１３.２ｇ、３３０ミリモル）のＨ２Ｏ（４４ｍＬ）中溶液で
塩基性にし、ついでＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラ
インで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して標記化
合物（１３.０３ｇ、９１％）を灰白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／
ｅ １７４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ １０.
１６（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）
、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，
３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】 ｃ）１,３−ジメチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール １,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（１３.０ｇ
、７５ミリモル）に、メタノール中２.０Ｍメチルアミン溶液（１５０mＬ、３０
０ミリモル）およびＨＯＡｃ（４.３mＬ、７５ミリモル）を加えた。該溶液を室
温で４時間攪拌し、ついで０℃に冷却し、シアノホウ水素化ナトリウム（５.０
ｇ、８０ミリモル）を５分間にわたって滴下した。ついで反応物を室温に加温し
た。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏに溶かした。溶液を
１.０Ｎ ＮａＯＨで、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃
縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＮＨ４ＯＨ
含有のＣＨＣｌ３／メタノール（９５：５））に付し、標記化合物（７.３４ｇ
、５２％）を黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ
７.５３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ）、７
.２０（ｔ，１Ｈ）、７.０９（ｔ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ
，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｂｒｓ，１
Ｈ）。
【０１５６】 調製例４１ ６−ブロモ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−１,３
−オキサジンの調製 ａ）２−アミノ−３−(ヒドロキシメチル)ピリジン アルゴン下にある２−アミノニコチン酸（２０ｇ、１４５ミリモル）の乾燥Ｔ
ＨＦ（２００mＬ）中攪拌溶液に、ＴＨＦ中１.０Ｍ ＬｉＡｌＨ４（３００mＬ、
３００ミリモル）を、還流式コンデンサーを介して４時間にわたって少しずつ注
意して添加した。反応は発熱を開始し、外から加熱することなく還流した。添加
終了後、反応物をさらに１６時間加熱還流し、ついで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１
２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ中１５％ＮａＯＨ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）を連
続的に添加することで注意してクエンチした。得られた混濁した懸濁液を１時間
攪拌し、ついでセライトパッドを介して濾過した。濾過パッドをＴＨＦ（３００
ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮乾固させ、標記化合物（１７.０４ｇ、９５％）を
淡黄色ワックス状固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １２５.１（Ｍ＋Ｈ
）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.８４（ｄｄ，１Ｈ）
、７.３７（ｍ，１Ｈ）、６.５３（ｄｄ，１Ｈ）、５.６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、
５.１６（ｔ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈz，２Ｈ）。
【０１５７】 ｂ）２−アミノ−５−ブロモ−３−(ヒドロキシメチル)ピリジン 室温での２−アミノ−３−(ヒドロキシメチル)ピリジン（１５.０ｇ、１２１
ミリモル）のＨＯＡｃ（３００mＬ）中攪拌溶液に、臭素（６.２mＬ、１２１ミ
リモル）を１時間にわたって滴下した。約１５分後に懸濁液を形成した。添加終
了後、反応物をさらに１時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を１.０Ｍ
Ｎａ２ＣＯ３（５００ｍＬ）に溶かし、該溶液を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）
で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃
縮乾固させた。得られた残渣を少量の石油エーテルでトリチュレートし、濾過し
、減圧下で乾燥させて標記化合物（１８.４５ｇ、７５％）をベージュ色固体と
して得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.８９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz，１Ｈ）、７.５２
（ｓ，１Ｈ）、５.９２（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３０
（ｓ，２Ｈ）。
【０１５８】 ｃ）６−ブロモ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−１
,３−オキサジン ２−アミノ−５−ブロモ−３−(ヒドロキシメチル)ピリジン（３.０ｇ、１５
ミリモル）のメタノール（３０mＬ）中攪拌溶液に、炭酸ジメチル（５mＬ、６０
ミリモル）およびナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％溶液、４mＬ
、１７.４ミリモル）を加えた。反応物を１８時間加熱還流し、室温に冷却して
濃縮乾固させた。残渣を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、
濾過し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物（１.
７５ｇ、５１％）をベージュ色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２
９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.９
０（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，
２Ｈ）。
【０１５９】 調製例４２ ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェンの調製 ３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（０.５ｇ、２.
８ミリモル）のメタノール（１５mＬ）中攪拌溶液に、メタノール中２.０Ｍメチ
ルアミン（６mＬ、１２ミリモル）およびＨＯＡｃ（０.３２mＬ、５.７ミリモル
）を添加した。反応物を室温で数時間攪拌し、ついでシアノホウ水素化ナトリウ
ム（０.２ｇ、３ミリモル）を一度に加えた。さらに１６時間攪拌した後、反応
物を濃縮乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、１.０Ｎ ＮａＯＨで、ついでブ
ラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて減圧下で濃縮した。シリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＮＨ４ＯＨ含有のＣＨＣｌ３／メタノー
ル（９５：５））に付し、標記化合物（０.３０ｇ、５６％）を黄色油として得
た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.７７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，
１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈz，１Ｈ）、７.３４（ｔ，１Ｈ）、７.２８
（ｔ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３
Ｈ）、１.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１６０】 調製例４３ ２−(メチルアミノメチル)ベンゾチオフェンの調製 ａ）Ｎ−メチルベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド ２.０ＭメチルアミンのＴＨＦ（６０mＬ）中攪拌溶液に、ベンゾチオフェン−
２−カルボニルクロリド（１０.８ｇ、５５ミリモル）のＴＨＦ（５０mＬ）中溶
液を１５分にわたって０℃で滴下した。添加終了後、反応物を室温に加温し、つ
いで減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ／メタノール（４：１）（５０ｍＬ）の冷溶液で
トリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて標記化合物（１０.３５ｇ、９
８％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １９１.９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】 ｂ）２−(メチルアミノメチル)ベンゾチオフェン アルゴン下にあるＮ−メチル ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド（１
０.０ｇ、５２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（７５mＬ）中攪拌懸濁液に、１.０Ｍ Ｌ
ｉＡｌＨ４のＴＨＦ中溶液（１３５mＬ、１３５ミリモル）を１５分間にわたっ
て加えた。反応物を速やかに透明になり、それを２日間加熱還流した。０℃に冷
却した後、反応物を注意してＨ２Ｏ（５.１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ中１５％ＮａＯＨ（
５.１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５.３ｍＬ）を連続的に添加することでクエンチし
た。混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾過パッドをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ
）ですすいだ。濾液を濃縮して標記化合物（９.１１ｇ、９９％）を淡黄色油と
して得、それを冷凍装置にて固化させた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ ３ ）δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈz，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈz，１
Ｈ）、７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、２.
５３（ｓ，３Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１６２】 調製例４４ ２−メチル−３−(メチルアミノメチル)インドールの調製 ２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１０.００ｇ、６２.８４
ミリモル）のＭｅＯＨ（１００mＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中２Ｍ
ＣＨ３ＮＨ２を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応溶液を黄色油まで濃縮し
、それを減圧下で固化させた。この固体をエタノール（３５０mＬ）に溶かし、
ＮａＢＨ４（２.３８ｇ、６２.８ミリモル）を加えた。反応物を室温で６時間攪
拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（５０mＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー（５％ＮＨ４ＯＨ含有のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１））に付し、高真
空下で乾燥させ、標記化合物（６.８８ｇ、６３％）を淡黄色粘性固体として得
た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】 調製例４５ ５−ブロモ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−３(４Ｈ)−オンの
調製 ２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−３(４Ｈ)−オン（５.００ｇ
、３３.３ミリモル）のＨＯＡｃ（１００mＬ）中溶液に、Ｂｒ２（２.６mＬ、５
０.０ミリモル）を加えた。室温で４８時間攪拌した後、反応溶液を橙色固体に
まで濃縮し、それを１Ｎ ＮａＯＨ（５０mＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１
００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＮＨ４ＯＨ含有
のＣＨＣｌ３／メタノール（９：１））に付し、高真空下で乾燥させ、標記化合
物（５.４９ｇ、７２％）を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】 調製例４６ ５−ブロモ−２−アセチルアミノピリミジンの調製 室温での５−ブロモ−２−アミノピリミジン（２.０ｇ、１１.５ミリモル）の
ＣＨ２Ｃｌ２（７５mＬ）中溶液に、２,６−ルチジン（２.７mＬ、２３.０ミリ
モル）を、つづいて塩化アセチル（０.９９ｇ、１２.６ミリモル）を添加した。
８時間攪拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍ
Ｌ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／Ｍ
ｅＯＨ（９５：５））に付し、高真空下で乾燥させて標記化合物（１.７４ｇ、
７０％）を黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】 調製例４７ １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドールの調
製 ａ）１−メチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに６−メトキシインドール−２−
カルボン酸メチルを用いる以外、調製例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（
９０％）を黄褐色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２０.２（Ｍ＋Ｈ
）＋。 ｂ）Ｎ,１−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミ
ド １−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに１−メチル
−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルを用いる以外、調製
例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物（９５％）を灰白色固体として調製した
：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１９.２（Ｍ＋Ｈ）＋および４３７.４（２Ｍ＋Ｈ）＋
。 ｃ）１−メチル−２−(メチルアミノメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドの代わりにＮ,１
−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドを用いる
以外、調製例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物（７６％）を明灰色固体とし
て調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０５.２（Ｍ＋Ｈ）＋、４０９.４（２Ｍ＋
Ｈ）＋。
【０１６６】 調製例４８ １,７−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製 ａ）１,７−ジメチル−１Ｈ−インドール インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに７−メチルインドールを用いる
以外、調製例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（８９％）を黄褐色固体とし
て調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １４６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｂ）１,７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド １,３−ジメチルインドールの代わりに１,７−ジメチル−１Ｈ−インドールを
用いる以外、調製例４０（ｂ）の操作に従って、標記化合物（８２％）を明黄褐
色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｃ）１,７−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール １,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシアルデヒドの代わりに
１,７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いる以外
、調製例４０（ｃ）の操作に従って、標記化合物（９８％）を白色結晶固体とし
て調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】 調製例４９ １,５−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製 ａ）１,５−ジメチル−１Ｈ−インドール インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに５−メチルインドールを用いる
以外、調製例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（９２％）をアンバー色油と
して調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １４６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｂ）１,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド １,３−ジメチルインドールの代わりに１,５−ジメチル−１Ｈ−インドールを
用いる以外、調製例４０（ｂ）の操作に従って、標記化合物（８２％）を明黄褐
色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｃ）１,５−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール １,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシアルデヒドの代わりに
１,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いる以外
、調製例３６の操作に従って、標記化合物（８９％）を油として調製した：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ １８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】 調製例５０ １,６−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製 ａ）１,６−ジメチル−１Ｈ−インドール インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに５−メチルインドールを用いる
以外、調製例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（９６％）をアンバー色油と
して調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １４６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｂ）１,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド １,３−ジメチルインドールの代わりに１,５−ジメチル−１Ｈ−インドールを
用いる以外、調製例４０（ｂ）の操作に従って、標記化合物（９９％）を明黄褐
色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｃ）１,６−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール １,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシアルデヒドの代わりに
１,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いる以外
、調製例３６の操作に従って、標記化合物（９５％）を油として調製した：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ １８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】 調製例５１ １−ベンジル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの調製 ａ）３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール インドール−３−カルボキシアルデヒド（５.４ｇ、３４.１ミリモル）のＭｅ
ＯＨ（３０mＬ）中溶液に、２.０Ｍ ＣＨ３ＮＨ２のＭｅＯＨ中溶液（５１.３m
Ｌ、１０２.６ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜攪拌し、ついで明黄
色油まで濃縮した。この油をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ４（１.
