CN108026091A - 吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108026091A
CN108026091A CN201680041932.8A CN201680041932A CN108026091A CN 108026091 A CN108026091 A CN 108026091A CN 201680041932 A CN201680041932 A CN 201680041932A CN 108026091 A CN108026091 A CN 108026091A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal form
pyrroloquinoline quinone
salt crystal
disodium salt
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680041932.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108026091B (zh
Inventor
杨志清
张亮
张相洋
施珍娟
赵敏
骆红英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN108026091A publication Critical patent/CN108026091A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108026091B publication Critical patent/CN108026091B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/10—General cosmetic use
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

提供了吡咯并喹啉醌钠盐的晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV以及它们的制备方法。还提供了含有上述晶型的药物组合物、化妆品组合物、功能性食品或营养剂。这些晶型在溶解性、晶型稳定性、吸湿性等方面具有优异的性质。

Description

吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及吡咯并喹啉醌钠盐的新晶型以及所述新晶型的制备方法、以及它们在的医药、功能性食品及化妆品领域中的用途。
背景技术
吡咯并喹啉醌化学名称为4,5-二氢-4,5-二氧代-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸，又名methaxatin；其具有如下结构式：
吡咯并喹啉醌是从微生物中发现的小分子化合物，广泛分布于人体的各组织器官中，被称为第十四种维生素；并广泛应用于医药、功能性食品及化妆品领域。例如：吡咯并喹啉醌能全面提高人体免疫功能，在医药领域中可用于防治肝损伤、减少自由基对人体的伤害、调理各种神经系统疾病、促进氨基酸的吸收、促进合成生长因子、防治老年痴呆症、促进合成谷胱甘肽、具有极强的抗癌功能。此外，在食品领域中，吡咯并喹啉可作为具有抗衰老效果的保健食品；在化妆品领域中，它是具有抗过敏作用、有美肌效果的物质。
对于多晶型化合物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质；包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物理化学性能直接决定了某种特定晶型在药品、功能性食品、化妆品等领域中的使用效果。比如：现有技术方法获得的吡咯并喹啉醌钠盐的结晶晶型不稳定、吸湿性大，在常温储存的温度范围内，湿度变化幅度大，固体状态不理想，不适于加工(过滤、干燥、压片)，从而对吡咯并喹啉醌钠盐的应用和储存不利。现有技术中对吡咯并喹啉醌钠盐的晶型进行了一些改进，如：在专利CN201080031945中，其克服了一些文献报道中的结晶性低、残留溶剂高等缺点，但是同样具有吸湿性；而CN201210452297.6中的晶型A虽然吸湿性有所改善，为65％-85％RH下的引湿性小于3％，优选小于0.6％，但还是无法满足对晶型吸湿性要求较高的制剂工艺的需求。
因此，尽管在现有技术(除上述列举的两篇文献外，还包括但不限于下述文献：日本特开2005-530786号公报、日本特开2011-246442号公报、日本特开2007-269769号公报、国际公开第2011/007633、日本特公平7-113024号公报、CN201280028888.9)中，已经披露了吡咯并喹啉醌的一些晶型，但仍有必要开发出性能优于已知晶型，且具有广阔应用前景的新晶型。与现有技术相比，本发明提供的晶型引湿性更低，在75％RH下的引湿性小于0.3％，优选无引湿性。
本发明旨在提供一种结晶度高、产品纯度高，残留溶剂低，易于过滤、干燥、储存的晶型和环保无污染的工艺。
发明内容
本发明第一方面的目的在于提供具有卓越的化学和物理稳定性，且在溶解性、晶型稳定性、吸湿性和加工(过滤、干燥、压片)适应性方面具有优异性质的吡咯并喹啉醌钠盐的新晶型。本发明第二方面的目的在于提供所述吡咯并喹啉醌钠盐新晶型的制备方法以及第三方面的目的在于提供包含这些新晶型的药物组合物、化妆品组合物、功能性食品或营养剂以及它们在医药、功能性食品和化妆品领域中的用途。
在本发明的第一方面中，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐的新晶型I，该晶型I在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中在以下2θ衍射角处有特征峰：8.0±0.2°、10.9±0.2°、11.2±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、22.4±0.2°、25.5±0.2°、27.7±0.2°。
进一步的，在本发明的另一实施方案中，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型I还在以下2θ衍射角处有特征峰：16.9±0.2°、18.2±0.2°、20.6±0.2°、21.5±0.2°、23.7±0.2°、26.0±0.2°、27.3±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°、29.8±0.2°。
在本发明的一个具体实施方案中，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I的X-射线粉末衍射谱图具有如下述表1所示的2θ角、d值和特征峰相对强度数据：
表1
