CZ302015B6 - Inhibitory Fab I - Google Patents

Inhibitory Fab I Download PDF

Info

Publication number
CZ302015B6
CZ302015B6 CZ20021167A CZ20021167A CZ302015B6 CZ 302015 B6 CZ302015 B6 CZ 302015B6 CZ 20021167 A CZ20021167 A CZ 20021167A CZ 20021167 A CZ20021167 A CZ 20021167A CZ 302015 B6 CZ302015 B6 CZ 302015B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
ylmethyl
acrylamide
indol
mmol
Prior art date
Application number
CZ20021167A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021167A3 (cs
Inventor
H. Miller@Villiam
A. Newlander@Kenneth
A. Seefeld@Mark
N. Uzinskas@Irene
E. DeWolf@Waltef
R. Jakas@Delia
Original Assignee
Affinium Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Affinium Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Affinium Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ20021167A3 publication Critical patent/CZ20021167A3/cs
Publication of CZ302015B6 publication Critical patent/CZ302015B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Jsou popsány farmaceuticky aktivní amidy obecného vzorce I, ve kterém mají symboly A, B, X, R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.4.n. a R.sup.5.n. význam uvedený v textu a jejich farmaceuticky prijatelné soli. Tyto slouceniny inhibují Fab I a používají se pro lécení bakteriálních infekcí. Dále je popsána farmaceutická kompozice obsahující zmínené slouceniny a zpusob prípravy sloucenin obecného vzorce I.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceuticky aktivních sloučenin, které inhibují Fab I a jsou použitelné pro léčení bakteriálních infekcí.
Dosavadní stav techniky
Zatímco obecně jsou dráhy biosyntézy nasycených mastných kyselin podobné ve všech organismech, systémy syntetázy mastných kyselin (fatty acid synthase-FAS) se značně liší ve své strukturní organizaci. Obratlovci a kvasinky mají FAS, ve kterých všechny enzymatické aktivity jsou zakódovány v jednom, respektive ve dvou polypeptidových řetězcích a ACP (acylový nosičovy protein) je nedílnou součástí komplexu. Na rozdíl od toho, v bakteriální FAS je každá z reakcí katalyzována jiným monofunkčním enzymem a ACP je diskrétní protein. Proto existuje značný potenciál selektivní inhibice bakteriálního systému antibakteriálními činidly.
Fab I (dřívější označení EnvM) funguje jako enoyl-ACP reduktáza (Bergler, a kol., (1994), J. Biol. Chem. 269, 5 493-5 496) v konečném kroku čtyř reakci zahrnutých v každém cyklu bakteriální biosyntézy mastných kyselin. V této dráze je první krok katalyzován β-ketoacyl-ACP syntézou, která kondenzuje malonyl-ACP s acetyl-CoA (FabH, syntetáza III). V následujícím kroku je malonyl-ACP kondenzován s rostoucím řetězcem acyl-ACP (FabB a FabF, syntetázy I a II). Druhý krok v elongačním cykluje redukce ketoesteru pomocí NADPH-závislé β-ketoacylACP reduktázy (FabG). Následná dehydratace pomocí β-hydroxyacyl-ACP dehydrázy (buď Fab A, nebo FabZ) vede na trans-2-enoyl-ACP, který je zase přeměněn na acyl-ACP pomocí NADH-závislé enoyl-ACP reduktázy (Fab I). Další kroky tohoto cyklu, přidávající dva atomy uhlíku najeden cyklus, nakonec vedou na palmitoyl-ACP (16C), kde se cyklus zastaví hlavně díky zpětné inhibici Fab 1 pomocí palmitoyl-ACP (Heath, a kol., (1996), J. Biol. Chem. 271, 1 833-1 836). Fab I je tedy významný enzym biosyntézy a má klíčovou regulační roli v celé dráze bakteriální biosyntézy mastných kyselin. Proto je Fab 1 ideálním cílem pro antibakteriální intervence.
Studie ukázaly, že diazaborínová antibiotika inhibují bíosyntézu mastných kyselin, fosfolipidů a lipopolysacharidů (LPS) a že antibakteriální cíl těchto sloučenin je Fab I. Například bylo popsáno, že derivát 2b 18 autorů Grassberger a kol., (1984) J. Med Chem. 27, 947-953 je nekompetitivní inhibitor Fab I (Bergler, a kol., (1994) J. Biol. Chem. 269, 5 493-5 496). Také plazmidy obsahující gen Fab I zdiazaborin rezistentního S. typhimurium propůjčují diazaborinovou rezistenci E. coli (Tumowsky, a kol., (1989) J, Bacteriol., 171,6 555-6 565). Dále inhibice Fab I buď diazaborinem, nebo zvýšením teploty v Fab I teplotně senzitivních mutantech je letální. Tyto výsledky ukazují, že Fab I je podstatný pro přežití organismu (Bergier a kol., (1994) J. Biol. Chem. 269, 5 493-5 496).
Nedávné studie prokázaly, že Fab 1 je také cílem širokospektrého antibakteriálního činidla triclosan (McMurry a kol., (1998) Nátuře 394, 531-532). Krystalická struktura E. coli Fab I komplexovaného s NAD a triclosanem ukazuje, že triclosan působí jako místně cílený a velmi silný inhibitor Fab I tím, že napodobuje jeho přirozený substrát (Levý a kol., (1999) Nátuře 398, 383-384). Ward a kol. ((1999) Biochem. 38, 12 514-12 525) ukázali, že neexistuje žádný důkaz vytváření kovalentního komplexu mezi Fab I a triclosanem, což by bylo analogické s diazaboriny; triclosan se odlišuje od těchto sloučenin v tom, zeje to reverzibilní inhibitor Fab I. Strukturální data pro komplex Fab I sNAD a triclosanem přinášejí důležitou informaci o Fab I jako o terapeutickém cíli.
- 1CZ 302015 B6
Je důležité, že nyní bylo objeveno, že určité sloučeniny jsou Fab I inhibitory a mají antibakteriální aktivitu a proto mohou být použity pro léčení bakteriálních infekcí u savců, obzvláště u člověka.
Bylo také zjištěno, že dvě z popisovaných sloučenin inhibujících Fab I jsou také inhibitory Streptococcus Fab K. Fab 1 není přítomen u Streptococcus a není podstatný u Pseudomonas. Existuje také důvod předpokládat, že Fab I nemusí být podstatný u Enterococcus. Ve všech těchto organismech je přítomna jiná enoyl reduktáza, označovaná Fab K (Heath, R. J.; Rock,
C.O., Nátuře (2000), 406, 145-146). Pseudomonas a Enterococcus obsahují oba Fab I a Fab K io a Streptococcus obsahuje pouze Fab K. V důsledku toho se neočekává, že sloučeniny, které jsou pouze Fab I inhibitory by měly ant i bakteriální aktivitu v těchto organismech. Proto sloučeniny, které inhibují jak Fab 1, tak i Fab K mají potenciál stát se širokospektrými antibakteriálními činidly.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, který je uveden dále, a které inhibují Fab I a jsou použitelné pro léčení bakteriálních infekcí.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Jedním z předmětů jsou také sloučeniny podle předloženého vynálezu použitelné jako antibakteriální činidla.
Předložený vynález se také týká přípravy a purifíkace krotonoyl-ACP a použití tohoto purifikovaného enzymu při testech inhibice enzymu Fab 1.
Detailní popis
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:
ve kterém
X představuje
-2CZ 302015 B6
R představuje H nebo Cj 4a1kyl;
R2 představuje H. Ci^alky 1 nebo C .^cykloalkyl;
R3
-4CZ 302015 B6
nebo
R4 představuje H nebo Ci^alkyl;
’ r znázorňuje, že jedna z označených dvou vazeb je dvojná a druhá z nich je jednoduchá;
R5 představuje CH2, pokud vazba kterou je vázán je dvojná; nebo
R5 představuje H nebo Ci^alkyl, pokud vazba kterou je vázán je jednoduchá;
R6 představuje H nebo C| 4alkyl;
R7 představuje H, Ct 6alkyl nebo-Co^alkvl-Ar;
Y představuje H, CMalky1, N(R')2, NHC(O)R', NHCH2C(O)R' nebo NHC(O)CH=CHR';
Každé X nezávisle představuje H, Ci 4alkyl, CH2OH, OR', SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, NO2, CF3, CO2R', CON(R')2, COR', NR'C(O) R', F, Cl, Br, I nebo-S(O)rCF3;
W představuje S nebo O;
Q představuje H nebo C | 4alkyl;
M představuje CH2 nebo O;
L představuje CH2 nebo C(O);
E představuje O nebo NR';
každé R' nezávisle představuje H, C, ňalkyl nebo-C0_6alkyl-Ar; a r je rovno 0, 1 nebo 2;
nebojejich farmaceuticky přijatelných solí.
Předložený vynález se také týká farmaceuticky přijatelných adíčních solí a komplexů sloučenin podle předloženého vynálezu. V případech, kdy sloučeniny podle předloženého vynálezu mají jedno nebo více chirálních center, pak pokud není uvedeno jinak, se předložený vynález týká každé jednotlivé racemické sloučeniny stejně tak jako každé jednotlivé neracemické sloučeniny.
V případech, ve kteiých sloučeniny obsahují nenasycenou dvojnou vazbu uhlík—uhlík, spadají do rozsahu tohoto vynálezu jak cis (Z), tak trans (E) izomery. V případech, kdy sloučeniny mohou existovat v tautomemích formách, jako jsou keto-enol
-5CZ 302015 B6
O OR* tautomery, jako je a každá tautomemí forma spadá do rozsahu předmětu předloženého vynálezu, ať existují vekvilibriu nebojsou vázány na jednu formu vhodnou substitucí pomocí R'.
Významy libovolného substituentu v libovolném jeho výskytu jsou nezávislé na významu téhož substituentu v libovolném jiném výskytu nebo na významu kteréhokoli jiného substituentu v jeho libovolném výskytu.
Předložený vynález se také týká proléčiv sloučenin podle předloženého vynálezu. Za proléčiva jsou považovány libovolné kovalentně vázané nosiče, které uvolňují aktivní látku obecného vzorce 1 in vivo.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují Fab I. Inhibice tohoto enzymu je užitečná při léčení 15 bakteriálních infekcí. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být použity jako antifungální činidla. Navíc mohou být sloučeniny použitelné v kombinaci se známými antibiotiky.
Ve vztahu k obecnému vzorci I předložený vynález výhodně zahrnuje sloučeniny obecného vzorce Ia:
ve kterém R2, R3, R4, R5 a X mají stejný význam jako u sloučenin obecného vzorce I.
Ve vztahu k obecnému vzorci I, předložený vynález výhodně zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II:
-6CZ 302015 B6
Ve vztahu k obecnému vzorci II, předložený vynález výhodně zahrnuje sloučeniny obecného vzorce Ha:
(Πι), ve kterém RL, R2, R3 a X mají stejný význam jako u sloučenin obecného vzorce I.
(Hb), ve kterých R3 má stejný význam jako u sloučenin obecného vzorce i. Ve vztahu k obecnému vzorci I R3 výhodně představuje:
kde X, Y, M, L a E stejný význam jako u sloučenin obecného vzorce I.
Představitelé nových sloučenin podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny podle příkladu 1-86 uvedených dále.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou Fab I inhibitory použitelné pro léčení bakteriálních infekcí. Dvě sloučeniny podle předloženého vynálezu, konkrétně (E)-N-methyl-N-( 1-methy ΙΣΟ lH-indol-3-y lmethy I)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akry lamid a (E)-Nmethyl-N-(2-methyl-1 H-in dol-3-y lmethy 1)-3-( 7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-nafty řídi n-3-7CZ 302015 B6 yl)akrylamid, jsou duální Fab I/Fab K inhibitory. Tyto sloučeniny mají potenciál jako širokospektrá antibiotika.
Zkratky a symboly obecně používané v peptidové a obecné chemii jsou zde používány pro popis sloučenin podle předloženého vynálezu. Označení aminokyselin je obecně v souladu s IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, jak je popsána v Eur. J. Biochem., 158,9(1984).
Cj -4alkyl, jak je zde používán, znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu 1 až 4 atoů uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a Zerc-butyl. Ci_<>alkyl dále zahrnuje pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl a jejich jednoduché alifatické izomery. C0_4alkyl a C0-óalkyl dále zahrnují možnost, že žádná alkylová skupina nemusí být přítomna (to znamená, že se jedná o kovalentní vazbu).
Libovolný C]_4alkyl nebo C] 6alkyl může být popřípadě substituován skupinou Rx, která může být na libovolném atomu uhlíku, za podmínky, že tato substituce vede ke vzniku stabilní struktury a je dostupná obvyklými technikami syntézy. Vhodné skupiny Rxjsou C^alkyl, OR', SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, -NO2, -CF, -CO2R' -CON(R')2, -COR'. -NR'C(O)R', F, Cl, Br, I, nebo -S(O)rCF3, kde R' a r mají stejný význam jako u sloučenin obecného vzorce 1.
Halogen nebo halo znamená F, Cl, Br a 1.
Ar, nebo aryl, jak je zde používán, znamená fenyl nebo nafityl, nebo fenyl nebo naftyl substituovaný jedním až třemi substituenty, jako jsou substituenty uvedené výše pro alkyl, nebo substituované methylendioxyskupinou.
Het, nebo heterocyklus, označuje popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný monocyklický kruh, nebo devíti- nebo desetičlenný bicyklický kruh, obsahující jeden až tri heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, které jsou stabilní a dostupné obvyklými způsoby chemické syntézy. Ilustrativními heterocykly jsou benzofuryl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzothienyl, furyl, imidazolyl, indolyl, morfolinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyridinyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, chinolinyl, isochinolinyl a tetra- a perhydrochinolinyl a isochinolinyl. Libovolná dosažitelná kombinace až tří substituentů na Het kruhu, jako jsou substituenty definované pro alkyl, které jsou dostupné chemickou syntézou, spadá do rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Určité chemické skupiny jsou označovány zkratkami. t-Bu představuje terciární butyl, Boc představuje terc-b uty loxy karbonyl, Fmoc představuje tluorcnyl methoxy karbonyl, Ph představuje fenyl, Cbz představuje benzyloxykarbonyl, Bn představuje benzyl, Me představuje methyl, Et představuje ethyl, Ac představuje acyl, Alk představuje C^alkyl, Nph představuje 1-nebo
2- naftyl a cHex představuje cyklohexyl. Tet představuje 5-tetrazolyl.
Určité rcagenty jsou označovány zkratkami. DCC představuje dicyklohexylkarbodiimid, DMAP představuje dimethylaminopyridin, EDC představuje hydrochlorid f—(3—dimethy lam inopropyl)3- ethylkarbodiimidu, HOBt představuje 1-hydroxybenzotriazol, THF představuje tetrahydrofuran, DIE A představuje diisopropy lethy lamin, DEAD představuje diethylazodikarhoxylát, PPh3 představuje trifenylfosfin, D1AD představuje diisopropylazodikarboxylát, DME představuje dimethoxyethan, DMF představuje dimethylformamid, NBS představuje N-bromsukcinimid, Pd/C představuje katalyzátor palladium na uhlí, PPA představuje polyfosforečnou kyselinu, DPPA představuje difenylfosforylazid, BOP představuje benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoníumhexafluorfosfát, HF představuje kyselinu fluorovodíkovou, TEA představuje triethylamin, TFA představuje kyselinu trifluoroctovou, PCC představuje pyridiniumchlorchromát.
-8CZ 302015 B6
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu se obecně připraví následujícím způsobem:
(i) reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV:
kde R2, R3, R4, R5 a X mají významy uvedené v obecném vzorci I, kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněny, v přítomnosti EDC a HOBT;
nebo (ii) reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI:
(VI), ve kterém R2, R3 a X mají významy uvedené v obecném vzorci I a Halo znamená Br, Cl, F nebo I, kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněny, v přítomnosti palladnaté soli, fosfino15 vého ligandu a báze;
a s následným odstraněním všech ochranných skupin a popřípadě vytvořením farmaceuticky přijatelné soli.
Konkrétně se sloučeniny obecného vzorce I připraví způsoby, které jsou uvedeny na následujících Schématech.
Schéma I b *
(a) benzylakiylát, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril;
(b) 1,ON NaOH, MeOH;
(c) l-methyl-2-(methylaminomethy1)indol, EDC, HOBt.H2O, Et3N, DMF.
-9CZ 302015 B6
Vhodný halogenaromatický derivát, například 2-amino-5-brompyridin I—1, reaguje s vhodným α,β-nenasyceným esterem, například benzyl akry látem, v reakci Heckova typu (viz Heck, Org. Reactions 1982, 27, 345) pro získání 1-2. Reakce se katalyzuje látkami obsahujícími palladium (0) a obecně se provádí v inertním rozpouštědle jako je CH3CN, propionitríl nebo toluen, v přítomnosti vhodného vychytávače kyselin, jako je triethylamin (Et3N) nebo diisopropylethylamin ((i-Pr)2NEt). Typické zdroje palladia (0) zahrnuji octan palladnatý (Pd(OAc)2) a chlorid palladnatý (PdCl2) a někdy se přidávají fosfinové ligandy, například tri feny Ifosfin (PPh3) nebo tri-ortho-tolyIfosfin (P(tol)3). Ethylester 1-2 se hydrolyzuje vodnou bází, například LiOH ve vodném THF nebo NaOH ve vodném methanolu nebo ethanolu, a meziproduktová karboxylátová sůl se okyselí vhodnou kyselinou, například TFA nebo HC L, pro získání karboxylové kyseliny 1-3, Karboxylová kyselina 1-3 se přemění na aktivovanou formu použitím například EDC a HOBt, nebo SOC12 a aktivovaná forma se následně nechá reagovat s vhodným aminem, například 1-methyl-2-(methylaminomethyl)indolem, ve vhodném rozpouštědle jako je DMF, CH2C12 nebo CH3CN, pro získání 1-4. V závislosti na tom, zdaje požadována neutralizace kyseliny, může být použita dodatečná báze jako je triethylamin (Et3N), diisopropylethylamin ((i-Pr)2NEt) nebo pyridin.
Je známo mnoho dalších způsobů přeměny karboxylové kyseliny na amid, které mohou být nalezeny ve standardních referenčních publikacích, jako je „Compendium of Organic Synthetic Methods“, sv. I-Vl (publikoval Wiley-Interscience), nebo Bodansky, „The Practice of Peptíde Synthesis“ (publikoval Springer-Verlag), které jsou zde uvedeny jako reference.
Amidová spojovací činidla, jak jsou zde používána, označují reagenty, které mohou být použity pro vytváření peptidových vazeb. Typické spojovací (kopulační) způsoby používají karbodiimidy, aktivované anhydridy a estery a halogenidy kyselin. Reagenty, jako jsou EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP, HOBt, N-hydroxysukcinimid a oxalylchlorid, jsou typické.
Typicky se amin spojuje prostřednictvím své volné aminové skupiny s vhodným substrátem tvořeným karboxylovou kyselinou, a to s použitím vhodného karbodiimidového spojovacího činidla, jako je N,N'-dicyklohexy lkarbodiimid (DCC), popřípadě v přítomnosti katalyzátorů, jako je 1-hydroxybenzotríazol (HOBt) a dimethylaminopyridin (DMAP). Vhodné jsou také další způsoby, jako je vytváření aktivovaných esterů, anhydridů nebo halogenidů kyselin, volných karboxylů vhodně chráněných kyselinových substrátů, a následná reakce svolným aminem, popřípadě v přítomnosti báze. Například benzoová kyselina reaguje v bezvodém rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo tetrahydrofuran (THF), v přítomnosti báze, jako je N-methy 1morfolin, DMAP nebo a trialkylamin, s isobutylchlorformiátem za účelem vytvoření „aktivovaného anhydridu“, který následně reaguje s volným aminem.
Schéma II
- 10CZ 302015 B6 (a) NaH, Mel, DMF; (b) CH3NH2, H2O, MeOH; (c) L1AIH4, THF.
Kopulační partneři aminu, kteří se používají podle předloženého vynálezu, byli připraveni obvyklými způsoby známými odborníkům v oboru. Například amin 11—4 se připraví přímým způsobem naznačeným na Schématu II. Komerčně dostupný ethyl-indol-2-karboxylát II-1 se deprotonuje vhodnou bází, obecně hydridem sodným (NaH) a meziproduktová sůl se nechá reagovat s vhodným alky lačním činidlem, například methyljodidem, čímž se získá sloučenina II-2. Polární rozpouštědla, jako je DMF, THF nebo jejich směsi, jsou obecně výhodná pro tuto reakci. Sloučenina II—2 může být výhodně přeměněna na sloučeninu II—3 reakcí s přebytkem aminu, jako io je methylamin, v polárním rozpouštědle, obecně H2O nebo směsi H2O a methanolu. Alternativně může být ester 11-2 zmýdelněn za standardních podmínek, typicky pomocí hydroxidu alkalického kovu, jako je LiOH, NaOH, nebo KOH, ve vodném rozpouštědle, jako je THF, ethanol, nebo methanol, a výsledná karboxylová kyselina může být přeměněna na amid. Typické způsoby vytváření amidů jsou popsány na Schématu I. Redukce amidu II—3 na amin II—4 se typicky dosahuje lithiumaluminiumhydridem (LiAlH4) za refluxu THF, ačkoliv mohou být použity libovolné z dalších způsobů redukce amidů na aminy. Takové způsoby jsou dobře známy odborníkům v oboru a mohou být nalezeny ve standardních referenčních publikacích, jako je „Compendium of Organic Synthetic Methods“ (vydalo nakladatelství Wiley-Interscience).
Schéma III
(a) CH3NH2, NaCNBH3, MeOH.
Aminové sloučeniny sloužící jako partneři při kopu lační ch reakcích, které se používají podle předloženého vynálezu, mohou být připraveny také redukční aminací vhodného aldehydu (Schéma III). Tento způsob, který je dobře znám odborníkům v oboru, zahrnuje počáteční přeměnu aldehydu na meziproduktový imin, který se následně redukuje, často in šitu, pro získání aminu. Například komerčně dostupný aldehyd III—1 reaguje s vhodným aminem, například methy lam i nem, pro získání meziproduktového iminu (neznázoměn), který se redukuje in šitu na amin II1-2 reakcí s vhodným redukčním činidlem, obvykle kyan borohydridem sodným nebo (triacetoxy)borohydridem sodným. Často se reakce provádí v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, v polárním rozpouštědle, jako je methanol nebo DMF.
(a) Ac2O, NaHCO3, THF.
Aminová sloučenina IV-1 (připravený způsobem popsaným na Schématu I) reaguje s řadou 40 acylaěních činidel pro vytvoření amidů, sulfonamidů, močovin a karbamátů. Například IV—1 reaguje s acetanhydridem (Ac2O) v neutrálním rozpouštědle, typicky THF, v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrogenuhličitan sodný (NaHCO3), pro získání IV-2. Další acy lační činidla, včetně sulfonylhalogenidů, isokyanátů a chlorkarbonátů, se také účastní této reakce pro získání sulfonamidů, močovin, respektive karbamátů.
- 11CZ 302015 B6
Schéma V v-i
V-2 H
O?
v-3 Boc
V-4
Boc
V-5
Boc
V-6 rt (a) H2, Pd/C, EtOH; (b)(Boc)2O, LiHMDS, THF; (c)NBS, AcOH, CH2C12; (d) benzy lakry lát, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril; (e) 4N HCI/dioxan; (f) LiOH, H2O, MeOH.
1,8-Naftyridin V-l může být selektivně redukován na l,2,3,4-tetrahydro-l,8-naftyridin (V-2) reakci s plynným vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, výhodně kovového palladia na aktivním uhlí (Pd/C), v inertním rozpouštědle, obecně MeOH, EtOH, EtOAc, nebo jejich směsi. V-2 se přemění na vhodně chráněný derivát, například N-Boc chráněný derivát V-3, reakcí io s di-/crc buty kli karbonátem v přítomnosti vhodné báze, výhodně hexamethyldisilazidu lithného (LiHMDS). Chránící skupina pro amin musí být slučitelná s následujícími chemickými postupy a musí být v případě potřeby snadno odstranitelná. Způsoby ochrany aminů jsou dobře známy odborníkům v oboru a jsou popsány ve standardních referencích, jako je publikace Greene „Protective Groups in Organic Synthesis“ (vydaná nakladatelstvím Wíley-Interscíence).
Sloučenina V-3 se selektivně brómuje v poloze 6 reakcí s vhodným bromačním činidlem, jako je brom (Br2) nebo N-bromsukcinimid (NBS). Typická rozpouštědla pro bromační reakci zahrnuji CH2C12, CCI4, MeOH, AcOH nebo jejich směsi. Výsledný 6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-naftyridin V—4 se účastní Heckovy reakce, jakje popsáno na Schématu I, pro získání V—5. Odstranění chránící skupiny Boc se dosahuje za standardních podmínek, které jsou dobře známy odborníkům v oboru (viz odkaz na Greene uvedený výše) a benzylester se zmýdelňuje, jak je popsáno na Schématu I pro získání V-6.
Schéma VI
vi-i ví-2 vi-3
- 12CZ 302015 B6 (a) LiAlH4, THF; (b)NBS, CH2C12; (c)48% HBr; (d) (MeO2C)2CH2, NaOMe, MeOH; (e)NaOH, H2O, MeOH, (f) HCI, H2O, MeOH; (g) akryloylchlorid, Et3N, CH2C12; (h) Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril.
Komerčně dostupná 2-aminonikotinová kyselina VI—1 se redukuje na alkohol VI-2 za standardních podmínek (LiAIH4, THF) a aromatický kruh VI-2 se brómuje použitím například bromu nebo N-bromsukcinimidu (NBS) v neutrálním rozpouštědle, jakoje CH2C12, pro získání V1-3. Reakcí s 48% vodným HBr se V1-3 přemění na bromid VI-4, který reaguje s diesterem kyseliny malonové, například di methy Imalonátem, v přítomnosti vhodné báze, typicky methoxidu sodného, v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol, pro získání naftyridonového derivátu V1-5. Zmýdelnění a neutralizace za standardních podmínek poskytuje meziproduktovou karboxylovou kyselinu (neznázoměna), která se typicky neizoluje, ale vystaví se dekarboxylaci po mírném zahřívání pro získání naftyridonu VI-6. Tato sloučenina reaguje s akrylamidem VI-8 v reakci Heckova typu, jak je popsáno na Schématu I, pro získání V1-9. Alternativně VI—6 může být přeměněn na VI-9 obecným způsobem popsaným na Schématu I pro přeměnu 1-1 na 1-4. Akry lamid VI-8 se výhodně připraví reakcí aminu VI-7 (viz Schéma II) s aktivovanou formou akrylové kyseliny, při reakci za účelem vytvoření amidové vazby. Typické podmínky pro vytváření amidů jsou popsány na Schématu I a jsou dobře známy odborníkům v oboru.
Schéma VII
ř0
VII-1
VII-3
VI1-2
VII-4 (a) CH3NH2, H2O, THF; (b) (MeO)2C=O, NaOMe, MeOH; (c) sloučenina VI-8, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril.
Benzylbromid VII—1, připravený způsobem popsaným na Schématu VI, reaguje s aminem, například vodným methylaminem, pro získání benzylaminu VII-2. Polární rozpouštědla, jako je THF, DMF, DMSO nebo jejich směsi, jsou obecně výhodná pro tuto reakci. VII—2 reaguje s dialkyl30 karbonátem, výhodně dimethylkarbonátem, v přítomnosti vhodné báze, typicky methoxidu sodného, v alkoholovém rozpouštědle, obecně methanolu, pro získání cyklického močovinového derivátu VII-3. Tato sloučenina se přemění na VII-4 reakcí se sloučeninou VI-8, jak je popsáno na Schématu VI.
-13CZ 302015 B6
Schéma VIII
VIII-3 «3 »
VIII-6 (a) SnCl2-H2O, EtOH; (b) 96% HCO2H; (c)TrCl, Et3N, CH2C12; (d) benzyl akry lát, Pd(OAc)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril; (e) 4N HCl/dioxan; (f) NaOH, H2O, MeOH.
Nitroskupina komerčně dostupného 2-amino-5-brom-3-nitropyridinu (VIII—1) se redukuje za standardních podmínek použitím například chloridu cínatého v EtOH. Výsledný diamin, VIII-2, reaguje s kyselinou mravenčí nebo vhodným ekvivalentem pro získání imidazopyridinového derivátu VIII-3. Tato sloučenina se přemění na vhodně chráněný derivát, například N-tritylem chráněný derivát VIII—4, reakcí s tritylchloridem v přítomnosti vhodné báze, typicky triethylaminu nebo diísopropylethylaminu. Typická rozpouštědla pro tuto reakci zahrnují CH2C12, DMF nebo jejich směsí. Jak bylo diskutováno u Schématu V, ochranná skupina pro amin musí být slučitelná s následujícími chemickými postupy a musí být snadno odstranitelná, je-li to požadováno. VIII—4 se přemění na VIII—6 obecným způsobem popsaným na Schématu V.
Schéma IX
(a) Br2, AcOH; (b) N-methyl-N-(l-methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamid, Pd(OAc)2,
P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril.
Komerčně dostupný 2,2'-dipyridy lamin (IX—1) se monobromuje v poloze 5 reakcí s vhodným bromačním činidlem, jako je brom (Br2) nebo N-bromsukcinimid (NBS). Typická rozpouštědla pro bromační reakci zahrnují CH2C12, CCU, MeOH, AcOH nebo jejich směsi. Výsledný mono25 hromovaný derivát IX-2 reaguje s N-methyI—TM—(1 -methy 1-1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamidem v reakci Heckova typu, jak je popsáno na Schématu I, pro získání IX-3.
- 14CZ 302015 B6 (a) Br2, AcOH; (b) N-methyl-N-( 1-methyl-l H-indol-2-ylmethyl)akrvlamid, Pd(OAc)2,
P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitril.
Komerčně dostupný 2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on (X-l) se selektivně brómuje v poloze 5 reakcí s vhodným bromačním činidlem jako je brom (Br2) nebo N-bromsukcinimid (NBS). Typická rozpouštědla pro bromační reakci zahrnují CH2C12, CC14, MeOH, AcOH nebo jejich směsi. Výsledný monobromovaný derivát X-2 reaguje s N-methyl-N-( 1-methy 1-1Hindol-2-ylmethyl)akrylamidem v reakci Heckova typu jak je popsáno na Schématu I pro získání X-3.
Adiční soli kyselin sloučenin se připraví standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle z výchozí sloučeniny a přebytku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo methansulfonová. Určité sloučeniny vytvářejí vnitřní soli nebo zwitteriony, které mohou být přijatelné. Kationtové soli se připraví zpracováním výchozí sloučeniny přebytkem alkalického reagentu, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahujícího vhodný kation; nebo vhodným organickým aminem. Kationty jako je Li+, Na+, K+, Ca2t, Mg2+ a NH4 +, jsou specifické příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. V souladu s tím mohou sloučeniny obecného vzorce I být použity pro výrobu léčiv. Farmaceutické kompozice sloučenin obecného vzorce I, připravené jak je popsáno výše, mohou být formulovány jako roztoky nebo lyofilizované prášky pro parenterální podávání. Prášky mohou být rekonstituovány přidáním vhodného ředidla nebo dalšího farmaceuticky přijatelného nosiče před použitím. Kapalné přípravky mohou být pufrované isotonické vodné roztoky. Příklady vhodných ředidel jsou normální isotonický solný roztok, standardní 5% dextróza ve vodě nebo pufrovaný roztok octanu sodného nebo amonného. Takové přípravky jsou obzvláště vhodné pro parenterální podávání, ale mohou být také použity pro orální podávání nebo být obsaženy v inhalačním dávkovém přístroji nebo nebul izátoru. Může být žádoucí použít excipienty, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, arabská guma, polyethylenglykol, manitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.