３ｇ、３４.１ミリモル）を加えた。１６時間後、反応物をスラリーにまで濃縮
し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に溶かした。水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ
２００mＬ）で抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて
濃縮した。高真空下で乾燥させて標記化合物（５.２ｇ、９４％）を淡黄色油と
して得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】 ｂ）３−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ−メチルアミノメチル]−１Ｈ−
インドール Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（８.９ｇ、３５.７ミ
リモル）を３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（５.２ｇ、３２.５ミ
リモル）およびトリエチルアミン（５.０mＬ、６５.７ミリモル）のＤＭＦ（１
００mＬ）中溶液に室温で添加した。反応物を一夜攪拌し、ついで減圧下で濃縮
した。残渣を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合した抽出液をＮａ ２ ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物（７.０ｇ、７４％）を
灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】 ｃ）３−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ−メチルアミノメチル]−１−ベ
ンジル−１Ｈ−インドール ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０.１５ｇ、３.８ミリモル）を、３−[Ｎ−(ベ
ンジルオキシカルボニル)−Ｎ−メチルアミノメチル]−１Ｈ−インドール（０.
７ｇ、２.５ミリモル）のＤＭＦ（２５mＬ）中溶液に、０℃で数回にわけて添加
し、気体を発生させた。ＮａＨの添加が終了したならば、臭化ベンジル（１.２m
Ｌ、１０.０ミリモル）を０℃で添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、つ
いで室温で一夜攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した
抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）に付して標記化合物（０.９ｇ
、９３％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
。
【０１７２】 ｄ）１−ベンジル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール ３−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ−メチルアミノメチル]−１−ベン
ジル−１Ｈ−インドール（０.９ｇ、２.３ミリモル）を、パール容器中、室温で
のパールマン触媒（約０.３０ｇ）のＭｅＯＨ中懸濁液に添加した。反応物を５
０ p.s.i.のＨ２下に置き、５時間振盪した。混合物をセライトを介して濾過し
、濾過パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して標記化合物（０.５ｇ、８
６％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】 調製例５２ ２−フェニルアミノ−３−ブロモピリジンの調製 ２,５−ジブロモピリジン（１０.２ｇ、４３ミリモル）のアニリン（２５mＬ
）中混合液を攪拌し、３時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、アニリンの
大部分を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液を１.０Ｎ Ｎ
ａ２ＣＯ３で、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で
濃縮した。石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させ、標記
化合物（７.２０ｇ、６７％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈz，ＣＤＣｌ３）δ ８.２５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，１
Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，４Ｈ）、７.１１（ｍ，１Ｈ）、６.７９（ｂｒｓ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】 調製例５３ １,２−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール ａ）１,２−ジメチルインドール−３−カルボキシアルデヒド ＰＯＣｌ３（７.０mＬ、７５ミリモル）のＤＭＦ（１００mＬ）中溶液を０℃
で５分間攪拌し、ついで１,２−ジメチルインドール（１０.０ｇ、６９ミリモル
）を一度に加えた。反応物を室温に加温し、４時間攪拌した。混濁したスラリー
を氷水（３００mＬ）中に注ぎ、フラスコをさらに水（５０ｍＬ）ですすいだ。
その水性混合物をＮａＯＨ（１３.２ｇ、３３０ミリモル）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ
）中溶液で塩基性にし、混濁した懸濁液を濾過して固体を集めた。これを水で洗
浄し、減圧下で乾燥させ、標記化合物（１１.５９ｇ、９７％）を灰白色固体と
して得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ １０.０７（ｓ，１Ｈ）
、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈz，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈz，１Ｈ）、
７.２１（dｔ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）。 ｂ）１,２−ジメチル−３−(メチルイミノメチル)−１Ｈ−インドール １,２−ジメチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１１.５０ｇ、６６
.４ミリモル）に、２Ｍメチルアミンのメタノール中溶液（１００mＬ、２００ミ
リモル）に加えた。反応物を室温で４時間攪拌し、ついで濃縮乾固させ、粗標記
化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝
１.４Ｈz，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７
.８Ｈz，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，
３Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】 ｃ）１,２−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール １,２−ジメチル−３−(メチルイミノメチル)−１Ｈ−インドールをエタノー
ル（２００mＬ）に溶かし、ＮａＢＨ４（２.６ｇ、６８.７ミリモル）を室温で
攪拌しながら数回に分けて添加した（気体が激しく発生した）。１６時間後、反
応物を減圧下で濃縮し、残渣を水性１.０Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で塩基性に
した。混合物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で抽出し、合したＥｔ２Ｏ抽出液をブラ
インで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー（５−１０％（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３ ）に付して精製し、標記化合物（８.４７ｇ、６８％）を油として得、それを冷
凍装置で固化させた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.６０（ｄ
，Ｊ＝７.７Ｈz，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ）、７.１９（ｔ，
１Ｈ）、７.１２（ｔ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、
２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】 調製例５４ ３−(メチルアミノメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェンの調製 ２Ｍメチルアミンのメタノール中攪拌溶液（７５ミリモル、１５０ミリモル）
に、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（５.３ｇ、３３ミリモ
ル）およびＨＯＡｃ（４.３mＬ、７５ミリモル）を添加した。反応物を室温で１
時間攪拌し、ついでＮａＢＨ３ＣＮ（２.１ｇ、３３ミリモル）を５分間にわた
って少しずつ添加した。反応物をさらに１６時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮し
た。残渣をＥｔ２Ｏ（３００mＬ）に溶かし、１.０Ｎ ＮａＯＨ（３００mＬ）で
、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。シリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（５％（５％ ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／Ｃ
ＨＣｌ３）に付して精製し、標記化合物（２.８１ｇ、４８％）を褐色がかった
油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.８７（２ｄ，２
Ｈ）、７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，２Ｈ）、２.
５６（ｓ，３Ｈ）、１.５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１７７】 調製例５５ ５−ブロモ−２,２'−ジピリジルアミンの調製 臭素（３.０mＬ、５８.２ミリモル）を２,２'−ジピリジルアミン（１０ｇ、
５８.４ミリモル）のＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に１５分間にわたって
滴下した。反応物は速やかに混濁した懸濁液となった。２時間後、反応物を減圧
下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０.５％（
５％ ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ３）により精製した。得られた残渣を
ヘキサンでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて標記化合物（１.７７ｇ、１
２％）を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ
９.８８（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz，１
Ｈ）、７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｔ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈ
z，１Ｈ）、６.９０（ｔ，１Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５０.０（Ｍ＋Ｈ）
＋。５,５'−ジブロモ−２,２'−ジピリジルアミン（４.０４ｇ、２１％）もま
た、ヘキサンでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、白色固体として単離し
た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ １０.０８（ｓ，１Ｈ）、８.
３２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz，２Ｈ）、７.８８（ｄｄ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝
９.０Ｈz，２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２８.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】 調製例５６ ２−(メチルアミノメチル)−３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェンの調製 １,２−ジメチルインドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに３−メチ
ルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（７.４０ｇ、４２ミリモ
ル）を用いる以外、調製例５３（ｂ）および（ｃ）の操作に従って、標記化合物
（６.０２ｇ、７５％）を淡黄色油として調製し、それを冷凍装置で固化させた
：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.７７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，１
Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈz，１Ｈ）、７.３４（ｔ，１Ｈ）、７.２８（
ｔ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ
）、１.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１７９】 調製例５７ ２−メチル−３−(メチルアミノメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェンの調製 ａ）２−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−カルボキシアルデヒド ＳｎＣｌ４（２０mＬ、６７ミリモル）を、アルゴン下、０℃で２−メチルベ
ンゾ[ｂ]チオフェン（５.０ｇ、３３.７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７５mＬ）
中攪拌溶液に、５分間にわたって添加した。１５分経過後、ジクロロメチルメチ
ルエーテル（３.７mＬ、４１ミリモル）を添加した。反応物は黄色がかった懸濁
液となった。反応物を室温まで加温し、１６時間攪拌し、ついで氷水（２００ｍ
Ｌ）上に注いだ。水性混合物を１.０ＮＨＣｌ（１００mＬ）で酸性にし、攪拌し
て懸濁液を溶解させた。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃
縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘ
キサン）に付して精製し、標記化合物（５.８３ｇ、９８％）を白色結晶固体と
して得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ １０.３８（ｓ，１Ｈ）
、８.６１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ）、
７.４８（ｔ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）。
【０１８０】 ｂ）２−メチル−３−(メチルアミノメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン １,２−ジメチルインドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに２−メチ
ルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（５.０ｇ、２８.４ミリモ
ル）を用いる以外、調製例５３（ｂ）および（ｃ）の操作に従って、標記化合物
（４.８９ｇ、９０％）を油として調製し、それを冷凍装置で固化させた：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈz，１Ｈ）、
７.７５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈz，１Ｈ）、７.３７（ｔ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，１
Ｈ）、３.９５（ｓ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】 調製例５８ ３,４−ジメチル−２−(メチルアミノメチル)チエノ[２,３−ｂ]チオフェンの調
製 １−メチルインドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに３,４−ジメチ
ルチエノ[２,３−ｂ]チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（０.５ｇ、２.５
ミリモル）を用いる以外、調製例２４（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.
