KR20010042463A - 퀴놀론카본산 유도체 또는 그 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 그람양성균 특히, 프로피오니박테리움 아크네스(Propioni-bacterium acnes)에 대하여 강력한 항균작용을 발휘하는 하기 일반식 1로 표시되는 신규한 퀴놀론카본산 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
식중, R1은 수소원자 또는 카르복실보호기를; R2는 선택적으로 치환된 시클로알킬기를; R3은 수소원자, 할로겐원자, 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기, 선택적으로 보호된 히드록실이거나 아미노기 또는 니트로기를; R4는 선택적으로 치환된 알킬 또는 알콕시기를; Z는 할로겐원자, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오이거나 아미노기 및 선택적으로 보호된 히드록실이거나 아미노기로부터 선택된 하나 이상의 기이며 선택적으로 치환된 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일기를 각각 나타낸다.

Description

퀴놀론카본산 유도체 또는 그 염{Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof}
4-옥소퀴놀린-1,4-디히드로-3-카본산의 유도체와, 항균작용을 갖는 것으로 알려져 있는, 예를 들면 4-옥소퀴놀린-1,4-디히드로-3-카본산의 7위치에 피리딘이 탄소-탄소결합하는 화합물은, 일본 특공소 55-50591호 공보, 특개평 1-100166호 공보 등에 기재되어져 있다.
또한, 4-옥소퀴놀린-1,4-디히드로-3-카본산의 1위치에 시클로프로핀기를 갖는 화합물은 시프로후록사신을 시작으로 하여 다수의 화합물이 알려져 있다.
또한, 4-옥소퀴놀린-1,4-디히드로-3-카본산의 유도체, 즉, 퀴놀론계 피부외용제에 관해서는 나디후록사신이 유일하며 임상으로 사용되어지고 있다.
나디후록사신 및 상기 공보의 화합물은, 화농성질환의 원인균인 포도상구균 등의 그람양성균, 그중에서도 프로피오니박테리움 아크네스에 대해서 활성이 충분하지 않다. 그 때문에, 이들 균에 대해서도 유효하게 광범위한 항균스펙트럼를 갖는 합성항균제의 개발이 요망되어지고 있다.
그 한편으로, 퀴놀론계 합성 항균약의 안전성, 예를 들면, 광독성, 변이원성이 의논되어지고 있다. [저널·오브·안티마이크로비얼·케모테라피(Journal of Antimicrobial Chemotherapy), 33, 685-706(1994), 변이원성시험, 2(3), 154-161 (1993)]
그 때문에, 강한 항균력과 동시에 광범위한 항균스펙트럼만이 아니고 보다 안정성이 높은 퀴놀론계 합성 항균제의 개발이 요망되어지고 있다.
본 발명은 신규한 퀴놀론카본산 유도체 또는 그 염에 관한 것으로 특히, 그람양성균, 그중에서도 프로피오니박테리움 아크네스에 대하여 강력한 항균작용을 발휘하는 퀴놀론카본산 유도체 및 그 염에 관한 것이다.
이와 같은 상황하에서, 본 발명자들은 예의 연구를 시행한 결과, 4-옥소퀴놀린-3-카본산의 1위치에 시클로알킬기, 7위치에 탄소-탄소 결합한 피리딘기, 8위치에 알킬 또는 알콕시기를 갖는, 일반식 [1]의 퀴놀론카본산 유도체 또는 그 염이 각종 포도상구균 등의 그람양성균, 대장균 등의 그람음성균에 대해서 우수한 항균활성을 나타내고, 특히, 프로피오니박테리움 아크네스에 대해서 우수한 항균활성을 나타내는 것, 결국, 안전성이 높은 화합물인 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식 1로 표시되는 신규한 퀴놀론카본산 유도체 또는 그 염을 제공한다.
식중, R1은 수소원자 또는 카르복실보호기를; R2는 선택적으로 치환된 시클로알킬기를; R3은 수소원자, 할로겐원자, 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기, 선택적으로 보호된 히드록실이거나 아미노기 또는 니트로기를; R4는 선택적으로 치환된 알킬 또는 알콕시기를; Z는 할로겐원자, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오이거나 아미노기 및 선택적으로 보호된 히드록실이거나 아미노기로부터 선택되어진 하나 이상의 기이며 선택적으로 치환된 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일기를 각각 나타낸다.
이하, 본 발명의 화합물에 대해서 상세히 서술한다.
본 명세서에 있어서 특별히 언급하지 않는한, 할로겐원소로는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를; 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6알킬기를; 알케닐기로는 비닐 및 아릴 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C2-6알케닐기를; 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 C3-6시클로알킬기를; 알킬렌기로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등의 C1-6알킬렌기를; 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 및 펜틸옥시 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6알콕시기를; 알킬티오기로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소프로필티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 및 펜틸티오 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6알킬티오기를; 알킬아미노기로는, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 및 디펜틸아미노 및 디펜틸아미노 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6알킬기로 치환되어진 아미노기를; 아릴기로는 페닐, 나프틸 등을; 복소환식기로는, 그 환을 형성하는 이항원자로서 산소원자, 질소원자 및 유황원자로부터 선택되어진 하나 이상의 이항원자를 포함하는 4원, 5원이나 6원환 또는 그것들의 축합환, 예를들면, 옥사탄일, 티오탄일, 아데티디닐, 프릴, 피로릴, 티오닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아조릴, 이소티아졸릴, 피롤디닐, 벤조프라닐, 벤조티아졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 피리미딘닐 및 모레호리닐기 기를 각각 의미한다.
R2에 있어서, 시클로알킬기; R3에 있어서, 알킬기, 알콕시기 또는 알킬티오기; R4에 있어서, 알킬기 또는 알콕시기; Z의 피리딜기에 있어서, 치환식인 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 아미노기는, 할로겐원자, 선택적으로 보호된 히드록실기, 선택적으로 보호된 아미노기, 선택적으로 보호된 알킬아미노기, 알킬기, 알콕시기, 아릴기, 시클로알킬기, 알케닐기 및 할로겐원자에서 치환되어진 알킬기로부터 선택되어진 하나 이상의 기로 바람직하게는 치환되어져 있다.
카르복실보호기로서는 통상 카르복실기의 보호기로 사용되는 모든 기를 포함하며, 예를들면, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 1,1-티오틸프로필, n-부틸 및 tert-부틸 등의 알킬기; 페닐 및 나프틸 등의 아릴기; 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 및 비스(p-메톡시페닐)메틸 등의 알알킬기; 아세틸메틸, 벤조일메틸, p-니트로벤조일메틸, p-브로모벤조일메틸 및 p-메탄술포닐벤조일메틸 등의 아실알킬기; 2-테트라히드로피라닐 및 2-테트라히드로푸라닐 등의 함산소복소환식기; 2,2,2-트리클로로에틸 등의 할로게노알킬기; 2-(트리메틸시릴)에틸 등의 알킬시릴알킬기; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 피바로일옥시메틸 등의 아실옥시알킬기; 프탈이미드메틸 및 숙신이미드메틸 등의 함질소복소환식 알킬기; 시클로헥실 등의 시클로알킬기; 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 2-(트리메틸시릴)에톡시메틸 등의 알콕시알킬기; 벤질옥시메틸 등의 알알콕시알킬기; 메틸티오메틸 및 2-메틸티오에틸 등의 알킬티오알킬기; 페닐티오메틸 등의 아릴티오알킬기; 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐 및 아릴 등의 알케닐기; 및 트리메틸시릴, 트리에틸시릴, 트리이소프로필시릴, 디에틸이소프로필시릴, tert-부틸디메틸시릴, tert-부틸디페닐시릴, 디페닐메틸시릴 및 tert-부틸메톡시페닐시릴 등의 치환시릴기 등을 들 수 있다.
아미노기 및 알킬아미노기의 보호기로서는 통상의 아미노기의 보호기로서 사용되는 기를 전분 포함하며, 예를들면, 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질카보닐, o-브로모벤질옥시카보닐, (모노-, 디-, 트리-)클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르미르, 아세틸, 벤조일, tert-아밀옥시카보닐, tert-부톡시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 2-프루프릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 숙시닐, 알라닐, 로이실, 1-아다만틸옥시카보닐 및 8-퀴놀릴옥시카보닐 등의 아실기; 벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 알알킬기; 2-니트로페닐티오 및 2,4-디니트로페닐티오 등의 아릴티오기; 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 알킬이나 아릴술포닐기; N,N-디메틸아미노메틸렌 등의 디알킬아미노알킬덴기; 벤질덴, 2-히드록시벤질덴, 2-히드록시-5-클로로벤질덴 및 2-히드록시-1-나프틸메틸렌 등의 알알킬덴기; 3-히드록시-4-피리딜메틸렌 등의 함질소복소환식알킬덴기; 시클로헥실덴, 2-에톡시카보닐시클로헥실덴, 2-에톡시카보닐시클로펜틸덴, 2-아세틸시클로헥실덴 및 3,3-디메틸-5-옥시시클로헥실덴 등의 시클로알킬덴기; 디페닐포스포닐 및 디벤질포스포닐 등의 디아릴이나 디알알킬포스포릴기; 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥소-루-4-일-메틸 등의 함산소복소환식알킬기; 및 트리메틸시릴 등의 치환시릴기 등을 들 수 있다.
히드록실기의 보호기로서는, 통상의 히드록실기의 보호기로서 사용하는 모든 기를 포함하며, 예를들면, 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸시릴)에톡시카보닐, 2-(페닐술포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-프루프릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, s-벤질티오카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포르미르, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피바로일 및 벤조일 등의 아실기; 메틸, tert-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 2-트리메틸시릴에틸 등의 알킬기; 아릴 등의 알케닐기; 벤조일, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 알알킬기; 테트라히드로프릴, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐 등의 함산소 및 함유황복환식기; 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸시릴)에톡시메틸 및 1-메톡시메틸 등의 알콕시알킬기; 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 알킬 및 아릴술포닐기; 및 트리메틸시릴, 트리에틸시릴, 트리이소프로필시릴, 디에틸이소프로필시릴, tert-부틸디메틸시릴, tert-부틸디페닐시릴, 디페닐메틸시릴 및 tert-부틸메톡시페닐시릴 등의 치환시릴기 등을 들 수 있다.
일반식[1]의 화합물의 염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 히드록실이나 카르복실기 등의 산성기인 경우의 염을 들 수 있다.
염기성기인 경우, 염으로서는 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 광산(鑛酸)의 염; 주석산, 개미산, 구연산, 트리클로로초산 및 트리플루오로초산 등의 유기 카본산과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-트리엔술폰산, 메시티렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있다.
또한, 산성기인 경우 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알카리금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 및 알카리토금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아미노, 트리에틸아미노, 트리부틸아미노, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸몰포린, 디에틸아미노, 디시클로헥실아미노, 프로카인, 디벤질아미노, N-벤질-β-페네틸아미노, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아미노 등의 함질소 유기염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기 염 중에서, 바람직하게 일반식[1]의 화합물의 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들수 있다.
본 발명의 대표적 화합물로서는, 예를들면, 다음의 화합물을 들수 있다.
약호 등은 다음의 의미를 갖는다.
Me: 메틸, Et: 에틸, diMe: 디메틸, triMe: 트리메틸, Cbz: 벤질옥시카보닐, cyclopropyl: 시클로프로필, Pyridyl: 피리딜, oxide: 옥시드, diNH2: 디아미노, 추가로, Z에 대해서 괄호안은 피리딜기의 치환기를 표시한다.
