WO2024108670A1 - 一种依度沙班关键中间体及其合成方法 - Google Patents

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edoxaban
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彭邱君
于万盛
阮礼波
曾逸斐
李勤勤
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上海柏狮生物科技有限公司
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Definitions

  • the invention relates to a key intermediate of edoxaban and a synthesis method thereof; and further relates to preparing edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate by taking the key intermediate as a raw material.
  • Edoxaban monohydrate toluenesulfonate (Edoxaban) is a small molecule drug developed by Daiichi Sankyo Co., Ltd. and is a coagulation factor Xa inhibitor. Currently, the highest development stage of this drug is approval for marketing for the treatment of pulmonary embolism, venous thromboembolism, stroke, venous thrombosis and embolism. On April 22, 2011, Edoxaban toluenesulfonate was approved by the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) of Japan and is sold by Daiichi Sankyo Co., Ltd. On January 8, 2015, Edoxaban toluenesulfonate was approved by the U.S.
  • PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency
  • Edoxaban has three chiral centers and a total of 8 isomers, but only one configuration has good activity.
  • the structure of Edoxaban is as follows:
  • a chiral amine compound and a lithium salt of an oxalamide derivative are reacted with a condensing agent to form an amide; the Boc-protecting group is removed under acidic conditions; and the amide is then reacted with a lithium salt of a 2-thiazolecarboxylic acid derivative under condensing agent conditions to form an amide to prepare edoxaban.
  • a chiral azide compound is used as a starting material, the Boc protection is first removed, and the compound is reacted with a lithium salt of a 2-thiazolecarboxylic acid derivative under a condensing agent to form an amide, and then the azide group is reduced to an amino group and reacted with a lithium salt of an oxalamide derivative under the action of a condensing agent to form an amide to prepare edoxaban.
  • Racemic S-1 is split in the presence of chiral amine S-2, and then, under the action of an electrophilic bromination reagent, it undergoes intramolecular nucleophilic attack to obtain a bridged ring compound S-4.
  • S-4 is aminolyzed, and then, under the action of NH4OH, it is passed through an oxypropylene intermediate S-6 to open the ring to obtain an amino alcohol compound S-7.
  • S-7 is then protected by Boc for amino group, Ms for alcoholic hydroxyl group, and NaN3 is attacked to introduce the N3 group to obtain compound S-10.
  • the technical problem to be solved by the present invention is: to provide a new key intermediate of edoxaban and a preparation method thereof; and further to prepare edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate using the key intermediate as a raw material.
  • the present invention adopts the following technical solutions:
  • the present invention also provides a method for synthesizing the above-mentioned key intermediate of edoxaban, which is obtained by aminolysis reaction of a compound of formula 2 with a compound of formula 3.
  • the synthesis route is as follows:
  • the solvent used in the aminolysis reaction is at least one of acetonitrile, tetrahydrofuran, ethanol, toluene, and butanone;
  • the base used in the aminolysis reaction is at least one of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and DBU.
  • the temperature of the ammonolysis reaction is 50-100°C.
  • the molar ratio of the compound of formula 2 to the compound of formula 3 is 1:1.1-1.5.
  • the present invention also provides an application of the above-mentioned key intermediate of edoxaban for preparing edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, which specifically comprises the following steps:
  • Step 1) The compound of formula 1 is subjected to reduction reaction to obtain the compound of formula 4.
  • the synthetic route is:
  • Step 2) The compound of formula 4 is subjected to condensation reaction to obtain the compound of formula 6.
  • the synthetic route is:
  • Step 3 The compound of formula 6 is salified with p-toluenesulfonic acid to obtain edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, i.e., the compound of formula 7:
  • the reducing agent used in step 1) is at least one of Pd/C, Raney nickel, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, and triphenylphosphine.
  • the solvent used in the condensation reaction in step 2) is at least one of acetonitrile, ethanol, tetrahydrofuran and dichloromethane.
  • the compound of formula 5 is made into an acyl chloride for reaction, or a condensation reagent is used for reaction, and the condensation reagent is at least one of CDI, DCC and EDCI.
  • the step 3) is carried out in a reaction solvent, and the reaction solvent is at least one of ethanol, acetonitrile and acetone; the temperature of the step 3) is controlled at 50 to 100°C; and the temperature of the salt formation in the step 3) is -10 to 30°C.