２８ｇ、５３％）を無色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１２（Ｍ＋
Ｈ）＋。
【０１８２】 調製例５９ １−メチル−２−(メチルアミノメチル)ナフタレンの調製 ａ）Ｎ,１−ジメチルナフタレン−２−カルボキシアミド ３−メチル−２−インデン−２−カルボン酸の代わりに１−メチルナフタレン
−２−カルボン酸（J.Ｏrg.Ｃhem. １９６５、２２、３８６９；０.３ｇ、１.６
ミリモル）を用いる以外、 調製例２０（ａ）の操作に従って、標記化合物（０
.３ｇ、９４％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２００（Ｍ＋
Ｈ）＋。 ｂ）１−メチル−２−(メチルアミノメチル)ナフタレン Ｎ,３−ジメチルインデン−２−カルボキシアミドの代わりにＮ,１−ジメチル
ナフタレン−２−カルボキシアミド（０.３ｇ、１.５ミリモル）を用いる以外、
調製例２０（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.１ｇ、３６％）を無色油と
して調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】 調製例６０ １−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンの
調製 ａ）１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン ３−メチルインドールの代わりに７−アザインドール（２.２８ｇ、１.８３ミ
リモル）を用いる以外、調製例４０（ａ）の操作に従って、標記化合物（１.４
ｇ、５８％）を黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １３３（Ｍ＋Ｈ）
＋。 ｂ）１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒ
ド １,３−ジメチルインドールの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]
ピリジン（０.７ｇ、５.３ミリモル）を用いる以外、調製例４０（ｂ）の操作に
従って、標記化合物（０.４ｇ、４７％）を白色固体として調製した：ＭＳ（Ｅ
Ｓ）ｍ／ｅ １６１（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｃ）１−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジ
ン １,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（
０.４ｇ、２.５ミリモル）を用いる以外、調製例４０（ｃ）の操作に従って、標
記化合物（０.２ｇ、４５％）を黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １
７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】 調製例６１ ２,３−ジヒドロ−８−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−３a−アザシクロペンタ[
ａ]インデンの調製 ａ）２,３−ジヒドロ−１Ｈ−３a−アザシクロペンタ[ａ]インデン−８−カルボ
キシアルデヒド １,３−ジメチルインドールの代わりに２,３−ジヒドロ−１Ｈ−３a−アザシ
クロペンタ[ａ]インデン（J.Ｍed.Ｃhem. １９６５、８、７００；０.２４ｇ、
１.５３ミリモル）を用いる以外、調製例４０（ｂ）の操作に従って、標記化合
物（０.１７ｇ、６０％）を黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８
６（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｂ）２,３−ジヒドロ−８−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−３a−アザシクロペン
タ[ａ]インデン １,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−３a−アザシクロペンタ[ａ]インデン−８−カルボキシ
アルデヒド（０.１７ｇ、０.９２ミリモル）を用いる以外、調製例４０（ｃ）の
操作に従って、標記化合物（０.１ｇ、５４％）を黄色油として調製した：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】 以下の実施例は、中間化合物、例えば上記した調製例に記載の化合物から本発
明の生物学的に活性な化合物を調製するための方法を説明する。
【０１８６】 実施例１ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 ＥＤＣ（０.７０ｇ、３.７ミリモル）を室温での(Ｅ)−３−(６−アミノピリ
ジン−３−イル)アクリル酸（０.６１ｇ、３.７ミリモル）、１−メチル−２−(
メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（０.６５ｇ、３.７ミリモル）、ＨＯ
Ｂｔ・Ｈ２Ｏ（０.５０ｇ、３.７ミリモル）およびトリエチルアミン（０.５２m
Ｌ、３.７ミリモル）のＤＭＦ（３０mＬ）中溶液に添加した。反応物を一夜攪拌
し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を５％ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた
。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ）に付して無色半固体を得、それをＥｔ２Ｏでトリチュレートし、乾燥させた。
標記化合物（１.０ｇ、８３％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈz，ＣＤＣｌ３）δ ８.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４５−７.７０（ｍ，３Ｈ
）、７.００−７.３０（ｍ，３Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈz，１Ｈ）、
６.３０−６.５０（ｍ，２Ｈ）、４.８９（ｓ，２Ｈ）、４.６７（ｂｒｓ，２Ｈ
）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２１
（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０.４０Ｈ２Ｏとして）：計算
値（％）Ｃ，６９.６６；Ｈ，６.４０；Ｎ，１７.１０：測定値（％）Ｃ，６９.
９９；Ｈ，６.２７；Ｎ、１６.８４
【０１８７】 実施例２ (Ｅ)−３−(４−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−イン
ドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 ＥＤＣ（２１８ｍｇ、１.１４ミリモル）を室温での４−アミノ桂皮酸塩酸塩
（２２０ｍｇ、１.１０ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)−
１Ｈ−インドール（０.２０ｇ、１.１５ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１５４
ｍｇ、１.１４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２０mＬ、１.４３ミリモ
ル）のＤＭＦ（２０mＬ）中溶液に添加した。反応物を一夜攪拌し、ついで減圧
下で濃縮した。残渣を５％ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合
した有機抽出液をブラインで洗浄し（２ｘ３０mＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ
た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ ２ ）に付して、標記化合物（６８ｍｇ、１９％）を黄色泡沫体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６、３３０Ｋ）δ ７.４６（ｄ，Ｊ＝７.
８Ｈz，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈz，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.
３Ｈz，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ）、７.０６−７.１５（ｍ，
１Ｈ）、６.９４−７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈz，１Ｈ
）、６.５８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz，２Ｈ）、６.３３（ｓ，１Ｈ）、５.２５（ｂ
ｒｓ，２Ｈ）、４.８５（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.０２（ｓ，３
Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ
３Ｏ・０.２０Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）Ｃ，７４.３７；Ｈ，６.６８；Ｎ
，１３.０１：測定値（％）Ｃ，７４.２１；Ｈ，６.６０；Ｎ，１２.８０
【０１８８】 実施例３ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−(ピリジン−３−イル)アクリルアミドの調製 ＥＤＣ（０.２２ｇ、１.１４ミリモル）を室温でのトランス−３−(３−ピリ
ジル)アクリル酸（０.１７ｇ、１.１４ミリモル）、１−メチル−２−(メチルア
ミノメチル)−１Ｈ−インドール（０.２０ｇ、１.１５ミリモル）およびＨＯＢ
ｔ・Ｈ２Ｏ（０.１５ｇ、１.１１ミリモル）のＤＭＦ（１０mＬ）中溶液に添加
した。反応物を一夜攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を５％ＮａＨＣＯ３ で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に、つづいて分取用ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）に付し、標記化合物（０.１４ｇ、４０％）を白色固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨz，ＣＤＣｌ３）はアミド回転異性体が約８：１で混合して
いることを示した；主たる回転異性体として：δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.５
９（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈz，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈz，１Ｈ）、７.７６
（ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈz，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ）、７.３８
−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.０８−７.１７（
ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈz，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、４
.９４（ｓ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ・０.２０Ｈ２Ｏ
として）：計算値（％）Ｃ，７３.８６；Ｈ，６.３３；Ｎ，１３.６０：測定値
（％）Ｃ，７３.５２；Ｈ，６.３２；Ｎ，１３.４３
【０１８９】 実施例４ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)アクリルアミドの調製 ａ）(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチ
ル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)アクリルアミド ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１.２ミリモル）を室温での(Ｅ)−３−(６−アミノピリ
ジン−３−イル)アクリル酸（１６４ｍｇ、１.０ミリモル）、１−メチル−３−
(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾール（２１０ｍｇ、１.２ミリモル）、
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１６２ｍｇ、１.２ミリモル）および Ｅｔ３Ｎ（０.２８mＬ
、２.０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５mＬ）中溶液に加えた。１８時間後、混合物
を濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＨ／
ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（２３８ｍｇ、７４％）を白色泡沫体として得
た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.２４（ｍ，１Ｈ）、７.９
０（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｍ，
１Ｈ）、６.７３（ｍ，１Ｈ）、６.５０（ｍ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、
４.８３（ｂｓ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（
ＥＳ）ｍ／ｅ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】 実施例５ (Ｅ)−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−
７−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル
)アクリルアミドの調製 ａ）(Ｅ)−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン
−７−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチ
ル)アクリルアミド ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１.２ミリモル）を室温での(Ｅ)−３−(３,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−７−イル)アクリル酸（２
０６ｍｇ、１.０ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−
インドール（２０９ｍｇ、１.２ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１６２ｍｇ、
１.２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.２１mＬ、１.５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（
５mＬ）中溶液に加えた。１８時間後、混合物を濃縮した。シリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して標記化合物
（２３８ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ｄ ６ −ＤＭＳＯ）δ ７.９９−６.９５（ｍ，８Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、４.
８２（ｓ，２Ｈ）、４.１１（ｂｓ，２Ｈ）、３.７２（ｂｓ，３Ｈ）、３.６７
（ｂｓ，２Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）；副回転異性体では：δ ６.１５（ｓ，
１Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、２.９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３
６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】 実施例６ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)]−
３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)アクリルア
ミドの調製 ａ） (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチ
ル)]−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)アク
リルアミド ＥＤＣ（２０３ｍｇ、１.０６ミリモル）を室温での(Ｅ)−３−(５,６,７,８
−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)アクリル酸（１８０ｍｇ、０
.８８ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール
（１８５ｍｇ、１.０６ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１４３ｍｇ、１.０６ミ
リモル）およびＥｔ３Ｎ（０.３１mＬ、２.２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５mＬ）
中溶液に添加した。１８時間後、混合物を濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付し、標記化合物（２２
２ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ ７.９９−６.８２（ｍ，８Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、４.８２（
ｓ，２Ｈ）、３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｍ，３Ｈ）、３.０７（ｍ，３Ｈ
）、２.７３（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｍ，２Ｈ）；副生成物では：δ ６.１６（
ｓ，１Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】 実施例７ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(チエノ[２,３
−ｂ]チオフェン−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 ａ） (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(チエノ[
２,３−ｂ]チオフェン−２−イルメチル)アクリルアミド ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１.２ミリモル）を室温での(Ｅ)−３−(６−アミノピリ
ジン−３−イル)アクリル酸（１６４ｍｇ、１.０ミリモル）、２−(メチルアミ
ノメチル)チエノ[２,３−ｂ]チオフェン（２２０ｍｇ、１.２ミリモル）、ＨＯ
Ｂｔ ・Ｈ２Ｏ（１６２ｍｇ、１.２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.３５mＬ、２
.５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５mＬ）中溶液に添加した。１８時間後、混合物を
濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃ）に付して標記化合物（１３８ｍｇ、４２％）を黄褐色固体として得た： １ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８.１５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，
１Ｈ）、７.８４（ｂｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈz，１Ｈ）、７.４
３（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈz，１Ｈ）、７.２７（ｍ，２Ｈ）、６.４４（ｍ，２Ｈ）
、４.７５（ｓ，２Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）；副回転異性体では：δ ５.００
（ｓ，２Ｈ）、２.９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
。
【０１９３】 実施例８ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(チエノ[３,２
−ｂ]チオフェン−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 ａ）(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(チエノ[３
,２−ｂ]チオフェン−２−イルメチル)アクリルアミド ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１.２ミリモル）を室温での(Ｅ)−３−(６−アミノピリ
ジン−３−イル)アクリル酸（１６４ｍｇ、１.０ミリモル）、２−(メチルアミ
ノメチル)チエノ[３,２−ｂ]チオフェン（２２０ｍｇ、１.２ミリモル）、ＨＯ
Ｂｔ・Ｈ２Ｏ（１６２ｍｇ、１.２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.３５mＬ、２.