No R3R4Z
1. H Me 3-Pyridyl
2. H Me (6-Me), 3-Pyridyl
3. H Me (6-Et), 3-Pyridyl
4. H Me (5-Me), 3-Pyridyl
5. H Me (5-CH2OH), 3-Pyridyl
6. H Me (6-NH2), 3-Pyridyl
7. H Me (5-NH2), 3-Pyridyl
8. H Me (6-OMe), 3-Pyridyl
9. H Me (6-NHMe), 3-Pyridyl
10. H Me (6-NMe2), 3-Pyridyl
11. H Me (6-CH=CH2), 3-Pyridyl
12. H Me (6-Cl), 3-Pyridyl
13. H Me (6-cyclopropyl), 3-Pyridyl
14. H Me (6-SMe), 3-Pyridyl
15. H Me (5,6-diMe), 3-Pyridyl
16. H Me (4,6-diMe), 3-Pyridyl
17. H Me (4,5,6-triMe), 3-Pyridyl
18. H Me (6-Me, 5-Et), 3-Pyridyl
19. H Me (5-Me, 6-NH2), 3-Pyridyl
20. H Me (5-Me, 6-NHMe), 3-Pyridyl
21. H Me (5-Me, 6-NMeEt), 3-Pyridyl
22. H Me (5-Me, 6-NMe2), 3-Pyridyl
23. H Me (5,6-diNH2), 3-Pyridyl
24. H Me (5-Me, 6-CH2NMeCbz), 3-Pyridyl
25. H Me (5-Me, 6-CH2NH2), 3-Pyridyl
26. H Me (5-Me, 6-CH2OH), 3-Pyridyl
27. Me Me 3-Pyridyl
28. Me Me (6-Me), 3-Pyridyl
29. Me Me (6-Et), 3-Pyridyl
30. Me Me (5-Me), 3-Pyridyl
31. Me Me (5-CH2OH), 3-Pyridyl
32. Me Me (6-NH2), 3-Pyridyl
33. Me Me (5-NH2), 3-Pyridyl
34. Me Me (6-OMe), 3-Pyridyl
35. Me Me (6-NHMe), 3-Pyridyl
36. Me Me (6-CH=CH2), 3-Pyridyl
37. Me Me (6-Cl), 3-Pyridyl
38. Me Me (6-cyclopropyl), 3-Pyridyl
39. Me Me (6-SMe), 3-Pyridyl
40. Me Me (5,6-diMe), 3-Pyridyl
41. Me Me (4,6-diMe), 3-Pyridyl
42. Me Me (4,5,6-triMe), 3-Pyridyl
43. Me Me (6-Me, 5-Et), 3-Pyridyl
44. Me Me (5-Me, 6-NH2), 3-Pyridyl
45. Me Me (5-Me, 6-NHMe), 3-Pyridyl
46. Me Me (5-Me, 6-NMeEt), 3-Pyridyl
47. Me Me (5-Me, 6-NMe2), 3-Pyridyl
48. Me Me (5,6-diNH2), 3-Pyridyl
49. Me Me (5-Me, 6-CH2NMeCbz), 3-Pyridyl
50. Me Me (5-Me, 6-CH2NH2), 3-Pyridyl
51. Me Me (5-Me, 6-CH2OH), 3-Pyridyl
52. NH2Me 3-Pyridyl
53. NH2Me (6-Me), 3-Pyridyl
54. NH2Me (6-Et), 3-Pyridyl
55. NH2Me (5-Me), 3-Pyridyl
56. NH2Me (5-CH2OH), 3-Pyridyl
57. NH2Me (6-NH2), 3-Pyridyl
58. NH2Me (5-NH2), 3-Pyridyl
59. NH2Me (6-OMe), 3-Pyridyl
60. NH2Me (6-NHMe), 3-Pyridyl
61. NH2Me (6-CH=CH2), 3-Pyridyl
62. NH2Me (6-Cl), 3-Pyridyl
63. NH2Me (6-cyclopropyl), 3-Pyridyl
64. NH2Me (6-SMe), 3-Pyridyl
65. NH2Me (5,6-diMe), 3-Pyridyl
66. NH2Me (4,6-diMe), 3-Pyridyl
67. NH2Me (4,5,6-triMe), 3-Pyridyl
68. NH2Me (6-Me, 5-Et), 3-Pyridyl
69. NH2Me (5-Me, 6-NH2), 3-Pyridyl
70. NH2Me (5-Me, 6-NHMe), 3-Pyridyl
71. NH2Me (5-Me, 6-NMeEt), 3-Pyridyl
72. NH2Me (5-Me, 6-NMe2), 3-Pyridyl
73. NH2Me (5,6-diNH2), 3-Pyridyl
74. NH2Me (5-Me, 6-CH2NMeCbz), 3-Pyridyl
75. NH2Me (5-Me, 6-CH2NH2), 3-Pyridyl
76. NH2Me (5-Me, 6-CH2OH), 3-Pyridyl
77. H OMe (6-Me), 3-Pyridyl
78. H OMe (5-Me), 3-Pyridyl
79. H OMe (6-NH2), 3-Pyridyl
80. H OMe (5-NH2), 3-Pyridyl
81. H OMe (6-OMe), 3-Pyridyl
82. H OMe (6-NHMe), 3-Pyridyl
83. H OMe (5,6-diMe), 3-Pyridyl
84. H OMe (6-Me, 5-Et), 3-Pyridyl
85. H OMe (5-Me, 6-NH2), 3-Pyridyl
86. H OMe (5-Me, 6-NHMe), 3-Pyridyl
87. H OMe (5-Me, 6-NMe2), 3-Pyridyl
88. H OMe (5,6-diNH2), 3-Pyridyl
89. H OCHF2(6-Me), 3-Pyridyl
90. H OCHF2(5-Me), 3-Pyridyl
91. H OCHF2(6-NH2), 3-Pyridyl
92. H OCHF2(5-NH2), 3-Pyridyl
93. H OCHF2(6-OMe), 3-Pyridyl
94. H OCHF2(6-NHMe), 3-Pyridyl
95. H OCHF2(5,6-diMe), 3-Pyridyl
96. H OCHF2(6-Me, 5-Et), 3-Pyridyl
97. H OCHF2(5-Me, 6-NH2), 3-Pyridyl
98. H OCHF2(5-Me, 6-NHMe), 3-Pyridyl
99. H OCHF2(5-Me, 6-NMe2), 3-Pyridyl
100. H OCHF2(5,6-diNH2), 3-Pyridyl
101. H Me 4-Pyridyl
102. H Me (6-Me), 4-Pyridyl
103. H Me (6-NH2), 4-Pyridyl
104. H Me (6-OMe), 4-Pyridyl
105. H Me (6-NHMe), 4-Pyridyl
106. H Me (6-CH=CH2), 4-Pyridyl
107. H Me (6-Cl), 4-Pyridyl
108. H Me (6-cyclopropyl), 4-Pyridyl
109. H Me (6-SMe), 4-Pyridyl
110. H Me (2,6-diMe), 4-Pyridyl
111. H Me (2-Et,6-Me), 4-Pyridyl
112. H Me (2-CH2OH,6-Me), 4-Pyridyl
113. H Me (2-CH2NH2,6-Me), 4-Pyridyl
114. H Me (2-CH2NHMe,6-NMe2), 4-Pyridyl
115. H Me (2-CH2NMe2,6-Me), 4-Pyridyl
116. Me Me 4-Pyridyl
117. Me Me (6-Me), 4-Pyridyl
118. Me Me (6-NH2), 4-Pyridyl
119. Me Me (6-OMe), 4-Pyridyl
120. Me Me (6-NHMe), 4-Pyridyl
121. Me Me (6-CH=CH2), 4-Pyridyl
122. Me Me (6-Cl), 4-Pyridyl
123. Me Me (6-cyclopropyl), 4-Pyridyl
124. Me Me (6-SMe), 4-Pyridyl
125. Me Me (2,6-diMe), 4-Pyridyl
126. Me Me (2-Et,6-Me), 4-Pyridyl
127. Me Me (2-CH2OH,6-Me), 4-Pyridyl
128. Me Me (2-CH2NH2,6-Me), 4-Pyridyl
129. Me Me (2-CH2NHMe,6-NMe2), 4-Pyridyl
130. Me Me (2-CH2NMe2,6-Me) , 4-Pyridyl
131. NH2Me 4-Pyridyl
132. NH2Me (6-Me), 4-Pyridyl
133. NH2Me (6-NH2), 4-Pyridyl
134. NH2Me (6-OMe), 4-Pyridyl
135. NH2Me (6-NHMe), 4-Pyridyl
136. NH2Me (6-CH=CH2), 4-Pyridyl
137. NH2Me (6-Cl), 4-Pyridyl
138. NH2Me (6-cyclopropyl), 4-Pyridyl
139. NH2Me (6-SMe), 4-Pyridyl
140. NH2Me (2,6-diMe), 4-Pyridyl
141. NH2Me (2-Et,6-Me), 4-Pyridyl
142. NH2Me (2-CH2OH,6-Me), 4-Pyridyl
143. NH2Me (2-CH2NH2,6-Me), 4-Pyridyl
144. NH2Me (2-CH2NHMe,6-NMe2), 4-Pyridyl
145. NH2Me (2-CH2NMe2,6-Me), 4-Pyridyl
146. H OMe (2-NH2), 4-Pyridyl
147. H OMe (6-OMe), 4-Pyridyl
148. H OMe (2,6-diMe), 4-propyl
149. H OCHF2(6-NH2), 4-propyl
150. H OCHF2(6-OMe), 4-propyl
151. H OCHF2(2,6-diMe), 4-propyl
152. H Me 3-propyl-N-oxide
153. H Me 4-Pyridyl-N-oxide
154. H Me (5,6-diMe), 3-propyl-N-oxide
155. H Me (2,6-diMe), 4-propyl-N-oxide
156. Me Me 3-propyl-N-oxide
157. Me Me 4-propyl-N-oxide
158. Me Me (5,6-diMe), 3-propyl-N-oxide
159. Me Me (2,6-diMe), 4-propyl-N-oxide
160. NH2Me 3-propyl-N-oxide
161. NH2Me 4-pyridyl-N-oxide
162. NH2Me (5,6-diMe), 3-propyl-N-oxide
163. NH2Me (2,6-diMe), 4-propyl-N-oxide
본 발명내에서, R2가, 선택적으로 치환된 시클로프로필기; R3가, 수소원자, 선택적으로 치환된 알킬기 또는 선택적으로 보호된 아미노기; R4가 선택적으로 치환된 알킬기 또는 알콕시기; Z가 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시이거나 아미노기로 치환되어진 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일기인 화합물이 바람직하다.
결국, R2가, 시클로프로필기; R3가, 수소원자; 알킬기 또는 아미노기; R4가, 알킬 또는 알콕시기; Z가 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시이거나 아미노기로서 치환된 피리딘-3-일기인 화합물이 바람직하다.
결국, R2가 시클로프로필기; R3가 수소원자, R4가 메틸 또는 메톡시기; Z가 메틸기, 히드록시메틸기, 아미노기, 메틸아미노기이거나 디메틸아미노기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 피리딘-3-일기인 화합물이 바람직하다.
또한, 일반식[1]의 화합물이거나 그의 염에 있어서, 이성체(예를들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)이 존재하는 경우, 본 발명은, 그것들의 이성체를 포함하고 또한 용매화물, 수화물 및 각종 형상의 결정을 포함하는 것이다.
다음, 본 발명 화합물의 제조법에 대해서 설명한다.
본 발명 화합물은, 예를들면, 다음에 나타낸 제조법에 따라서 합성하는 것이 가능하다.
「식중, R1, R2, R3, R4및 Z는, 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타내며, R5및 R6는, 동일하거나 다른 것으로, 수소원자, 알킬기이거나 R5및 R6는 동일하게 형성된 붕소원자를 함유하는 환을; R7은, 알킬기를; R8는 알킬기를; Y는 할로겐원자 또는 트리알킬시릴옥시기를; X는 탈리기; A1k는, 알킬기를; X1은 할로겐원자를; R1a는 R1과 동일한 카르복실보호기를 나타낸다」
탈리기로서는, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자,메틸술포닐옥시기, 트리플루오로메틸술포닐옥시기 및 p-플루오로페닐술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
트리알킬시릴옥시기로서는, 트리메틸시릴옥시 및 트리에틸시릴옥시 등의 트리C1-5알킬시릴옥시기를 들 수 있다.
R5및 R6가 동일하게 형성되어 붕소원자를 함유하는 환으로서, 상기 환을 형성하는 이항원자로서는 산소원자 및 질소원자로부터 선택된 하나 이상의 이항원자를 함유하는 5원 ∼ 8원환 또는 그것들의 축합환, 예를들면, 1,3,2-디옥사보로란, 1,3,2-디옥사보리난, 4H-디히드로-1,3,5,2-디옥사아다보린, 1,3,5,2-트리키사보난, 1,3,6,2-트리옥사보로칸 및 1,3,6,2-디옥사아다보로칸 등을 들 수 있다.
일반식[1a] 및 [1b]의 화합물은 염으로 하는 것도 가능하며, 그의 염으로서는 일반식[1]의 화합물로 설명한 것과 동일한 형태의 염을 들 수 있다.
[제조법 1]
(1-a)일반식[1]의 화합물은 산화은의 존재하 또는 부존재하에, 팔라듐 촉매를 사용해서 일반식[2a]의 화합물과 일반식[3a]의 화합물을 커플링반응으로 처리하거나 또는 일반식[2b]의 화합물과 일반식[4]의 화합물을 커플링반응으로 처리하는 것에 의해 얻어질 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 촉매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를들면 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로프란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류; 아세트니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N.N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리딘 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고 또한 바람직하게는 그것들을 배합해서 사용한다.
이 반응에서 사용되어진 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐 활성탄소 및 흑팔라듐 등의 금속팔라듐; 염화팔라듐 등의 무기팔라듐 주석산 팔라듐 등의 유기팔라듐염; 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ)클로라이드 등의 유기팔라듐 착체를 들 수 있다.
팔라듐 촉매의 사용량은 일반식[2a] 또는 [2b]의 화합물에 대해서는, 0.00001 배 몰 이상이면 좋고, 바람직하게는 0.001 ∼ 0.05배 몰이다.
이 반응에서 산화은을 사용하는 경우, 그 사용량은 일반식[2a] 또는 [2b]의화합물에 대해서 바람직하게는 등몰 이상이고 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10배몰이다.
일반식[3a]의 유기주석 화합물의 사용량은 일반식[2a]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 더욱 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0배 몰이다.
또한 일반식[4]의 화합물의 사용량은 일반식[2b]의 화합물에 대해서 동일한 몰 이상이면 좋고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0배 몰이다.
이 커플링반응은 통상, 불활성기체(예를들면 아르곤, 질소) 분위기하에서 50 ∼ 170℃로 1분 ∼ 24시간 실시하면 좋다.
(1-b)별법으로해서 일반식[1]의 화합물은 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매 또는 니켈촉매를 사용해서, 일반식[2a]의 화합물과 일반식[3b]의 화합물을 커플링반응 처리하여 얻어질 수 있다.
이 반응에 사용되어진 촉매로서는 반응에 악영향을 미치지않은 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를들면, 물, 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알콜류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌방향족탄화수소류; 염화메틸, 클로로포룸 및 디클로로에탄 등의 할로겐 탄화수소류; 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류; 초산에틸 및 초산부틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세트니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고 바람직하게는 이것들을 배합해서 사용한다.
이 반응에서 바라는 바에 따라 사용되어진 염기로서는 예를들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산삼칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화칼륨, 불화나트륨 및 트리에틸아민 등을 들 수 있고, 염기의 사용량은 일반식[2a]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고 더욱 바람직하게는 2 ∼ 5배 몰이다.
이 반응에서 사용되어진 팔라듐 촉매로서는, 전술한(1-a)에서 설명한 것과 동일한 형태의 촉매를 들 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 니켈촉매로서는 예를들면, 비스(디페닐포스피노)에탄니켈(Ⅱ) 클로라이드, 비스(디페닐포스피노)프로판니켈(Ⅱ)클로라이드, 비스(디페닐포스피노)부탄니켈(Ⅱ)클로라이드, 비스(트리페닐포스피노)니켈(Ⅱ)클로라이드 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센니켈(Ⅱ)클로라이드 등의 유기니켈 착제를 들 수 있다.
이 반응에서 일반식[3b] 화합물의 사용량은 일반식[2a]의 화합물에 대해서 바람직하게는 등몰이상이고, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 1.5배몰이다.
팔라듐 촉매 또는 니켈촉매의 사용량은 일반식[2a]의 화합물에 대해서 각각, 바람직하게는 0.00001배몰 이상이고, 더욱 바람직하게는, 0.001 ∼ 0.05배몰이다.
이 커플링반응은, 통상, 바람직하게 불활성기체(예를들면, 아르콘, 질소) 분위기하, 50∼ 170℃에서, 1분 ∼ 24시간 실시한다.
[제조법 2]
(2-a)일반식[7]의 화합물은 일반식[5]의 화합물에, 무수초산중, 오르토기산메틸 또는 오르토기산에틸 등의 오르토에스테르를 반응시킨 후, 일반식[6]의 화합물을 반응시킨 것에 의해 얻어질 수 있다. 일반식[5]의 화합물은 저널· 오브· 메디시널· 케미스트리-(J.Med.Chem)[제 336권, 제 1580-1596p , 1993년]에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
그것들의 반응에 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 예를들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알콜류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이것들의 용매는, 배합해서 사용한다.
이 반응에 있어서 오르토에스테르의 사용량은, 일반식[5]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고 더욱 바람직하게는 1∼10배 몰이다.
이 반응은, 통상, 0 ∼ 150℃, 바람직하게는, 50 ∼150℃로, 20분 ∼ 50시간 실시한다.
이어서, 반응에 있어서, 일반식[6]의 화합물의 사용량은, 일반식[5]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 통상, 0 ∼ 100℃, 더욱 바람직하게는, 10 ∼ 60℃으로 20분 ∼ 30시간 실시한다.
(2-b) 별법으로서, 일반식[7]의 화합물은, 일반식[5]의 화합물에, 무수초산 등의 산무수물의 존재하 또는 부존재하에서, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 또는 N,N-디메틸포름아미드디에틸아세탈 등의 아세탈을 반응시킨 후, 일반식[6]의 화합물을 반응시킨 것에 의해 얻어질 수 있다.
이것들의 반응에 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만 구체적으로는 전술한(2-a)에서 기술했던 것과 동일한 형태의 용매를 들 수 있다.
아세탈의 사용량은 일반식[5]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 더욱 바람직하게는, 1 ∼ 5배몰이다.
산무수물의 사용량은, 일반식[5]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10배몰이다.
이 반응은, 통상, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃, 더욱 바람직하게는, 20 ∼ 85℃로, 20분 ∼ 50시간 실시한다.
계속해서 반응에 있어서, 일반식[6]의 화합물의 사용량은, 일반식[5]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 통상, 0 ∼ 100℃이고, 더욱 바람직하게는, 10 ∼ 60℃ 이고 바람직하게는 20분 ∼ 30시간 실시한다.
(2-c)일반식[1a]의 화합물은, 일반식[7]의 화합물을, 불화염이나 염기의 존재하 또는 부존재하에서 개환반응처리하는 것에 의해 얻어질 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매라면 특별히 한정되지는 않지만, 예를들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디옥산, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 등을 들 수 있고 바람직하게는 이들 용매를 배합해서 사용한다.
이 반응에서 바라는 바에 의해 사용되어진 불화염으로서는, 예를들면, 불화나트륨 및 불화칼륨 등을 들 수 있다. 또한, 바라는 바에 의해 사용되어진 염기로서는, 예를들면, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 칼륨tert-부톡시드 및 수소화나트륨 등을 들 수 있다.
불화염 및 염기의 사용량은, 일반식[7]의 화합물에 대해서, 각각, 등몰이상이면 바람직하고 더욱 바람직하게는, 1.0 ∼ 3.0배몰이다.
