JP4328049B2 - ２−ピリドン骨格を部分構造として有する４−オキソキノリジン抗菌剤 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、グラム陽性菌、グラム陰性菌又は嫌気性菌に対して強力な抗菌作用を発揮する、新規な合成抗菌剤に関する。
背景技術
従来、キノロン系合成抗菌剤は、臨床の場で優れた抗菌作用を有する薬剤として、広く用いられているが、セファロスポリン、ペニシリン系のβ―ラクタム抗生物質と比較して、中枢系副作用発現が多いことや、痙攣誘発等の重篤な副作用を引き起こしたり、また急速に耐性菌が分離されている等問題となっていた。そのため、耐性菌に対しても有効で、副作用の少ない広範な抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤の開発が望まれている。
近年、６位にフッ素を含有するキノロン系化合物であるノルフロキサシンが開発されて以来、キノロン系抗菌剤に対する研究が広範囲になされてきた。
しかしながら、２−ピリドン骨格を部分構造として有する４−オキソキノリジン抗菌剤に関する研究は非常に少ないのが現状である。
従って、本発明は、グラム陽性菌、グラム陰性菌又は嫌気性菌に対して強力な抗菌活性を有する新規構造を有する、４−オキソキノリジン抗菌剤を提供することを目的とするものである。
発明の開示
本発明者らは、優れた抗菌剤を提供すべく鋭意検討を行った結果、以下の式（Ｉ）で表される化合物が、痙攣誘発等の副作用が少なく、しかも、強い抗菌活性を示すことを見出し、本発明に到達したものである。
即ち、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ_１は、水素原子又はカルボキシル保護基を示し、
Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はヒドロキシル基を示し、
Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、又はアミノ基を示し、
Ｒ_４は、水素原子、アミノ保護基、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、
Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシル基、イミノ基、又はアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩に関するものである。
発明を実施するための態様
以下、本発明について詳述する。
本明細書において特にことわらない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
アルキル基は、通常、１〜２０個、好ましくは、１〜１５個、更に好ましくは、１〜１０個の炭素数を有する飽和アルキル基であり、直鎖状又は分岐鎖状であってもよい。具体的には、アルキル基としては、低級アルキル基及び高級アルキル基が含まれる。低級アルキル基としては、アルキル基において、炭素数が例えば１〜８個、好ましくは、１〜５個程度のアルキル基が挙げられる。
アルキル基としては、例えば、メチル基や、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はペンチル基等の低級アルキル基の他に、デシル基や、ドデシル基、トリデシル基、ウンデシル基等のアルキル基が含まれる。
アルケニル基は、対応するアルキル基において、１個の二重結合を有するものである。アルケニル基としては、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。
アルケニル基としては、例えば、ビニル基や、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、イソペンテニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等の直鎖状又は分岐鎖状アルケニル基が挙げられる。
シクロアルキル基は、環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基や、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロドデシル基等が挙げられる。
アリール基としては、フェニル基や、アントラセン基等が挙げられる。
アルキル基や、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基等は、必要に応じて、置換基を有してもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子や、水酸基、アミノ基、シアノ基、イソシアネート基、エポキシ基、カルボキシル基、スルホニル基等が挙げられる。
ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が含まれる。
アミノ基及びイミノ基では、必要に応じて、窒素原子に結合した水素原子が、置換されていてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基が好適に挙げられる。このようなアルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が含まれ、上記アルキル基と同様なものが適宜使用することができる。
置換アミノ基としては、モノアルキルアミノ基や、ジアルキルアミノ基が挙げられる。このようなモノアルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基や、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。このアルキルアミノ基を構成するアルキル基は、必要に応じて、上記ような置換基を有してもよい。
ジアルキルアミノ基としては、２つのアルキル基がそれぞれ異なるジアルキルアミノ基であってもよい。このようなアルキル基としては、上記アルキル基が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。なお、このジアルキルアミノ基を構成するアルキル基は、必要に応じて、上記ような置換基を有してもよい。
同様に、アルキルイミノ基としては、例えば、メチルイミノ基や、エチルイミノ基、ｎ−プロピルイミノ基、イソプロピルイミノ基、ｎ−ブチルイミノ基、イソブチルイミノ基、ｓｅｃ−ブチルイミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ基等が挙げられる。
アルコキシ基は、アルキル基と結合した酸素原子からなるアルコキシ基である。アルコキシ基を構成するアルキル基としては、上記アルキル基が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基又はペンチルオキシ基等の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルコキシ基が挙げられる。なお、アルコキシ基を構成するアルキル基は、必要に応じて、上記のような置換基を有してもよい。
アルキルチオ基は、アルコキシ基に対応するアルキルチオ基である。アルキルチオ基を構成するアルキル基としては、上記アルキル基が挙げられる。低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基又はペンチルチオ基等の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルキルチオ基が挙げられる。なお、アルキルチオ基を構成するアルキル基は、必要に応じて、上記のような置換基を有してもよい。
アミノ基や水酸基は、保護基によって保護されていていもよい。これらの保護基としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基等；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基等；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基等；ｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基等、又は（置換）アラルキル基等；メトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エーテル等；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等の（アルキル及び／又はアラルキル）置換シリル基等を挙げることができる。ここで『（置換）』とは、置換基を有していてもよいとの意味である。
カルボキシル基の保護基（カルボキシル保護基）としては、例えば、メチル基や、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
特に、式（Ｉ）において、Ｒ_２としては、例えば、メチル基やエチル基等や、そのハロゲン置換メチル基又はエチル基等の低級アルキル基や、メトキシ基やエトキシ基等や、そのハロゲン置換メトキシ基又はエトキシ基等の低級アルコキシ基が好適である。
また、Ｒ_３としては、例えば、水素原子、フッ素原子等のハロゲン原子又はメトキシ基やエトキシ基等や、そのハロゲン置換メトキシ基又はエトキシ基等の低級アルコキシ基であることが適当である。
更に、Ｒ_５としては、例えば、水素原子又はメチル基やエチル基等や、そのハロゲン置換メチル基又はエチル基等の低級アルキル基であることが適当である。
上記式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、例えば、塩酸や、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酒石酸や、ギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、乳酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸や、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸等のスルホン酸との塩、ナトリウムや、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムや、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、更には、アンモニウム塩などの含窒素有機塩基との塩等を挙げることができる。
また、式（Ｉ）の化合物及びその塩には、溶媒和物や、水和物及び種々の形状の結晶が包含される。
更に、式（Ｉ）の化合物には、異性体が含まれる。異性体としては、光学異性体や、立体異性体、幾何異性体等が含まれる。
次に、上記式（Ｉ）で示される化合物（以下、「本発明化合物」という）の合成方法について説明する。
本発明化合物は、公知の方法に従って合成することができる。例えば、具体例を挙げて説明すると、本発明化合物は、図１に示す反応図式１に記載された合成ルートに従って合成することができる。
具体的に説明すると、反応図式１において、式（ＶＩ）の化合物は、例えば、市場において入手可能な化合物（ＩＩ）（２，３−ジメチルピリジン）及び化合物（Ｖ）（４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン）を出発原料にして合成することができる。
具体的には、化合物（ＩＩ）を、酢酸に溶解し、酸化剤として、例えば、過酸化水素を加え、例えば、７０〜１００℃で、５〜２４時間加熱すれば、化合物（ＩＩＩ）が得られる。
次いで、化合物（ＩＩＩ）を、ニトロ化することにより、化合物（ＩＶ）が得られる。ここで用いられるニトロ化剤としては、例えば、濃硝酸や、硝酸と硫酸との混液、硫酸と硝酸塩（硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等）、無水硝酸等が挙げられる。
次いで、化合物（ＩＶ）を、濃塩酸に溶解し、封管中、例えば、１２０〜１６０℃で、５〜１２時間加熱すれば、化合物（ＶＩ、Ｒ_２＝メチル基）が得られる。
また、化合物（Ｖ）を、酢酸に溶解し、前述と同様に過酸化水素で酸化すれば、化合物（ＶＩ、Ｒ_２＝メトキシ基）が得られる。
化合物（ＶＩ）において、Ｒ_２として、ジフルオロメチル基を有する化合物は、例えば、反応図式１に記載されているように、化合物（ＸＶＩ）から始まり、化合物（ＸＶＩＩ）及び化合物（ＸＶＩＩＩ）を経由する方法が挙げられる。これらの各反応自体は公知であり、当業者には、容易に理解されるところである。なお、化合物（ＸＶＩ）は、例えば、市場において容易に入手可能な２−メチルピリジン−３−カルバルデヒドをフッ素化試薬（例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド等）でジフルオロメチル化することによって当業者には容易に製造することができる（参考例５０〜５２を参照されたい）。また、化合物（ＶＩ）において、Ｒ_２として、ジフルオロメトキシ基を有する化合物は、同様に、例えば、反応図式１に記載されているように、化合物（ＸＩＸ）を例えば、３−クロロ過安息香酸で処理することによって製造することができる（参考例３０〜３７）。この方法自体も、当業者には公知である。また、化合物（ＸＩＸ）自体は、例えば、マルトールの３位ヒドロキシル基をクロロジフルオロメタンでジフルオロメトキシ化し、次いでアンモニア処理により、４−オキソピリジン骨格への変換し、次いで、塩化ホスホリルを用いた塩素化を行うことによって当業者には容易に製造することができる。
化合物（ＶＩ）は、無水酢酸に溶解し、例えば、７０〜１１０℃で、０．５〜５時間加熱した後、得られた残渣に塩基を加え、例えば、５０〜９０℃で、１〜５時間反応させ、化合物（ＶＩＩ）が得られる。ここで用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
次いで、化合物（ＶＩＩ）の酸化反応を行ない、化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。ここで用いられる酸化剤としては、例えば、二クロム酸−硫酸や、酸化クロム（ＶＩ）−ピリジン錯体、また、ジメチルスルホキシド−オキサリルクロリド、ジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
次いで、化合物（ＶＩＩＩ）を臭化シクロプロピルとマグネシウムから調製したグリニャール試薬と反応させて、化合物（ＩＸ）が得られる。反応は例えば、０〜５０℃で１〜１５時間行なえばよい。
次いで、化合物（ＩＸ）を前述と同様の酸化反応を行ない、化合物（Ｘ）が得られる。
次いで、化合物（Ｘ）を、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムと塩基から調製したウィッティヒ試薬と反応させると、化合物（ＸＩ）が得られる。
ここで用いられる塩基としては、例えば、フェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げられる。反応は例えば、０〜５０℃で、例えば、１〜５時間行なえばよい。