Alternativně mohou být tyto sloučeniny enkapsulovány, tabletovány nebo připraveny jako emulse nebo sirupy pro orální podávání. Farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče mohou být přidány pro zlepšení nebo stabilizaci kompozic nebo pro usnadnění přípravy kompozic. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, terra alba, stearan horečnatý nebo kyselinu stearovou, talek, pektin, arabskou gumu, agar nebo želatinu. Kapalné nosiče zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, solný roztok a vodu. Nosiče také mohou obsahovat látky pro dosažení trvalého uvolňování, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, a to samotné nebo s vosky. Množství pevných nosičů je různé, ale výhodně je v rozmezí od asi 20 mg do asi 1 g na jednu dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky jsou vytvořeny následujícími obvyklými technikami farmaceutické technologie, které zahrnují mletí, míchání, granulaci a lisování, je-li to nutné, pro výrobu tabletové formy; nebo mletí, míchání a plnění pro tvrdé želatinové kapsle. Pokud je použit kapalný nosič, přípravek je ve formě sirupu, nápoje, emulze nebo vodné nebo bezvodé suspenze. Takové kapalné přípravky mohou být podávány přímo p.o. nebo plněny do měkkých želatinových kapsli.
Pro rektální podávání mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu také zkombinovány s excipienty jako je kakao vé máslo, glycerin, želatina nebo polyethylenglykoly a odlévány do čípkových forem.
Pro topické podávání mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu zkombinovány s ředidly pro přípravu mastí, gelů, past, krémů, prášků nebo sprejů. Kompozice, které jsou masti, gely, pasty nebo krémy, obsahují ředidla, například živočišné nebo rostlinné tuky, vosky, parafíny, škrob, tragant, celulózové deriváty, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemiči-15CZ 302015 B6 tou, talek a oxid zinečnatý nebojejich směsi. Kompozice, které jsou prášky nebo spreje obsahují ředidla, například laktózu, talek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebojejich směsi. Dále pro topické oftalmologické podávání jsou typickými nosiči voda, směsi vody a rozpouštědel mísitelných s vodou, jako jsou nižší alkoholy nebo rost5 linné oleje, a ve vodě rozpustné netoxícké polymery, například deriváty celulózy, jako je methylcelulóza.
Sloučeniny zde popsané jsou inhibitory Fab 1 a jsou použitelné pro léčení bakteriálních infekcí. Například jsou tyto sloučeniny použitelné pro léčení bakteriálních infekcí jako jsou například ío infekce horních dýchacích cest (např. otitis média, bakteriální tracheitida, akutní epiglotitida, thyroiditida), infekce dolních dýchacích cest (např. empyém, plicní absces), srdeční infekce (např. infekční endokarditida), gastrointestinální infekce (např. sekreční průjem, splenícký absces, retroperitonealni absces), infekce CNS (např. cerebrální absces), oční infekce (např. blefaritida, konjunktivitida, keratitida, endoftalmitida, preseptální a orbitální celulitida, darkryo15 cystitida), infekce ledvin a močových cest (např. epididymitida, intrarenální a perínefritický absces, syndrom toxického šoku), infekce kůže (např. impetigo, folikulitida, kožní abscesy, celulitida, infekce poranění, bakteriální myositida) a infekce kostí a kloubů (např. septická artritida, osteomyelitida). Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být použitelné jako antifungální činidla. Navíc sloučeniny mohou být používány v kombinaci se známými anti20 biotiky.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se podávají pacientovi způsobem, který zaručí dostatečnou koncentraci látky pro léčbu bakteriálních infekcí. Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu se podávají v orální dávce mezi asi 10 a asi 1000 mg, jednou nebo více krát denně, způsobem slučitelným se stavem pacienta. Výhodně je orální dávka v rozmezí od asi 50 do asi 500 mg, ačkoliv dávka se může měnit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a symptomech pacienta. Pro akutní terapii je výhodné parenterální podávání. Intravenózní infuze sloučeniny obecného vzorce I v 5% dextróze ve vodě nebo fyziologickém roztoku nebo podobný přípravek s vhodnými excipienty je nejúčinnější, ačkoli intramuskulámí bolus je také vhodný. Přesné množství látky a způsob jejího podávání se snadno urči způsoby známými odborníkům v oboru.
Sloučeniny mohou být testovány jedním nebo více biologickými testy pro stanovení koncentrace sloučeniny, která je nutná pro dosažení požadovaného farmako log ického účinku.
Klonování 5. aureus Fabl:
Gen fabl byl klonován z chromozomální DNA kmene 5. aureus WCUH29 použitím polymerázové řetězové reakce. Amplifikace byla prováděna použitím Taq DNA polymerázy (BRL) a následujících primerů:
5' -CGCCTCGAGATGTTAAATCTTGAAAACAAAACATATGTO3' a 5'-CGCGGATCCAATCAAGTCAGGTTGAAATATCCA-37 {Xhol a BamRI místa 40 jsou podtržena).
Výsledný fragment byl potom štěpen Xhol a BamRI a ligo ván do Xho\- a BamHl-štěpeného expresního vektoru pET-16b (Novagen), produkujícího pET-Hisio-/tíó/. Genová sekvence fabl byla potvrzena automatizovaným sekvenováním, s použitím přístroje Applied Biosystems model 377. Netagovaná verze pET-fabl byla zkonstruována naštěpěním pET I Iísio /ívW pomocí Ncol aNdel pro odstranění fragmentu o 97 párech bází, který kóduje His 10 tag, místo,štěpení faktoru Xa a prvních 8 aminokyselin Fabl, a jejich nahrazením linkerem kódujícím prvních 8 aminokyselin Fabl plus glycinový zbytek mezi iniciačním methioninem a lysinem v poloze 2. Tento plazmíd byl nazván pET-fabl. Linker byl vytvořen spojením následujících dvou oligonukleotidů: 5'- CATGGGCTTAAATCTTGAAAACAAAACA-3' a
5'-TATGTTTTGTTTTCAAGATTTAAGCC-3' .
- 16CZ 302015 B6
Sekvence línkem v pET-fabl byla potvrzena pomocí dideoxy sekvenace. Pouze přírodní Fabl byl použit pro hodnocení sloučeniny. Pro nadprodukci přírodního Fabl byl plazmid pET-fabl transformován do buněk BL21 (DE3) (Novagen) za účelem vytvoření kmene BL21(DE3):pET fabl.
Přečištění S. aureus Fabl
S. aureus Fabl byl exprimován jako rozpustný protein do 10 % z veškerého buněčného proteinu, 400 g buněk bylo získáno z 15 1 fermentační směsi v tryptonovém fosfátovém médiu. Buňky byly lýzovány a vzorek byl odstředěn. Výsledný supematant byl filtrován a přečištěn použitím tří následujících chromatografických kolon: iontová výměna (Sourse 15Q), barvivová afinita (Blue sepharose) a chromatografická kolona z velikostní exkluzí (Superose 12). Po shromáždění frakcí obsahujících Fabl byly tyto koncentrovány a kontrolovány na čistotu a biologickou aktivitu.
Klonování E. coli Fabl
PCR fragment odpovídající velikosti pro E. coli Fabl byl PCR amplifikován zE. coli chromozomální DNA, subklonován do TO PO TA klonovacího vektoru a verifikován pomocí PCR + analýzy restrikční endonukleázou. Předpokládaný E. coli Fabl PCR fragment byl subklonován do expresního vektoru pBluePet. Fabl klon byl transformován do E. coli kmene BL21(DE3). Studie exprese v malém měřítku ukázaly overexpresi proteinu ve správném pásmu molekulové hmotnosti (~28 KDa) pro E. coli Fabl jasně viditelný po Coomassie označení SDS PAGE gelů. DNA sekvenace konstruktů exprese E. coli Fabl ukazují, že nejsou patrné žádné chyby. N'terminální aminokyselinová sekvenace potvrdila overexpresi proteinu v pásmu ve kterém se nachází E. coli Fabl.
Přečištění E. coli Fabl
E. coli Fabl byl exprimován jako rozpustný protein do 15% celkového buněčného proteinu, 120 g buněk bylo získáno z 3 1 fermentační směsi v protřepávaných baňkách v modifikovaném médiu. Buňky byly lýzovány a vzorek byl centrifugován. Výsledný supematant byl filtrován a přečištěn použitím tří následujících chromatografi ckých kolon: iontová výměna (Sourse 15Q), barvivová afinita (Blue sepharose) a chromatografická kolona z velikostní exkluzí (Superose 12). Po shromáždění frakcí obsahujících Fabl byly tyto koncentrovány a kontrolovány na čistotu a biologickou aktivitu.
Inhibiční test enzymu 5. aureus Fabl (NADH):
Testy byly prováděny v polovičních 96jamkových mikrotitračních destičkách. Sloučeniny byly hodnoceny v 50 μί testovací směsi obsahující 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA_N-[2-acetamido]-2-iminodioctová kyselina), 4 % glycerolu, 0,25 mM krotonoyl Co A, 1 mM NADH a vhodné ředění S. aureus Fabl. Inhibitory byly obvykle použity v koncentraci v rozmezí 0,01 až 10μΜ. Spotřeba NADH byla monitorována po dobu 20 minut při teplotě 30 °C na základě sledování změny absorbance pri 340 nm. Výchozí rychlosti byly odhadovány z exponenciálního proložení nelineárních progresních křivek reprezentovaných strmostí tečny v čase t = 0 minut. ICjo byly odhadovány z proložení křivek výchozích rychlostí ve standardním 4parametrovém modelu a jsou typicky udávány jako střední hodnota ± standardní odchylka pri opakovaných pokusech. Triclosan a komerční antibakteriální činidla a inhibitory Fabl se běžně používají při všech testech jako pozitivní kontrola. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají IC50 v rozmezí od asi 5,0 do asi 0,05 μΜ.
Inhibiční test enzymu S. aureus (NADPH):
Testy byly prováděny v polovičních 96jamkových mikrotitračních destičkách. Sloučeniny byly hodnoceny ve 150 μί testovací směsi obsahující lOOmM NaADA, pH6,5 (ADA=N-[2-acetamido]-2-iminodioctová kyselina), 4 % glycerolu, 0,25 mM krotonoyl Co A, 50 μΜ NADPH
- 17CZ 302015 B6 a vhodné ředění S. aureus Fabl. Inhibitory byly obvykle použity v koncentraci v rozmezí 0,01 až 10μΜ. Spotřeba NADPH byla monitorována po dobu 20 minut pri teplotě 30 °C na základě sledování změny absorbance pri 340 nm. Výchozí rychlosti byly odhadovány z exponenciálního proložení nelineárních progresních křivek reprezentovaných strmostí tečny v čase t = 0 minut. IC50 byly odhadovány z proložení křivek výchozích rychlostí ve standardním 4parametrovém modelu ajsou typicky udávány jako střední hodnota ± standardní odchylka při opakovaných pokusech. Triclosan a komerční antibakteriální činidla a inhibitory Fabl se běžně používají při všech testech jako pozitivní kontrola,
Inhibiční testy enzymu E. coli Fabl:
Testy byly prováděny v polovičních 96jamkových mikrotitračních destičkách. Sloučeniny byly hodnoceny ve 150 μΙ testovací směsi obsahující 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA=N-[2-acetamido]-2-iminodioctová kyselina), 4% glycerolu, 0,25 mM krotonoyl CoA, 50 μΜ NADH a vhodné ředění E. coli Fabl, Inhibitory byly obvykle použity v koncentraci v rozmezí 0,01 až 10μΜ, Spotřeba NADH byla monitorována po dobu 20 minut pri teplotě 30 °C na základě sledování změny absorbance pri 340 nm. Výchozí rychlosti byly odhadovány z exponenciálního proložení nelineárních progresních křivek reprezentovaných strmostí tečny v čase t - 0 minut. IC50 byly odhadovány z proložení křivek výchozích rychlostí ve standardním 4parametrovém modelu a jsou typicky udávány jako střední hodnota ± standardní odchylka při opakovaných pokusech. Triclosan a komerční antibakteriální činidla a inhibitory Fabl se běžně používají pri všech testech jako pozitivní kontrola. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají IC50 v rozmezí od asi 100,0 do asi 0,05 μΜ.
Příprava a přečištění krotonoyl-ACP:
Reakce obsahovaly 5 mg/ml E. coli apo-ACP, 0,8 mM krotonoyl-CoA (Fluka), 10 mM MgCl2 a 30 μΜ 5, pneumoniae ACP syntetázy v 50 mM NaHEPES, pH 7,5. Směs byla jemně míchána magnetickým míchadlem při teplotě 23 °C po dobu 2 hodin a reakce byla ukončena přidáním 15 mM EDTA. Reakční směs byla filtrována přes 0,2mikronový filtr (Millipore) a aplikována na kolonu MonoQ (Pharmacia) ekvilibrovanou pomocí 20 mM Tris-Cl, pH 7,5. Kolona byla promývána pufrem, dokud nebyl odstraněn všechen nezachycený materiál (pozorováno UV detekcí) a krotonoyl-ACP byl vymýván lineárním gradientem 0 až 400 mM NaCl.
Inhibiční test enzymu S. aureus Fabl použitím krotonoyl-ACP:
Testy byly prováděny v polovičních 96jamkových mikrotitračních destičkách. Sloučeniny byly hodnoceny ve 150 μί testovací směsi obsahující 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA=N—[2-acetamido]-2-iminodioctová kyselina), 4 % glycerolu, 0,25 mM krotonoyl CoA, 50 μΜ NADPH a vhodné ředění S. aureus Fabl (přibližně 20 nM). Inhibitory byly obvykle použity v koncentraci v rozmezí 0,01 až 10μΜ. Spotřeba NADPH byla monitorována po dobu 20 minut pri teplotě 30 °C na základě sledování změny absorbance při 340 nm. Výchozí rychlosti byly odhadovány z lineárního proložení progresních křivek. IC50 byly odhadovány z proložení křivek výchozích rychlostí ve standardním 4parametrovém modelu (Rovnice l) ajsou typicky udávány jako střední hodnota ± standardní odchylka pri opakovaných pokusech. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají IC50 v rozmezí od asi 100,0 do asi 0,04 μΜ. Zdánlivá K, je vypočtena z Rovnice 2 za předpokladu, že inhibice je kompetitivní s krotonoyl-ACP.
Rovnice 1: v = Rozsah/( 1 +[I ]/lC50)s + pozadí
Rovnice 2: K;(zdánl.>IC50/(l+[S]/Ks)
- 18CZ 302015 B6
Inhibiční test enzymu FabK
FabK katalyzuje redukci enoyl-ACP se současnou oxidací NADH. Redukce krotonoyl-ACP na butyryl-ACP může být monitorována sledováním změny absorbance při 340 nm s tím, jak je
NADH oxidována.
Testy byly prováděny v destičkách Costar 3696 s poloviční plochou v konečném testovacím objemu 150 pm na čtečce destiček Spectramax. Substráty (NADH a krotonoyl-ACP) byly inkubovány s enzymem FabK ve směsi 100 mM N-[2-acetamido]-2 iminodioctové kyseliny io (ADA), pH 6,5, 100 mM NH4C1, 4% glycerolu, při teplotě 30 °C a reakce byla monitorována při
340 nm.
Použitím výše uvedeného testu byly sloučeniny testovány na inhibici FabK. 30 μΐ inhibitoru bylo vloženo do jamky na destičce. 30 μΐ 250μΜ zásobního roztoku NADH a 60 μΐ 67,5μΜ zásobního roztoku krotonoyl ACP bylo potom přidáno do jamky. Destičky byly inkubovány při teplotě °C po dobu 5 minut. Reakce byla inicializována přidáním 30 μΐ 6,25nM zásobního roztoku enzymu do jamky (také předem inkubovaného při teplotě 30 °C). Reakce byla poté monitorována při A340 nm po dobu 30 minut při teplotě 30 °C. Pozitivní kontroly byly reakce bez sloučeniny. Negativní kontroly byly reakce bez enzymu a bez sloučeniny. Konečné koncentrace v testovací směsi byly 25 μΜ krotonoyl-ACP, 50 μΜ NADH a 1,25 nm enzymu.
IC50 byly určeny pro sloučeniny prováděním testu pro 8 různých koncentraci sloučeniny (100 až
0,75 μΜ) v dvojím provedení. IC50 byla vypočtena použitím software Grafit (v 4.09). Dva FabK inhibitory podle předloženého vynálezu mají IC50 přibližně 5 mikromol.
Test antimikrobiální aktivity:
Celobuněčná antimikrobiální aktivita byla určena mikroředěním média použitím procedury, kterou doporučuje National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Dokument
M7-A4, „Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically“:
Sloučenina byla testována v sériových dvojitých ředěních v rozmezí od 0,06 do 64 mg/ml.
Testované organismy byly zvoleny z následujících laboratorních kmenů: Staphylococcus aureus
Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Streptococcus pneumoniae ERY2, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N 1387, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Ql, Haemophilus influenzae NĚMCI, Moraxella
Catarrhalis 1502, Escherichia coli 7623 AcrABEFD+, Escherichia coli 120 AcrABEscherichia coli MG 1655, Escherichia co//MG1658. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla určena jako nejnižší koncentrace sloučeniny, která inhibuje viditelný růst. Zrcadlová čtečka byla použita pro asistenci pro určení konce MIC.
Odborník v oboru by považoval každou sloučeninu s MIC menší než 256 pg/ml za potenciálně použitelnou sloučeninu. Výhodně mají sloučeniny použité v antimikrobiálních testech předloženého vynálezu hodnotu MIC menší než 128 pg/ml. Nejvýhodněji mají uvedené sloučeniny hodnotu MIC menší než 64 pg/ml.
Podle předloženého vynálezu výhodně testy inhibice enzymů Fab I a Fab K používají jako substrát krotonoyl-ACP a nikoli krotonoyl-CoA. Předložený vynález proto také zahrnuje přípravu a přečištění krotonoyl-ACP a použití tohoto přečištěného enzymu při testech inhibice enzymů Fab I a Fab K. Krotonoyl ACP byl syntetizován použitím syntetázy 5. pneumoniae ACP pro katalýzu adice krotonoylové skupiny z krotonoyl-CoA na E. coli apo-acylový nosičovy protein (ACP). Předložený vynález se také týká skutečnosti, že apo-acylový nosičový protein libovolného bakteriálního druhu, jako je protein z Escherichia coli, Staphylococcus a Streptococcus, může být použit pri přípravě krotonoyl-ACP. Tato syntéza byla prováděna v přítomnosti chloridu horečnatého vNaHEPES, pH 7,5. Reakce byla ukončena za 2 hodiny při reakční teplotě přibližně 20 až 30 °C, výhodně při teplotě 23 °C.
- 19CZ 302015 B6
Přečištěný krotonoyl-ACP připravený výše se potom použije v testech Fab I a Fab K pro stanovení inhibitorů podle předloženého vynálezu. Testy mohou být například prováděny v destičkách Costar 3696 s poloviční plochou, výhodně s konečným testovacím objemem 150 μΐ as použitím čtečky destiček Spectramax. Výhodné substráty použité při způsobech podle předloženého vynálezu jsou NADH, NADPH, analog NADH a krotonoyl-ACP. Dále se vynález týká výhodných způsobů zahrnujících krok inkubace substrátů s Fab I nebo FabK vlOOmM N-[2-acetamÍdo]-2-iminodioctové kyselině (ADA), pH 6,5. Tato reakce může být monitorována kromě jiných vlnových délek při 340 nm.
Následující příklady nejsou v žádném případě zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu, ale podávají ilustraci způsobu přípravy a použití sloučenin podle předloženého vynálezu. Mnoho dalších možných provedení je ihned zřejmých odborníkovi v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Obecné poznámky
Protonová nukleární magnetická rezonanční spektra ('HNMR) byla zaznamenávána buď při 300/nebo 360 MHz a chemické posuny jsou uváděny v částech na milion (δ) ve směru klesajícího pole vzhledem k vnitřnímu standardu, kterým byl tetramethylsílánu (TMS).
Zkratky pro NMR data jsou následující: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, m=multiplet, dd-dublet dubletu, dt=dublet tripletů, app-zdánlivý (apparent), br=široký (broad). J indikuje NMR interakční konstantu měřenou v Hertzích. CDCf je deuteriochloroform, DMSO-d6 je hexadeuteriodimethylsulfbxid a CD^OD je tetradeuteriomethanol. Hmotová spektra byla získána použitím elektro sprej ové (ES) ionizační techniky. Elementární analýzy prováděla společnost Quantitative Technologies lne., Whitehouse, NJ. Teploty tání byly získány na Thomas30 Hooverově přístroji pro měření teploty tání a jsou nekorigované. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia. Tenkovrstvé destičky Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254 byly použity pro chromatografií na tenké vrstvě. Mžiková chromatografie byla prováděna na silikagelu E. Merck Kieselgel 60 (230 až 400 mesh). Analytická HPLC byla prováděna na chromatografickém systému Beckman. Preparativní HPLC byla prováděna na chromato35 grafickém systému Gilson. ODS se vztahuje k silikagelovému chromatografickému nosiči derivatizovanému oktadecyl sily lem. YMC ODS-AQ® je ODS chromatografický nosič ajedná se o registovanou ochrannou známku YMC Co. Ltd., Kyoto, Japonsko. PRP-1® je polymemí (styrendivinylbenzen) chromatografický nosič ajedná se o registovanou ochrannou známku společnosti Hamílton Co., Reno, Nevada. Celit® je filtrační pomůcka založená na kyselinou promývané křemelině a jedná se o registovanou ochrannou známku společnosti Manville Corp., Denver, Colorado.
Příprava 1
Příprava l-methyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indolu
a) Ethyl-1 -methyl-1 H-indol-2-karboxy lát
NaH (60% disperze v minerálním oleji, 8,02 g, 200,49 mmol) byl promýván hexanem, potom byl suspendován v bezvodém DMF (530 ml). Po částech byl přidán pevný ethyl-indol-2-karboxylát (25,29 g, 133,66 mmol) v průběhu 5 až 10 minut, mezi přídavky byl ponechán čas na ukončení vývinu plynů. Po ukončení přidávání byla žlutá směs míchána po dobu 15 minut, potom byl přidán najednou methyljodid (42 ml, 668,3 mmol). Reakce byla exothermická a vnitřní teplota vzrostla na 40 až 45 °C. Po uplynutí 1 hodiny byla reakce zastavena přidáním 10% NH4CI
-20CZ 302015 B6 (100 ml) a reakční směs byla koncentrována v rotační odparce (vysoké vakuum). Residuum bylo rozděleno mezi Et2O (500 ml) a H2O (100 ml) a vrstvy byly separovány. Et2O vrstva byla promývána pomocí H2O (100 ml), sušena (MgSO4) a koncentrována a zanechala sloučeninu z názvu (27,10 g, kvantitativní výtěžek) ve formě světle žluté pevné látky. Tato látka byla použita bez dalšího čištění: TLC (10 % EtOAc/hexan) Rf=0,39.
b) N, 1-Dimethyl-l H-indol-2-karboxamid
Suspenze ethy 1-1-methyl-lH-indol-2-karboxylátu (27,10 g, 133,34 mmol) ve 40% vodném io CH3NH2 (300 ml) a MeOH (30 ml) byla míchána při teplotě okolí. Pevná látka měla tendenci postupně se přichytávat na stěny baňky a byla periodicky smývána pomocí MeOH. Baňka byla pevně zazátkována pro udržení materiálu uvnitř. Jak reakce postupovala, pevná látka se rozpustila, ale nakonec se produkt začal srážet. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu dní, potom byla koncentrována pro odstranění přibližně 200 ml rozpouštědla. Zbytek byl zředěn H2O (300 ml) a pevná látka byla izolována vakuovou filtrací a promývána H2O. Sušení pri teplotě 50 až 60 °C ve vysokém vakuu zanechalo sloučeninu z názvu (23,45 g, 93 %) ve formě bledě žluté pevné látky:
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,27-7,43 (m, 2 H), 7,10-7,20 (m, 1 H),
6,80 (s, 1 H), 6,10-6,30 (m, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 3,01 (d, J=4,9Hz, 3 H).
c) l-Methyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indol
31itrová 3hrdlá baňka vybavená svrchním míchadlem byla naplněna N,l-dimethyl-lH-indol-225 karboxamidem (23,45 g, 124,58 mmol) a bezvodým THF (170 ml). Roztok byl míchán zatímco byl injekční stříkačkou přidán roztok LiAlH4 v THF (l,0M, 250 ml, 250 mmol). Během přidávání prvních 50 ml roztoku LiAIH4 se uvolňoval plyn. Po ukončení přidávání byl výsledný světle žlutý roztok mírně zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 23 hodin byla reakční směs ochlazena v ledu a reakce byla zastavena postupným přikapáváním H2O (9,5 ml), 15% NaOH (9,5 ml) a H2O (28,5 ml). Směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byla filtrována přes vrstvu Celitu® a filtrační vrstva byla důkladně promyta THF. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo mžikově chromatografováno na silikagelu (10 % MeOH/CHCl3 obsahující 0,5 % koncentrovaného NH4OH). Sloučenina z názvu (20,17 g, 93 %) byla získána ve formě žlutého oleje:
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,56 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,02-7,35 (m, 3 H), 6,38 (s, 1 H), 3,88 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H).
Příprava 2
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny (Způsob A)
a) Benzyl-(E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylát
Roztok 2-amino-5-brompyridinu (2,25 g, 13,0 mmol), benzy lakry látu (3,2 g, 19,7 mmol), Pd(OAc)2 (0,31 g, 1,4 mmol), tri-ortho-tolylfosfinu (0,73 g, 2,4 mmol) a diisopropy lethy laminu (3,5 ml, 20,0 mmol) v propionitrilu (50 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Tmavá směs byla filtrována přes vrstvu Celitu® a filtrát byl koncentrován. Mžiková chromatografie na silikagelu (3% MeOH/CH2Cl2) poskytla sloučeninu z názvu (1,3 g, 39%).
MS (ES) m/e 255 (M+H)+.
b) (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)akrylová kyselina
Roztok benzyl-(E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylátu (1,3 g, 5,1 mmol) a 1,ON NaOH (10 ml,
10 mmol) v MeOH byl zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Roztok byl koncentrován ve
-21CZ 302015 B6 vakuu a residuum bylo rozpuštěno v H2O. pH bylo upraveno na hodnotu 6 zředěným HCI a pevný přec i pí tát byl izolován vakuovou filtrací a sušen pro získání sloučeniny z názvu (0,6 g, 72 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 165 (M+H)+.
Příprava 3
Příprava (E>3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny (Způsob B) io a) (E) 3 (ó Aminopyrid 3 yl) akrylová kyselina
Kyselina akrylová (23 ml, 0,33 mol) byla opatrně přidána do roztoku 2-amino-5-brompyridinu (25,92 g, 0,15 mol) a Na2CO3 (55,64 g, 0,53 mol) v H2O (600 ml). Potom byl přidán PdCl2 (0,53 g, 0,003 mol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 24 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a filtrována a pH filtrátu bylo upraveno na hodnotu 6 pomocí vodné HCI. Byla přidána další H2O (0,5 I) pro zlepšení míchání a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. pH bylo znovu upraveno na hodnotu 6, potom byla pevná látka izolována vakuovou filtrací. Filtrační vrstva byla promyta postupně H2O (2 x 0,5 1), studeným absolutním EtOH (100 ml) a Et2O (2 x 250 ml). Sušení ve vysokém vakuu za zvýšené teploty dalo slouče20 ninu z názvu (15,38 g, 62 %) ve formě hnědé pevné látky:
'H NMR (300 MHz, DMSO—dĎ) δ 8,11 (d, >2,0 Hz, 1 H), 7,75 (dd, >8,7, 2,0 Hz, 1 H), 7,43 (d, >15,8 Hz, 1 H), 6,53 (s, 2 H), 6,45 (d, >8,7 Hz, 1 H), 6,22 (d, >15,8 Hz, 1 H). MS (ES) m/e 165 (M+H)+.
Příprava 4
Příprava 1-methy l-3>methylaminomethyl>l H-indazolu
a) Methy l-( 1 -methyl-1 H-indazol)karboxy lát
In dazo 1-3-karboxy lová kyselina (5,0 g, 30 mmol), K2CO3 (12,4g, 90 mmol) a Mel (9,3 ml, 150 mmol) byly smíchány v bezvodém DMF (100 ml) a zahřívány na teplotu 50 °C. Po uplynutí
18 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo vzato do EtOAc, přefiltrováno a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu (25 % EtOAc/hexan) pro získání sloučeniny z názvu (3,88 g, 68 %) ve formě žluté pevné látky:
'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 8,24 (m, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,34 (m, IH), 4,19 (s, 3 H), 4,05 (s, 3 H).
b) N,l-Dimcthyl-lH-indazol-3-karboxamid
4? Suspenze methy l-(>methy 1-1 H-indazol)karboxylátu (3,88 g, 20,4 mmol) ve 40% vodném CH3NH2 (100 ml) a MeOH (5 ml) byla míchána při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Během této doby se ze suspenze stal roztok. Směs byla koncentrována na přibližně 1/3 objemu a během této doby produkt precipitoval ve formě bledě žluté pevné látky. Pevná látka byla izolována filtrací, promýván H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (3,42 g, 89 %), která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku:
'HNMR(300 MHz, CDC13) δ 8,24 (m, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,34 (m, 1 H), 6,95 (bs, 1 H), 4,19 (s, 3H), 3,05 (d, >12,0 Hz, 3 H).
c) >Methyl-3-(niethylaminomethyl)-lH-indazol
-22CZ 302015 B6
Do roztoku NJ-dimethyl-lH-indazol-3-karboxamidu (3,42 g, 18 mmol) v bezvodém THF (90 ml) byl pomalu pri teplotě okolí přidán roztok LiAlH4 v THF (l,0M, 36 ml, 36 mmol). Po uplynutí 2 hodin byla směs opatrně zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 4 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena přikapáváním 2,0M NaOH, dokud se nevytvořila bílá pevná látka. Směs byla sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (3,28 g, 100 %) ve formě oleje: MS (ES) m/e 176 (M+H)+.
io
Příprava 5
Příprava (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-l ,4—oxazin-7-yl)akrylové kyseliny
a) 3,4-Dihydro-2 H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin
Do suspenze 2H-pyrido[3.2-b] l,4-oxazin-3(4H)—onu (2,0 g, 13,3 mmol) v bezvodém THF (40 ml) byl pomalu pri teplotě 0 °C přidán roztok LiAlH4 v THF (l,0M, 26,6 ml, 26,6 mmol). Po uplynutí 1 hodiny byla reakce zastavena přikapáváním 2,0M NaOH, dokud se nevytvořila pevná látka. Směs byla sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (1,44 g, 79%) ve formě bílé pevné látky, která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku: MS (ES) m/e 137 (M+H)+.
b) 4-(/erc-butoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-l,4—oxazin
Do roztoku 3.4-dihvdro-2H -pyrido[3,2-bj--1.4-oxazinu (1,44 g, 10,6 mmol) a di-íere-butyldikarbonátu (2,78 g, 12,7 mmol) v bezvodém THF (50 ml) byl po kapkách při teplotě 0 °C přidán roztok LiHMDS v THF (l,0M, 12,7 ml, 12,7 mmol). Po uplynutí 30 minut byla reakce zastavena nasyceným NHjCl a směs byla extrahována EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (40 % EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu z názvu (2,0 g, 80 %) ve formě čirého oleje:
MS (ES) m/e 237(M+H)+.
c) 4~(terc--butoxykarbony l)-7-brom-3,4-dihydro-2H-pyrÍdo[3,2—b]—1,4-oxazin
Do roztoku 4(/tvc-butoxy karbony l)—3,4-d i hydro-2H-pyrido-[3,2-b]-l,4-oxazi nu (2,0 g, 8,46 mmol) v MeOH (40 ml) byl po kapkách pri teplotě 0 °C přidán Br2 (0,53 ml, 10,2 mmol). Po uplynutí 1 hodiny byla směs koncentrována, Residuum bylo vzato do 1:1 směsi Et2O:hexan a filtrováno. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (1,27 g, 48 %) ve formě oleje, který tuhnul ve vakuu:
'HNMR(400 MHz, CDCf) 6 8,10 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 4,25 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
d) (E)-3-[4-(terc--butoxykarbony l)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-7yl]akrylová kyselina
Roztok 4-(/ťrc-butoxykarbonyl)-7-brom-3,4 -dÍhydro-2H-pyrido[3.2-b]- l,4-oxazinu (1,27 g,
4,03 mmol), benzyl akry latu (785 mg, 4,84 mmol), Pd(OAc)2 (45 mg, 0,20 mmol), P(o-tolyl)3 (122 mg, 0,4 mmol) a (i-Pr)2NEt (1,76 ml, 10,1 mmol) v propionitrilu (20 ml) byl zbaven plynů (3 x N2/vakuum) potom zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (25 % EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu z názvu (1,17 g, 73%) ve formě žlutého oleje:
MS (ES) m/e 397 (M+H)+.