５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５mＬ）中溶液に加えた。１８時間後、混合物をＨ
２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）させて濃縮した。固体をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶かし、濾過した。
濾液を略１／３の体積に濃縮した。沈殿物を濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、
減圧下で乾燥させて標記化合物（１３９ｍｇ、４２％）を明黄褐色固体として得
た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８.１５（ｄ，Ｊ＝２.０
Ｈz，１Ｈ）、７.８３（ｂｄ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈz，１Ｈ）、
７.４０（ｍ，３Ｈ）、６.４５（ｍ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、３.１３（
ｓ，３Ｈ）；副回転異性体では：δ ５.００（ｓ，２Ｈ）、２.９５（ｓ，３Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】 実施例９ (Ｅ)−３−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ
−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 ａ）(Ｅ)−３−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−Ｎ−メチル
−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１.２ミリモル）を室温での(Ｅ)−３−(３Ｈ−イミダゾ
[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)アクリル酸（１８９ｍｇ、１.０ミリモル）、
１−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（２０９ｍｇ、１.
２ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１６２ｍｇ、１.２ミリモル）およびＥｔ３
Ｎ（０.２８mＬ、２.０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５mＬ）中溶液に添加した。１
８時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈した。標記化合物（１９３ｍｇ、５６％）を濾
過により白色固体として集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させた：１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨz，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，
２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈz，１Ｈ）、７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.１
３（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，
２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）；副回転異性体では：δ
８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，２Ｈ）、６.１９（ｓ，１Ｈ）、５.１０（
ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】 実施例１０ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(６−メチル−
６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−５−イルメチル)アクリルアミドの調製 ａ）(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(６−メチ
ル−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−５−イルメチル)アクリルアミド ＥＤＣ（１３２ｍｇ、０.６９ミリモル）を室温での(Ｅ)−３−(６−アミノピ
リジン−３−イル)アクリル酸（９５ｍｇ、０.５８ミリモル）、６−メチル−５
−(メチルアミノメチル)−６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール（１４２ｍｇ、０.
６９ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９３ｍｇ、０.６９ミリモル）およびＥｔ
３Ｎ（０.１６mＬ、１.１６ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（３mＬ）中溶液に加えた。
１８時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、濾過に
より集めて標記化合物（６５ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨz，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ
＝８.１Ｈz，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈz，１Ｈ）、６.９６（ｍ，２
Ｈ）、６.４３（ｍ，３Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.
００（ｓ，３Ｈ）；副回転異性体では：δ ４.８７（ｓ，２Ｈ）、２.９０（ｓ
，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】 実施例１１ (Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
(２−アミノピリミジン−５−イル)アクリル酸（０.５０ｇ、３.０ミリモル）を
用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.８６ｇ、８９％）を灰
白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】 実施例１２ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２
−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに２−(メチルア
ミノメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（０.４７ｇ、２.６８ミリモル）を用いる以
外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.７１ｇ、９１％）を灰白色固体
として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】 実施例１３ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−ブテンアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸（０.４０ｇ、２.２４
ミリモル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.６５ｇ、
８７％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５（Ｍ＋Ｈ）
＋。
【０１９９】 実施例１４ (Ｅ)−３−(６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
(６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸（０.４０ｇ、２.２４
ミリモル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.７０ｇ、
９４％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５（Ｍ＋Ｈ）
＋。
【０２００】 実施例１５ (Ｅ)−３−(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸（１.００ｇ、５.６２
ミリモル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（１.７８ｇ、
９５％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５（Ｍ＋Ｈ）
＋。
【０２０１】 実施例１６ (Ｅ)−３−[６−アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−
メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル
−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]アクリルアミド（０.５０ｇ、１.５６ミ
リモル）およびＮａＨＣＯ３（０.５１ｇ、６.０９ミリモル）のＴＨＦ（７５m
Ｌ）中攪拌懸濁液に、無水酢酸（０.３８ｇ、３.７４ミリモル）を添加した。反
応物を２４時間加熱還流し、ついで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、シリ
カゲル（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９５：５））上で精製し、標記化合物（０.
５４ｇ、９６ ％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６３（Ｍ＋
Ｈ）＋。
【０２０２】 実施例１７ (Ｅ)−３−(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[ｂ]チ
オフェン−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸（０.４０ｇ、２.２４
ミリモル）を用い、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わり
に２−(メチルアミノメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（０.４４ｇ、２.４７ミリモ
ル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.６９ｇ、９１％
）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】 実施例１８ (Ｅ)−３−(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(
ナフタレン−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸（０.４０ｇ、２.２４
ミリモル）を用い、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わり
に２−(メチルアミノメチル)ナフタレン（０.４２ｇ、２.４７ミリモル）を用い
る以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.６５ｇ、８７％）を灰白色
固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】 実施例１９ (Ｅ)−３−[６−アセチルアミノ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル
−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル
−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]アクリルアミドの代わりに(Ｅ)−３−(
６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド（０.４７ｇ、１.４ミリモ
ル）を用いる以外、実施例１６の操作に従って、標記化合物（０.４９ｇ、９３
％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】 実施例２０ (Ｅ)−３−[６−アミノ−５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メ
チル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの
調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
[６−アミノ−５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]アクリル酸（０.４
０ｇ、２.１ミリモル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（
０.５６ｇ、７７％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】 実施例２１ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
アクリルアミドの調製 ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリ
ルアミド 調製例１からの５℃での１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（
０.７８ｇ、４,５ミリモル）およびトリエチルアミン（１.４mＬ、１０.０ミリ
モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０mＬ）中溶液に、塩化アクリルオキシ（０.４１mＬ
、４.９５ミリモル）を添加した。４５分後、反応溶液をＨ２Ｏ上に注ぎ、層を
分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を黄色油と
して得た。これをさらに精製することなく直接使用した。 ｂ）(Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)
−３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−
イル)アクリルアミド アクリル酸ベンジルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インド
ール−２−イルメチル)アクリルアミド（０.９０ｇ、３.９６ミリモル）を用い
、２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−
１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オン（０.６０ｇ、２.６４ミリモル）を用い
る以外、調製例２（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.８５ｇ、８６％）を
灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】 実施例２２ (Ｅ)−３−[６−アミノ−５−[(２−ヒドロキシエチルアミノ)カルボニル]ピリ
ジン−３−イル]−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ
−メチルアクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
[６−アミノ−５−[(２−ヒドロキシエチルアミノ)カルボニル]ピリジン−３−
イル]アクリル酸（１.３５ｇ、５.４ミリモル）を用いる以外、実施例１の操作
に従って、標記化合物（１.９５ｇ、８９％）を灰白色固体として調製した：Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】 実施例２３ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−(３−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド[２,３−ｄ]ピ
リミジン−６−イル)アクリルアミドの調製 ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリ
ルアミド ５℃での調製例１からの１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（
０.９６ｇ、５.５ミリモル）およびトリエチルアミン（１.５４mＬ、１１.０ミ
リモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０mＬ）中溶液に、塩化アクリルオキシ（０.４８m
Ｌ、６.０ミリモル）を添加した。４５分後、反応溶液Ｈ２Ｏ上に注ぎ、層を分
離した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標記化合物を黄色油とし
て得た。これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２０９】 ｂ）(Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)
−３−(３−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド[２,３−ｄ
]ピリミジン−６−イル)アクリルアミド アクリル酸ベンジルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インド
ール−２−イルメチル)アクリルアミド（１.２５ｇ、５.５ミリモル）を用い、
２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに６−ブロモ−３−メチル−３,４−
ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２−オン（０.８０ｇ、３.３
ミリモル）を用いる以外、調製例２（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.６
２ｇ、４９％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９０（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【０２１０】 実施例２４ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル−
４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−５−イルメチル)アクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに４−メチル−５
−(メチルアミノメチル)−４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール（０.６０ｇ、３.
３ミリモル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.９０ｇ
、９２％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２７（Ｍ＋Ｈ
）＋。
【０２１１】 実施例２６ (Ｅ)−３−[６−アミノピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−
１Ｈ−インデン−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 ＥＤＣ（０.３８３ｇ、２.０ミリモル）を室温での(Ｅ)−３−(６−アミノピ
リジン−３−イル)アクリル酸（０.３２８ｇ、２.０ミリモル）、３−メチル−
２−(メチルアミノメチル)インデン塩酸塩（０.４２０ｇ、２.０ミリモル）、Ｈ
ＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０.３０６ｇ、２.０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.
５７mＬ、４.０ミリモル）の無水ＤＭＦ（１８mＬ）中溶液に添加した。反応物
を一夜攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を５％ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥さ
せた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）に付して標記化合物（０.３３ｇ、５２％）を無色固体として得た：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２０.２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ・０.
４Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）Ｃ，７３.５７；Ｈ，６.７２；Ｎ，１２.８６
：測定値（％）Ｃ，７３.９４；Ｈ，６.９２；Ｎ，１２.５０
【０２１２】 実施例２７ (Ｅ)−３−[６−アミノピリジン−３−イル]−Ｎ−(１Ｈ−インデン−２−イル
メチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン塩酸塩の代わりに２−(メチ
ルアミノメチル)インデン塩酸塩を用いる以外、実施例２６の操作に従って、標
記化合物（０.２３ｇ、３８％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
３０６.２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ・０.１２５Ｈ２Ｏとし
て）：計算値（％）Ｃ，７４.１８；Ｈ，６.３０；Ｎ，１３.６４：測定値（％
）Ｃ，７４.２１；Ｈ，６.２５；Ｎ，１３.２７
【０２１３】 実施例２８ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−１−メチル
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン塩酸塩の代わりに４−メトキ
シ−１−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール塩酸塩を用いる
以外、実施例２６の操作に従って、標記化合物（０.１１５ｇ、６８％）を灰白
色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５１.２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ
２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２として）：計算値（％）Ｃ，６８.５５；Ｈ，６.３２；Ｎ，
１５.９８：測定値（％）Ｃ，６８.１５；Ｈ，６.３３；Ｎ，１５.７３
【０２１４】 実施例２９ (Ｅ)−３−[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(３
−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 実施例２６からの(Ｅ)−３−[６−アミノピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−
Ｎ−(３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル)アクリルアミド（０.１５
９ｇ、０.５ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０mＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（０.
１２６ｇ、１.５ミリモル）を、つづいて無水酢酸（０.１５３ｇ、０.１５ミリ
モル）を添加した。混合物を４０時間加熱還流し、ついで減圧下で濃縮した。残
渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間に分配し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過
して濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして標記化合物（０.
１３５ｇ、７４.８％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６２.
２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２・０.２５Ｈ２Ｏとして）：
計算値（％）Ｃ，７２.２０；Ｈ，６.４７；Ｎ，１１.４７：測定値（％）Ｃ，
７２.４２；Ｈ，６.４５；Ｎ，１１.０７
【０２１５】 実施例３０ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,４−ジメチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)−インデン塩酸塩の代わりに１,４−
ジメチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール塩酸塩を用いる以外、
実施例２６の操作に従って、標記化合物（０.０８８ｇ、５２.７％）を灰白色固
体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ２０
Ｈ２２Ｎ４Ｏ・０.１２５Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）Ｃ，７１.３５；Ｈ，６
.６６；Ｎ，１６.６４：測定値（％）Ｃ，７１.２３；Ｈ，６.６５；Ｎ，１６.
