CN111675692A - 一种奥泽沙星的合成方法 - Google Patents

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季晓娟
王昊羽
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Abstract

一种奥泽沙星的合成方法，属于药物化学与合成化学技术领域。该方法包括：（1）以N‑(5‑溴‑3‑甲基‑2‑吡啶基)甲胺为原料，进行氨基保护反应，得到中间体Ⅱ；（2）以中间体Ⅱ为原料，进行硼酸化反应，获得中间体Ⅲ；（3）中间体Ⅲ与7‑氯‑1‑环丙基‑8‑甲基‑4‑氧代‑1，4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯进行铃木偶联反应，获得缩合物中间体Ⅳ；（4）缩合物中间体Ⅳ在酸性条件下脱去保护基，再在碱性条件下水解获得奥泽沙星。本发明的优点是：有效避免了基因毒杂质的产生，提高了最终产品的收率和产品质量，反应条件更加温和，降低了成产过程的监控成本，具有良好的工业化前景。

Description

一种奥泽沙星的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学与合成化学技术领域，具体涉及一种奥泽沙星的合成方法。
背景技术
近几年来，随着人们对医疗的需求不断增加，许多药物相继问世，如喹诺酮这类广谱抗生素，从第1代喹诺酮类药物萘啶酸问世到现在第4代喹诺酮的上市，此类药物不断更新换代，同时，细菌的耐药机制也在不断更新，其对氟喹诺酮类药物的耐药能力不断增强，使耐药株随之增加，使药物的应用受到一定限制。具有抗菌谱广、有良好抗菌活性、剔除了氟原子带来的毒性且不良反应更小等优点的无氟类喹诺酮类药物应运而生，如奥泽沙星。
奥泽沙星（Ozenoxacin）中文化学名称1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶]-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸，分子式C21H21N3O3，其结构式见式Ⅰ。奥泽沙星由西班牙Ferrer公司开发，随后Toyama公司首先获得该药日本地区开发上市销售权。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
奥泽沙星是继奈诺沙星、加雷沙星后全球第3个获批的非氟喹诺酮类抗菌药物，用于治疗脓疱性皮炎和其他皮肤感染的具有优良抗菌活性的新型广谱无氟喹诺酮抗菌药，通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，作为乳膏治疗皮肤细菌感染，包括革兰氏阳性的皮肤和软组织感染。
据现有文献报道，奥泽沙星的主要合成方法如下：
Figure 63900DEST_PATH_IMAGE002
该合成方法可以描述为由两个中间体（分别为喹诺酮主环和取代的吡啶环）经铃木偶联反应得到缩合产物，最后经脱去保护基、水解可得最终产物奥泽沙星。
尽管现已公开的制备方法可以合成奥泽沙星，但此类制备方法中存在着明显的局限性和缺点，如缩合产物需要在强酸条件下经过长时间加热才能脱去保护基，长时间加热的水解条件会伴随基因毒性杂质（甲磺酸乙酯）的生成。因此需要研究一种条件温和、收率高且产品质量好的合成方法。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明设计提供一种奥泽沙星的合成方法。该方法反应条件更加温和，不仅提高了最终产品的收率和质量，也避免了基因毒杂质的产生，降低了成产过程的监控成本，具有良好的工业化前景。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺为原料，进行氨基保护反应，得到中间体Ⅱ，即N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-N-叔丁氧羰基甲胺；
（2）以中间体Ⅱ为原料，进行硼酸化反应，获得中间体Ⅲ，即2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨基-3-甲基吡啶-5-硼酸；
（3）中间体Ⅲ与7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯进行铃木偶联反应，获得缩合物中间体Ⅳ；
（4）缩合物中间体Ⅳ在酸性条件下脱去保护基，再在碱性条件下水解获得奥泽沙星。
所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（1）中保护反应方法为：在惰性气体保护下，N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺原料溶于非质子溶剂中，加入碱调节为碱性环境，加入Boc酸酐作保护试剂，在温度-20~30℃条件下反应1小时~48小时，之后用弱酸中和，萃取，洗涤，有机相干燥，再减压浓缩至干，析出获得中间体Ⅱ。