-23CZ 302015 B6
e) (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b] [l,4]oxazin-7-yl)akrylová kyselina (E)-3-[4 (letx: buto\ykarbonyl) 3,4 dihydro-2H-pyrido[3.2-b]-l,4-oxazin-7-yl]akrylová 5 kyselina (1,17 g, 2,95 mmol) byla rozpuštěna v 4N HCI v dioxanu (15 ml). Po uplynutí 72 hodin byla směs koncentrována. Residuum bylo vzato do 1:1 směsi MeOH:H2O (20 ml). Byl přidán l,ONLiOH (15 ml, 15 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována na přibližně 1/3 objemu. pH směsi bylo upraveno na hodnotu 6 použitím 10% HCI. Pevná látka byla izolována filtrací, promýio vána H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (315 mg, 52 % v průběhu 2 kroků).
MS (ES) m/e 207 (M+H)+.
Příprava 6
Příprava (E)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylové kyseliny
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-l ,8-naftyridin
1,8-Naftyridin (1,0 g, 7,68 mmol) byl hydrogenován (50 psi tj. 344,738 KPa) pomocí 10% Pd/C (100 mg) v absolutním ethanolu (40 ml) po dobu 18 hodin. Směs byla filtrována přes vrstvu Celitu® a filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (1,04 g), která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku: MS (ES) m/e 135 (M+H)+.
b) l-(Zerc-butoxykarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-naftyridÍn
Do roztoku l,2,3,4-tetrahydro-l,8-naftyridinu (1,04 g, 7,68 mmol) a di-7erc--butyldikarbonátu (2,01 g, 9,22 mmol) v bezvodém THF (40 ml) byl po kapkách při teplotě 0 °C přidán roztok LiHMDS v THF (l,0M, 9,22 ml, 9,22 mmol). Po uplynutí 30 minut byla reakce zastavena nasyceným NH4C1 a směs byla extrahována pomocí EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (40% EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu z názvu (1,37 g, 76% v průběhu 2 kroků) ve formě oranžového oleje, který tuhnul ve vakuu:
'HNMR (400 MHz, CDCfi) δ 8,33 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 2,75 (t, J-6,5 Hz, 2 Η), 1,93 (m, 2 Η), 1,54 (s, 9 H).
c) l-(/erc-butoxykarbonyl)-6-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-naftyridÍn
Do roztoku 1 -(/erc-butoxykarbonyl)-1.2.3.4 -tetrahydro--1,8-naftyridinu (1,37 g, 5,85 mmol) v CH2C12 (30 ml) byl přidán ledový HOAc (3,4 ml, 58,5 mmol) a NBS (1,09 g, 6,14 mmol). Po uplynutí 72 hodin směs byla promývána 2,0M NaOH, H2O a solným roztokem. Směs byla sušena (MgSO4, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (1,79 g, 98 %), která byla dostatečně Čistá pro použití v následujícím kroku:
'H NMR (400 MHz, CDCfi) δ 8,35 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 2,75 (t, J- 6,5 Hz, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,54 (s, 9 H).
d) Benzyl-(E)-3-[8-(/ťrc-butoxykarbony1)-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl]akrylát
Roztok 1—(7č7r-butoxykarbonyl) ó-brom 1.2,3.4-tetrahydro—1,8-naftyridinu (1,79 g,
5,70 mmol), benzylakrylátu (1,11 g, 6,84 mmol), Pd(OAc)2 (65 mg, 0,29 mmol, P(o-tolyl)3 (173 mg, 0,57 mmol) a (i-Pr)2NEt (2,5 ml, 14,25 mmol) v propionitrilu (30 ml) byl zbaven plynů (3 x N2/vakuum) a potom zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin byla směs
-24CZ 302015 B6 ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (25 % EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu z názvu (1,21 g, 54 %) ve formě žluté pevné látky:
'HNMR (400 MHz, CDC13) 6 8,44 (s, 1 H), 7,65 (d, J= 16,0 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,40 (m, 5 H), 6,43 (d, >16,0 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 2,75 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 1,93 (m,2H), 1,54 (s, 9 H).
e) (E)-3~{5,6,7,8-Tetrahydro-l ,8-naftyridin-3-yl)akrylová kyselina
Benzyl-(E)-3-[8--(/t’rc· butoxvkarbony 1)-5,6,7,8-tetrahydro-l ,8-naťtyridin-3-vl]akrylát (1,21 g, 3,07 mmol) byl rozpuštěn ve 4N HCI v dioxanu (15 ml). Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována. Residuum bylo vzato do 1:1 směsi MeOH:H2O (15 ml). Byl přidán l,0N LÍOH (15 ml, 15 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována na přibližně 1/3 objemu. pH směsi bylo upraveno na hodnotu 6 použitím 10% HCI. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (180 mg, 29% v průběhu 2 kroků). MS (ES) m/e 205 (M+H)+.
Příprava 7
Příprava 2-(methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiofenu
a) 3-( 1,3-Dioxolan-2-y l)thiofen
Do roztoku thiofen-3-karboxaldehydu (5,0 g, 44,58 mmol) v benzenu (200 ml) byl přidán ethylenglykol (25 ml, 445,8 mmol) a hydrát kyseliny p-toluensulfonové (848 mg, 4,458 mmol). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku s použitím Dean-Starkova nástavce. Po uplynutí 18 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí, promývána nasyceným NaHCO3 a potom H2O, sušena (MgSO4) a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (6,32 g, 91 %) ve formě světle jantarově zbarveného oleje:
'HNMR(400 MHz, CDC13) 6 7,42 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 4,12-3,99 (m,4H).
b) 2-(Karboeth oxy methy Ith io)-3-( 1,3-dioxolan-2-y l)thiofen
Do roztoku 3-(l,3-dioxolan-2-yl)thiofenu (6,32 g, 40,46 mmol) v bezvodém THF (200 ml) byl pomalu při teplotě -78 °C přidán roztok n-BuLi v hexanu (1,7M; 28,8 ml, 49 mmol). Po uplynutí 30 minut byla najednou přidána síra (1,57 g, 49 mmol). Po uplynutí 30 minut byl pomalu přidán ethylbromacetát (7,4 ml, 66,87 mmol) a po dalších 30 minutách byla směs zahřáta na teplotu okolí. Po uplynutí 2 hodin při teplotě okolí byla směs koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo vzato do Et2O, promýváno H2O (3x), sušeno (MgSO4) a koncentrováno pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje, který byl dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku.
c) 2-(Karboethoxymethylthio)-3-formylthiofen
Do roztoku 2-(karboethoxymethylthio)-3-(l,3-dioxolan-2-yl)thiofenu (z kroku b) v acetonu (200 ml) byla při teplotě okolí přidána p-toluensulfonová kyselina (761 mg, 4,0 mmol). Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována. Residuum bylo vzato do Et2O, promýváno nasyceným NaHCO3, H2O (2x), sušeno (MgSO4) a koncentrováno za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu ve formě oleje, který byl dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku.
-25CZ 302015 B6
d) Ethylthieno[2,3-b]thiofen-2-karboxylát
Do roztoku 2 (karboethoxymethylthio)-3-formylthiofenu (z kroku c) vMeOH (200 ml) byl přidán DBU (0,6 ml, 4,0 mmol) při teplotě 0 °C. Po uplynutí 1 hodiny byla směs zahřátá na teplotu okolí a koncentrována. Residuum bylo vzato do EtOAc, promýváno 10% HCI, H2O (3x), sušeno (MgSO4) a koncentrováno. Mžiková chromatografie na silikagelu (50 % toluen/hexan) poskytla sloučeninu z názvu (3,84 g, 45 % v průběhu 4 kroků) ve formě bělavé pevné látky:
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,95 (s, 1 H), 7,40 (d, >5,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, >5,2 Hz, 1 H), methylester 3,92 (s, 3 H), ethylester 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2 H) a 1,41 (t, J=2,4 Hz, 3 H).
e) N-Methyl-2-(thieno[2.3-b]thiofen)karboxamid
Suspenze ethylthieno[2,3-b]thiofen-2-karboxylátu (3,84 g, 18,1 mmol) ve 40% vodném
CH3NH2 (100 ml) a MeOH (10 ml) byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Během této doby se ze suspenze stal roztok. Směs byla koncentrována na přibližně 1/3 objemu a během této doby precipitoval produkt. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (3,01 g, 85 %):
'HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,60 (bs, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,67 (d, >5,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, >5,2 Hz, 1 H), 2,78 (d, >4,6 Hz, 3 H).
f) 2-{Methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiofen
Do roztoku N-methyl-2-(thieno[2,3-b]thiofen)karboxamidu (3,01 g, 15,26 mmol) v bezvodém THF (75 ml) byl pomalu při teplotě okolí přidán roztok LiAlH4 v THF (l,0M, 30 ml, 30 mmol). Když ustal vývin plynů byla směs opatrně zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena přikapáváním 2,0M NaOH, dokud se nevytvořila bílá pevná látka. Směs byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu (2,18g, 78%) ve formě hnědého oleje: 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,30 (d, >5,2 Hz, 1 H), 7,15 (d, >5,2 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H).
Příprava 8
Příprava 2-(methylaminomethyl)thieno[3,2-b]thiofenu
a) N-Methyl-2-(thieno[3,2-b]thiofen)karboxamid 40
EDC (624 mg, 3,26 mmol) byl přidán do roztoku thieno[3,2-b]thíofen-2-karboxylové kyseliny (500 mg, 2,71 mmol), CH3NH2 (2,0M v THF, 2,7 ml, 5,42 mmol), HOBt.H2O (440 mg,
3,26 mmol) a Et3N (0,95 ml, 6,78 mmol) v bezvodém DMF (14 ml) při teplotě okolí. Po uplynutí 18 hodin byla směs zředěna H2O a extrahována EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (415 mg, 78 %), která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku:
‘HNMR (440 MHz, CDC13) δ 7,70 (s, 1 H), 7,52 (d, >5,3 Hz, 1 H), 7,27 (d, >5,3 Hz, 1 H), 3,02 (d, >4,9 Hz, 3H).
b) 2-(Methylaminomethyl)thieno[3,2-b]thiofen
Do roztoku N-methyl-2-(thieno[3,2-b|thiofen)karboxamÍdu (415 mg, 2,1 mmol) v bezvodém THF (10 ml) byl pomalu při teplotě okolí přidán roztok LiAlH4 v THF (l,0M, 4,2 ml, 4,2 mmol).
Když ustal vývin plynů, byla směs opatrně zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí
-26CZ 302015 B6 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena příkapáváním 2,0M NaOH dokud se nevytvořila bílá pevná látka. Směs byla sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (361 mg, 94 %) ve formě hnědého oleje:
’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 2,50 (s, 3 H),
Příprava 9 io
Příprava (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyrid-6-yl)akrylové kyseliny
a) 5-Brom-2,3-diaminopyridin
Do suspenze 2-amino-5-brom-3-nitropyridinu (2,0 g, 9,17 mmol) v absolutním EtOH (50 ml) byl přidán hydrát SnCl2 (9,3 g, 41,3 mmol), potom byla směs zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 3 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Residuum bylo vzato do 2,OMNaOH a extrahováno EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (1,69 g, 98 %), která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku: MS (ES) m/e 188/190 (M+H)+.
b) 6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
5-Brom-2,3-dÍamtnopyrÍdÍn (1,69 g, 8,99 mmol) byl vzat do 96% kyseliny mravenčí (50 ml) a zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Residuum bylo vzato do H2O a pH bylo upraveno na hodnotu 7 pomocí 2,OMNaOH. Sloučenina z názvu (1,54 g, 87%) byla izolována ve formě pevné látky filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu: MS (ES) m/e 198/200 (M+H)+.
c) 6Broin-4trityl-3H-imidazo[4.5-bjpyridin
Do suspenze 6-brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (1,2 g, 6,06 mmol) v CH2C12 (30 ml) byl pří teplotě okolí přidán Et3N (1,3 ml, 9,09 mmol) a potom tritylchlorid (2,03 g, 7,27 mmol). Po uplynutí 72 hodin byla směs promývána H2O (2x) a solným roztokem, potom byla sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání sloučeniny z názvu, která byla použita přímo v následujícím kroku.
d) Benzyl-(E)-3-(4-trityl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-6-yl)akrylát
Roztok 6-brom-4-trityl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z kroku a) (6,06 mmol), benzylakrylátu (1,18 g, 7,27 mmol), Pd(OAc)2 (67 mg, 0,30 mmol), P(o-tolyl)3 (183 mg, 0,6 mmol) a(í-Pr)2NEt (2,64 ml, 15,15 mmol) v propionitrilu (30 ml) byl zbavena plynů (3 x N2/vakuum) a potom zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 4 hodin směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (30 % EtOAc/hexan) poskytla sloučeninu z názvu (1,75 g, 55 % v průběhu 2 kroků) ve formě bělavé pěny:
'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 8,24 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,77 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 7,42-7,11 (m, 20 H), 6,48 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H).
e) (E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyrid-6-yl)akrylová kyselina
Benzyl—(E)—3—(4-trityl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid—6-yl)akrylát (1,75 g, 3,35 mmol) byl rozpuštěn ve 4N HCl v dioxanu (20 ml). Po uplynutí 1 hodiny byla směs koncentrována. Residuum bylo vzato do směsi 1:1 MeOH:H2O (15 ml). Byl přidán 2,ON NaOH (15 ml, 15 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí
-27CZ 302015 B6 a koncentrována na přibližně 1/3 objemu. pH směsi bylo upraveno na hodnotu 4 použitím 10% HCI. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (329 mg, 52 % v průběhu 2 kroků) ve formě bílé pevné látky:
'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,10 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,20 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 7,10 (d,1=16,0 Hz, 1 H).
Příprava 10
Příprava 6-methyl-5-(methylaminomethyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrolu
a) Ethyl-(Z)-2-azido-3-(thiofen-3-yl)akrylát
Do roztoku thiofen-3-karboxaldehydu (500 mg, 4,46 mmol) a ethyl-2-azidoacetátu (863 mg,
6,69 mmol) v absolutním EtOH (20 ml) byl při teplotě 0 °C přidán NaOEt (21%, 2,2 ml,
6,69 mmol). Po uplynutí 1 hodiny byla reakce zastavena nasyceným NH4C1 a směs byla extrahována Et2O (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (50% CHCl.Vhexan) poskytla sloučeninu z názvu (208 mg, 21 %) ve formě bledě žlutého oleje:
'HNMR(400 MHz, CDC13) δ 7,87 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,36 (q, J=7,l Hz, 2 H), 1,39 (t, J=7,l Hz, 3 H).
b) Ethy 1-6 H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-karboxy lát
Roztok ethyl-(Z)-2-azido-3-(thiofen-3-yl)akrylátu (208 mg, 0,93 mmol) v xylenu (5 ml) byla zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 30 minut byla směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (175 mg, 96 %), která byla dostatečně čistá pro použití v následujícím kroku:
'HNMR (400 MHz, CDCl·,) δ 9,26 (bs, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 4,36 (q,J=7,l Hz, 2 H), 1,39 (t, J=7,l Hz, 3 H).
c) N,6-Dimethyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-karboxamid
Do roztoku ethyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-karboxylátu (175 mg, 0,9 mmol, viz J. Het. Chem. 1984, 21, 215-217) a Mel (0,08 ml, 1,35 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) byl pri teplotě 0 °C přidán NaH (60% disperze v minerálním oleji, 43 mg, 1,08 mmol). Po uplynutí 2 hodin byla reakce zastavena nasyceným NH4C1 a směs byla extrahována EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány na olej.
Roztok výše uvedeného oleje ve 40% vodném CH3NH2 (20 ml) a MeOH (1 ml) byl míchán pri teplotě okolí po dobu 18 hodin. Směs byla koncentrována na přibližně 1/3 objemu a během této doby produkt precipitoval. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (134 mg, 74 % v průběhu 2 kroků). MS (ES) m/e 195 (M+H)+. d) 6-Methyl-5-(methylaminomethyl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
Do roztoku N,6-dimethyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-karboxamidu (134 mg, 0,69 mmol) v bezvodém THF (5 ml) byl pomalu a při teplotě okolí přidán roztok LiAlH4 v THF (l,0M, 1,38 ml,
1,38 mmol). Když skončil vývin plynů, byla směs opatrně zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 2 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena překapáváním 2M NaOH dokud se nevytvořila bílá pevná látka. Směs byla sušena (MgSO4), filtrována
-28CZ 302015 B6 a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě hnědého oleje (142 mg, 100 %), který byl dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku:
3,78 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H).
Příprava 11
Příprava (E)—3-(2—aminopyrimidin—5-yl)akrylové kyseliny
a) Benzyl—(E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylát
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 5-brom-2-aminopyrimidinu (1,95 g, 11,2 mmol) namísto 2-amino-5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (2,25 g, 79 %) ve formě světle oranžové pevné látky: MS (ES) m/e 256 (M+H)+.
b) (E)-3-( 2—Aminopyrimidin-5—yl)akrylová kyselina
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím benzyl-(E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylátu (2,93 g, 11,5 mmol.) namísto benzyl-(E)-3-(6-aminopyridÍn-3-yl)akryIátu, byla připravena sloučenina z názvu (1,71 g, 90%) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 166 (M+H)+.
Příprava 12
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yI)-2-methylakrylové kyseliny
a) Methyl—(E)-3—(6am inopyrid-3-yl)-2-methyl akry lát
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím methylkrotonátu (4,33 g, 43,3 mmol) namísto benzyl akrylátu, byla připravena sloučenina z názvu (1,0 g, 18 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 193 (M+H)+.
b) (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-2-methylakrylová kyselina
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím methyl-(E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-2methylakrylátu (1,0 g, 5,2 mmol) namísto benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylátu, byla připravena sloučenina z názvu (0,83 g, 90%) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 179 (M+H)+.
Příprava 13
Příprava (E)-3-(6-amino-2-methylpyrid-3-yl)akrylové kyseliny
a) Benzv!-(E)-3-(6-aiTiino-2-methylpyrid- 3-yl)akrylát
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 2—amino-5-brom-6-methylpyridinu (5,00 g, 26,7 mmol) namísto 2-amino-5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (5,58 g, 78 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 269 (M+H)+.
-29CZ 302015 B6
b) (E) 3 (6 -Atnino—2-methylpyrid-3-yl)akrylová kyselina
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím benzyl-(E)-3-(6—amino-2-methylpyrid-3yl)akrylátu (2,20 g, 8,2 mmol) namísto benzyl—(E)-3-(6-aminopyrid-3—yl)akiylátu, byla připra5 véna sloučenina z názvu (1,31 g, 90 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 179 (M · H)K
Příprava 14 io Příprava (E)-3-(6-amino-5-methylpyrid-3-yl)akrylové kyseliny
a) Benzy l-(E)-3-(6-amino-5-methylpyrid-3-y])akrylát
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 2-amino-5-brom-3-methylpyridinu (5,00 g, 26,7 mmol) namísto 2-amino_5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (6,37 g, 89 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 269 (M+H)+.
b) (E)-3-(6-Amino-5-methylpyrid-3-yl)akrylová kyselina
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím benzyl-(E)--3-(6-amino-5-methylpyrid-3yl)akrylátu (5,00 g, 18,6 mmol) namísto benzyl-(E)-3-{6-amÍnopyrÍd-3-yl)akrylátu, byla připravena sloučenina z názvu (2,98 g, 90%) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 179 (M+H)+.
Příprava 15
Příprava (E)-3-[6-amÍno-5-(hydroxymethyl)pyrid-3-yi)akrylové kyseliny
a) 2-Amino—3-(hydroxymethyl)pyridin
Do roztoku 2-aminonikotinové kyseliny (20,5 g, 148,1 mmol) v THF byl přidán v průběhu 30 minut lithiumaluminiumhydrid (300 ml, l,0M v THF). Reakční roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin a potom byl ochlazen na teplotu místnosti. Reakce byla
3? zastavena postupným přikapáváním H2O (11,5 ml), 15% NaOH (11,5 ml) a H2O (34,5 ml). Směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byla filtrována přes vrstvu Celitu® a filtrační vrstva byla důkladně promývána THF a následně směsí 5 % CH3OH/CHCI3. Filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (15,24g, 83%) ve formě voskovité světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 125 (M+H)+.
b) 2-Amino—5-brom-3-(hydroxymethyl)pyrÍdin
Do roztoku 2-amino-3-(hydroxymethyl)pyridinu (13,0 g, 116,0 mmol) v CH3C12 (300 ml) byl při teplotě okolí přidán NBS (22,71 g, 127,6 mmol). Po 45 minutách míchání při teplotě okolí byl reakční roztok koncentrován a residuum bylo rozpuštěno v CHCI3. Výsledná suspenze byla filtrována a filtrát byl koncentrován na tmavý olej. Přečištění na silikagelu (EtOAc) poskytlo sloučeninu z názvu (78 %, 18,36 g) ve formě okrové pevné látky: MS (ES) m/e 204 (M+H)+.
c) Benzy H E)-3-i6-am ino-5-(liydroxy methy l)pyrid-3-yl]akry lát
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 2-amino-3—(hydroxymethyl)-5-brompyridinu (1,10 g, 5,42 mmol) namísto 2-amino-5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (1,25 g, 81 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 285 (M+H)+.
-30CZ 302015 B6
d) (E)-3-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)pyrid-3-yl]akrylová kyselina
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím benzyl-(E)-3-[6-amÍno-5-(hydroxymethyl)pyrid-3-yl] akry látu (1,10 g, 5,42 mmol) namísto benzyl-(E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylátu, byla připravena sloučenina z názvu (0,68 g, 65 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 194 (M+H)+.
Příprava 16
Příprava 6-brom-3,4-dihydro-l H-l ,8-naftyridin-2-onu
a) 2-Amino-5-brom-3-(brommethyl)pyridin, hydrobromid
Roztok 2-amino-5-brom-3-hydroxymethylpyridinu (5,00 g, 24,6 mmol) z Přípravy 14 (b) v 48% vodném HBr(50ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin. Reakční směs byla koncentrována a zbytková H2O byla odstraněna azeotropickou destilací s toluenem. Výsledná světle hnědá pevná látka byla umístěna do vysokého vakua přes noc a přímo použita v dalším stupni.
b) Methyl—(+}-6-brom-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l H-l ,8-naftyridin-3-karboxylát
Do roztoku methoxidu sodného (20,57 ml, 25 % hmotn. v CH3OH) v CH3OH (75 ml) byl přidán dimethylmalonát (ll,87g, 89,9 mmol). Po uplynutí 30 minut byla do methoxidového roztoku přidána hydrobromidová sůl 2-amino-5-brom-3-(brommethyl)pyridinu, připravená výše, a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Reakční produkt byl koncentrován do sucha ve vakuu a potom suspendován ve směsi 1:1 H2O/Et2O. Zbývající pevné podíly byly filtrovány a promývány H2O a potom hexanem pro získání sloučeniny z názvu (4,08 g, 58 %) ve formě bílé pevné látky po sušení: MS (ES) m/e 286 (M+H)+.
c) 6-Brom-3,4-dihydro-l H-l ,8-naftyridin-2-on
Do roztoku methyl-(±)~6-brom-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l H-l ,8-naftyridin-3-karboxylátu (2,00 g, 7,0 mmol) vCH3OH (75 ml) byl přidán l,0MNaOH (30 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí, Reakční směs byla neutralizována pomoci l,0M HC1 (30 ml) a potom byla zahřívána na teplotu zpětného toku pres noc. Reakční suspenze byla koncentrována do sucha a zbytek byl suspendován ve směsi 95:5 CHC13/CH3OH. Pevné látky byly odstraněny filtraci a filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (1,40 g, 88%) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 228 (M+H)+.
Příprava 17
Příprava (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroxyethylamino)karbonyl)pyrid-3-yl]akrylové kyseliny a) 2-Amino-5-brom-N-(2-hydroxyethyl)nikotinamÍd
EDC (2,91 g, 15,2 mmol) byl přidán do roztoku 2-amino-5-bromnikotinové kyseliny (3,00 g, 13,8 mmol), ethanolaminu (0,93 g, 15,2 mmol), HOBt.H2O (2,05 g, 15,2 mmol) a diisopropylethylaminu (2,64 ml, 15,2 mmol) v DMF (50 ml) při teplotě okolí a reakční roztok byl míchán přes noc. Reakční směs byla vlita do H2O (200 ml) a výsledná směs byla extrahována EtOAc (2 x 200 ml). Zkombinované organické extrakty byly promývány H2O a solným roztokem a potom sušeny nad Na2SO4. Koncentrace organických extraktů poskytla sloučeninu z názvu ve formě žluté pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění: MS (ES) m/e 261 (M+H)+.
-31CZ 302015 B6
b) Ben/yl-(l')-3-|6-amino-5-[(2-hydroxyethylamino)karbonyl]pyrid--3-yl]akry lát
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 2-amino-5-brom-N-(2“hydroxyethyl)5 nikotinamidu (2,70 g, 10,4 mmol) namísto 2-amino-5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (2,67 g, 75 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 342 (M+H)+.
c) (E)-3-(6-Amino-5-L(2-hydroxyethylamino)karbonyl]pyrid-3-yl]akrylová kyselina io Způsobem popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím benzyl-(E>3--[6-aminc^5-[(2 hydroxyethylaminokarbonyl]pyrid-3-yl]akrylátu (2,67 g, 7,8 mmol) namísto benzyl-(E)-3-(6-aminopyridin-3-yl)akrylátu, byla připravena sloučenina z názvu (1,37 g, 70 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 252 (M+H)+.
Příprava 18
Příprava 6-brom-3-methyl-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-onu
a) 2-Amino-5-brom-3-(methylaminomethyl)pyridin
Roztok 2-amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridinu (5,00 g, 24,6 mmol) z Přípravy 14 (b)ve 48% vodném HBr (50 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin. Reakční směs byla koncentrována a zbytková H2O byla odstraněna azeotropickou destilací s toluenem.
Výsledná světle hnědá pevná látka byla umístěna do vysokého vakua přes noc a přímo použita.
Roztok hydrobromidové soli 2-amino-3-(brommethyl)-5-brompyridinu (připravené výše) ve 40% vodném methylaminu (50 ml) a THF (50 ml) byl míchán při teplotě okolí přes noc v tlakové láhvi. Reakční roztok byl koncentrován a extrahován EtOAc (2x100 ml). Zkombinované organické fáze byly promývány pomocí H2O, sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Přečištění na silikagelu poskytlo sloučeninu z názvu (4,25 g, 80 %) ve formě žlutého oleje: MS (ES) m/e 217 (M+H)+.
b) 6-Brom-3-methyl-3,4-dihydro-l H-pyrido[2.3 d]pvrimidin-2-on
Do roztoku dimethylkarbonátu (2,14 g, 23,7 mmol) a methoxidu sodného (1,0 ml, 4,5 mmol, 25 % hmotn. v CH3OH) v CH-,ΟΗ (25 ml) byl přidán 2-amino-5-brom-3-(methylaminomethyl)pyridin (l,0g, 4,62 mmol). Reakční směs byla zahřívána přes noc na teplotu 50 °C, zředěna pomocí H2O (1 ml) a koncentrována. Ke zbytku byl přidán toluen a obsah byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin v Dean-Starkově nástavci. Potom byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí, zředěna EtOAc a promývána H2O. Přečištění na silikagelu (9:1 CHC13:CH3OH obsahující 5 % NH4OH) poskytlo sloučeninu z názvu (0,75 g, 67 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 243 (M+H)+.
Příprava 19
Příprava 4-methyl-5-(methyÍaminomethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu
a) EthyM-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-karboxylát
Způsobem popsaným v Přípravě 1 (a), ale s použitím ctliyl- 4H -thieno[3,2-b]pyrrol 5-karboxylátu (1,30 g, 6,7 mmol, viz J. Het. Chem. 1984, 21, 215-217) namísto ethyl-indol-2-karboxylátu, byla připravena sloučenina z názvu (1,35 g, 97%) ve formě žluté pevné látky:
MS (ES) m/e 210 (M+H)+.
-32CZ 302015 B6
b) N,4-Dimethyl—4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-karboxamid
Způsobem popsaným v Přípravě 1 (b), ale s použitím ethyl—4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol5 5-karboxylátu (1,35 g, 6,5 mmol) namísto ethyl-l-methyIindol-2-karboxylátu, byla připravena sloučenina z názvu (1,19 g, 95 %) ve formě žluté pevné látky: MS (ES) m/e 195 (M+H)+c) 4-Methyl-5-(methyIaminomethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol io Způsobem popsaným v Přípravě 1 (c), ale s použitím N,4-dimethyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5karboxamidu (0,70 g, 3,6 mmol) namísto N,l-dimethylindol-2-karboxamidu, byla připravena sloučenina z názvu (0,60 g, 92 %) ve formě žlutého oleje: MS (ES) m/e 181 (M+H)+.