化合物（ＸＩ）を、酸の存在下、加水分解すると、化合物（ＸＩＩ）が得られる。ここで用いられる酸としては、例えば、塩酸や、臭化水素酸、硫酸、酢酸等を挙げることができる。反応時間は、例えば、４０〜８０℃で、反応時間は、例えば、２〜５時間行なえばよい。
次いで、化合物（ＸＩＩ）を、触媒としてアミン存在下、マロン酸ジエチルとのクネベナゲル縮合反応を行ない、中間体として不飽和カルボン酸ジエステルが得られる。ここで用いられるアミンとしては、例えば、ピペリジンや、ピリジン、ジエチルアミン等を挙げることができる。反応時間は、例えば、５０〜１００℃で、反応時間は、例えば、２〜５時間行なえばよい。この中間体は精製することなく、高沸点溶媒、例えば、ジフェニルエーテルや、ダウサーム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａ（ジフェニルエーテルとビフェニルの混合物）に溶解し、例えば、２００〜２５０℃で０．５〜２時間加熱を行なえば、化合物（ＸＩＩＩ）が得られる（参考例１〜１０）。
次いで、化合物（ＸＩＩＩ）を、トルエン等の溶媒中において、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド等の触媒存在下、化合物（３）と反応させることによって、本発明化合物（ＸＩＶ）が得られる（実施例１）。
次いで、この化合物（ＸＩＶ）を常法に従って、加水分解することにより、本発明化合物（ＸＶ）が得られる（実施例２）。
出発物質として使用した式（ＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，４９０６（１９９５）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６９，１０７４（１９８０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，７７６（１９６４）記載の方法あるいはこれに準じた方法で合成できる。
また、上記式（Ｉ）の化合物は、図２に示す反応図式２に従っても合成できる。
ここで、反応図式２中、Ｒ_１〜Ｒ_５は、上記で定義した通りであり、Ｌ_１は、スズ（アルキル基）_３又はホウ素（低級アルコキシ基）_２を示し、また、Ｘは、ハロゲン原子を示す。
反応図式２において、化合物（１）は、例えば、触媒としてパラジウム錯体の存在下において、有機スズ化合物（３）とカップリング反応させるか、又は有機スズ化合物（２）を、化合物（４）とカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼンや、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサンや、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、一種又は二種類以上の混合物として使用してもよい。
この反応で用いられるパラジウム錯体触媒としては、例えば、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２や、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（Ｐ（Ｏ−ｔｏｒｙｌ）_３）_２、ＰｄＣｌ_２＋２Ｐ（ＯＥｔ）_３及びＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２［但し、Ｐｈは、フェニル基、Ｅｔは、エチル基を示す］などが挙げられる。
有機スズ化合物（３）の使用量は、化合物（１）に対して、等モル以上、好ましくは、１．０〜２．０倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴンや、窒素）の雰囲気下、例えば、５０〜１７０℃で、例えば、１分〜２４時間実施すればよい。
別法として、塩基の存在下又は不存在下、前述と同様のパラジウム錯体触媒を用いて、化合物（１）と、有機ホウ素化合物（３）をカップリング反応に付すことによっても得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、一種又は二種類以上の混合物として使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムや、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。
有機ホウ素化合物（３）の使用量は、化合物（１）に対し、等モル以上、好ましいは、１．０〜１．５倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴンや、窒素）の雰囲気下、５０〜１７０℃で、１分〜２４時間実施すればよい。
また、化合物（３）及び（４）の合成は、例えば、ＷＯ９７２９１０２記載の方法で合成することができる。
具体的には、図３で示される反応図式３に従って合成することができる（参考例１９〜２９）。
例えば、まず、化合物（３−１）を、塩基に溶解し、還元剤を加え、例えば、０〜６０℃で、１〜６０時間撹拌した後、塩酸等で酸性とすると、化合物（３−２）が得られる。ここで用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムや、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。また、還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムや、水素化ホウ素カリウム等が挙げられる。
次いで、化合物（３−２）を、ニトロ化することにより、化合物（３−３）が得られる。ここで用いられるニトロ化剤としては、例えば、濃硝酸や、硝酸と硫酸との混液、硫酸と硝酸塩（硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等）、無水硝酸等が挙げられる。
次いで、化合物（３−３）を、例えば、エタノール等に溶解し、触媒を加え、水素雰囲気下、還元することによって、化合物（３−４）が得られる。ここで用いられる触媒としては、例えば、パラジウム炭素や、ラネーニッケル等が挙げられる。水素圧は常圧でも良いが、加圧しても良い。反応温度は、例えば−５〜５０℃で、反応時間は、例えば、１〜３０時間である。また、塩酸存在下、スズや、鉄などの金属による還元によっても行うことができる。
次いで、化合物（３−４）を、ハロゲン化することによって、化合物（３−５）が得られる。ハロゲン化の方法としては、例えば、対応するジアゾニウム塩を臭化銅で臭素化するサンドマイヤー反応等で行うことができる。
次いで、化合物（３−５）を、例えば、無水ＴＨＦ中で、還元剤を加え、例えば、−７８〜０℃で、１〜１２時間還元することによって、化合物（３−６）が得られる。ここで用いられる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウムや、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン等が挙げられる。
次いで、化合物（３−６）を、ハロゲン化することによって、化合物（３−７）が得られる。ここで用いられるハロゲン化剤としては、例えば、三臭化リンや、臭化水素酸、オキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。反応温度は、例えば、−５〜５０℃で、反応時間は、例えば、１〜３０時間である。
次いで、化合物（３−７）を、例えば、無水ＤＭＦ等に溶解し、塩基の存在下、例えば、ｐ−トルエンスルホンアミド等を反応させることにより、化合物（３−８）が得られる。ここで用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウムや、ナトリウムエトキシド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。反応温度は、例えば、−３０〜１００℃、反応時間は、例えば、０．５〜１２時間である。
次いで、化合物（３−８）を、鉱酸及び有機酸の存在下、例えば、３０〜１８０℃で、例えば、１〜１２時間反応させ、更に、Ｎ−Ｚ−Ｌ−フェニルアラニンと、例えば、０〜８０℃で、１〜３０時間反応させ、化合物（３−９）が得られる。ここで用いられる鉱酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等を挙げることができ、また、有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フェノール等を挙げることができる。Ｎ−Ｚ−Ｌ−フェニルアラニン（Ｚは、ベンジルオキシカルボニル基である。）との縮合においては、適当な活性エステル化剤、及び、縮合剤を用いることができ、活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を挙げることができ、また、縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド等が挙げられる。
次いで、化合物（３−９）を、無機酸又は有機酸の存在下、例えば、５０〜１８０℃で、例えば、１〜８０時間反応させ、更に、トリチルクロリドと、塩基の存在下、例えば、０〜５０℃で、例えば、１〜３０時間反応させ、化合物（４）が得られる。ここで用いられる無機酸としては、例えば、塩酸や、臭化水素酸、硫酸等を挙げることができ、また、有機酸としては、例えば、酢酸や、フェノール等を挙げることができる。また、塩基としては、例えば、炭酸カリウムや、水酸化ナトリウム、アンモニア、トリエチルアミン等を挙げることができる。
次いで、化合物（４）を、例えば、無水ＴＨＦ等に溶解し、アルゴン等の不活性雰囲気下、また、塩基の存在下、例えば、ホウ酸トリアルキルを反応させることにより、化合物（３）が得られる。ここで用いられる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウムや、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げることができる。また、ホウ酸トリアルキルとしては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル等を挙げることができる。反応温度は、例えば、−１００〜−１５℃で、反応時間は、例えば、２〜３０時間である。
また、Ｒ_３として、フッ素原子を有する化合物（３）は、例えば、反応図式４で示されるようにして、合成することができる。具体的な合成経路については、例えば、参考例３８〜４４を参照されたい。
また、Ｒ_３として、メトキシ基を有する化合物（３）は、例えば、反応図式５で示されるようにして、合成することができる。具体的な合成経路については、例えば、参考例４５〜４９を参照されたい。
上記のように、各種の置換基は、反応図表２における化合物（１）又は（２）のＲ_２として導入するか、又は化合物（３）又は（４）におけるＲ_３として導入することができる。その他、本発明の開示に基づいて、当業者には、各種の変更態様を理解することが可能である。
本発明の化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌又は嫌気性菌等によってひきおこされる人間や動物の局所性感染症や、全身性感染症を治療するのに有用な抗菌剤である。
本発明の化合物は、単独で、もしくは医薬上許容され得る補助剤や、希釈剤、結合剤等とともに、例えば、錠剤や、糖衣錠、カプセル剤、注射剤、クリーム、軟膏剤、液剤、パウダー剤等のような一般的な医薬組成物の形で使用することができる。本発明の化合物は、単独で、あるいは複数の異なる化合物の混合物としても使用可能である。
経口剤及び坐剤にあっては、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール等）、基剤（例えば、ポリエチレングリコール、ハードファット等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点眼、点耳剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等）、ｐＨ調節剤（例えば、無機又は有機の酸あるいは塩基）、等張化剤（例えば、食塩、ブドウ糖、グリセリン等）、安定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤、外皮用剤にあっては、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（例えば、白色ワセリン、マクロゴール、グリセリン、流動パラフィン、綿布等）が使用される。
本発明化合物の投与量は、症状や、年齢、体重等によって異なるが、全身的投与の場合には、通常成人１日当たり、体重１ｋｇにつき、０．０５〜１００ｍｇ、好ましくは、０．１〜５０ｍｇを投与することができ、局所的治療における有効成分の濃度は、例えば、０．０１〜５％、好ましくは、０．１〜３％が最適である。
実施例
次に本発明について、実施例及び参考例により、更に詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例及び参考例によって何ら限定されるものではない。
参考例１（反応図式１参照）
２，３−ジメチルピリジン（ＩＩ）７１．７９ｇを酢酸２４０ｍｌに溶かし、３０％過酸化水素水４０ｍｌを加え、９５℃で３時間加熱した。更に、３０％過酸化水素水１８ｍｌを加えて、９５℃で１３時間加熱した後、水７００ｍｌを加え、炭酸ナトリウムで中和した後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶化を行ない、２，３−ジメチルピリジンＮ−オキサイド（ＩＩＩ）７１．３４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．１７（１Ｈ，ｍ）
参考例２
２，３−ジメチルピリジンＮ−オキサイド（ＩＩＩ）４．４０ｇを濃硫酸９ｍｌに溶かし、濃硫酸１３ｍｌと６５％硝酸１５ｍｌとの混液を加えて、９５℃で１１時間加熱した。反応液を氷水中に注ぎ、８Ｎ水酸化ナトリウムで中和した後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、２，３−ジメチルピリジン−４−ニトロ−Ｎ−オキサイド（ＩＶ）３．７１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
参考例３
２，３−ジメチルピリジン−４−ニトロ−Ｎ−オキサイド（ＩＶ）５．１９ｇを濃塩酸５０ｍｌに溶かし、封管中、１６０℃で９時間加熱した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、４−クロロ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキサイド（ＶＩ）４．４０ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５７（Ｍ^＋）
参考例４