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在约3502.68cm-1、3075.00cm-1、1745.31cm-1、1720.24cm-1、1662.49cm-1、1607.36cm-1、1542.24cm-1、1505.77cm-1、1372.28cm-1、1300.29cm-1、1280.01cm-1、1260.47cm-1、1220.80cm-1、1202.86cm-1、1176.23cm-1、971.91cm-1、940.36cm-1、886.67cm-1、812.19cm-1、792.93cm-1、770.80cm-1、747.86cm-1、702.98cm-1、610.52cm-1、538.17cm-1、430.94cm-1处有吸收峰。
进一步地，在本发明的另一实施方案中，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I的红外吸收谱图还在约1431.23cm-1、1398.99cm-1、1144.92cm-1、1082.92cm-1处有特征峰。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I具有如图2所示的红外谱图。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I具有如图3所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I具有如图4所示的热重分析(TGA)图谱。
在本发明的第一方面中，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐的新晶型II，该晶型II在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中在以下2θ衍射角处有特征峰：7.8±0.2°、10.8±0.2°、11.1±0.2°、22.2±0.2°、27.5±0.2°。
进一步的，在本发明的另一实施方案中，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型II还在以下2θ衍射角处有特征峰：8.9±0.2°、15.6±0.2°、18.0±0.2°、23.5±0.2°、28.2±0.2°。
在本发明的一个具体实施方案中，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II的X-射线粉末衍射谱图具有如下表2所示的2θ、d和相对强度数据：
表2
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II具有如图5所示的X-射线粉末衍射谱图。
本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在约1719.04cm-1、1667.65cm-1、1610.08cm-1、1541.60cm-1、1503.07cm-1、1279.55cm-1、1222.19cm-1、1142.30cm-1、1079.27cm-1、963.60cm-1、938.81cm-1、792.11cm-1、771.05cm-1、702.30cm-1、609.59cm-1、535.29cm-1、429.20cm-1、411.27cm-1处有吸收峰。
进一步地，在本发明的另一实施方案中，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II还在约3499.74cm-1、3122.28cm-1、3074.36cm-1、2560.88cm-1、2360.30cm-1、1744.02cm-1、1397.72cm-1、888.38cm-1处有特征峰。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II具有如图6所示的红外谱图。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II具有如图7所示的DSC图谱。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II具有如图8所示的TGA图谱。
在本发明的第一方面中，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐的新晶型III，该晶型II在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中在以下2θ衍射角处有特征峰：7.4±0.2°、8.6±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、19.9±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、27.3±0.2°、28.5±0.2°。
本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III的X-射线粉末衍射谱图具有如下表3所示的2θ、d和相对强度数据：
表3
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III具有如图9所示的X-射线粉末衍射谱图。
本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在约3446.06cm-1、1721.16cm-1、1680.19cm-1、1613.68cm-1、1541.14cm-1、1496.91cm-1、 1349.99cm-1、1243.04cm-1、940.32cm-1、722.10cm-1、562.47cm-1、424.89cm-1处有吸收峰。
进一步地，在本发明的另一实施方案中，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III还在约1077.39cm-1、801.05cm-1、749.60cm-1、处有特征峰。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III具有如图10所示的红外谱图。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III具有如图11所示的DSC图谱。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III具有如图12所示的TGA图谱。
在本发明的第一方面中，提供了一种吡咯并喹啉醌一钠盐的新晶型IV，该晶型IV在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中在以下2θ衍射角处有特征峰：7.8±0.2°、10.8±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、20.6±0.2°、27.7±0.2°、28.4±0.2°。
进一步的，在本发明的另一实施方案中，本发明的吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV还在以下2θ衍射角处有特征峰：18.0±0.2°、22.3±0.2°、23.6±0.2°、25.4±0.2°、25.8±0.2°。