  • the reaction solvent is at least one of ethanol, acetonitrile and acetone; the temperature of the step 3) is controlled at 50 to 100°C; and the temperature of the salt formation in the step 3) is -10 to 30°C.
  • the invention provides a new key intermediate of edoxaban and a preparation method thereof; further, the key intermediate is used as a raw material to prepare edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate, which can achieve a higher yield and chiral purity, has mild reaction conditions, simple process operation, and is suitable for industrial production.
  • FIG1 is a HPLC spectrum of N1-((1S, 2R, 4S)-2-azido-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide (compound of Formula 1);
  • FIG2 is a HPLC spectrum of edoxaban p-toluenesulfonate monohydrate (compound of formula 7).
  • N1-((1S, 2R, 4S)-2-azido-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide compound of Formula 1 (5.0 g, 12.7 mmol), Pd/C (0.1 g, 2% wt) and 40 mL of methanol were added in sequence, and the reaction was maintained at 50-55° C. for 8 hours.
  • N1-((1S, 2R, 4S)-2-azido-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxamide (1) 5.0 g, 12.7 mmol
  • triphenylphosphine 6.6 g, 25.4 mmol
  • 30 mL of tetrahydrofuran and 10 mL of purified water were added in sequence, and stirred at 20-25°C overnight.
  • the reaction was monitored to be complete by TLC.
  • N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxamide compound of formula 4
  • 5.0 g, 13.6 mmol and 75 mL of acetonitrile were added, the reaction system was stirred and cooled to about 0-10°C, and then triethylamine (1.7 g, 16.3 mmol), 4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-thiazolo[5,4-C]pyridine-2-carboxylic acid (5) (3.5 g, 10 mmol) were added in sequence.
  • N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxamide compound of formula 4
  • 75 mL of dichloromethane and triethylamine 3.4 g, 34.0 mmol
  • the reaction system was cooled to 0-5°C while stirring, and the above-prepared 4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-thiazolo[5,4-C]pyridine-2-carbonyl chloride hydrochloride was slowly added.
  • Edoxaban (compound of formula 6) (5.0 g, 9.1 mmol) and 50 mL of dichloromethane were added to the reaction flask in sequence, 1 mol/L p-toluenesulfonic acid in acetone (9.1 mL) was added to the solution, and the solvent was distilled off. Acetone (50 mL) containing 15% water was added to the residue, and the mixture was stirred at 60°C to dissolve the mixture. The solution was cooled to room temperature and stirred for 1 day. The deposited crystals were collected by filtration, washed with acetone and dried under reduced pressure at room temperature for 2 hours to obtain compound (compound of formula 7), 6.0 g, with a yield of 89%.
  • edoxaban compound of formula 6
  • 25 mL of anhydrous ethanol and 10 mL of purified water were added in sequence, p-toluenesulfonic acid monohydrate (1.6 g, 8.4 mmol) was added to the system, the temperature was raised to 70-75 ° C, stirred to dissolve, then cooled, and when the system dropped to 55-60 ° C, p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.3 g, 1.6 mmol) was added to the system.