６７
【０２１６】 実施例３１ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル)−３−
(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)ア
クリルアミドの調製 ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル)−アクリ
ルアミド ０℃での調製例１９からの３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン塩
酸塩（０.１３２ｇ、０.６３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１９ｇ、
１.８９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６mＬ）中溶液に、塩化アクリルオキシ（
０.０６mＬ、０. ７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を添加した。反
応物を０℃で１時間攪拌し、ついで水中に注いだ。層を分離し、有機層をブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して標記化合物（０.１４
５ｇ、定量）を油状固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２８.２（Ｍ＋Ｈ）
＋。
【０２１７】 ｂ）(Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル)−
３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イ
ル)アクリルアミド 調製例１５からの６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン
−２−オン（０.０９６ｇ、０.４２ミリモル）およびＮ−メチル−Ｎ−(３−メ
チル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル)アクリルアミド（０.１４１ｇ、０.６
２ミリモル）のプロピオニトリル（１０mＬ）中混合物を（ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ（
０.１５mＬ、０.０８ミリモル）、酢酸パラジウム（０.０１４ｇ、０.０６２ミ
リモル）および（ｏ−トリル)３Ｐ（０.０２５ｇ、０.０８ミリモル）で処理し
、得られた混合物を緩やかに加熱還流した。１８時間後、反応物を冷却し、セラ
イトを介して濾過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して標記化合物（０.０６ｇ、４１％）を
ガラス状固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分
析（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２・１.２５Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）Ｃ，６９.７
６；Ｈ，６.４１；Ｎ，１０.６１：測定値（％）Ｃ，６９.８６；Ｈ，６.６７；
Ｎ，１０.５１
【０２１８】 実施例３２ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インド
ール−２−イルメチル)−Ｎ−プロピルアクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに１−メ
チル−２−(プロピルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（０.２ｇ,１ミリモル）
を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.１４ｇ、４０％）を
白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】 実施例３３ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−フルオロ−１−メチル
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに５−フ
ルオロ−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（０.１９２ｇ、１ミリ
モル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.１ｇ、３０％
）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】 実施例３４ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(ナフタレン−
１−イルメチル)アクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりにＮ−メ
チル−１−(メチルアミノメチル)ナフタレン塩酸塩（０.２ｇ、１ミリモル）を
用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.０９ｇ、２８％）を白
色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】 実施例３５ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾフラン−２−イルメ
チル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに２−(
メチルアミノメチル)ベンゾフラン（０.１７ｇ,１.１ミリモル）を用いる以外、
実施例１の操作に従って、標記化合物（０.１０ｇ、３０％）を白色固体として
調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】 実施例３６ (Ｅ)−Ｎ−メチル−３−[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−(１−
メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリル酸（０.１５ｇ、０.８４ミリ
モル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.１ｇ、３７％
）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】 実施例３７ (Ｅ)−３−[６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１
−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
[６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリル酸（０.２０ｇ、１.０ミリ
モル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.２２ｇ、６３
％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】 実施例３８ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−(１−
メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに２−(
シクロプロピルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−インドール（０.２２ｇ、１.１ミ
リモル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.１５４ｇ、
５３％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
。
【０２２５】 実施例３９ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(キノリン−３
−イルメチル)アクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに３−(
メチルアミノメチル)キノリン（０.１７２ｇ、１ミリモル）を用いる以外、実施
例１の操作に従って、標記化合物（０.１００ｇ、３１％）を白色固体として調
製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】 実施例４０ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−(６−メチルピリジン−３−イル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
(６−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸（０.１８ｇ、１.１ミリモル）を用
いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.１１ｇ、３１％）を白色
固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】 実施例４１ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−[６−(２−オキソプロピルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリルアミドの調製 実施例１からの(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ
−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド（０.１２
ｇ、０.３２ミリモル）のＤＭＦ（１mＬ）中溶液に、ＮａＨ（１４ｍｇ、油中６
０％分散液、０.３５ミリモル）および１−ブロモ−２,２−ジメトキシ−プロパ
ン（０.０５mＬ、０.３７ミリモル）を添加した。室温で１８時間経過後、ＴＬ
Ｃ分析によれば、反応は完了した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を逆相分取用Ｈ
ＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃombi Ｐrep ＯＤＳ−Ａ、１０％ないし９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ ２ Ｏ＋０.１％TＦＡ）に付して精製し、標記化合物（１１.６ｍｇ）を淡黄色油
として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＭｅＯＨ−ｄ４、回転異性体の２：１
混合物、副回転異性体を下線で示す）δ ９.２８および９.２２（ｓ，１Ｈ）、
８.６０および８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.２５および８.１５（ｄ，１Ｈ）、７.
６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈz，１Ｈ）、７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，３Ｈ）
、７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，１Ｈ）、６.５５および６.２５（ｓ，１
Ｈ）、５.０５および４.９５（ｓ，２Ｈ）、３.７２および３.６８（ｓ，３Ｈ）
、３.５０および３.４８（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｓ，２Ｈ）、３.１５および３ .１０ （ｓ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ ３７６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。未反応の(
Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１
Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド（６８ｍｇ）も回収した。
【０２２８】 実施例４２ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−２−イ
ルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 ＥＤＣ（０.３０ｇ、１.５８ミリモル）を室温での３−(６−アミノピリジン
−３−イル)アクリル酸（０.２６ｇ、１.５８ミリモル）、２−(メチルアミノメ
チル)−１Ｈ−インドール（０.２３ｇ、１.４３ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ
（０.２１ｇ、１.５８ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５１m
Ｌ、２.８６ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中溶液に添加した。反応物を一夜攪
拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合
した有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付し、標
記化合物（０.３０ｇ、６８％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】 実施例４３ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−エチル−１Ｈ−インド
ール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 ＥＤＣ（０.８４ｇ、４.３８ミリモル）を室温での３−(６−アミノピリジン
−３−イル)アクリル酸（０.７２ｇ、４.３８ミリモル）、１−エチル−２−(メ
チルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（０.７５ｇ、３.９８ミリモル）、ＨＯ
Ｂｔ・Ｈ２Ｏ（０.５９ｇ、４.３８ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（１.４０mＬ、７.９６ミリモル）のＤＭＦ（３０mＬ）中溶液に添加した。反
応物を一夜攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた
。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）
に付し、標記化合物（０.４０ｇ、３０％）を明黄褐色固体として得た：ＭＳ（
ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】 実施例４４ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イルメチル)アクリルアミドの調製 ＥＤＣ（０.３５ｇ、１.８９ミリモル）を、室温での３−(６−アミノピリジ
ン−３−イル)アクリル酸（０.３１ｇ、１.８９ミリモル）、１−メチル−３−(
メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（０.３０ｇ、１.７２ミリモル）、Ｈ
ＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０.２４ｇ、１.８９ミリモル）およびジイソプロピルエチルア
ミン（０.６０mＬ、３.４４ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中溶液に添加した。
反応物を一夜攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ ）に付し、標記化合物（０.３０ｇ、５５％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（
ＥＳ）ｍ／ｅ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】 実施例４５ (Ｅ)−３−[６−((Ｅ)−ブト−２−エノイルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−
メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド クロトン酸無水物（０.２９mＬ、１.９６ミリモル）を、室温での(Ｅ)−３−(
６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インド
ール−２−イルメチル)アクリルアミド（０.１６ｇ、０.４９ミリモル）および
炭酸水素ナトリウム（０.２０ｇ、２.４５ミリモル）のＴＨＦ（３０mＬ）中溶
液に添加し、反応物を窒素下で加熱還流した。４８時間後、反応物を減圧下で濃
縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出液をＮａ２ＳＯ４ 上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物（０.１０ｇ、５３％）を黄褐色固
体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】 実施例４６ (Ｅ)−３−[６−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル
)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２
−イルメチル)アクリルアミドの調製 フタル酸無水物（０.８１ｇ、５.４８ミリモル）を、室温での(Ｅ)−３−(６
−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−イルメチル)アクリルアミド（０.４４ｇ、１.３７ミリモル）および炭
酸水素ナトリウム（０.５８ｇ、６.８５ミリモル）のＴＨＦ（７０mＬ）中溶液
に添加した。反応物を窒素下で加熱還流した。４８時間後、反応物を減圧下で濃
縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によ
り精製した。標記化合物（０.２１ｇ、３３％）を白色固体として得た：ＭＳ（
ＥＳ）ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】 実施例４７ (Ｅ)−３−[６−[(２−カルボキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−３−イル]−Ｎ
−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミ
ドの調製 フタル酸無水物（０.８１ｇ、５.４８ミリモル）を、室温での(Ｅ)−３−(６
−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−イルメチル)アクリルアミド（０.４４ｇ、１.３７ミリモル）および炭
酸水素ナトリウム（０.５８ｇ、６.８５ミリモル）のＴＨＦ（７０mＬ）中溶液
に添加し、反応物を窒素下で加熱還流した。４８時間後、反応物を減圧下で濃縮
し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付して、標記化合物（０.１０ｇ、１６％）を明黄色
固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】 実施例４８ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−[６−(プロピオニルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリルアミドの調製 プロピオン酸無水物（０.９０mＬ、７.０４ミリモル）を、室温での(Ｅ)−３
−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−イルメチル)アクリルアミド（０.５６ｇ、１.７６ミリモル）お
よび炭酸水素ナトリウム（０.７４ｇ、８.８ミリモル）のＴＨＦ（４０mＬ）中
溶液に添加し、反応物を窒素下で加熱還流した。４８時間後、反応物を減圧下で
濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出液をＮａ２ＳＯ ４ 上で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル）に付して標記化合物（０.３５ｇ、５３％）を白色固体として得た：
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】 実施例４９ (Ｅ)−３−[６−(３−エチルウレイド)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−
(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 イソシアン酸エチル（０.１３mＬ、１.６８ミリモル）を、室温での(Ｅ)−３
−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−イルメチル)アクリルアミド（０.２７ｇ、０.８４ミリモル）お
よびトリエチルアミン（０.２９mＬ、２.１ミリモル）のＤＭＦ（３０mＬ）中溶
液に添加した。反応物を６日間攪拌し、ついで減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ ４ 上で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル）に付して標記化合物（８０ｍｇ、２４％）を明黄色固体として得た：
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】 実施例５０ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−[６−(３−メチル−ウレイド)ピリジン−３−イル]アクリルアミドの調製 イソシアン酸メチル（０.１８mＬ、３.０５ミリモル）を、室温での(Ｅ)−３
−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−イルメチル)アクリルアミド（０.２０ｇ、０.６１ミリモル）お
よびトリエチルアミン（０.１７mＬ、１.２２ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中
溶液に添加した。反応物を５日間攪拌し、ついで減圧下で濃縮し、残渣を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（
酢酸エチル）に付して標記化合物（０.１０ｇ、４３％）を灰白色固体として得
た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】 実施例５１ (Ｅ)−３−[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１
−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)アクリルアミドの調製 無水酢酸（０.１２mＬ、１.２４ミリモル）を、室温での(Ｅ)−３−(６−アミ
ノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル
)−Ｎ−メチルアクリルアミド（０.１０ｇ、０.３１ミリモル）および炭酸水素
ナトリウム（０.１３ｇ、１.５５ミリモル）のＴＨＦ（２０mＬ）中溶液に添加
し、反応物を窒素下で加熱還流した。４８時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残
渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）
に付して標記化合物（５０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】 実施例５２ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−(
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 室温での(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸
塩酸塩（０.５ｇ、２.３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（３
０mＬ）中攪拌溶液に、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.
