CN117777147A - 一种吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物晶型领域，涉及一种吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型及其制备方法。所述晶型A采用Cu‑Kα放射线辐射得到的X射线衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、9.0°±0.2°、17.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.8°±0.2°、23.4°±0.2°、26.9°±0.2°、28.2°±0.2°、29.2°±0.2°。本发明提供的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A具有较低的含水量和良好的溶解性，其在水中及模拟进食肠液中的溶解度与现有的吡咯并喹啉醌的二钠盐相比能够得到显著提高。
Description
技术领域
本发明属于化合物晶型领域，具体涉及一种吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型及其制备方法。
背景技术
吡咯并喹啉醌，化学名称为4,5-二氢-4,5-二氧代-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸（简称PQQ）。PQQ是一种新的辅基，广泛存在于微生物及动植物体内。PQQ具有广泛的营养滋养功能，不仅参与催化生物体内氧化还原反应，还表现出促进细胞增殖、抗白内障、抗过敏、保护肝脏、抗癌、促进神经纤维再生等生物学功能，因此在药物、保健食品及化妆品领域具有良好的应用前景。
游离PQQ本身在水中的溶解度极低，在做成钠盐后溶解度可以得到适当提高，PQQ一钠盐的溶解度比游离PQQ高一些，PQQ二钠盐溶解度又比PQQ一钠盐高一些，目前市场上主要以PQQ二钠盐为主。例如，CN102471336B公开了一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶，其X射线粉末衍射在9.1°、10.3°、13.8°、17.7°、18.3°、24.0°、27.4°、31.2°、39.5°具有2θ特征峰。CN108026091B公开了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶Ⅲ，其X射线粉末衍射在7.4°、8.6°、14.0°、14.6°、19.9°、21.4°、26.0°、27.3°、28.5°具有2θ特征峰。虽然以上两种晶型具有良好的稳定性，但是溶解度还不够高。因此为了提高PQQ的生物利用度，进一步提高PQQ二钠盐的溶解度已经成为亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的吡咯并喹啉醌二钠盐溶解度较低的缺陷，而提供一种含水量低以及稳定性高且溶解度高的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型及其制备方法和药物组合物、保健食品及化妆品。
具体地，本发明提供的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A采用Cu-Kα放射线辐射得到的X射线衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、9.0°±0.2°。
在一种优选实施方式中，所述晶型A采用Cu-Kα放射线辐射得到的X射线衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：17.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.8°±0.2°。
在一种优选实施方式中，所述晶型A采用Cu-Kα放射线辐射得到的X射线衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：23.4°±0.2°、26.9°±0.2°、28.2°±0.2°、29.2°±0.2°。
在一种优选实施方式中，所述晶型A采用Cu-Kα放射线辐射得到的X射线衍射图谱在以下2θ角度具有特征峰：7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、9.0°±0.2°、17.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.8°±0.2°、23.4°±0.2°、26.9°±0.2°、28.2°±0.2°、29.2°±0.2°。
在一种优选实施方式中，所述晶型A采用TGA热重分析显示失重为9.0%-14.0%。
本发明提供的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A的制备方法包括将吡咯并喹啉醌二钠盐在温度为55℃-80℃且pH值为7-9的条件下溶解于水中，再将所得溶液降温至0℃-10℃，在搅拌条件下加入醇至体系中醇的体积占比为40-70%，固体析出成悬浊液，再将体系的pH值调节至3-4后过滤并干燥，即得晶型A。
在一种优选实施方式中，所述醇为乙醇和/或异丙醇。
在一种优选实施方式中，将pH值调节至7-9的方式为往体系中加入碱，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氨水中的至少一种。