４−クロロ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキサイド（ＶＩ）５．６３ｇに無水酢酸５０ｍｌを加え、１１０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下留去した後、水を加え、エーテルで抽出した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を９０％エタノールに溶かし、水酸化ナトリウム２．１０ｇを加えて、８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、水を加えクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）で精製して、４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン（ＶＩＩ）１．６９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５７（Ｍ^＋）
参考例５
オキサリルクロリド１７．２ｍｌを無水ジクロロメタン３５０ｍｌに溶かし、−７８℃で冷却下、無水ジメチルスルホキシド１５．１ｍｌの無水ジクロロメタン溶液１５０ｍｌを滴下した。−７８℃で４０分撹拌した後、４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン（ＶＩＩ）２３．９２ｇの無水ジクロロメタン溶液３００ｍｌを滴下した。−７８℃で３０分撹拌後、反応温度を−４５℃まで昇温させ、同温度で１時間撹拌後、トリエチルアミン１０５．８ｍｌを滴下し、室温まで昇温させた。水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）で精製して、（４−クロロ−３−メチルピリジン）−２−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）１９．３１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）
参考例６
臭化シクロプロピル１４．９ｍｌとマグネシウム４．５３ｇから調製した臭化シクロプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液１８０ｍｌに、（４−クロロ−３−メチルピリジン）−２−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）１９．３０ｇのＴＨＦ溶液１５０ｍｌを滴下した。室温で１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）シクロプロピルメタン−１−オール（ＩＸ）１９．５８ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．３０−０．６１（４Ｈ，ｍ），１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７８−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
参考例７
オキサリルクロリド１１．２２ｍｌを無水ジクロロメタン３００ｍｌに溶かし、−７８℃で冷却下、無水ジメチルスルホキシド９．８３ｍｌの無水ジクロロメタン溶液１００ｍｌを滴下した。−７８℃で４０分撹拌後、（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）シクロプロピルメタン−１−オール（ＩＸ）１９．５５ｇの無水ジクロロメタン溶液２００ｍｌを滴下した。−７８℃で３０分撹拌後、反応温度を−４５℃まで昇温させ、同温度で１時間撹拌後、トリエチルアミン６８．９３ｍｌを滴下し、室温まで昇温させた。水を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製して、（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）シクロプロピルケトン（Ｘ）１７．８９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．３０（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例８
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム５．５４ｇを無水エーテル５３ｍｌに懸濁し、フェニルリチウム（０．８８Ｍ）１８．４ｍｌを滴下し、室温で１５分撹拌した。（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）シクロプロピルケトン（Ｘ）３．０１ｇのエーテル溶液３５ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌した。生じた沈殿は濾別し、エーテルで洗浄した後、エーテル濾液と洗液を合わせて水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、２−（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）−２−シクロプロピル−１−メトキシエテン（ＸＩ）１．６６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ_１：０．２５−０．３０（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．７４（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
δ_２：０．３０−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．６５（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
参考例９
２−（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）−２−シクロプロピル−１−メトキシエテン（ＸＩ）１．６６ｇをＴＨＦ１６ｍｌに溶かし、希硫酸１６ｍｌを加え、５０℃で減圧濃縮した。水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、２−（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）−２−シクロプロピルエタナール（ＸＩＩ）１．３１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２３−０．７８（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
参考例１０
２−（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）−２−シクロプロピルエタナール（ＸＩＩ）１．３１ｇを無水エタノール４５ｍｌに溶かし、ピペリジン１．４８ｍｌ、酢酸１．４８ｍｌ、マロン酸ジエチル４．７５ｍｌを加え、１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、エーテルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ３０ｍｌを加え、２４０℃で３０分加熱した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）１．４５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７０−０．７５（２Ｈ，ｍ），１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ）１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２５−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
実施例１（反応図式１参照）
８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）２２６．８ｍｇをトルエン３ｍｌに懸濁し、これにエタノール１．６ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．８２ｍｌ、（＋）−１−メチル−２−トリチルイソインドリン−５−ボロン酸（３）３１１．１ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２３．２ｍｇを加えた後、アルゴン雰囲気下で、４時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、１−シクロプロピル−９−メチル−８−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＶ）３３５．９ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７０−０．７６（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．６１（５Ｈ，ｍ），６．６０−７．５８（１９Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例２（反応図式１参照）
１−シクロプロピル−９−メチル−８−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＶ）３１２．５ｍｇにエタノール７．６ｍｌ、ＴＨＦ２．５ｍｌ、１Ｎ塩酸１．３ｍｌを加え、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、得られた水層を減圧下濃縮した。残渣に水１０ｍｌ、エタノール５ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム３ｍｌを加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水４ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、１−シクロプロピル−９−メチル−８−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（ＸＶ）１３９．１ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７５−０．８０（２Ｈ，ｍ），１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．４４（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋
参考例１１（反応図式１参照）
４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン（Ｖ）３６．９８ｇを酢酸６８５ｍｌに溶かし、３０％過酸化水素水９２ｍｌを加え、９０℃で２４時間加熱後、反応液を減圧下留去した。残渣をクロロホルムに溶かし飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジンＮ−オキサイド（ＶＩ）３７．６４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
参考例１２
４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン−Ｎ−オキサイド（ＶＩ）３７．６４ｇに無水酢酸１７５ｍｌを加え、１１０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨを１１とし、８０℃で４時間加熱した。クロロホルムで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精製して、４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン（ＶＩＩ）２４．１０ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１３
オキサリルクロリド１５．５ｍｌを無水ジクロロメタン３００ｍｌに溶かし、−７８℃冷却下、無水ジメチルスルホキシド１３．５ｍｌの無水ジクロロメタン溶液１５０ｍｌを滴下した。−７８℃で４０分撹拌後、４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン（ＶＩＩ）２３．６６ｇの無水ジクロロメタン溶液３００ｍｌを滴下した。−７８℃で３０分撹拌後、反応温度を−４５℃まで昇温させ、同温度で１時間撹拌後、トリエチルアミン９５．０ｍｌを滴下し、室温まで昇温させた。水を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（４−クロロ−３−メトキシピリジン）−２−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）２０．６０ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）
参考例１４
臭化シクロプロピル２．４２ｍｌとマグネシウム０．７３ｇから調製した臭化シクロプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液３５ｍｌに（４−クロロ−３−メトキシピリジン）−２−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）３．４５ｇのＴＨＦ溶液２５ｍｌを滴下した。室温で１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）で精製して、（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジル）シクロプロピルメタン−１−オール（ＩＸ）３．２６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．４０−０．６１（４Ｈ，ｍ），１．１０−１．２７（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１５
オキサリルクロリド１０．２２ｍｌを無水ジクロロメタン３００ｍｌに溶かし、−７８℃冷却下、無水ジメチルスルホキシド８．９５ｍｌの無水ジクロロメタン溶液１００ｍｌを滴下した。−７８℃で４０分撹拌後、（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジル）シクロプロピルメタン−１−オール（ＩＸ）１９．２５ｇの無水ジクロロメタン溶液２００ｍｌを滴下した。−７８℃で３０分撹拌後、反応温度を−４５℃まで昇温させ、同温度で１時間撹拌後、トリエチルアミン６２．７９ｍｌを滴下し、室温まで昇温させた。水を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジル）シクロプロピルケトン（Ｘ）１７．２７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０９−１．３０（４Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１６
