CN103113350A - R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型及制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型，其用衍射角2θ表示的粉末X射线衍射图中显示的特征峰为6.986，9.099，9.667，13.398，13.954，14.473，17.077，18.021，19.439，22.880，27.077，31.496和32.525±0.2，该晶型稳定性好，本发明还提供了该晶型的制备方法及其应用，使用该方法制备R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型具有重复性高，操作性强的特点，可用于制备药物组合物，用于治疗胃酸过多导致的疾病。

Description

R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型及制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型及制备方法和应用。

背景技术

R-雷贝拉唑钠的化学名为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，其化学结构式如下：

R-雷贝拉唑钠为苯并咪唑类化合物，是第二代质子泵抑制剂，通过特异性地抑制胃壁细胞H⁺、K⁺-ATP酶细胞而阻断胃酸分泌的最后步骤。该作用呈剂量依耐性、并可使基础胃酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品对胆酸和组胺H₂受体无拮抗作用。

R-雷贝拉唑钠包括左旋和右旋两种光学异构体，实际上所使用的活性成分为两种光学异构体的消旋混合物，然而实验表明R-雷贝拉唑钠右旋异构体的药理作用要明显强于左旋异构体及其消旋体。

同R-雷贝拉唑钠相比，R-雷贝拉唑钠水合物更加稳定，尤其是呈结晶形态的R-雷贝拉唑钠水合物。目前，R-雷贝拉唑钠水合物所公开的晶型有三种，美国专利US 20060135565A1公开了两种R-雷贝拉唑钠水合物的两种晶型，分别记为晶型α和晶型β，美国专利US2008161359A1公开了R-雷贝拉唑钠水合物的另外一种晶型，记为晶型γ。

晶型α的制备方法如下：在40℃温度下，将R-雷贝拉唑钠溶解于乙酸丁酯，降温后过滤，滤液于20~25℃时静置三天，得到白色粉末状固体。其中，晶型α所含水的质量百分数为2.5~2.8%，以半水合物的形式存在，晶型α的XRPD衍射的主要衍射峰为：3.8，5.1，7.1，16.9，17.6，18.8和19.9±0.2。

晶型β的制备方法如下：在40℃温度下，将R-雷贝拉唑钠溶解于乙酸乙酯中，然后加入8%的碳酸氢钠的水溶液，于20~25℃时静置4~24小时，得到白色粉末状固体。其中，晶型β所含水的质量百分数为6.4~7.0%，以倍半水合物的形式存在，晶型β的XRPD衍射的主要衍射峰为：4.7，9.4，13.2，16.8和22.2±0.2。

晶型γ的制备方法如下：在40℃温度下，将R-雷贝拉唑钠溶解于乙酸乙酯中，然后加入饱和的碳酸氢钠的水溶液，然后在晶种存在的条件下，于25℃时搅拌25小时，得到白色固体。其中，晶型γ所含水的质量百分数为4.5~4.7％，以一水合物的形式存在，晶型β的XRPD衍射的主要衍射峰为：10.5，18.0，18.4，19.4，21.1，21.7，22.9，23.3，27.1和31.6±0.2。

发明内容

本发明提供了R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型及制备方法和应用，该晶型含有稳定的结晶水，稳定性高于不含有结晶水的R-雷贝拉唑钠。

一种R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下特征衍射峰：

上述特征衍射峰采用Cu Kα放射线进行测量获得，所得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

作为优选，所述的新晶型中水的质量分数为4.5～4.8%。

作为优选，熔程为：228～234℃，红外吸收光谱特征峰为：3353.6cm^-1，3197.4cm^-1，2937.0cm^-1，2892.7cm^-1，1583.3cm^-1，1463.7cm^-1，1382.7cm^-1，1295.9cm^-1，1270.9cm^-1，1074.2cm^-1，1041.4cm^-1，829.2cm^-1和750.2cm^-1。

本发明还提供了一种上述R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的制备方法，包括：

（1）向R-雷贝拉唑的乙腈溶液中，加入等当量的氢氧化钠饱和水溶液进行成盐反应，反应结束后得到R-雷贝拉唑钠固体；

（2）将步骤（1）得到的R-雷贝拉唑钠固体溶解于乙腈中，加热至60~70℃，过滤得到滤液，所得滤液于室温下搅拌结晶，得到所述的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型。

本发明中所述的R-雷贝拉唑泛指现有技术中各种非结晶状态的R-雷贝拉唑，也可以是结晶状态的R-雷贝拉唑的各种晶型或其混合；所述的R-雷贝拉唑可以从市场上购得。采用上述方法得到的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型稳定，重复性好。

作为优选，步骤（1）中反应结束后加入R-雷贝拉唑钠作为晶种，可以加快所述R-雷贝拉唑钠固体的析出，并提高其纯度，有利于下一步的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的生成，其中，加入的R-雷贝拉唑钠最好为结晶状态，可以直接从市场上购得，加入量无特别严格的要求，加入数毫克即可。

作为优选，步骤（2）中，所述的R-雷贝拉唑钠固体与乙腈的质量体积比为1:3～1:10，进一步优选为1:5～1:8（w/v），该浓度范围能以较高的纯度得到R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型，并且产率也较高。

作为优选，步骤（2）中，所述的搅拌结晶的时间为1~5小时，进一步优选为2.5~3.5小时，在此时间范围内，所述R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型产率较高，晶型较单一。

本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的所述的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型作为活性成分以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。所述的惰性无毒载体可以根据本领域技术人员已有的知识进行选择，包括药学上所用的稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂以及包裹剂等，例如磷酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、淀粉和明胶等。