在一种优选实施方式中，将pH值调节至3-4的方式为往体系中加入酸，所述酸选自磷酸、硫酸、盐酸和硝酸中的至少一种。
在一种优选实施方式中，所述干燥的条件包括温度为40℃-60℃，时间为10h-24h。
本发明提供的药物组合物含有上述吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A。
本发明提供的保健食品含有上述吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A。
本发明提供的化妆品含有上述吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A。
本发明提供的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A具有良好的溶解性，其在水中及模拟进食肠液中的溶解度与现有的吡咯并喹啉醌的二钠盐相比能够得到显著提高。此外，本发明提供的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A还具有良好的稳定性，引湿性低。
附图说明
图1为实施例1所得PQQ二钠盐的晶型A的X射线衍射（XRPD）图谱；
图2为对比例1所得PQQ二钠盐的晶型B的X射线衍射（XRPD）图谱；
图3为对比例2所得PQQ二钠盐的晶型C的X射线衍射（XRPD）图谱；
图4为实施例1所得PQQ二钠盐的晶型A在25℃/75%RH条件下放置1个月前后的XRPD对比图；
图5为实施例1所得PQQ二钠盐晶型A的热重分析（TGA）图。
具体实施方式
本发明提供的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A的X射线衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：7.0°、8.4°、9.0°。在一种优选实施方式中，晶型A采用Cu-Kα放射线辐射得到的X射线衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：17.8°、19.2°、20.8°。在另一种优选实施方式中，所述晶型A采用Cu-Kα放射线辐射得到的X射线衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：23.4°、26.9°、28.2°、29.2°。在最优选实施方式中，所述晶型A采用Cu-Kα放射线辐射得到的X射线衍射图谱在以下2θ角度具有特征峰：7.0°、8.4°、9.0°、17.8°、19.2°、20.8°、23.4°、26.9°、28.2°、29.2°，此时，晶型A的稳定性和溶解度均能够达到最佳水平。以上特征峰的误差为±0.2°，如-0.2°、-0.15°、-0.1°、-0.05°、0.05°、0.1°、0.15°、0.2°等。所述晶型A对应的是吡咯并喹啉醌二钠盐三水合物的结晶。
在本发明中，所述晶型A采用TGA热重分析显示失重为9.0%-14.0%，如9%、9.5%、10%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%或它们之间的任意值。其中，所述失重为加热至200℃附近时发生。所述失重为重量损失。
在本发明中，所述晶型A的X射线衍射图谱采用扫描X射线衍射法（XRPD）获得。其中，测试条件包括靶材为Cu-Kα（30KV，10mA），扫描范围为3°-40°（2θ值），扫描步径为0.1s。
本发明提供的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A的制备方法包括将吡咯并喹啉醌二钠盐在温度为55℃-80℃（如55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃或它们之间的任意值）且pH值为7-9（如7、7.2、7.5、7.8、8、8.2、8.5、8.8、9或它们之间的任意值）的条件下溶解于水中，再将所得溶液降温至0℃-10℃（如0℃、2℃、5℃、8℃、10℃或它们之间的任意值），在搅拌条件下加入醇至体系中醇的体积占比为40%-70%（如40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或它们之间的任意值），固体析出成悬浊液，再将体系的pH值调节至3-4（如3、3.2、3.4、3.6、3.8、4或它们之间的任意值）后过滤并干燥，即得晶型A。
根据本发明，所述吡咯并喹啉醌二钠盐（PQQ二钠盐）可以通过商购得到，也可以按照现有的各种方法制备得到，例如，可以根据CN102471336B或者CN108026091B中公开的方法制得。
根据本发明，在晶型A的制备过程中，所述吡咯并喹啉醌二钠盐与水的用量比为1g:(15~30)mL。在一种具体实施方式中，将吡咯并喹啉醌二钠盐在温度为55℃-80℃且pH值为7-9的条件下溶解于水中的方式可以为先将吡咯并喹啉醌二钠盐分散于水中，再加热以将温度升至55℃-80℃中，之后再将pH值调节至7-9；也可以为将吡咯并喹啉醌二钠盐溶解于温度为55℃-80℃的水中，之后再将pH值调节至7-9。将溶液的pH值调节至7-9的方式为往体系中加入碱。其中，所述碱的具体实例包括但不限于：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氨水中的至少一种。将体系的pH值调节至3-4的方式为往体系中加入酸。其中，所述酸的具体实例包括但不限于：磷酸、硫酸、盐酸和硝酸中的至少一种。