在本发明的一个具体实施方案中，本发明的吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV的X-射线粉末衍射谱图具有如下表4所示的2θ、d和相对强度数据：
表4
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV具有如图13所示的X-射线粉末衍射谱图。
本发明的吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在约3503.09cm-1、3074.74cm-1、1744.71cm-1、1720.37cm-1、1664.30cm-1、1606.88cm-1、 1544.10cm-1、1505.39cm-1、1398.65cm-1、1301.22cm-1、1280.13cm-1、1259.72cm-1、1202.57cm-1、1176.96cm-1、1144.49cm-1、1082.30cm-1、970.03cm-1、939.56cm-1、793.39cm-1、770.25cm-1、748.91cm-1、717.95cm-1、608.86cm-1、536.98cm-1、430.96cm-1处有吸收峰。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV具有如图14所示的红外谱图。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV具有如图15所示的DSC图谱。
非限制性地，本发明的吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV具有如图16所示的TGA图谱。
在本发明的第二方面中，提供了所述吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I的制备方法，所述方法包括：
(1)将吡咯并喹啉醌作为溶质，纯水或乙醇/水为溶剂；
(2)调节pH至1-2；
(3)搅拌析晶；
(4)继续调节pH至3-4；
(5)过滤，得到吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I。
当使用水或乙醇/水作为溶剂时，吡咯并喹啉醌与该混合溶剂的重量体积比(g/ml)优选1:10-1:400，更优选1:50-1:200。其中，(1)中描述的结晶液状态可为澄清或混悬；其温度控制在15℃-60℃，优选25℃-50℃。
在本发明的第二方面中，还提供了所述吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II的制备方法，所述方法包括：将吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I在30℃-60℃真空条件下烘干可得晶型II。
在本发明的第二方面中，还提供了所述吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III的制备方法，所述方法包括：
(1)将吡咯并喹啉醌加入到乙醇/水的混合溶剂中；
(2)搅拌，升温溶解；
(3)过滤、降温、调节pH至3-4；
(4)析晶；
(5)过滤，得到吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III。
当使用乙醇/水作为溶剂时，吡咯并喹啉醌与该混合溶剂的重量体积比(g/ml)优选1:200-1:400。乙醇与水的体积比为1：1-3：1；其结晶温度控制在0～20℃，优选5～15℃。
在本发明的第二方面中，还提供了所述吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV的制备方法，所述方法包括：
(1)将吡咯并喹啉醌作为溶质，纯水或乙醇/水为溶剂；
(2)调节pH至1-2；
(3)搅拌析晶；
(4)过滤，得到吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV。
其中，(1)中描述的结晶液状态可为澄清或混悬；其温度控制在15℃-60℃，优选25℃-50℃。
上述方法中，所述吡咯喹啉醌与相应溶剂的重量体积比的单位可以为g/ml、Kg/L等，视具体的操作规模而定。
在本发明的第三方面中，提供了包含本发明的新晶型的药物组合物、化妆品组合物、功能性食品或营养剂以及它们在医药、功能性食品和化妆品领域中的用途。
本发明方法中所使用的吡咯并喹啉醌原料可以商购获得，或者按照已知方法制备。本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂。
本发明方法中所述的“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌；另有说明除外。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器(XRPD)及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°。
本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号：BRWKER JECTOR 22；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400-4000cm-1。
本发明涉及的差示扫描量热分析(DSC)测试条件为：DSC检测仪型号为：NETZSCH DSC200 F3 Jaia；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30-250℃。
本发明涉及的热重分析(TGA)测试条件为：TGA检测仪型号为：PerkinElmer TGA400；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30-300℃。
本发明涉及的显微镜测试条件为：显微镜型号为：OLYMPUS CX31；操作方法：目镜10x，物镜10x。
本发明涉及的液相测试条件为：色谱柱为月旭LP-C18 4.6×250mm，5μm；A相：5mM磷酸二氢钾，用磷酸调节pH至2.2；B相：纯乙腈；检测波长：251nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；柱温：30℃，液相条件如表5所示：
表5
t(min) A(％) B(％)
0.0min 93 7％
2.0min 93 7％
15.0min 85 15％
30.0min 75 25％
31.0min 70 30％
40.0min 70 30％
40.1min 93 7％
59.0min 93 7％
应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意在保护的范围并不局限于该数字本身。本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许的误差范围，例如：实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