Příprava 20
Příprava 3-methyI-2-(methylammomethyl)indenu, hydrochloridu
a) N,3-Dimethyl i nden-2-karboxamid
EDC (1,53 g, 0,01 mol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku 3-methyl-2-inden-2-karboxylové kyseliny (1,91 g, 0,01 mol), hydrochloridu methylaminu (0,675 g, 0,01 mol), HOBt.H2O (1,53 g, 0,01 mol) a triethylaminu (4,0 ml, 0,028 mol) v bezvodém DMF (80 ml). Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn 5% NaHCO3 a výsledná bílá sraženina byla izolována, promývána vodou a sušena při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně, čímž byla získána sloučenina z názvu (1,6 g, 86 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 188,2 (M+H)+.
b) 3-Methyl-2-(methylaminomethyl)inden, hydrochlorid
Plamenem vysušená baňka byla při teplotě 0 °C naplněna bezvodým THF (15 ml), pevným lithiumaluminiumhydridem (760 mg, 0,02 mol). Směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byl po kapkách přidán roztok N,3-dimethylinden-2-karboxamidu (1,5 g, 0,008 mol) v bezvodém THF (20 ml). Po ukončení přidávání byla reakční směs opatrně zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 30 hodin, potom byla ochlazena v ledu a reakce byla zastavena pomocí H2O (1,4 ml) a NaF (2,5 g, 0,06 mol). Reakční směs byla míchána po dobu 40 minut a potom byla filtrována přes vrstvu Celí tu® a filtrační vrstva byla promývána THF. Filtrát byl sušen nad K2CO3, filtrován a koncentrován na olej, který byl rozpuštěn v bezvodém ethyletheru a ke vzniklému roztoku byl přidán 4M HCI v diethyletheru. Vysrážená světle okrová pevná látka byla izolována vakuovou filtrací a promývána diethyletherem. Sušením při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně byla získána sloučenina z názvu (1,05 g, 80,7 %) ve formě světle okrové pevné látky: MS (ES) m/e 174,2 (M+H)+.
Příprava 21
Příprava 2-(methylaminomethyl)indenu, hydrochloridu
a) N-Methylinden-2-karboxamid
Způsobem popsaným v Přípravě 20 (a), ale s použitím 2-inden karboxy lově kyseliny namísto 3-methyl-2-inden-2-karboxylové kyseliny, byla získána sloučenina z názvu ve formě bílé krystalické pevné látky (1,45 g, 83,39 %). MS (ES) m/e 174,2 (M+H)+.
b) 2-(Methylaminomethyl)inden, hydrochlorid
-33CZ 302015 B6
Způsobem popsaným v Přípravě 20 (b), ale s použitím N-methylinden-2-karboxamidu namísto N,3-dimethylinden-2-karboxamidu, byla získána sloučenina z názvu ve formě bělavé pevné látky (0,685 g, 87,60 %). MS (ES) m/e 160,0 (M+H)+.
Příprava 22
Příprava 4-methoxy-1 -methyl-2-(methytaminomethyl)-1 H-indolu, hydrochloridu
a) Methyl-4-methoxy-l -methyl-1 H-i ndol-2-kar boxy lát
NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,3 g, 7,3 mmol) byl promýván hexanem a potom suspendován v bezvodém DMF (16 ml). Směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán me thy 1-415 methoxy-1 H-indol-2-karboxylát (1,0 g, 4,87 mmol). Směs byla míchána pod argonovou atmosférou po dobu 10 minut, potom byl přidán Mel (1,3 ml, 20 mmol) a vzniklá hustá kaše byla míchána při teplotě okolí po dobu 2,5 hodiny. Reakce byla zastavena pomocí 10% NH4C1 (2 ml) a směs byla koncentrována. Zbytek byl rozdělen mezi H2O a Et2O a organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (1,03 g, 96 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 220,2 (M+H)+.
b) N, l-Dimethyl-4-methoxy-l H-indol-2-karboxamid
Roztok methyl-4-methoxy-l-methyl-lH-indol-2-karboxylátu (1,03 g, 4,7 mmol) ve
2,0M methylaminu v methanolu (40 ml) byl uzavřen do tlakové láhve a zahříván na teplotu 55 až °C po dobu 60 hodin. Koncentrace ve vakuu poskytla sloučeninu z názvu (1,05 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 219,2 (M+H)+.
c) 4-Methoxy-l-methyl-2-{methylamÍnomethyl)-l H-indol, hydrochlorid
Způsobem popsaným v Přípravě 20 (b), ale s použitím NJ dimethy 1—4-methoxy-1 H-indol-2karboxamidu namísto N,3-dimethylinden-2-karboxamidu, byla získána sloučenina z názvu ve formě bělavé pevné látky (0,72 g, 75 %). MS (ES) m/e 205,2 (M+H)+.
Příprava 23
Příprava 1,4-dimethyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indolu, hydrochloridu
a) l,4-Dimethyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina
K roztoku 1,4—dímethyl-1 H-indolu (0,9 g, 6,2 mmol) v bezvodém Et2O (20 ml) bylo přidáno 2,5M n-BuLi v hexanu (5,0 ml, 12 mmol) a reakční směs byla zahřívána k refluxu po dobu 15 hodin. Tmavá reakční směs byla vylita do suspenze přebytku rozdrceného ledu v Et2O a směs byla ponechána stát 1 hodinu. Byla přidána voda (10 ml), jednotlivé vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla přefiltrována přes vrstvu Celitu®. Čirý filtrát byl okyselen 2,ON HC1 na pH 2 a precipitát byl izolován a sušen pro získání sloučeniny z názvu (0,29 g, 26,4 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 190,2 (M+H)+.
b) N, 1,4-Trimethyl-1 H-indol-2-karboxamid
Způsobem, který byl popsán v Přípravě 20 (a), ale s použitím l,4-dimethyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny namísto 3-m ethy 1-2-índen-2-karboxy lov é kyseliny, byla získána sloučenina z názvu (0,184 g, 91 %). MS (ES) m/e 203,2 (M+H)+.
-34CZ 302015 B6
c) 1,4-Dimethyl-2-'(methylaminomethyl)-l H-indol, hydrochlorid
Způsobem, který byl popsán v Přípravě 20 (b), ale s použitím N,1.4-trimethyl-l H-indol-2 karboxamidu namísto N,3-dimethylinden-2-karboxamidu, byla získána sloučenina z názvu (0,13 g, 65 %). MS (ES) m/e 189,2 (M+H)+.
Příprava 24
Příprava 2-(cyklopropylamino)-l-methyl-l H-indolu
a) 2-(Cyklopropylamino)-l-methyl-l H-indol
Do roztoku l-methyIindol-2-karboxaldehydu (1,5 g, 10 mmol), cyklopropylaminu (1,14 g, 20 mmol) a ledové kyseliny octové (0,6 ml, 10 mmol) v MeOH (30 ml) byl přidán NaBH3CN (0,69 g, 11 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn 10% NaOH a extrahován CH2CI2. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny nad MgSO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (3 % MeOH/CH2Cl2) poskytla sloučeninu z názvu (1,3 g, 65 %) ve formě polotuhé látky: MS (ES) m/e 201 (M+H)+.
Příprava 25
Příprava 5-fluor-2-( methy lam inomethyl)-1 H-indolu
a) Ethyl-5-fluor-l-methyl-l H-indol-2-karboxylát
Způsobem popsaným v Přípravě 1 (a), ale s použitím ethyl-5-fluor-indol-2-karboxylátu namísto ethyl-indol-2-karboxylátu, byla připravena sloučenina z názvu (3,3 g, 100%) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 222 (M+H)+.
b) N, l-Dimethyl-5-fluor-l H-indol-2-karboxamid
Způsobem popsaným v Přípravě 1 (b), ale s použitím ethyl-5-fluor-l-methyl-lH-indol-2karboxylátu namísto ethyl-l-methyl-lH-indol-2-karboxylátu, byla připravena sloučenina z názvu (2,1 g, 68 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 207 (M+H)+.
c) 5-Fluor-2-(methylamÍnomethyl)-l H-indol
Způsobem popsaným v Přípravě 1 (c), ale s použitím N,l-dimethyl-5-fluor-lH-indo1-2karboxamidu namísto N,l-dimethy1-lH-indol-2-karboxamidu, byla připravena sloučenina z názvu (1,5 g, 78 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 193 (M+H)+.
Příprava 26
Příprava 3-(methylaminomethyl)chinolinu
a) 3-(Methylaminomethyl)chinolin
Roztok 3-chinolinkarboxaldehydu (1,5 g, 10 mmol), 2,0M CH3NH2/MeOH (10 ml, 20 mmol), ledové AcOH (0,6 ml, 10 mmol) a NaBH3CN (0,35 g, 11 mmol) v MeOH (20 ml) byl míchán při teplotě okolí přes noc, potom byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl zředěn 5% NaOH a extrahován CH2C12. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny nad
-35CZ 302015 B6
MgSGj a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (10 % MeOH/CH2Cl2) poskytla sloučeninu z názvu (0,83 g, 24%) ve formě mírně žlutého viskózního oleje: MS (ES) m/e 173 (M+H)+.
Příprava 27
Příprava 2-(methylaminomethyl)benzofuranu io a) N-Methylbenzofuran-2-karboxamid
K roztoku 2-benzofurankarboxylové kyseliny (1,62 g, 10 mmol), hydrochloridu methylaminu (0,79 g, 11 mmol), triethylaminu (3,1 ml, 22 mmol) a HOBt.H2O (1,5 g, 11 mmol) v DMF (30 ml) byl přidán EDC (2,1 g, 11 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc a potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn 5% NaHCO3 a extrahován CH2C12- Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny nad MgSO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (3% MeOH/CH2C12) poskytla sloučeninu z názvu (1,75 g, 100 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 176 (M+H)+.
b) 2-(Methylaminomethyl)benzofuran
Do roztoku l,0M BH3/THF (30 ml, 30 mmol) byl při teplotě 0 °C přidán N-methyl benzofuran2-karboxamid (1,75 g, 10 mmol), Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí, potom byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc, Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a byl přidán přebytek methanolu. Výsledný roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu (3 % MeOH/CH2Cl2). Sloučenina z názvu (0,2 g, 12 %) byla získána ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 162 (M+H)+.
Příprava 28
Příprava 1-methyl-2-(propylaminomethyl)-l H-indolu
a) 1 Methy l-N-cyklopropylindol-2-karboxamid
Způsobem popsaným v Přípravě 27 (a), ale s použitím 1-methyl lH-indol-2-karboxylové kyseliny (3,5 g, 20 mmol) namísto 2-benzofurankarboxylové kyseliny a s použitím cykiopropy laminu namísto hydrochloridu methylaminu, byla připravena sloučenina z názvu (2,1 g, 49 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 215 (M+H)+.
b) l-Methyl-2-(propy laminomethyl)-] H-indol
Do roztoku l-methyÍ-N-cyklopropylindol-2-karboxamidu (2,1 g, 9,8 mmol) v bezvodém THF (40 ml) byl přidán po kapkách roztok l,0M LÍAIH4 v THF (22 ml, 22 mmol). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc, potom byla ochlazena a reakce byla zastavena pomocí 10% NaOH. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Mžiková chromatografie na silikagelu (5 % MeOH/CH2Cl2) poskytla sloučeninu z názvu (0,65 g, 33 %) ve formě viskózního oleje: MS (ES) m/e 203 (M+H)+.
Příprava 29
Příprava 5-brom-2-(methylamino)pyridinu a 5-brom-2-(dimethylamino)pyridinu
a) 5-Brom-2-(methylamino)pyridin a 5-brom-2-(dimethylamino)pyridin
-36CZ 3020X5 B6
Do suspenze NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,44 g, 11 mmol) v bezvodém DMF (40 ml) byl po částech v průběhu 5 až 10 minut přidán pevný 2-amino-5-brompyridin (1,73 g, 10 mmol). Mezi přídavky byl ponechán čas pro ukončení vývinu plynů. Výsledná jantarově zbarvená směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byl najednou přidán methyljodid (0,61 ml, 10 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc a potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn 5% NH4CI (30 ml) a směs byla extrahována CH2CI2. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny (MgSO4) a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (3 % MeOH/CH2Cl2) poskytla separované produkty. 5-Brom-2-(methylamino)pyridin (0,60 g, 32 %) byl získán ve formě polotuhé látky: TLC (3 % MeOH/CH2Cl2) Rf 0,35; MS (ES) m/e 187 (M+H)+.
5-Brom-2-(dimethylamino)pyrÍdin (0,70 g, 34 %) byl získán ve formě polotuhé látky: TLC (3% MeOH/CH2Cl2) Rf 0,77; MS (ES) m/e 201 (M+H)+.
Příprava 30
Příprava (E)-3-[6-( methy lam i no)pyrid-3-yl] akry lové kyseliny
a) Benzy 1—(E)-3-[6—(methy lam ino)pyrid-3-vl jakrvlát
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 5-brom-2-(methylamino)pyridinu namísto 2-amino-5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (0,52 g, 60 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 269 (M+H)+.
b) (E)-3-[6-(Methylamino)pyrid-3-yl]akrylová kyselina
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím benzyl-(E)-3-[6-(methylamino)pyrid-3yljakrylátu namísto benzyl (E)-3-(6-aminopyrid 3-yl)akrylátu, byla připravena sloučenina z názvu (0,15 g, 43 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 179 (M+H)+.
Příprava 31
Příprava (E)-3-[6-(dimethylammo)pyrid-3-yl]akrylové kyseliny
a) Benzy 1—(E)-3-[6-(dÍmethylamino)pyrid-3-yl jakrvlát
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 5-brom-2-(dimethylamino)pyridinu namísto 2-amino—5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (0,82 g, 84 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 283 (M+H)+.
b) (E)-3-[6-(Dimethylamino)pyrid-3-yl]akrylová kyselina
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím benzyl-(E)-3-[6-(dimethylamino)pyrid-3yl]akrylátu namísto benzyl-(E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylátu, byla připravena sloučenina z názvu (0,20 g, 36 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 193 (M+H)+.
Příprava 32
Příprava (E)-3-(6-methylpyrid-3-yl)akiylové kyseliny a) Benzyl-(E)-3-(6-methylpyrid-3-yl)akrylová kyselina
-37CZ 302015 B6
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím 5-brom-2-methylpyridinu namísto 2-amino -5- brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (0,85 g, 34 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 253 (M+H)+.
b) (E)-3-(6-MethylpyrÍd-3-yl)akrylová kyselina
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (b), ale s použitím benzyl-(E)-3-(6-methylpyrid-3-yl)akrylové kyseliny namísto benzyl-(E)-3-6-aminopyrid-3-yl)akrylátu, byla připravena sloučenina io z názvu (0,18 g, 33 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 164 (M+H)+.
Příprava 33
Příprava 2-(methylaminomethyl}-l H-indolu
a) N-Methyl-1 H-indol-2-karboxamid
Suspenze ethyl-indol-2-karboxylátu (25,30 g, 133,7 mmol) ve 40% vodném CH3NH2 (400 ml) byla míchána při teplotě okolí. Baňka byla neprodyšně uzavřena pro udržení materiálu uvnitř baňky. Jak reakce postupovala, produkt začal vytvářet precipitát. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 dní, potom byla koncentrována pro odstranění přibližně 200 ml rozpouštědla. Zbytek byl zředěn H2O (500 ml) a pevná látka byla izolována vakuovou filtrací a promývána H2O. Sušení za vysokého vakua poskytlo sloučeninu z názvu (21,50 g, 92 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 175 (M+H)+.
b) 2-(Methylaminomethyl)-l H-indol
Roztok LiAIH4 v THF (l,0M, 250 ml, 250 mmol) byl pomalu přidán injekční stříkačkou do roz30 toku N-methyl-lH-indol-2-karboxamidu (21,50 g, 12,34 mmol) v bezvodém THF (100 ml). Po dobu přidávání prvních 50 ml roztoku LiAlH4 se vyvíjel plyn. Po ukončení přidávání byl výsledný světle žlutý roztok opatrně zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 23 hodin byla reakční směs ochlazena v ledu a reakce byla zastavena postupným přikapán ím H2O (9,5 ml), 1,ON NaOH (20 ml) a H2O (28,5 ml). Směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byla filtrována přes vrstvu Celitu® a filtrační vrstva byla důkladně promývána THF. Filtrát byl koncentrován a zbytek byl mžikově chromatografován na silikagelu (10% MeOH/CHCft obsahující 0,5 % koncentrovaného NH4OH). Sloučenina z názvu (10,10 g, 51 %) byla získána ve formě žlutého oleje: MS (ES) m/e 161 (M+H)+.
Příprava 34
Příprava l-ethyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indolu
a) 2 [N fBenzyloxykarbonylfN methylaminomcthyl|-lH-indol
N-(Benzyloxykarbonyloxy)sukcinímid (17,10 g, 68,6 mmol) byl přidán do roztoku 2-(methylaminomethyl)-l H-indolu (10,00g, 62,4 mmol) z Přípravy 33 a triethylaminu (9,60 ml, 68,6 mmol) v DMF (100 ml) pri teplotě okolí. Reakční směs byla míchána přes noc a potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn vodou a směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad K2CO3 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (20 % ethylacetát/hexan) poskytla sloučeninu z názvu (14,80 g, 80 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 295 (M+H)+.
- 38CZ 302015 B6
b) 2-[N-( Benzy loxy karbony! )-N-methv lamino methy l]-l-cthyl-l H-indol
NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,25 g, 7,1 mmol) byl přidán po částech při teplotě 0 °C, s umožněním vývinu plynů, do roztoku 2-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methylaminomethyl]5 IH—indolu (1,40 g, 4,75 mmol) v DMF (35 ml). Když bylo přidávání ukončeno, byl při teplotě 0 °C přidán ethyljodid (0,42 ml, 5,2 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom přes noc při teplotě okolí. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad K2CO3 a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (1,30 g, 87 %) ve formě oranžové pevné látky: MS (ES) m/e 323 (M+H)+.
c) l-Ethyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indol
2-[N-(Benzyloxykarbonyl)-N-methylaminomethyl]-l-ethy 1-1 H-indol (1,30 g, 4,0 mmol) byl přidán při teplotě okolí do suspenze Pearlmanova katalyzátoru (přibližně 0,30 g) v MeOH v Parrově láhvi. Reakční směs byla držena pod tlakem 345 kPa (50 psi) H2 a třepána po dobu 8 hodin. Směs byla filtrována přes vrstvu Celitu® a filtrační vrstva byla promývána MeOH. Filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (0,75 g, 100%) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 189 (M+H)+.
Příprava 35
Příprava 1 -methy 1—3-(methylaminomethyl)-lH-indolu (Způsob A)
a) Methyl—l-methyl-lH-indol-3-karboxylát
NaH (60% disperze v minerálním oleji, 8,56 g, 214,0 mmol) byl přidán po částech při teplotě 0 °C, s ponecháním času na vývin plynu, do roztoku methyl-lN-indoi-3-karboxylatu (25,00 g, 142,7 mmol) v DMF (350 ml). Po ukončení přidávání NaH byl při teplotě 0°C přidán methyl30 jodid (44,4 ml, 713,5 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom při teplotě okolí přes noc. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad K2CO3 a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu (26,00 g, 96 %) ve formě oranžové pevné látky: MS (ES) m/e 190 (M+H)+.
b) N, 1-dimethy 1-1 H-indol-3-karboxamid
Suspenze methyl-l-methyl-lH-indol-3-karboxylátu (4,30 g, 22,74 mmol) ve 40% vodném CH3NH2 (400 ml) byla míchána při teplotě okolí. Baňka byla pevně uzavřena pro udržení materiálu uvnitř. Jak reakce postupovala, produkt začal přec i pito vat. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 dní, potom byla koncentrována pro odstranění přibližně 200 ml rozpouštědla. Zbytek byl zředěn H2O (500 ml) a pevná látka byla izolována vakuovou filtrací a promývána H2O. Mžiková chromatografie na silikagelu (ethylacetát) poskytla sloučeninu z názvu (2,4 g, 56 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 189 (M+H)+.
c) l-Methyl-3-(methylaminomethyI)-l H-indot
Roztok LiAlH4 v THF (l,0M, 5,20 ml, 5,2 mmol) byl pomalu přidán injekční stříkačkou do roztoku N,l-dimethyl-lH-indol-3-karboxamidu (0,50 g, 2,6 mmol) v bezvodém THF (15 ml). V průběhu přidávání prvních 2 ml roztoku L1AIH4 se uvolňoval plyn. Po ukončení přidávání byl výsledný světle žlutý roztok opatrně zahříván na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 23 hodin byla reakční směs ochlazena v ledu a reakce byla zastavena postupným při kapáním H2O (0,5 ml), l,0N NaOH (0,5 ml) a H2O (0,5 ml). Směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byla filtrována přes vrstvu Celitu® a filtrační vrstva byla důkladně promývána THF. Filtrát byl koncentrován a zbytek byl mžikově chromatografován na silikagelu (10 % MeOH/CHCl3 obsahující 0,5 % kon-39CZ 302015 B6 centrovaného NH4OH) pro získání sloučeniny z názvu (0,30 g, 67 %) ve formě žlutého oleje: MS (ES) m/e 175 (M+H)+.
Příprava 36
Příprava 1 methy 13 (mcthylarninomcthyi) 1 H-indolu (Způsob B)
Do roztoku l-methylindol-3-karboxaldehydu (10,0 g, 62,8 mmol) v MeOH (100 ml) byl přidán 2,0M roztok CH3NH2 vMeOH (126 ml, 252,0 mmol), Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin, potom byla koncentrována na světle žlutý olej. Tento olej byl rozpuštěn v EtOH (300 ml) a byl přidán NaBH4 (2,38 g, 62,8 mmol). Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs koncentrována a rozpuštěna v 1,ON NaOH (75 ml). Vodný roztok byl extrahován Et2O (2 x 200 ml) a zkombinované organické frakce byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (9:1 CHCI3:MeOH obsahující 5 % NH4OH) a sušení ve vysokém vakuu poskytly sloučeninu z názvu (10,1 g, 92%) ve formě bledě žlutého oleje: MS (ES) m/e 175(M+H)+.
Příprava 37
Příprava HCI soli kyseliny (E)-3-( 6-am inopyrid-3-yl)-2-methylakiy lové a HCI soli kyseliny 2-[6-aminopyrid-3-ylmethyl)akrylové
a) Ethyl-(E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-2-methylakiylát a ethy 1-2-(6-aminopyrid-3-ylmethyI)akrylát
Do míchaného roztoku 2-amino-5-brompyridinu (25 g, 140 mmol) v propionitrilu (150 ml) byly přidány ethylmethakrylát (50 ml, 400 mmol), DIEA (50 ml, 287 mmol), octan palladnatý (1,57 g, 7 mmol) a tri-o-toly lfosfin (43 g, 14 mmol). Reakční směs byla chráněna argonem a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin, potom byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována do sucha ve vakuu. Zbytek byl vzat do směsi 80 % ethylacetát/hexan (100 ml) a roztok byl filtrován přes vrstvu silikagelu, který byl vymýván směsí 80 % ethylacetát/hexan (400 ml) až do úplného vymytí produktu. Žlutavý filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl vzat do malého objemu směsi 1:1 Et2O:petrolether. Vytvořená sraženina byla izolována a sušena ve vakuu pro získání ethyl-(E)-3-(6-amÍnopyrÍd-3-yl)-2-methylakrylátu (10,77 g, 37%) ve formě bledě žluté pevné látky: LCMS (ES) m/e 207,0 (M+H)+; 'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8,05 (d, >1,7 Hz, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,75 (d, .1-8,8 Hz, 1 H), 5,79 (br s, 2 H), 4,26 (q, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,34 (t, 3 H). Filtrát byl koncentrován do sucha a čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (4:1 ethylacetát;hexan) pro získání dalšího ethy 1—(E)—3—(6-am inopyri d-3yl)-2methylakry latu (0,87 g, 3 %) a ethy 1-2-( 6-am i n opy ri d-3-yl methy l)akrylátu (5,77 g, 20 %) ve formě žlutého oleje:
LCMS (ES) m/e 207,0 (M+H)+. 'H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 7,86 (d, >2,1 Hz, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 6,53 (d, >8,5 Hz, 1 H), 6,21 (d, >1,8 Hz, 1 H), 5,48 (d, >1,4 Hz, 1 H), 4,17 (q, 2 H), 3,47 (s,2H), 1,27 (t, 3 H).
b) (E)-3-(6—Amínopy rid—3—yl)-2-methy lakry lová kyselina, HCI sůl
K ethvl-(E) 3 (6 aminop_vrid-3-yl) 2 methylakr\látu (5,0 g, 24,2 mmol) byla přidána HOAc (25 ml) a koncentrovaná HCI (25 ml). Reakční směs byla míchána a zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 6 hodin, ochlazena na teplotu okolí a koncentrována do sucha. Zbytek byl triturován Et2O, filtrován a sušen ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (5,5 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bílé pevné látky: LCMS (ES) m/e 179,0 (M+H)+; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47
-40CZ 302015 B6 (br s, 2 H), 8,16 (d, J=l,7 Hz, 1 H), 8,08 (dd, l H), 7,42 (s, 1 H), 7,08 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 2,01 (s, 3 H).
c) 2-(6-Aminopyrid-3-ylmethyl)akrylová kyselina, HCI sůl
Způsobem popsaným v Přípravě 37 (b), ale s použitím ethyl-2-(6-aminopyrid-3-ylmethyI)akrylátu (3,1 g, 15 mmol) namísto ethy l~{E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-2-methyl akry latu, byla získána sloučenina z názvu (3,0 g, 93%) ve formě bílé pevné látky: LCMS (ES) m/e 179,0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (br s, 2 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,00 io (d,J=9,7Hz, 1 H), 6,15 (d, >1,2 Hz, 1 H), 5,67 (d, >1,2 Hz, 1 H), 3,45 (s, 2 H).
Příprava 38
Příprava 2-(methylaminomethyl)naftalenu
Do míchaného roztoku 40 % hmotn. methylaminu v H2O (50 ml, 581 mmol) v THF (50 ml) byl při teplotě 0 °C přidán v jedné dávce 2-(brommethyl)naftalen (10 g, 43 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí a míchána po dobu 16 hodin, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl vzat do Et2O a promýván 1,0N NaOH a potom solným roztokem, sušen (Na2SO4) a koncentrován do sucha. Přečištění mžikovou chromatografíí na silikagelu (směs 98:2 až 9:1 CHCI3:methanol obsahující 5 % NH4OH) poskytlo sloučeninu z názvu (3,95 g, 54 %) ve formě čirého oleje: ’H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,85 (m, 3 H), 7,79 (s, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 3,94 (s, 2 H), 2,53 (s, 3 H).
Příprava 39
Příprava kyseliny (E)--3-(>amino-4-methylpyrid-3-yl)akrylové. HCI soli
a) 2-Amino-5-brom^>methylpyridin
Do míchaného roztoku 2-ainino- 4-methylpyridinu (22 g, 203 mmol) ve 48% HBr (200 ml) byl při teplotě 70 °C přidán po kapkách, v průběhu 60 minut roztok 15 % H2O2 v H2O (60 ml).
Reakce byla mírně exotermická a olejová lázeň byla odstraněna po uplynutí 15 minut. Reakční směs byla míchána po dobu další 1 hodiny, potom byla vlita na led (přibližně 500 ml). pH čirého roztoku byl upraveno na hodnotu 4 až 5 pevným Na2CO3 (80 g, 755 mmol) a výsledná hustá bílá suspenze byla filtrována. Filtrační vrstva byla promývána malým objemem H2O a vysušena lisováním. Sušení za vysokého vakua poskytlo směs 2:3 2-amino 5-brom—dmethylpyridinu a 2-amino-3.5-dibrom-4-methylpyridinu (27,08 g). Mžiková chromatografie na silikagelu (50% ethylacetát/hexan a potom ethylacetát) poskytla sloučeninu z názvu (12,11 g, 32%) ve formě bílé pevné látky: LCMS (ES) m/e 187,2 (M+H)+. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,03 (br s, 2H), 2,17 (s, 3 H).
b) Ethyl-(E)-3-(6-amino-4-methylpyrid-3-yl)akrylát
Do míchaného roztoku 2- amino-5-brom^4 -methylpyridinu (10 g, 54 mmol) v propionitrílu (50 ml) byly přidány ethylakrylát (17 ml, 157 mmol), DIEA (19 ml, 106 mmol), octan palladnatý (0,61 g, 2,7 mmol) a tri-o-tolylfosfin (1,64 g, 5,4 mmol). Reakční směs byla propláchnuta argonem a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin, potom byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována do sucha ve vakuu. Výsledný zbytek byl vzat do ethylacetátu a filtrován přes vrstvu silikagelu. Filtrát byl koncentrován a zbytek byl triturován směsí 1:1 Et2O:petrolether (50 ml), filtrován a sušen ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (6,50 g, 59 %) ve formě bledě žluté pevné látky: *H NMR (400 MHz, DMSOdó) δ 8,31 (s, 1 H), 7,66 (d, > 16,0 Hz, 1 H), 6,40 (br s, 2 H), 6,32 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,24 (t, 3 H).
-41CZ 302015 B6
c) (E)-3-(6-AmÍno-4-methylpyrid-3-yl)akrylová kyselina, HCl sůl
K ethyl-(F) 3 -(6 amino 4 methylpyrid-3-yl)akrylatu (1,50 g, 7,3 mmol) byla přidána HOAc (15 ml) a koncentrovaná HCl (15 ml). Roztok byl míchán pri teplotě 100 °C po dobu 10 hodin, ochlazen na teplotu okolí a koncentrován do sucha. Triturace Et2O, filtrace a ušení ve vakuu poskytly sloučeninu z názvu (1,65 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bílé pevné látky: LCMS (ES) m/e 179,2 (M+H)+; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1 H), 8,28 (br s, 3 H), 7,51 (d, >16,0 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,46 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H).
io
Příprava 40
Příprava l,3-dimethyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu
a) 1,3-Dimethyl-l H-indol
Do míchaného roztoku 3-methylindolu (15,0 g, 114 mmol) v bezvodém DMF (200 ml) byl přidán po částech NaH (60% disperze voleji, 5,0 g, 125 mmol). Byl pozorován vývoj plynů.
Směs byla míchána po dobu 30 minut, potom byl v jedné dávce přidán jodmethan (8 ml, 129 mmol). Reakce byla exotermická a směs byla chlazena v ledové lázni. Po uplynutí 16 hodin při teplotě okolí byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl vzat do ethylacetátu. Roztok byl promýván H2O a potom solným roztokem, sušen (MgSO4) a koncentrován do sucha. Přečištění destilací ve vakuu (teplota varu 88 až 92 °C, 0,5 mm Hg) poskytlo sloučeninu z názvu (16,10 g, 97 %) ve formě bledě žlutého oleje: 'H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,47 (d, >7,9 Hz,
H), 7,35 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H).
b) 1,3-Dimethyl-l H-indol-2-karboxaldehyd
Do míchaného roztoku fosforoxychloridu (7,0 ml, 75 mmol) v DMF (25 ml) byl přidán po kapkách roztok 1,3-dimethylindolu (12,0 g, 83 mmol) v bezvodém DMF (6,0 ml). Reakční směs byla míchána pri teplotě okolí po dobu 2 hodin a potom byla vylita na led. Směs byla alkalizována roztokem NaOH (13,2 g, 330 mmol) v H2O (44 ml), potom byla extrahována Et2O (2x50 ml).