根据本发明，在晶型A的制备过程中，所述醇可以为C1-C5的一元醇、二元醇或三元醇，其具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、乙二醇、1,3-丙二醇、2,3-丁二醇和丙三醇中的至少一种。从原料易得性以及环保的角度考虑，所述醇优选为乙醇和/或异丙醇。
根据本发明，在晶型A的制备过程中，所述搅拌的条件优选包括转速为40rpm-80rpm，如40rpm、50rpm、60rpm、70rpm、80rpm或它们之间的任意值；时间为4-10h，如4h、6h、8h、10h或它们之间的任意值。所述干燥的条件优选包括温度为40℃-60℃，如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃或它们之间的任意值；时间为10h-24h，如10h、12h、15h、18h、20h、22h、24h或它们之间的任意值。
本发明提供的药物组合物含有上述吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A。
本发明提供的保健食品含有上述吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A。
本发明提供的化妆品含有上述吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例和对比例中，所涉及的分析方法的条件如下：
（1）XRPD分析：
仪器型号：D2 PHASER BRUKER；
靶：Cu-Kα（30KV，10mA）；
扫描范围：3°-40°（2θ值）；
扫描步径：0.1s。
（2）纯度分析：
仪器型号：Agilent Technologies 1260 Infinity（配紫外检测器）；
色谱柱：ZORBAX SB-C18，4.6mm×250mm，5μm；
检测波长：250nm；
洗脱液：A水(含0.01M磷酸二氢钾及0.015M四丁基溴化铵)：B乙腈溶液（水:乙腈（v:v）=75:25）；
洗脱速度：1mL/min。
（3）钠离子含量分析：
仪器型号：Agilent Technologies 1260 Infinity（配CAD检测器）；
色谱柱：Atlantis HILIC Silica (4.6*100mm，5um)；
柱温：40℃；
检测波长：250nm；
洗脱液：0.05M乙酸铵水溶液-乙腈，体积比为1:1；
洗脱速度：1mL/min；
CAD参数：雾化温度为50℃，采集频率为20Hz。
（4）热重分析：
仪器型号：TGA Q500。
以10℃/min的速率升温至300℃。
实施例1
将10g PQQ二钠盐原料分散在200mL纯水中，加热至60℃，将所得溶液的pH调节至7.5，搅拌至固体完全溶解后降温至5℃，缓慢加入乙醇使乙醇体积分数达到50%，此时生成大量固体，用磷酸调节悬浊液pH至3.5，待pH相对稳定后过滤，滤渣于40℃下干燥16h，得到PQQ二钠盐的晶型A。将晶型A进行X-射线衍射仪（XRPD）检测，所得X射线衍射谱图如图1所示，从图1可以看出，该晶型A在7.0°、8.4°、9.0°、17.8°、19.2°、20.8°、23.4°、26.9°、28.2°、29.2°显示2θ角度的特征峰。HPLC测定纯度为99.9%；HPLC-CAD检测钠离子占比为10.2%；KF水分测定仪检测水分含量为12.1%；热失重分析（TGA）结果如图5所示，本实施例提供的晶型A在加热至200℃附近时，具有约12.6%重量损失梯度。
本实施例中，从KF及TGA的检测结果可以看出，晶型A不含其他溶剂，根据TGA的失重及KF的结果可推测出其中水的含量约为3摩尔，也即，晶型A对应的是吡咯并喹啉醌二钠盐三水合物的结晶。
实施例2
将10g PQQ二钠盐分散在250mL纯水中，加热至60℃，将所得溶液的pH调节至9，搅拌至固体完全溶解后降温至5℃，缓慢加入异丙醇使异丙醇体积分数达到50%，此时生成固体，用盐酸调节悬浊液pH至4，待pH相对稳定后过滤，滤渣于50℃下干燥20h，得到PQQ二钠盐的晶型A。该晶型A的XRPD图与图1基本一致。该晶型A在7.0°、8.4°、9.0°、17.8°、19.2°、20.8°、23.4°、26.9°、28.2°、29.2°显示2θ角度的特征峰。HPLC测定纯度为99.9%；HPLC-CAD检测钠离子占比为10.3%；KF水分测定仪检测水分含量为12.4%；TGA显示失重为12.7%，表明该晶体为PQQ二钠盐三水合物。
对比例1
根据CN102471336B中提供的方法制备PQQ二钠盐晶体，具体步骤包括：
将20g PQQ三钠盐固体加入1 L乙醇/水1:1（v:v）的溶液中，缓慢滴加盐酸，使pH值为3.5，待pH值稳定后过滤，得到PQQ二钠盐结晶（晶型B），检测所得晶型B的XRPD结果与CN102471336B一致，具体见图2。从图2可以看出，该PQQ二钠盐结晶在9.1°、10.3°、13.8°、17.7°、18.3°、24.0°、27.4°、31.2°、39.2°显示2θ角度的特征峰。HPLC测定纯度为99.8%；HPLC-CAD检测钠离子占比为10.4%；KF水分测定仪检测水分含量为12.6%；TGA显示失重为12.4%，表明该晶体为吡咯并喹啉醌二钠盐三水合物的结晶。
对比例2
根据CN108026091B中提供的方法制备PQQ二钠盐晶体，具体步骤包括：