另外，本发明还提供了显微镜下的吡咯并喹啉醌钠盐的晶习图片，如图17所示，其中，吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I晶习为菱形，晶型II由晶型I烘干制得，晶习未发生改变，晶型IV与晶型I的晶习一致，从图中可看出晶型I的晶习规则，固体流动性好，易于过滤、干燥，另外，结晶出的晶体纯度高，吸湿性差，稳定性好，易于保存。
附图说明
图1为实施例1所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I的X-射线粉末衍射谱。
图2为实施例1所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I的红外吸收光谱。
图3为实施例1所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I的DSC图谱。
图4为实施例1所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I的TGA图谱。
图5为实施例9所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II的X-射线粉末衍射谱。
图6为实施例9所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II的红外吸收光谱。
图7为实施例9所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II的DSC图谱。
图8为实施例9所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II的TGA图谱。
图9为实施例11所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III的X-射线粉末衍射谱。
图10为实施例11所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III的红外吸收光谱。
图11为实施例11所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III的DSC图谱。
图12为实施例11所得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III的TGA图谱。
图13为实施例14所得吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV的X-射线粉末衍射图谱。
图14为实施例14所得吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV的红外吸收光谱。
图15为实施例14所得吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV的DSC图谱。
图16为实施例14所得吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV的TGA图谱。
图17为吡咯并喹啉醌钠盐的晶习图片。
具体实施方式
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
本发明所用的吡咯并喹啉醌粗品为吡咯并喹啉醌三钠盐，其可以使用本领域常规方法制得：例如通过专利文献CN101228963B或文献J.Am.Chem.Soc.,1981,103,5599～5600中的方法制得。
实施例1及实施例14中的吡咯并喹啉醌三钠盐溶液的制备：通过专利文献日本特许第2751183号公报中的方法制得到吡咯并喹啉醌发酵液，该发酵液调节pH至9-10，再经过柱处理(将样品加入硅胶柱，硅胶200-300目，用乙醇洗脱醇溶性杂质，再用水洗脱物料，接纯化后的样品溶液)后，得到的溶液为吡咯并喹啉醌三钠盐溶液。
实施例
实施例1
将吡咯并喹啉醌三钠盐溶液100g(HPLC纯度>98％，浓度0.7％)，升温至40℃，持续搅拌30min，调节pH至1.0-2.0；过滤，得到澄清滤液，滤液以10℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶12h，调节pH至3.0-4.0；搅拌，过滤，25℃下真空干燥，得到0.45g晶体，HPLC测得其纯度为99.1％，X-射线粉末衍射检测表明为新晶型。
该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图1-4，在本发明中将其命名为吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I。
实施例2
将吡咯并喹啉醌粗品1g(HPLC纯度>98％)溶于100ml水中，升温至60℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，调节pH至1.0-2.0；过滤，得到澄清滤液，滤液以10℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶48h，调节pH至3.0-4.0；搅拌，过滤，25℃下真空干燥，得到0.62g晶体，HPLC测得其纯度为98.8％，X-射线粉末衍射检测表明为晶型I。
实施例3
将吡咯并喹啉醌粗品1g(HPLC纯度>98％)溶于100ml水中，升温至40℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，降温至15℃，调节pH至1.0-2.0；升温至45℃下搅拌析晶12h，调节pH至3.0-4.0；搅拌，过滤，25℃下真空干燥，得到0.61g晶体，HPLC测得其纯度为99.2％，X-射线粉末衍射检测表明为晶型I。
实施例4
将吡咯并喹啉醌粗品1g(HPLC纯度>98％)溶于100ml水中，降温至15℃，调节PH至1.0-2.0；搅拌12h，调节PH至3.0-4.0；搅拌，过滤，30℃下真空干燥，得0.61g晶体，HPLC测得其纯度为99.0％，X-射线粉末衍射检测表明为晶型I。
实施例5
将吡咯并喹啉醌粗品1g(HPLC纯度>98％)溶于100ml水中，100ml乙醇升温至50℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，降温至15℃，调节pH至1.0-2.0；升温至45℃下搅拌析晶12h，调节pH至3.0-4.0；搅拌，过滤，25℃下真空干燥，得到0.80g晶体，HPLC测得其纯度为99.2％，X-射线粉末衍射检测表明为晶型I。
实施例6
将吡咯并喹啉醌粗品1g(HPLC纯度>98％)溶于100ml水中，300ml乙醇升温至30℃，调节pH至1.0-2.0；搅拌12h，调节pH至3.0-4.0；搅拌，过滤，45℃下真空干燥，得到0.85g晶体，HPLC测得其纯度为99.1％，X-射线粉末衍射检测表明为晶型I。