이 반응은, 통상, 0∼180℃로, 5분∼30시간 실시하면 바람직하다.
[제조법 3]
(3-a)일반식[8]의 화합물에, 염기의 존재하, Y가 할로겐원자인 일반식[9]의 화합물을 반응시키지만, 또는 일반식[8]의 화합물에 산의 존재하, Y가 트리알킬시릴옥시기인 일반식[9]의 화합물을 반응시킨 것에 의해 일반식[10]의 화합물을 얻을 수 있다.
이들 반응에 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, Y가 할로겐원자인 경우는, 예를들면 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐탄화수소류; 펩탄 및 헥산 등의 지방족 탄화수소류를 들 수 있다.
또한, Y가 트리알킬시릴옥시기의 경우는, 예를들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, n-헥사놀 및 시클로프로판올 등의 알콜류를 들 수 있다.
이반응에 사용되어진 염기로서는, 예를들면, 트리에틸아민 등의 트리알킬아민을 들 수 있다.
이 반응에 사용되어진 산으로서는, 예를들면, 개미산, 초산, 프로피온산, 젖산, 안식향산, 토루이루산, 프탈산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산 등의 유기산; 및 염산, 황산 및 인산 등의 무기산을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[8]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 더욱 바람직하게는, 1 ∼ 5배몰이다.
산의 사용량은, 일반식[8]의 화합물에 대해서, 0.005∼50배몰, 바람직하게는 0.1∼20배몰이다.
일반식[9]의 화합물의 사용량은, 일반식[8]의 화합물에 대해서, 1.0 ∼ 2.0배몰, 바람직하게는 1.0∼1.3배몰이다.
이들의 반응은, 통상, 불활성기체 예를들면(아르곤, 질소) 분위기하, -20 ∼100℃, 바람직하게는, 20 ∼ 90℃로, 0.5 ∼ 24시간 실시한다.
또한, 일반식[10]의 화합물은, 단리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
또한, 일반식[9]의 화합물은 오가닉·신테이즈(organic synthesis), [제 63권, 제 147쪽, 1985년] 및 저널 오브 자 케미탈소사이어티, 케미칼, 커뮤니케이션 (J.Chem., Soc., Chem. Commun)[제 897쪽, 1987년] 등에 기재된 방법 또는 그것들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
(3-b)일반식[10]의 화합물에 환원반응 처리함에 의해 일반식[11]의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않은 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를들면, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸에테르 및 테트라에틸렌글리콜디메틸렌에테르 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류; 및 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알콜류 등을 들 수 있고, 이것들의 용매는 바람직하게는 배합해서 사용한다.
이 반응에 사용되어진 환원제로서는, 예를들면, 삼불화붕소에테르 착제 및 삼불화붕소테트라히드로푸란착제 등의 삼불화붕소의 존재하, 수소화붕소나트륨; 금속할로겐화물의 존재하, 수소화붕소나트륨; 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 등의 수소화알루미늄착화합물 등을 들 수 있다.
환원반응에 사용되는 금속할로겐화물로서는, 염화알루미늄, 염화철(Ⅲ), 염화아연, 염화코발트(Ⅱ), 염화백금(Ⅱ), 염화루테늄(Ⅱ), 염화로듐(Ⅱ), 염화팔라듐(Ⅱ), 염화디루코늄(Ⅳ), 염화칼슘 및 염화리튬 등을 들 수 있다.
또한, 환원반응으로서, 바람직하게는 팔라듐 활성탄소 등의 금속팔라듐을 사용한 접촉 환원을 행한다.
환원제의 사용량은, 환원제의 종류에 따라 상이하지만, 예를들면, 수소화붕소나트륨의 경우는 일반식[10]의 화합물에 대해서, 등몰 이상, 바람직하게는, 1.0 ∼ 2.5배몰이다.
삼불화붕소에테르착제 및 삼불화붕소테트라히드로푸란착제의 사용량은, 일반식[10]의 화합물에 대해서 등몰 이상, 바람직하게는, 1.3 ∼ 3.3배몰이다.
이 반응은 통상 -20∼100℃, 바람직하게는, -5 ∼ 80℃로, 2 ∼ 10시간 실시한다.
(3-c) 일반식[13]의 화합물은, 용매의 존재 또는 부존재하에, 일반식[11]의 화합물에, 일반식[12]의 화합물을 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다.
이 반응에서 바라는 바에 의해서 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로브롬 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이것들 용매는 혼합해서 사용한다.
일반식[12] 화합물의 사용량은, 일반식[11]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10배몰이다.
이 반응은, 바람직하게는, 50∼150℃로, 20분 ∼ 50시간 실시한다.
또한, 일반식[13]의 화합물 또는 그의 염은, 단리하지 않고 다음의 반응에 이용할 수 있다.
(3-d)일반식[1b]의 화합물 또는 그의 염은, 용매의 존재하 또는 부존재하에, 일반식[13]의 화합물을, 개환반응처리하여 얻을 수 있다.
개환반응은, 개환제의 존재 또는 부존재하에서 바람직하게는 가열하는 것에 의해 행하지며, 이 반응에서 사용되어지는 개환제로서는, 예를들면, 폴리인산, 폴리인산에스테르, 오산화인 및 농축산 등의 개환제를 들 수 있다.
개환제의 부존재하에서 가열을 행하는 경우, 바라는 바에 의해 사용되어지는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지않는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를들면, 비페닐, 디페닐에테르, o-디클로로벤젠 및 디부틸프탈레이트 등의 고비점불활성용매를 들 수 있고 바람직하게는 이것들을 혼합해서 사용한다. 그래서, 이 반응은 통상, 50∼260℃에서, 1분∼50시간, 바람직하게는, 100∼260℃에서, 10분∼30시간 실시한다.
또한, 개환제의 존재하에 가열하는 경우에 바라는 바에 의해서 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 개환제로서 폴리인산, 폴리인산에스테르 또는 오산화인 등을 사용하는 경우에는, 예를들면 벤젠, 디옥산 및 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 개환제로서 농축산 등을 사용하는 경우에는, 예를들면, 무수초산 및 초산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이것들의 용매를 혼합해서 사용한다.
개환제의 사용량은, 일반식[13]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 더욱 바람직하게는, 1∼10배몰이다.
그리고, 이 반응은 통상, 바람직하게는 50∼260℃에서, 1분 ∼ 50시간, 더욱 바람직하게는 50 ∼ 140℃에서 10분 ∼ 3시간 실시한다.
이와같이 해서 얻어진 일반식[1], [1a], [1b]의 화합물을, 예를들면, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 또는 가수분해 등의 자체 공지의 반응처리하는 것에 의해, 또는 그것들을 적절하게 조합시키는 것에 의해, 다른 일반식[1]의 화합물을 유도할 수 있다.
또한, 상기의 방법으로 얻어진 일반식[1]의 화합물 또는 그의 염은, 유출, 정출 및/또는 컬럼크로마토그래피 등의 상법에 의해서 단리정제할 수 있다.
이어서, 본 발명 화합물을 제조하기 위해 원료인 일반식[2a], [2b], [5] 및 [8]의 화합물의 제조법에 대해서 설명한다.
일반식[2a] 및 [2b]의 화합물은 예를 들면, 국제공개번호 W096/05192 및 특원평8-47936 등에 기재 방법 또는 그것들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한 이하의 방법에 의해 얻어질 수 있다.
「식중, R1,R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A1k, X, Y 및 Z는 상술한 것과 동일한 의미를 나타낸다」
[제조법A]
일반식[16]의 화합물은 일반식[14]의 화합물을 사용하고, 저널· 오브· 자·아메리칸.케미칼소사이어티(J.Am.Chem.Soc.)[제118권, 제 7215-7216쪽, 1996년], 저널·오브·자·아메리칸·케미칼소사이어티(J.Am.Chem.Soc.)[제118권, 제7217-7218쪽, 1996년], 테트라헤드론·레터즈(Tetra hedron Letters)[제37권, 제4463-4466쪽, 1996년], 테트라헤드론·레터즈(Tetrahedron Letters)[제38권, 제2073-2074쪽, 1997년], 테트라헤드론·레터즈(TetrahedronLetters)[제36권, 제3609-3612쪽, 1995년], 저널·오브·오가닉·케미스트리(J.org.Chem.)[제61권, 제1133-1135쪽, 1996년] 등에 기재된 방법 또는 그것들에 준하는 방법, 구체적으로는, 예를들면, 이하의 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식[16]의 화합물은, 팔라듐 촉매, 염기 및 배위자의 존재하, 일반식[14]의 화합물과 일반식[15]의 화합물을 커플링반응 처리하는 것에 의해 얻어질 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 촉매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지는 않지만 예를들면 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류; 아세트니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고 또한 이들의 용매는 바람직하게는 혼합해서 사용한다.
이 반응에서 사용되어진 팔라듐 촉매로서는, 예를들면, 팔라듐의 활성탄소 및 흑팔라듐 등의 금속 팔라듐; 염화팔라듐 등의 무기 팔라듐염; 초산 팔라듐 등의 유기팔라듐염; 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)크로이드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 및 1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ)클로라이드 등의 유기 팔라듐착제를 들 수 있다.
팔라듐촉매의 사용량은, 일반식[14]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 0.00001배 몰이상이고, 더욱 바람직하게는, 0.001 ∼ 0.05배 몰이다.
이 반응에서 사용되어진 염기로서는, 예를들면, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
이 반응에 있어서, 염기의 사용량은, 일반식[14]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 5배몰이다.
이 반응에서 사용되어진 배위자로서는, 예를들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸, 트리(오르토토릴)포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠, 1,2-비스(디페닐포스피노)에틸렌 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등을 들 수 있다.
이 반응에 있어서, 배위자의 사용량은, 일반식[14]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 0.00001배몰 이상이고, 더욱 바람직하게는 0.001∼0.05배몰이다.
일반식[15]의 화합물에 사용량은, 일반식[14]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 1.0∼1.5배몰이다.
이 커플링반응은, 통상, 불활성 기체(예를들면, 아르곤, 질소) 분위기하에서 50∼ 170℃로, 바람직하게는 1분∼24시간 실시한다.
별도의 방법으로 일반식[16]의 화합물은, 일반식[20]의 화합물을 환원반응 처리하는 것에 의해 제조할 수 있다.
이 환원반응으로 사용되어진 촉매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한되지는 않지만, 예를들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 아콜류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세트니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류, 및 물 등을 들 수 있고, 이것들의 용매는 바람직하게는 혼합해서 사용한다.
이 반응에서 사용되어진 환원제로서는, 예를들면, 리튬, 나트륨 및 칼륨 등의 알카리금속; 마그네슘 및 칼륨 등의 알카리토금속; 아연; 알루미늄, 크롬, 티탄, 철, 코발트, 백금, 로듐, 팔라듐, 루테늄, 사마륨 및 세렌히드로세파이트나트륨 등의 금속염; 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화스토리알킬알루미늄, 수소화주석화합물 및 히드로실란 등의금속수소화물; 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화붕소칼륨 및 수소화붕소칼슘 등의 수소화붕소착화합물; 수소화알루미늄리튬 등의 수소화알루미늄착화물; 및 보란 및 알킬보란 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되어진 환원제의 사용량은, 환원제의 종류에 따라 다르지만, 예를들면, 수소화붕소착화합물의 경우, 일반식[20]의 화합물에 대해서 바람직하게는 0.25배몰 이상이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0배몰이다.
이 환원반응은, 통상 -20 ∼ 120℃, 바람직하게는 0∼80℃에서, 10분 ∼ 24시간 실시한다.
또한, 일반식[20]의 화합물은, 일반식[18]의 화합물을 통상의 환원반응 처리하여, 일반식[19]로 한 후 산의 존재하, 일반식[9]의 화합물을 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다.
이 반응에 사용하는 용매로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, n-헥산올, 시클로펜탄올 및 시클로헥산올 등의 알콜류를 들 수 있고 바람직하게는 이것들은 혼합해서 사용한다.
이 반응에 사용되어진 산으로서는, 예를들면, 개미산, 초산, 프로피온산 및 젖산 등의 지방족카본산; 안식향산, 톨루일산 및 프탈산 등의 방향족카본산; 메탄술폰산 등의 지방족술폰산; 및 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산 등의 방향족술폰산 등의 유기산 및 염산, 황산 및 인산 등의 무기산을 들 수 있다.
산의 사용량은, 일반식[19]의 화합물로 대해서, 바람직하게는 0.005배몰 이상이고, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 20배몰이다.
일반식[9]의 화합물의 사용량은, 일반식[19]의 화합물 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 더욱 바람직하게는 1.0 ∼ 1.3배몰이다.
이 반응은, 통상 0 ∼ 120℃, 바람직하게는 20 ∼ 100℃에서, 바람직하게는 10분 ∼ 24시간 실시한다.
일반식[17]의 화합물은, 용매의 존재나 부존재하에서, 일반식[16]의 화합물에, 일반식[12]의 화합물, 예를들면, 에톡시메틸렌마론산디에틸 등의 알콕시메틸렌마론산디알킬에스테르류를 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다.
이 반응에서 바라는 바에 의해서 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않지만, 예를들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포룸 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 또한 그것들의 용매는 바람직하게는 혼합해서 사용한다.
알콕시메틸렌마론산디알킬에스테르류의 사용량은, 일반식[16]의 화합물에 대하여, 바람직하게는 등몰 이상이고 더욱 바람직하게는 1 ∼10배몰이다.
이 반응은, 바람직하게는 50 ∼ 150℃에서, 20분 ∼ 50시간 실시한다.
또한 일반식[17]의 화합물은, 단리하지 않고 다음의 반응에 사용될 수 있다.
(A-a)일반식[2a]의 화합물은, 용매의 존재하 또는 부존재하에, 일반식[17]의 화합물을 가열반응처리하는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서 바라는 바대로 사용한 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한되지는 않지만, 예를들면, 비페닐, 디페닐에테르, 오루토디클로로벤젠 및 디부틸프탈레이트 등의 고비점 불활성 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 이것들을 혼합해서 사용한다.
이반응은 통상, 50 ∼ 260℃에서 1분∼50시간, 바람직하게는, 10분∼3시간으로, 100 ∼260℃에서 실시한다.
(A-b) 또한 일반식[2a]의 화합물은, 용매의 존재하 또는 부존재하, 일반식 [17]의 화합물을 개환제 존재하에 가열반응 처리하는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 개환제로서는, 예를들면, 폴리인산, 폴리인산에스테르, 오산화인 및 농축산 등의 개환제를 들 수 있다.
이 반응에서 바라는 바에 의해 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지않는 것이면 특별히 제한되지는 않지만, 상기(A-a)에서 예시한 용매를 가하고, 개환제로서는 폴리인산, 폴리인산에스테르 또는 오산화인 등을 사용하는 경우에는, 예를들면, 벤젠, 디옥산 및 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 개환제로서 농축산 등을 사용하는 경우에는 예를들면, 무수초산 및 초산 등을 들 수 있다. 이것들 사용되어진 용매는, 바람직하게는 혼합해서 사용한다.
개환제의 사용량은, 일반식[17]의 화합물에 대해서 바람직하게는 등몰 이상이고, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10배몰이다.
이 반응은, 통상, 50∼260℃에서, 1분 ∼ 50시간, 바람직하게는, 50 ∼ 140℃, 10분 ∼ 3시간 실시한다.
또한, 이 반응에 있어서는, 에스테르기의 가수분해 반응도 동시에 진행하고, 일반식[2a]의 화합물에 있어서, R1이 수소원자인 화합물을 직접 얻을 수 있다.
일반식[2b]의 화합물은, 팔라듐 촉매를 사용해서 일반식[2a]의 화합물로 헥사알킬디스타난을 커플링 반응 처리하는 것에 의해 얻을 수 있다.