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Abstract

公开了一种依度沙班关键中间体及其合成方法。所述依度沙班关键中间体为：通过原料氨解反应制得。利用该中间体可以制备得到依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物。方法和路线简便并有效降低成本的工业化规模来制备对甲苯磺酸依度沙班水合物。(1)

Description

一种依度沙班关键中间体及其合成方法 技术领域
本发明涉及一种依度沙班关键中间体及其合成方法；进一步以该关键中间体为原料制备依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物。
背景技术
一水合对甲苯磺酸依度沙班(Edoxaban)是由第一三共株式会社研发的，是一种小分子药物，是一种凝血因子Xa抑制剂。目前该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗肺栓塞，静脉血栓栓塞，中风，静脉血栓形成和栓塞。2011年04月22日，甲苯磺酸依度沙班获得日本医药品与医疗器械局PMDA批准，由第一三共株式会社销售。2015年01月08日，甲苯磺酸依度沙班获得美国食品药品管理局FDA批准，由Daiichi Sankyo Inc销售，商品名为
Figure PCTCN2022137889-appb-000001
(NDA206316)2015年06月19日，甲苯磺酸依度沙班获得欧洲药品管理局EMA批准，由Daiichi Sankyo Europe Gmbh销售，商品名为
Figure PCTCN2022137889-appb-000002
(EMEA/H/C/002629)2018年12月25日，甲苯磺酸依度沙班获得中国国家药品监督管理局NMPA批准，由Daiichi Sankyo Europe Gmbh销售，商品名为
Figure PCTCN2022137889-appb-000003
Figure PCTCN2022137889-appb-000004
依度沙班具有三个手性中心共有8种异构体，但是只有一种构型具有较好的活性，依度沙班的结构如下：
Figure PCTCN2022137889-appb-000005
日本第一三共株式会社在US2005119486A1中公布的合成路线：
Figure PCTCN2022137889-appb-000006
该路线中用手性胺化合物与草酰胺衍生物的锂盐在缩合剂作用下生成酰胺；在酸性条件下脱去Boc-保护基；再与2-噻唑甲酸衍生物锂盐在缩合剂条件下成酰胺，制备得到依度沙班。
在US2005119486A1中还公布了另一条合成路线：
Figure PCTCN2022137889-appb-000007
该路线中用手性叠氮化合物为起始原料，先脱去Boc保护，与2-噻唑甲酸衍生物锂盐在缩合剂条件下成酰胺，再将叠氮基还原成氨基，与草酰胺衍生物的锂盐在缩合剂作用下生成酰胺，制备得到依度沙班。
日本第一三共株式会社在WO2008156159A1公布其合成路线如下所示。外消旋S-1在手性胺S-2的存在下进行拆分，随后在亲电溴代试剂的作用下，接受分子内亲核进攻得到桥环化合物S-4。S-4经过胺解，再在NH4OH作用下经过环氧丙烷中间体S-6，开环得到氨基醇化合物S-7。S-7随后经过Boc保护氨基，Ms保护醇羟基，NaN3进攻引入N3基团，得到化合物S-10。随后通过氢化还原得到氨基，再和S-13缩合，得到化合物S-14。化合物S-14在酸性条件下脱除Boc保护基，随后和羧酸S-16进行缩合，得到最终化合物S-17，成TsOH盐即可得到依度沙班。该工艺的合成路线如下：
Figure PCTCN2022137889-appb-000008
该化合物合成的难点在于化合物S-10一类手性底物的制备。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种依度沙班新的关键中间体及其制备方法；进一步以该关键中间体为原料制备依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物。
为了解决上述问题，本发明采取以下技术方案：
一种依度沙班关键中间体，结构式如式1所示：
Figure PCTCN2022137889-appb-000009
本发明还提供了上述依度沙班关键中间体的合成方法，通过式2化合物与式3化合物通过氨解反应所得，合成路线如下：
Figure PCTCN2022137889-appb-000010
优选地，所述氨解反应所采用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙醇、甲苯、丁酮中的至少一种；所述氨解反应所采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU中的至少一种。
优选地，所述氨解反应的温度为50～100℃。
优选地，所述式2化合物与式3化合物的物质的量的比为1∶1.1～1.5。
本发明还提供了一种上述依度沙班关键中间体的应用，用于制备依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物，具体包括以下步骤：
步骤1)：式1化合物经过还原反应后得到式4化合物，合成路线为：
Figure PCTCN2022137889-appb-000011
步骤2)：式4化合物经过缩合反应后得到式6化合物，合成路线为：
Figure PCTCN2022137889-appb-000012
步骤3)：式6化合物与对甲苯磺酸成盐后得到依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物，即式7化合物：
Figure PCTCN2022137889-appb-000013
优选地，所述步骤1)中所采用的还原剂为Pd/C、雷尼镍、氢化铝锂、硼氢化钠、三苯基膦中的至少一种。
优选地，所述步骤2)的缩合反应所采用的溶剂为乙腈、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。
优选地，所述步骤2)中，将式5化合物做成酰氯进行反应，或采用缩合试剂进行反应，所述缩合试剂为CDI、DCC、EDCI中的至少一种。
优选地，所述步骤3)在反应溶剂中进行，所述反应溶剂为乙醇、乙腈、丙酮中的至少一种；所述步骤3)控制温度为50～100℃；所述步骤3)中成盐的温度为-10～30℃。
本发明提供了一种依度沙班新的关键中间体及其制备方法；进一步以该关键中间体为原料制备依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物，可以达到较高收率及手性纯度，反应条件温和、工艺操作简单，适合工业化生产。
附图说明