所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺、Boc酸酐和碱的摩尔比为1:1~10:1~20，优选摩尔比为1:1.2:1.25，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述非质子溶液包括硝基甲烷、乙腈、DMSO、DMF、NMP、二氯甲烷、THF、乙醚、氯苯、甲苯、2-MeTHF、二甲苯、庚烷、环己烷和二氧六环中的一种或多种，所述碱包括碳酸盐、氢氧化物、氢化物、氨水、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、正已基锂、正辛基锂、甲醇钠、乙醇钠、四丁基氟化铵和二（三甲基硅基）氨基钠中的一种。
所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（2）中硼酸化反应方法为：在惰性气体保护下，中间体Ⅱ溶于非质子溶剂中，加入硼酸三异丙酯，冷却至-100~-50℃，加入正丁基锂溶液反应1小时~ 12小时，之后升温至0~50℃，反应1小时~ 48小时，再将体系冷却到-50℃~0℃，淬灭，萃取，洗涤，干燥，再减压浓缩至干析出获得中间体Ⅲ。
所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述中间体Ⅱ、硼酸三异丙酯和正丁基锂的摩尔比为1:1~10:1~10，优选摩尔比为1:1.2:1.2，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、THF、乙醚、甲苯、2-MeTHF、二甲苯、庚烷、环己烷和二氧六环中的一种或多种，所述正丁基锂溶液为1~2.5M浓度的正己烷溶液。
所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（3）中铃木偶联反应方法为：在惰性气体保护下，将中间体Ⅲ溶于水-甲苯溶液中，加入到7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、钯催化剂和碱的体系当中，在温度50~100℃下反应1小时~ 48小时，之后过滤、洗涤、干燥得缩合物中间体Ⅳ。
所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述水-甲苯溶液中水与甲苯的体积比为1:1~10，优选体积比为1:3，所述中间体Ⅲ、7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、钯催化剂和碱的摩尔比为1:1:0.005~0.1:1~5，优选摩尔比为1:1:0.01:2，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述钯催化剂包括二（三环己基膦）二氯化钯、四（三苯基膦）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、二（三叔丁基膦）钯或二（三苯基膦)二氯化钯，所述碱包括碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物和磷酸盐中的一种。
所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（4）中脱去保护基反应方法为：缩合物中间体Ⅳ溶于溶剂中，加入酸调节为酸性条件，在温度0~100℃下反应0.5小时~12小时，减压浓缩至干后得到脱Boc保护基产物，所述水解反应方法为：在脱Boc保护基悬浮液中加入碱调节为碱性条件，在温度0~100℃下反应0.5小时~24小时，中和碱液，过滤，洗涤，干燥获得奥泽沙星。
所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述中间体Ⅳ与酸的摩尔比为1:1~50，优选摩尔比为1:13.5，所述溶剂包括二氯甲烷、THF、乙醚、2-MeTHF、MTBE和二氧六环中的一种或多种，所述酸包括盐酸和三氟乙酸中的一种。
所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述脱Boc保护基产物与碱的摩尔比为1:1~10，优选摩尔比为1:2.5，所述碱包括碳酸盐、氢氧化物、氢化物和氨水中的一种。
本发明合成方法技术路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
与现有技术相比，本发明的优点是：（1）对比现有工艺技术路线脱保护步骤需要使用甲磺酸长时间加热，进而导致产物中带有基因毒杂质甲磺酸乙酯，本发明合成方法有效避免了该基因毒杂质的产生；（2）本发明合成方法提高了最终产品的收率和产品质量；（3）对比已有工艺技术路线，本发明合成方法反应条件更加温和；（4）本发明降低了成产过程的监控成本，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1：
（1）中间体Ⅱ即N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-N-叔丁氧羰基甲胺的制备
在干燥的1 L四口烧瓶，通入氩气保护，分别加入40.2 g（0.2 mol）N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺，53.4 g（0.24 mol）Boc酸酐和200 mL THF，冷却到-10℃，然后滴加250 mLNaHMDS（1 M in THF），待全部滴加完成后，升高反应温度到室温，搅拌2小时。