实施例7
将吡咯并喹啉醌粗品1g(HPLC纯度>98％)溶于100ml水中，10ml乙醇，降温至15℃，调节pH至1.0-2.0；搅拌12h，调节pH至3.0-4.0；搅拌，过滤，35℃下真空干燥，得到0.75g晶体，HPLC测得其纯度为98.7％，X-射线粉末衍射检测表明为晶型I。
实施例8
将吡咯并喹啉醌粗品1Kg(HPLC纯度>98％)溶于100L水中，100L乙醇升温至50℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，降温至15℃，调节pH至1.0-2.0；升温至45℃下搅拌析晶12h，调节pH至3.0-4.0；搅拌，过滤，25℃下真空干燥，得到800g晶体，HPLC测得其纯度为99.1％，X-射线粉末衍射检测表明为晶型I。
实施例2-8所得产物的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同，在此不再重复示出。
实施例9
将实施例1中吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I在60℃下烘干8小时得到新晶型，该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图5-9，在本发明中将其命名为吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II。
实施例10
将实施例2中吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I在30℃下烘干8小时得吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II。
实施例10所得产物的X-射线粉末衍射谱图与实施例9相同，在此不再重复示出。
实施例11
将吡咯并喹啉醌粗品100g(HPLC纯度>98％)溶于10L水中，10L乙醇升温至50℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，降温至10℃，调节pH至3.0-4.0；搅拌，过滤，25℃下真空干燥，得到900g晶体，HPLC测得其纯度为98.7％，XRPD检测为新晶型，该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图9-12，在本发明中将其命名为吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III。
实施例12
将吡咯并喹啉醌粗品100g(HPLC纯度>98％)溶于10L水中，30L乙醇升温至50℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，降温至20℃，调节pH至3.0-4.0；搅拌，过滤，25℃下真空干燥，得到920g晶体，HPLC测得其纯度为98.7％，XRPD检测为晶型III。
实施例13
将吡咯并喹啉醌粗品100g(HPLC纯度>98％)溶于10L水中，20L乙醇升温至50℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，降温至0℃，调节PH至3.0-4.0；搅拌，过滤，25℃下真空干燥，得930g晶体，HPLC测得其纯度为98.7％，XRPD检测为晶型III。
实施例14
将吡咯并喹啉醌三钠盐溶液100g(HPLC纯度>98％，浓度0.7％)，升温至40℃，持续搅拌30min，调节pH至1.0-2.0；过滤，得到澄清滤液，滤液以10℃/h的速率降温至25℃， 并在25℃下搅拌析晶12h，过滤，25℃下真空干燥，得到0.9g晶体，HPLC测得其纯度为99.4％，X-射线粉末衍射检测表明为新晶型。
该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图13-16，在本发明中将其命名为吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV。
实施例15
将吡咯并喹啉醌粗品1g(HPLC纯度>98％)溶于100ml水中，升温至60℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，调节PH至1.0-2.0；过滤，得到澄清滤液，滤液以10℃/h的速率降温至25℃，并在25℃下搅拌析晶48h，过滤，25℃下真空干燥，得0.72g晶体，HPLC测得其纯度为99.1％，X-射线粉末衍射检测表明为晶型IV。
实施例16
将吡咯并喹啉醌粗品1g(HPLC纯度>98％)溶于100ml水中，升温至40℃，持续搅拌30min，溶解；过滤，降温至15℃，调节PH至1.0-2.0；搅拌12h，过滤，25℃下真空干燥，得0.71g晶体，HPLC测得其纯度为99.2％，X-射线粉末衍射检测表明为晶型IV
实施例17
将吡咯并喹啉醌粗品1g(HPLC纯度>98％)溶于100ml水中，降温至15℃，调节PH至1.0-2.0；搅拌12h，过滤，30℃下真空干燥，得0.88g晶体，HPLC测得其纯度为99.0％，X-射线粉末衍射检测表明为晶型IV
实施例15-17所得产物的X-射线粉末衍射谱图与实施例14相同，在此不再重复示出。
实施例18
吸湿性试验。测试条件：将表面皿放置在温度25℃，湿度为75％的环境中24h，然后称量下述样品各1g，快速放入温度25℃，湿度为75％的环境中24h充分吸湿。结果如下：
由上述试验数据可以看出：晶型I、晶型III、晶型IV不吸湿，稳定性良好，晶型II次之，CN201080031945晶型吸湿性最强。所以，本发明开发的新晶型不易与外界进行物质交换，能保持较好的稳定性。
另外，由图17中的晶习图片可以看出本发明的晶型I、晶型II和晶型IV呈菱形，晶型III成针状，晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV的晶习规则，易于过滤、洗涤、能有效减少溶液在固体中的残留，有效提高了产品的纯度，降低溶剂残留，利于干燥，单位体积内的比表面积小，表面能低，与环境接触面小，有利于物质稳定。此外，本发明的晶型I与晶型II在制备过程中可以不使用有机溶剂，从而有效的避免了样品中的溶剂残留，降低了生产成本，减少了溶剂回收成本，该工艺更绿色环保。
综上所述，本发明的发明人经过大量研究发现了本发明的吡咯并喹啉醌二钠盐新晶型，其溶解性良好、结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产，而且本发明的晶型药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、可加工(过滤、干燥、溶出和压片)再现的优点。

Claims (18)

  1. 一种吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I，其特征在于，使用Cu靶，其X-射线粉末衍射谱在以下2θ衍射角处具有特征峰：8.0±0.2°、10.9±0.2°、11.2±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、22.4±0.2°、25.5±0.2°和27.7±0.2°。