Zkombinované organické vrstvy byly promývány solným roztokem, sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu. Mžiková chromatografie na silikagelu (10% ethylacetát/hexan) poskytla sloučeninu z názvu (13,03 g, 91 %) ve formě bělavé pevné látky: LCMS (ES) m/e 174,2 (M+H)+; ‘HNMR (400 MHz, CDCb) δ 10,16 (s, 1 H), 7,68 (d, >8,1 Hz, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 7,32 (d, J =8,5Hz, IH), 7,15 (t, IH), 4,04 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H).
c) l,3-Dimethyl-2-(methylaminomethyl)-l H—indol
K 1,3-dimethyl-l H-indol-2-karboxaldehydu (13,0 g, 75 mmol) byl přidán roztok 2,0M methylaminu v methanolu (150 ml, 300 mmol) a HOAc (4,3 ml, 75 mmol). Roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 4 hodin, potom byl ochlazen na 0°C a po částech v průběhu 5 minut byl přidán kyanborohydrid sodný (5,0 g, 80 mmol). Reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu okolí. Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl vzat do Et2O. Roztok byl promýván 1,0N NaOH a potom solným roztokem, sušen (Na2SO4) a koncentrován do sucha. Mžiková chromatografie na silikagelu (95:5 CHCl-jmethanol obsahu50 jící 5 % NH4OH) poskytla sloučeninu z názvu (7,34 g, 52 %) ve formě žlutého oleje: 'HNMR (400 MHz, CDCb) δ 7,53 (d, >7,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, >7,8 Hz, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 3,88 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 1,36 (brs, 1 H).
-42CZ 302015 B6
Příprava 41
Příprava 6-brom-2-oxo-l ,4-dihydro-2H-pyrid[2,3-d]-l ,3-oxazinu
a) 2-Amino-3-(hydroxymethyl)pyrÍdin
Do míchaného roztoku 2-aminonikotinové kyseliny (20 g, 145 mmol) v bezvodém THF (200 ml) byl pod argonovou atmosférou opatrně po částech, přes zpětný chladič přidán l,0M roztok LiAlH4 v THF (300 ml, 300 mmol). Reakce byla exotermická a byla refluxována bez vnějšího zahřívání. Po ukončení přidávání byla reakční směs zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu dalších 16 hodin, potom byla ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla opatrně zastavena postupným přidáním H2O (12 ml), 15% NaOH v H2O (12 ml) a H2O (35 ml). Výsledná hustá suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny, potom byla filtrována přes vrstvu Celitu®. Filtrační vrstva byla promyta THF (300 ml) a filtrát byl koncentrován do sucha pro získání sloučeniny z názvu (17,04g, 95 %) ve formě světle žluté voskovité pevné látky: LCMS (ES) m/e 125,1 (M+H)+;
'HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (dd, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 6,53 (dd, 1 H), 5,65 (br s, 2 H), 5,16 (t, 1 H), 4,34 (d, J=s 4,6 Hz, 2 H).
b) 2-Amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridin
Do míchaného roztoku 2-amino-3-(hydroxymethyl)pyridinu (15,0 g, 121 mmol) v HOAc (300 ml) byl pri teplotě okolí, po kapkách v průběhu 1 hodiny přidán brom (6,2 ml, 121 mmol). Po přibližně 15 minutách se vytvořila suspenze. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána po dobu další 1 hodiny, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl vzat do l,0MNa2CO3 (500 ml) a roztok byl extrahován ethylacetátem (2x250 ml). Zkombinované organické vrstvy byly promývány solným roztokem, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány do sucha. Výsledný zbytek byl triturován malým objemem petroletheru, filtrován a sušen ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (18,45 g, 75 %) ve formě béžové pevné látky: LCMS (ES) m/e 203,2 (M+H)+; 'HNMR(400 MHz, DMSO-Λ) δ 7,89 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 5,92 (br s,
2H), 5,29 (br s, 1H), 4,30 (s, 2H).
c) 6-Brom-2-oxo-l ,4--dihydro-2H-pvrido[2,3—d] 1,3-oxazin
Do míchaného roztoku 2-amino-5-brom-3-(hydroxymethyl)pyridinu (3,0 g, 15 mmol) v methanolu (30 ml) byl přidán dimethylkarbonát (5 ml, 60 mmol) a methoxid sodný (25% hmotn. roztok v methanolu, 4 ml, 17,4 mmol). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin, ochlazena na teplotu okolí a koncentrována do sucha. Zbytek byl triturován nasyceným vodným NH4C1 (50 ml), filtrován, promýván studenou H2O (50 ml) a sušen ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (1,75 g, 51%) ve formě béžové pevné látky:
LCMS (ES) m/e 229,0 (M+H)+; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H).
Příprava 42
Příprava 3-methy 1-2-( methy laminomethyl)benzo[b]thiofenu
Do míchaného roztoku 3-methylbenzo[b]thíofen-2-karboxaldehydu (0,5 g, 2,8 mmol) v methanolu (15 ml) byly přidány 2,0M methylamin v methanolu (6 ml, 12 mmol) a HOAc (0,32 ml, 5,7 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, potom byl v jedné dávce přidán kyanborohydrid sodný (0,2 g, 3 mmol). Po míchání po dobu dalších 15 hodin byla reakční směs koncentrována do sucha. Zbytek byl vzat do Et2O a promýván 1,ON NaOH a potom solným roztokem, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu. Přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (95:5 CHC13:methanol obsahující 5% NH4OH) poskytlo sloučeninu z názvu (0,30 g, 56%) ve formě žlutého oleje: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,77
-43CZ 302015 B6 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,34(s,3 H), 1,77 (brs, 1 H).
Příprava 43
Příprava 2-(methylaminomethyl)benzothiofenu
a) N-methylbenzothíofen-2-karboxamid
Do míchaného roztoku 2,0M methy lam inu v THF (60 ml) a THF (60 ml) byl přidán po kapkách v průběhu 15 minut, při teplotě 0 °C roztok benzothiofen-2-karbonylchloridu (10,8 g, 55 mmol) v THF (50 ml). Po ukončení přidávání byla reakční směs ponechána zahřát se na teplotu okolí a potom byla koncentrována ve vakuu. Triturace studeným roztokem 4:1 H2O:methanol (50 ml), filtrace a sušení ve vakuu poskytly sloučeninu z názvu (10,35 g, 98 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 191,9 (M+H)+.
b) 2-(Methylaminomethyl)benzothíofen
Do míchané suspenze N-methylbenzothiofen-2-karboxamidu (10,0 g, 52 mmol) v bezvodém THF (75 ml) pod argonovou atmosférou byl v průběhu 15 minut přidán l,0M roztok LiAlH4 v THF (135 ml, 135 mmol). Reakční směs se brzy vyčeřila a byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 dní. Po ochlazení na 0 °C byla reakce opatrně zastavena postupným přidáním H2O (5,1 ml), 15% NaOH v H2O (5,1 ml) a H2O (15,3 ml). Směs byla filtrována přes vrstvu
Celitu® a filtrační vrstva byl proplachována pomocí Et2O (50 ml). Filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (9,11 g, 99 %) ve formě bledě žlutého oleje, který ztuhl v mrazáku: 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,83 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 1,56 (br s, 1 H).
Příprava 44
Příprava 2 methyl 3 (methylamínomethyl)indolu
Do roztoku 2-methylindol-3-karboxaldehydu (10,00 g, 62,84 mmol) v MeOH (100 ml) byl přidán 2M CH3NH2 v MeOH (200 ml). Po 3 hodinách míchání při teplotě okolí byl reakční roztok koncentrován na žlutý olej, který ve vakuu ztuhl. Tato pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu (350 ml) a byl přidán NaBH4 (2,38 g, 62,8 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 6 hodin, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn nasyceným vodným
Na2CCb (50 ml) a extrahován EtOAc (2x200 ml). Organická fáze byla separována, promyta solným roztokem a sušena nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (9:1 CHCl3:MeOH obsahující 5 % NH4OH) a sušení za vysokého vakua poskytly sloučeninu z názvu (6,88 g, 63 %) ve formě bledě žluté viskózní pevné látky: MS (ES) m/e 175 (M+H)+.
Příprava 45
Příprava 5-brom-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-onu
Do roztoku 2H--pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin--3(4H)-onu (5,00 g, 33,3 mmol) v HOAc (100 ml) byl přidán Br2 (2,6 ml, 50,0 mmol). Po ukončení míchání po dobu 48 hodin při teplotě okolí byl reakční roztok koncentrován na oranžovou pevnou látku, která byla suspendována v lNNaOH (50 ml) a extrahována EtOAc (2 x 100 ml). Zkombinované organické vrstvy byly promývány solným roztokem a sušeny nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (9:1 CHCl3:MeOH
-44CZ 302015 B6 obsahující 5 % NH4OH) a sušení za vysokého vakua poskytly sloučeninu z názvu (5,49 g, 72 %) ve formě žluté pevné látky: MS (ES) m/e 230 (M+H)+.
Příprava 46
Příprava 5-brom-2 -1,8-naftyridinaminopyrimidinu
Do roztoku 5-brom-2-aminopyrimidinu (2,0 g, 11,5 mmol) vCH2CI2 (75 ml) při teplotě okolí byl přidán 2,6-lutidin (2,7 ml, 23,0 mmol) následovaný 1,8-naftyridinchloridem (0,99 g, 12,6 mmol). Po ukončení míchání po dobu 8 hodin byl reakční roztok koncentrován ve vakuu, Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc (200 ml), promýván H2O (100 ml) a solným roztokem a sušen nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (95:5 CHCl3:MeOH) a sušení za vysokého vakua poskytly sloučeninu z názvu (1,74 g, 70%) ve formě žluté pevné látky: MS (ES) m/e 217 (M+H)+.
Příprava 47
Příprava l-methyl-2-(methylammomethyl)-ó-methoxy-l H-indolu
a) Methyl-l-methyl-6-methoxy-lH-indol-2-karboxylát
Způsobem popsaným v Přípravě 1 (a), ale s použitím methyl-6-methoxyindol-2-karboxylátu namísto ethylindol-2-karboxylátu, byla připravena sloučenina z názvu (90 %) ve formě okrové pevné látky: MS (ES) m/e 220,2 (M+H)+.
b) N, 1 -Dimethy 1-6-methoxy-l H-indol-2-karboxamid
Způsobem popsaným v Přípravě 1 (b), ale s použitím methyl-l-methyl-6-methoxy-lH-indol-2karboxylátu namísto ethyl-l-methyl-lH-indol-2-karboxylátu, byla připravena sloučenina z názvu (95 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 219,2 (M+H)+ a 437,4 (2M+H)+.
c) l-Methyl-2-(methylaminomethyl)-6-methoxy-l H-indol
Způsobem popsaným v Přípravě 1 (c), ale s použitím N,l-dimethyl-6-methoxy-lH-indol-2karboxamidu namísto N,1 -dimethyl-1 H-indol-2-karboxamidu, byla připravena sloučenina z názvu (76 %) ve formě světlé šedé pevné látky: MS (ES) m/e 205,2 (M+H)+, 409,4 (2M+H)+.
Příprava 48
Příprava 1,7-dimethyl-3-(methylaminomethyl)-l H-indolu
a) 1,7-Dimethyl-l H-indol
Způsobem popsaným v Přípravě 1 (a), ale s použitím 7-methylindolu namísto ethylindol-2karboxylátu, byla připravena sloučenina z názvu (89 %) ve formě okrové pevné látky: MS (ES) m/e 146,2 (M+H)+.
b) 1,7-D i m ethy I-1 H-i ndol-3-karboxaldehyd
Způsobem popsaným v Přípravě 40 (b), ale s použitím 1,7-dimethyl-l H-indolu namísto 1,3-dimethy 1 indolu, byla připravena sloučenina z názvu (82 %) ve formě světlé okrové pevné látky: MS (ES) m/e 174,2 (M+H)+.
-45CZ 302015 B6
c) 1J-D i methy 1-3-(methy lam i nom ethy 1)-1 H-indol
Způsobem popsaným v Přípravě 40 (c), ale s použitím 1,7-dimethyl-l H-indol-3-karboxaldehydu namísto 1,3-dimethyl-l H-índol-l-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu (98 %) ve formě bílé krystalické pevné látky: MS (ES) m/e 189,2 (M+H)+.
Příprava 49
Příprava 1,5- dimethyl 3 (methy lam inomethy 1)-1 H-indol
a) 1,5-Dimethyl-l H-indol
Způsobem popsaným v Přípravě 1 (a), ale s použitím 5-methylindolu namísto ethylindol-2karboxylátu, byla připravena sloučenina z názvu (92 %) ve formě jantarově zbarveného oleje: MS (ES) m/e 146,2(M+H)+.
b) 1,5-Dimethy 1-1 H-indol-3-karboxaldehyd
Způsobem popsaným v Přípravě 40 (b), ale s použitím 1,5-dimethyl-l H-indolu namísto 1,3-dimethylindolu, byla připravena sloučenina z názvu (82 %) ve formě světlé okrové pevné látky: MS (ES) m/e 1 74,2 (M+H)+.
c) 1,5-Dimethyl--3-(methylam inomethy l)— 1 H-indol
Způsobem popsaným v Přípravě 36, ale s použitím 1,5-dimethyl-l H-indol-3-karboxaldehydu namísto 1,3-dimethyl-l H-indol-l-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu (89%) ve formě oleje: MS (ES) m/e 189,2 (M+H)+.
Příprava 50
Příprava l,6-dimethyl-3-(niethylaminomethyl)-lH-indolu
a) 1,6-Dimethyl-l H-indol
Způsobem popsaným v Přípravě 1 (a), ale s použitím 5-methylindolu namísto ethylindol-2karboxylátu, byla připravena sloučenina z názvu (96 %) ve formě jantarově zbarveného oleje: MS (ES) m/e 146,2 (M+H)+.
b) 1,6-Dimethyl-l H-indol—3—karboxaldehyd
Způsobem popsaným v Přípravě 40 (b), ale s použitím 1,5-dimethyl-l H-indolu namísto 1,3—dimethyl indolu, byla připravena sloučenina z názvu (99%) ve formě světlé okrové pevné látky: MS (ES) m/e 174,2(M+H)+.
c) l,6-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-l H-indol
Způsobem popsaným v Přípravě 36, ale s použitím 1,5-dimethyl-l H-índol-3-karboxaldehydu namísto 1,3-dimethyl-l H-indol-l-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu (95 %) ve formě oleje: MS (ES) m/e 189,2 (M+H)+.
-46CZ 302015 B6
Příprava 51
Příprava I-benzyl-3-(methylaminomethyl)-l H-indolu
a) 3-(Methylaminomethyl)-l H-indol
Do roztoku indol-3-karboxaldehydu (5,4 g, 34,1 mmol) v MeOH (30 ml) byl přidán 2,0M roztok CH3NH2 v MeOH (51,3 ml, 102,6 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc, potom byla koncentrována na světle žlutý olej. Tento olej byl rozpuštěn v EtOH (40 ml) a byl přidán NaBH4 (1,3 g, 34,1 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs koncentrována na kaši a rozpuštěna v 10% Na2CO3 (100 ml). Vodný roztok byl extrahován pomocí EtOAc (2 x 200 ml) a zkombinované organické frakce byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Sušení ve vysokém vakuu poskytlo sloučeninu z názvu (5,2 g, 94 %) ve formě bledě žlutého oleje: MS (ES) m/e 161 (M+H)+.
b) 3-[N-( Benzy loxy karbony l)-N-methylaminomethyl]-l H-indol
N-(Benzyl oxykarbony loxy)sukc i nim i d (8,9 g, 35,7 mmol) byl přidán do roztoku 3-(methylaminomethyl)-l H-indolu (5,2 g, 32,5 mmol) a triethylaminu (5,0 ml, 65,7 mmol) v DMF (100 ml) při teplotě okolí. Reakční směs byla míchána přes noc a potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn vodou a směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (33 % ethylacetát/hexan) poskytla sloučeninu z názvu (7,0 g, 74 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 295 (M+H)+.
c) 3-[N-(Benzyloxykarbonyl)-N-methylaminomethyl]-l-benzyl-l H-indol
NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,15 g, 3,8 mmol) byl přidán po částech, s umožněním vývinu plynů, při teplotě 0 °C do roztoku 3-[N-(benzyloxykarbonyl)“N-methylaminomethyl]30 1 H-indolu (0,7 g, 2,5 mmol) v DMF (25 ml). Po ukončení přidávání NaH byl při teplotě 0 °C přidán benzylbromid (1,2 ml, 10,0 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom při teplotě okolí přes noc. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (33 % ethylacetát/hexan) poskytla sloučeninu z názvu (0,9 g; 93 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 385 (M+H)+.
d) 1 -Benzyl-3-(methylamÍnomethyl)-l H-indol
3-[N-(Benzyloxykarbonyl)-N-methylaminomethyl]-l -benzy 1-1 H-indol (0,9 g, 2,3 mmol) byl při teplotě okolí přidán do suspenze Pearlmanova katalyzátoru (přibližně 0,30 g) v MeOH v Parrově láhví. Reakční směs byla uvedena pod tlak 345 kPa (50 psi) H2 a třepána po dobu 5 hodin. Směs byla filtrována přes vrstvu Celitu® a filtrační vrstva byla promývána MeOH. Filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (0,5 g, 86 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 251 (M+H)+.
Příprava 52
Příprava 2-feny lam ino-3-brompy ridinu
Směs 2,5-dibrompyridinu (10,2 g, 43 mmol) v anilinu (25 ml) byla po dobu 3 hodin míchána a zahřívána na teplotu zpětného toku. Když byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí, většina anilinu byla oddestilována ve vakuu. Zbytek byl vzat do ethylacetátu a roztok byl promýván ],0NNa2CO3, potom solným roztokem, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu. Triturace petro 1 etherem, filtrace a sušení ve vakuu poskytly sloučeninu z názvu (7,20 g, 67 %) ve formě
-47CZ 302015 B6 okrové pevné látky: ]H NMR (400 MHz, CDCfi) δ 8,25 (d, J-2,4 Hz, IH), 7,58 (dd, 1 H), 7,31-7,39 (m, 4 H), 7,11 (m, 1 H), 6,79 (br s, 1 H). MS (ES) m/e 249,0 (M+H)+.
Příprava 53
Příprava l,2-dimethyl-3-ýmethylaminomethyl)-lH-indolu
a) l,2-DÍmethylindol-3-karboxaldehyd io
Roztok POC13 (7,0 ml, 75 mmol) v DMF (100 ml) byl míchán po dobu 5 minut při teplotě 0 °C, potom byl v jedné dávce přidán 1,2-dimethylÍndol (10,0 g, 69 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí a byla míchána po dobu 4 hodin. Hustá suspenze byla nalita do ledové vody (300 ml) a láhev byla propláchnuta další vodou (50 ml). Vodná směs byla zalkalizo15 vána roztokem NaOH (13,2 g, 330 mmol) v H2O (50 ml) a hustá suspenze byla Filtrována pro izolaci pevné látky. Tato látka byla promývána vodou a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (ll,59g, 97%) ve formě bělavé pevné látky: 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 10,07 (s, 1 H), 8,09 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=7,6Hz, IH), 7,21 (dt, 2H), 3,73 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H).
b) 1,2-Dimethyl-3-(methylÍmÍnomethyl)-l H-índol
K l.2-dimethylindol--3--karbo.\aldehydu (ll,50g, 66,4 mmol) byl přidán 2M roztok methylaminu v methanolu (100 ml, 200 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě okolí a potom byla koncentrována do sucha pro získání surové sloučeniny z názvu:
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,55 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, >7,8 Hz, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,07 (t, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H).
c) 1,2-Dimethyl-3-(methylaminomethyl)-l H-indol
1,2-Dimethyl—3-(methyliminomethyl)-l H-indol byl vzat do ethanolu (200 ml) a po částech, za míchání při teplotě okolí (intenzívní vývoj plynů) byl přidán NaBH4 (2,6 g, 68,7 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl zalkalizován vodným 1,ON NaOH (200 ml). Směs byla extrahována Et2O (250 ml) a zkombinované Et2O extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány. Přečištění mžikovou chromatografii na silikagelu (5 až 10 % (5 % NH4OH/MeOH)/CHCl3) poskytla sloučeninu z názvu (8,47 g, 68 %) ve formě oleje, který ztuhl v mrazáku: 'HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,60 (d, >7.7 Hz, 1 H), 7,29 (d, >8,0 Hz, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H).
Příprava 54
Příprava 3-(methylamínomethy1)benzo[b]thiofenu
Do míchaného 2M roztoku methylaminu v methanolu (75 mmol, 150 mmol) byly přidány benzo[bJthiofen-3-karboxaldehyd (5,3 g, 33 mmol) a HOAc (4,3 ml, 75 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, potom byl přidán po částech v průběhu 5 minut NaBH3CN (2,1 g, 33 mmol). Směs byla míchána po dobu dalších 16 hodin a potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl vzat do Et2O (300 ml) a promýván l,0N NaOH (300 ml) a potom solným roztokem, sušen (Na2SO4) a koncentrován. Přečištění mžikovou chromatografii na silikagelu (5% (5% NH4OH/MeOH)/CHCl3) poskytlo sloučeninu z názvu (2,81 g, 48%) ve formě hnědavého oleje: 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,87 (2d, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 4,02 (s, 2 H), 2,56 (s, 3 Η), 1,5 (br s, 1 H).
-48CZ 302015 B6
Příprava 55
Příprava 5_brom-2,2 -dipy ridy laminu
Brom (3,0 ml, 58,2 mmol) byl přidán po kapkách v průběhu 15 minut do míchaného roztoku 2,2'-dipyridylaminu (10 g, 58,4 mmol) v HOAc (100 ml). Reakční směs se rychle přeměnila na hustou suspenzi. Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografíí na silikagelu (0,5 % (5 % NH4OH/MeOH)/CHCl3). Výsledný zbytek byl triturován hexanem a sušen ve vakuu pro získání produktu z názvu (1,77 g, 12 %) ve formě bělavé pevné látky: *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,88 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,23 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,83 (m, 2 H), 7,67 (t, 1 H), 7,67 (t, >8,4 Hz, 1 H), 6,90 (t, 1 H). MS (ES) m/e 250,0 (M+H)+. Po triturací hexanem a sušení ve vakuu byl rovněž izolován 5,5'-dibrom-2,2'-dipyridylamin (4,04 g, 21 %) ve formě bílé pevné látky: *HNMR (400 MHz, CDC13) δ 10,08 (s, 1 H), 8,32 (d, >2,5 Hz, 2 H), 7,88 (dd, 2 H), 7,68 (d, J=9,0 Hz, 2 H). MS (ES) m/e 328,0 (M+H)+.
Příprava 56
Příprava 2-( methy lam i nomethy l)-3-methylbenzo[b]th i ofenu
Způsoby, které byly popsány v Přípravách 53 (b) a (c), ale s použitím 3-methylbenzo[b]thiofen2-karboxaldehydu (7,40 g, 42 mmol) namísto l,2-dimethylindol-3-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu (6,02 g, 75 %) ve formě bledě žlutého oleje, který ztuhl v mrazáku: 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (d, >7,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 Η), 1,77 (br s, 1 H).
Příprava 57
Příprava 2-methyl-3-(methylaminomethyl)benzo[b]thiofenu
a) 2-Methylbenzo[b]thiofen-3-karboxaldehyd
SnCl4 (20 ml, 67 mmol) byl přidán v průběhu 5 minut při teplotě 0 ŮC a v argonové atmosféře do míchaného roztoku 2-methylbenzo[b]thiofenu (5,0 g, 33,7 mmol) v CH2C12 (75 ml). Po uplynutí 15 minut byl přidán dichlormethylmethylether (3,7 ml, 41 mmol). Reakční směs se zbarvila do žlutává. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí a byla míchána po dobu 16 hodin, potom byla vlita do ledové vody (200 ml). Vodná směs byla okyselena 1,ON HCI (100 ml) a míchána dokud se suspenze nerozpustila. Organická fáze byla separována, sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Přečištění mžikovou chromatografíí na silikagelu (10 % ethylacetát/hexan) poskytla sloučeninu z názvu (5,83 g, 98 %) ve formě bílé krystalické pevné látky: 'HNMR(400 MHz, CDC13) δ 10,38 (s, 1 H), 8,61 (d, >8,1 Hz, 1 H), 7,77 (d, >8,0 Hz, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 2,93 (s, 3 H).
b) 2-Methyl-3-(methylaminomethyl)benzo[b]thiofen
Způsoby, které byly popsány v Přípravách 53 (b) a (c), ale s použitím 2-methylbenzo[b]thiofen3-karboxaldehydu (5,0 g, 28,4 mmol) namísto 1,2-d imethy lindol-3-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu (4,89 g, 90 %) ve formě oleje, který ztuhl v mrazáku.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,78 (d, >7,9 Hz, 1 H), 7,75 (d, >7,9 Hz, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 3,95 (s, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H).
-49CZ 302015 B6
Příprava 58
Příprava 3,4-dimethyl-2-(methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiofenu
Způsobem popsaným v Přípravě 24 (a), ale s použitím 3,4-dimethylthieno[2,3-b]thiofen-2karboxaldehydu (0,5 g, 2,5 mmol) namísto 1-methylindol-2-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu (0,28 g, 53 %) ve formě bezbarvého oleje: MS (ES) m/e 212 (M+H)+.
Příprava 59
Příprava 1-methy l-2-(methy lam inomethyl)naftalenu
a) N, l-Dimethylnaftalen-2-karboxamid
Způsobem popsaným v Přípravě 20 (a), ale s použitím 1 -methy 1 naftalen-2-karboxylové kyseliny (J. Org. Chem. 1965, 22, 3 869; 0,3 g, 1,6 mmol) namísto 3-methy l-2-inden-2-karboxy lové kyseliny, byla připravena sloučenina z názvu (0,3 g, 94 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 200 (M+H)+.
b) 1 -Methy 1-2-( methy lamí nomethy l)naftalen
Způsobem popsaným v Přípravě 20 (b), ale s použitím N,l—dÍmethylnaftalen-2-karboxamidu (0,3 g, 1,5 mmol) namísto N,3-dimethylinden-2-karboxamidu, byla připravena sloučenina z názvu (0,1 g, 36 %) ve formě bezbarvého oleje: MS (ES) m/e 186 (M+H)+.
Příprava 60
Příprava 1-methy 1-3-(methy lam i nomethyl)-] H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu
a) 1-Methyl-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Způsobem popsaným v Přípravě 40 (a), ale s použitím 7-azaindolu (2,28 g, 1,83 mmol) namísto 3-methylindolu, byla připravena sloučenina z názvu (1,4 g, 58%) ve formě žlutého oleje: MS (ES) m/e 133(M+H)<
b) 1-Methyl-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karboxaldehyd
Způsobem popsaným v Přípravě 40 (b), ale s použitím 1-methyl-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (0,7 g, 5,3 mmol) namísto 1,3-dimethylindolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,4 g, 47 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 161 (M+H)+.
c) 1-Methyl—3-( methy lam inomethyl)-! H-pyrrolo[2,3-b] pyridin
Způsobem popsaným v Přípravě 40 (c), ale s použitím 1-methyl-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3karboxaldehydu (0,4 g, 2,5 mmol) namísto 1,3-dimethyl-lH_indol-2-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu (0,2 g, 45 %) ve formě žlutého oleje: MS (ES) m/e 176 (M+H)+.
Příprava 61
Příprava 2,3-dihydro-8-(methylam i nomethy l)-lH-3a-azacyklopenta[a]indenu a) 2, 3-Dihydro-l H-3a-azacyklopenta[a]inden-8-karboxaldehyd
-50QZ 302015 B6
Způsobem popsaným v Přípravě 40 (b), ale s použitím 2,3-dihydro-lH-3a-azacyklopenta[a]indenu (J. Med Chem. 1965, 8, 700; 0,24 g, 1,53 mmol) namísto 1,3-dimethylindolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,17 g, 60%) ve formě žluté pevné látky: MS (ES) m/e 186 (M+H)+.
b) 2,3-Dihydro-8-(methylaminomethyl)-lH-3a-azacyklopenta[a]inden
Způsobem popsaným v Přípravě 40 (c), ale s použitím 2,3-dihydro-lH-3a-azacyk1openta10 [a]inden-8-karboxaldehydu (0,17 g, 0,92 mmol) namísto l,3-dimethyl-lH-índol-2-karboxaldehydu, byla připravena sloučenina z názvu (0,1 g, 54%) ve formě žlutého oleje: MS (ES) m/e 201 (M+H)+.
Následující příklady ilustrují způsoby přípravy biologicky aktivních sloučenin podle předlože15 ného vynálezu z meziproduktových sloučenin, jako jsou sloučeniny popsané v předcházejících Přípravách.
Příklad 1
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl--N-( 1-methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
EDC (0,70 g, 3,7 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)25 akrylové kyseliny (0,61 g, 3,7 mmol), 1-methy 1-2-( methy laminomethyl)-! H-indolu (0,65 g, 3,7 mmol), HOBt.H2O (0,50 g, 3,7 mmol) a triethylaminu (0,52 ml, 3,7 mmol) v DMF (30 ml). Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn 5% NaHCO3 a extrahován CH2C12. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad MgSO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (3 % MeOH/CH2Cl2) poskytla bezbarvou polotuhou látku, která byla triturována Et2O a sušena. Sloučenina z názvu (1,0 g, 83 %) byla získána ve formě bílé pevné látky: *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,20 (br s, 1 H), 7,45-7,70 (m, 3 H), 7,00-7,30 (m, 3 H), 6,69 (d, J-15,4 Hz, 1 H), 6,30-6,50 (m, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 4,67 (br s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H); MS (ES) m/e 321 (M+H) +. Analýza: Vypočteno pro Ci9H2ON4O . 0,40 H2O: C, 69,66; H, 6,40; N, 17,10. Nalezeno: C, 69,99; H, 6,27;
N, 16,84.
Příklad 2
Příprava (E)-3-(4-aminofenyl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
EDC (218 mg, 1,14 mmol.) byl pri teplotě okolí přidán do roztoku hydrochloridu kyseliny 4-aminoskořicové (220 mg, 1,10 mmol), 1-methy l-2-(methy lam i nomethyl)-l H-indolu (0,20 g, 1,15 mmol), HOBt.H2O (154 mg, 1,14 mmol) a triethylaminu (0,20 ml, 1,43 mmol) v DMF (20 ml). Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn 5% NaHCO3 a extrahován CH2C12. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem (2 x 30 ml) a sušeny nad MgSO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (3 % MeOH/CH2Cl2) poskytla sloučeninu z názvu (68 mg, 19%) ve formě žluté pěny: lHNMR (360 MHz, DMSO—d6, 330K) δ 7,46 (d, >7,8 Hz, 1 H), 7,42 (d, >15,3 Hz, 1 H), 7,37 (d, >8,3 Hz, 1 H), 7,32 (d, >8,5 Hz, 2 H), 7,06-7,15 (m, 1 H), 6,94-7,03 (m, 1 H), 6,81 (d, >15,3 Hz, 1 H), 6,58 (d, >8,5 Hz, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 5,25 (br s, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H). MS (ES) m/e 320 (M+H)+. Analýza: Vypočteno pro C20H21N3O . 0,20 H2O: C, 74,37; H, 6,68; N, 13,01. Nalezeno: C, 74,21; H, 6,60; N, 12,80.