헥사알킬디스타난으로서는 헥사부틸디스타난 등을 들 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한되지는 않지만, 예를들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류; 아세트니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리딘 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 또한 이것들의 용매는, 바람직하게는 혼합해서 사용한다.
이 반응에서 사용되어진 팔라듐촉매로서는, 예를들면, 팔라듐 활성탄소 및 흑팔라듐 등의 금속팔라듐; 염화팔라듐 등의 무기 팔라듐염 초산팔라듐 등의 유기 팔라듐염; 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (Ⅱ)클로라이드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐9Ⅱ)클로라이드 등의 유기팔라듐 착제를 들 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 팔라듐 촉매의 사용량은, 일반식[2a]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 0.00001배 몰 이상이고, 바람직하게는, 0.001∼0.05배몰이다.
이 반응에서 사용되어진 헥사알킬디스타난의 사용량은, 일반식[2a]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 더욱 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0배몰이다.
이 커플링반응은, 통상 불활성기체(예를들면, 아르곤, 질소) 분위기하, 50 ∼ 170℃에서, 바람직하게는 1분∼24시간 실시한다.
(A-c)일반식[21]의 화합물은, 일반식[18]의 화합물과 일반식[3b]을, 염기의존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매를 이용해서 커플링반응 처리하여 얻어질 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지않는 것이면 특별히 제한되지는 않지만, 예를들면, 물; 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알콜류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란. 아니솔, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류; 초산에틸 및 초산부틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세트니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 이것들의 용매는 바람직하게는 혼합해서 사용한다.
이 반응에서 바라는 바에 의해 사용되어진 염기로서는, 예를들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산삼칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화칼륨, 불화나트륨 및 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 팔라듐 촉매로서는, 예를들면, 팔라듐 활성탄소 및 흑팔라듐 등의 금속팔라듐; 염화팔라듐 등의 무기팔라듐염; 초산팔라듐 등의 유기팔라듐염; 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ)클로라이드 등의 유기팔라듐 착제를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[18]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰이상이고 더욱 바람직하게는 2 ∼ 5배몰이다.
팔라듐 촉매의 사용량은, 일반식[18]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 0.00001배몰 이상이고 더욱 바람직하게는, 0.001∼0.005배몰이다.
일반식[3b]의 화합물에 사용량은, 일반식[18]의 화합물에 대해서 바람직하게는 등몰 이상이고 더욱 바람직하게는, 1.0∼1.5배몰이다.
이 커플링반응은, 통상, 불활성기체(예를들면, 아르곤, 질소)분위기하, 50∼170℃에서, 바람직하게는 1분∼24시간 실시한다.
(A-d)일반식[21]의 화합물을 환원반응 처리하는 것에 의해 일반식[8]의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한되지는 않지만, 예를들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알콜류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류; 아세트니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸슬폭시드 등의 슬폭시드류; 및 물 등을 들 수 있고, 이것들의 용매는 바람직하게는 혼합해서 사용한다.
이 반응에서 사용되어진 환원제로서는, 예를들면, 아연, 알루미늄, 철 및 주석 등의 금속 및 그것들의 금속염; 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리듐, 수소화붕소칼륨 및 수소화붕소칼슘 등의 수소화붕소착화합물 등을 들 수 있다. 이제 환원제로서는 철을 이용하는 경우, 반응촉진제로서는 염화암모늄을 사용할 수 있다.
또한 환원반응에서는, 바람직하게는 팔라듐 활성탄소 등의 금속팔라듐을 사용하는 접촉환원을 행한다.
환원제의 사용량은, 환원제의 종류에 따라 상이하지만, 일반식[21]의 화합물에 대해서 등몰 이상, 바람직하게는 1 ∼ 5배몰이다.
또한, 반응촉진제의 사용량은, 일반식[21]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 0.1∼3배몰이다.
이 반응은, 통상, -20∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃이고, 바람직하게는 10분∼24시간 실시한다.
(A-e) 일반식[8]의 화합물은, 일반식[19]의 화합물과 일반식[3b]의 화합물을, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 팔라듐촉매 또는 니켈촉매를 사용해서 커플링반응처리하는 것에 의해 얻어질 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 촉매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를들면, 물, 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알콜류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀루솔브 등의 에테르류; 초산에틸 및 초산부틸 등의 에스테르류; 아세톤 및 에틸에틸케톤 등의 케톤류; 아세트니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고 이것들의 용매는 바람직하게는 혼합해서 사용한다.
이 반응에서 바라는 바에 의해 사용되어진 염기로서는, 예를들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산삼칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화칼륨, 불화나트륨 및 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 팔라듐촉매로서는 예를들면, 초산팔라듐 등의 유기팔라듐염; 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 및 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센팔라듐(Ⅱ)클로라이드 등의 유기팔라듐착제를 들 수 있다.
이 반응에서 사용되어진 니켈촉매로서는, 예를들면, 비스(디페닐포스피노)에탄니켈(Ⅱ)클로라이드, 비스(디페닐포스피노)프로판니켈(Ⅱ)클로라이드, 비스(디페닐포스피노)부탄니켈(Ⅱ)클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)니켈(Ⅱ)클로라이드 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센니켈(Ⅱ)클로라이드 등의 유기니켈 착제를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[19]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 등몰 이상이고, 더욱 바람직하게는, 2 ∼ 5배몰이다.
팔라듐촉매 또는 니켈촉매의 사용량은, 일반식[19]의 화합물에 대해서, 바람직하게는 각각, 0.00001배몰 이상이고 더욱 바람직하게는, 0.001∼0.05배몰이다.
일반식[3b]의 화합물의 사용량은, 일반식[19]에 대해서, 바람직하게는 등몰이상이고, 더욱 바람직하게는 1.0∼1.5배몰이다.
이 커플링반응은, 통상 불활성기체(예를들면, 아르곤, 질소)분위기하, 50∼170℃에서, 바람직하게는 1분∼24시간 실시한다.
일반식[3b]의 화합물은, 할로겐복소환을 붕산화반응 처리하는 것에 의해 제조할 수 있다.
이 반응은, 예를들면, 제 4 판 실험화학강좌, [제24권, 제61-91쪽, 1992년) 및 저널·오브·오가닉·케미스트리(J.Org.Chem), [제58권, 제2201-2208쪽, 1993년] 등에 기재방법 또는 바람직하게는 그것에 준하는 방법으로 실시한다.
또한, 일반식[3a] 및[4]의 화합물은, 예를들면, 대유기화학16[Ⅲ], 1(1969), 신실험화학강좌14[Ⅳ], 제 2056(1978) 등에 기재한 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기의 제조법에 있어서, 일반식[1a], [2a], [2b], [3a], [3b], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [13], [14, [15] ,[16, [17], [18], [19], [20] 및 [21]의 화합물은, 그들 염을 사용할 수 있고, 그 염으로서는 일반식[1]의 화합물의 염으로 설명한 것과 동일한 형태의 염을 들 수 있다.
또한, 상기의 제조법에 있어서, 일반식[2a], [2b], [3a], [3b], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20] 및 [21]의 화합물에 있어서, 이성체(예를들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)이 존재하는 경우, 이들 이성체도 사용할 수 있고, 또한 용매화물, 수화물 및 여러가지 형상의 결정 역시 사용할 수 있다.
또한, 일반식[1a], [1b], [2a], [2b], [3a], [3b], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20] 및 [21]의 화합물에 있어서, 아미노기, 히드록실기 또는 카르복실기를 갖는 화합물은, 미리 이것들의 기를 통상의 보호기에 보호시켜두고, 반응 후, 자체 공지의 방법으로 그것들의 보호기를 탈리할 수 있다.
본 발명 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 바람직하게는 통상 제제화에 사용하는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제보조제를 적절하게 혼합하고, 이들은 상법에 따라, 정제, 캡슐제, 분말제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 비경구 특히, 점막투여약제, 외용제로서 조제하는 것이 적당하다. 또한 투여방법, 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적절하게 선택할 수 있고 통상 성인에 대해서는 경구 또는 비경구(예를들면, 주사, 점적 및 직장부위로의 투여 등)적 투여에 의하여, 바람직하게 1일 0.1 ∼ 100mg/kg을 1회부터 수회 분할해서 투여한다.
다음에, 본 발명에 대표적 화합물에 대해서 약리작용을 설명한다.
[시험화합물]
a: 1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
b: 1-시클로프로필-7-(2-히드록시메틸-6-메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
c: 1-시클로프로필-7-(6-메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
d: 1-시클로프로필-8-메틸-7-[5-메틸-6-(메틸아미노)-3-피리딜]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
e: 7-(6-아미노-5-메틸-3-피리딜)-1-시클로프로필-8-(디플루오로메톡시)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
f: 7-(6-아미노-5-메틸-3-피리딜)-1-시클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
g; 7-(6-아미노-5-메틸-3-피리딜)-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
h: 7-(6-아미노-3-피리딜)-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
i: 1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-5,8-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
j; 5-아미노-1-시클로프로필-7-(5,6-디메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
k(대조):(±)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시-1-피페리디닐)-5-메틸-1-옥소-1-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리딘-2-카본산
[일반명:나디프록사신]
항균작용
[시험방법 1]
프로피오니 박테리움·아크네스(P.acnes JCM6425)의 약제감수성의 측정은, 일본화학요법학회표준법[케모세라피(CHEMOTHERAPY), 제 41권, 제2호, 제 183∼189쪽(1993년)]에 따랐다. 즉, 35℃에서 2일간 배양한 변법 GAM 한천(GAM agar, modified "Nissui") [일수제약사제] 배양상의 피험균체를 변법 GAM부용(GAM broth, modified "Nissui")[일수제약사제]에 1McFarand가 되도록 현탁시키고, 이 균액을 동배지에 5배로 희석시켜 접종용균액으로 하였다. 이 균액을 2배희석계열의 약제를 함유하는 변법 GAM 부용 100㎕를 분주한 마이크로플레이트의 최종균량이 105CFU/웰이 되도록 접종하고, 혐기배양장치(Forma Scientific anaerobic system:model 1024)내에서 35℃, 2일간 배양하였다. 육안관찰에서 균의 발육이 저지당한 최소농도를 MIC(㎍/mL)로 하였다. 결과를 표 1에 나타냈다.
a b c d e f g h i j k
0.0156 0.0313 0.0313 0.0313 0.0625 0.0313 0.0078 0.0156 0.0313 0.0156 0.25
[시험방법 2]
[시험방법]
일본화학치료법학회표준법[케모테라피(CHEMOTHERAPY), 제 29권, 제 1호, 제76-79쪽(1981년)]에 따라서, 황색포도상구균(S.aureus F-1924)를 뮬러힌톤·브로스(Muellker hinton broth)[디프코(Difco)사제]로 37℃, 20시간 배양하고, 균량을 106개/플레이트(108개/mL)로 조정한 균액 1백금이를, 시험화합물을 함유하는 뮬러힌톤아가(Mueller Hinton agar)배지[디프코(Difco)사제]에 접종하고, 37℃에서 20시간 배양한 후 균의 발육 유무를 관찰하고, 균의 발육이 저지당한 최소농도를 가지고 MIC(㎍/mL)로 그 결과를 표 2에 나타냈다.
a b c d e f g h i j k
0.2 0.39 0.39 0.2 0.78 0.39 0.1 0.1 0.2 0.39 1.56
[시험방법 3]
[소핵시험]
독성시험강좌 12(지인서관, 1991년) 제 147-153쪽에 준해서, ddy계 웅성마우스를 사용하고 소핵시험을 행하였다. 그 결과, (a), (c), (d) 및 (g)는, 500mg/kg, 복강내 투여시에 음성이였다.
[시험방법 4]
[급성독성]
ddy계 웅성 마우스 3마리에 (a), (c), (d) 및 (g)를 500mg/kg 복강내 투여했지만 사망예는 없었다.
다음에, 본 발명을 참고예 및 실시예를 들어서 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되어진 것은 아니다. 추가로, 용리액에 있어서, 배합비는 전부 용량비이고, 또한 컬럼크로마토그래피에 있어서, 담체는, 실리카겔 60, No. 7734(메루쿠사제)를 사용하였다.
참고예 1
2,6-디브로모톨루엔 12.24g을 톨루엔 120mL에 용해하고 이것에 시클로프로필아민 2.49g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 0.45g, (S)-(-)-2, 2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 0.91g 및 나트륨tert-부톡시드 6.12g을 순차적으로 가하였다. 이 용액을 아르곤 분위기하에서, 80℃로 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각한 후, 얼음물 210mL 및 초산에테르 60mL를 가하였다. 6mol/mL 염산으로 pH 1로 조정하고 불용물을 여과하여 제거한 후 유기층을 분리하여 취하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[헥산:톨루엔=2:1]에서 정제하면, 담황색 유상의 N-시클로프로필-3-브로모-2-메틸아닐린 9.31g을 얻었다.
IR(니토)cm-1:3420
NMR(CDCl3) δ값: 0.4-0.9(4H,m), 2.19(3H,s), 2.3-2.6(1H,m),
3.9-4.3 (1H,m), 6.7-7.2(3H, brs)
동일하게 해서, 이하의 화합물을 얻었다.