４２ｇ、２.４ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０.３２ｇ、２.４ミリモル）、
Ｅｔ３Ｎ（０.６６mＬ、４.７ミリモル）およびＥＤＣ（０.４６ｇ、２.４ミリ
モル）を加えた。２４時間攪拌した後、反応物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エ
チルに溶かし、溶液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃
縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ＣＨ
Ｃｌ３）に付し、つづいて酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、標記化合
物（０.５５ｇ、７５％）を灰白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３
３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.９
６（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ）
、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz，１Ｈ）、７.１４（ｔ，１Ｈ）、７.０３（ｔ，
１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、６.４０
（ｓ，１Ｈ）、６.１７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２３９】 実施例５３ ２−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−メチルアクリル酸塩酸塩の
代わりに２−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)アクリル酸塩酸塩（０.５
０ｇ、２.３ミリモル）を用いる以外、実施例５２の操作に従って、シリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ＣＨＣｌ３）に付して標
記化合物（０.５５ｇ、７５％）を灰白色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ ３３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ ７.７５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈz，１Ｈ
）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，１Ｈ）、７.１２（
ｔ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ）、６.
１７（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.２３（ｓ，１Ｈ）、５.１４
（ｓ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｓ，２
Ｈ）、２.８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】 実施例５４ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(ナフタレン−
２−イルメチル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸（０.３０ｇ、１.８ミ
リモル）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（２５mＬ）中攪拌溶液に、２−(メ
チルアミノメチル)ナフタレン（０.３４ｇ、２ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（
０.２７ｇ、２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.２８mＬ、２ミリモル）およびＥＤＣ
（０.３８ｇ、２ミリモル）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応物を減
圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その溶液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー（４％メタノール／ＣＨＣｌ３）に付して精製し、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１）でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて標記化合物（０
.４９ｇ、８１％）を灰白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１８.
０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】 実施例５５ (Ｅ)−３−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)アクリル酸塩酸塩（
０.７０ｇ、３.３ミリモル）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（３０mＬ）中
攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.４２mＬ、３ミリモル）、１−メチル−２−(メチル
アミノメチル)インドール（０.５０ｇ、２.９ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（
０.４１ｇ、３ミリモル）およびＤＣＣ（０.７０ｇ、３ミリモル）を添加した。
室温で１６時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶
かして濾過した。濾液を１.０Ｎ Ｎａ２ＣＯ３で、ついでブラインで洗浄し、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー（４％メタノール／ＣＨＣｌ３）に付して精製し、標記化合物（０
.７４ｇ、７４％）を淡黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５.
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】 実施例５６ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,３−ジメチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 １,３−ジメチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（０.６ｇ、
３.２ミリモル）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（２５mＬ）中攪拌溶液に、
(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸（０.５０ｇ、３ミリモ
ル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０.４３ｇ、３.２ミリモル）およびＤＣＣ（０.６６
ｇ、３.２ミリモル）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応物を減圧下
で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／
ＣＨＣｌ３）に付して精製し、標記化合物（０.８３ｇ、８３％）を灰白色固体
として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】 実施例５７ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−１,３−オキサジ
ン−６−イル)アクリルアミドの調製 ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリ
ルアミド ０℃での調製例１からの１−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−イン
ドール（１.０ｇ、５.７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.９mＬ、６.４ミリモル
）のＣＨ２Ｃｌ２（５０mＬ）中攪拌溶液に、塩化アクリルオキシ（０.５１mＬ
、６ミリモル）を５分間にわたって滴下した。反応物を０℃で１時間攪拌し、つ
いで氷水中に注いだ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
させて濃縮乾固させ、標記化合物（１.１９ｇ、９１％）を黄色油として得た。
これをさらに精製することなく使用した。ＴＬＣ（シリカゲル、５０％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０.３１。
【０２４４】 ｂ）(Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)
−３−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−１,３−オキ
サジン−６−イル)アクリルアミド Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリル
アミド（１.１９ｇ、５.２ミリモル）のプロピオニトリル（５０mＬ）中攪拌溶
液に、６−ブロモ−２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−
１,３−オキサジン（１.１ｇ、４.９ミリモル）、ＤＩＥＡ（１.７５mＬ、１０
ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０.５ミリモル）およびト
リ−ｏ−トリルホスフィン（３０４ｍｇ、１.０ミリモル）を添加した。反応物
にアルゴンをパージし、１６時間加熱還流し、ついで室温に冷却し、減圧下で濃
縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶かし、溶液をシリカゲルのパッドを介して濾過（
３％メタノール／ＣＨＣｌ３）した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルでトリチ
ュレートし、吸引濾過により集め、減圧下で乾燥させて、標記化合物（１.０２
ｇ、５５％）を灰白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７７.４（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【０２４５】 実施例５８ (Ｅ)−Ｎ−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチ
ル−３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３
−イル)アクリルアミドの調製 ａ）Ｎ−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチル
アクリルアミド ０℃での、調製例４０からの１,３−ジメチル−２−(メチルアミノメチル)イ
ンドール（１.５ｇ、８ミリモル）および Ｅｔ３Ｎ（１.１２mＬ、８ミリモル）
のＣＨ２Ｃｌ２（７５mＬ）中攪拌溶液に、塩化アクリルオキシ（０.６５mＬ、
８ミリモル）を５分間にわたって滴下した。反応物を０℃で１時間攪拌し、つい
で氷水中に注いだ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）さ
せて濃縮乾固させ、標記化合物（１.７ｇ、９０％）を黄色油として得た：これ
をさらに精製することなく使用した。ＴＬＣ（シリカゲル：５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）Ｒｆ＝０.４１
【０２４６】 ｂ）(Ｅ)−Ｎ−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ−
メチル−３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１,８]ナフチリジン−
３−イル)アクリルアミド Ｎ−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルア
クリルアミド（１.７ｇ、７ミリモル）のプロピオニトリル（５０mＬ）中攪拌溶
液に、６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オン（
１.１６ｇ、５.１ミリモル）、ＤＩＥＡ（１.８mＬ、１０.３ミリモル）、酢酸
パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０.５ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホ
スフィン（３０４ｍｇ、１.０ミリモル）を添加した。反応物にアルゴンをパー
ジし、１６時間加熱還流し、ついで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ＣＨＣｌ３）に付して
精製し、酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標記化合物
（１.１７ｇ、５９％）を灰白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８
９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】 実施例５９ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチルベ
ンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)アクリルアミド ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（０.３０ｇ、
１.６ミリモル）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中攪拌溶液に、(Ｅ)−３−(
６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸（０.３３ｇ、２ミリモル）、ＨＯＢ
ｔ・Ｈ２Ｏ（０.２７ｇ、２ミリモル）およびＤＣＣ（０.４１ｇ、２ミリモル）
を添加した。反応物を１６時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣ
ｌ３に溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。シリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ＣＨＣｌ３）に付し
て精製し、標記化合物（０.３９ｇ、７２％）を淡黄色固体として得た：ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】 実施例６０ (Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)−Ｎ−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−
２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸の代わりに(Ｅ)−３−
(２−アミノピリミジン−５−イル)アクリル酸（１.４９ｇ、７.１ミリモル）を
用い、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに２−(メチ
ルアミノメチル)チエノ[２,３−ｂ]チオフェン（１.３８ｇ、７.８ミリモル）を
用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（２.０４ｇ、８９％）を黄
色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】 実施例６１ (Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル
−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)アクリルアミドの調製 ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン塩酸塩の代わりに１−メチル
−３−(メチルアミノメチル)インドール（１.９６ｇ、８.６ミリモル）を用い、
６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オンの代わり
に２−アミノ−５−ブロモピリミジン（１.０ｇ、５.７５ミリモル）を用いる以
外、実施例３１の操作に従って、標記化合物（１.４４ｇ、７８％）を黄色固体
として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】 実施例６２ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−３
−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
アクリルアミドの調製 ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン塩酸塩の代わりに１−メチル
−３−(メチルアミノメチル)インドール（０.７５ｇ、３.３ミリモル）を用いる
以外、実施例３１の操作に従って、標記化合物（０.５９ｇ、７２％）を明黄色
固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】 実施例６３ (Ｅ)−３−[２−アミノピリミジン−５−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル
−１Ｈ−インデン−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 ６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オンの代わ
りに２−アミノ−５−ブロモピリミジン（０.３２ｇ、１.８４ミリモル）を用い
る以外、実施例３１の操作に従って、標記化合物（０.４７ｇ、８０％）を明黄
色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】 実施例６４ (Ｅ)−３−[２−(アセチルアミノ)ピリミジン−５−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン塩酸塩の代わりに１−メチル
−２−(メチルアミノメチル)インドール（１.４５ｇ、８.３３ミリモル）を用い
、６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オンの代わ
りに２−アセチルアミノ−５−ブロモピリミジン（１.２０ｇ、５.５５ミリモル
）を用いる以外、実施例３１の操作に従って、標記化合物（２.３８ｇ、４３％
）を黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】 実施例６５ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イルメチル)アクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに２−メチル−３
−(メチルアミノメチル)インドール（０.４５ｇ、２.５８ミリモル）を用いる以
外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.６８ｇ、９０％）を黄色固体と
して調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】 実施例６６ (Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)−Ｎ−(１,２−ジメチル−１Ｈ−
インドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン塩酸塩の代わりに１,２−ジ
メチル−３−(メチルアミノメチル)インドール（１.６２ｇ、８.６２ミリモル）
を用い、６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オン
の代わりに２−アミノ−５−ブロモピリミジン（１.００ｇ、５.７５ミリモル）
を用いる以外、実施例３１の操作に従って、標記化合物（１.３３ｇ、６９％）
を黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】 実施例６７ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジ
ン−７−イル)アクリルアミドの調製 ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン塩酸塩の代わりに１−メチル
−２−(メチルアミノメチル)インドール（１.１７ｇ、６.７５ミリモル）を用い
、６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オンの代わ
りに５−ブロモ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−３(４Ｈ)−オ
ン（１.０３ｇ、４.５０ミリモル）を用いる以外、実施例３１の操作に従って、
標記化合物（０.９０ｇ、５３％）を明黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｅ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】 実施例６８ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−３
−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
アクリルアミドの調製 ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン塩酸塩の代わりに２−メチル
−３−(メチルアミノメチル)インドール（１.４０ｇ、８.００ミリモル）を用い
る以外、実施例３１の操作に従って、標記化合物（１.３０ｇ、６５％）を明黄
色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】 実施例６９ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−３
−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジ
ン−７−イル)アクリルアミドの調製 ３−メチル−２−(メチルアミノメチル)インデン塩酸塩の代わりに１−メチル
−３−(メチルアミノメチル)インドール（０.３８ｇ、２.２０ミリモル）を、６
−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オンの代わりに
５−ブロモ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−３(４Ｈ)−オン（
０.３２ｇ、１.４０ミリモル）を用いる以外、実施例３１の操作に従って、標記
化合物（０.２６ｇ、５０％）を明黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／
ｅ ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】 実施例７０ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
プロピオンアミドの調製 室温での(Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
メチル)−３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン
−３−イル)アクリルアミド（０.１５ｇ、０.４０ミリモル）のジオキサン中溶
液に、Ｐｄ(ＯＨ)２を添加した。フラスコを栓で密封し、その栓を介して水素含
有のバルーン（１気圧）を挿入した。反応物を室温で一夜攪拌し、ついでセライ
トパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、標記化合物（
０.１４ｇ、９４ ％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】 実施例７１ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(６−メトキシ−１−メチル
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに１−メ
チル−２−(メチルアミノメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドールを用いる以
外、実施例１の操作に従って、標記化合物（５０％）を明黄色固体として調製し
た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５１.４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４
Ｏ２・１.５Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）Ｃ，６３.６４；Ｈ，６.６６；Ｎ，
１４.８４：測定値（％）Ｃ，６３.５１；Ｈ，６.２１；Ｎ，１４.７１
【０２６０】 実施例７２ (Ｅ)−３−(７−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,７−ジメチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに１,７
−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールを用いる以外、実施
例１の操作に従って、標記化合物（５０％）を明黄色固体として調製した：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０
.５Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）Ｃ，６９.９９；Ｈ，６.７６；Ｎ，１６.３１
：測定値（％）Ｃ，７０.０２；Ｈ，６.５９；Ｎ，１６.４３
【０２６１】 実施例７３ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,５−ジメチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに１,５
−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールを用いる以外、実施
例１の操作に従って、標記化合物（３３％）を明黄色固体として調製した：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・Ｈ ２ Ｏとして）：計算値（％）Ｃ，６８.１６；Ｈ，６.８６；Ｎ，１５.８９：測
定値（％）Ｃ，６８.３７；Ｈ，６.７０；Ｎ，１５.６２
【０２６２】 実施例７４ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,６−ジメチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに１,６
−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールを用いる以外、実施
例１の操作に従って、標記化合物（３３％）を明黄褐色固体として調製した：Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・
０.３７５Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）Ｃ，７０.４１；Ｈ，６.６４；Ｎ，１
６.４２：測定値（％）Ｃ，７０.４０；Ｈ，６.６１；Ｎ，１６.１９
【０２６３】 実施例７５ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−ベンジル−１Ｈ−イン
ドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 ＥＤＣ（０.４２ｇ、２.２０ミリモル）を、室温での３−(６−アミノピリジ
ン−３−イル)アクリル酸（０.３６ｇ、２.２０ミリモル）、１−ベンジル−３
−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（０.５０ｇ、２.００ミリモル）、
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０.３０ｇ、２.２０ミリモル）およいジイソプロピルエチル
アミン（０.７０mＬ、４.００ミリモル）のＤＭＦ（３０mＬ）中溶液に加えた。
反応物を一夜攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ ３ ）に付し、標記化合物（０.４８ｇ、６０％）を明黄色固体として得た：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】 実施例７６ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−[６−(フェニルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリルアミドの調製 ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリ
ルアミド ０℃での１−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（１.５
ｇ、８.６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１.３５mＬ、９.６ミリモル）のＣＨ２Ｃ
ｌ２（７５mＬ）中攪拌溶液に、塩化アクリルオキシ（０.７７mＬ、９.５ミリモ
ル）を５分間にわたって滴下した。２時間後、反応物を冷水、ブラインで洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく
用いた。
【０２６５】 ｂ） (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル
)−３−[６−(フェニルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリルアミド Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリル
アミド（実施例７６（ａ）からの）をプロピオニトリル（５０ｍＬ）に溶かした
。この溶液を攪拌しながら、２−フェニルアミノ−５−ブロモピリジン（１.３
ｇ、５.２ミリモル）、ＤＩＥＡ（１.８mＬ、１０ミリモル）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２
（１１２ｍｇ、０.５ミリモル）およびＰ(ｏ−トル)３（３０４ｍｇ、１.０ミリ
モル）を加えた。反応物にアルゴンをパージし、ついで１６時間加熱還流した。
室温に冷却後、反応物を減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー（５％ メタノール／ＣＨＣｌ３）に付し、つづいてシリカゲ
ル上の第２のフラッシュカラム（５０−７０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）に付
して残渣を得、それをＥｔＯＡｃ／石油エーテルでトリチュレートした。濾過お
よび減圧下での乾燥に付し、標記化合物（１.４２ｇ、６９％）を灰白色粉末と
して得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９６.２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】 実施例７７ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 室温での１,２−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（
０.８ｇ、４.２ミリモル）のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（３０mＬ）中攪
拌溶液に、(Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)アクリル酸（０.７ｇ、
４.３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.６１mＬ、４.３ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ
（０.５８ｇ、４.３ミリモル）およびＥＤＣ（０.８３ｇ、４.３ミリモル）を添
加した。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ
）に溶かした。該溶液を１.０Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１００mＬ）で、ついでブライ
ンで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）にょり精製し、つづいてＥｔ ２ Ｏ／石油エーテル（１：１）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて標記化
合物（１.３６ｇ、９７％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３
５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】 実施例７８ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−３
−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 １,２−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに
３−(メチルアミノメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（０.７５ｇ、４.２ミリモル）
を用いる以外、実施例７７の操作と同様に、標記化合物（１.０５ｇ、８３％）
を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】 実施例７９ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
−[６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリルアミドの調製 ２−フェニルアミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２,２'−ジ
ピリジルアミン（１.３ｇ、５.２ミリモル）を用いる以外、実施例７６（ａ）お
よい（ｂ）の操作に従って、標記化合物（１.５４ｇ、７５％）を灰白色固体と
して調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】 実施例８０ (Ｅ)−Ｎ−(１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチ
ル−３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３
−イル)アクリルアミドの調製 ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−(１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)
アクリルアミド １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに１,２
−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドール（１.５ｇ、８ミリ
モル）を用いる以外、７６（ａ）の操作に従って、標記化合物を調製し、さらに
精製することなく用いた。 ｂ）(Ｅ)−Ｎ−(１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−Ｎ−
メチル−３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン
−３−イル)アクリルアミド ２−フェニルアミノ−５−ブロモピリジンの代わりに６−ブロモ−３,４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オン（１.３ｇ、５.７ミリモル）を
用いる以外、調製例７６（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.５７ｇ、２６
％）を白色担体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８９.１９（Ｍ＋Ｈ）＋
。
【０２７０】 実施例８１ (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−
３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イ
ル)アクリルアミドの調製 ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)アク
リルアミド １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに２−(
メチルアミノメチル)−３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（１.５３ｇ、８ミリモ
ル）を用いる以外、実施例７６（ａ）の操作に従って、標記化合物を調製し、さ
らに精製することなく使用した。 ｂ）(Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチ
ル)−３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３
−イル)アクリルアミド ２−フェニルアミノ−５−ブロモピリジンの代わりに６−ブロモ−３,４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−１,８−ナフチリジン−２−オン（１.３ｇ、５.７ミリモル）を
用いる以外、実施例７６（ｂ）の操作に従って、標記化合物（０.８５ｇ、３３
％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
。
【０２７１】 実施例８２ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−(２−メチルベンゾ[
ｂ]チオフェン−３−イルメチル)アクリルアミドの調製 １,２−ジメチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに
２−メチル−３−(メチルアミノメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（１.２ｇ、６.１
ミリモル）を用いる以外、実施例７７の操作に従って、標記化合物（１.２２ｇ
、５９％）を黄色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３８.２（Ｍ＋Ｈ
）＋。
【０２７２】 実施例８３ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(３,４−ジメチルチエノ[２,
３−ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに３,４
−ジメチル−２−(メチルアミノメチル)チエノ[２,３−ｂ]チオフェン（０.０２
６ｇ、０.１２６ミリモル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合
物（０.０１３ｇ,７２％）を白色固体として分離した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３
５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】 実施例８４ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチルナ
フタレン−２−イルメチル)アクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに１−メ
チル−２−(メチルアミノメチル)ナフタレン（０.１００ｇ、０.５４ミリモル）
を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.０８８ｇ、４９％）
を白色固体として調製した：: ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】 実施例８５ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)アクリルアミドの調製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに１−メ
チル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン（０.２ｇ
、１.１４ミリモル）を用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物（０.
