CN111039999A - 一种依替米星杂质的合成方法 - Google Patents

一种依替米星杂质的合成方法 Download PDF

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华梦丹
於江华
吴凌云
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Abstract

本发明提供一种依替米星杂质的合成方法，所述合成方法，步骤如下：(1)将依替米星溶于溶剂中，冷却至‑5～0℃，加入BOC‑ON(2‑叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)，搅拌，加入水和乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩，得浓缩液；(2)浓缩液以甲醇溶解，加入三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐，搅拌，浓缩去溶剂；(3)浓缩液中加入盐酸，室温下搅拌，以氢氧化钠溶液调节pH，浓缩，以硅胶柱纯化分离出化合物3,2‑N,N‑二乙酰基依替米星；(4)将3,2‑N,N‑二乙酰基依替米星溶于溶剂中,加入亚硝酸钠，室温搅拌，浓缩,浓缩液加入20％氢氧化钠,升温回流,冷却,经大孔树脂除盐，分离，得杂质化合物。

Description

一种依替米星杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物化合物中间产物的合成方法，具体地说是一种一种依替米星杂质的合成方法。
背景技术
硫酸依替米星是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代的半合成水溶性抗生素，属氨基糖苷类，对静止期细菌的杀灭作用强，为静止期抗菌药。其作用机制是抑制敏感菌正常的蛋白质合成，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。
本品为广谱抗生素，对大部分G+及G-菌有良好抗菌作用，尤其对大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、嗜血流感杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分绿脓杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金葡菌、大肠杆菌和克雷白肺炎杆菌，其体外MIC值仍在本品治疗剂量的血药浓度范围内。
对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌 (MRSA)亦有一定抗菌活性。
敏感菌所致各种感染，如呼吸道感染包括急性支气管炎，慢性支气管炎急性发作，社区肺部感染等。
肾脏和泌尿生殖系统感染包括急性肾盂肾炎、膀胱性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。皮肤软组织感染包括疖、痈、急性蜂窝组织炎等。创伤、手术前后感染治疗或预防性用药。
其注射液对以下感染有较好的疗效:
呼吸道感染:如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等。
肾脏和泌尿生殖系统感染:如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。
皮肤软组织和其它感染:如皮肤及软组织感染、外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。
本发明涉及一种硫酸依替米星原料药制备过程中中间体杂质的制备方法，其中所述中间体杂质为O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N- 乙基-L-链霉胺，其化学结构如下：
Figure BDA0002334932080000021
该化合物初见国外文献,据报道,该杂质是硫酸依替米星原料及其制剂中残留的主要杂质之一,鉴于药典对杂质的要求越来越严格,该杂质成为了一个必须检测的杂质.而现在的检测不可避免的需要用到杂质对照品,因为本发明开发了一种该杂质的制备方法,并最大程度的进行纯化分离,使之可以作为检测的标准品使用,并且国内并未有该化合物的合成路线,对于提高药品质量有重大意义.
发明内容
为将O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺制备成用于检测硫酸依替米星原料和制剂的杂质对照品，需要对其制备工艺进行研究，以利于纯度的提高。
本发明的目的在于提供一种O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→ 6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺的制备方法。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)将依替米星溶于溶剂中，冷却至-5～0℃，加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)，搅拌，加入水和乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩，得浓缩液；
(2)浓缩液以甲醇溶解，加入三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐，搅拌，浓缩去溶剂；
(3)浓缩液中加入盐酸，室温下搅拌，以氢氧化钠溶液调节pH，浓缩，以硅胶柱纯化分离出化合物3,2-N,N-二乙酰基依替米星；
(4)将3,2-N,N-二乙酰基依替米星溶于溶剂中,加入亚硝酸钠，室温搅拌，浓缩,浓缩液加入20％氢氧化钠,升温回流,冷却,经大孔树脂除盐，分离，得O-2- 氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C- 甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺。
以上所述O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1 →4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L- 链霉胺(化合物6)的制备方法，其反应路线如下：
Figure BDA0002334932080000031
Figure BDA0002334932080000041
本发明所述的制备方法，其中，步骤(1)中的溶剂可以使用四氢呋喃、三乙胺、水中的一种或几种；溶剂的体积按照依替米星质量的2-8倍的溶剂(V:M)； BOC-ON与依替米星物质的量比为1:1(n:n)；搅拌1～3小时；加5-15倍体积的水和5-15倍体积的乙酸乙酯。
优选的，步骤(1)中的溶剂可以使用水；溶剂的体积按照依替米星质量的 4-5倍的溶剂；BOC-ON与依替米星物质的量比为1:1(n:n)；搅拌1.5-2小时；加入6-14倍体积的水和6-14倍体积的乙酸乙酯。
本发明所述的制备方法，其中，步骤(2)中的甲醇体积与依替米星质量比为6:1-13:1(V:M)；三乙胺体积与依替米星的质量比为1:1-4:1(V:M)；乙酸酐依替米星的物质的量比为2:1-6:1(n:n)；搅拌时间为0.5-1.5h；