·N-시클로프로필-3-브로모-2,5-디메틸아닐린
NMR(CDCl3) δ값: 0.4-0.9(4H,m), 2.1-2.6(7H,m), 3.9-4.3(1H, brs),
6.7-6.9(2H,brs)
·3-브로모-5-(시클로프로필아미노)-4-메틸안식향산 tert-브틸에스테르
NMR(CDCl3) δ값: 0.4-1.0(4H,m), 1.59(9H,s), 2.22(3H,s), 2.3-2.7(1H,m),
4.0-4.4(1H, brs), 7.59(2H,s)
참고예 2
N-시클로프로필-3-브로모-2-메틸아닐린 0.68g을 에톡시메틸렌마론산디에틸 0.65g에 용해하고, 130℃에서 4시간 교반하였다. 생성된 에탄올을 제거한 후 폴리인산 4.07g을 가하고, 130℃에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 빙냉하에서 클로로포름 20mL 및 물 20mL을 가하여 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[톨루엔:초산에틸=4:1]에서 정제하면, 담황색 결정의 7-브로모-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸 0.47g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:1683,1636
NMR(CDCl3) δ값::0.8-1.6(7H,m), 2.86(3H,s), 3.8-4.2(1H,m),
4.39(2H, q, J=7.2Hz), 7.60(1H, d, J=8.4Hz), 8.16(1H, d, J=8.4Hz), 8.67(1H,s)
융점:169∼171℃
동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
·7-브로모-1-시클로프로필-5,8-디메틸-4-옥소-1,4-히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1:1739
NMR(CDCl3) δ값: 0.6-1.5(7H,m), 2.74(3H,s), 2.81(3H,s), 3.7-4.1(1H,m),
4.38(2H, q, J=7.1Hz), 7.36(1H,s), 8.56(1H,s)
참고예 3
3-브로모-5-(시클로프로필아미노)-4-메틸안식향산tert-부틸에스테르 4.76g 및 에톡시메틸렌마론산디에틸 4.7g의 혼합물을 130℃에서 8시간 교반하였다. 생성된 에탄올을 감압하에 제거한 후 컬럼크로마토그래피[헥산:초산에틸=4:1]로 정제하면, 갈색 유상물의 2-{[3-브로모-5-(tert-부톡시카보닐)시클로프로필-2-메틸아닐리노]메틸렌}마론산디에틸에스테르 5.09g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ값: 0.6-0.9(4H,m), 1.1-1.4(6H,m), 1.59(9H,s), 2.34(3H,s)
3.1-3.3(1H,m), 3.6-4.3(4H,m), 7.6-7.7(2H,m), 8.1-8.2(1H,m)
참고예 4
2-{[3-브로모-5-(tert-브톡시카보닐)시클로프로필-2-메틸아닐리노]메틸렌}마론산디에틸에스테르 5.09g을 염화메틸렌 50mL에 용해하고, 이것에 트리플루오로초산 50mL을 가하고, 빙냉하에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물로부터 감압하에 용매를 제거하고 헥산 및 초산에테르를 가하여서 고형물을 여과하여 취하면, 갈색고체 3-브로모-5-{시클로프로필[3-에톡시-2-(에톡시카보닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-4-메틸안식향산 3.57g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:1720,1701,1647,1638
NMR(CDCl3) δ 값: 0.7-0.9(4H,m), 1.0-1.4(6H,m), 2.37(3H,s),
3.0-3.4(1H,m), 3.6-4.4(4H,m), 5.6-6.4(1H,brs), 7.65(1H,s),7.77(1H,d,J=1.5Hz),
8.23(1H,d,J=1.5Hz)
참고예 5
3-브로모-5-{시클로프로필[3-에톡시-2-(에톡시카보닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-4-메틸안식향산 3.56g을 아세톤 71mL에 용해시키고, 이것에 -20℃에서 트리에틸아민 0.98g 및 클로로탄산에틸 1.06g을 가하고, -20℃∼-30℃에서 1시간 교반한 후, -30℃에서 아지화나트륨 1.58g을 물 3.5mL에 용해시키고 용액을 가하였다, 반응혼합물을 실온까지 승온시키고 초산에틸 200mL 및 물 100mL을 가하였다. 유기층을 분취후, 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거하면, 차색의 유상물 4.2g을 얻었다. 얻어진 유상물을 톨루엔 42mL에 용해시키고, 30분간 환류 후, 벤질알콜 0.96g을 가하고, 1.5시간 환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 용매를 제거하고, 얻어진 잔유물을 컬럼크로마토그래피[헥산:초산에틸=2:1]로 정제하고 헥산을 가하여 석출물을 여과하여 취하면, 백색고체의 2-[(5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-브로모시클로프로필-2-메틸아니리노)메틸렌]마론산디에틸에스테르 3.59g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3328, 1731, 1698, 1579
NMR(CDCl3)δ값: 0.5-0.9(4H,m), 1.0-1.4(6H,m), 2.22(3H,s),
2.9-3.3(1H,m), 3.5-4.3(4H,m), 5.19(2H,s), 6.9-7.0(1H,brs), 7.0-7.1(1H,brs),
7.39(5H,s), 7.5-7.7(1H,brs), 7.7-7.9(1H,brs)
참고예 6
2-[(5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-브로모시클로프로필-2-메틸아니리노)메틸렌]마론산디에틸에스테르 1.50g 및 폴리포스페이트에스테르 15g을 클로로포름 15mL에 용해하고 40분간 환류하였다. 반응 혼합물을 초산에테르 100mL 및 물 100mL의 혼합용매에 가하여 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화중조수 및 포화식염수로 순차 세정 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 컬럼크로마토그래피-[톨루엔:초산에틸=5:1]로 정제하였다. 헥산 및 디이소프로필에테르를 가하고, 석출정을 여과하여 취하면 담황색의 5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-7-브로모-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 1.01g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:1724,1621
NMR(CDCl3) δ값:0.7-1.7(7H,m), 2.71(3H,s), 3.8-4.1(1H,m),
4.38(2H,q,J=7.1Hz), 5.20(2H,s), 7.2-7.6(6H,m), 8.6-8.8(2H,m)
참고예 7
5-브로모-2-클로로-3-메틸피리딘 8.00g을 40% 메틸아민수 용액 80mL에 현탁하고, 봉관용기중외용 180℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 초산에틸의 혼합용매에 가하고 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물에 물을 가하고 결정을 여과하여 취하면 엷은 황색 결정의 N-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-N-메틸아민 7.10g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3332
NMR(CDCl3)δ값: 2.05(3H,s), 3.00(3H,d,J=4.6Hz), 4.0-4.4(1H,brs),
7.29(1H,d,J=2,1Hz), 8.06(1H,d,J=2,1Hz)
동일하게 해서, 이하의 화합물을 얻었다.
·N-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-N,N-디메틸아민
IR(니토)cm-1:2928
NMR(CDCl3)δ값:2.19(3H,s), 2.76(6H,s), 7.38(1H,d,J=2.4Hz),
8.05(1H,d, J=2.4Hz)
참고예 8
N-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-N-메틸아민 7.00g을 피리딘 35mL에 용해하고, 무수초산 21mL을 가하고, 2시간 환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고 얻어진 잔유물에 이소프로필에테르를 가해서, 고형물을 여과하면 무색 결정의 N-1-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-N1-메틸아세트아미드 7.60g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:1668
NMR(CDCl3) δ값: 1.80(3H,s), 2.28(3H,s), 3.19(3H,s), 7.38(1H,d,J=2.2
Hz), 8.05(1H,d,J=2.2Hz)
동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
·N1-(5-브로모-2-피리딜)-N1-메틸아세트아미드
IR(Kbr)cm-1:1655
NMR(CDCl3) δ값:2.16(3H,s), 3.39(3H,s), 7.34(1H,d,J=8.4Hz),
7.84(1H,dd, J=8.4, 2.6Hz), 8.51(1H,d,J=2.6Hz)
참고예 9
5-브로모-2,3-디메틸-1-피리딘N(Py)-옥시드 8.00g을 무수초산 24mL에 용해하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 후, 얻어진 잔유물에 물 100mL 및 클로로포름 100mL의 혼합용매를 가하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 pH8에 적정한 후 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 컬럼크로마토그래피[용리액; n-헥산:초산에틸=10:1]에서 정제하면, 무색유상의 (5-브로모-3-메틸-2-피리딜)메틸아세테이트 5.56g을 얻었다.
IR(니토)cm-1:1742
NMR(CDCl3) δ 값:2.14(3H,s), 2.36(3H,s), 5.18(2H,s),
7.66(1H,d, J=1.8Hz), 8.50(1H,d,J=1.8Hz)
참고예 10
(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)메틸아세테이트 5.50g을 에탄올 27mL에 용해하고, 1mol/L 수산화나트륨수용액 27mL을 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔유물에 물 100mL 및 클로로포름 100mL의 혼합용매를 가하고, 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 물 및 포화식염수에서 순차적으로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하면, 담황색 결정의 (5-브로모-3-메틸-2-피리딜)메탄올 4.17g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3442
NMR(CDCl3) δ 값:2.22(3H,s), 4.3-4.9(3H,m), 7.62(1H,d,J=1.6Hz),
8.45 (1H, d, J=1.6Hz)
참고예 11
(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)메탄올 2.30g을 염화메틸렌 23mL에 용해하고 빙냉하에, 염화티오닐 0.97mL을 가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축한 후 얻어진 잔유물을 염화메틸렌 20mL에 현탁하고, 빙냉하에, 메틸아민수용액(40%w/w) 20mL을 가하였다. 실온에서 5시간 교반후, 유기층을 분취하였다.분취한 유기층을 물로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 컬럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:에탄올=10:1]에서 정제하면, 무색 결정의 N-[(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)메틸]-N-메틸아민 1.25g을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ 값: 2.30(3H,s), 2.50(3H,s), 3.78(2H,s),
7.58(1H,d, J=1.7Hz), 8.43(1H,d,J=1.7Hz)
참고예 12
N-[(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)메틸]-N-메틸아민 1.20g을 염화메틸렌 6mL에 용해하고, 빙냉하에, 트리에틸아민 0.93mL을 가한 후 벤질옥시카보닐클로라이드 0.88mL의 염화메틸렌 4mL 용액을 20분간 적하하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반 후, 물 10mL을 가하고 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 물로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 컬럼크로마토그래피[용리액; n-헥산:초산에틸=3:1]로 정제하면, 무색유상의 벤질N-[5-브로모-3-메틸-2-피리딜)메틸]-N-메틸카바메이트 1.89g을 얻었다.
IR(니토)cm-1:1702
NMR(CDCl3) δ 값: 2.28(3H,s), 2.94(3H,s), 4.56(2H,s), 5.15(2H,s),
7.1-7.4(5H,m), 7.5-7.6(1H,brs), 8.3-8.5(1H,brs)
참고예 13
2,5-디브로모피리딘 0.50g을 메틸히드라딘 2mL에 현탁하고, 질소 분위기하에서, 5시간 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각 후, 물 20mL 및 초산에틸 20mL의 혼합용매에 가하고, 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 컬럼크로마토그래피[용리액;톨루엔:초산에틸=5:1]에서 정제하면, 담황색 결정의 1-(5-브로모-2-피리딜)-2메틸히드라딘 0.38g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:3296
NMR(CDCl3) δ 값:3.25(3H,s), 3.5-4.3(2H,m), 6.91(1H,d,J=9.0Hz),
7.52(1H,dd,J=9.0,2.4Hz), 8.13(1H,d,J=2.4Hz)
참고예 14
1-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸히드라딘 0.35g을 피리딘 3mL에 용해하고, 그것에 무수초산 1.3mL을 가하고 4시간 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔유물에 물 20mL 및 초산에틸 20mL의 혼합용매를 가하고 포화탄산수소나트륨수용액으로 pH 8로 적정한 후 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 컬럼크로마토그래피[용리액; n-헥산:초산에틸=5:1]로 정제하면, 무색결정의 N'-아세틸-N1-(5-브로모-2-피리딜)-N'1-메틸에타노히드라디드 0.47g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1:1711
NMR(CDCl3) δ 값: 2.40(6H,s), 3.32(3H,s), 6.45(1H,d,J=8.9Hz),
7.62 (1H,dd,J=8.9,2.3Hz), 8.24(1H,d,J=2.3Hz)
참고예 15
질소분위기하에서, N1-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-N1-메틸아세트아미드 19.5g, 헥사부틸디스타난 93.1g 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 2.25g을 톨루엔 190mL에 가하고, 3시간 환류하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 얻어진 잔유물에 컬럼크로마토그래피[용리액; 헥산:초산에텔=3:1]로 정제하면, 무색 유상물의 N1-메틸-N1-[3-메틸-5-(1,1,1-트리부틸스타닐)-2-피리딜]아세트아미드 15.0g을 얻었다.
IR(니토)cm-1: 2927, 1673
NMR(CDCl3) δ 값: 0.4-2.0(30H,m), 2.25(3H,s), 3.21(3H,s),
7.6-7.8(1H,brs), 8.2-8.5(1H,brs)
동일하게 해서, 이하의 화합물을 얻었다.
·2-메톡시-5-(1,1,1-트리부틸스타닐)피리딘
IR(니토)cm-1:2928
NMR(CDCl3) δ 값: 0.4-2.0(27H,m), 3.93(3H,s), 6.74(1H,d,J=8.1Hz),
7.61(1H,dd,J=1.7Hz, 8.1Hz), 8.16(1H,d,J=1.7Hz)
·N1-[3-메틸-5-(1,1,1-트리부틸스타닐)-2-피리딜]아세트아미드
IR(니토)cm-1:2927, 1676
NMR(CDCl3) δ 값:0.6-2.0(27H,m), 2.24(3H,s), 2.26(3H,s),
7.6-7.7(1H,brs), 8.2-8.3(1H,brs), 8.7-9.0(1H,brs)
·N,N-디메틸-N-[3-메틸-5-(1,1,1-트리부틸스타닐)-2-피리딜]아민
IR(니토)cm-1:2927
NMR(CDCl3) δ 값: 0.4-2.0(27H,m), 2.28(3H,s), 2.86(6H,s),
7.4-7.5(1H,brs), 8.1-8.2(1H,brs)
·N1-메틸-N1-[5-(1,1,1-트리부틸스타닐)-2피리딜]-아세트아미드
IR(니토)cm-1:2927, 1672
NMR(CDCl3) δ 값: 0.4-2.0(27H,m), 2.09(3H,m), 3.37(3H,s),
7.23(1H,d,J=8.3Hz), 7.80(1H,dd,J=8.3,1.5Hz), 8.4-8.6(1H,brs)
·N,N-디메틸-N-[5-(1,1,1-트리부틸스타닐)-2-피리딜]아민
IR(니토)cm-1:2926
NMR(CDCl3) δ 값:0.6-2.0(27H,m), 3.07(6H,s), 6.53(1H,d,J=8.3Hz),
7.49(1H,dd,J=8.3, 1.7Hz), 8.1-8.2(1H,brs)
·2,3-디메틸-5-(1,1,1-트리부틸스타닐)피리딘
IR(KBr)cm-1:2957,2926
NMR(CDCl3) δ 값: 0.6-1.8(27H,m), 2.31(3H,m), 2.60(3H,s),
7.6-7.7(1H,brs), 8.2-8.3(1H,brs)
·벤질N-메틸-N-{[3-메틸-5-(1,1,1-트리부틸스타닐)-2-피리딜]메틸}카바메이트
NMR(CDCl3) δ 값:0.8-2.0(27H,m), 2.1-2.4(3H,m), 2.95(3H,s), 4.62(2H,s),
5.18(2H,s), 7.2-7.6(6H,m), 8.39(1H,s)
·N'-1-아세틸-N'-1-메틸-N1-[5-(1,1,1-트리부틸스타닐)-2-피리딜]에타노히드라디드
NMR(CDCl3) δ 값:0.8-1.8(27H,m), 2.42(6H,s), 3.35(3H,s),
6.51(1H,d,J=8.3Hz), 7.58(1H,dd,J=8.3, 1.6Hz), 8.20(1H,d,J=1.6Hz)
·2-메틸-5-(1,1,1,-트리부틸스타닐)피리딘
IR(니토)cm-1: 2956, 2925
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.8(27H,m), 2.53(3H,s), 7.11(1H,d,J=7.6Hz),
7.64(1H,d,J=7.6Hz), 8.91(1H,s)
·3-메틸-5-(1,1,1-트리부틸스타닐)피리딘
NMR(CDCl3) δ 값:0.8-1.6(27H,m), 2.30(3H,s), 7.5-7.6(1H,brs),
8.2-8.5(2H,m)
·3-(아세톡시메틸)-5-(1,1,1-트리부틸스타닐)피리딘
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.8(27H,m), 2.11(3H,s), 5.09(2H,s),
7.7-7.8(1H,m), 8.4-8.6(2H,m)
·3-{[벤질옥시)카보닐]아미노}-5-(1,1,1-트리부틸스타닐)피리딘
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(27H,m), 5.22(2H,s), 6.6-6.8(1H,brs),
7.39(5H,s), 7.9-8.0(1H,m), 8.2-8.3(1H,m), 8.4-8.5(1H,m)
·2,3-디(아세틸아미노)-5-(1,1,1-트리부틸스타닐)피리딘
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.8(27H,m), 2.16(3H,s), 2.28(3H,s),
8.0-8.1(1H,m), 8.3-8.4(1H,m), 8.7-9.0(1H,brs), 9.2-9.4(1H,brs)
·N1-[5-(1,1,1,-트리부틸스타닐)-2-피리딜]-아세트아미드
IR(니토)cm-1: 2956, 2926, 1702, 1686
NMR(CDCl3) δ 값: 0.6-2.0(27H,m), 2.19(3H,s), 7.76(1H,d,J=8.1Hz),
8.1-8.4(2H,m), 9.3-9.5(1H,brs))
·1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-7-(1,1,1-트리부틸스타닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 2955, 2923, 1725, 1602
NMR(CDCl3) δ 값: 0.6-2.0(34H,m), 2.83(3H,s), 3.8-4.2(1H, m),
4.39(2H,q,J=6.8Hz), 7.42(1H,d,J=7.8Hz), 8.22(1H,d,J=7.8Hz), 8.68(1H,s)
참고예 16
질소분위기하에서, 3-브로모-2-메틸아닐린 20.0g을 메탄올 140mL에 용해하고, 실온에서 1-에톡시-1-트리메틸실록시시클로프로판 20.6g 및 초산 25.8g을 첨가한 후 65℃에서 4시간 환류하였다. 반응 혼합물로부터 감압하에 용매를 제거하면, 황색유상물의 N-(1-메톡시)시클로프로필-3-브로모-2-메틸아닐린 27.5g을 얻었다.