  2. 如权利要求1所述的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I，使用Cu靶，其特征在于，其X-射线粉末衍射谱还在以下2θ衍射角处具有特征峰：16.9±0.2°、18.2±0.2°、20.6±0.2°、21.5±0.2°、23.7±0.2°、26.0±0.2°、27.3±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°和29.8±0.2°。
  3. 一种制备权利要求1-2中任一项所述的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I的方法，所述方法包括下述步骤：
    (1)将吡咯并喹啉醌为溶质，纯水或乙醇/水为溶剂；
    (2)调节pH至1-2；
    (3)析晶；
    (4)继续调节pH至3-4；
    (5)过滤，得到所述吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I。
  4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，当使用水或乙醇/水作为溶剂时，吡咯并喹啉醌与该混合溶剂的重量体积比，以g/ml为单位，优选1:10-1:400，更优选1:50-1:200；其温度控制在15℃-60℃，优选25℃-50℃。
  5. 一种吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II，其特征在于，使用Cu靶，其X-射线粉末衍射谱在以下2θ衍射角处具有特征峰：7.8±0.2°、10.8±0.2°、11.1±0.2°、22.2±0.2°和27.5±0.2°。
  6. 如权利要求5所述的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II，其特征在于，使用Cu靶，其X-射线粉末衍射谱还在以下2θ衍射角处具有特征峰：8.9±0.2°、15.6±0.2°、18.0±0.2°、23.5±0.2°和28.2±0.2°。
  7. 一种制备权利要求5-6中任一项所述的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型II的方法，其包括将权利要求1或2中所述的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型I在30℃-60℃真空条件下烘干得到晶型II。
  8. 一种吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III，其特征在于，使用Cu靶，其X-射线粉末衍射谱在以下2θ衍射角处具有特征峰：7.4±0.2°、8.6±0.2°、14.0±0.2°、14.6±0.2°、19.9±0.2°、21.4±0.2°、26.0±0.2°、27.3±0.2°和28.5±0.2°。
  9. 一种制备权利要求8中所述的吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III的方法，所述方法包括下述步骤：
    (1)将吡咯并喹啉醌加入到乙醇/水的混合溶剂中；
    (2)搅拌，升温溶解；
    (3)降温、调节pH至3-4；
    (4)析晶；
    (5)过滤，得到吡咯并喹啉醌二钠盐晶型III。
  10. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，当使用乙醇/水作为溶剂时，吡咯并喹啉 醌与该混合溶剂的重量体积比，以g/ml为单位，为1:200-1:400；乙醇与水的体积比为1：1-3：1；其结晶温度控制在0～20℃，优选5～15℃。
  11. 一种吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV，其特征在于，使用Cu靶，其X-射线粉末衍射谱在以下2θ衍射角处具有特征峰：7.8±0.2°、10.8±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°和16.9±0.2°、18.2±0.2°、20.6±0.2°、27.7±0.2°、28.4±0.2°。
  12. 如权利要求11所述的吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV，其特征在于，使用Cu靶，其X-射线粉末衍射谱还在以下2θ衍射角处具有特征峰：18.0±0.2°、22.3±0.2°、23.6±0.2°、25.4±0.2°、25.8±0.2°。
  13. 一种制备权利要求11-12中任一项所述的吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV的方法，所述方法包括下述步骤：
    (1)将吡咯并喹啉醌为溶质，纯水或乙醇/水为溶剂；
    (2)调节pH至1-2；
    (3)析晶；
    (4)过滤，得到吡咯并喹啉醌一钠盐晶型IV。
  14. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，当使用水或乙醇/水作为溶剂时，吡咯并喹啉醌与该混合溶剂的重量体积比，以g/ml为单位，优选1:10-1:400，更优选1:50-1:200；其温度控制在15℃-60℃，优选25℃-50℃。
  15. 一种含有权利要求1-14中任一项所述的吡咯并喹啉醌钠盐晶型的药物组合物。
  16. 一种含有权利要求1-14中任一项所述的吡咯并喹啉醌钠盐晶型的化妆品组合物。
  17. 一种含有权利要求1-14中任一项所述的吡咯并喹啉醌钠盐晶型的功能性食品或营养剂。
  18. 权利要求1-14中任一项所述的吡咯并喹啉醌钠盐晶型在制备药品、功能性食品、化妆品中的用途。
CN201680041932.8A 2015-09-25 2016-09-14 吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途 Active CN108026091B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015106217011 2015-09-25
CN201510621701 2015-09-25
PCT/CN2016/099013 WO2017050171A1 (zh) 2015-09-25 2016-09-14 吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108026091A true CN108026091A (zh) 2018-05-11
CN108026091B CN108026091B (zh) 2021-02-09

Family