-51CZ 302015 B6
Příklad 3
Příprava (E) -N- Methyl N T1 -methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)-3-(pyrid-3-yl)akrylamidu
EDC (0,22 g, 1,14 mmol) byl přidán při teplotě okolí do roztoku trans-3-(3-pyridyl)akrylové kyseliny (0,17 g, 1,14 mmol), l-methyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indolu (0,20 g, 1,15 mmol) a HOBt.H2O (0,15 g, 1,11 mmol) v DMF (10 ml). Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn 5% NaHCO3 a extrahován CEI2CI2· Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad MgSO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (3 % MeOH/CH2Cl2) následovaná preparativní TLC (3 % MeOH/CH2Cl2) poskytla sloučeninu z názvu (0,14 g, 40%) ve formě bílé pevné látky: 'H NMR (360 MHz, CDC13) indikovala přibližně 8:1 směs amidových rotamerů; hlavní rotamer: δ 8,79 (s, 1 H), 8,59 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,84 (d, 1=7,6 Hz, 1 H), 7,76 (d, >15,5 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,38-7,48 (m, 2 H), 7,19-7,27 (m, 1 H), 7,08-7,17 (m, 1 H), 6,98 (d, >15,5 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,94 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H). MS (ES) m/e 306 (M+H)+. Analýza: Vypočteno pro C]9H]9N3O . 0,20 H2O: C, 73,86; H, 6,33; N, 13,60. Nalezeno: C, 73,52; H, 6,32; N, 13,43.
Příklad 4
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1-methyl-1 H-indazol-3-ylmethyl)akrylamidu
a) (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(l -methy 1-1 H-indazol-3-ylmethyl)akrylamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) byl přidán do roztoku kyseliny (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové (164 mg, 1,0 mmol), 1 -methyI-3H>ethylaminomethyl}-lH-indazolu (210 mg, 1,2 mmol), HOBt.H2O (162 mg, 1,2 mmol) a Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) při teplotě okolí. Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (5% EtOH/EtOAc) poskytla sloučeninu z názvu (238 mg, 74%) ve formě bílé pěny: 'HNMR(400 MHz, CDC13) 6 8,24 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,09 (m, 1 H), 6,73 (m, 1 H), 6,50 (m, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,83 (bs, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H). MS (ES) m/e 322 (M+H)+.
Příklad 5
Příprava (E)-3-{3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b] [ 1,4]oxazin-7-yl)-N-methyl-N-(l-methy 140 1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
a) (E)-3-(3,4-DÍhydro-2H-pyrido[3,2-b] [l,4]oxazin-7-yl)-N-methyl-N-(l-methy 1-1Hindol-2-y lmethy l)akry lamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) byl přidán do roztoku kyseliny (E)-3-(3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b] -l,4-oxazin-7-yl)akrylové (206 mg, 1,0 mmol), l-methyl-2-(methylaminomethyl)-lHindolu (209 mg, 1,2 mmol), HOBt.H2O (162 mg, 1,2 mmol) a Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) při teplotě okolí. Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (5% EtOH/EtOAc) poskytla sloučeninu z názvu (238 mg,
66 %) ve formě žluté pevné látky: lH NMR (400 MHz, dó-DMSO) δ 7,99-6,95 (m, 8 H), 6,40 (s, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,11 (bs, 2 H), 3,72 (bs, 3 H), 3,67 (bs, 2 H), 3,08 (s, 3 H); pro minoritní rotamer 5 6,15 (s, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 2,96 (s, 3 H). MS (ES) m/e 363 (M+H)+.
-52CZ 302015 B6
Příklad 6
Příprava (E)-N~methyl-N-[( 1-methy 1-1 H-indol-2-ylmethyl)]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l ,8naftyridin-3-yl)akrylamidu
a) (E)-N-Methyl-N-[( 1 -methyl-1 H-indol-2-y lmethy 1 )]-3-( 5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyridin-3-yl)akrylamid
EDC (203 mg, 1,06 mmol) byl pri teplotě okolí přidán do roztoku kyseliny (E)-3-(5,6,7,8-tetra10 hydro-l,8~naftyridin-3-yl)akrylové (180 mg, 0,88 mmol), 1-methyl-2-(methylaminomethyl)lH-indolu (185 mg, 1,06 mmol), HOBt.H2O (143 mg, 1,06 mmol) a Et3N (0,31 ml, 2,2 mmol) v bezvodém DMF (5 ml). Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (10 % EtOH/EtOAc) poskytla sloučeninu z názvu (222 mg, 70 %) ve formě žluté pevné látky: ]H NMR (400 MHz, DMSO-dó) 6 7,99-6,82 (m, 8 H), 6,40 (s, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 3,29 (m, 3 H), 3,07 (m, 3 H), 2,73 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H); pro minoritní rotamer δ 6,16 (s, 1 H), 5,00 (s, 2 H). MS (ES) m/e 361 (M+H)+.
Příklad 7
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[2,3-b]thiofen-2-ylmethyI)akrylamidu
a) (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(thieno[2,3-b]thiofen-2-y lmethy l)akrylamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku kyseliny (E)-3-(6aminopyrid3-yl)akiylové (164 mg, 1,0 mmol), 2-(methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiofenu (220 mg, 1,2 mmol), HOBt.H2O (162 mg, 1,2 mmol) a Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol) v bezvodém DMF (5 ml). Po uplynutí 18 hodin byla směs koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (5%
EtOH/EtOAc) poskytla sloučeninu z názvu (138 mg, 42%) ve formě okrové pevné látky: 'HNMR (400 MHz, de-DMSO) δ 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,84 (bs, 1 H), 7,5 (d, >5,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=15,2 Hz, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 6,44 (m, 2 H), 4,75 (s, 2 H), 3,13 (s, 3 H); pro minoritní rotamer 8 5,00 (s, 2 H), 2,95 (s, 3 H). MS (ES) m/e 330 (M+H)+.
Příklad 8
Příprava (E)-3-(6-aminopy rid-3-yl )-N-methyl-N-(th ieno[3,2-b]th i ofen-2-y lmethy l)akrylamidu
a) (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(thieno [3,2-b]thiofen-2-y lmethy l)akrylamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku kyseliny (E)-3-(6-aminopyrid3-yl)akiylové (164 mg, 1,0 mmol), 2-(methylaminomethyl)thieno[3,2-b]thiofenu (220 mg,
1,2 mmol), HOBt.H2O (162 mg, 1,2 mmol) a Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol) v bezvodém DMF (5 ml).
Po uplynutí 18 hodin byla směs zředěna H2O a extrahována EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO^ a koncentrovány. Pevná látka byla vzata do směsi 1:1 MeOH:H2O a filtrována. Filtrát byl koncentrován na přibližně 1/3 objemu. Precipitát byl izolován filtrací, promýván H2O a sušen ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (139 mg, 42%) ve formě světle okrové pevné látky: ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,83 (bd, 1 H), 7,61 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 6,45 (m, 2 H), 4,75 (s, 2 H), 3,13 (s, 3 H); pro minoritní rotamer 5 5,00 (s, 2 H), 2,95 (s, 3 H). MS (ES) m/e 330 (M+H)+.
-53CZ 302015 B6
Příklad 9
Příprava (Eý-3--(3H·-imidazo[4,5--b|pyrid-6-yl)-N-methyl-N-( 1-methyl--1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
a) (E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyrid-6-yl)-N-methyl-N-( 1-methy 1-1 H-indol-2-y Imethy 1)akrylamid
EDC (230 mg, 1,2 mmol) byl přidán při teplotě okolí do roztoku kyseliny (E)-3-(3H-imidazoio [4,5- bjpyrid 6 yl)akrylové (189 mg, 1,0 mmol), l-methyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indolu (209 mg, 1,2 mmol), HOBt.H2O (162 mg, 1,2 mmol) a Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol) v bezvodém DMF (5 ml). Po uplynutí 18 hodin byla směs zředěna H2O. Sloučenina z názvu (193 mg, 56 %) byla izolována ve formě bílé pevné látky filtrací, promývána H2O a sušena ve vakuu: 'HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,72 (s, 1 H), 8,50 (s, 2 H), 7,68 (d, >15,4 Hz, 1 H), 7,45 (m, 3 H), 7,13 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 6,43 (s, I H), 4,87 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H);
pro minoritní rotamer δ 8,68 (s, 1 H), 8,47 (s, 2 H), 6,19 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H); MS (ES) m/e 346 (M+H)+.
Příklad 10
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-{6-methyl-6N-thieno[2,3-b]pyrrol-5-ylmethyl) akrylamidu
a) (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(6-methy 1-6H-inden-5-y Imethy l)akry lam id
EDC (132 mg, 0,69 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku kyseliny (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové (95 mg, 0,58 mmol), 6-methyl-5-(methylaminomethyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrolu (142 mg, 0,69 mmol), HOBt.H2O (93 mg, 0,69 mmol) a Et3N (0,16 ml, 1,16 mmol) v bezvodém DMF (3 ml). Po uplynutí 18 hodin byla směs zředěna H2O a extrahována EtOAc (3x). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány. Zbytek byl vzat do MeOH a izolován filtrací pro získání sloučeniny z názvu (65 mg, 34%) ve formě žluté pevné látky: ’H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,15 (s, 1 H), 7,81 (d, >8,1 Hz, 1 H), 7,43 (d, >15,2 Hz, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,43 (m, 3 H), 4,70 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H); pro minoritní rotamer δ 4,87 (s, 2 H), 2,90 (s, 3 H). MS (ES) m/e 327 (M+H)+.
Příklad 11
Příprava (E)-3-(2-aminopyrimid i n-5-yl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-y Imethy 1)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím kyseliny (E)-3-(2-aminopyrimidin-5yl)akrylové (0,50 g, 3,0 mmol) namísto (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny, byla připravena sloučenina z názvu (0,86 g, 89 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 322 (M+H)+.
Příklad 12
Příprava (E)-3—(6-am i nopyrid-3-y l)-N-(benzo[b]th iofen-2-yl methyl )-N-methylakry lam idu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 2-(methylaminomethyl)benzo[b]thiofenu (0,47 g, 2,68 mmol) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,71 g, 91 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 324 (M+H)+.
- 54CZ 302015 B6
Příklad 13
Příprava (E)—3—(6—aminopyrid-3-yl)—N-methyl-N—(1 -methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)-2-butenamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-2-methylakrylové kyseliny (0,40 g, 2,24 mmol) namísto (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny, byla připravena sloučenina z názvu (0,65 g, 87 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 335 (M+H)+.
Příklad 14
Příprava (E)-3-(6-amino-2-methylpyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-ylmethy 1 )akry 1 am idu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-amino-2-methylpyrÍd-3-yl)akrylové kyseliny (0,40 g, 2,24 mmol) namísto (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny, byla připravena sloučenina z názvu (0,70 g, 94 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 335 (M+H)+.
Příklad 15
Příprava (E)-3-(6-amino-5-methylpyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-y 1methy 1 )akry I am i du
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-amino-5-methylpyrid-3-yl)akrylové kyseliny (1,00 g, 5,62 mmol) namísto (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny, byla připravena sloučenina z názvu (1,78 g, 95 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 335 (M+H)+.
Příklad 16
Příprava (E)—3-[(6 acetylamino)pyrid-3-yl]-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-ylmethy 1)akrylamidu
Do míchané suspenze (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-[(l-methy 1-1 H-indol-2-yl)methyl]akrylamidu (0,50 g, 1,56 mmol) a NaHCO3 (0,51 g, 6,09 mmol) v THF (75 ml) byl přidán acetanhydrid (0,38 g, 3,74 mmol). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin a potom koncentrována. Zbytek byl extrahován EtOAc a čištěn na silikagelu (95:5 CHC13:CH3OH) pro získání sloučeniny z názvu (0,54 g, 96 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 363 (M+H)+.
Příklad 17
Příprava (E)—3-(6-amino-5-methylpyrid-3-yl)-N-(benzo[b]thiofen-2-y lmethy l)-N-methylakrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-amino-5-methylpyrid-3-yl)akrylové kyseliny (0,40 g, 2,24 mmol) namísto (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny a s použitím 2-(methylaminomethyl)benzo[b]thÍofenu (0,44 g, 2,47 mmol) namísto l-methyl-2-55CZ 302015 B6 (methylaminomethyl)indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,69 g, 91 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 338 (M+H)+.
Příklad 18
Příprava (E)-3-(6-amino-5-methylpyrid-3-yl)-N-methyl-N-(naftalen-2-ylmethyl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-amino-5-methylpyrid-3-yl)10 akrylové kyseliny (0,40 g, 2,24 mmol) namísto (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny as použitím 2~(methylaminomethyl)naftalenu (0,42 g, 2,47 mmol) namísto l-methyl-2(methylaminomethyl)indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,65 g, 87 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 332 (M+H)+.
Příklad 19
Příprava (E)-3-[(6-acety lam ino_5-methy 1 pyrid-3-y 1 )]-N-methy 1-N-(1 -methy 1-1 H-indol-2ylmethyl)akiylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 16, ale s použitím (E)-3-(6-amino-5-methy]pyrid-3yl)-N-methyl-N (1 -methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu (0,47 g, 1,4 mmol) namísto (E)-3-(6-amÍnopyrid-3-yl)-N-methyl-N-[( 1 -methy 1-1 H-indo 1-2-y 1 )methyl]akryIamidu, byla připravena sloučenina z názvu (0,49 g, 93%) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 377 (M+H)+.
Příklad 20
Příprava (E)-3-[6-amino-5-(hydroxymethyl)pyrid-3-yl]-N-methyl-N-(l-methyl-1 H-indol2-ylmethyl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-[6-amÍno-5—(hydroxy methy I)pyrid-3-yl]akrylové kyseliny (0,40 g, 2,1 mmol) namísto (E)-3-(5-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny, byla připravena sloučenina z názvu (0,56 g, 77 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 351 (M+H)+.
Příklad 21 40
Příprava (E)-N-methy 1-N -(1 -methy 1-1 H-indo]-2 ylmethyl) 3—(7 oxo—5.6.7,8-tetrahydro1,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu
a) N-MethylN (1-methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamid 45
Do roztoku 1-methyl-2-(methylaminomethyl)indolu (0,78 g, 4,5 mmol) z Přípravy 1 a triethylaminu (1,4 ml, 10,0 mmol) v CH2C12 (50 ml) byl při teplotě 5 °C přidán akryloylchlorid (0,41 ml,
4,95 mmol). Po uplynutí 45 minut byl reakční roztok vlit do H2O a vrstvy byly separovány. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje, který byl použít přímo bez dalšího čištění.
b) (E)-N-M ethy l-N-( 1-methyl-1 H-i ndo 1-2-y 1 methyl )-3-( 7-oxc^5,6,7,8-tetrahydro-l ,8naftyridin-3-yl)akrylamid
-56CZ 302015 B6
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím N-methyl-N~(l~methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamidu (0,90 g, 3,96 mmol) namísto benzy 1 akry latu a s použitím 6-brom-3,4-díhydro-lH-1,8-naftyridin-2-onu (0,60 g, 2,64 mmol) namísto 2-amino-5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (0,85 g, 86%) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 375 (M+H)+.
Příklad 22 io Příprava (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroxyethylainino)karbonyl]pyrid-3-yl]-N-(l-methyl-1Hindol-2-yl methyl )-N-methylakiy lam idu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-[6-amino-5-[(2-hydroxyethylamino)karbonyl]-pyrid-3-yl]akrylové kyseliny (1,35 g, 5,4 mmol) namísto (E)-3-(6-amino15 pyrid-3-yl)akrylové kyseliny, byla připravena sloučenina z názvu (1,95 g, 89 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 408 (M+H)+.
Příklad 23
Příprava (E)-N-methyl-N-(l-methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)-3-(3-methyl-2-oxo-l ,2,3,4tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)akrylamidu
a) N-Methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid
Do roztoku 1 -methyl-2~(methylaminomethyl)indolu (0,96 g, 5,5 mmol) z Přípravy 1 a triethylaminu (1,54 ml, 11,0 mmol) v CH2CI2 (50 ml) byl při teplotě 5 °C přidán akryloylchlorid (0,48 ml, 6,0 mmol). Po uplynutí 45 minut byl reakční roztok vlit do H2O a vrstvy byly separovány. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje, který byl použit přímo bez dalšího čištění.
b) (E)-N-Methyl-N-( 1-methyl-1 H-i ndo 1-2-y lmethy 1)-3-( 3-methy 1-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2.3d]pyrimidin-6-yl)akr\lamid
Způsobem popsaným v Přípravě 2 (a), ale s použitím N-methyl-N-( 1-methyl-ΙΗ-indo 1-2-y 1methyl)akrylamidu (1,25 g, 5,5 mmol) namísto benzylakrylátu a s použitím 6-brom-3-methyl3,4-dihydro-l H-pyrido[2,3-djpyrimidin-2-onu (0,80 g, 3,3 mmol) namísto 2-amino-5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (0,62 g, 49 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 390 (M+H)+.
Příklad 24 - 25
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(4-methyl—4H-thieno[3,2-b]pyrrol—5-yl45 methyl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 4-methyl-5-(methylaminomethyl)-4Hthieno[3,2-b]pyrrolu (0,60 g, 3,3 mmol) namísto 1-methyl-2-(methyIaminomethyl)indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,90 g, 92 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 327 (M+H)+.
I
-57CZ 302015 B6
Příklad 26
Příprava (E)-3-[6-aminopyrid-3-yl)-N-methvl-N{3-methyl--1H--i nden-2-y lmethy l)akrylamidu
EDC (0,383 g, 2,0 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku kyseliny (E)-3-(6-aminopyrid3-yl)akrylové (0,328 g, 2,0 mmol), hydrochloridu 3-methyI-2-(methylaminomethyl)indenu (0,420 g, 2,0 mmol), HOBt.H2O (0,306 g, 2,0 mmol) a triethylaminu (0,57 ml, 4,0 mmol) v bezvodém DMF (18 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a koncentrována ve vakuu, io Zbytek byl zředěn 5% NaHCO3 a extrahován CH2CI2. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad MgSO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (3 % MeOH/CH2Cl2) poskytla sloučeninu z názvu (0,33 g, 52 %) ve formě bezbarvé pevné látky: MS (ES) m/e 320,2 (M+H)+. Analýza: Vypočteno pro C20H21N3O . 0,4 H2O: C, 73,57; H, 6,72; N, 12,86. Nalezeno: C, 73,94; H, 6,92; N, 12,50.
Příklad 27
Příprava (E)-3-[6-aminopyrid-3-yl)-N-( 111 - inden2-y lmethy l)N-mcthylakry lam idu 20
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 26, ale s použitím hydrochloridu 2-(methylaminomethyl)indenu namísto hydrochloridu 3-methyl- 2 -(methylaminomcthyl)indenu, byla získána sloučenina z názvu (0,23 g, 38%) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 306,2 (M+H)+. Analýza: Vypočteno pro Cj9Hi9N3O . 0,125 H2O: C, 74,18; H, 6,30; N, 13,64. Nalezeno:
C,74,21; H, 6,25; N, 13,27.
Příklad 28
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-(4-methoxy-l-methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)-Nmethylakrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 26, ale s použitím hydrochloridu 4-methoxy-l-methy 12-(methylaminomethyl)-l H-indolu namísto hydrochloridu 3-methy l-2-(methy lam inomethy 1)35 indenu, byla získána sloučenina z názvu (0,115 g, 68%) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 351,2 (M+H)+. Analýza: Vypočteno pro C20H22N4O;?: C, 68,55; H, 6,32; N, 15,98. Nalezeno: C, 68,15; H, 6,33; N, 15,73.
Příklad 29
Příprava (E)-3-[(6-acetylamino)pyrid-3-yl]-N-methyl-N-(3-methyl-l H-inden-2-ylmethy 1)akrylamidu
Do roztoku (E)-3-[6-aminopyrid-3-yl]-N-methyl-N-(3-methyl-l H-inden-2-y lmethy l)akrylamidu (0,159 g, 0,5 mmol) z Příkladu 26 v bezvodém THF (20 ml) byl přidán NaHCO3 (0,126 g,
1,5 mmol) následovaný acetanhydridem (0,153 g, 0,15 mmol). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 40 hodin, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi H2O a EtOAc a organická vrstva byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována. Zbytek byl tríturován diethyletherem pro získání sloučeniny z názvu (0,135 g, 74,8%) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 362,2 (M+H)+. Analýza: Vypočteno pro C22H23N3O2.0,25 H2O: C, 72,20; H, 6,47; N, 11,47. Nalezeno: C, 72,42; H, 6,45; N, 11,07.
- 58CZ 302015 B6
Příklad 30
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-( 1,4-dimethyl-l H-indo 1—2—yImethyl)N-methylakry 1amidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 26, ale s použitím hydrochloridu 1,4-dimethyl-2(methylaminomethyl)-] H-indolu namísto hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)indenu, byla získána sloučenina z názvu (0,088 g, 52,7 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 335,2 (M+H)+. Analýza: Vypočteno pro C20H22N4O . 0,125 H2O: C, 71,35;
ίο H, 5,66; N, 16,64. Nalezeno: C, 71,23; H, 6,65; N, 16,67.
Příklad 31
Příprava (E)-N-methyl-N-(3-methy 1-1 H-inden-2-ylmethy 1 )-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro1,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu
a) N-M ethy l-N-( 3 -methyl-1 H-inden-2-y 1 methyl )akry lam id
Do roztoku hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)indenu (0,132 g, 0,63 mmol) z Přípravy 19 a triethylaminu (0,19 g, 1,89 mmol) v CH2C12 (6 ml) byl při teplotě 0 °C přidán roztok akryloy (chloridu (0,06 ml, 0,7 mmol) v CH2C12 (2 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, potom byla vlita do vody. Vrstvy byly separovány a organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (0,145 g, kvantitativní výtěžek) ve formě olej ovité pevné látky: MS (ES) m/e 228,2 (M+H)+.
b) (E )-N-Methyl-N-(3-methyl-l H-inden-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l ,8naftyridin-3-yl)akrylamid
Ke směsi 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-onu (0,096 g, 0,42 mmol) z Přípravy 15 a N-methyl-N-(3-methyl-lH-inden-2-yImethyl)akrylamidu (0,141 g, 0,62 mmol) v propionitrilu (10 ml) byly přidány (i-Pr)2NEt (0,15 ml, 0,08 mmol), octan palladnatý (0,014 g, 0,062 mmol) a (o-tolyl)3P (0,025 g, 0,08 mmol) a výsledná směs byla zahřívána opatrně na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 18 hodin byla reakční směs ochlazena, filtrována pres vrstvu Celitu® a koncentrována. Mžiková chromatografie na silikagelu (2 % MeOH/CH2Cl2) poskytla sloučeninu z názvu (0,06 g, 41 %) ve formě sklovité pevné látky: MS (ES) m/e 374,2 (M+H)+. Analýza: Vypočteno pro C23H23N3O2. 1,25 H2O: C, 69,76; H, 6,41; N, 10,61. Nalezeno: C, 69,86; H, 6,67; N, 10,51.
Příklad 32
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-( 1-methyl-1 H-indol-2-y Imethy l)-N-propy lakryl45 amidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím l-methyl-2-(propylaminomethyl)-lHindolu (0,2 g, 1 mmol) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,14 g, 40 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 349 (M+H)+.
Příklad 33
Příprava (E)-3-(6-aminopyrÍd-3-yl)-N-(5-fluor-l-methyl-lH-indol-2-yImethyl)-N-methyl55 akrylamidu
-59CZ 302015 B6
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 5-fluor-2-(methylaniinomethyl)-lHindolu (0,192 g, 1 mmol) namísto 1-methyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,1 g, 30 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 339 (M+H)+.
Příklad 34
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-y 1) N methyl--N -(naftalen-l-ylmethyl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím hydrochloridu N-methy 1-1-(methy 1aminomethyl)naftalenu (0,2 g, 1 mmol) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,09 g, 28 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 318 (M+H)+.
Příklad 35
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl )-N-(benzofuran-2-y lmethy l)-N-methylakrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 2-(methylaminomethy1)benzofuranu (0,17 g, 1,1 mmol) namísto l-methy1-2-(methylaminomethyl)-l H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,10 g, 30 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 308 (M+H)+.
Příklad 36
Příprava (E)-N-methyl-3-[6-(methylamino)pyrid“3-yl]-N-( 1 -methyl-1 H-i ndol-2-yl methyl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-[6-(methylamino)pyrid-3-yl]akrylové kyseliny (0,15 g, 0,84 mmol) namísto (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny, byla připravena sloučenina z názvu (0,1 g, 37%) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 335 (M+H)+.
Příklad 37
Příprava (E)-3-[6—(dimethylamino)pyrid 3 yl] N methyl \i {1 methyl-1 H indol 2-ylmethyl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-[6-(dimethylamino)pyrid—3-yl]akrylové kyseliny (0,20 g, 1,0 mmol) namísto (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny, byla připravena sloučenina z názvu (0,22 g, 63 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 349 (M+H)+.
Příklad 38
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-cyklopropyl-N-( 1-methy 1-1 H-indol-2-ylmethy 1)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 2-(cyklopropylamino)-1 -methyl-1Hindolu (0,22 g, 1,1 mmol) namísto l-methyl-2-{methylaminomethyl)-1 H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,154 g, 53 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 347 (M+H)+.
-60CZ 302015 B6
Příklad 39
Příprava (E)—3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(chinolin-3-ylmethyl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 3-(methylaminomethyl)chinolinu (0,172 g, 1 mmol) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)~l H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,100 g, 31 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 319 (M+H)+.
Příklad 40
Příprava (E)-N-methyl-N-( 1-methyl-l H-ind ol-2-yl methyl )-3-(6-methyl pyri d-3-yl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(6-methylpyrid-3-yl)akrylové kyseliny (0,18g, 1,1 mmol) namísto (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny, byla připravena sloučenina z názvu (0,11 g, 31 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 320 (M+H)+.
Příklad 41
Příprava (E>N-methyl-N-( 1-methyl-l H-indol-2-y Imethy l)-3-[6-(2-oxopropy1am ino)pyrid3-yí]akrylamidu
Do roztoku (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(l-methyl-l H-indol-2-ylmethyl)akiylamidu (0,12 g, 0,32 mmol) z Příkladu 1 v DMF (1 ml) byl přidán NaH (14 mg, 60% disperze v oleji, 0,35 mmol) a l-brom-2,2-d imethoxy propan (0,05 ml, 0,37 mmol). Po uplynutí 18 hodin při teplotě okolí byla reakce ukončena, jak bylo určeno TLC analýzou. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek bylo čištěn preparativní HPLC s reverzními fázemi (YMC CombiPrep® ODS-A, 10 % až 90 % CH3CN/H2O + 0,1 % TFA) pro získání sloučeniny z názvu (11,6 mg) ve formě bledě žlutého oleje: *H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 2:1 směs rotamerů, vedlejší rotamer uveden kurzívou) 5 9,28 a 9,22 (s, 1 H), 8,60 a 8,52 (s, 1 H), 8,25 a 8,15 (d, 1 H), 7,68 (d, >16 Hz, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,15 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,55 a 6,25 (s, 1 H), 5,05 a 4,95 (s, 2 H), 3,72 a 3,68 (s, 3 H), 3,50 a 3,48 (s, 3 H), 3,35 (s, 2 H), 3,15 a 3,10 (s, 3 H). MS (ES+) m/e 376,3 (M+H)+. Byl také izolován nezreagovaný (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid (68 mg).
Příklad 42
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-( 1 H-indol-2-y Imethy l)-N-methylakrylamidu
EDC (0,30 g, 1,58 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku kyseliny 3-(6-amínopyrid-3yl)akrylové (0,26 g, 1,58 mmol), 2-(methylaminomethyl)-l H-indolu (0,23 g, 1,43 mmol), HOBt.H2O (0,21 g, 1,58 mmol) a diisopropy lethy lam inu (0,51 ml, 2,86 mmol) v DMF (20 ml). Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (10% MeOH/CHCfí) poskytla sloučeninu z názvu (0,30 g, 68 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 307 (M+H)+.
-61CZ 302015 B6
Příklad 43
Příprava (E)-3—(6—amÍnopyríd-3-yl)-N-( 1-ethyl-1H—indol-2—ylmethyl)-N—methy lakry lam idu
EDC (0,84 g, 4,38 mmol) byl přidán pří teplotě okolí do roztoku kyseliny 3-(6-amínopyrid-3yl)akrylové (0,72 g, 4,38 mmol), l-ethyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu (0,75 g, 3,98 mmol), HOBt.H2O (0,59 g, 4,38 mmol) a diisopropylethylaminu (1,40 ml, 7,96 mmol) v DMF (30 ml). Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly io promývány solným roztokem a sušeny nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (5 % MeOH/CHCli) poskytla sloučeninu z názvu (0,40 g, 30 %) ve formě světle okrové pevné látky:
MS (ES) m/e 335 (M+H)+.
Příklad 44
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-3-yImethyl)akrylamidu
EDC (035 g, 1,89 mmol) byl přidán při teplotě okolí do roztoku kyseliny 3-(6-aminopyrid-3yl)akrylové (0,31 g, 1,89 mmol), l-methyl-3-(methylaminomethyl)-l H-indolu (0,30 g, 1,72 mmol, HOBt.H2O (0,24 g, 1,89 mmol) a diisopropylethylaminu (0,60 ml, 3,44 mmol) v DMF (20 ml). Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (5 % MeOH/CHCl3) poskytla sloučeninu z názvu (0,30 g, 55 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 321 (M+H)+.
Příklad 45
Příprava (E)-3-[64(E)-but-2—enoy]amÍno)pyrid-3-yl]-N-methyl-N-( 1-methy 1-1 H-indol-2ylmethyl)akrylamidu
Krotonanhydrid (0,29 ml, 1,96 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(l-methyl-1 H-indol-2-yImethyl)akrylamídu (0,16 g, 0,49 mmol) a hydrogenuhliČitanu sodného (0,20 g, 2,45 mmol) v THF (30 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 48 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (0,10 g, 53 %) ve formě okrové pevné látky: MS (ES) m/e 389 (M+H)+.
Příklad 46
Příprava (E)-3-[6-(1,3-d ioxo-1,3-d ihy d roisoindol-2-pyrid-3-y 1 )-N-methy l-N-( 1-methy 11 H-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
Anhydrid kyseliny fialové (0,81 g, 5,48 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku 50 (E)-3-(6-ammopyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1-methy 1-1 H-indol-2-y 1 methy l)akry lam idu (0,44 g, 1,37 mmol) a hydrogenuhliČitanu sodného (0,58 g, 6,85 mmol) v THF (70 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 48 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn mžikovou chromatografii na silikagelu (ethylacetát). Sloučenina z názvu (0,21 g; 33 %) byla získána ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 451 (M+H)+.
-62CZ 302015 B6
Příklad 47
Příprava (E)~3-[6-[(2-karboxybenzoyl)amino]pyrid-3-yl]-N-methy l-N-( 1 -methyl-1 H-indol5 2-ylmethyl)akryl amidu
Anhydrid kyseliny ftalové (0,81 g, 5,48 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku (E)-3-(6-aminopyrid~3-yl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-y lmethyl)akrylarnidu (0,44 g, 1,37 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,58 g, 6,85 mmol) v THF (70 ml) a reakční ío směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 48 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (10 % MeOH/CHCl3) poskytla sloučeninu z názvu (0,10 g, 16 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 469 (M+H)+.
Příklad 48
Příprava (E)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(propionylamino)pyrid-320 yl]akrylamidu
Anhydrid kyseliny propionové (0,90 ml, 7,04 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(l-methyl-1 H-indoI-2-ylmethyl)akrylamidu (0,56 g, 1,76 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,74 g, 8,8 mmol) v THF (40 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 48 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (ethylacetát) poskytla sloučeninu z názvu (0,35 g, 53 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 377 (M+H)+.
Příklad 49
Příprava (E)-3-[6-(3-Ethylureido)pyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1-methy 1-1 H-indol-2-yl35 methyl)akrylamidu
Ethylisokyanatan (0,13 ml, 1,68 mmol) byl přidán při teplotě okolí do roztoku (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamidu (0,27 g, 0,84 mmol) a triethylaminu (0,29 ml, 2,1 mmol) v DMF (30 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 6 dní, potom byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem, sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (ethylacetát) poskytla sloučeninu z názvu (80 mg, 24 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 392 (M+H)+.
Příklad 50
Příprava (E)-N-methyl-N-( 1-methy 1-1 H-i ndol-2-yl methy l)-3-[6-(3-methyl urei do)pyr i d-3yl]akrylamidu
Methylisokyanatan (0,18 ml, 3,05 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)akiylamidu (0,20 g, 0,61 mmol) a triethylaminu (0,17 ml, 1,22 mmol) v DMF (20 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 5 dní, potom byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl zředěn vodou a extra55 hován ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem,
-63CZ 302015 B6 sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (ethylacetát) poskytla sloučeninu z názvu (0,10 g, 43%) ve formě běiavé pevné látky: MS (ES) m/e 378 (M+H)+.
Příklad 51
Příprava (E) 3-[6 (1.8- acetylamino)pyrid-3-yl[-N-methyl-N-( 1-methyI 1 H-indol-3-ylmethyl)akrylamidu
Acetanhydrid (0,12 ml, 1,24 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku (E)-3 (6 aminopyrid-3-yl)-N-( 1 -methyl-lH-indol-3-ylmethyl)-N-methylakrylamidu (0,10 g, 0,31 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,13 g, 1,55 mmol) v THF (20 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 48 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány. Mžiková chromatografie na silikagelu (ethylacetát) poskytla sloučeninu z názvu (50 mg, 45 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 363 (M+H)+.
Příklad 52
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-2,N-dimethyl-N-( 1 -methy 1-1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
Do míchaného roztoku HCI soli kyseliny (E)-3-(6-amÍnopyridÍn-3-yl)-2-methylakrylové (0,5 g, 2,3 mmol) v bezvodé směsi 1:1 DMF:CH2C12 (30 ml) byly při teplotě okolí přidány l-methyl-2-(methylaminomethyl)indol (0,42 g, 2,4 mmol), HOBt.H2O (0,32 g, 2,4 mmol), Et3N (0,66 ml, 4,7 mmol) a EDC (0,46 g, 2,4 mmol). Po ukončení míchání po dobu 24 hodin byla reakční směs koncentrována do sucha. Zbytek byl vzat do ethylacetátu a roztok byl promýván H2O, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu. Mžiková chromatografie na silikagelu (4 % methanol/CHCh) následovaná triturací směsí ethylacetát/hexan poskytla sloučeninu z názvu (0,55 g, 75%) ve formě běiavé pevné látky: LCMS (ES) m/e 335,2 (M+H)+; 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1 H), 7,52 (d, >7, 8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,43 (d, >7,8 Hz,
H), 7,14 (t, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,46 (d, >8,7 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,17 (br s,
H).
Příklad 53
Příprava 2-(6-aminopyrid-3-ylmethyl)-N-methyl-N-(l-methyl-l H-indol-2-ylmethyl)akrylamídu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 52, ale s použitím HCI soli 2-(6-aminopyrid-3-y1methyl)akrylové kyseliny (0,50 g, 2,3 mmol) namísto HCI soli (E)-3-(6-amÍnopyrid-3-yl)-2m ethyl akry lové kyseliny, byla po přečištění mžikovou chromatografíí na silikagelu (4 % methanol/CHCL) připravena sloučenina z názvu (0,55 g, 75%) ve formě běiavé pevné látky: LCMS (ES) m/e 335,2 (M+H)+; *H NMR (300 MHz, DMSO --d6) δ 7,75 (d, >2,0 Hz, 1 H), 7,50 (d, >7,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, >8,1 Hz, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,01 (t, 1 H), 6,40 (d, >8,4 Hz, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 5,83 (br s, 2 H), 5,23 (s, 1 H), 5,14 (s, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,36 (s, 2 H), 2,82 (s, 3 H).
-64CZ 302015 B6
Příklad 54
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(naftalen~2-ylmethyl)akrylamidu
Do míchaného roztoku kyseliny (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akiylové (0,30 g, 1,8 mmol) v 1:1 směsi DMF:CH2C12 (25 ml) byly přidány 2-(rnethylaminomethyl)naftalen (0,34 g, 2 mmol), HOBt.H2O (0,27 g, 2 mmol), Et3N (0,28 ml, 2 mmol) a EDC (0,38 g, 2 mmol). Po ukončení míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, io Residuum bylo vzato do ethylacetátu a roztok byl promýván H2O, sušen (Na2SO4) a koncentrován do sucha. Přečištění mžikovou chromatografíi na silikagelu (4 % methanol/CHCl3), triturace směsí 1:1 ethylacetát:hexan, filtrace a sušení ve vakuu poskytly sloučeninu z názvu (0,49 g,
%) ve formě bělavé pevné látky: LCMS (ES) m/e 318,0 (M+H)+.
Příklad 55
Příprava (E) -3-(6-amino-4-methylpyrid-3 yl)-N-methyl-N-( 1-methyl-l H-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
Do míchaného roztoku HC1 soli kyseliny (E)-3-(6—amino—4-methylpyrid-3-yl)akrylové (0,70 g, 3,3 mmol) ve směsi 1:1 DMF:CH2C12 (30 ml) byly přidány Et3N (0,42 ml, 3 mmol), l-methyl-2(methylaminomethyl)indol (0,50 g, 2,9 mmol), HOBt.H2O (0,41 g, 3 mmol) a DCC (0,70 g, 3 mmol). Po ukončení míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin byla reakční směs koncentro25 vána ve vakuu. Zbytek byl vzat do ethylacetátu a filtrován. Filtrát byl promýván l,0N Na2CO3 potom solným roztokem, sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu. Přečištění mžikovou chromatografíí na silikagelu (4 % methanol/CHCl3) poskytlo sloučeninu z názvu (0,74 g, 74 %) ve formě bledě žluté pevné látky: LCMS (ES) m/e 335,2 (M+H)+.
Příklad 56
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-(1,3-dimethyl-l H-indol-2-ylmethyl)-N-methylakryl· amidu
Do míchaného roztoku l,3-dimethyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu (0,6 g, 3,2 mmol) ve směsi 1:1 DMF/CH2C12 (25 ml) byly přidány kyselina (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylová (0,50 g, 3 mmol), HOBt.H2O (0,43 g, 3,2 mmol) a DCC (0,66 g, 3,2 mmol). Po ukončení míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu. Přečištění mžiko40 vou chromatografíi na silikagelu (3 % methanol/CHCl3) poskytla sloučeninu z názvu (0,83 g, 83 %) ve formě bělavé pevné látky: LCMS (ES) m/e 335,4 (M+H)+.
Příklad 57 45
Příprava (E)-N-methyl-N-( 1-methyl-l H-indol-2-ylmethyl)-3-(2-oxo-l ,4-dihydro-2Hpyrido[2,3-d]-l,3-oxazin-6-yl)akrylamidu
a) N-Methyl-N-( 1-methyl-l H-indol-2-yl methy l)akryl amid
Do míchaného roztoku l-methyl-2-(methylaminomethyl)-lH-indolu (1,0 g, 5,7 mmol) z Přípravy 1 a Et3N (0,9 ml, 6,4 mmol) v CH2C12 (50 ml) byl při teplotě 0 °C v průběhu 5 minut přidán po kapkách akryloylchlorid (0,51 ml, 6 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, potom byla vylita do ledové vody. Organická fáze byla separována, promývána solným roztokem, sušena (MgSO4) a koncentrována do sucha pro získání sloučeniny z názvu
-65CZ 302015 B6 (1,19 g, 91 %) ve formě žlutého oleje, který byl použit bez dalšího čištění: TLC (silikagel, 50 % EtOAc/hexan) Rf=0,31.
b) (E> N methyl -N (1 -methyl-1 H-indol-2-yl methy 1)-3-( 2-oxo-l ,4-dihydro-2H-pyrido5 [2,3-d]-l,3-oxazin-6-yl)akrylamid
Do míchaného roztoku N-methyl-N-( 1-methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamidu (1,19 g,
5,2 mmol) v propionitrilu (50 ml) byly přidány 6-brom-2-oxo-l,4—dihydro-2H-pyrido[2,3-d]1,3-oxazin (1,1 g, 4,9 mmol), DIEA (1,75 ml, 10 mmol), octan palladnatý (112 mg, 0,5 mmol) a tri-o-tolylfosfin (304 mg, 1,0 mmol). Reakční směs byla propláchnuta argonem a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin, potom byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl vzat do CHC13 a roztok byl filtrován přes vrstvu silikagelu (3 % methanol/CHC13). Filtrát byl koncentrován a zbytek byl triturován s ethylacetátem, izolován vakuovou filtrací a sušen ve vakuu, čímž byla získána sloučenina z názvu (1,02 g, 55 %) ve formě bělavé pevné látky: LCMS (ES) m/e 377,4 (M+H)+.
Příklad 58
Příprava (E)-N-( 1,3-dimethyl-l H-Índol-2-ylmethyl)-N-methyl-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro1,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu
a) N-( 1,3-Dimethyl-l H-indol-2-ylmethyl)-N-methylakrylamid
Do míchaného roztoku l,3-dimethyl-2-(methylaminomethyl)indolu (1,5 g, 8 mmol) z Přípravy 40 a Et3N (1,12 ml, 8 mmol) v CH2CI2 (75 ml) byl při teplotě 0 °C přidán po kapkách v průběhu 5 minut akryloylchlorid (0,65 ml, 8 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu hodiny a potom byla vylita do ledové vody. Organická fáze byla separována, promývána solným roztokem, sušena (MgSO4) a koncentrována do sucha pro získání sloučeniny z názvu (1,7 g, 90 %) ve formě žlutého oleje, který byl použit bez dalšího čištěni: TLC silikagel (50 %
EtOAc/hexan) R,-“0.41.
b) (E)-N-( 1,3-Dimethyl-l H-indol-2-yl methy l)-N-methyl-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[ 1,8]naftyridin-3-yl)akrylamid
Do míchaného roztoku N-( 1,3-dimethy 1-1 H-indol-2-ylmethyl)-N-methy1akrylamidu (1,7 g, 7 mmol) v propionitrilu (50 ml) byly přidány 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-on (1,16 g, 5,1 mmol), DIEA (1,8 ml, 10,3 mmol), octan palladnatý (112 mg, 0,5 mmol) a tri-o-tolylfosfin (304 mg, 1,0 mmol). Reakční směs byla propláchnuta argonem a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Potom byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována ve vakuu. Přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (5 % methanol/CHCl3), triturace s ethylacetátem, filtrace a sušení ve vakuu poskytly sloučeninu z názvu (1,17 g, 59 %) ve formě bělavé pevné látky: LCMS (ES) m/e 389,2 (M+H)+.
Příklad 59
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(3-methylbenzo[b]thÍofen-2-ylmethyl)akrylamidu
Do míchaného roztoku 3-methyl-2-(methylaminomethyl)-benzo[b]thiofenu (0,30 g, 1,6 mmol) ve směsi 1:1 DMF:CH2C12 byly přidány kyselina (E)-3-(6-amÍnopyrid-3-yl)akrylová (0,33 g, mmol), HOBt.H2O (0,27 g, 2 mmol) a DCC (0,41 g, 2 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl vzat do CHC13, promýván H2O, sušen (Na2SO4) a koncentrován. Přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (4 %
-66CZ 302015 B6 methanol/CHCh) poskytlo sloučeninu z názvu (0,39 g, 72 %) ve formě bledě žluté pevné látky: LCMS (ES) m/e 338,2 (M+H)+.
Příklad 60
Příprava (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-(benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)akrylové kyseliny (1,49 g, 7,1 mmol) namísto (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)akrylové kyseliny a s použitím 2-(methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiofenu (1,38 g, 7,8 mmol) namísto l-methyl-2(methylaminomethyl)indolu, byla připravena sloučenina z názvu (2,04 g, 89 %) ve formě žluté pevné látky: MS (ES) m/e 325 (M+H)+.
Příklad 61
Příprava (E)-3-(2-aminopyri midin-5-y l)-N-methyl-N-(l -methy 1-1 H-indol-3-y lmethy 1)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím 1 -methy 1-3-( methy lamí nomethyl)indolu (1,96 g, 8,6 mmol) namísto hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)Índenu a s použitím 2-amino-5-brompyrimidinu (1,0 g, 5,75 mmol) namísto 6-brom-3,4-dihydro-l H1,8-naftyridin-2-onu, byla připravena sloučenina z názvu (1,44 g, 78%) ve formě žluté pevné látky: MS (ES) m/e 322 (M+H)+.
Příklad 62
Příprava (E)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro1,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím l-methyl-3-(methylaminomethyl)indolu (0,75 g, 3,3 mmol) namísto hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)indenu, byla připravena sloučenina z názvu (0,59 g, 72 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 375 (M+H)+.
Příklad 63
Příprava (E)-3-[2-aminopyrimidin-5-yl]-N-methyl-N-(3-methyl-lH-inden-2-ylmethyl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím 2-amino-5-brompyrimidinu (0,32 g, 1,84 mmol) namísto 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-onu, byla připravena sloučenina z názvu (0,47 g, 80 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 321 (M+H)+.
Příklad 64
Příprava (E)-3-[2-(acetylamino)pyrimidin-5-yl]-N-methyl-N-( 1-methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamidu
-67CZ 302015 B6
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím l-methyl-2-(methylaminomethyl)indolu (1,45 g, 8,33 mmol) namísto hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)Índenu a s použitím 2-acetylamino-5-brompyrimidinu (1,20 g, 5,55 mmol) namísto 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-onu, byla připravena sloučenina znázvu (2,38 g, 43%) ve formě žluté pevné látky: MS (ES) m/e 364 (M+H)+.
Příklad 65
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-l H-indol-3-ylmethyl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu], ale s použitím 2-methyl-3-(methylaminomethyl)indolu (0,45 g, 2,58 mmol) namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,68 g, 90 %) ve formě žluté pevné látky: MS (ES) m/e 321 (M+H)+.
Příklad 66
Příprava (E)-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-(l,2-dimethyl-l H-indol-3-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím 1,2-d i methy 1-3-( methy lam i nomethyl)indolu (1,62 g, 8,62 mmol) namísto hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)indenu a s použitím 2-amino-5-brompyrimidinu (1,00 g, 5,75 mmol) namísto 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-onu, byla připravena sloučenina znázvu (1,33 g, 69%) ve formě žluté pevné látky: MS (ES) m/e 336 (M+H)+.
Příklad 67
Příprava (E)-N-methyl-N-( 1-methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)-3-(3-oxo-3,4-dihydro-2Hpyrído[3,2-b]-l ,4-oxazin-7-yl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím 1 -methy 1-2-( methy lamin omethyl)indolu (1,17 g, 6,75 mmol) namísto hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)indenu a s použitím 5-brom-2H-pyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-onu (1,03 g, 4,50 mmol) namísto
6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridÍn-2-onu, byla připravena sloučenina znázvu (0,90 g, 53 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 377 (M+H)+.
Příklad 68
Příprava (E)-N-methyl-N-(2-methyl-l H-indol-3-methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l ,8naftyrídin-3-yl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím 2-methyl-3-(methylaminomethyl)indolu (1,40 g, 8,00 mmol) namísto hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)mdenu, byla připravena sloučenina znázvu (1,30 g, 65%) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 376 (M+H)+.
-68CZ 302015 B6
Příklad 69
Příprava (E)-N-methyl-N-( 1-methy 1-1 H-indol-3-yImethyI)-3-(3-oxo-3,4-dihydro-2Hpyrido[3,2-b]-l,4-oxazin-7-yl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 31, ale s použitím l-methyl-3-(methylaminomethyl)indolu (0,38 g, 2,20 mmol) namísto hydrochloridu 3-methyl-2-(methylaminomethyl)indenu as použitím 5-brom-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-onu (0,32 g, 1,40 mmol) namísto 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8-naftyridin-2-onu, byla připravena sloučenina z názvu (0,26 g, 50 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 377 (M+H)+.
Příklad 70
Příprava (E)-N-methyl-N-( 1-methy 1-1 H-indol-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro1.8- naftyridin-3-yl)propionamidu
Do roztoku (E)-N-methyl-N-( 1-methy 1-1 H-indol-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro1.8- naftyridin-3-yl)akrylamidu (0,15 g, 0,40 mmol) vdioxanu byl při teplotě okolí přidán Pd(OH)2. Baňka byla uzavřena šeptem, kterým byl připojen balón obsahující vodík (101,325 kPa [1 atm]). Reakční směs byla míchána pri teplotě okolí přes noc a potom filtrována přes vrstvu Celitu®, která byla promyta methanolem. Filtrát byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (0,14 g, 94 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 378 (M+H)+.
Příklad 71
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-(6-methoxy- 1-methy 1-1 H-indol-2-yImethy 1)-Nmethylakrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím l-methyl-2-(methylaminomethyl)-6methoxy-1 H-indolu namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (50%) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 351,4 (M+H)+. Analýza: Vypočteno pro C20H22N4O2.U5 H2O: C, 63,64; H, 6,66; N, 14,84. Nalezeno: C, 63,51; H, 6,21;N, 14,71.
Příklad 72
Příprava (E)-3-(7-aminopyrid-3-yl)-N-( 1,7-dimethyl-l H-i ndol-3-y Imethy l)-N-methylakry 1amidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 1,7-dimethyl-3-(methylaminomethyl)1 H-indolu namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (50%) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 335,2 (M+H)+. Analýza: Vypočteno pro C2oH22N4O2.0,5 H2O: C, 69,99; H, 6,76; N, 16,31. Nalezeno: C, 70,02; H, 6,59; N, 16,43.
Příklad 73
Příprava (F)-3-(6-aminopyrid-3--yl)-N-(l ,5-dimethyl-l H-indol-3-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
-69CZ 302015 B6
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 1,5-d i methy l-3-(methy lam i nomethy 1)1 H-indolu namísto 1-methyl—2-(methylaminomethyl)-] H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (33 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 335,2 (M+H)+. Anal. Vypočteno pro C2OH22N4O2.H2O: C, 68,16; H, 6,86; N, 15,89. Nalezeno: C, 68,37; H, 6,70; N, 15,62.
Příklad 74
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-(l ,6-dimethy 1-1 H-indol-3-ylmethyl)-N-methylakrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 1,6-dimethy 1-3-(methylaminomethyl)1 H-indolu namísto l-methyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (33 %) ve formě světlé okrové pevné látky: MS (ES) m/e 335,2 (M+H)+. Analýza: Vypočteno pro C2oH22N4O2.0,375 H2O: C, 70,41; H, 6,64; N, 16,42. Nalezeno: C, 70,40; H, 6,61; N, 16,19.
Příklad 75
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-( 1-benzy 1-1 H-indol-3-yImethyl)-N-methy lakry 1amidu
EDC (0,42 g, 2,20 mmol) byl při teplotě okolí přidán do roztoku kyseliny 3-(6-aminopyrid-3yl)akrylové (0,36 g, 2,20 mmol), l-benzyl-3-(methylaminomethyl)-lH-indolu (0,50 g, 2,00 mmol), HOBt.H2O (0,30 g, 2,20 mmol) a diisopropylethylaminu (0,70 ml, 4,00 mmol) v DMF (30 ml). Reakční směs byla míchána přes noc, potom byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Zkombinované organické extrakty byly promývány solným roztokem a sušeny nad Na2SO4. Mžiková chromatografie na silikagelu (10 % MeOH/CHCfí) poskytla sloučeninu z názvu (0,48 g, 60 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 397 (M+H)+.
Příklad 76
Příprava (E)-N-methyl-N-( 1-methyl-l H-i ndo 1-2-y Imethy 1)—3—[6—(feny lam i no )pyrid-3-yl)akrylamidu
a) N-Methyl-N-( 1-methyl-l H-Índol-2-ylmethyl)akrylamidu
Do míchaného roztoku 1 -methy 1-2-( methy lam i nomethy 1)-1 H-indolu (1,5 g, 8,6 mmol) a Et3N (1,35 ml, 9,6 mmol) v Ctl2Cl2 (75 ml) byl při teplotě 0 °C přidán po kapkách v průběhu 5 minut akryloylchlorid (0,77 ml, 9,5 mmol). Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs promývána studenou H2O, solným roztokem, sušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl použit bez dalšího Čištění.
b) (E)-N-M ethy l-N-{ 1-methyl-l H-indol-2-y 1 methy l)-3-[6-( feny lam ino)pyrid-3-yl]akry lamid
N-Methyl-N-( 1-methyl-l H-indol-2-ylmethyl)akrylamid (z Příkladu 76 (a)) byl vzat do propionitrilu (50 ml). Do tohoto roztoku byly přidány za míchání 2-fenylamino-5-brompyrÍdÍn (1,3 g,
5,2 mmol), DIEA (1,8 ml, 10 mmol), Pd(OAc)2 (112 mg, 0,5 mmol) a P(o-tol)3 (304 mg, 1,0 mmol). Reakční směs byla propláchnuta argonem a potom míchána při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs koncentrována do sucha ve vakuu. Mžiková chromatografie na silikagelu (5 % methanol/CHCh) následovaná druhou
-70CZ 302015 B6 mžikovou chromatografií na silikagelu (50 až 70 % EtOAc/CHCl3) zanechala zbytek, který byl triturován směsí EtOAc/petrolether. Filtrace a sušení ve vakuu poskytly sloučeninu z názvu (1,42 g, 69 %) ve formě bělavého prášku: MS (ES) m/e 396,20 (M+H)+.
Příklad 77
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)_N-( 1,2-dimethyI-l H-indol-3-yImethyl)-N-methylakrylamidu
Do míchaného roztoku l,2-dimethyl-3-(methylaminomethyl)-l H-indolu (0,8 g, 4,2 mmol) ve směsi 1:1 DMF:CH2C12 (30 ml) byly při teplotě okolí přidány kyselina (E)-3-(6-aminopyrid-3yl)akrylová (0,7 g, 4,3 mmol.), Et3N (0,61 ml; 4,3 mmol.), HOBt.H2O (0,58 g, 4,3 mmol) a EDC (0,83 g, 4,3 mmol). Po uplynutí 16 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl vzat do EtOAc (100 ml). Roztok byl promýván 1,ON Na2CO3 (100 ml) potom solným roztokem, sušen (Na2SO4) a koncentrován. Přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (4 % MeOH/CHCl3) následované triturací směsí 1:1 Et2O: petro lether a sušením ve vakuu poskytly sloučeninu z názvu (1,36 g, 97 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 335,2 (M+H)+.
Příklad 78
Příprava (E)-3-(6-am i nopy rid-3-y l)-N-( be nzo [ b]thiofen-3-yl methy l)-N-methyl akry lam idu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 77, ale s použitím 3-(methylaminomethyI)benzo[b]thiofenu (0,75 g, 4,2 mmol) namísto l,2-dimethyl-3-(methylaminomethyl)-l H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (1,05 g, 83%) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 324,2 (M+H)+.
Příklad 79
Příprava (E)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(pyrid-2-ylamino)pyrid-3yl]akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 76 (a) a (b), ale s použitím 5-brom-2,2'-dipyrÍdylaminu (1,3 g, 5,2 mmol) namísto 2-fenylamino-5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (1,54 g, 75 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 398,2 (M+H)+.
Příklad 80
Příprava (E)-N-(l ,2-d i methy 1-1 H-i ndol-3-y Imethy l)-N-methy 1-3-( 7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro1.8- naftyridin-3-yl)akrylamidu
a) N-Methy 1—N—( 1,2-dimethyl-1 H-i ndol-2-yl methyl )akry 1 amid
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 76 (a), ale s použitím 1,2-dimethy 1-3(methylaminomethyl)-! H-indolu (1,5 g, 8 mmol) namísto l-methyl-2(methylaminomethyl)-l H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu a použita bez dalšího čištění.
b) (E)-N-( 1,2-Dimethyl-l H-indol-3-ylmethyl)-N-methyl-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro1.8- naftyridin-3-yl)akrylamid
-71CZ 302015 B6
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 76 (b), ale s použitím 6-brom-3.4-dihydro-l H-1.8 naftyridin-2-onu (13 g, 5,7 mmol) namísto 2-fenylamino-5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (0,57 g, 26 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 389,19 (M+H)+.
Příklad 81
Příprava (E)-N-methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- l,8-naftyridin-3—yl)akrylamidu
a) N-Methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-y Imethy t)akrylamid
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 76 (a), ale s použitím 2-(methy lam inomethyl )-3-methylbenzo[b]thiofenu (1,53 g, 8 mmol) namísto 1 -methyl-2-(methylaminomethyl)-I H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu a použita bez dalšího čištění.
b) (E)-N-M ethy l-N-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl methy l)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro1,8-naftyridin-3-yl)akrylamid
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 76 (b), ale s použitím 6-brom-3,4-dihydro-lH-l,8naftyridin-2-onu (1,3 g, 5,7 mmol) namísto 2-fenylamino-5-brompyridinu, byla připravena sloučenina z názvu (0,85 g, 33 %) ve formě bělavé pevné látky: MS (ES) m/e 392,2 (M+H)+.
Příklad 82
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyl-(2-methylbenzo[b]thiofen-3-ylmethyl)akrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 77, ale s použitím 2-methy 1-3-(methy lam inomethyl )benzo[b]thiofenu (1,2 g, 6,1 mmol) namísto 1,2-dimethyl-3-(methylamÍnomethyl)-l H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (1,22 g, 59 %) ve formě světle žluté pevné látky: MS (ES) m/e 338,2 (M+H)+.
Příklad 83
Příprava (E)-3—(6-aminopyrid-3-yl)-N-(3,4-dÍmethylthieno[2,3-b]thiofen-2-ylmethyl)-Nmethylakrylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 3,4-dimethyl-2—(methylaminomethyl)thieno[2,3-b]thiofenu (0,026 g, 0,126 mmol) namísto l-methyl-2-(methylamÍnomethyl)-lHindolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,013 g,72%) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 358 (M+11)+.
Příklad 84
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-y l)-N-methyI-N-( 1 -methylnaftalen-2-y lmethyl)akiylamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím l-methyl-2-(methylamÍnomethyl)naftalenu (0,100 g, 0,54 mmol) namísto 1-methyl-2-(methylaminomethyl)-l H-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,088 g, 49%) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 332 (M+H)+.
- 72CZ 302015 B6
Příklad 85
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-methyI-N-{ 1-methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyrid -3 -vlní ethyl )akry'lamidu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím l-methyl-3-(methylaminomethyl)-lHpyrrol o [2,3-b] pyridinu (0,2 g, 1,14 mmol) namísto 1-methy 1-2-( methy lam i nome thyl )-l Hindolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,19 g, 52 %) ve formě bílé pevné látky: MS (ES) m/e 322 (M+H)+.
Příklad 86
Příprava (E)-3-(6-aminopyrid-3-yl)-N-(2,3-dihydro-1 H-3a-azacyklopenta[a] inden-8-yl)-N15 methy lakry lam idu
Způsobem, který byl popsán v Příkladu 1, ale s použitím 2,3-dihydro-8-(methylaminomethyl)lH-3a-azacyklopenta[a]indenu (0,100 g, 0,5 mmol) namísto 1 -methy 1-2-( methy lam i nomethy 1)ΙΗ-indolu, byla připravena sloučenina z názvu (0,063 g, 36%) ve formě bílé pevné látky:
MS (ES) m/e 347 (M+H)+.
Příklad 87
Jednotková dávková kompozice pro parenterální použití
Přípravek, který obsahuje 20 mg sloučeniny z Příkladu 1 ve formě sterilního suchého prášku se připraví následujícím způsobem: 20 mg sloučeniny se rozpustí v 15 ml destilované vody. Roztok se filtruje za sterilních podmínek do 25 ml multidávkových ampulek a lyofilizuje se. Prášek se rekonstituuje přidáním 20 ml 5% dextrózy ve vodě (D5W) pro intravenózní nebo intramuskulární injekce. Dávka je potom určena objemem injekce. Následné ředění může být provedeno přidáním odměřeného objemu této dávkové jednotky do daného objemu další D5W pro injekci, nebo odměřená dávka může být přidána jiným způsobem pro podávání léčiva, jako například v láhvi nebo sáčku pro IV infuzi nebo jiným injekčně-infuzním systémem.
Příklad 88
Kompozice jednotkové dávky pro orální použití
Kapsle pro orální podávání se připraví smícháním a mletím 50 mg sloučeniny z Příkladu 1 se 75 mg laktózy a 5 mg stearanu horečnatého. Výsledný prášek se prosívá a plní do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 89
Kompozice jednotkové dávky pro orální použití
Tablety pro orální podávání se připraví smícháním a granulaci 20 mg sacharózy, 150 mg dihydrátu síranu vápenatého a 50 mg sloučeniny z Příkladu 1 s 10% želatinovým roztokem. Mokré granule se třídí, suší, smíchají s 10 mg škrobu, 5 mg talku a 3 mg kyseliny stearové a lisují se do tablet.
-73CZ 302015 B6
Výše uvedený popis plně popisuje způsob přípravy a použití sloučenin podle předloženého vynálezu. Předložený vynález však není omezen na konkrétní provedení, která byla popsána výše, ale zahrnuje všechny jejích modifikace, které spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Různé reference na časopisy, patenty a další publikace, které jsou citovány v předložené přihlášce, popisují stav techniky ajsou zde zahrnuty jako reference.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amid obecného vzorce I:
    15 ve kterém
    X představuje
    -74CZ 302015 B6
    R1 představuje H nebo Ci^alkyl;
    R2 představuje H, Ci 4alky 1 nebo C3_6cykloalkyl;
    R3 představuje ♦
    75CZ 302015 B6
    R4 představuje H nebo C| 4alkyl;
    f znázorňuje, že jedna z označených dvou vazeb je dvojná a druhá z nich je jednoduchá;
    R5 představuje CH2, pokud vazba kterou je vázán je dvojná; nebo R5 představuje H nebo C^alkyl, pokud vazba kterouje vázán je jednoduchá;
    10 R6 představuje H nebo C^alkyl;
    R7 představuje H, Ci 6alkyl nebo-C0 óalkyl Ar;
    Ar představuje fenyl nebo naftyl;
    Y představuje H, C^alkyl, N(R')2, NHC(O)R', NHCH2C(O)R' nebo NHC(O)CH=CHR';
    každé X nezávisle představuje H, C| 4alkyl, CH2OH, OR', SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, NO2 CF3, CO2R', CON(R')2, COR', NR'C(O)R\ F, Cl, Br, I nebo-S(O)rCF3;
    W představuje S nebo O;
    Q představuje H nebo C1 4alkyl;
    25 M představuje CH2 nebo O;
    L představuje CH2 nebo C(O);
    E představuje O nebo NR';
    každé R' nezávisle představuje H, C] 6alkyl nebo-C0 6alkyl -Ar; a r je rovno 0, 1 nebo 2;
    35 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    -76CZ 302015 B6 io
  2. 2. Amid podle nároku 1 obecného vzorce la:
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce II:
    kde A, B, X, R2. R3, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1,
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Ila:
    kde R1, R2, R3 a X mají význam definovaný v nároku 1.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Ilb:
    Oft) kde R3 má význam definovaný v nároku 1.
    -77CZ 302015 B6
  6. 6.
    Amid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve které R1 představuje:
  7. 7.