참고예 17
질소분위기하에서, 수소화 붕소나트륨 5.29g을 무수테트라히드로푸란 160mL에 현탁하고, 빙냉하에서, 삼불화붕소에테르 착제 19.8g을 10분간 적하하고 동일한 온도에서 1.5시간 교반하였다, 동일한 온도에서 N-(1-메톡시)시클로프로필-3-브로모-2-메틸아닐린 27.5g을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 80mL을 첨가하고, 50∼55℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙수에 가하고, 빙냉하에 30분간 교반한 후 초산에틸로 유출한 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 감압증류하면 무색유상의 N-시클로프로필-3-브로모-2-메틸아닐린 20.3g을 얻었다.
비점: 140∼150℃
참고예 18
3-클로로-2-메틸아닐린 3.00g을 물 6mL 및 디옥산 30mL의 혼합용매에 용해하고 6-[(2,2-디메틸프로파노일)(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜붕산 6.36g, 인산삼칼륨 13.5g 및 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 0.31g을 가한 후 질소분위기 하에서, 8시간 환류하였다. 반응혼합물을 물 15mL 및 초산에테르 15mL의 혼합용매에 가하고 유기층을 분위하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정한 후 무수초산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물에 초산에테르를 가해서 결정을 여과하여 취하면, 무색결정의 N-[5-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-메틸-2-피리딜]-N,2,2-트리메틸프로판아미드 4.95g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3449, 3355, 1625
NMR(CDCl3) δ 값: 1.09(9H,s), 2.06(3H,s), 2.32(3H,s), 3.23(3H,s), 3.8(2H,brs), 6.6-6.9(2H,m), 7.0-7.2(1H,m), 7.54(1H,d,J=2.2Hz), 8.28(1H, d,J=2.2Hz)
참고예 19
N-[5-(3-아미노-2-메틸페닐)-3-메틸-2-피리딜]-N,2,2-트리메틸프로판아미드 5.70g을 메탄올 34.2mL에 현탁하고, 초산 4.40g 및 1-에톡시-1-트리메틸실록시시클로프로판 4.32g을 첨가한 후, 질소분위기하에서 7시간 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하면 N-(5-{3-[1-메톡시시클로프로필)아미노]-2-메틸페닐}-3-메틸-2-피리딜)-N,2,2-트리메틸프로판아미드 6.98g을 얻었다.
참고예 20
N-(5-{3-[(1-메톡시시클로프로필)-아미노]-2-메틸페닐}-3-메틸-2-피리딜)-N,2,2-트리메틸프로판아미드 6.98g을 이소프로판올 70mL에 현탁하고, 수소화붕소나트륨 3.46g을 가한 후 33시간 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후 아세톤 26.9mL을 30분간 적하였다. 동일한 온도에서 1시간 교반한 후 물 70mL 및 초산에테르 70mL의 혼합용매에 가하고, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액; 헥산:초산에틸=5:1]에서 정제하면, 무색결정의 N-{5-[3-시클로프로필아미노)-2-메틸페닐]-3-메틸-2-피리딜}-N,2,2-트리메틸프로판아미드 3.19g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3370, 1638
NMR(CDCl3) δ 값: 0.5-1.3(13H,m), 1.98(3H,s), 2.2-2.7(4H,m),
3.23(3H,s), 4.1-4.3(1H,brs), 6.67(1H,dd,J=6.3Hz, 2.4Hz),
7.0-7.4(1H,d,J=1.8Hz), 7.52(1H,d,J=1.8Hz), 8.27(1H,d,J=1.8Hz)
참고예 21
3-클로로-2-메틸아닐린 0.20g을 1,2-디메톡시에탄 4mL에 용해하고, N-[5-(1,3,2-디옥사볼난-2-일)-3-메틸-2-피리딜]-N,2,2-트리메틸프로판아미드 0.49g, 인산삼칼륨 0.90g 및 비스(트리페닐포스펜)니켈(Ⅱ)클로라이드 0.046g을 가한 후, 질소분위기하에서, 6시간 환류하였다. 반응혼합물을 물 10mL 및 염화메틸렌 10mL의 혼합용매에 가하고, 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[헥산:초산에틸=2:1]로 정제하면, 무색결정의 N-[5-(3-아미노-2-메틸페닐-3-메틸 -2-피리딜]-N,2,2-트리메틸프로판아미드 0.23g을 얻었다. 본 화합물의 물성값은 참고예 18에서 얻어진 화합물의 물성값과 일치하였다.
참고예 22
N-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-N-메틸아민 80g, 피바로일크로라이드 76.8g 및 피리딘 50.4g의 혼합물을 톨루엔 400mL에 용해하고, 100℃에서 10.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물 800mL에 가하고, 5mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH12로 조정한 후, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 감압증류에 의해 정제하면, 담황색 유상물의 N-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-N,2,2,-트리메틸프로판아미드 91.6g을 얻었다.
IR(니토)cm-1: 2958, 1648
NMR(CDCl3) δ 값: 1.06(9H,s), 2.28(3H,s), 3.15(3H,s), 7.75(1H,d,
J=2.3Hz), 8.39(1H,d,J=2.3Hz)
비점: 145-165℃(10mmHg)
참고예 23
N-(5-브로모-3-메틸-2-피리딜)-N,2,2-트리메틸프로판마이드 70g을 디에틸에테르 1050mL에 용해하고, 이 용액에 -70℃로 n-부틸리튬의 n-헥산용액(1.53몰용액) 177mL을 30분간을 적하하였다. 동일한 온도에서 1시간 교반 후 붕산트리이소프로필 50.8g을 30분간을 적하하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반 후 -15℃까지 승온시키고, 초산 59g을 가하였다. 실온까지 승온하고, 어어서, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 1050mL에 가하고, 5mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH 11.5로 조정한 후 수층을 분취하였다. 얻어진 수층에 초산에테르 770mL을 가하고 6mol/L 염산으로 pH4로 조정한 후, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하면, 담황색 고체의 6-[(2,2-디메틸프로파노일)(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜붕산 41.5g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3412, 2965, 1618
NMR(CDCl3) δ 값: 1.06(9H,s), 2.29(3H,s), 3.19(3H,s), 8.0-8.2(1H,m), 8.6-9.0(1H,m)
참고예 24
6-[(2,2-디메틸프로파노일)(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜붕산 9.99g을 초산에틸 50mL에 용해하고, 무수초산마그네슘 3.00g 및 트리메틸렌글리콜 3.00g을 가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔크로마토그래피[클로로포름:에탄올=30:1]로 정제하면 무색결정의 N-[5-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-2-피리딜]-N,2,2-트리메틸프로판아미드 8.33g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 1638, 1323
NMR(CDCl3) δ 값: 1.01(9H,s), 1.9-2.5(5H,m), 3.14(3H,s), 4.19(4H,t, J=5.5Hz), 7.9-8.2(1H.m), 8.63(1H,d,J=1.5Hz)
실시예 1
7-브로모-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 2.00g을 톨루엔 20mL에 현탁하고, 이것에 2,6-디메틸-4-(트리부틸스타날)피리딜 2.3g 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 0.08g을 가한 후, 질소분위기하에서 3시간 환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔유물을 컬럼크로토그래피[용리액;클로로포름:에탄올=50:1]에서 정제한 후 디에틸에테르를 가하고, 석출물을 여과하여 취하면 무색결정의 1-디시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 1.77g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 1730
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.61(9H,s), 3.80-4.20(1H,m), 4.41(2H, q,J=7.1Hz), 6.96(2H,s), 7.23(1H,d,J=7.6Hz), 8.36(1H,d,J=7.6Hz), 8.74(1H,s)
동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
·1-시클로프로필-7-(5,6-디메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1722
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.41(3H,s), 2.63(3H,s), 2.65(3H,s), 3.8-4.2(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 7.27(1H,d,J=8.1Hz), 7.5-7.6(1H,brs), 8.3-8.5(2H,m), 8.74(1H,s)
·1-시클로프로필-7-(6-메톡시-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1726
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.64(3H,s), 3.8-4.2(4H,m), 4.40(2H, q,J=7.1Hz), 6.86(1H,d,J=8.6Hz), 7.28(1H,d,J=8.2Hz), 7.63(1H,dd,J=8.6, 2.4Hz), 8.20(1H,d,J=2.4Hz), 8.34(1H,d,J=8.2Hz), 8.73(1H,s)
·7-[6-(아세틸아미노)-5-메틸-3-피리딜]-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 3258, 1728, 1695
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.33(3H,s), 2.38(3H,s), 264(3H,s), 3.9-4.2(1H,m), 4.39(2H,q,J=7.1Hz), 7.26(1H,d,J=8.2Hz), 7.59(1H,d,J=2.1Hz), 8.27(1H,d,J=2.1Hz), 8.35(1H,d,J=8.2Hz), 8.4-8.6(1H,brs), 8.74(1H,s)
·7-{6-[아세틸(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜}-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1725, 1663
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 1.88(3H,s), 2.38(3H,s), 2.66(3H,s), 3.28(3H,s),3.9-4.1(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 7.30(1H,d,J=8.3Hz), 7.69(1H,d, J=1.7Hz), 8.3-8.5(2H,m), 8.75(1H,s)
·1-시클로프로필-7-[6-(디메틸아미노)-5-메틸-3-피리딜]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1718
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.38(3H,s), 2.65(3H,s), 2.96(6H,s), 3.9-4.1(1H,m), 4.40(2H,q,J=7.1Hz), 7.29(1H,d,J=8.2Hz), 7.40(1H,d,J=2.2Hz), 8.15(1H,d,J=2.2Hz), 8.33(1H,d,J=8.2Hz), 8.73(1H,s)
·7-{6-[아세틸(메틸)아미노]-3-피리딜}-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1724, 1661
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.25(3H,s), 2.67(3H,s), 3.50(3H,s), 3.9-4.1(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 7.30(1H,d,J=8.2Hz), 7.55(1H,d,J=8.2Hz), 7.79(1H,d,J=8.2,2.3Hz), 8.38(1H,d,J=8.2Hz), 8.50(1H,d,J=2.3Hz), 8.74(1H,s)
·1-시클로프로필-7-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1721
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.66(3H,s), 3.17(6H,s), 3.8-4.2(1H,m), 4.40(2H,q,J=7.1Hz), 6.62(1H,d,J=8.7Hz), 7.29(1H,d,J=8.2Hz), 7.52(1H,dd,J=8.7, 2.3Hz), 8.23(1H,d,J=2.3Hz), 8.32(1H,d,J=8.2Hz), 8.72(1H,s)
·1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-7-(4-피리딜)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1725
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.63(3H,s), 3.9-4.2(1H,m), 4.40(2H,q, J=7.1Hz), 7.2-7.4(3H,m), 8.37(1H,d,J=8.3Hz), 8.6-8.9(3H,m)
·1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-5,8-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1729
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.49(3H,s), 2.61(6H,s), 2.89(3H,s), 3.9-4.1(1H,m), 4.40(2H,q,J=7.1Hz),6.9-7.1(3H,brs), 8.63(1H,s)
·7-[6-({[(벤질옥시)카보닐](메틸)아미노}메틸)-5-메틸-3-피리딜]-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1717, 1700
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.40(3H,s), 2.61(3H,s), 3.04(3H,s), 3.8-4.2(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 4.70(2H,s), 5.19(2H,s), 7.2-7.6(7H,m), 8.3-8.5(2H,m), 8.74(1H,s)
·1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-7-(3-피리딜)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1733
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.63(3H,s), 3.9-4.2(1H,m), 4.42(2H,q, J=7.1Hz), 7.2-7.8(3H,m), 8.40(1H,d,J=8.3Hz), 8.6-8.9(3H,m)
·1-시클로프로필-7-[6-(1,2-디아세틸-2-메틸히드라디노)-3-피리딜]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1734, 1686
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.47(6H,s), 2.64(3H,s), 3.43(3H,s), 3.7-4.2(1H,m), 4.40(2H,q,J=7.2Hz), 6.63(1H,d,J=8.1Hz), 7.0-7.7(2H,m), 8.1-8.4(2H,m), 8.72(1H,s)
·5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1718
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.5(7H,m), 2.45(3H,s), 2.60(6H,s), 3.9-4.1(1H,m), 4.40(2H,q,J=7.1Hz), 5.18(2H,s), 6.98(2H,s), 7.3-7.5(6H,m), 8.32(1H,s), 8.66 (1H,s)
·5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-시클로프로필-7-(5,6-디메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1727
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.36(3H,s), 2.47(3H,s), 2.57(3H,s), 3.9-4.1(1H,m), 4.40(2H,q,J=7.1Hz), 5.18(2H,s), 5.18(2H,s), 7.2-7.6(7H,m), 8.2-8.5(2H,brs), 8.66(1H,s)
·1-시클로프로필-7-(6-메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1718
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.5(7H,m), 2.63(3H,s), 2.65(3H,s), 3.9-4.1(1H.m), 4.41(H,q,J=7.1Hz), 7.2-7.4(2H,m), 7.62(1H,dd,J=8.1,2.2Hz), 8.37(1H,d,J=8.1 Hz), 8.54(1H,d,J=2.2Hz), 8.74(1H,s)
·1-시클로프로필-7-(5-메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1684
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.5(7H,m), 2.44(3H,s), 2.62(3H,s), 3.9-4.1(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 7.2-7.4(1H,m), 7.5-7.6(1H,m), 8.3-8.6(3H,m), 8.74(1H,s)
·7-[5-(아세톡시메틸)-3-피리딜]-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.5(7H,m), 2.14(3H,s), 2.63(3H,s), 3.9-4.1(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 5.22(2H,s), 7.2-7.4(1H,m), 7.7-7.8(1H,brs), 8.38(1H,d, J=8.3Hz), 8.6-8.8(3H,m)
·7-(5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-피리딜)-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.5(7H,m), 2.62(3H,s), 3.9-4.1(1H,m), 4.38(2H,q,J=7.1Hz), 5.22(2H,s), 7.2-7.7(7H,m), 8.0-8.2(1H,brs), 8.3-8.4 (2H,m), 8.5-8.7(1H,m), 8.73(1H,s)
·1-시클로프로필-7-[5,6-디(아세틸아미노)-3-피리딜]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 3262, 1720, 1691
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.5(7H,m), 2.20(3H,s), 2.36(3H,s), 2.67(3H,s), 3.9-4.1(1H,m), 4.40(2H,q,J=7.1Hz), 7.31(1H,d,J=7.8hz), 8.14(1H,d,J=2.0Hz), 8.3-8.5(2H,m), 8.6-8.8(2H,brs), 9.5-9.7(1H,brs)
·7-[6-(아세틸아미노)-3-피리딜]-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 3262, 1734, 1702
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.27(3H,s), 2.63(3H,s), 3.8-4.2(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.3Hz), 7.2-7.4(1H,m), 7.74(1H,dd,J=8.8, 2.2Hz), 8.1-8.5(4H,m), 8.74(1H,s)
·7-[6-(아세틸아미노)-5-메틸-3-피리딜]-1-시클로프로필-8-(디플루오로메톡시)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1732, 1683
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.36(3H,s), 2.38(3H,s), 3.95-7.30 (1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 5.98(1H,t,J=74.3Hz), 7.42(1H,d,J=8.3Hz), 7.78 (1H,m), 7.89(1H,brs), 8.3-8.6(2H,m), 8.68(1H,s)
·1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-(디플루오로메톡시)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1721, 1626, 1602
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.5(7H,m), 2.63(6H,s), 4.0-4.2(1H,m), 4.41(2H,q, J=7.1Hz), 5.92(1H,t,J=75Hz), 7.18(2H,s), 7.42(1H,d,J=8.3Hz), 8.47(1H,d, J=8.3Hz), 8.69(1H,s)
·7-[6-(아세틸아미노)-5-메틸-3-피리딜]-1-시클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 3255, 1728, 1697
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.7(7H,m), 2.35(3H,s), 2.38(3H,s), 3.14(3H,s), 3.8-4.2(1H,m), 4.40(2H,q,J=7.1Hz), 7.37(1H,d,J=8.3Hz), 7.7-8.0(2H,m), 8.32 (1H,d,J=8.3Hz), 8.53(1H,d,J=2.2Hz), 8.67(1H,s)
실시예 2
5-브로모-2,3,4-트리메틸피리딘 2.07g을 N,N-디메틸포름아미드 45mL에 용해하고, 이것에 산화은(Ⅰ) 2.40g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.66g을 가한 후 아르곤분위기하에서, 10분간 환류하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 5mL에 용해한 1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-7-(1,1,1-트리부틸스타닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 1.29g을 가하고, 30분간 환류하였다. 반응배합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔유뮬을 컬럼크로마토그래피[용리액; 초산에틸]에서 정제하면, 무색결정의 1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-7-(4,5,6-트리메틸-3-피리딜) -1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 0.62g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 1728
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.11(3H,s), 2.35(3H,s), 2.46(3H,s), 2.72(3H,s), 3.8-4.1(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 7.14(1H,d,J=8.1Hz), 8.18(1H, s), 8.38(1H,d,J=8.1Hz), 8.73(1H,s)
동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
·1-시클로프로필-7-(4,6-디메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르
IR(KBr)cm-1: 1719
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.15(3H,s), 2.48(3H,s), 2.69(3H,s), 3.8-4.2(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 7.16(1H,d,J=8.2Hz), 7.24(1H,s), 8.30(1H, s), 8.38(1H,d,J=8.2Hz), 8.74(1H,s)
실시예 3
1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 1.77g을 에탄올 18mL에 현탁하고, 1mol/L 수산화나트륨수용액 18mL을 가한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 1mol/L염산 18mL을 가해서, 석출물을 여과하여 취하면, 무색 결정의 1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 1.52g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 1718, 1607
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(4H,m), 2.63(6H,s), 2.70(3H,s), 4.00-4.40(1H, m), 6.98(2H,s), 7.38(1H,d,J=8.1Hz), 8.38(1H,d,J=8.1Hz), 9.00(1H,s)
동일하게 해서, 이하의 화합물을 얻었다.