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム３０．７８ｇを無水エーテル３００ｍｌに懸濁し、フェニルリチウム（０．８８Ｍ）１０２ｍｌを滴下し、室温で１５分撹拌した。（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジル）シクロプロピルケトン（Ｘ）１８．１０ｇのエーテル溶液２１０ｍｌを滴下し、室温で１２時間撹拌した。生じた沈殿は濾別しエーテルで洗浄後、エーテル濾液と洗液は合わせて水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、２−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジル）−２−シクロプロピル−１−メトキシエテン（ＸＩ）８．９４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ_１：０．４７−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．７１−０．７５（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
δ_２：０．４１−０．４５（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６２（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７０（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例１７
２−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジル）−２−シクロプロピル−１−メトキシエテン（ＸＩ）１．０２ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、希硫酸１０ｍｌを加え、５０℃で減圧濃縮した。水に注ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、２−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジル）−２−シクロプロピルエタナール（ＸＩＩ）０．８１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２３−０．８２（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．５９（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
参考例１８
２−（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジル）−２−シクロプロピルエタナール（ＸＩＩ）０．８５ｇを無水エタノール２７ｍｌに溶かし、ピペリジン０．８９ｍｌ、酢酸０．８９ｍｌ、マロン酸ジエチル２．８５ｍｌを加え、１００℃で５．５時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、エーテルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ２０ｍｌを加え、２４０℃で３０分加熱した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）０．６７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７４−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
実施例３（反応図式１参照）
８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）１５３．５ｍｇをトルエン２．０ｍｌに懸濁し、これにエタノール１．０ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．５ｍｌ、（＋）−１−メチル−２−トリチルイソインドリン−５−ボロン酸（３）２００．０ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１５．０ｍｇを加えた後、アルゴン雰囲気下で、４時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精製して、１−シクロプロピル−９−メトキシ−８−（１−メチル−２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＶ）２４８．２ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７３−０．７８（２Ｈ，ｍ），０．９０−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４９−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．６３（５Ｈ，ｍ），６．８８−７．５９（１９Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例４
１−シクロプロピル−９−メトキシ−８−（１−メチル−２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＶ）２４８．０ｍｇにエタノール６．０ｍｌ、ＴＨＦ２．０ｍｌ、１Ｎ塩酸１．０ｍｌを加え、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を減圧下濃縮した。残渣に水１０ｍｌ、エタノール５ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム３ｍｌを加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水４ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸で中和した。析出した結晶を濾取し１−シクロプロピル−９−メトキシ−８−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（ＸＶ）９９．１ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７５−０．７６（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．４２（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．７３（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例５（反応図式２参照）
８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（１）２１６．５ｍｇをトルエン２．２ｍｌに懸濁し、これにエタノール１．１ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．５５ｍｌ、２−トリチルイソインドリン−５−ボロン酸（３）２８７．０ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１５．０ｍｇを加えた後、アルゴン雰囲気下で、４．５時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝６：１）で精製して、１−シクロプロピル−９−メチル−８−（２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）３２４．３ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７５（２Ｈ，ｍ），１．００（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３（１Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），４．０２（４Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０２−７．６３（１９Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例６
１−シクロプロピル−９−メチル−８−（２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）２７５．４ｍｇにエタノール８．３ｍｌ、ＴＨＦ２．８ｍｌ、１Ｎ塩酸１．５ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、得られた水層を減圧下濃縮した。残渣に水３０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌを加え、５０℃で３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水４ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、１−シクロプロピル−９−メチル−８−（イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸１２０．０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．７５−０．８０（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．１５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），４．１７（４Ｈ，ｓ），７．３６−７．５５（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
参考例１９（反応図式３参照）
水酸化カリウム４１．３７ｇの水溶液５００ｍｌに２−アセチル安息香酸（３−１）１００．９６ｇを溶かし、これに室温で水素化ホウ素ナトリウム２０．３５ｇを少しずつ加えた。室温で２日間撹拌した後、濃塩酸でｐＨ１とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を減圧蒸留（１１７−１２１℃／３−５ｍｍＨｇ）にて精製して、３−メチルフタリド（３−２）８６．４５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４５−７．９０（４Ｈ，ｍ）
参考例２０
３−メチルフタリド（３−２）６６．４０ｇを発煙硝酸２５０ｍｌに溶かし、氷冷下で濃硫酸２５０ｍｌを滴下した後、室温で１５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、３−メチル−６−ニトロフタリド（３−３）７３．９１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
参考例２１
３−メチル−６−ニトロフタリド（３−３）７８．００ｇをエタノール１．２１に溶かし、５％パラジウム炭素４．０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた結晶を再結晶（エタノール：水）にて精製し、６−アミノ−３−メチルフタリド（３−４）５８．２１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
参考例２２
６−アミノ−３−メチルフタリド（３−４）５８．２５ｇを４．７％臭化水素酸１．５１に溶かし、臭化銅（ＩＩ）４０５．６０ｇを加え、氷冷下、亜硝酸ナトリウム４１．９２ｇの水溶液４００ｍｌを滴下した。同温度で２時間撹拌し、更に、室温で１５時間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製して、６−ブロモ−３−メチルフタリド（３−５）７１．５６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
参考例２３
ＴＨＦ１．０１に水素化リチウムアルミニウム１８．３０ｇを懸濁し、これに−３０℃で６−ブロモ−３−メチルフタリド（３−５）３６．４４ｇのＴＨＦ溶液３００ｍｌを滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応終了後、水７６ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１９ｍｌを加え、析出した沈殿物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、１−ブロモ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ヒドロキシメチルベンゼン（３−６）３６．８４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５２−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．４８−５．０２（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．４４（３Ｈ，ｍ）
参考例２４
１−ブロモ−４−（１−ヒドロキシエチル）−３−ヒドロキシメチルベンゼン（３−６）３６．８４ｇをジエチルエーテル５００ｍｌに溶かし、氷冷下で三臭化リン７１．０６ｍｌを滴下した後、室温で２４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して１−ブロモ−４−（１−ブロモエチル）−３−ブロモメチルベンゼン（３−７）５０．５２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４５−７．４９（３Ｈ，ｍ）
参考例２５
約６０％水素化ナトリウム３．９７ｇをＤＭＦ７０ｍｌに懸濁し、ｐ−トルエンスルホンアミド８．４９ｇのＤＭＦ溶液５０ｍｌを加え、６０℃で１時間撹拌した。これに１−ブロモ−４−（１−ブロモエチル）−３−ブロモメチルベンゼン（３−７）１７．７０ｇのＤＭＦ溶液５０ｍｌを滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：クロロホルム＝１：１）にて精製して、５−ブロモ−１−メチル−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン（３−８）１４．１３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．５１−４．８９（３Ｈ，ｍ），６．９６−７．７５（７Ｈ，ｍ）
参考例２６
５−ブロモ−１−メチル−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン（３−８）６７．４６ｇを４７％臭化水素酸３２５ｍｌに懸濁し、フェノール４８ｍｌ、プロピオン酸１９７ｍｌを加え、４時間加熱還流した。反応終了後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製して、５−ブロモ−１−メチルイソインドリン３５．０３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０３−７．３６（３Ｈ，ｍ）
参考例２７