优选的，步骤(2)中的甲醇体积和依替米星质量为5:1-6:1(V:M)；三乙胺体积与依替米星的质量比为2:1-3:1(V:M)；乙酸酐和依替米星的摩尔比为 4:1-5:1(n:n)；搅拌时间为0.7-1h。
本发明所述的制备方法，其中，步骤(3)使用3mol/l的盐酸；使用3mol/l 的盐酸；盐酸体积与依替米星的质量比为5:1-20:1(V:M)；室温下搅拌1-5h；以氢氧化钠溶液调节pH至8-9；
优选的，步骤(3)使用3mol/l的盐酸，盐酸体积与依替米星的质量比为 5:1-16:1(V:M)；使用氢氧化钠调节pH至8-9。
本发明所述的制备方法，其中，步骤(4)中的溶剂可以使用乙酸、水中的一种或两种；溶剂的体积与3,2-N,N-二乙酰基依替米星的质量比为5：1-10:1(V:M)；亚硝酸盐质量与3,2-N,N-二乙酰基依替米星的质量比为1:1-4:1(M:M)；搅拌 10-20h；20％氢氧化钠的体积与3,2-N,N-二乙酰基依替米星的质量比为 10:1-20:1(V:M)；升温至100-120℃；回流24小时；先通过大孔树脂进行初步分离，以不同浓度乙醇作为洗脱剂分离。
优选的，步骤(4)溶剂的体积与3,2-N,N-二乙酰基依替米星的质量比为6： 1-8:1(V:M)；亚硝酸盐质量与3,2-N,N-二乙酰基依替米星的质量比为2:1-3:1 (M:M)；搅拌14-17h；20％氢氧化钠的体积与3,2-N,N-二乙酰基依替米星的质量比为13:1-18:1(V:M)；升温至110-120℃；回流24小时；先通过大孔树脂进行初步分离，以不同浓度乙醇作为洗脱剂分离。
本发明的制备方法，最优选的，包括以下步骤：
(1)将依替米星(5g)溶于四氢呋喃/三乙胺/水(25mL/25mL/25mL)中，冷却至-5～0℃。加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)(1.0eq)，搅拌1～2小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩。
(2)浓缩液以50mL甲醇溶解，加入10mL三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐(3～5eq)，搅拌0.5～1小时。浓缩去溶剂。
(3)浓缩液中加入3mol/L盐酸50～75mL，室温下搅拌1～3小时。以氢氧化钠溶液调节pH8～9，浓缩，以硅胶柱纯化分离出3,2-N,N-二乙酰基依替米星。
(4)将3,2-N,N-二乙酰基依替米星(0.17g)(以分离出的数量为准)溶于乙酸/ 水中,加入亚硝酸钠(2eq)，室温搅拌16h，加入20％氢氧化钠10ml,升温至115℃, 回流24h,冷却,经大孔树脂除盐分离得化合物O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺。
本发明的制备方法，相比现有的工艺，具有以下优点：
查阅相关文献，未有此化合物的合成路线,此发明操作方便,专属性强副反应少，合成收率高，易于纯化分离。对于药品质量研究有重大意义。
本发明化合物，可以用于硫酸依替米星的质量控制以及含量测定，该化合物可以作为杂质对照品使用，有关测定方法可以采用以下方法：
硫酸依替米星原料药中杂质O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→
6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺的含量测定：
取O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3- 脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺2.5mg稀释至10ml；l；取定量的硫酸依替米星原料药稀释至25mL。根据以上数据与以上图谱可以计算出硫酸依替米星原料药中杂质O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L- 阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺的残余量为0.2。
附图说明
图1是依替米星原料药的谱图
图2 O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺的谱图.
具体实施方案
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制
实施例1、O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1 →4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L- 链霉胺
(1)将依替米星(5g)溶于四氢呋喃/三乙胺/水(25mL/25mL/25mL)中，冷却至-5～0℃。加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)(1.0eq)，搅拌1～2小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩。
(2)浓缩液以50mL甲醇溶解，加入10mL三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐(3～5eq)，搅拌0.5～1小时。浓缩去溶剂。
(3)浓缩液中加入3mol/L盐酸50～75mL，室温下搅拌1～3小时。以氢氧化钠溶液调节pH8～9，浓缩，以硅胶柱纯化分离出3,2-N,N-二乙酰基依替米星。
其中，硅胶柱具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
硅胶柱型号：ZCXⅡ，试剂级，200-300目，柱高约30cm；
洗脱方法：用不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂(9：1：1-1：1：1)
(4)将3,2-N,N-二乙酰基依替米星(0.17g)(以分离出的数量为准)溶于乙酸/ 水中,加入亚硝酸钠(2eq)，室温搅拌16h，加入20％氢氧化钠10ml,升温至115℃, 回流24h,冷却,经大孔树脂除盐，分离，得化合物O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧 -6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺。大孔树脂用纯化水洗柱除盐，然后用5％-40％乙醇梯度洗脱，浓缩液得O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D- 赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→ 6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺。，其纯度为95％。
其中，大孔树脂用纯化水洗柱除盐，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
大孔树脂型号：D101树脂，BR，30-60目，用500ML大孔树脂装柱；
洗脱方法：大孔树脂用纯化水洗柱除盐，然后用5％-40％乙醇梯度洗脱。
实施例2、O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1 →4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L- 链霉胺