图1为N1-((1S，2R，4S)-2-叠氮-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基)-N2-(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(式1化合物)的HPLC谱图；
图2为依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物(式7化合物)的HPLC谱图。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
实施例1
N1-((1S，2R，4S)-2-叠氮-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基)-N2-(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(式1化合物)的制备
Figure PCTCN2022137889-appb-000014
向反应瓶中，依次加入2-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(式3化合物)(150.7g，568.7mmol)，500mL乙醇；反应体系降至0～10℃左右，缓慢加入三乙胺(43.1g，426.7mmol)，随后加入(1S，3R，4S)-4-氨基-3-叠氮基-N，N-二甲基环己烷-1-甲酰胺(式2化合物)(100.0g，473.9mmol)，加毕，将反应体系升至70～75℃，当体系升至55～60℃时，向体系中加入三乙胺(14.4g，142.6mmol)，随后保持体系温度在70～75℃搅拌16小时。液相监控反应完全后，体系降至50～55℃滴加900mL纯化水，加毕降至20～25℃搅拌1小时后抽滤得化合物(式1化合物)，163.9g，收率88.0％。
所得产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.79(s，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，4.13(d，J＝3.4Hz，1H)，4.02(td，J＝9.7，8.9，4.7Hz，1H)，3.09(s，3H)，2.95(s，3H)，2.93-2.84(m，1H)，2.04(dtd，J＝23.4，13.2，11.4，6.1Hz，2H)，1.83(dt，J＝10.0，5.9Hz，2H)，1.69(d，J＝10.1Hz，2H).
13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ173.92，158.32，157.58，148.12，147.17，138.07， 128.02，114.62，60.42，50.05，37.17，35.68，33.47，31.63，27.27，26.17.
LCMS：m/z＝393.8(M+H) +.
实施例2
N1-((1S，2R，4S)-2-叠氮-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基)-N2-(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(式1化合物)的制备
Figure PCTCN2022137889-appb-000015
向反应瓶中，依次加入2-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(式3化合物)(150.7g，568.7mmol)，500mL四氢呋喃；反应体系降至0～10℃左右，缓慢加入三乙胺(43.1g，426.7mmol)，随后加入(1S，3R，4S)-4-氨基-3-叠氮基-N，N-二甲基环己烷-1-甲酰胺(式2化合物)(100.0g，473.9mmol)，加毕，将反应体系升至60～65℃，接着向体系中加入三乙胺(14.4g，142.6mmol)，随后保持体系温度在60～65℃搅拌16小时。液相监控反应完全后，向体系中滴加900mL纯化水，加毕降至20～25℃搅拌1小时后抽滤得化合物(式1化合物)，167.6g，收率90.0％。
所得产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.79(s，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，4.13(d，J＝3.4Hz，1H)，4.02(td，J＝9.7，8.9，4.7Hz，1H)，3.09(s，3H)，2.95(s，3H)，2.93-2.84(m，1H)，2.04(dtd，J＝23.4，13.2，11.4，6.1Hz，2H)，1.83(dt，J＝10.0，5.9Hz，2H)，1.69(d，J＝10.1Hz，2H).
13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ173.92，158.32，157.58，148.12，147.17，138.07，128.02，114.62，60.42，50.05，37.17，35.68，33.47，31.63，27.27，26.17.
LCMS：m/z＝393.8(M+H) +.
实施例3
N1-((1S，2R，4S)-2-叠氮-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基)-N2-(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(式1化合物)的制备
Figure PCTCN2022137889-appb-000016
向反应瓶中，依次加入2-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(式3化合物)(150.7g，568.7mmol)，500mL乙腈；反应体系降至0～10℃左右，缓慢加入三乙胺(43.1g，426.7mmol)，随后加入(1S，3R，4S)-4-氨基-3-叠氮基-N，N-二甲基环己烷-1-甲酰胺(式2化合物)(100.0g，473.9mmol)，加毕，将反应体系升至60～65℃，接着向体系中加入三乙胺(14.4g，142.6mmol)，随后保持体系温度在60～65℃搅拌16小时。液相监控反应完全后，向体系中滴加900mL纯化水，加毕降至20～25℃搅拌1小时后抽滤得化合物(式1化合物)，171.4g，收率92.0％。
所得产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.79(s，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，4.13(d，J＝3.4Hz，1H)，4.02(td，J＝9.7，8.9，4.7Hz，1H)，3.09(s，3H)，2.95(s，3H)，2.93-2.84(m，1H)，2.04(dtd，J＝23.4，13.2，11.4，6.1Hz，2H)，1.83(dt，J＝10.0，5.9Hz，2H)，1.69(d，J＝10.1Hz，2H).