５−ブロモ−１−メチルイソインドリン２０．００ｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶かし、（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−フェニルアラニン３８．８０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物２８．９０ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド２９．５ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、濃塩酸でｐＨ１とした後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカグルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：ジエチルエーテル＝３：２）にて精製して、２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−フェニルアラニン］−５−ブロモ−１−メチルイソインドリン（３−９）１７．４２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９６−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．５４−５．６８（６Ｈ，ｍ），７．０１−７．３８（１３Ｈ，ｍ）
参考例２８
２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）−フェニルアラニン］−５−ブロモ−１−メチルイソインドリン（３−９）２．００ｇを４７％臭化水素酸５０ｍｌに懸濁し、封管中、１２０℃で６０時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジクロロメタン２．０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン３５１ｍｇを加え、これにトリチルクロリド９２０ｍｇのジクロロメタン溶液２．８ｍｌを滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、水を加え、有機層を分取し、更に水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を活性アルミナカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）にて精製して、（＋）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチルイソインドリン（４）１．１６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９８−４．４８（３Ｈ，ｍ），６．５６−７．５３（１８Ｈ，ｍ）
［α］_Ｄ ^２０＝７８°（ｃ＝１．０ ＣＨＣｌ_３）
参考例２９
（＋）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチルイソインドリン（４）３３５ｍｇをＴＨＦ３．０ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液；１．５３ｍｏｌ／ｌ）０．５３ｍｌを滴下し、同温度で１時間撹拌した。これにホウ酸トリイソプロピル０．２１ｍｌを滴下し、更に同温度で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝３：１）にて精製して、（＋）−１−メチル−２−トリチルイソインドリン−５−ボロン酸（３）１５２ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９９−４．５８（３Ｈ，ｍ），６．７４−７．６６（１８Ｈ，ｍ）
実施例７（反応図式２参照）
８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）７９８．８ｍｇをトルエン８ｍｌに懸濁し、これにエタノール４ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌ、２−トリチルイソインドリン−５−ボロン酸１．０６ｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド８０ｍｇを加えた後、アルゴン雰囲気下で、４．５時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精製して、１−シクロプロピル−９−メトキシ−８−（２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）１．２１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７２−０．７６（２Ｈ，ｍ），０．９５−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５１−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），４．０２（４Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１２−７．６２（１９Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例８
１−シクロプロピル−９−メトキシ−８−（２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）１．２１ｇにＴＨＦ１２ｍｌ、エタノール３６ｍｌ、１Ｎ塩酸６ｍｌを加え、５０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を減圧下濃縮した。残渣にエタノール２０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム６ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水１０ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、１−シクロプロピル−９−メトキシ−８−（イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（Ｉ）５１５ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ_３ＣＯＯＤ）δ：１．１５−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．４８（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．１６−５．１７（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
参考例３０（反応図式１参照）
４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−メチルピリジン（ＸＩＸ）７６．３８ｇを無水ジクロロメタン２５００ｍｌに溶かし、氷冷下、３−クロロ過安息香酸９３．６２ｇを加え５℃で１２時間撹拌した。有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−メチルピリジンＮ−オキサイド（ＶＩ）７７．９７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
参考例３１
４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−メチルピリジンＮ−オキサイド（ＶＩ）７７．９７ｇに無水酢酸７４４ｍｌを加え、１００℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨを１１とし、１００℃で１時間加熱した。クロロホルムで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精製して、４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン２３．１１ｇ（ＶＩＩ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
参考例３２
オキサリルクロリド１２．５ｍｌを無水ジクロロメタン２６２ｍｌに溶かし、−７８℃冷却下、無水ジメチルスルホキシド１０．９ｍｌの無水ジクロロメタン溶液１３１ｍｌを滴下した。−７８℃で４０分撹拌後、４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン（ＶＩＩ）２３．１１ｇの無水ジクロロメタン溶液３０６ｍｌを滴下した。−７８℃で３０分撹拌後、反応温度を−４５℃まで昇温させ、同温度で１時間撹拌後、トリエチルアミン７６．９ｍｌを滴下し、室温まで昇温させた。水を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシピリジン）−２−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）１８．７９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）
参考例３３
臭化シクロプロピル１０．９ｍｌとマグネシウム３．３０ｇから調製した臭化シクロプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液１４４ｍｌに（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシピリジン）−２−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）１８．７９ｇのＴＨＦ溶液１２０ｍｌを滴下した。室温で１２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−ピリジル）シクロプロピルメタン−１−オール（ＩＸ）１２．３８ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．４４−０．６２（４Ｈ，ｍ），１．１８−１．２６（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７５．７，７１．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例３４
オキサリルクロリド６．４４ｍｌを無水ジクロロメタン１５０ｍｌに溶かし、−７８℃冷却下、無水ジメチルスルホキシド５．６４ｍｌの無水ジクロロメタン溶液７５ｍｌを滴下した。−７８℃で４０分撹拌後、（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−ピリジル）シクロプロピルメタン−１−オール（ＩＸ）１４．１７ｇの無水ジクロロメタン溶液１５０ｍｌを滴下した。−７８℃で３０分撹拌後、反応温度を−４５℃まで昇温させ、同温度で１時間撹拌後、トリエチルアミン３９．５６ｍｌを滴下し、室温まで昇温させた。水を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝１２５：１）で精製して、（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−ピリジル）シクロプロピルケトン（Ｘ）１２．５７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１２−１．３２（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例３５
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム１８．２７ｇを無水エーテル２００ｍｌに懸濁し、フェニルリチウム（１．０４Ｍ）５１．３ｍｌを滴下し室温で１５分撹拌する。（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−ピリジル）シクロプロピルケトン（Ｘ）１２．５７ｇのエーテル溶液１４５ｍｌを滴下し、室温で１２時間撹拌した。生じた沈殿は濾別しエーテルで洗浄後、エーテル濾液と洗液は合わせて水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、２−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−ピリジル）−２−シクロプロピル−１−メトキシエテン（ＸＩ）１．６６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ１：０．４３−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．７３−０．７８（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８４（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７７．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
δ２：０．４３−０．４６（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．６４（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
参考例３６
２−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−ピリジル）−２−シクロプロピル−１−メトキシエテン（ＸＩ）６．００ｇをＴＨＦ６０ｍｌに溶かし、希硫酸４０ｍｌを加え５０℃で減圧濃縮した。水に注ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、２−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−ピリジル）−２−シクロプロピルエタナール（ＸＩＩ）４．５１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．２７−０．８６（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．５９（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４０（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
参考例３７