将PQQ粗品10g溶于1L水/乙醇1:1（v:v）的溶液中，升温至50℃搅拌30min，待固体溶解后过滤，降温至10℃，调节pH至3.5，之后进行过滤、真空干燥，得到PQQ二钠盐结晶（晶型C），检测XRPD与CN108026091B一致，具体见图3。从图3可以看出，该PQQ二钠盐结晶在7.4°、8.6°、14.0°、14.6°、19.9°、21.4°、26.0°、27.3°、28.5°显示2θ角度的特征峰。HPLC测定纯度为99.8%；HPLC-CAD检测钠离子占比为10.3%；KF水分测定仪检测水分含量为12.4%；TGA显示失重为12.7%，表明该晶型是吡咯并喹啉醌二钠盐三水合物的结晶。
测试例
（1）稳定性测试：将由以上实施例和对比例所得结晶产物分别放置在25℃/75%相对湿度的恒温恒湿箱中一个月，检测XRPD数据、纯度及水分含量，其结果如表1所示。从表1可以看出，晶型A的纯度基本没有变化，XRPD数据也没有变化，说明晶型A比较稳定。其中，实施例1所得晶型A对应的稳定性放置前后的XRPD对比图如图4所示。从图4可以看出，晶型A在25℃/75%相对湿度下一个月XRPD数据保持不变，说明晶型A有很好的稳定性。水分含量检测结果发现晶型A水分变化不大，说明晶型A引湿性低，不易吸湿。
表 1
（2）在水中溶解度测试：分别称取100mg实施例1得到的晶型A结晶（样品1）、实施例2得到的晶型A结晶（样品2）、对比例1得到的晶型B结晶（样品3）和对比例2得到的晶型C结晶（样品4）于12mL离心管中，各加6mL水，封盖，置于旋转培养器上，以25转/min的转速旋转搅拌，分别于旋转30min、1h、2h和4h时各取样1.5mL，离心，过滤，取上层清液并用高效液相色谱仪测定溶解度，所得数值即为对应晶型在水中的溶解度，结果如表2所示。
表 2
从表2的结果可以看出，本发明提供的晶型A在水中的溶解度明显优于CN102471336B和CN108026091B制备得到的晶型。
（3）在进食状态下人工肠液（FeSSIF）中溶解度的测试：分别称取100mg实施例1得到的晶型A结晶（样品1）、实施例2得到的晶型A结晶（样品2）、对比例1得到的结晶（样品3）和对比例2得到的结晶（样品4）于12mL离心管中，各加6mL人工胃液（FeSSIF），封盖，置于旋转培养器上，以25转/min的转速旋转搅拌，分别于旋转30min、1h、2h和4h时各取样1.5mL，离心，过滤，取上层清液并用高效液相色谱仪测溶解度，所得数值即为对应晶型在FeSSIF中的溶解度，结果如表3所示。
表 3
从表3的结果可以看出，本发明提供的晶型A在FeSSIF中的溶解度明显优于CN102471336B和CN108026091B制备得到的晶型。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A，其特征在于，所述晶型A采用Cu-Kα放射线辐射得到的X射线衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：7.0°±0.2°、8.4°±0.2°、9.0°±0.2°、17.8°±0.2°、19.2°±0.2°、20.8°±0.2°、23.4°±0.2°、26.9°±0.2°、28.2°±0.2°、29.2°±0.2°。
2.根据权利要求1所述的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A，其特征在于，所述晶型A采用TGA热重分析显示失重为9.0%-14.0%。
3.权利要求1或2所述吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A的制备方法，其特征在于，该方法包括将吡咯并喹啉醌二钠盐在温度为55℃-80℃且pH值为7-9的条件下溶解于水中，再将所得溶液降温至0℃-10℃，在搅拌条件下加入醇至体系中醇的体积占比为40-70%，固体析出成悬浊液，再将体系的pH值调节至3-4后过滤并干燥，即得晶型A。
4.根据权利要求3所述吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A的制备方法，其特征在于，所述醇为乙醇和/或异丙醇。
5.根据权利要求3所述吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A的制备方法，其特征在于，将pH值调节至7-9的方式为往体系中加入碱，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氨水中的至少一种。
6.根据权利要求3所述吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A的制备方法，其特征在于，将pH值调节至3-4的方式为往体系中加入酸，所述酸选自磷酸、硫酸、盐酸和硝酸中的至少一种。
7.根据权利要求3所述吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A的制备方法，其特征在于，所述干燥的条件包括温度为40℃-60℃，时间为10h-24h。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1或2所述的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A。
9.一种保健食品，其特征在于，所述保健食品含有权利要求1或2所述的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A。
10.一种化妆品，其特征在于，所述化妆品含有权利要求1或2所述的吡咯并喹啉醌二钠盐的晶型A。
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