·1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-7-(4,5,6-트리메틸-3-피리딜)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1727, 1610
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.5(4H,m), 2.10(3H,s), 2.35(3H,s), 2.56(3H,s), 2.68(3H, s), 3.9-4.4(1H,m), 7.31(1H,d,J=8.1Hz), 8.16(1H,s), 8.41(1H,d, J=8.1Hz), 9.01(1H,s), 14.6-14.8(1H,brs)
·1-시클로프로필-7-(5,6-디메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1716, 1616
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(4H,m), 2.42(3H,s), 2.64(3H,s), 2.71(3H,s), 3.9-4.4(1H,m), 7.3-7.7(2H,m), 8.2-8.6(2H,m), 9.01(1H,s), 14.6-14.8(1H,brs)
·1-시클로프로필-7-(6-메톡시-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1719
NMR(CDCl3) δ 값: 1.0-1.4(4H,m), 2.71(3H,s), 3.9-4.3(4H,m), 6.89(1H,d, J=8.6Hz), 7.43(1H,d,J=8.2Hz), 7.63(1H,dd,J=8.6, 2.4Hz), 8.22(1H,d,J=2.4Hz), 8.39(1H,d,J=8.2Hz), 9.00(1H,s), 14.70(1H,brs)
융점: 250℃ 이상
·7-{6-[아세틸(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜}-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1735, 1673
NMR(CDCl3) δ 값: 1.0-1.5(4H,m), 1.89(3H,s), 2.40(3H,s), 2.75(3H,s), 3.29(3H,s), 4.0-4.3(1H,m), 7.46(1H,d,J=8.2Hz), 7.6-7.8(1H,brs), 8.3-8.5(2H, m), 9.01(1H,s), 14.60(1H,brs)
융점:250℃ 이상
·1-시클로프로필-7-[6-(디메틸아미노)-5-메틸-3-피리elf]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1733
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.5(4H,m), 2.40(3H,s), 2.74(3H,s), 2.98(6H,s), 4.0-4.3(1H,m), 7.3-7.5(2H,m), 8.16(1H,d,J=2.2Hz), 8.35(1H,d,J=8.3Hz), 8.99 (1H,s), 14.80(1H,brs)
융점: 250℃ 이상
·7-{6-[아세틸(메틸)아미노]-3-피리딜}-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1725, 1673
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.4(4H,m), 2.28(3H,s), 2.74(3H,s), 3.52(3H,s), 4.0-4.4(1H,m), 7.4691H,d,J=8.3Hz), 7.62(1H,d,J=8.3Hz), 7.80(1H,dd,J=8.3, 2.4Hz), 8.42(21H,d,J=8.3Hz), 8.51(1H, d, J=2.4Hz), 9.02(1H,s)
·1-시클로프로필-7-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1705
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.5(4H,m), 2.74(3H,s), 3.18(6H,s), 4.0-4.3(1H,m), 6.64(1H,d,J=8.8Hz), 7.4-7.6(2H,m), 8.2-8.4(2H,m), 8.98(1H,s), 14.80(1H,brs)
융점: 250℃ 이상
·1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-7-(4-피리딜)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1717
NMR(CDCl3) δ 값: 1.0-1.4(4H,m), 2.68(3H,s), 4.2-4.6(1H,m), 7.4-7.7 (3H,m), 8.28(1H,d,J=8.3Hz), 8.7-8.9(2H,m), 8.92(1H,s), 14.75(1H,brs)
융점: 250℃ 이상
·1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-5,8-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1719
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.4(4H,m), 2.58(3H,s), 2.62(6H,s), 2.90(3H,s), 4.0-4.3(1H,m), 6.9-7.1(2H, brs), 7.11(1H,s), 8.94(1H,s), 15.05(1H,brs)
융점: 250℃ 이상
·7-(6-아미노-3-피리딜)-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 3448, 3342, 1706, 1627, 1610
NMR(d-TFA) δ 값: 1.2-2.0(4H,m), 3.12(3H,s), 4.7-5.1(1H,m), 7.42(1H,d,J=9.5Hz), 7.96(1H, d, J=8.5Hz), 8.0-8.4(2H,m),8.79(1H,d,J=8.5Hz), 9.76(1H,s)
융점: 250℃ 이상
·7-(6-아미노-5-메틸-3-피리딜)-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 3379, 1730
NMR(d6-DMSO) δ 값: 0.9-1.4(4H,m), 2.14(3H,s), 2.71(3H,s), 4.2-4.6(1H,m), 5.9-6.1(2H,brs), 7.4-7.6(2H,m), 7.9-8.0(1H,brs), 8.18(1H,d, J=8.3Hz), 8.87(1H,s), 15.00(1H,brs)
융점: 250℃ 이상
·1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산N(Py)-옥시드
IR(KBr)cm-1: 1724
NMR(CDCl3) δ 값: 1.0-1.7(4H,m), 2.63(6H,s), 2.74(3H,s),4.0??4.4(1H,m), 7.0-7.6(3H,m), 8.34(1H,d,J=8.1Hz), 9.00(1H,s), 14.4-14.6(1H,brs)
융점: 250℃ 이상
·7-[6-({[(벤질옥시)카보닐](메틸)아미노}메틸)-5-메틸-3-피리딜]-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1708
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.5(4H,m), 2.41(3H,s), 2.70(3H,s), 3.06(3H,s), 4.0-4.3(1H,m), 4.71(2H,s), 5.20(2H,s), 7.2-7.6(7H,m), 8.3-8.6(2H,m), 9.01(1H,s), 14.5-14.8(1H,brs)
·1-시클로프로필-7-(4,6-디메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1726
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.6(4H,m), 2.19(3H,s), 2.57(3H,s), 2.74(3H,s), 4.0-4.6(1H,m), 7.2-7.5(2H,m), 8.3-8.6(2H,m), 9.01(1H,s),14.5-14.6(1H,brs)
융점:217℃
·1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-7-(3-피리딘)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1718
NMR(CDCl3) δ 값: 1.0-1.6(4H,m), 2.71(3H,s), 4.0-4.4(1H,m), 7.2-7.9(3H,m), 8.42(1H,d,J=7.8Hz), 8.6-9.0(2H,m), 9.02(1H,s), 14.5-14.7(1H,brs)
융점: 247℃
·1-시클로프로필-7-(6-메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1726, 1613
NMR(CDCl3) δ 값: 1.0-1.5(4H,m), 2.67(3H,s), 2.72(3H,s), 4.1-4.3(1H,m), 7.3-7.5(2H,m), 7.66(1H,dd,J=8.2Hz), 8.37(1H,d,J=8Hz), 8.55(1H,d,J=2Hz), 8.99 (1H,s), 14.65(1H,brs)
융점: 250℃ 이상
·1-시클로프로필-7-(5-메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1725, 1612
NMR(CDCl3) δ 값: 1.0-1.5(4H,m), 2.47(3H,s), 2.65(3H,s), 4.1-4.3(1H,m), 7.4-7.6(2H,m), 8.3-8.6(3H,m), 9.01(1H,s), 14.65(1H,brs)
융점:231.5-232.5℃
·1-시클로프로필-7-[5-(히드록시메틸)-3-피리딜]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1718, 1610
NMR(DMSO-d6) δ 값: 0.6-1.5(4H,m), 2.69(3H,s), 4.3-4.6(1H,m), 4.66 (2H,d,J=6Hz), 5.46(1H,t,J=6Hz), 7.54(1H,d,J=8.1Hz), 7.85(1H,s), 8.28(1H,d, J=8.1Hz), 8.5-8.7(2H,m), 8.93(1H,s)
융점: 221-223℃
·1-시클로프로필-7-(5,6-디아미노-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
NMR(DMSO-d6) δ 값: 0.7-1.5(4H,m), 2.72(3H,s), 4.3-4.5(1H,m), 4.8-5.0(2H,brs), 5.6-5.8(2H,brs), 6.86(1H,s), 7.4-7.6(2H,m), 8.1-8.3(1H,m), 8.90 (1H,s)
·1-시클로프로필-7-[6-(2-메틸히드라디노)-3-피리딜]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1718
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.8(4H,m), 2.73(3H,s), 3.38(3H,s), 3.9-4.3(3H,m), 7.0-7.7(3H,m), 8.21(1H,d,J=2.2Hz), 8.37(1H,d,J=8.8Hz), 9.00(1H,s)
융점: 246℃
·1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-(디플루오로메톡시)-4-옥소-1,4-히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 1724, 1610
NMR(CDCl3) δ 값: 1.0-1.5(4H,m), 2.65(6H,s), 4.1-4.3(1H,m), 5.98(1H, t,J=74Hz), 7.19(2H,s), 7.58(1H,d,J=8.6Hz), 8.50(1H,d,J=8.6Hz), 8.98(1H,s), 14.30(1H, brs)
융점: 250℃ 이상
·7-(6-아미노-5-메틸-3-피리딜)-1-시클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 3380, 1736, 1609
NMR(CDCl3) δ 값: 1.0-1.3(4H,m), 2.14(3H,s), 3.42(3H,s), 4.1-4.3(1H,m), 6.08(2H,s), 7.5-7.7(2H,m), 8.1-8.3(2H,m), 8.79(1H,s)
융점: 250℃ 이상
·7-[6-아미노-5-메틸-3-피리딜]-1-시클로프로필-8-(디플루오로메톡시)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 3328,1718
NMR(DMSO-d6) δ 값: 1.0-1.6(4H,m), 2.13(3H,s), 4.0-4.4(1H,m), 6.16 (2H,s), 6.70(1H,t,J=74.0Hz), 7.55(1H,m), 7.71(1H,d,J=8.3Hz), 8.12(1H,m), 8.28(1H,d,J=8.3Hz), 8.86(1H,s), 14.70(1H,brs)
융점: 250℃ 이상
실시예 4
7-{6-[아세틸(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜}-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 1.80g을 진한 염산 9mL 및 물 36mL에 현탁하고, 2시간 환류시킨 후, 석출정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 물 18mL, 1mol/L 수산화나트륨수용액 18mL 및 에탄올 18mL 혼합물에 용해하고, 1mol/L 염산 18mL을 가해서 석출정을 여과하여 취하면, 엷은 황색 결정의 1-시클로프로필-8-메틸-7-[5-메틸-6-(메틸아미노)-3-피리딜]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 1.38g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3410, 1713
NMR(d6-DMSO) δ 값: 0.9-1.5(4H,m), 2.17(3H,s), 2.75(3H,s), 2.97(3H, d,J=4.6Hz), 4.2-4.6(1H,m), 5.9-6.2(1H,m), 7.3-7.4(1H,brs), 7.45(1H,d, J=8.4Hz), 7.9-8.1(1H,brs), 8.23(1H,d,J=8.4Hz), 8.94(1H,s), 15.00(1H,brs)
융점:250℃ 이상
동일하게 해서, 이하의 화합물을 얻었다.