13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ173.92，158.32，157.58，148.12，147.17，138.07，128.02，114.62，60.42，50.05，37.17，35.68，33.47，31.63，27.27，26.17.
LCMS：m/z＝393.8(M+H) +.
实施例4
N1-((1S，2R，4S)-2-氨基-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基)-N2-(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(式4化合物)
Figure PCTCN2022137889-appb-000017
向氢气反应釜中依次加入N1-((1S，2R，4S)-2-叠氮-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基)-N2-(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(式1化合物)(5.0g，12.7mmol)，Pd/C(0.1g，2％wt)和40mL甲醇，保持50～55℃反应8小时，TLC监控反应完全后，滤去不溶物，2×20mL甲醇洗涤滤饼，浓缩有机相得化合物(式4化合物)按100％收率直接投入下一步使用。
所得产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.30(d，J＝2.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.9，2.3Hz，1H)，3.91(dt，J＝13.0，6.5Hz，1H)，3.35(d，J＝4.7Hz，1H)，3.06(d，J＝2.1Hz，3H)，2.93(d，J＝2.1Hz，3H)，2.89-2.79(m，1H)，1.96(tt，J＝12.3，2.8Hz，1H)，1.80(q，J＝12.6，11.2Hz，3H)，1.73-1.54(m，3H).
13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ174.59，158.24，158.09，148.27，147.14，138.02，127.86，114.52，50.88，47.88，37.10，35.67(overlapped)，32.84，27.24，25.24.
LCMS：m/z＝367.8(M+H) +.
实施例5
N1-((1S，2R，4S)-2-氨基-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基)-N2-(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(式4化合物)的制备
Figure PCTCN2022137889-appb-000018
向反应瓶中，依次加入N1-((1S，2R，4S)-2-叠氮-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基)-N2-(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(1)(5.0g，12.7mmol)，三苯基膦(6.6g，25.4mmol)，30mL四氢呋喃和10mL纯化水，20～25℃搅拌过夜，TLC监控反应完全，向体系中加入1N HCl，调节pH＝2～3，保持室温搅拌1小时，随后浓缩去除四氢呋喃，水相用2×30mL二氯甲烷洗涤，保留水相，加入2N氢氧化钠调节pH＝9，用2×30mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相浓缩得化合物(式4化合物)按100％收率直接投入下一步使用。
所得产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.30(d，J＝2.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.9，2.3Hz，1H)，3.91(dt，J＝13.0，6.5Hz，1H)，3.35(d，J＝4.7Hz，1H)，3.06(d，J＝2.1Hz，3H)，2.93(d，J＝2.1Hz，3H)，2.89-2.79(m，1H)，1.96(tt，J＝12.3，2.8Hz，1H)，1.80(q，J＝12.6，11.2Hz，3H)，1.73-1.54(m，3H).
13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ174.59，158.24，158.09，148.27，147.14，138.02，127.86，114.52，50.88，47.88，37.10，35.67(overlapped)，32.84，27.24，25.24.
LCMS：m/z＝367.8(M+H) +.