在冰水浴冷却下滴加250 mL的20%氯化铵溶液，滴加完全后升温到室温继续搅拌10分钟。随后加入200 mL乙酸乙酯进行萃取，静置分层，水层再用150 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相。先用200 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用200 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液于40℃下减压蒸馏，得白色晶体55.4 g，收率92.0%。
（2）中间体Ⅲ即2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨基-3-甲基吡啶-5-硼酸的制备
在干燥的500 mL三口烧瓶中，通入氩气保护，分别加入30.1g（0.1 mol）新中间体Ⅱ，22.6g（0.12 mol）硼酸三异丙酯和THF 150mL，搅拌，固体溶解。反应体系冷却到-70℃，滴加75mL 1.6 M丁基锂正己烷溶液，滴加完成后继续在-70℃搅拌2小时，然后升温到室温搅拌1小时。
冷却到0℃，滴加200mL水，滴加完成继续搅拌1小时，静置分层，水层用100 mL乙酸乙酯萃取，水层重新加入500m L三口烧瓶，滴加2.0 mol/L盐酸60mL，直到体系pH值为4.0，加入乙酸乙酯200 mL，搅拌15分钟，分层，有机相用100 mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液于40℃下减压蒸馏，得白色固体23.1 g，收率86.8%。
（3）缩合物中间体Ⅳ的制备
在500 mL三口烧瓶中分别加入0.5166g（7×10-4 mol）Pd (PCy3)2 Cl2，7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯21.4 g（0.07 mol），碳酸氢钠12.6 g（0.15mol），中间体Ⅲ18.6g（0.07 mol），140 mL甲苯和47 mL水，用氩气置换三次后再持续通入保护气，加热回流8小时。
冷却至室温，加入93mL水，搅拌15分钟。过滤，滤饼先用50 mL水洗涤，再用40 mL甲苯洗涤，过滤，40℃下真空干燥至恒重，得到白色晶体32.4 g，收率94.1%。
（4）奥泽沙星制备
在500 mL三口烧瓶，加入49.2 g（0.1 mol）中间体Ⅳ，再加入100 mL三氟乙酸和100mL二氯甲烷，在室温下搅拌1小时，停止反应。减压蒸馏回收溶剂二氯甲烷和过量三氟乙酸。得到的脱Boc保护基产物悬浮于100 mL乙醇和150mL水的混合溶剂中，加入10.0 g（0.25mol）氢氧化钠，60℃下保温反应约2小时，停止加热，冷却至室温。剧烈搅拌下通入二氧化碳气体直至反应体系PH值到7，期间析出大量固体。过滤，滤饼先用100mL水洗涤，然后再用100 mL乙醇洗涤，滤饼在50℃下真空干燥至恒重，得淡黄色固体33.8 g，收率为93.1%，产物纯度为99.6%。以起始物料N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺计，四步反应总收率为70.0%。
实施例2：
（1）中间体Ⅱ即N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-N-叔丁氧羰基甲胺的制备
在干燥的1 L四口烧瓶，通入氮气保护，分别加入40.2g（0.2 mol）N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺，106.8g（0.48 mol）Boc酸酐和200mL二氧六环，冷却到-20℃，然后分批加入叔丁醇钾56.0g（0.5mol），叔丁醇钾全部加入后，升高反应温度到室温，搅拌10小时。
在冰水浴冷却下滴加250 ml的20%氯化铵溶液，滴加完全后升温到室温继续搅拌10分钟。随后加入200 mL乙酸乙酯进行萃取，静置分层，水层再用150 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相。先用200 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用200 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液于40℃下减压蒸馏，得白色晶体51.4g，收率85.4%。
（2）中间体Ⅲ即2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨基-3-甲基吡啶-5-硼酸的制备
在干燥的500 mL三口烧瓶中，通入氮气保护，分别加入30.1 g（0.1 mol）中间体Ⅱ，18.8g（0.1 mol）硼酸三异丙酯和2-MeTHF 150mL，搅拌，固体溶解。反应体系冷却到-50℃，滴加75mL 1.6 M正丁基锂正己烷溶液，滴加完成后继续在-50℃搅拌1小时，然后升温到10℃搅拌20小时。