·1-시클로프로필-8-메틸-7-[6-(메틸아미노)-3-피리딜]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 3237, 1727
NMR(d6-DMSO) δ 값: 0.9-1.4(4H,m), 2.72(3H,s), 2.85(3H,d,J=4.6Hz), 4.2-4.6(1H,m), 6.59(1H,d,J=8.6Hz), 6.7-6.8(1H,m), 7.4-7.6(2H,m), 8.1-8.3(2H,m), 8.89(1H,s), 15.00(1H,brs)
융점:250℃ 이상
실시예 5
7-[6-({[(벤질옥시)카보닐](메틸)아미노}메틸)-5-메틸-3-피리딜]-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 0.80g을 초산 16mL에 용해하고, 5%(W/W) 팔라듐탄소 0.20g에 가하고, 수소분위기하, 상온상압에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 에탄올 3.8mL 및 물 3.8mL의 혼합용매에 용해하고, 이것에 1mol/L 수산화나트륨수용액 3.8mL을 가한 후, 1mol/L 염산으로 pH 5.5로 조정 후, 클로로포름 10mL을 가하였다. 유기층을 분취하고, 이어서, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물에 디에틸에테르를 가하고 결정을 여과하여 취하면 무색결정의 1-시클로프로필-8-메틸-7-{5-메틸-6-[(메틸아미노)메틸]-3-피리딜}-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 0.25g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3322, 1721
NMR(d1-TFA) δ 값: 1.2-1.9(4H,m), 2.94(3H,s), 3.05(3H,s) 3.29(3H,s), 4.6-5.0(1H,m), 5.12(2H,s), 7.91(1H,d,J=8.5Hz), 8.6-9.0(2H,m), 9.0-9.3(1H, brs), 9.75(1H,s)
융점: 199℃
실시예 6
5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 0.37g을 에탄올 3.7mL에 현탁하고, 이것에 1mol/L 수산화나트륨수용액 3.7mL을 가하고, 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산 3.7mL을 가한 후 염화메틸렌에서 유출하였다. 얻어진 유출액을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거해 황색고체 0.34g을 얻었다. 이것을 30%(W/V) 브롬화수소산용액 6.8mL에 현탁하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 석출정을 여과하여 취한 후 포화중조수를 용해하고 클로로포름에서 유출하였다. 얻어진 유출액을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 에탄올 1mL, 물 1mL 및 1mol/L 수산화나트륨수용액 1mL의 혼합용매에 용해하고, 탄산가스를 불어넣고, 석출정을 여과하여 취하면, 황색고체의 5-아미노-1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 0.14g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3434,1702
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.4(4H,m), 2.37(3H,s), 2.61(6H,s), 3.9-4.1(1H,m), 6.44(1H,s), 6.6-6.8(2H,brs), 6.93(2H,s), 8.85(1H,s)
융점: 250℃ 이상
동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
·5-아미노-1-시클로프로필-7-(5,6-디메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 3434, 1706
NMR(CDCl3) δ 값: 0.9-1.4(4H,m), 2.40(6H,s), 2.59(3H,s), 3.9-4.1(1H,m), 6.49(1H,s), 6.6-6.9(2H,brs), 7.4-7.5(1H, brs), 8.3-8.4(1H,brs), 8.84(1H,s)
융점: 250℃ 이상
실시예 7
7-(5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-피리딜)-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 0.36g을 에탄올 3.6mL에 현탁하고 이것에 1mlo/L 수산화나트륨 용액 3.6mL를 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 1mol/L 염산 3.6mL을 가하고, 석출정을 여과하여 취해 담황색 고체 0.28g을 얻었다. 이것을 30%(W/V) 브롬화수소초산용액 5.6mL에 현탁하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔유물에 에탄올 및 디에틸에테르를 가하고 결정을 여과하여 취하였다. 이것을 에탄올 2mL, 물 2mL 및 1mol/L 수산화나트륨수용액 2mL의 혼합용매에 용해하고 탄산가스를 불어넣고 석출한 결정을 여과하여 취하면, 무색고체의 7-(5-아미노-3-피리딜)-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 83mg를 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3427, 1716
NMR(d1-TFA) δ 값: 1.2-1.8(4H,m), 3.00(3H,s), 4.7-4.9(1H,m), 7.8-8.0 (2H,m), 8.1-8.3(1H,brs), 8.3-8.4(1H,brs), 8.73(1H,d,J=8.5Hz), 9.68(1H,s)
융점: 250℃ 이상
실시예 8
1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-프로필)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 2.47g을 염화메틸렌 25mL에 용해하고 이것에 m-클로로과안식향산(70 ∼75%, 2.10g)를 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수 및 포화식염수로 순차세정 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 컬럼크로마토그래피[용리액; 클로로포룸:에탄올=30:1]로 정제한 후 디에틸에테르를 가하고 결정을 여과하여 취하면 담황색 결정의 4-[1-시클로프로필-3-(에톡시카보닐)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-7-퀴놀린]-2,6-디메틸-1-피리디늄레이트[1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르N(Py)-옥시드] 1.65g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 1729
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.5(7H,m), 2.61(6H,s), 2.64(3H,s), 3.9-4.2(1H,m), 4.41(2H,q,J=6.8Hz), 7.1-7.4(3H,m), 8.36(1H,d,J=8.5Hz), 8.74(1H,s)
동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
·1-시클로프로필-7-(5,6-디메틸-3-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르N(Py)-옥시드
IR(KBr)cm-1: 1685, 1636, 1607
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.44(3H,s), 2.59(3H,s), 2.64(3H,s), 3.9-4.1(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 7.0-7.2(1H,brs), 7.25(1H,d,J=8.0Hz), 8.2-8.3(1H,brs), 8.37(1H,d,J=8.0Hz), 8.73(1H,s)
실시예 9
1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르N(Py)옥시드 2.20g을 무수초산 7mL에 현탁하고 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고 얻어진 잔유물에 물 50mL 및 초산에틸 50mL의 혼합용매를 가하고 포화중조수로 pH7로 조정한 후 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 컬럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:에탄올=50:1]로 정제 후, 디이소프로필에테르을 가해서 결정을 여과하여 취하고 이것을 6mol/L 염산으로 용해하고 3시간 환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고 얻어진 잔유물에 물 20mL 및 클로로포름 20mL의 혼합용매를 가하고, 포화중조수로 pH 6.5로 조정한 후 석출정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 건조 후 컬럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:에탄올=2.0:1]로 정제한 후 디이소프로필에테르를 가하고 결정을 여과하여 취하면 무색결정의 1-시클로프로필-7-[2-(히드록시메틸)-6-메틸-4-피리딜]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 0.87g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3406, 1720
NMR(d1-TFA) δ 값: 1.2-1.9(4H,m), 3.04(6H,s), 4.6-5.0(1H,m), 5.41(2H, s), 7.7-8.1(3H,m), 8.80(1H,d,J=7.2Hz), 9.73(1H,s)
동일하게 해서 이하의 화합물을 얻었다.
·1-시클로프로필-7-[6-(히드록시메틸)-5-메틸-3-피리딜]-8메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산
IR(KBr)cm-1: 3460, 1724
NMR(CDCl3) δ 값: 1.0-1.5(4H,m), 2.35(3H,s), 2.72(3H,s), 4.1-4.3(1H,m), 4.6-5.0(3H,m), 7.4-7.6(2H,m), 8.3-8.5(2H,m), 9.01(1H,s), 14.60(1H,brs)
융점: 225-226℃
실시예 10
1-시클로프로필-7-[2-히드록시메틸)-6-메틸-4-피리딜]-8메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 0.20g을 디메틸포름아미드 4mL에 현탁하고, 이것에 탄산칼륨 0.09g 및 요오드화에틸 0.04mL을 가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 반응혼합물을 물 10mL 및 초산에틸 10mL의 혼합용매에 가하고 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 물 및 포화식염수로 순차세정 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물에 디에틸에테르를 가하고 결정을 여취하면 무색결정의 1-시클로프로필-7-[2-(히드록시메틸)-6-메틸-4-피리딜]-8메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에스테르 0.15g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3397, 1702
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.62(3H,s), 2.73(3H,s), 3.8-4.8(4H,m), 4.89(2H,s), 7.1-7.3(3H,m), 8.36(1H,d,J=8.1Hz), 8.74(1H,s)
실시예 11
1-시클로프로필-7-[2-(히드록시메틸)-6-메틸-4-피리딜]-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 0.17g을 염화메틸렌 2mL에 용해하고, 빙냉하, 염화티오닐 0.062mL을 가하고 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축 후, 물 10mL 및 염화메틸렌 10mL 및 염화메틸렌 10mL의 혼합용매에 가하고, 포화탄산수소나트륨수 용액으로 pH 8로 조정한 후, 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 자유물에 디이소프로필에테르를 가하고, 결정을 여과하여 취하면, 무색결정의 7-[2-(클로로메틸)-6-메틸-4-피리딜]-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 0.17g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 1700
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.62(3H,s), 2.69(3H,s), 3.9-4.2(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 4.77(2H,s), 7.1-7.4(3H,m), 8.38(1H,d,J=8.3Hz), 8.75(1H,s)
실시예 12
7-[2-(클로로메틸)-6-메틸-4-피리딜]-1시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1.4-디히드로-3-퀴놀린카보산에틸에스테르 0.30g을 디메틸포름아미드 5mL에 현탁하고, 이것에 프탈이미드칼륨 0.24g을 가하고, 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각 후, 물 20mL 및 초산에틸 20mL의 혼합용매에 가하고, 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 컬럼크로마토그래피[용리액;클로로포룸:에탄올=50:1]로 정제하면 무색결정의 1-시클로프로필-7-{2-[1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-2-이소인드릴)메틸]-6-메틸-4-피리딜}-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 0.24g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 1770,1716
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.56(3H,s), 2.63(3H,s), 3.8-4.1(1H,m), 4.40(2H,q,J=7.3Hz), 5.14(2H,s), 7.0-7.4(3H,m), 7.7-8.2(4H,m), 8.33(1H,d, J=8.3Hz), 8.71(1H,s)
실시예 13
1-시클로프로필-7-{2-[(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-2-이소인드릴)메틸]-6-메틸-4-피리딜}-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 0.31g을 메탄올 2mL에 현탁하고 1mol/L 수산화나트륨수용액 1.78mL을 가한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 1mol/L 염산으로 pH 5.3으로 조정 후 석출정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 6mol/L 염산 1mL에 용해하고 100℃에서 4시간 가열교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각 후 불용물을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고 얻어진 잔유물에 에탄올을 가하고 석출물을 여과하여 취하면 7-[2-(아미노메틸)-6-메틸-4-피리딜]-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산의 염산염 0.15g을 얻었다. 얻어진 염산염을 에탄올 1.2mL 및 1.2mL의 혼합용매에 용해하고, 이것에 1mol/L 수산화나트륨수용액 1.2mL을 가한 후, 탄산가스를 불어넣어, 석출물을 여과하여 취하면, 무색결정의 7-[2-(아미노메틸)-6-메틸-4-피리딜}-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 0.10g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3414, 1637
NMR(d1-TFA) δ 값: 1.3-2.0(4H,m), 3.07(6H,s), 4.6-5.0(1H,m), 5.12(2H,s), 7.86(1H,d,J=9.2Hz), 8.0-8.3(1H,brs), 8.3-8.5(1H,brs), 8.81(1H,d, J=9.2Hz), 9.75(1H,s)
융점: 150℃
실시예 14
N-{5-[3-(시클로프로필아미노)-2-메틸페닐]-3-메틸-2-피리딜}-N,2,2-트리메틸프로판아미드 1.90g을 에톡시메틸렌마론산디에틸 1.29g에 현탁하고, 130℃에서 14시간 교반하였다. 생성된 에탄올을 제거 후, 폴리인산 10.96g을 가하고 80℃에서 30분간교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고 물 30mL 및 클로로포름 30mL을 가하였다. 1mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH 6으로 조정한 후, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물에 초산에틸을 가해서 결정을 여과하여 취하면 담황색 결정의 1-시클로프로필-8-메틸-7-[5-메틸-6-(메틸아미노)-3-피리딜]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 1.03g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3391, 1729, 1606
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(7H,m), 2.18(3H,s), 2.66(3H,s), 3.12(3H, d,J=4.6Hz), 3.8-4.6(4H,m), 7.1-7.5(2H,m), 8.10(1H,d,J=2.2Hz), 8.23(1H, d,J=8.1Hz), 8.72(1H,s)
실시예 15
1-시클로프로필-8-메틸-7-[5-메틸-6-(메틸아미노)-3-피리딜]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 1.00g을 에탄올 10mL에 현탁하고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 10mL을 가한 후 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물 1mlo/L 염산 10mL을 가하고 결정을 여과하여 취하면 담황색 결정의 1-시클로프로필-8-메틸-7-[5-메틸-6-(메틸아미노)-3-피리딜]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 0.82g을 얻었다. 본 화합물의 물성값은 실시예 4에서 얻어진 화합물의 물성값과 일치하였다.
실시예 16
7-클로로-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 30g을 물 60mL 및 톨루엔 300mL의 혼합용매에 현탁하고 6-[2,2-디메틸프로파노일)(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜붕산 31.9g, 탄산수소나트륨 24.7g 및 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 1.81g을 가한 후 질소분위기하, 14시간 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각 후, 물 120mL을 가하고, 석출정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 건조 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액; 클로로포름:에탄올=60:1]로 정제하면, 무색결정의 1-시클로프로필-7-{6-[2,2-디메틸프로파노일)(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜}-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 38.2g을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 2987, 2965, 1727, 1611
NMR(CDCl3) δ 값: 0.8-1.6(16H,m), 2.38(3H,s), 2.65(3H,s), 3.27(3H,s), 3.9-4.2(1H,m), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 7.32(1H,d,J=5.1Hz), 7.64(1H,d,J=2.0Hz), 8.3-8.5(2H,m), 8.74(1H,s)
실시예 17
7-클로로-1-시클로프로필-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 0.50g을 1,2-디메톡시에탄 5mL에 현탁하고, N-[5-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-2-피리딜]-N,2,2-트리메틸프로판아미드 0.85g, 인산삼칼륨 1.04g 및 비스(트리페닐포스핀)니켈(Ⅱ)클로라이드 가한 후 질소분위기하, 16시간 환류하였다. 반응혼합물을 10mL 및 염화메틸 10mL의 혼합용매에 가하고 유기층을 분취하였다. 분취한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피[초산에틸]로 정제하면 무색결정의 1-시클로프로필-7-{6-[2,2-디메틸프로파노일)(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜} -8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르 0.14g을 얻었다.
본 화합물의 물성값은 실시예 16에서 얻은 화합물의 물성값과 일치하였다.
실시예 18
1-시클로프로필-7-{6-[(2,2-디메틸프로파노일)(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜}-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산에틸에스테르를 실시예 3과 동일하게 처리하여 1-시클로프로필-7-{6-[(2,2-디메틸프로파노일)(메틸)아미노]-5-메틸 -3-피리딜}-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산을 얻었다.
IR(KBr)cm-1: 3553, 1723, 1616
NMR(CDCl3) δ 값: 1.0-1.6(13H,m), 2.41(13H,m), 2.75(3H,s), 3.28(3H,s), 4.0-4.4(1H,m), 7.46(1H,d,J=8.3Hz), 7.68(1H,d,J=2.4Hz), 8.3-8.5(2H,m), 9.01 (1H,s),14.5-14.7(1H,brs), 14.60(1H,brs)
실시예 19
1-시클로프로필-7-{6-[2,2-디메틸프로파노일)(메틸)아미노]-5-메틸-3-피리딜}-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산을 실시예 4와 동일하게 처리하여 1-시클로프로필-8-메틸-7-[5-메틸-6-(메틸아미노)-3-피리딜]--4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산을 얻었다. 본 화합물의 물성값은 실시예 4에서 얻어진 화합물의 물성값과 일치하였다.
본 발명 화합물은, 포도상구균 등의 그람양성균에 대해서 강한 항균작용을 나타내지만, 특히, 프로피오니박테리움·아크네스에 대해서 강력한 항균작용을 발휘한다. 결국, 광독성, 변이원성 등이 저감되어져 안전성이 높은 퀴놀론계 합성항균제이고 피부감염증 등의 치료제로서 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식으로 표시되는 신규한 퀴놀론카본산 유도체 또는 그의 염:
    식중, R1은 수소원자 또는 카보실보호기를; R2는 선택적으로 치환된 시클로알킬기를; R3은 수소원자, 할로겐원자, 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기, 선택적으로 보호된 히드록실나 아미노기 또는 니트로기를; R4는 선택적으로 치환된 알킬 또는 알콕시기를; Z는 할로겐원자, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오나 아미노기 및 선택적으로 보호된 히드록실이나 아미노기로부터 선택되어진 하나 이상의 기이며 선택적으로 치환된 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일기를 각각 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R3가, 수소원자, 선택적으로 치환된 알킬기 또는 보호되어진 아미노기; Z가 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시이거나 아미노기로 치환된 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일기인 것을 특징으로 하는 퀴놀린카본산 유도체 또는 그의 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 시클로프로필기; R3가 수소원자, 알킬기 또는 아미노기; Z가 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시이거나 아미노기로 치환된 피리딘-3-일기인 것을 특징으로 하는 퀴놀린카본산 유도체 또는 그의 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한항에 있어서, R3가 수소원자; R4가 메틸 또는 메톡시기; Z가 메틸기, 히드록시메틸기, 아미노기, 메틸아미노기이거나 디메틸아미노기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 피리딘-3-일기인 것을 특징으로 하는 퀴놀린카본산 유도체 또는 그의 염.
  5. 1-시클로프로필-7-(2,6-디메틸-4-피리딜)-8-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 또는 그의 염.
  6. 1-시클로프로필-8-메틸-7-[5-메틸-6-(메틸아미노)-3-피리딜]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 또는 그의 염.
  7. 7-(6-아미노-5-메틸-3-피리딜)-1-시클로프로필-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카본산 또는 그의 염.
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