２−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシ−２−ピリジル）−２−シクロプロピルエタナール（ＸＩＩ）４．３０ｇを無水エタノール１２０ｍｌに溶かし、ピペリジン４．０ｍｌ、酢酸４．０ｍｌ、マロン酸ジエチル１２．５ｍｌを加え１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、エーテルで希釈し有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ１１０ｍｌを加え、２４０℃で３０分加熱した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、８−クロロ−１−シクロプロピル−９−ジフルオロメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）３．４８ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６７−０．７１（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３５−２．４２（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
実施例９（反応図式１参照）
８−クロロ−１−シクロプロピル−９−ジフルオロメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル１．５０ｇ（ＸＩＩＩ）をトルエン２０．９６ｍｌに懸濁し、これにエタノール１０．４８ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５．２４ｍｌ、（＋）−１−メチル−２−トリチルイソインドリン−５−ボロン酸（３）２．１１ｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１４７ｍｇを加えた後、アルゴン雰囲気下で、１時間加熱還流した。反応液にクロロホルムを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）で精製して、１−シクロプロピル−９−ジフルオロメトキシ−８−（（＋）−１−メチル−２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）２．２７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６８−０．７３（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．６６（５Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７４．０，７８．１Ｈｚ），６．９２−７．５８（１９Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例１０
１−シクロプロピル−９−ジフルオロメトキシ−８−（（＋）−１−メチル−２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）２．２６ｇにエタノール６８ｍｌ、ＴＨＦ２３ｍｌ、１Ｎ塩酸１１ｍｌを加え、５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を減圧下濃縮した。残渣に水３０ｍｌ、エタノール３０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水２００ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、１−シクロプロピル−９−ジフルオロメトキシ−８−（（＋）−１−メチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（Ｉ）８９９ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ_３ＣＯＯＤ）δ：１．１０−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．５２（３Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７１．８Ｈｚ），７．７７−８．１９（４Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．６１−９．６３（１Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例１１（反応図式２参照）
８−クロロ−１−シクロプロピル−９−ジフルオロメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）７８７ｍｇをトルエン８ｍｌに懸濁し、これにエタノール４ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌ、２−トリチルイソインドリン−５−ボロン酸１．０７ｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド８０ｍｇを加えた後、アルゴン雰囲気下で、４時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）で精製して、１−シクロプロピル−９−ジフルオロメトキシ−８−（２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）１．０７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７０−０．７４（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４１−２．４８（１Ｈ，ｍ），４．０４（４Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ），７．１０−７．６２（１９Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例１２
１−シクロプロピル−９−ジフルオロメトキシ−８−（２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）９３０ｍｇにＴＨＦ７．６ｍｌ、エタノール２．５ｍｌ、１Ｎ塩酸１．３ｍｌを加え、室温で９０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を減圧下濃縮した。残渣にメタノール１０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水１０ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、１−シクロプロピル−９−ジフルオロメトキシ−８−（イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（Ｉ）３８８ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ_３ＣＯＯＤ）δ：１．２５−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．６６（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１０（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．３１（４Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
参考例３８（反応図式４参照）
２，３−ジメチルニトロベンゼン（３−１０）９０．６０ｇ、鉄粉１．２０ｇの混合物を７５℃に加熱し、撹拌しながら臭素１１５．００ｇを滴下し、さらに同温度で４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール４００ｍｌ、濃塩酸４００ｍｌを加え、さらに鉄粉１００ｇを分割添付した後、７０℃で３０分撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、５−ブロモ−２，３−ジメチルアニリン（３−１１）４８．８２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．００（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
参考例３９
５−ブロモ−２，３−ジメチルアニリン（３−１１）４．００ｇをフッ化水素−ピリジン５０ｍｌに溶かし、氷冷下で亜硝酸ナトリウム２．１０ｇの水溶液５．００ｍｌを滴下した。同温度で３０分間撹拌し、さらに室温で１時間撹拌した後、８５℃で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、５−ブロモ−１−フルオロ−２，３−ジメチルベンゼン（３−１２）２．９２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ）
参考例４０
５−ブロモ−１−フルオロ−２，３−ジメチルベンゼン（３−１２）２．９２ｇを四塩化炭素３０ｍｌに溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド５．６３ｇ、α，α’−アゾビス（イソブチロニトリル）０．１２ｇを加え、水素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１４：１）で精製して、５−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（３−１３）５．０２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３４（２Ｈ，ｍ）
参考例４１
約６０％水素化ナトリウム１．１７ｇをＤＭＦ３０ｍｌに懸濁し、ｐ−トルエンスルホンアミド２．５０ｇのＤＭＦ溶液１５ｍｌを加え、６０℃で１時間撹拌した。これに５−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（３−１３）５．０２ｇのＤＭＦ溶液１５ｍｌを滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取して、６−ブロモ−４−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン（３−１４）５．１０ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．６１（４Ｈ，ｍ），７．０９−７．７７（６Ｈ，ｍ）
参考例４２
６−ブロモ−４−フルオロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）イソインドリン（３−１４）５．１０ｇを４７％臭化水素酸５０ｍｌに懸濁し、フェノール３．８９ｇ、酢酸１２．４１ｇを加え、４時間加熱還流した。反応終了後、減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、水層を分取して減圧下濃縮、乾燥して、６−ブロモ−４−フルオロイソインドリン臭化水素酸塩（３−１５）２．３８ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．６６−４．６９（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（２Ｈ，ｍ）
参考例４３
６−ブロモ−４−フルオロイソインドリン臭化水素酸塩（３−１５）２．３８ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン２．４３ｇを加え、これにトリチルクロリド２．６８ｇのジクロロメタン溶液５０ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、水を加え、有機層を分取し、さらに水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を活性アルミナカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン）で精製して、６−ブロモ−４−フルオロ−２−トリチルイソインドリン（３−１６）２．１３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８９−４．０１（４Ｈ，ｍ），６．９５−７．５７（１７Ｈ，ｍ）
参考例４４
６−ブロモ−４−フルオロ−２−トリチルイソインドリン（３−１６）２．１３ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液；１．５０ｍｏｌ／ｌ）３．８７ｍｌを滴下し、同温度で３０分間撹拌した。これにホウ酸トリイソプロピル１．１８ｍｌを滴下し、さらに同温度で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）で精製して、４−フルオロ−２−トリチルイソインドリン−６−ボロン酸（３）３０７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６９−４．１５（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．６１（１７Ｈ，ｍ）
実施例１３（反応図式２参照）
８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）１０８ｍｇをトルエン１．４８ｍｌに懸濁し、これにエタノール０．７４ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．３７ｍｌ、４−フルオロ−２−トリチルイソインドリン−６−ボロン酸（３）１５０ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１２ｍｇを加えた後、アルゴン雰囲気下で、１時間加熱還流した。反応液にクロロホルムを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）で精製して、１−シクロプロピル−９−メチル−８−（４−フルオロ−２−トリチルイソインドリン−６−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）１５０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７４−０．７８（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．４４（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８９（３Ｈ，ｍ），４．０８−４．４５（４Ｈ，ｍ），６．５６−７．６２（２０Ｈ，ｍ），８．４０−８．４１（１Ｈ，ｍ），９．４１−９．４５（１Ｈ，ｍ）
実施例１４
１−シクロプロピル−９−メチル−８−（４−フルオロ−２−トリチルイソインドリン−６−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）１５０ｍｇにエタノール４．５ｍｌ、ＴＨＦ１．５ｍｌ、１Ｎ塩酸０．７５ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を減圧下濃縮した。残渣に水５ｍｌ、メタノール５ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水２ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、１−シクロプロピル−８−（４−フルオロイソインドリン−６−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（Ｉ）２８．４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ_３ＣＯＯＤ）δ：１．１６−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），５．１４−５．２２（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