ID=58385580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680041932.8A Active CN108026091B (zh) 2015-09-25 2016-09-14 吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US10364244B2 (zh)
CN (1) CN108026091B (zh)
WO (1) WO2017050171A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109311873A (zh) * 2016-06-29 2019-02-05 三菱瓦斯化学株式会社 吡咯并喹啉醌单钠及其制造方法、以及含有其的组合物
CN112125899A (zh) * 2019-06-24 2020-12-25 浙江医药股份有限公司 吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物
CN117777147A (zh) * 2024-02-23 2024-03-29 内蒙古金达威药业有限公司 一种吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型及其制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107163040B (zh) * 2017-05-22 2019-08-06 山东金城生物药业有限公司 吡咯喹啉醌单钠盐晶体及其制备方法
CN108069962A (zh) * 2017-06-27 2018-05-25 山东金城生物药业有限公司 吡咯喹啉醌二钠盐晶体及其制备方法
CN115716825A (zh) * 2021-08-24 2023-02-28 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物
CN115724840A (zh) * 2021-08-26 2023-03-03 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 涉及一种吡咯并喹啉醌三钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物
CN117327069B (zh) * 2023-09-27 2024-04-30 山东原力泰医药科技有限公司 吡咯并喹啉醌二钠盐晶型及其制备方法和应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101885725A (zh) * 2009-05-12 2010-11-17 江苏道琪生物科技有限公司 吡咯喹啉醌钠盐衍生物及其制备方法
JP2011219388A (ja) * 2010-04-06 2011-11-04 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc 吸湿性の低いピロロキノリンキノン固体
JP2012019739A (ja) * 2010-07-15 2012-02-02 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc ストレス低減食品
CN102471336A (zh) * 2009-07-16 2012-05-23 三菱瓦斯化学株式会社 吡咯并喹啉醌的钠盐结晶
CN102942567A (zh) * 2012-11-09 2013-02-27 诸城市浩天药业有限公司 吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶
CN103052391A (zh) * 2010-08-09 2013-04-17 三菱瓦斯化学株式会社 吡咯并喹啉醌的凝胶
JP2013112677A (ja) * 2011-12-01 2013-06-10 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc ピロロキノリンキノンジナトリウム結晶
CN103619842A (zh) * 2011-06-16 2014-03-05 三菱瓦斯化学株式会社 吡咯并喹啉醌二钠盐的结晶及其制造方法
JP5636671B2 (ja) * 2009-12-17 2014-12-10 三菱瓦斯化学株式会社 ピロロキノリンキノンＬｉ塩の製造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07113024B2 (ja) 1986-04-17 1995-12-06 三菱瓦斯化学株式会社 ピロロキノリンキノンの精製方法
JP2751183B2 (ja) 1988-02-26 1998-05-18 三菱瓦斯化学株式会社 ピロロキノリンキノンの製造方法
US7276514B2 (en) * 2002-05-15 2007-10-02 Charitable Leadership Foundation - Medical Technology Acceleration Program Pyrroloquinoline quinone drugs for treatment of cardiac injury and methods of use thereof
JP2007269769A (ja) 2006-03-10 2007-10-18 Ultizyme International Ltd 神経変性疾患関連蛋白質凝集線維化抑制剤
JP5228912B2 (ja) 2006-09-08 2013-07-03 三菱瓦斯化学株式会社 高血圧改善剤
CN101228963B (zh) 2008-01-25 2011-09-28 上海医学生命科学研究中心有限公司 一种含有吡咯并喹啉醌的强化食品
JP2011246442A (ja) 2010-04-28 2011-12-08 Rohto Pharmaceutical Co Ltd 光老化抑制剤および皮膚菲薄化抑制剤
JP5842819B2 (ja) 2010-09-22 2016-01-13 三菱瓦斯化学株式会社 ピロロキノリンキノンのカルシウム塩
WO2012070649A1 (ja) 2010-11-26 2012-05-31 三菱瓦斯化学株式会社 溶解性の高いピロロキノリンキノン塩及びその製造方法
MA39715A (fr) * 2014-04-16 2015-10-22 Anthem Biosciences Private Ltd Formes polymorphes de l'acide 4,5-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline-2,7,9-tricarboxylique et de son sel de disodium, procédé de préparation desdites formes polymorphes et leur utilisation