同现有技术相比，该R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型在周围环境中很稳定，可以用于制备药物组合物；在该制备方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。

附图说明

图1为实施例1制得的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的X-射线粉末衍射，图中，横坐标为衍射角（2θ），纵坐标为衍射强度（cps）；

图2为实施例1制得的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的红外光谱图，图中，横坐标为波长(cm^-1)，纵坐标为透光率(%)；

图3为实施例1制得的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的DTG图，图中，横坐标为温度（℃），纵坐标为样品的失重比例（%）。

具体实施方式

实施例1R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的制备

将10g R-雷贝拉唑溶于100mL二氯甲烷中，分去水分，干燥，浓缩得油状物，加50ml乙腈溶解，加等当量的氢氧化钠饱和水溶液成盐，搅拌成盐并加入少许晶种，约2小时，过滤。固体加入100mL乙腈，加热至70℃溶解，热过滤除去不溶物，室温搅拌3小时析晶。过滤，所得产品干燥后得到R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型，该R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型，为类白色结晶性固体，所得产品通过X-射线粉末衍射、DTG和红外光谱分析表征，所含结晶水通过卡尔费休法进行测定，含水量为4.7％，说明该新晶型为一水合物。

实施例2R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的X-射线粉末衍射光谱

测定仪器：X’Pert PRO型衍射仪，PHILIPS

测定条件：

扫描方式：连续扫描     驱动方式：0-2θ联动

起始角度：0°          终止角度：50°

扫描速度：0.03°/秒    采样时间：1秒

靶  材：Cu             波长值：1.5418A

管电压：40kV           管电流：200mA

单色器：无        发散狭缝：1度

图1为实施例1制得的新晶型的X-射线衍射图，新晶型的X-射线衍射数据列于表1。

表1R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的X-衍射测定数据

实施例3R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的红外光谱分析

所用仪器为Nicolet 8700,Thermo Scientific Instrument Co.U.S.A，扫描范围为400~4000cm^-1，测定方法如下：取样品适量，参照中国药典2010年版附录ⅣC的有关要求，采用溴化钾压片，测定样品的红外光谱。图2为实施例1得到的新晶型的红外光谱图，其主要特征衍射峰包括：

3353.6cm^-1，3197.4cm^-1，2937.0cm^-1，2892.7cm^-1，1583.3cm^-1，1463.7cm^-1，1382.7cm^-1，1295.9cm^-1，1270.9cm^-1，1074.2cm^-1，1041.4cm^-1，829.2cm^-1和750.2cm^-1。

实施例4R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的差热分析

所用仪器为岛津DTG-60H热重-差热分析仪，环境气体为氮气，升温速度为10.00℃/min，灵敏度为0.2uw，图3为实施例1得到的新晶型的DTG图，结果如下：样品在145.3℃左右有一明显失重现象，失重率为4.76%，为样品失去结晶水的峰，样品在232.4附近的吸收峰为样品熔融的温度，同时在此温度附近开始分解。

实施例5R-雷贝拉唑钠水合物片剂的制备

采用本发明中的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型作为活性成分，按表2的处方制备成R-雷贝拉唑钠水合物片剂1000片。

表2R-雷贝拉唑钠片处方（1000片）

实施例6R-雷贝拉唑钠水合物注射剂的制备

采用本发明中的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型作为活性成分，按表3的处方制备成R-雷贝拉唑钠水合物注射剂1000瓶。

表3注射用R-雷贝拉唑钠处方（1000瓶）

实施例7R-雷贝拉唑钠水合物胶囊的制备

采用本发明中的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型作为活性成分，按表4的处方制备成R-雷贝拉唑钠水合物胶囊剂1000粒。

表4R-雷贝拉唑钠胶囊处方（1000粒）

所制得的R-雷贝拉唑钠水合物胶囊可用于治疗胃酸过多。

Claims (8)

1.一种R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下特征衍射峰：

上述特征衍射峰采用Cu Kα放射线进行测量获得。

2.根据权利要求1所述的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型，其特征在于，所述的新晶型中水的质量分数为4.5～4.8%。

3.根据权利要求1所述的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型，其特征在于，熔程为：228～234℃，红外吸收光谱特征峰为：3353.6cm^-1，3197.4cm^-1，2937.0cm^-1，2892.7cm^-1，1583.3cm^-1，1463.7cm^-1，1382.7cm^-1，1295.9cm^-1，1270.9cm^-1，1074.2cm^-1，1041.4cm^-1，829.2cm^-1和750.2cm^-1。

4.一种根据权利要求1~3所述的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的制备方法，其特征在于，包括：

（1）向R-雷贝拉唑的乙腈溶液中，加入等当量的氢氧化钠饱和水溶液进行成盐反应，反应结束后得到R-雷贝拉唑钠固体；

（2）将步骤（1）得到的R-雷贝拉唑钠固体溶解于乙腈中，加热至60~70℃，过滤得到滤液，所得滤液于室温下搅拌结晶，得到所述的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型。

5.根据权利要求4所述的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的制备方法，其特征在于，步骤（1）中反应结束后加入R-雷贝拉唑钠作为晶种。

6.根据权利要求4所述的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的R-雷贝拉唑钠固体与乙腈的质量体积比为1:3～1:10。

7.根据权利要求4所述的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的搅拌结晶的时间为1~5小时。

8.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的如权利要求1~3任一项所述的R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型作为活性成分以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。

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