    Amid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve které R3 představuje:
  8. 8.
    Amid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve které R3 představuje:
    nebo
  9. 9. Amid podle nároku 1 vzorce I, kterým je:
    (I:)-3-(6-Aminopyrid--3 yl)--N-methyl-N (1-methy 1-1 H-i ndol-2-ylmethyl)akry lam id;
    (E)-3-(4-AmÍnofenyl)-N-methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-N-Methy l-N-( 1-methy 1-1 H-i ndol-2-y I methy 1)-3-( pyri d-3-yl)akry lam id;
    (E)-3-{2-AmÍnopyr imid-5-yl)-N-methy]-N-(l-methy l-lH-indol-2-ylmethyl)akry lam id;
    (E )-3-(6-Am i n opyr id-3 -y 1 )-N-(be n zo [b] th iofen-2-y I m ethy 1 )-N-m ethy l akry lam i d;
    (E)-3-(6-AmÍnopyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1-methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)-2-butenamid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1-methy 1-1 H-i ndazo 1-3-methy l)akry lam id;
    (E )-3-(6-Am i n o-2-m ethy 1 py r i d-3 -y 1 )-N-methy l-N-( 1 -methyl-1 H-ί ndo l-2-y 1 m ethy 1 )akry 1 amid;
    (E)-3-(6-Ami no-5-methylpyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1-methy 1-1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-(6-Ami nopyrid 3-yl)- N < 1-methy 1-1 H-indol-2-ylmethyl)-N-propylakrylamid;
    (E )-3-( 6-A mi nopyrid-3-vl)N 35-fluor- 1-methy 1)—1 H-i ndol-2-ylmethy 1)-N-methyl akry 1amid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-2,N-dimethyl-N-(l-tnethyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
    ( E )-3-( 6-Am i n opy r id-3-y 1 )-N-m ethy l-N-( n aftalen-2-y 1 methy 1 )akry I am i d;
    -78CZ 302015 B6
    2-( 6-Am i nopyrid-3-yl methy 1 )-N-methy l-N-( 1 -methyl-1 H-i ndol-2-y lmethy l)akryl amid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-(benzofuran-2-ylmethyl)-N-methylakrylamÍd;
    (E)-3-(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b]-l ,4-oxazin-7-yl)~N-methyl-( 1-methyl-1 H-indol-2ylrnethyl)akrylamid;
    (E)-N-Methyl-3-[6—(methylamino)pyrid-3-ylJ-N-(l-methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)akr\lamid;
    (E)-3-[6-( Dimethy lam i no)pyrid-3-yl]-N-methyl-N-( l -methyl-1 H-indoI-2-yl methy l)akrylamid;
    (E)-N-Methyl-N-[( 1-methyl-1 H-indol-2-yl)methyl]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyridin-3yl)akrylamid;
    (E/-3-[6-(Acetylamino)pyrid-3-yl]-N-methyl-N-(]-methy l-lH-indol-2-y lmethy l)akry lam id;
    (E)-3^6-Amino-5-methylpyrid-3-yl)-N-(benzo[b]thiofen-2-ylniethyl)-N-methylakrylarnid;
    (E)-3-(6-Amino-5-methylpyrid-3-yl)-N-methyl-N-(naftalen-2-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-(6-Amino-4-methylpyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-i ndol-2-y lmethy l)akrylamid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-cyklopropyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-(6-AminopyrÍd-3-yl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl )-N-methyl-N-(ch inolin-3-y lmethy l)akrylamid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N -methyl-N-(thieno[2,3-bJthiofen-2-y lmethy l)akry lam id;
    (E)-N-Methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-y lmethy 1)-3-( 6-methylpyrid-3-yl)akrylamtd;
    (E)-3-[6-(Acetylamino)-5-methylpyrid-3-yl]-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-( 1 H-indol-2-ylmethyl)-N-methylakrylamid;
    (E)-N-M ethy l-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-y lmethy 1 )-3-[6-(2-oxopropy lamino)pyrid-3-yl ]akry lam id;
    (E)-3~(6-Aminopyrid-3-yl)-N~methyl-N-(thieno[3,2-b]thiofen-2-ylmethyl)akrylamÍd;
    (E)-3-[6-Amino-5-(hydroxymethyl)pyrid-3-yl]-N-methyl-N-(l-methyl-l H-indol-2-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-(3H-Imidazo[4,5-b]pyrid-6-yl)-N-methyl-N-(l-methy 1-1 H-indol-2-y lmethy l)akrylamid;
    (E)-3-[6-Aminopyrid-3-yl]-N-(l-ethyl-1 H-indol-2-ylmethyl)-N-methylakrylamid; (E)-3-[6-Aminopyrid-3-yl]-N-( 1,3-dimethyl-l H-indoI-2-ylmethyl)-N-methylakrylamid;
    -79CZ 302015 B6 (Ε)—3—(6-(( E)-But-2-enoylam ino)pyrid-3-y l]-N-methy l-N-( 1 -methyl-1 H-i ndol-2-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid;
    (E)-3-[6-Amino-5-[(2-hydroxyethylamino)karbonyl]pyrid-n-3-yl]-N-(l-methyl-1 H-indol2-ylmethyl)-N-methylakrylamid;
    (E)-3 -(6-A m i n opy r id-3-y 1 ]-N-methy l-N-(3 -methy 1-1 H-i nd en-2-y Imethy 1 )akry lam i d;
    (E)-3-[6-AminopyrÍd-3-yl]-N-(l H-i nden-2-ylm ethyl )-N-methyl akry 1 amid;
    (E)-3-(6-AminopyrÍd-3-yl)-N-methy]-N-(6-methy 1-6 H-i nden-5-y Imethy l)akry lam id;
    (E)-N-M ethy I—TN—(1 -methy l-l H-indol-2-y Imethy l)-3-(2-oxo-l,4-d i hydro-2H-pyr ido[2,3d]-l,3-oxazin-6-yl)akrylamid;
    (E)-3-[6-(l J-dioxo-1,3 -d i hydro isoindol-2-yl)pyrid 3 vl] -N-methy 1-Ν-( I-methy 1-1Hindol-2-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-[6-[(2-Karboxybenzoy l)amino]pyrid-3-yl]-N-methyl-N-(l-methy l-lH-indol-2-yImethyl )akry lam id;
    (E)-3-[6-(3-Ethy1ureido)pyrid-3-yl]“N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-y Imethy l)akrylamid;
    (E)-N-(l ,3-Dimethyl-1 H-i ndo 1-2-y Imethy l)-N-m ethy 1-3-( 7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l ,8naftyridin-3-yl)akrylamid;
    (E)-3-(6-Am inopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(3-methy1benzo [b]th iofen-2-y Imethy l)akry lam id;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-(4-methoxy-l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)-N-methylakrylamid;
    (E)-3-[6-(AcetylamÍno)pyrid-3-y]]-N-methyl-N-(3-methyl-l H-inden-2-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-[6-(Acetylamino)pyrid-3-yl]-N-methyl-N-(l-methyl-l H-indol-3-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-N-Methyl-N-(1-methyl-1 H-i ndol-2-y Imethy l)-3-(3-methy 1-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)akrylamid;
    (E)-N-Methyl-N-(l~niethyl-lH-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(propionylamino)pyrid-3-yl]akrylamid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-(l,4-dimethyl-lH-indol-2-yImethyl)-N-methylakrylamid;
    (E)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-2-yl methyl )-3-[6-(3-methylureido)pyrid-3-yl]akrylamid;
    (E)-N-Methyl-N-(3-methyl-l H-inden-2-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamid;
    (E)-346-Aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(4-methyMH-thieno[3,2-b] pyrrol-5-y Imethy 1)akrylamid;
    - 80CZ 302015 B6 (E>-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-(3,4-dimethylthieno[2,3-b]thiofen-2-ylmethyl)-N-methylakrylamid;
    5 (E)~N-Methyl-N-(1-methyl-lH-Índol-2-ylmethyl)-3~[6-(fenylamino)pyrid-3-y1]akry lamid;
    (E)-3-(6-Am i nopyrid-3-yl)-N-(6-methoxy-l-m ethy l-lH-indol-2-yl methy l)-N-methylakryl amid;
  10. 10 (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-(benzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-N-rnethylakrylamid;
    (E)-3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(l-methylnaftalen-2-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-( 1,2-dimethyl-l H-indol-3-methyl)-N-m ethyl akrylamid;
    (E)-3-(6-Am i nopyrid-3-yl)-N-(benzo[b]th iofen-3-y Imethy l)-N-methylakry lamid;
    20 (E)-N-Methyl-N-( 1-methyl-l H-indol-3-ylmethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l ,8-naftyrid i n-3-y 1 )akry lam id;
    (E)-3-[2-Aminopyrimidin-5-yl]-N-methyl-N-{3-methyl-l H-inden-2-y Imethy l)akry lamid;
    25 (E)-N-Methyl-N-(l-methyl-lH-indol-2-ylmethyl)-3-[6-(pyrid-2-ylamino)pyridin-3-yl]akrylamid;
    (E)-3-[2-(AcetyIamino)pyrimidin-5-yl]-N-methyl-N-(l -methy l-lH-indol-2-ylmethyl)akryl amid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-(2-methyl-l H-indol-3-ylmethyl)akrylamÍd;
    (E)-3-(2-Aminopyrirnidin-5-yl)-N-( 1,2-dimethyl-1 Hindol-3-yl methy 1)-N methy lak rylamid;
    (E)-N-( 1,2-Dimethyl-l Hindol-3-ylmethyl)-N-methyl-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8naftyr id i n-3 -y l)akry I am i d;
    (E)-N-M ethy l-N-( 1 -methy 1-1 H-indol-2-y lmethyl)-3-(3-oxo-3,4-d ihydro-2 H-pyrido[3,240 b]-l,4-oxazin-7-yl)akrylamid;
    (E)-N-Methyl-N-(3-methylbenzo[b]thiofen-2-yImethyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8naftyridin-3-yl)akrylamid;
    45 (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-methyl-N-( 1 -methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-3-ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-( 1,7-dimethyl-l H-indol-3-ylmethyl)-N-methylakrylamid;
    50 (E}-3-(6-Aminopyrid-3-y l)-N-( 1,5-dimethy 1-1 H-indol-3-y Imethy l}-N-methy (akry lamid;
    (E)-N-Methy!-N--(2-methyl-l II-indol-3-ylmethyl)-3-<7-oxo-5,6.7.8-tetrahydrol.8-naftyridin-3-yl)akry lamid;
    55 (E)3 Á6--Aminopyrid-3-yl)-N-( 1,6-dimethyl-l H-indoI-3-y Imethy l)-N-m ethyl akry lamid;
    -81CZ 302015 B6 (E )-3-(6-A m i no py r i d-3-y 1 )-N-( 2,3—d i hyd ro-1H-3 a-azacy k 1 openta [a] i n den-8-y I )-N -methyl akrylamid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3—yl)-N-methyl-(2—methylbenzo[b]thiofen-3—ylmethyl)akrylamid;
    (E)-3-(6-Aminopyrid-3-yl)-N-<l -benzy 1—1H—indol—3—yl methy l)-N-m ethyl akry lam id;
    (E)-N-Methyl-N-( 1 -methyl-1 H-Índol-3-yl methyl)—3-(3—oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b]-l ,4-oxazin—7-yl)akrylamid;
    nebo (E)-N-Methyl-N-( 1 -methyl-1 H-i ndol-2-ylmethy 1)-3-( 7—oxo-5,6.7,8-tetrahydro-l ,8naftyridin-3-yl)propionamid;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje amid podle nároku 1 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
  11. 11. Amid podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro použití jako léčivo,
  12. 12. Použití amidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí,
  13. 13. Použití amidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění, 25 při kterých je indikována inhibice Fab I.
  14. 14. Použití (E)-N-methyl-N-(l-methyl-1 H-indol—3-ylmethyl)-3—(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro1,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu nebo (E)-N-methyl-N-(2-methyl-lH-indol-3-ylmethyl)-3(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-3-yl)akrylamidu pro výrobu léčiva pro léčení one30 mocnění, při kterých je indikována inhibice Fab K.
  15. 15. Způsob přípravy amidu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    35 (i) reakci sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV:
    ve kterých R2, R3, R4, R5 a X jsou definovány stejně jako ve vzorci I v nároku 1, s chráněnou jakoukoli reaktivní skupinou, v přítomnosti hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3—ethylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu;
    (ii) reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI:
    (VD,
    -82CZ 302015 B6 ve kterých R2, R3 a X jsou definovány stejně jako ve vzorci I v nároku 1 a Halo představuje Br, Cl, F nebo I, s chráněnou jakoukoli reaktivní skupinou, v přítomnosti palladnaté soli, fosfinového ligandu a báze;
    5 a následné odstranění všech ochranných skupin a případné vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
CZ20021167A 1999-10-08 2000-10-06 Inhibitory Fab I CZ302015B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15870499P 1999-10-08 1999-10-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021167A3 CZ20021167A3 (cs) 2002-06-12
CZ302015B6 true CZ302015B6 (cs) 2010-09-08

Family

ID=22569335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021167A CZ302015B6 (cs) 1999-10-08 2000-10-06 Inhibitory Fab I

Country Status (25)

Country Link
US (5) US6846819B1 (cs)
EP (1) EP1226138B1 (cs)
JP (1) JP4803935B2 (cs)
KR (1) KR100823382B1 (cs)
CN (1) CN1197860C (cs)
AR (1) AR025976A1 (cs)
AT (1) ATE285821T1 (cs)
AU (1) AU773218B2 (cs)
BR (1) BRPI0014470B1 (cs)
CA (1) CA2387016C (cs)
CZ (1) CZ302015B6 (cs)
DE (1) DE60017180T2 (cs)
EC (1) ECSP003699A (cs)
ES (1) ES2231275T3 (cs)
HK (1) HK1049656A1 (cs)
HU (1) HU230030B1 (cs)
IL (2) IL148820A0 (cs)
NO (1) NO322708B1 (cs)
NZ (1) NZ517706A (cs)
PE (1) PE20010635A1 (cs)
PL (1) PL201627B1 (cs)
TW (1) TW534909B (cs)
UY (1) UY26380A1 (cs)
WO (1) WO2001027103A1 (cs)
ZA (1) ZA200202631B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
CZ302015B6 (cs) 1999-10-08 2010-09-08 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory Fab I
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
AU7866300A (en) * 1999-10-08 2001-04-23 Smithkline Beecham Corporation Fab i inhibitors
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US7048926B2 (en) 2000-10-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of agonizing and antagonizing FabK
CA2424987A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of agonizing and antagonizing fabk
ES2320984T3 (es) * 2001-04-06 2009-06-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
JP4859460B2 (ja) * 2002-12-06 2012-01-25 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． ヘテロ環化合物、その製造方法および治療におけるその使用
CA2519429C (en) * 2003-03-17 2013-08-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
PL380887A1 (pl) 2003-12-29 2007-04-02 Sepracor Inc. Pirolowe i pirazolowe inhibitory DAAO
EP2848614A3 (en) * 2004-06-04 2015-07-29 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as antibiotic agents
WO2006021277A1 (en) 2004-08-21 2006-03-02 Merck Patent Gmbh MONOMERS, OLIGOMERS AND POLYMERS OF THIENO[2,3-b]THIOPHENE
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
WO2007067416A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
CA2636324C (en) 2006-01-06 2012-03-20 Sepracor Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
JP5438975B2 (ja) 2006-01-06 2014-03-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
CN103588659A (zh) 2006-03-31 2014-02-19 赛诺维信制药公司 手性酰胺和胺的制备
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
CA2658506C (en) * 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
EP3255045A1 (en) * 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
AU2008259841B2 (en) 2007-05-31 2015-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP2014287A1 (de) * 2007-06-13 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Zimtsäurederivaten als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2286808A1 (en) * 2009-08-18 2011-02-23 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Cytohesin inhibitors
DK2501693T3 (en) 2009-11-18 2014-12-08 Fab Pharma Sas Aza-heterocyclic acrylamides and their use as bactericides
WO2011156811A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of bovine mastitis
AU2011323245B2 (en) 2010-11-05 2016-01-21 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
AR088729A1 (es) * 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
CN102675311A (zh) * 2011-06-14 2012-09-19 苏春华 一种氟代丙烯酰胺的衍生物
AU2012293619B2 (en) 2011-08-10 2017-05-04 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial piperidinyl substituted 3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridinones
BR112014003146B1 (pt) 2011-08-10 2022-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc 3,4-dihidro-1h-[1,8]naftiridinonas substituídas com homopiperidinila antibacterianas, composição farmacêutica compreendendo os referidos composto e processos para preparação destes
JO3611B1 (ar) 2011-08-10 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc سايكلو بنتا (سي (بيرول 4,3 ثاني هيدرو 1 hمستبدله [8,1] نافثيريدينونات مضادة للجراثيم
EP2758376A4 (en) * 2011-09-19 2015-04-29 Vitas Pharma Res Private Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF FATTY ACID BIOSYNTHESIS FOR BACTERIAL INFECTIONS
EP2785715A1 (en) 2011-12-02 2014-10-08 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted pyridine derivatives as fabi inhibitors
US9062075B2 (en) 2011-12-02 2015-06-23 Aurigene Discovery Technologies Limited Tetrahydropyridine derivatives as FabI inhibitors
SG11201408100YA (en) 2012-06-19 2015-01-29 Debiopharm Int Sa Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
BR112015002931B1 (pt) 2012-08-10 2019-10-29 Janssen Sciences Ireland Uc compostos antibacterianos, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e processo de preparação destes
ES2639118T3 (es) 2012-08-10 2017-10-25 Janssen Sciences Ireland Uc Nuevos compuestos antibacterianos
WO2014072930A2 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine derivatives as antibacterial agents
WO2014195844A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Aurigene Discovery Technologies Limited TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AS FabI INHIBITORS
MA39840B1 (fr) 2014-04-04 2020-10-28 Iomet Pharma Ltd Dérivés indolés destinés à être utilisés dans le domaine de la médecine
US10392371B2 (en) 2015-10-01 2019-08-27 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
CN105669519B (zh) * 2016-01-04 2018-01-05 北方民族大学 吲哚类化合物、制备方法及其作为抗耐药菌药物的应用
UA123705C2 (uk) 2016-02-26 2021-05-19 Дебіофарм Інтернешнл С.А. Лікарський засіб для лікування інфекцій на фоні діабетичної стопи
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
CA3085366A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Petra Pharma Corporation Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
WO2019177975A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Antibiotics effective for gram-negative pathogens
MX2021005535A (es) * 2018-11-12 2021-09-08 Debiopharm Int Sa Compuestos antibióticos, métodos de fabricacion de los mismos, composiciones farmacéuticas contienendo los mismos y usos de los mismos.
CN113423390B (zh) 2019-02-14 2023-05-23 德彪药业国际股份公司 阿法比星制剂及其制备方法
KR20220020963A (ko) 2019-06-14 2022-02-21 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 바이오필름 관련 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약 및 이의 용도
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0407200A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-09 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Cinnamamide derivatives
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828068A (en) 1971-05-10 1974-08-06 Tenneco Chem ((substituted indazolyl)-n1-methyl)carbamates
US4154943A (en) 1977-12-29 1979-05-15 University Of Vermont Preparation of vincadifformine
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
HU210679B (en) 1991-11-21 1995-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new tetrahydro-pyrido/3,4-b/indol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5416193A (en) * 1993-04-30 1995-05-16 Pfizer Inc. Coupling reagent and method
MA23420A1 (fr) 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5614551A (en) 1994-01-24 1997-03-25 The Johns Hopkins University Inhibitors of fatty acid synthesis as antimicrobial agents
HUT76344A (en) 1994-06-29 1997-08-28 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
US6176842B1 (en) 1995-03-08 2001-01-23 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with light activated drugs
US5989832A (en) * 1995-04-21 1999-11-23 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Method for screening for non-tetracycline efflux pump inhibitors
CZ352997A3 (cs) 1995-05-11 1998-02-18 Biochemie Gesellschaft Mbh 7-acylamino-3-(imino)methylcefalosporiny, způsob jejich přípravy, meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US6057291A (en) 1995-06-02 2000-05-02 University Of British Columbia Antimicrobial cationic peptides
PT890359E (pt) 1996-02-29 2003-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Comprimidos que contem antibiotico de beta-lactama e processo para a sua preparacao
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6367985B1 (en) 1996-03-12 2002-04-09 Intellectual Property Company Optical connector using large diameter alignment features
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
US6503881B2 (en) 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
US6995254B1 (en) 1996-08-28 2006-02-07 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide encoding the enoyl-acyl carrier protein reductase of Staphylococcus aureus, FAB I
EA001526B1 (ru) 1996-09-20 2001-04-23 Мейдзи Сейка Кайся Лтд. Кристаллическое вещество цефдиторен пивоксил и его получение
US6521408B1 (en) 1997-09-25 2003-02-18 National Institute Of Agrobiological Sciences Method for assessing a function of a gene
DE19641437A1 (de) 1996-10-08 1998-04-09 Basf Ag 1,3-Bis-(N-lactamyl)propane und deren pharmazeutische und kosmetische Verwendung
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
SI9600371B (sl) 1996-12-18 2005-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov
JP2001518094A (ja) 1997-03-31 2001-10-09 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤として有用なインダゾール−環式尿素
SI0971735T1 (sl) 1997-04-01 2008-08-31 Borody Thomas J Postopek in sestavina za zdravljenje bolezni vnetja debelega äśrevesa
US6406880B1 (en) 1997-05-02 2002-06-18 Integrated Research Technology, Llc Betaines as adjuvants to susceptibility testing and antimicrobial therapy
US6184363B1 (en) 1997-06-13 2001-02-06 Northwestern University Inhibitors of β-lactamases and uses therefor
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
CA2294453A1 (en) * 1997-06-23 1998-12-30 Fumihiro Hirayama Prophylactic or therapeutic agent for diseases attributable to infection with helicobacters
AUPO758297A0 (en) 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
US6198000B1 (en) * 1997-07-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Intermediates useful in the synthesis of quinoline antibiotics
AU737018B2 (en) 1997-07-25 2001-08-09 Tsumura & Co. Pyridylacrylamide derivatives and nephritis remedies and TGF-beta inhibitors containing the same
HN1998000106A (es) * 1997-08-01 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Composiciones parenterales de alatroflaxacino
US5932743A (en) 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6432444B1 (en) 1997-10-31 2002-08-13 New Horizons Diagnostics Corp Use of bacterial phage associated lysing enzymes for treating dermatological infections
FI991221A7 (fi) 1997-10-31 1999-08-31 Syngenta Participations Ag Transgeenisiä kasveja
EP1028948B1 (en) * 1997-11-07 2003-01-29 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19753298A1 (de) 1997-12-01 1999-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
SK286631B6 (sk) 1998-01-07 2009-02-05 Meiji Seika Kaisha Ltd. Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie a spôsob jej prípravy
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
US6204279B1 (en) 1998-06-03 2001-03-20 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Peptidomimetic efflux pump inhibitors
BRPI9908182C1 (pt) 1998-02-27 2021-05-25 Biora Ab composições de proteína de matriz para cura de feridas
US6350738B1 (en) 1998-03-06 2002-02-26 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
DE19820801A1 (de) 1998-05-09 1999-11-25 Gruenenthal Gmbh Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten
DE19821039A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6428579B1 (en) 1998-07-01 2002-08-06 Brown University Research Foundation Implantable prosthetic devices coated with bioactive molecules
US6423741B1 (en) 1998-07-10 2002-07-23 Council Of Scientific And Industrial Research Anti-microbial composition and method for producing the same
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
CN1149102C (zh) 1998-08-04 2004-05-12 武田雪林格.布郎动物保健株式会社 β-内酰胺抗生素的稳定化制剂
ATE332692T1 (de) 1998-08-21 2006-08-15 Kyorin Seiyaku Kk Wässerige flüssige zubereitungen
US6461607B1 (en) 1998-08-24 2002-10-08 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof
US6518487B1 (en) 1998-09-23 2003-02-11 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Cyclin D polynucleotides, polypeptides and uses thereof
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
DE60016898T2 (de) 1999-02-18 2006-03-30 The Regents Of The University Of California, Oakland Phthalamid-lanthanid komplexe zur verwendung als lumineszenzmarker
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2000052035A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Princeton University Bacterial transglycosylases: assays for monitoring the activity using lipid ii substrate analogs and methods for discovering new antibiotics
US6495161B1 (en) 1999-03-09 2002-12-17 Vivorx, Inc. Cytoprotective biocompatible containment systems for biologically active materials and methods of making same
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000059941A1 (en) 1999-04-08 2000-10-12 The General Hospital Corporation Purposeful movement of human migratory cells away from an agent source
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
US6290946B1 (en) 1999-05-13 2001-09-18 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Anionic polymers as toxin binders and antibacterial agents
US6514535B2 (en) 1999-05-21 2003-02-04 Noveon Ip Holdings Corp. Bioadhesive hydrogels with functionalized degradable crosslinks
AR024077A1 (es) 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
US6239141B1 (en) 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions
CO5190665A1 (es) * 1999-06-23 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CO5180605A1 (es) 1999-06-23 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6346391B1 (en) 1999-07-22 2002-02-12 Trustees Of Tufts College Methods of reducing microbial resistance to drugs
HK1047928A1 (zh) * 1999-08-23 2003-03-14 Smithkline Beecham Corporation 脂肪酸合成酶抑制剂
ATE270558T1 (de) 1999-08-26 2004-07-15 Ganeden Biotech Inc Verwendung von emu-öl als träger für fungizide, antibakterielle und antivirale arzneien
US6221859B1 (en) * 1999-08-27 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment
US6174878B1 (en) * 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
CA2383570C (en) 1999-09-11 2008-08-12 The Procter & Gamble Company Pourable liquid vehicles
ATE315395T1 (de) 1999-09-17 2006-02-15 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Pharmazeutische zusammensetzungen, die faropenem natrium und eine diamineacetat verbindung zur verbesserung der magen-darm trakt absorption enthalten
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
AU1192501A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Smithkline Beecham Corporation Fab i inhibitors
CZ302015B6 (cs) 1999-10-08 2010-09-08 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory Fab I
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
AU7866300A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Smithkline Beecham Corporation Fab i inhibitors
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
AU7948900A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. 4-oxoquinolizine antimicrobials having 2-pyridone skeletons as the partial structure
US6951729B1 (en) 1999-10-27 2005-10-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. High throughput screening method for biological agents affecting fatty acid biosynthesis
KR100702878B1 (ko) 1999-10-29 2007-04-04 넥타르 테라퓨틱스 개선된 분산성을 갖는 건조 분말 조성물
US6531291B1 (en) 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
US6656703B1 (en) 1999-12-29 2003-12-02 Millennium Pharamaceuticals, Inc. High throughput screen for inhibitors of fatty acid biosynthesis in bacteria
US6372752B1 (en) 2000-02-07 2002-04-16 Genzyme Corporation Inha inhibitors and methods of use thereof
AU2000255628A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Council Of Scientific And Industrial Research Formulation comprising thymol useful in the treatment of drug resistant bacterial infections
CN1438981A (zh) 2000-04-21 2003-08-27 罗迪亚/奇莱克斯公司 制备r－1－(芳氧基)丙－2－醇的方法
WO2002007682A1 (en) 2000-07-26 2002-01-31 Vyden John K Methods for treating atopic disorders
US6288239B1 (en) 2000-09-19 2001-09-11 Board Of Trustees Operating Michigan State University 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof
US6821746B2 (en) 2000-10-06 2004-11-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of screening for FabK antagonists and agonists
US7048926B2 (en) 2000-10-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Methods of agonizing and antagonizing FabK
HUP0400651A2 (hu) 2000-11-07 2004-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2002232558A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Corvas International, Inc. Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections
US6388070B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds
US6495158B1 (en) 2001-01-19 2002-12-17 Lec Tec Corporation Acne patch
ES2320984T3 (es) 2001-04-06 2009-06-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
US6573941B1 (en) * 2002-04-22 2003-06-03 Thomson Licensing Sa Low bit rate compression format conversion for improved resolution
US6503906B1 (en) 2002-02-21 2003-01-07 Ren-Jin Lee Method for optimizing ciprofloxacin treatment of anthrax-exposed patients according to the patient's characteristics
JP4859460B2 (ja) * 2002-12-06 2012-01-25 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． ヘテロ環化合物、その製造方法および治療におけるその使用
CA2519429C (en) * 2003-03-17 2013-08-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
EP2848614A3 (en) 2004-06-04 2015-07-29 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as antibiotic agents
WO2007067416A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
CA2658506C (en) 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
EP3255045A1 (en) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0407200A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-09 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Cinnamamide derivatives
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA 1986:68547, autor Stuertz a kol., Note disclosed compound 2-propenamide *
clanek Chem. Listy 91, rok 1997, strany 216 û 226, nazev PrechodnÚ kovy v organickÚ syntÚze-zakladni principy *
clanek J. Med. Chem., vol. 29, rok 1986, strany 112-125, nazev Synthesis and structure-activity relationship of naftifine-related allylamine antimycotics *

Also Published As

Publication number Publication date
US6846819B1 (en) 2005-01-25
ES2231275T3 (es) 2005-05-16
EP1226138A1 (en) 2002-07-31
BR0014470A (pt) 2002-09-24
US7790716B2 (en) 2010-09-07
NO20021638L (no) 2002-06-05
ZA200202631B (en) 2003-05-28
KR100823382B1 (ko) 2008-04-17
NZ517706A (en) 2004-01-30
PL201627B1 (pl) 2009-04-30
CZ20021167A3 (cs) 2002-06-12
US20080125423A1 (en) 2008-05-29
NO20021638D0 (no) 2002-04-05
AR025976A1 (es) 2002-12-26
TW534909B (en) 2003-06-01
ECSP003699A (es) 2002-04-23
IL148820A (en) 2007-08-19
NO322708B1 (no) 2006-11-27
EP1226138A4 (en) 2003-03-05
JP4803935B2 (ja) 2011-10-26
US7524843B2 (en) 2009-04-28
US20090275572A1 (en) 2009-11-05
HU230030B1 (hu) 2015-05-28
HUP0203122A3 (en) 2004-01-28
ATE285821T1 (de) 2005-01-15
BRPI0014470B1 (pt) 2016-08-23
CN1197860C (zh) 2005-04-20
US8173646B2 (en) 2012-05-08
CA2387016C (en) 2010-09-28
HUP0203122A2 (hu) 2003-01-28
WO2001027103A1 (en) 2001-04-19
AU773218B2 (en) 2004-05-20
IL148820A0 (en) 2002-09-12
CN1378542A (zh) 2002-11-06
PL354892A1 (en) 2004-03-22
DE60017180D1 (de) 2005-02-03
PE20010635A1 (es) 2001-08-15
KR20020037770A (ko) 2002-05-22
EP1226138B1 (en) 2004-12-29
HK1049656A1 (zh) 2003-05-23
US20050250810A1 (en) 2005-11-10
DE60017180T2 (de) 2005-12-08
US20110190283A1 (en) 2011-08-04
UY26380A1 (es) 2001-04-30
CA2387016A1 (en) 2001-04-19
JP2003511448A (ja) 2003-03-25
AU7874700A (en) 2001-04-23
US7557125B2 (en) 2009-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302015B6 (cs) Inhibitory Fab I
JP4387804B2 (ja) ＦａｂＩ阻害剤
JP4880448B2 (ja) 複数の抗生物質を含む組成物、及びそれを用いる方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20161006