参考例４５（反応図式５参照）
５−ブロモ−２，３−ジメチルアニリン（３−１１）１０．００ｇを２５％硫酸５０ｍｌ、トルエン５０ｍｌの混合溶液に溶かし、氷冷下で亜硝酸ナトリウム３．８０ｇの水溶液２０ｍｌを滴下した。同温度で１時間撹拌し、さらに１００℃で１時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、５−ブロモ−２，３−ジメチルフェノール（３−１７）５．４９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
参考例４６
５−ブロモ−２，３−ジメチルフェノール（３−１７）５．４９ｇをＤＭＦ１００ｍｌに溶かし、ヨウ化メチル６．８０ｇ、炭酸カリウム１１．３２ｇを加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、５−ブロモ−１−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼン（３−１８）５．３５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ）
参考例４７
５−ブロモ−１−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼン（３−１８）２．８０ｇを四塩化炭素３０ｍｌに溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド５．１０ｇ、α，α’−アゾビス（イソブチロニトリル）１０７ｍｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製して、５−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（３−１９）４．７７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
参考例４８
５−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（３−１９）４．９５ｇを無水ＤＭＦ１５０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム５．５０ｇ、トリチルアミン４．３０ｇを加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で８時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を２−プロパノールにて再結晶して、６−ブロモ−４−メトキシ−２−トリチルイソインドリン（３−２０）３．３５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９３（４Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．５７（１５Ｈ，ｍ）
参考例４９
６−ブロモ−４−メトキシ−２−トリチルイソインドリン（３−２０）１．０２ｇをＴＨＦ５ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液；１．５０ｍｏｌ／ｌ）１．５９ｍｌを滴下し、同温度で３０分間撹拌した。これにホウ酸トリイソプロピル０．６ｍｌを滴下し、さらに同温度で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）で精製して、４−メトキシ−２−トリチル−イソインドリン−６−ボロン酸（３）３８０ｍｇを得た。
実施例１５（反応図式２参照）
８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）１５２．２ｍｇをトルエン１．５ｍｌに懸濁し、これにエタノール０．８ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．４ｍｌ、４−メトキシ−２−トリチルイソインドリン−６−ボロン酸２４７．１ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１５ｍｇを加えた後、アルゴン雰囲気下で、４時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝６：１）で精製して、１−シクロプロピル−９−メトキシ−８−（４−メトキシ−２−トリチルイソインドリン−６−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）１２０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７４−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．９５−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０４（４Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９８−７．６３（１８Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例１６
１−シクロプロピル−９−メトキシ−８−（４−メトキシ−２−トリチルイソインドリン−６−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）１２０ｍにＴＨＦ３．６ｍｌ、エタノール１．２ｍｌ、１Ｎ塩酸０．６ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を減圧下濃縮した。残渣にメタノール２ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水１０ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、１−シクロプロピル−９−メトキシ−８−（４−メトキシイソインドリン−６−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（Ｉ）１６．７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ_３ＣＯＯＤ）δ：１．１３−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．４８（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），５．１０−５．１５（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例１７
８−クロロ−１−シクロプロピル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）８０．１ｍｇをトルエン０．８ｍｌに懸濁し、これにエタノール０．４ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．２ｍｌ、４−メトキシ−２−トリチルイソインドリン−６−ボロン酸１３０ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド８ｍｇを加えた後、アルゴン雰囲気下で、４時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝６：１）で精製して、１−シクロプロピル−９−メチル−８−（４−メトキシ−２−トリチルイソインドリン−６−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）７１．７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７５−０．７９（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．４２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１５−７．６２（１５Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例１８
１−シクロプロピル−９−メチル−８−（４−メトキシ−２−トリチルイソインドリン−６−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）７１．７ｍにＴＨＦ２ｍｌ、エタノール０．７ｍｌ、１Ｎ塩酸０．３５ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を減圧下濃縮した。残渣にメタノール２ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水１０ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、１−シクロプロピル−９−メチル−８−（４−メトキシ−イソインドリン−６−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（Ｉ）２５ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ_３ＣＯＯＤ）δ：１．１６−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），５．０７（４Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１（Ｈ＋Ｈ）^＋
参考例５０（反応図式１参照）
３−ジフルオロメチル−２−メチルピリジン（ＸＶＩ）２７．２６ｇを無水ジクロロメタン７００ｍｌに溶かし、氷冷下、３−クロロ過安息香酸４５．１９ｇを加え５℃で１２時間撹拌した。有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、３−ジフルオロメチル−２−メチルピリジンＮ−オキサイド（ＸＶＩＩ）２９．８２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
参考例５１
３−ジフルオロメチル−２−メチルピリジンＮ−オキサイド（ＸＶＩＩ）３１．３８ｇを濃硫酸６４ｍｌに溶かし、濃硫酸９３ｍｌと６５％硝酸１０７ｍｌの混液を加え９５℃で２０時間加熱した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取して、３−ジフルオロメチル−２−メチル−４−ニトロピリジンＮ−オキサイド（ＸＶＩＩＩ）１７．７９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０４（Ｍ^＋）
参考例５２
３−ジフルオロメチル−２−メチル−４−ニトロピリジンＮ−オキサイド（ＸＶＩＩＩ）０．５２ｇを濃塩酸１０ｍｌに溶かし、封管中、１６０℃で９時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−メチルピリジンＮ−オキサイド（ＶＩ）０．３６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７０（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
参考例５３
４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−メチルピリジンＮ−オキサイド（ＶＩ）７．６１ｇに無水酢酸７０ｍｌを加え、１１０℃１時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を９０％エタノールに溶かし水酸化ナトリウム２．３６ｇを加え８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、水を加えクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）で精製して、４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−ヒドロキシメチルピリジン（ＶＩＩ）１．５５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
参考例５４
オキサリルクロリド０．９１ｍｌを無水ジクロロメタン２０ｍｌに溶かし、−７８℃冷却下、無水ジメチルスルホキシド０．８０ｍｌの無水ジクロロメタン溶液８ｍｌを滴下した。−７８℃で４０分撹拌後、４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−ヒドロキシメチルピリジン（ＶＩＩ）１．５５ｇの無水ジクロロメタン溶液２０ｍｌを滴下した。−７８℃で３０分撹拌後、反応温度を−４５℃まで昇温させ、同温度で１時間撹拌後、トリエチルアミン５．６０ｍｌを滴下し、室温まで昇温させた。水を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）で精製して、（４−クロロ−３−ジフルオロメチルピリジン）−２−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）１．３６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）
参考例５５
臭化シクロプロピル０．８５ｍｌとマグネシウム０．２６ｇから調製した臭化シクロプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液１３ｍｌに（４−クロロ−３−ジフルオロメチルピリジン）−２−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）１．３６ｇのＴＨＦ溶液１０ｍｌを滴下した。室温で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、（４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−ピリジル）シクロプロピルメタン−１−オール（ＩＸ）０．４８ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．４３−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．２０−１．２８（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例５６
オキサリルクロリド０．３０ｍｌを無水ジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、−７８℃冷却下、無水ジメチルスルホキシド０．２７ｍｌの無水ジクロロメタン溶液３ｍｌを滴下した。−７８℃で４０分撹拌後、（４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−ピリジル）シクロプロピルメタン−１−オール（ＩＸ）０．６２ｇの無水ジクロロメタン溶液７ｍｌを滴下した。−７８℃で３０分撹拌後、反応温度を−４５℃まで昇温させ、同温度で１時間撹拌後、トリエチルアミン１．８６ｍｌを滴下し、室温まで昇温させた。水を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製して、（４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−ピリジル）シクロプロピルケトン（Ｘ）０．５３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１６−１．３５（４Ｈ，ｍ），２．９１−２．９８（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
参考例５７
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム０．８２ｇを無水エーテル８ｍｌに懸濁し、フェニルリチウム（０．８８Ｍ）２．７１ｍｌを滴下し室温で１５分撹拌した。（４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−ピリジル）シクロプロピルケトン（Ｘ）０．５３ｇのエーテル溶液６ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌した。生じた沈殿は濾別しエーテルで洗浄した後、エーテル濾液と洗液を合わせて水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、２−（４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−ピリジル）−２−シクロプロピル−１−メトキシエテン（ＸＩ）０．１１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ１：０．３６−０．４１（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．７７（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
δ２：０．３７−０．４１（２Ｈ，ｍ），０．６１−０．６６（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７１（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
参考例５８
２−（４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−ピリジル）−２−シクロプロピル−１−メトキシエテン（ＸＩ）１３０ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、希硫酸３ｍｌを加え５０℃で減圧濃縮した。水に注ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、２−（４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−ピリジル）−２−シクロプロピルエタナール（ＸＩＩ）７０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．３１−０．３８（１Ｈ，ｍ），０．４７−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．７６−０．８３（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．６８（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
参考例５９
２−（４−クロロ−３−ジフルオロメチル−２−ピリジル）−２−シクロプロピルエタナール（ＸＩＩ）７１．６ｍｇを無水エタノール３ｍｌに溶かし、ピペリジン８０μｌ、酢酸８０μｌ、マロン酸ジエチル２２０μｌを加え１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、エーテルで希釈し有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ２ｍｌを加え、２４０℃で３０分加熱した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、８−クロロ−１−シクロプロピル−９−ジフルオロメチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）５１．３ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６８−０．７２（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ）８．４３（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４１（Ｍ^＋）
実施例１９（反応図式２参照）
８−クロロ−１−シクロプロピル−９−ジフルオロメチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（ＸＩＩＩ）５１ｍｇをトルエン０．５ｍｌに懸濁し、これにエタノール０．２５ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．１２ｍｌ、２−トリチルイソインドリン−５−ボロン酸８４ｍｇ及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５ｍｇを加えた後、アルゴン雰囲気下で、１．５時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝８：１）で精製して、１−シクロプロピル−９−ジフルオロメチル−８−（２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）を定量的に得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７０−０．７４（２Ｈ，ｍ），１．０９−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．００−７．６２（２０Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例２０
１−シクロプロピル−９−ジフルオロメチル−８−（２−トリチルイソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）９９ｍｇにＴＨＦ３ｍｌ、エタノール１ｍｌ、１Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を減圧下濃縮して、１−シクロプロピル−９−ジフルオロメチル−８−（イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）を定量的に得た。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋
次に処方例を示すが、本発明の範囲は、この処方例によって何ら限定されるものではない。
処方例１
次の成分を含有する錠剤を常法により作った。

本発明により提供される化合物（実施例２、４、６、８、１０、１２、１４、１６及び１８）のインビトロの抗菌活性は、ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ Ｖｏｌ．２９，７６−７９，１９８１記載の寒天平板希釈法を用いる日本化学療法学会標準法及び嫌気性菌についてはＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ Ｖｏｌ．２７，５５９−５９０，１９７９記載の方法により試験し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）とした。その結果を表１及び２に示す。

本発明によれば、グラム陽性菌又はグラム陰性菌に対して強力な抗菌作用をする新規４−オキソキノリジン抗菌剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
図１は、反応図式１を示す。
図２は、反応図式２を示す。
図３は、反応図式３を示す。
図４は、反応図式４を示す。
図５は、反応図式５を示す。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   (式中、
   R₁は、水素原子又は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基及びtert-ブチル基からなる群から選択されるカルボキシル保護基を示し、
   R₂は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はヒドロキシル基を示し、
   R₃は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、又はアミノ基を示し、
   R₄は、水素原子、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、t-ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、t-ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基からなる群から選択されるアミノ保護基、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、
   R₅は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシル基、イミノ基、又はアミノ基を示す。）
   で表される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
2. 式（Ｉ）において、Ｒ₂が、低級アルキル基又は低級アルコキシ基である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
3. 式（Ｉ）において、Ｒ₃が、水素原子又は低級アルコキシ基である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
4. 式（Ｉ）において、Ｒ₅が、水素原子又は低級アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
5. Ｒ₁が、水素原子である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
6. 請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
7. グラム陽性菌にする請求項６に記載の抗菌剤。
8. 前記グラム陽性菌が、ストレプトコッカス・オウレウス又はストレプトコッカス・ニューモーニアからなる群から選択される請求項７に記載の抗菌剤。
9. グラム陰性菌にする請求項６に記載の抗菌剤。
10. 前記グラム陰性菌が、エスチェリキア・コリー又はシュードモナス・アエルギノーザからなる群から選択される請求項９に記載の抗菌剤。
11. 嫌気性菌に対する請求項６に記載の抗菌剤。
12. 前記嫌気性菌が、バクテロイデス・フラジリスである請求項１１に記載の抗菌剤。
13. 請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、次式(1):
    

    

    (式中、
    R₁は、水素原子又は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基及びtert-ブチル基からなる群から選択されるカルボキシル保護基を示し、
    R₂は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はヒドロキシル基を示し、そして、
    Xは、ハロゲン原子を示す。)
    で示される化合物を、次式(3):
    

    

    (式中、
    R₃は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、又はアミノ基を示し、
    R₄は、水素原子、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、t-ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、t-ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基からなる群から選択されるアミノ保護基、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、
    R₅は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシル基、イミノ基、又はアミノ基を示し、そして
    L₁は、スズ(アルキル基)₃又はホウ素(低級アルコキシ基)₂を示す。）
    で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
14. 請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、次式(２):
    

    

    (式中、
    R₁は、水素原子又は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基及びtert-ブチル基からなる群から選択されるカルボキシル保護基を示し、
    R₂は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はヒドロキシル基を示し、そして、
    L₁は、スズ(アルキル基)₃又はホウ素(低級アルコキシ基)₂を示す。)
    で示される化合物を、次式(４):
    

    

    (式中、
    R₃は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、又はアミノ基を示し、
    R₄は、水素原子、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、t-ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、t-ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基からなる群から選択されるアミノ保護基、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、
    R₅は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシル基、イミノ基、又はアミノ基を示し、そして
    Xは、ハロゲン原子を示す。）
    で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。

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