CN114249751B - 一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法。由头孢美唑钠加热降解得到的混合物经分离制得纯度大于98％的头孢美唑内酯，所述的加热温度为40～100℃，所述的加热时间为1～80h。本发明首次通过对头孢美唑钠加热降解，再经有效分离制得高纯度头孢美唑内酯(纯度＞98％)，该制备方法简单，所得头孢美唑内酯可作为杂质对照品，应用于头孢美唑钠的质量研究。

Description

一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法。
背景技术
头孢美唑钠(Cefmetazole sodium)化学名为(6R,7S)-7-[[2-(氰甲基硫)乙酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，是第二代头孢菌素类半合成抗生素，其抗菌谱广，对对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有良好的抗菌效能，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、脆弱拟杆菌以及厌氧菌有良好的抗菌活性，对各种β内酰胺酶有很强的耐受性和稳定性，临床上广泛应用于呼吸道、消化道、泌尿生殖系统、皮肤及软组织等感染的治疗。
在头孢美唑钠的生产和存储中，与其他头孢类药物一样会不可避免的发生降解，国内相关文献有报道其在热、光、酸、碱条件下会降解产生杂质头孢美唑内酯，为有效的进行头孢美唑钠产品的质量控制和研究，需要使用高纯度的头孢美唑内酯作为杂质对照品进行检测，目前头孢美唑内酯标准品多为进口产品，成本高且从购买至到货有一定的周期，对使用者来说极不方便。如果能够开发一种简单且低成本的高纯度头孢美唑内酯的制备方法，不仅能够免去头孢美唑内酯标准品的购买，还可在头孢美唑钠生产和存储中随时监控产品质量，确保申报资料要求的质量研究及时顺利完成。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法，为头孢美唑钠质量研究提供对照品。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法，由头孢美唑钠加热降解得到的混合物经分离制得纯度大于98％的头孢美唑内酯，所述的加热温度为40～100℃，所述的加热时间为1～80h。
优选地，所述的加热温度为50～90℃，所述的加热时间为30～80h。
进一步优选地，所述的加热温度为70～90℃，所述的加热时间为50～80h。
再进一步优选地，所述的加热温度为80～90℃，所述的加热时间为50～60h。
本发明中，头孢美唑钠的结构式为：
Molecular Weight:493.51
头孢美唑内酯的结构式为：
Molecular Weight:355.38。
优选地，所述的分离包括粗分离制备头孢美唑内酯粗品以及将所述的头孢美唑内酯粗品经柱层析分离制备高纯度头孢美唑内酯。
进一步优选地，所述的粗分离包括如下步骤：
步骤(1)、将所述的混合物溶于水和有机溶剂的混合溶液中，调节pH值为4～5，分层，水相使用有机溶剂萃取，分层，合并有机相得到初步分离物；
步骤(2)、将步骤(1)所得的初步分离物与中性盐水溶液混合，调节pH值为6～7，分层，收集有机相得到二次分离物；
步骤(3)、将步骤(2)所得的二次分离物与中性盐水溶液混合，调节pH值为4～5，分层，收集有机相，经吸附剂脱水和脱色，过滤，收集滤液得到三次分离物；
步骤(4)、将步骤(3)所得的三次分离物脱溶得到头孢美唑内酯粗品。
进一步优选地，步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或丙酸乙酯中的一种或多种。
进一步优选地，步骤(1)和步骤(3)中独立地使用乙酸、盐酸、草酸或甲酸调节pH值。
进一步优选地，步骤(2)中使用质量浓度为10～30％的氨水溶液调节pH值。
进一步优选地，步骤(2)和步骤(3)中所述的中性盐水溶液独立地为质量分数为3％～10％的氯化钠水溶液。
进一步优选地，步骤(3)中，用于脱水的吸附剂为无水硫酸钠。
进一步优选地，步骤(3)中，用于脱色的吸附剂为活性炭。
进一步优选地，所述的层析柱为正向硅胶柱。
进一步优选地，所述的柱层析采用等度洗脱。
进一步优选地，所述的洗脱液为乙酸乙酯和正己烷的混合物、乙酸乙酯和正庚烷的混合物、乙酸乙酯和石油醚的混合物或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物。
再进一步优选地，所述的乙酸乙酯的体积为所述的洗脱液的总体积的10％～20％。
优选地，所述的层析柱中的填料为粒径为200～300目的硅胶。
优选地，所述的头孢美唑内酯粗品的上样量和所述的层析柱中的填料的质量比为1：(20～30)。
优选地，所述的洗脱速度为1～5mL/min。
优选地，柱层析分离结束后，将收集的洗脱液旋蒸脱溶得到所述的高纯度头孢美唑内酯。
一种采用所述的高纯度头孢美唑内酯的制备方法制备的头孢美唑内酯对照品。
本发明降解反应路线为：
本发明与现有技术相比具有如下优势：
本发明首次通过对头孢美唑钠加热降解，再经有效分离制得高纯度头孢美唑内酯(纯度＞98％)，可作为杂质对照品，制备方法简单，对头孢美唑钠的质量研究起到积极作用。
附图说明
图1为实施例2中高纯度头孢美唑内酯的HPLC图；
图2为实施例2中高纯度头孢美唑内酯的MS图；
图3为实施例2中高纯度头孢美唑内酯的1H-NMR图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
为了完成申报资料要求的质量研究，需要购买头孢美唑钠杂质对照品，其中头孢美唑内酯对照品通常需从国外进口，成本高且不方便。基于头孢美唑钠的生产和存储中会不可避免的发生降解产生杂质头孢美唑内酯，发明人考虑是否能够将头孢美唑钠降解产生的头孢美唑内酯分离出来得到高纯度的头孢美唑内酯，这样在进行头孢美唑钠质量验证时，可以自主制备头孢美唑内酯对照品，因此，发明人进行了大量的研究和实验验证，开发了一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法，进一步地，通过对制备条件的不断优化，提高了高纯度头孢美唑内酯的收率，降低了成本。
根据本发明，高纯度头孢美唑内酯的制备方法为：由头孢美唑钠加热降解得到的混合物经分离制得纯度大于98％的头孢美唑内酯，其中，所述的加热温度为40～100℃，所述的加热时间为1～80h。
优选地，所述的加热温度为50～90℃，所述的加热时间为30～80h。
进一步优选地，所述的加热温度为70～90℃，所述的加热时间为50～80h。
再进一步优选地，所述的加热温度为80～90℃，所述的加热时间为50～60h。
通过优化降解反应的条件，可以显著提高头孢美唑内酯的产量。
根据本发明，所述的分离包括粗分离制备头孢美唑内酯粗品以及将所述的头孢美唑内酯粗品经柱层析分离制备高纯度头孢美唑内酯。
粗分离步骤为：
步骤(1)、将所述的混合物溶于水和有机溶剂的混合溶液中，调节pH值为4～5，分层，水相使用有机溶剂萃取，分层，合并有机相得到初步分离物；
步骤(2)、将步骤(1)所得的初步分离物与中性盐水溶液混合，调节pH值为6～7，分层，收集有机相得到二次分离物；
步骤(3)、将步骤(2)所得的二次分离物与中性盐水溶液混合，调节pH值为4～5，分层，收集有机相，经吸附剂脱水和脱色，过滤，收集滤液得到三次分离物；
步骤(4)、将步骤(3)所得的三次分离物脱溶得到头孢美唑内酯粗品。
根据实施例，步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、或丙酸乙酯中的一种或多种。
根据实施例，步骤(1)和步骤(3)使用乙酸、盐酸、草酸或甲酸调节pH值。
根据实施例，步骤(2)中使用质量浓度为10～30％的氨水溶液调节pH值。
根据实施例，步骤(2)和步骤(3)中使用的中性盐水溶液分别为质量分数为3％～10％的氯化钠水溶。
根据实施例，步骤(3)中，用于脱水的吸附剂为无水硫酸钠。
根据实施例，步骤(3)中，用于脱色的吸附剂为活性炭。
本发明中，柱层析分离使用正向硅胶柱，洗脱液为乙酸乙酯和正己烷的混合物、乙酸乙酯和正庚烷的混合物、乙酸乙酯和石油醚的混合物或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物。
根据实施例，洗脱液中乙酸乙酯的体积为所述的洗脱液的总体积的10％～20％。
根据实施例，所述的层析柱中的填料为粒径为200～300目的硅胶。
根据实施例，所述的头孢美唑内酯粗品的上样量和所述的层析柱中的填料的质量比为1：(20～30)。
根据实施例，洗脱速度为1～5mL/min，进一步优选为1～3mL/min。
下面通过实施例进一步阐述本发明的技术方案和技术效果。
本发明中，若无特殊说明，实施例和对比例中所使用的原料和装置等均可通过市售获得。
在本发明，涉及的HPLC、MS和H-NMR检测条件如下：
HPLC检测条件：
色谱柱：XBridge Shield RP18柱(规格：250mm×4.6mm，5μm；Waters公司)；
流动相：0.05mol/L醋酸铵溶液(用冰醋酸调节pH值至4.5)-甲醇(80:：20)；
检测波长：254nm；
流速：0.8mL/min；
柱温：25℃。
MS检测条件：
仪器：安捷伦1200/6220液质联用仪
检测条件：ESI
1H-NMR检测条件：
仪器：BRUKER 400MHZ
溶剂：DMSO-,d6。
实施例1
头孢美唑内酯粗品的制备：
将30.0g头孢美唑钠放置于干燥箱内，加热至50℃，保温30小时，取样HPLC检测(内酯含量为：6.4％)。冷却至室温，加到装有200mL乙酸乙酯和200mL纯化水的1000mL四口烧瓶中，搅拌至全部溶解，滴加乙酸至pH值为4～5，搅拌分层，水相用50mL乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，加入200mL 5％氯化钠水溶液，滴加20％氨水至pH值为6～7搅拌分层；乙酸乙酯相中再加入100mL 5％氯化钠水溶液，滴加乙酸至pH值为4～5，搅拌分层，乙酸乙酯相中加入30.0g无水硫酸钠和1.0g活性炭搅拌脱色干燥30分钟，过滤，滤液旋转蒸馏至干，即得头孢美唑内酯粗品2.1g。
高纯度头孢美唑内酯的制备：
将上述旋干溶剂的美唑内酯粗品2.0g，溶于少量乙酸乙酯，再用乙酸乙酯和石油醚(8:1)混合溶液在正向硅胶柱中进行等度洗脱分离，分离硅胶为200～300目硅胶(青岛海洋化工有限公司)，分离硅胶重量为50g，洗脱速度为2mL/min，收集洗脱液，再进行减压旋蒸，即得高纯度头孢美唑内酯1.9g，纯度为98.2％。
实施例2
头孢美唑内酯粗品的制备：
将30.0g头孢美唑钠放置于干燥箱内，加热至90℃，保温60小时，取样HPLC检测(内酯含量为：19.5％)。冷却至室温，加到装有200mL乙酸乙酯和200mL纯化水的1000mL四口烧瓶中，搅拌至全部溶解，滴加乙酸至pH值为4～5，搅拌分层，水相用50mL乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，加入200mL 5％氯化钠水溶液，滴加20％氨水至pH值为6～7搅拌分层；乙酸乙酯相中再加入100mL 5％氯化钠水溶液，滴加乙酸至pH值为4～5，搅拌分层，乙酸乙酯相中加入30.0g无水硫酸钠和1.0g活性炭搅拌脱色干燥30分钟，过滤，滤液旋转蒸馏至干，即得头孢美唑内酯粗品4.0g。
高纯度头孢美唑内酯的制备：
将上述旋干的美唑内酯粗品2.0g，溶于少量乙酸乙酯，再用乙酸乙酯和正己烷(9:1)混合溶液在正向硅胶柱中进行等度洗脱分离，分离硅胶为200～300目硅胶(青岛海洋化工有限公司)，分离硅胶重量为50g，洗脱速度为2mL/min，收集洗脱液，再进行减压旋蒸，即得高纯度头孢美唑内酯1.8g，纯度为98.6％。其结构鉴定数据如下：
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ：3.45(s，3H，4×OCH3)，3.49(s，2H，7×CH2)，3.66～3.82(m，4H，6×CH2,2×CH2)，5.04(s，2H，3×CH2)，5.18(s，1H，CH)，9.61(brs，1H，5×NH)
ESI-MS(m/z)：，356.0365[M+H]+，373.0633[M+NH4]+，378.0186[M+Na]+，393.9925[M+K]+
从ESI-MS数据，可以看到在正离子模式下，组分能够以质子化分子离子[M+H]+和阳离子加合物[M+NH4]+、[M+Na]+、[M+K]+的形式被检测到，与头孢美唑内酯的质量数355.38一致。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (3)

1.一种头孢美唑内酯的制备方法，其特征在于，由头孢美唑钠加热降解得到的混合物经分离制得纯度大于98％的头孢美唑内酯，所述的加热温度为80～90℃，所述的加热时间为50～60h，所述的头孢美唑内酯的结构式为：
所述的分离包括粗分离制备头孢美唑内酯粗品以及将所述的头孢美唑内酯粗品经柱层析分离制备头孢美唑内酯，
所述的粗分离包括如下步骤：
步骤(1)、将所述的混合物溶于水和有机溶剂的混合溶液中，采用乙酸调节pH值为4～5，分层，水相使用有机溶剂萃取，分层，合并有机相得到初步分离物；
步骤(2)、将步骤(1)所得的初步分离物与中性盐水溶液混合，采用10～30％氨水调节pH值为6～7，分层，收集有机相得到二次分离物；
步骤(3)、将步骤(2)所得的二次分离物与中性盐水溶液混合，采用乙酸调节pH值为4～5，分层，收集有机相，经吸附剂脱水和脱色，过滤，收集滤液得到三次分离物；
步骤(4)、将步骤(3)所得的三次分离物脱溶得到头孢美唑内酯粗品，
所述的柱层析采用正向硅胶柱，所述的层析柱中的填料的粒径为200～300目的硅胶，所述的头孢美唑酯粗品的上样量和所述的层析柱中的填料的质量比为1：(20～30)；所述的柱层析采用等度洗脱，所述的洗脱液为乙酸乙酯和正己烷的混合物、乙酸乙酯和正庚烷的混合物、乙酸乙酯和石油醚的混合物或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物，洗脱液中乙酸乙酯的体积为所述的洗脱液的总体积的10％～20％，洗脱速度为1～5mL/min，柱层析分离结束后，将收集的洗脱液旋蒸脱溶得到所述的头孢美唑内酯。
2.根据权利要求1所述的头孢美唑内酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或丙酸乙酯中的一种或多种；
和/或，步骤(2)和步骤(3)中所述的中性盐水溶液独立地为质量分数为3％～10％的氯化钠水溶液；
和/或，步骤(3)中，用于脱水的吸附剂为无水硫酸钠；
和/或，步骤(3)中，用于脱色的吸附剂为活性炭。
3.根据权利要求2所述的头孢美唑内酯的制备方法，其特征在于，所述的乙酸乙酯的体积为所述的洗脱液的总体积的10％～20％。
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