冷却到0℃，滴加200mL水，滴加完成继续搅拌1小时，静置分层，水层用100 mL乙酸乙酯萃取，水层重新加入500mL三口烧瓶，滴加2.0 mol/L盐酸60mL，直到体系pH值为4.0，加入乙酸乙酯200 mL，搅拌15分钟，分层，有机相用100 mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液于40℃下减压蒸馏，得白色固体20.8g，收率78.2%。
（3）缩合物中间体Ⅳ的制备
在500 mL三口烧瓶中分别加入8.1g（7×10-3 mol）四（三苯基膦）钯，7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯21.4 g（0.07 mol），7.4g（0.07mol）碳酸钠，中间体Ⅲ18.6g（0.07 mol），100mL甲苯和100mL水，用氮气置换三次后再持续通入保护气，加热回流1小时。
冷却至室温，加入50mL水，搅拌15分钟。过滤，滤饼先用50 mL水洗涤，再用40 mL甲苯洗涤，过滤，40℃下真空干燥至恒重，得到白色晶体29.0g，收率84.3%。
（4）奥泽沙星制备
在500 mL三口烧瓶，加入49.2 g（0.1 mol）中间体Ⅳ，再加入50 mL浓盐酸和200mLTHF，在室温下搅拌0.5小时，停止反应。减压蒸馏回收溶剂THF。得到的脱Boc保护基产物悬浮于100 mL乙醇和150mL水的混合溶剂中，用30%氢氧化钠溶液调节体系PH值到13，70℃下保温反应约1.5小时，停止加热，冷却至室温。过滤，滤液在剧烈搅拌下通入二氧化碳气体直至反应体系PH值到7，期间析出大量固体。过滤，滤饼先用100mL水洗涤，然后再用100 mL乙醇洗涤，滤饼在50℃下真空干燥至恒重，得淡黄色固体32.7g，收率为90.1%，产物纯度为99.5%。以起始物料N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺计，四步反应总收率为50.7%。
实施例3：
（1）中间体Ⅱ即N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-N-叔丁氧羰基甲胺的制备
在干燥的1 L四口烧瓶，通入氮气保护，分别加入40.2 g（0.2 mol）N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺， 80.1g（0.36mol）Boc酸酐和200mL乙腈，冷却到0℃，然后分批加入27.2g（0.4mol）乙醇钠，乙醇钠全部加入后，升高反应温度到室温，搅拌48小时。
在冰水浴冷却下滴加250 ml的20%氯化铵溶液，滴加完全后升温到室温继续搅拌10分钟。随后加入200 mL乙酸乙酯进行萃取，静置分层，水层再用150 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相。先用200 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用200 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液于40℃下减压蒸馏，得白色晶体40.2g，收率66.8%。
（2）中间体Ⅲ即2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨基-3-甲基吡啶-5-硼酸的制备
在干燥的500 mL三口烧瓶中，通入氮气保护，分别加入30.1 g（0.1 mol）中间体Ⅱ，28.2g（0.15mol）硼酸三异丙酯和THF 150mL，搅拌，固体溶解。反应体系冷却到-60℃，滴加75mL 1.6 M正丁基锂正己烷溶液，滴加完成后继续在-60℃搅拌2小时，然后升温到0℃搅拌48小时。
在0℃下滴加200mL水，滴加完成继续搅拌1小时，静置分层，水层用100 mL乙酸乙酯萃取，水层重新加入500mL三口烧瓶，滴加2.0 mol/L盐酸60mL，直到体系pH值为4.0，加入乙酸乙酯200 mL，搅拌15分钟，分层，有机相用100 mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液于40℃下减压蒸馏，得白色固体21.5g，收率80.8%。
（3）缩合物中间体Ⅳ的制备
在500 mL三口烧瓶中分别加入0.1789g（3.5×10-4 mol）二（三叔丁基膦）钯，7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯21.4 g（0.07 mol），19.3g（0.14mol）碳酸钾，中间体Ⅲ18.6g（0.07 mol），120 mL甲苯和12 mL水，用氮气置换三次后再持续通入保护气，加热回流48小时。
冷却至室温，加入108mL水，搅拌15分钟。过滤，滤饼先用50 mL水洗涤，再用40 mL甲苯洗涤，过滤，40℃下真空干燥至恒重，得到白色晶体27.6g，收率80.2%。
（4）奥泽沙星制备
在500 mL三口烧瓶，加入49.2g（0.1 mol）中间体Ⅳ，再加入100 mL三氟乙酸和100mL二氯甲烷，在室温下搅拌12h，停止反应。减压蒸馏回收溶剂二氯甲烷和过量三氟乙酸。得到的脱Boc保护基产物悬浮于100 mL乙醇和150mL水的混合溶剂中，加入10.0 g（0.25mol）氢氧化钠，50℃下保温反应约24小时，停止加热，冷却至室温。
剧烈搅拌下通入二氧化碳气体直至反应体系PH值到7，期间析出大量固体。过滤，滤饼先用100mL水洗涤，然后再用100 mL乙醇洗涤，滤饼在50℃下真空干燥至恒重，得淡黄色固体32.9g，收率为90.6%，产物纯度为99.5%。以起始物料N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺计，四步反应总收率为39.2%。

Claims (10)

1.一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺为原料，进行氨基保护反应，得到中间体Ⅱ，即N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-N-叔丁氧羰基甲胺；
（2）以中间体Ⅱ为原料，进行硼酸化反应，获得中间体Ⅲ，即2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨基-3-甲基吡啶-5-硼酸；
（3）中间体Ⅲ与7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯进行铃木偶联反应，获得缩合物中间体Ⅳ；
（4）缩合物中间体Ⅳ在酸性条件下脱去保护基，再在碱性条件下水解获得奥泽沙星。
2.根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（1）中保护反应方法为：在惰性气体保护下，N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺原料溶于非质子溶剂中，加入碱调节为碱性环境，加入Boc酸酐作保护试剂，在温度-20~30℃条件下反应1小时~48小时，之后用弱酸中和，萃取，洗涤，有机相干燥，再减压浓缩至干，析出获得中间体Ⅱ。
3.根据权利要求2所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺、Boc酸酐和碱的摩尔比为1:1~10:1~20，优选摩尔比为1:1.2:1.25，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述非质子溶液包括硝基甲烷、乙腈、DMSO、DMF、NMP、二氯甲烷、THF、乙醚、氯苯、甲苯、2-MeTHF、二甲苯、庚烷、环己烷和二氧六环中的一种或多种，所述碱包括碳酸盐、氢氧化物、氢化物、氨水、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、正已基锂、正辛基锂、甲醇钠、乙醇钠、四丁基氟化铵和二（三甲基硅基）氨基钠中的一种。
4. 根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（2）中硼酸化反应方法为：在惰性气体保护下，中间体Ⅱ溶于非质子溶剂中，加入硼酸三异丙酯，冷却至-100~-50℃，加入正丁基锂溶液反应1小时~ 12小时，之后升温至0~50℃，反应1小时~ 48小时，再将体系冷却到-50℃~0℃，淬灭，萃取，洗涤，干燥，再减压浓缩至干析出获得中间体Ⅲ。
5.根据权利要求4所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述中间体Ⅱ、硼酸三异丙酯和正丁基锂的摩尔比为1:1~10:1~10，优选摩尔比为1:1.2:1.2，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、THF、乙醚、甲苯、2-MeTHF、二甲苯、庚烷、环己烷和二氧六环中的一种或多种，所述正丁基锂溶液为1~2.5M浓度的正己烷溶液。
6. 根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（3）中铃木偶联反应方法为：在惰性气体保护下，将中间体Ⅲ溶于水-甲苯溶液中，加入到7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、钯催化剂和碱的体系当中，在温度50~100℃下反应1小时~ 48小时，之后过滤、洗涤、干燥得缩合物中间体Ⅳ。
7.根据权利要求6所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述水-甲苯溶液中水与甲苯的体积比为1:1~10，优选体积比为1:3，所述中间体Ⅲ、7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、钯催化剂和碱的摩尔比为1:1:0.005~0.1:1~5，优选摩尔比为1:1:0.01:2，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述钯催化剂包括二（三环己基膦）二氯化钯、四（三苯基膦）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、二（三叔丁基膦）钯或二（三苯基膦)二氯化钯，所述碱包括碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物和磷酸盐中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（4）中脱去保护基反应方法为：缩合物中间体Ⅳ溶于溶剂中，加入酸调节为酸性条件，在温度0~100℃下反应0.5小时~12小时，减压浓缩至干后得到脱Boc保护基产物，所述水解反应方法为：在脱Boc保护基悬浮液中加入碱调节为碱性条件，在温度0~100℃下反应0.5小时~24小时，中和碱液，过滤，洗涤，干燥获得奥泽沙星。
9.根据权利要求8所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述中间体Ⅳ与酸的摩尔比为1:1~50，优选摩尔比为1:13.5，所述溶剂包括二氯甲烷、THF、乙醚、2-MeTHF、MTBE和二氧六环中的一种或多种，所述酸包括盐酸和三氟乙酸中的一种。
10.根据权利要求8所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述脱Boc保护基产物与碱的摩尔比为1:1~10，优选摩尔比为1:2.5，所述碱包括碳酸盐、氢氧化物、氢化物和氨水中的一种。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112409176A (zh) * 2020-11-20 2021-02-26 惠泽化学科技(濮阳)有限公司 一种对乙酰氧基苯乙烯的合成方法
CN112946136A (zh) * 2021-02-07 2021-06-11 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 奥泽沙星中甲磺酸酯含量的测定方法
CN113702523A (zh) * 2021-08-20 2021-11-26 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 奥泽沙星中n-亚硝基二甲胺含量的测定方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1299356A (zh) * 1998-04-06 2001-06-13 富山化学工业株式会社 喹喏酮羧酸衍生物及其盐
JP4061194B2 (ja) * 2001-02-08 2008-03-12 富山化学工業株式会社 ６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体またはその塩およびそれらの製造法
CN101600720A (zh) * 2006-12-07 2009-12-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法
CN108299480A (zh) * 2017-12-27 2018-07-20 山东百诺医药股份有限公司 一种奥泽沙星及其中间体的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1299356A (zh) * 1998-04-06 2001-06-13 富山化学工业株式会社 喹喏酮羧酸衍生物及其盐
JP4061194B2 (ja) * 2001-02-08 2008-03-12 富山化学工業株式会社 ６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体またはその塩およびそれらの製造法
CN101600720A (zh) * 2006-12-07 2009-12-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法
CN108299480A (zh) * 2017-12-27 2018-07-20 山东百诺医药股份有限公司 一种奥泽沙星及其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
西奥多拉W.格林: "《有机合成中的保护基》", 31 October 1985 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112409176A (zh) * 2020-11-20 2021-02-26 惠泽化学科技(濮阳)有限公司 一种对乙酰氧基苯乙烯的合成方法
CN112946136A (zh) * 2021-02-07 2021-06-11 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 奥泽沙星中甲磺酸酯含量的测定方法
CN112946136B (zh) * 2021-02-07 2023-02-14 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 奥泽沙星中甲磺酸酯含量的测定方法
CN113702523A (zh) * 2021-08-20 2021-11-26 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 奥泽沙星中n-亚硝基二甲胺含量的测定方法

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