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101885725A (zh) * 2009-05-12 2010-11-17 江苏道琪生物科技有限公司 吡咯喹啉醌钠盐衍生物及其制备方法
CN102471336A (zh) * 2009-07-16 2012-05-23 三菱瓦斯化学株式会社 吡咯并喹啉醌的钠盐结晶
JP5636671B2 (ja) * 2009-12-17 2014-12-10 三菱瓦斯化学株式会社 ピロロキノリンキノンＬｉ塩の製造方法
JP2011219388A (ja) * 2010-04-06 2011-11-04 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc 吸湿性の低いピロロキノリンキノン固体
JP2012019739A (ja) * 2010-07-15 2012-02-02 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc ストレス低減食品
CN103052391A (zh) * 2010-08-09 2013-04-17 三菱瓦斯化学株式会社 吡咯并喹啉醌的凝胶
CN103619842A (zh) * 2011-06-16 2014-03-05 三菱瓦斯化学株式会社 吡咯并喹啉醌二钠盐的结晶及其制造方法
JP2013112677A (ja) * 2011-12-01 2013-06-10 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc ピロロキノリンキノンジナトリウム結晶
CN102942567A (zh) * 2012-11-09 2013-02-27 诸城市浩天药业有限公司 吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109311873A (zh) * 2016-06-29 2019-02-05 三菱瓦斯化学株式会社 吡咯并喹啉醌单钠及其制造方法、以及含有其的组合物
US11021476B2 (en) 2016-06-29 2021-06-01 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Pyrroloquinoline quinone monosodium and method for producing the same, and composition comprising the same
CN112125899A (zh) * 2019-06-24 2020-12-25 浙江医药股份有限公司 吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物
CN117777147A (zh) * 2024-02-23 2024-03-29 内蒙古金达威药业有限公司 一种吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20190218210A9 (en) 2019-07-18
WO2017050171A1 (zh) 2017-03-30
US20180273526A1 (en) 2018-09-27
CN108026091B (zh) 2021-02-09
US10364244B2 (en) 2019-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108026091A (zh) 吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途
US20100137593A1 (en) Crystals of phenylalanine derivatives and production methods thereof
KR20150036336A (ko) 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법
CN105061420B (zh) 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用
TWI816791B (zh) 一種稠環嘧啶類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用
CN103755723B (zh) 一种利福平i晶型的制备方法
CN104829673B (zh) 一种索氟布韦晶型6的制备方法
CN107814802A (zh) 一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法
CN108503560B (zh) 柳胺酚晶型ii、其制备方法及其应用
CN104918937A (zh) 曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途
US11155519B2 (en) Method for manufacturing diastereomer of citric acid derivative
KR102106318B1 (ko) 베다퀼린 푸마레이트의 결정형 및 그의 제조방법
CN110114333B (zh) 赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸颗粒的改进合成
CN106478636B (zh) 替格瑞洛晶型及制备方法
CN105992769B (zh) 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体
EP3121188A1 (en) Crystalline 3',5'-cyclic diguanylic acid
CN111747947A (zh) 美洛昔康-尿素共晶及其制备方法
CN105985252B (zh) 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型iv及其制备方法
CN104177271A (zh) 一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法
CN107043405B (zh) 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物
TW202227387A (zh) 單水合曲前列環素晶體及其製備方法
CN113651689A (zh) S-氟比洛芬钠新晶型及其制备方法
EP3342778A1 (en) Crystal form of fludarabine phosphat, preparation method therefor, and application thereof
CN102260242B (zh) 甲磺酸伊马替尼多晶型物及其药用组合物
CN115197223A (zh) 一种甲氨蝶呤晶型a化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant