CN113968813A - 一种依度沙班关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种凝血因子X(FXa)阻滞剂药物依度沙班的关键中间体的制备方法，具体涉及一种化合物I：[(1R,2S,5S)‑2‑[[2‑[(5‑氯吡啶‑2‑基)氨基]‑2‑氧代乙酰基]氨基]‑5‑(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法。本方法采用化合物A和化合物B的游离态，在乙酸钠的存在下、溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺的反应体系中，制备得到化合物I。本方法采用的原材料安全稳定，反应收率高，适于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种凝血因子X(FXa)阻滞剂药物依度沙班的关键中间体的制备方法，具体涉及一种化合物I：[(1R，2S，5S)-2-[[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基]氨基]-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
中国专利CN103214414B公布了化合物I的一种制备方法，在乙腈中，在三乙胺(4.6当量)存在下，化合物A的草酸盐与化合物B的盐酸盐在60℃下反应。然而，该方法在工业水平上并不令人满意，化合物I产物的实验收率仅为62％，而且反应中还需要大量的碱三乙胺，三乙胺∶乙腈的体积比为1∶3.3，大量三乙胺的应用，使得反应的发烟现象明显，而且使用乙腈作为反应溶剂，存在较大的固化风险。
为解决上述发烟及反应固化的问题，中国专利CN107641131B公布了化合物I的制备方法：
化合物A的草酸盐与化合物B的盐酸盐为原料，乙酸钠(5.0eq.)为碱，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，90～110℃反应制备得到化合物I，收率78％。
在现有制备该化合物的工艺当中，原料化合物A和化合物B均采用盐的形式参与反应，但是化合物B的盐酸盐稳定性差，且在反应体系中需要使用大量的碱中和并参与反应，需使用大量溶剂，并且大量的盐存在反应体系中，影响反应的推进，导致反应收率普遍偏低。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原料稳定性高、反应收率提高的适于工业应用的化合物I的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为一种化合物I或其盐或水合物的制备方法，如以下反应方程式所示：
化合物A和化合物B的游离态，在乙酸钠为碱、N，N-二甲基甲酰胺为溶剂的反应体系中，制备得到化合物I。相对于化合物A，乙酸钠的当量比为1.0～3.0。
本发明实施例，其中相对于化合物A，乙酸钠的当量比为1.0。
本发明实施例，其中相对于化合物A，乙酸钠的当量比为1.5。
本发明实施例，其中相对于化合物A，乙酸钠的当量比为3.0。
进一步的，化合物B按照以下方法制备：
化合物B-1和化合物B-2在碱存在的条件下，反应生成化合物B。
其中所述的碱选自乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠或者丙酸钾。
相对于化合物B-1，化合物B-2的当量比为1.0～2.0。
进一步的，相对于化合物B-1，化合物B-2的当量比为1.2～1.5。
相对于化合物B-1，所述碱的当量比为1.0～2.0。
进一步的，相对于化合物B-1，所述碱的当量比为1.2～1.5。
化合物B中，可能存在的有关物质如表1所示：
表1、化合物B的有关物质列表
本发明的有益效果：
1、原料化合物B的游离态，相较化合物B的盐酸盐，对湿、热、光稳定性有显著的提高。
2、原料化合物A和化合物B均采用游离态的形式参与反应，大大降低碱和溶剂的用量，减少反应体系中的盐，推进反应正向进行，反应收率有显著提高，适于工业化大生产。
3、现有技术在合成本发明化合物B时，多采用三乙胺等有机碱，但化合物B在有机碱条件下不稳定，易降解，导致采用三乙胺等有机碱的反应收率和纯度均不理想。本发明制备化合物B时，碱选自乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠或者丙酸钾，化合物B在这类碱的反应体系中较为稳定，反应收率和纯度有大幅度的提升。
附图说明
图1、化合物I的1H-NMR核磁谱图；
图2、化合物B的1H-NMR核磁谱图；
图3、实施例3化合物I的高效液相色谱图；
图4、实施例4化合物I的高效液相色谱图；
图5、实施例5化合物B的高效液相色谱图；
图6、实施例6化合物B的高效液相色谱图；
图7、实施例7化合物B的高效液相色谱图；
图8、实施例10化合物B的高效液相色谱图；
图9、实施例11化合物B的高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1
将DMF(120g)置于500mL反应瓶中，依次加入化合物A(22.5g，0.079mol，1.00eq.)、化合物B(18.9g，0.083mol，1.05eq.)和乙酸钠(6.5g，0.079mol，1.00eq.)，加热至95℃反应8h。加水240g，在85℃保温反应1h，有固体析出，抽滤，滤饼用水漂洗，烘干后得到化合物I为类白色固体32.5g，收率：88.1％，纯度：98.2％。
实施例2
将DMF(120g)置于500mL反应瓶中，依次加入化合物A(22.5g，0.079mol，1.00eq.)、化合物B(18.9g，0.083mol，1.05eq.)和乙酸钠(9.7g，0.118mol，1.50eq.)，加热至90℃反应7h。加水240g，在85℃保温反应1h，有固体析出，抽滤，滤饼用水漂洗，烘干后得到化合物I为类白色固体34.3g，收率：93.0％，纯度：98.9％。
实施例3
将DMF(120g)置于500mL反应瓶中，依次加入化合物A(22.5g，0.079mol，1.00eq.)、化合物B(18.9g，0.083mol，1.05eq.)和乙酸钠(19.4g，0.236mol，3.00eq.)，加热至85℃反应6h。加水240g，继续在85℃保温反应1h，有固体析出，抽滤，滤饼用水漂洗，烘干后得到化合物I为类白色固体34.1g，收率：92.5％，纯度：98.6％。
实施例4
将化合物A(8.0g，0.028mol，1.00eq.)和化合物B(6.7g，0.029mol，1.05eq.)溶于乙腈(40mL)置于反应瓶中，升温至50℃后，加入三乙胺(2.0g，0.019mol，0.69eq.)，升温至60℃反应8h，降温至0～5℃，抽滤，滤饼用水淋洗(10mL×3次)，烘干得化合物I为白色固体8.9g，收率：68％，纯度：94.54％。
实施例5
将二氯甲烷(120mL)，2-氨基-5-氯吡啶(20.0g，0.156mol，1.00eq.)，乙酸钠(12.8g，0.156mol，1.00eq.)依次加入到250mL反应瓶中，搅拌至均匀，固体不溶解，将反应液内温降温至-5℃。向反应液中滴加草酰氯单乙酯(21.2g，0.156mol，1.00eq.)，放热剧烈，反应液成棕红色，控温不高于5℃，15min滴加完毕。滴毕，升温至5～10℃反应24h。加入40mL水，用碳酸氢钠调节pH至7～8，分液，有机层用水40mL洗涤一次，分液；有机层35℃减压蒸至残留三分之一，加入正庚烷120mL，继续减压蒸至无馏分；抽滤，滤饼用正庚烷漂洗，烘干得黄色固体31.6g，收率：88.9％，纯度：99.75％。
实施例6
将二氯甲烷(120mL)，2-氨基-5-氯吡啶(20.0g，0.156mol，1.00eq.)，乙酸钠(15.3g，0.187mol，1.20eq.)依次加入到250mL反应瓶中，搅拌至均匀，固体不溶解，将反应液内温降温至-5℃。向反应液中滴加草酰氯单乙酯(25.5g，0.187mol，1.20eq.)，放热剧烈，反应液成棕红色，控温不高于5℃，15min滴加完毕。滴毕，升温至5～10℃反应16h。加入40mL水，用碳酸氢钠调节pH至7～8，分液，有机层用水40mL洗涤一次，分液；有机层35℃减压蒸至残留三分之一，加入正庚烷120mL，继续减压蒸至无馏分；抽滤，滤饼用正庚烷漂洗，烘干得黄色固体32.0g，收率：90.0％，纯度：99.63％。
实施例7
将二氯甲烷(120mL)，2-氨基-5-氯吡啶(20.0g，0.156mol，1.00eq.)，乙酸钠(25.5g，0.311mol，2.00eq.)依次加入到250mL反应瓶中，搅拌至均匀，固体不溶解，将反应液内温降温至-5℃。向反应液中滴加草酰氯单乙酯(42.2g，0.311mol，2.00eq.)，放热剧烈，反应液成棕红色，控温不高于5℃，15min滴加完毕。滴毕，升温至5～10℃反应14h。加入40mL水，用碳酸氢钠调节pH至7～8，分液，有机层用水40mL洗涤一次，分液；有机层35℃减压蒸至残留三分之一，加入正庚烷120mL，继续减压蒸至无馏分；抽滤，滤饼用正庚烷漂洗，烘干得黄色固体32.8g，收率：92.2％，纯度：99.55％。
实施例8
将二氯甲烷(120mL)，2-氨基-5-氯吡啶(20.0g，0.156mol，1.00eq.)，乙酸钾(22.9g，0.233mol，1.50eq.)依次加入到250mL反应瓶中，搅拌至均匀，固体不溶解，将反应液内温降温至-5℃。向反应液中滴加草酰氯单乙酯(31.9g，0.233mol，1.50eq.)，放热剧烈，反应液成棕红色，控温不高于5℃，15min滴加完毕。滴毕，升温至5～10℃反应15h。加入40mL水，用碳酸氢钠调节pH至7～8，分液，有机层用水40mL洗涤一次，分液；有机层35℃减压蒸至残留三分之一，加入正庚烷120mL，继续减压蒸至无馏分；抽滤，滤饼用正庚烷漂洗，烘干得黄色固体32.5g，收率：91.4％。
实施例9
将二氯甲烷(120mL)，2-氨基-5-氯吡啶(20.0g，0.156mol，1.00eq.)，丙酸钠(22.4g，0.233mol，1.50eq.)依次加入到250mL反应瓶中，搅拌至均匀，固体不溶解，将反应液内温降温至-5℃。向反应液中滴加草酰氯单乙酯(31.9g，0.233mol，1.50eq.)，放热剧烈，反应液成棕红色，控温不高于5℃，15min滴加完毕。滴毕，升温至5～10℃反应15h。加入40mL水，用碳酸氢钠调节pH至7～8，分液，有机层用水40mL洗涤一次，分液；有机层35℃减压蒸至残留三分之一，加入正庚烷120mL，继续减压蒸至无馏分；抽滤，滤饼用正庚烷漂洗，烘干得黄色固体32.3g，收率：90.7％。
实施例10
将二氯甲烷(120mL)，2-氨基-5-氯吡啶(20.0g，0.156mol，1.00eq.)，丙酸钾(26.2g，0.233mol，1.50eq.)依次加入到250mL反应瓶中，搅拌至均匀，固体不溶解，将反应液内温降温至-5℃。向反应液中滴加草酰氯单乙酯(31.9g，0.233mol，1.50eq.)，放热剧烈，反应液成棕红色，控温不高于5℃，15min滴加完毕。滴毕，升温至5～10℃反应15h。加入40mL水，用碳酸氢钠调节pH至7～8，分液，有机层用水40mL洗涤一次，分液；有机层35℃减压蒸至残留三分之一，加入正庚烷120mL，继续减压蒸至无馏分；抽滤，滤饼用正庚烷漂洗，烘干得黄色固体32.7g，收率：91.9％，纯度：99.73％。
实施例11
2-氨基-5-氯吡啶(6.5g，0.50mol，1.00eq.)溶于二氯甲烷(15mL)中，置于反应瓶中，加入三乙胺(6.1g，0.6mol，1.20eq)，然后加入草酰氯单乙酯(6.8g，0.50mol，1.00eq.)。将混合物在室温搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释，再用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物B为黄色固体8.2g，收率：71.7％，纯度：82.17％。
实施例12
化合物B-盐酸盐影响因素稳定性实验
实验方案：如表2所示
表2
实验结果：如表3～5所示
表3、化合物B-盐酸盐对温度的稳定性
表3的实验结果表明化合物B-盐酸盐在不同温度下比较稳定，产品外观几乎无变化，均为类白色固体；水分结果与0天比较无明显差异；有关物质检测结果略有一点变化：25℃和40℃敞口放置30天时，有关物质检测结果与0天比较无明显变化；60℃敞口放置10天无明显变化，到30天时，有关物质1由0.06％增加到0.08％，但仍符合内控质量标准。
表4、化合物B-盐酸盐对湿度的稳定性
表4的实验结果表明化合物B-盐酸盐对高湿不稳定，产品外观发生变化，高湿75％敞口放置10天无明显变化，到30天时吸潮严重，样品很粘稠；产品水分结果在高湿75％下敞口放置由0天的0.04％到10天的0.15％到30天的18.63％，不符合外控质量标准；此外产品有关物质检测结果发生显著变化：高湿75％敞口放置30天时，总杂由0.15％增加到48.87％，主要为杂质有关物质1由0.06％增加到38.81％，且新增一些RRT0.1左右的极性相对较大杂质，不符合外控质量标准。
高湿75％条件下带包装(双层聚乙烯塑料袋，外加铝塑封装)放置30天时，外观、水分及有关物质检测结果与0天比较均无明显变化。
表5、化合物B-盐酸盐对光照的稳定性
表5的实验结果表明化合物B-盐酸盐对光照不稳定，产品外观发生变化，光照敞口放置10天时，称量瓶表面一层样品开始略变黄，到30天变化更明显，不符合外控质量标准；产品水分和有关物质测定结果与0天比较无明显差异。
实施例13
化合物B影响因素稳定性实验
实验方案：如表6所示
表6
实验结果：如表7～9所示
表7、化合物B对温度的稳定性
表7的实验结果表明化合物B在不同温度下比较稳定，产品外观几乎无变化，均为类白色固体；水分结果与0天比较无明显差异；产品主峰纯度增大，其中有关物质1由于自身易挥发，一直减小直至没有，温度越高，越快没有；其余各已知杂质几乎无变化，无新增杂质。
表8、化合物B对湿度的稳定性
表8的实验结果表明化合物B在不同湿度下比较稳定，产品外观几乎无变化，均为类白色固体；产品几乎无引湿性，在75％及92.5％湿度下引湿增重不明显，水分结果与0天比较无明显差异；产品有关物质检测结果发生变化：主峰纯度增大，其中有关物质1一直在减小直至没有，其余各已知杂质几乎无变化，无新增杂质。
表9、化合物B对光照的稳定性
表9的实验结果表明化合物B对光照基本稳定，产品外观略发生变化，光照敞口放置从0天的类白色固体到10天的类白色固体(颜色略变深)到30天的类白色固体(颜色略变深)，依然符合外控质量标准；产品水分测定结果与0天比较无明显差异；产品有关物质检测结果发生变化：产品主峰纯度增大，其中有关物质1由于自身易升华一直在减小直至没有，其余各已知杂质几乎无变化，无新增杂质。
Claims (8)
1.一种化合物I或其盐或水合物的制备方法，如以下反应方程式所示
其特征在于：化合物A和化合物B的游离态，在乙酸钠为碱、N，N-二甲基甲酰胺为溶剂的反应体系中，制备得到化合物I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：相对于化合物A，乙酸钠的当量比为1.0～3.0。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物B按照以下方法制备，
化合物B-1和化合物B-2在碱存在的条件下，反应生成化合物B。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的碱选自乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠或者丙酸钾。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：相对于化合物B-1，化合物B-2的当量比为1.0～2.0。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：相对于化合物B-1，化合物B-2的当量比为1.2～1.5。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：相对于化合物B-1，所述碱的当量比为1.0～2.0。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：相对于化合物B-1，所述碱的当量比为1.2～1.5。
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