实施例6
依度沙班(式6化合物)的制备
Figure PCTCN2022137889-appb-000019
向反应瓶中，加入N1-((1S，2R，4S)-2-氨基-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基)-N2-(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(式4化合物)(5.0g，13.6mmol)和75mL乙腈，反应体系搅拌下降温至0～10℃左右，随后依次加入三乙胺(1.7g，16.3mmol)，4，5，6，7-四氢-5-甲基-噻唑并[5，4-C]吡啶-2-羧酸(5)(3.5g，15.0mmol)，HOBT(2.2g，16.3mmol)，EDCI(3.6g，19.0mmol)，升至20～25℃搅拌8小时，液相监控反应完全后，抽滤，将滤饼取出后溶解于50mL二氯甲烷中，2×25mL饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相，浓缩有机相，加入30mL无水乙醇70～75℃热打浆2小时后降至室温抽滤得到化合物(式6化合物)，6.3g，收率85％。
所得产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.76(s，1H)，8.32(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，4.66-4.71(m，1H)，4.07-4.13(m，1H)，3.78(d，J＝15.1Hz，2H)，3.08(s，3H)，3.02-2.79(m，8H)，2.58(q，J＝6.2Hz，3H)，2.11(m，3H)，2.01-1.60(m，3H).
13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ173.59，160.26，159.92，158.77，157.68，156.55，149.90，148.17，147.12，137.94，127.88，114.58，52.49，52.15，51.01，47.79，45.00，37.18，35.76，34.09，32.64，26.99，26.66，25.97.
LCMS：m/z＝547.8(M+H) +.
实施例7
依度沙班(式6化合物)的制备
Figure PCTCN2022137889-appb-000020
向反应瓶中，依次加入4，5，6，7-四氢-5-甲基-噻唑并[5，4-C]吡啶-2-羧酸(式5化合物)(3.8g，16.3mmol)和30mL二氯甲烷，在氮气保护下，保持20～25℃下缓慢向体系中滴加草酰氯(2.6g，20.4mmol)，加毕，氮气下保持室温搅拌2小时，抽滤，二氯甲烷洗涤，得化合物4，5，6，7-四氢-5-甲基-噻唑并[5，4-C]吡啶-2-羰基氯盐酸盐，保存待用。
向另一反应瓶中，依次加入N1-((1S，2R，4S)-2-氨基-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基)-N2-(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(式4化合物)(5.0g，13.6mmol)、75mL二氯甲烷和三乙胺(3.4g，34.0mmol)；反应体系搅拌下降温至0～5℃，缓慢加入上述制备的4，5，6，7-四氢-5-甲基-噻唑并[5，4-C]吡啶-2-羰基氯盐酸盐，加毕，升至室温搅拌2～3小时，液相监控反应完全后，2×25mL饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相，加入30mL无水乙醇，常压蒸出二氯甲烷后固体析出，抽滤得到化合物(式6化合物)，6.6g，收率88.6％。
所得产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.76(s，1H)，8.32(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，0.6Hz，1H)，4.66-4.71(m，1H)，4.07-4.13(m，1H)，3.78(d，J＝15.1Hz，2H)，3.08(s，3H)，3.02-2.79(m，8H)，2.58(q，J＝6.2Hz，3H)，2.11(m，3H)，2.01-1.60(m，3H).
13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ173.59，160.26，159.92，158.77，157.68，156.55，149.90，148.17，147.12，137.94，127.88，114.58，52.49，52.15，51.01，47.79，45.00，37.18，35.76，34.09，32.64，26.99，26.66，25.97.
LCMS：m/z＝547.8(M+H) +.
实施例8
依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物(式7化合物)的制备
Figure PCTCN2022137889-appb-000021
向反应瓶中，依次加入依度沙班(式6化合物)(5.0g，9.1mmol)和50mL二氯甲烷，在该溶液中加入1mol/L对甲苯磺酸的丙酮溶液(9.1mL)，蒸馏除去溶剂。在残留物中加入含15％水的丙酮(50mL)，混合物于60℃搅拌以溶解该混合物。溶液冷却至室温并搅拌1天。过滤收集沉积的结晶，用丙酮洗涤并于室温减压干燥2小时，得到化合物(式7化合物)，6.0g，收率89％。
所得产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.29(s，1H)，10.20(s，1H)，9.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.76(d，J＝7.4Hz，1H)，8.48-8.41(m，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.6Hz，2H)，7.10(d，J＝7.7Hz，2H)，4.61(s，2H)，4.43(dt，J＝7.5，3.9Hz，1H)，4.01(ddt，J＝12.6，8.5，4.2Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.18(q，J＝5.5Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.93(s，4H)，2.78(s，3H)，2.27(s，3H)，2.15-1.98(m，2H)，1.82-1.62(m，3H)，1.56-1.42(m，1H).
13C NMR(101MHz，DMSO-d 6)δ174.22，163.73，160.05，159.20，158.83，149.06，148.33，147.33，145.49，138.77，138.44，128.61，127.33，127.16，125.86，115.49，113.74，100.48，50.94，50.85，49.98，48.60，42.29，36.95，35.41，33.38，31.81，27.18，25.37，24.16，21.20.
LCMS：m/z＝547.8(M+H) +.
实施例9
依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物(式7化合物)的制备
Figure PCTCN2022137889-appb-000022
向反应瓶中，依次加入依度沙班(式6化合物)(5.0g，9.1mmol)、25mL无水乙醇和10mL纯化水，向体系中加入对甲苯磺酸一水合物(1.6g，8.4mmol)，升温至70～75℃搅拌溶清，随后降温，并在体系降至55～60℃时，向体系中补加对甲苯磺酸一水合物(0.3g，1.6mmol)，加毕，向体系中滴加50mL无水乙醇，随后降至20～25℃搅拌1小时，再降至0～10℃搅拌1小时，抽滤，2×10mL无水乙醇洗涤并于45℃减压干燥得化合物(式7化合物)，6.2g，收率92％。
所得产物的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.29(s，1H)，10.20(s，1H)，9.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.76(d，J＝7.4Hz，1H)，8.48-8.41(m，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.6Hz，2H)，7.10(d，J＝7.7Hz，2H)，4.61(s，2H)，4.43(dt，J＝7.5，3.9Hz，1H)，4.01(ddt，J＝12.6，8.5，4.2Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.18(q，J＝5.5Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.93(s，4H)，2.78(s，3H)，2.27(s，3H)，2.15-1.98(m，2H)，1.82-1.62(m，3H)，1.56-1.42(m，1H).
13C NMR(101MHz，DMSO-d 6)δ174.22，163.73，160.05，159.20，158.83，149.06，148.33，147.33，145.49，138.77，138.44，128.61，127.33，127.16，125.86，115.49，113.74，100.48，50.94，50.85，49.98，48.60，42.29，36.95，35.41，33.38，31.81，27.18，25.37，24.16，21.20.
LCMS：m/z＝547.8(M+H) +.

Claims (10)

  1. 一种依度沙班关键中间体，其特征在于，结构式如式1所示：
    Figure PCTCN2022137889-appb-100001
  2. 权利要求1所述的依度沙班关键中间体的合成方法，其特征在于，通过式2化合物与式3化合物通过氨解反应所得，合成路线如下：
    Figure PCTCN2022137889-appb-100002
  3. 如权利要求2所述的依度沙班关键中间体的合成方法，其特征在于，所述氨解反应所采用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙醇、甲苯、丁酮中的至少一种；所述氨解反应所采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU中的至少一种。
  4. 如权利要求2所述的依度沙班关键中间体的合成方法，其特征在于，所述氨解反应的温度为50～100℃。
  5. 如权利要求2所述的依度沙班关键中间体的合成方法，其特征在于，所述式2化合物与式3化合物的物质的量的比为1∶1.1～1.5。
  6. 一种权利要求1所述的依度沙班关键中间体的应用，其特征在于，用于制备依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物，具体包括以下步骤：
    步骤1)：式1化合物经过还原反应后得到式4化合物，合成路线为：
    Figure PCTCN2022137889-appb-100003
    步骤2)：式4化合物经过缩合反应后得到式6化合物，合成路线为：
    Figure PCTCN2022137889-appb-100004
    步骤3)：式6化合物与对甲苯磺酸成盐后得到依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物，即式7化合物：
    Figure PCTCN2022137889-appb-100005
  7. 如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述步骤1)中所采用的还原剂为Pd/C、雷尼镍、氢化铝锂、硼氢化钠、三苯基膦中的至少一种。
  8. 如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述步骤2)的缩合反应所采用的溶剂为乙腈、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。
  9. 如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述步骤2)中，将式5化合物做成酰氯进行反应，或采用缩合试剂进行反应，所述缩合试剂为CDI、DCC、EDCI中的至少一种。
  10. 如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述步骤3)在反应溶剂中进行， 所述反应溶剂为乙醇、乙腈、丙酮中的至少一种；所述步骤3)控制温度为50～100℃；所述步骤3)中成盐的温度为-10～30℃。
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