１９ｇ、５２％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２２（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【０２７５】 実施例８６ (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−３
a−アザシクロペンタ[ａ]インデン−８−イル)−Ｎ−メチルアクリルアミドの調
製 １−メチル−２−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インドールの代わりに２,３
−ジヒドロ−８−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−３a−アザシクロペンタ[ａ]イ
ンデン（０.１００ｇ、０.５ミリモル）を用いる以外、実施例１の操作に従って
、標記化合物（０.０６３ｇ、３６％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】 実施例８７ 非経口剤形組成物 実施例１の化合物２０ｍｇを滅菌乾燥粉末として含有する調製物を以下のよう
に調製する：２０ｍｇの化合物を蒸留水に溶かす。該溶液を、滅菌条件下、２５
ｍLの複数回投与用アンプル中に濾過し、凍結乾燥した。静脈内または筋肉内注
射のためには、２０ｍLの水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）を加えることで粉
末を復元する。投与量は注入容量で決定される。計量したこの剤形を別の容量の
注射用Ｄ５Ｗに加えることで連続的希釈を行うこともできる。あるいは計量した
用量を、ＩＶ注入または他の注射−注入系のための瓶または袋のような、薬物を
分散するための別の装置に加えてもよい。
【０２７７】 実施例８８ 経口剤形組成物 経口投与用のカプセルは、実施例１の化合物５０ｍｇをラクトース７５ｍｇお
よびステアリン酸マグネシウム５ｍｇと一緒に混合して粉砕することで調製され
る。得られた粉末をスクリーニングし、ハードゼラチンカプセルに充填する。
【０２７８】 実施例８９ 経口剤形組成物 経口投与用錠剤は、２０ｍｇのシュークロース、１５０ｍｇの硫酸カルシウム
二水和物および５０ｍｇの実施例１の化合物を、１０％ゼラチン溶液と混合し、
顆粒にすることで調製される。その湿った顆粒をスクリーニングし、乾燥し、１
０ｍｇの澱粉、５ｍｇのタルクおよび３ｍｇのステアリン酸と混合して打錠する
。
【０２７９】 上記した明細書は本発明の製法および使用方法を十二分に開示する。しかし、
本発明は上記した明細書に記載の特定の具体例に限定されるものではなく、その
あらゆる修飾も特許請求の範囲に含むものである。本明細書中に引用した雑誌、
特許文献および他の刊行物に至る種々の参考文献を出典明示により本明細書の一
部とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/443 Ａ６１Ｋ 31/443 ４Ｃ０７１ 31/4436 31/4436 ４Ｃ０７２ 31/4439 31/4439 ４Ｃ０８６ 31/444 31/444 ４Ｃ２０４ 31/4709 31/4709 31/506 31/506 31/519 31/519 31/5365 31/5365 31/5383 31/5383 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/73 Ｃ０７Ｄ 213/73 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｃ １１４ １１４ 487/04 １４８ 487/04 １４８ 495/04 １０１ 495/04 １０１ １０３ １０３ 498/04 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｚ 33/50 Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ケネス・エイ・ニューランダー アメリカ合衆国19382ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、セイジ・ロード911 番 (72)発明者 マーク・エイ・シーフェルド アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州カ レッジビル、ウォーターフォール・サーク ル2015番 (72)発明者 アイリーン・エヌ・ウジンスカス アメリカ合衆国19085ペンシルベニア州ビ ラノーバ、バッサー・サークル154番 (72)発明者 ウォルター・イー・デウルフ・ジュニア アメリカ合衆国19343ペンシルベニア州グ レンムーア、グレン・マナー・レイン64番 (72)発明者 ダリア・アール・ジャカス アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州ノ リスタウン、レキシントン・レイン528番 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 BB14 BB48 4C050 AA01 BB08 CC07 EE03 FF02 GG03 HH04 4C055 AA01 BA02 BA52 CA03 CA06 CA28 CB04 DA01 4C063 AA01 AA03 BB09 CC11 CC14 CC22 CC76 CC94 DD06 DD12 EE01 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH05 JJ01 PP09 4C071 AA01 BB01 CC21 EE13 FF23 GG05 JJ05 LL01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE06 EE07 FF07 HH07 UU01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC13 BC17 BC37 CA04 CB09 CB22 CB27 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZB35 ZC01 4C204 BB01 CB03 DB13 EB02 FB03 GB01 【要約の続き】

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： 【化２】 は、 【化３】 であり； Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり； Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり； Ｒ３は 【化４】 であり； Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり； 【化５】 は、２つの指定される結合のうち一方は二重結合であり、他方は単結合であるこ
    とを意味し； Ｒ５の結合している結合手が二重結合である場合、Ｒ５はＣＨ２であるか；ま
    たはＲ５に結合している結合手が単結合である場合、Ｒ５はＨまたはＣ１−４ア
    ルキルであり； Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキルであり； Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒであり； ＹはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｎ(Ｒ')２、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ
    'またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨＲ'であり； Ｘは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ'、ＳＲ'、
    ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ') ２ 、ＣＯＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ(Ｏ)rＣＦ３であ
    り； ＷはＳまたはＯであり； ＱはＨまたはＣ１−４アルキルであり； ＭはＣＨ２またはＯであり； ＬはＣＨ２またはＣ(Ｏ)であり； ＥはＯまたはＮＲ'であり； Ｒ'は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−
    Ａｒであり；および ｒは０、１または２を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 式（Ｉａ）： 【化６】 で示される、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式（ＩＩ）： 【化７】 で示される、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式（ＩＩａ）： 【化８】 で示される、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式（ＩＩｂ）： 【化９】 で示される、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ３が 【化１０】 である、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ３が 【化１１】 である、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ３が 【化１２】 である、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
    １Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(４−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−イン
    ドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −(ピリジン−３−イル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル
    −１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２
    −イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
    １Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−ブテンアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
    １Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(
    １−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(
    １−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インド
    ール−２−イルメチル)−Ｎ−プロピルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−フルオロ−１−メチル
    −１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(ナフタレン−
    １−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２,Ｎ−ジメチル−Ｎ−(１−メチ
    ル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(ナフタレン−
    ２−イルメチル)アクリルアミド； ２−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
    １Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾフラン−２−イルメ
    チル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−
    ７−イル)−Ｎ−メチル−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ア
    クリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−３−[６−(メチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−(１−
    メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１
    −メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−
    ３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)アクリルア
    ミド； (Ｅ)−３−[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１
    −メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[ｂ]チ
    オフェン−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(
    ナフタレン−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(
    １−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−(１−
    メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
    １Ｈ−インドール−３−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(キノリン−３
    −イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(チエノ[２,３
    −ｂ]チオフェン−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −(６−メチルピリジン−３−イル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−(アセチルアミノ)−５−メチルピリジン−３−イル]−Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−２−イ
    ルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −[６−(２−オキソプロピルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(チエノ[３,２
    −ｂ]チオフェン−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−アミノ−５−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メ
    チル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド；
    (Ｅ)−３−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ
    −(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−アミノピリジン−３−イル]−Ｎ−(１−エチル−１Ｈ−インド
    ール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−アミノピリジン−３−イル]−Ｎ−(１,３−ジメチル−１Ｈ−イ
    ンドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−((Ｅ)−ブト−２−エノイルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−
    メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド
    ； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
    アクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−アミノ−５−[(２−ヒドロキシエチルアミノ)カルボニル]ピリ
    ジン−３−イル]−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ
    −メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−アミノピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−
    １Ｈ−インデン−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−アミノピリジン−３−イル]−Ｎ−(１Ｈ−インデン−２−イル
    メチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(６−メチル−
    ６Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]ピロール−５−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−１,３−オキサジ
    ン−６−イル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル
    )ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２
    −イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−[(２−カルボキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−３−イル]−Ｎ
    −メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミ
    ド； (Ｅ)−３−[６−(３−エチルウレイド)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−
    (１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチ
    ル−３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３
    −イル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチルベ
    ンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−１−メチル
    −１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(３
    −メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−[６−(アセチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１
    −メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −(３−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド[２,３−ｄ]ピ
    リミジン−６−イル)アクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −[６−(プロピオニルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,４−ジメチル−１Ｈ−イ
    ンドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −[６−(３−メチルウレイド)ピリジン−３−イル]アクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル)−３−
    (７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)ア
    クリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル−
    ４Ｈ−チエノ[３,２−ｂ]ピロール−５−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(３,４−ジメチルチエノ[２,
    ３−ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −[６−(フェニルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(６−メトキシ−１−メチル
    −１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)−Ｎ−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−
    ２−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル
    −１Ｈ−インドール−３−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチルナ
    フタレン−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,２−ジメチル−１Ｈ−イ
    ンドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−３
    −イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−３
    −(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
    アクリルアミド； (Ｅ)−３−[２−アミノピリミジン−５−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチル
    −１Ｈ−インデン−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −[６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル]アクリルアミド； (Ｅ)−３−[２−(アセチルアミノ)ピリミジン−５−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(
    １−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチル−
    １Ｈ−インドール−３−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(２−アミノピリミジン−５−イル)−Ｎ−(１,２−ジメチル−１Ｈ−
    インドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−(１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチ
    ル−３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３
    −イル)アクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジ
    ン−７−イル)アクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−
    ３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イ
    ル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−
    １Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,７−ジメチル−１Ｈ−イ
    ンドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,５−ジメチル−１Ｈ−イ
    ンドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−３
    −(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
    アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,６−ジメチル−１Ｈ−イ
    ンドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−３
    a−アザシクロペンタ[ａ]インデン−８−イル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−メチル−(２−メチルベンゾ[
    ｂ]チオフェン−３−イルメチル)アクリルアミド； (Ｅ)−３−(６−アミノピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−ベンジル−１Ｈ−イン
    ドール−３−イルメチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド； (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−３
    −(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジ
    ン−７−イル)アクリルアミド；または (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−３
    −(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
    プロピオンアミド； である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む
    医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物をＦａｂＩの阻害を必要とする対
    象に投与することを含むＦａｂＩの阻害方法。
  12. 【請求項１２】 (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−３
    −(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
    アクリルアミド；または (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−３
    −(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
    アクリルアミド； またはその医薬上許容される塩をＦａｂＫの阻害を必要とする対象に投与するこ
    とを含むＦａｂＫの阻害方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物を細菌性感染症の治療を必要とす
    る対象に投与することを含む細菌性感染症の治療方法。
  14. 【請求項１４】 医薬として用いるための請求項１ないし９のいずれか１項
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 細菌性感染症を治療するための医薬の製造における請求項
    １に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 ＦａｂＩの阻害を必要とする疾患を治療するための医薬の
    製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 ＦａｂＫの阻害を必要とする疾患を治療するための医薬の
    製造における、 (Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−３
    −(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル)
    アクリルアミドまたは(Ｅ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチル−１Ｈ−インドール
    −３−イルメチル)−３−(７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナ
    フチリジン−３−イル)アクリルアミドの使用。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、 （ｉ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を、ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、いず
    れの反応性官能基も保護しながら、式（ＩV）で示される化合物と反応させるか
    ： 【化１３】 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは式（Ｉ）の記載と同意義である） （ｉｉ）式（Ｖ）で示される化合物を、パラジウム（ＩＩ）塩、ホスフィンリガ
    ンドおよび塩基の存在下、いずれの反応性官能基も保護しながら、式（ＶＩ）で
    示される化合物と反応させ： 【化１４】 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ハロはＢｒ、Ｃ
    ｌ、ＦまたはＩを意味する） その後、いずれの保護基も除去し、医薬上許容される塩を形成させてもよい、
    ことを含む方法。
  19. 【請求項１９】 クロトノイル−ＡＣＰの製法であって、クロトノイルＣo
    Ａおよびアポ−アシルキャリア蛋白を、エス・ニューモニエＡＣＰシンターゼの
    存在下、反応させることを含む方法。
  20. 【請求項２０】 ＦａｂＩまたはＦａｂＫの阻害剤のスクリーニング方法で
    あって、 （ｉ） ＦａｂＩまたはＦａｂＫ、クロトノイル−ＡＣＰおよびＮＡ
    ＤＰＨまたはＮＡＤＨを含む反応混合物を得； （ｉｉ）候補化合物を該反応混合物と接触させ；および （ｉｉｉ）ＦａｂＩまたはＦａｂＫの阻害を検出する ことを含む方法。
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