(1)将依替米星(5g)溶于四氢呋喃/三乙胺/水(25mL/25mL/25mL)中，冷却至-5～0℃。加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)(1.0eq)，搅拌1～2小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩。
(2)浓缩液以50mL甲醇溶解，加入10mL三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐(3～5eq)，搅拌0.5～1小时。浓缩去溶剂。
(3)浓缩液中加入3mol/L盐酸50～75mL，室温下搅拌1～3小时。以氢氧化钠溶液调节pH8～9，浓缩，以硅胶柱纯化分离出3,2-N,N-二乙酰基依替米星。
其中，硅胶柱具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
硅胶柱型号：ZCXⅡ，试剂级，200-300目，柱高约30cm；
洗脱方法：用不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂(9：1：1-1：1：1)
(4)将3,2-N,N-二乙酰基依替米星(0.17g)(以分离出的数量为准)溶于乙酸/ 水中,加入亚硝酸钠(2eq)，室温搅拌16h，加入20％氢氧化钠10ml,升温至115℃, 回流24h,冷却,经大孔树脂除盐，分离,得化合物O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6- 羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺。大孔树脂用纯化水洗柱除盐，大孔树脂用纯化水洗柱除盐，然后用45％乙醇洗脱，收集有效成分，浓缩。浓缩液以氨水上样，通过硅胶柱以不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂进行分离，通过点板收集高浓度的点，浓缩，其纯度为97％。
其中，大孔树脂用纯化水洗柱除盐，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
大孔树脂型号：D101树脂，BR，30-60目，用500ML大孔树脂装柱；
洗脱方法：用45％的乙醇溶液直接洗脱下来。
其中，通过硅胶柱以不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂进行分离，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
硅胶柱型号：ZCXⅡ，试剂级，200-300目，柱高约30cm
洗脱方法：用不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂(10:1:1-2:1:1)
实施例3、O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1 →4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L- 链霉胺
(1)将依替米星(5g)溶于四氢呋喃/三乙胺/水(25mL/25mL/25mL)中，冷却至-5～0℃。加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)(1.0eq)，搅拌1～2小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩。
(2)浓缩液以50mL甲醇溶解，加入10mL三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐(3～5eq)，搅拌0.5～1小时。浓缩去溶剂。
(3)浓缩液中加入3mol/L盐酸50～75mL，室温下搅拌1～3小时。以氢氧化钠溶液调节pH8～9，浓缩，以硅胶柱纯化分离出3,2-N,N-二乙酰基依替米星。
其中，硅胶柱具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
硅胶柱型号：ZCXⅡ，试剂级，200-300目，柱高约30cm；
洗脱方法：用不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂(9：1：1-1：1：1)
(4)将3,2-N,N-二乙酰基依替米星(0.17g)(以分离出的数量为准)溶于乙酸/ 水中,加入亚硝酸钠(2eq)，室温搅拌16h，加入20％氢氧化钠10ml,升温至115℃, 回流24h,冷却,经大孔树脂除盐，分离，得化合物O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧 -6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺。大孔树脂用纯化水洗柱除盐，然后用 45％乙醇洗脱，收集有效成分，浓缩。浓缩液以氨水上样，通过硅胶柱以不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂进行分离，通过点板收集高浓度的点，浓缩，使用制备液相进行O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基 -(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺纯化分离，纯度为99％。
其中，大孔树脂用纯化水洗柱除盐，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
大孔树脂型号：D101树脂，BR，30-60目，用500ML大孔树脂装柱；
洗脱方法：用45％的乙醇溶液直接洗脱下来。
其中，通过硅胶柱以不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂进行分离，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
硅胶柱型号：ZCXⅡ，试剂级，200-300目，柱高约30cm
洗脱方法：用不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂(7:1:1-2:1:1)
制备液相色谱条件如下：(使用药大方法)
色谱柱：Gemini NX C18(4.6mm*150mm,5um)
流动相：A相：水：氨水：冰醋酸(96：3.6：0.4)，B相：甲醇，梯度洗脱；流速：0.8ml/min；柱温30℃；进样量：10ul；ELSD参数：漂移管温度：105℃；载气流速：2.6L/min；Gain值：1。

Claims (5)

1.依替米星杂质的制备方法，所述杂质为O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺，其特征在于，所述方法，步骤如下：
(1)将依替米星溶于溶剂中，冷却至-5～0℃，加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)，搅拌，加入水和乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩，得浓缩液；
(2)浓缩液以甲醇溶解，加入三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐，搅拌，浓缩去溶剂；
(3)浓缩液中加入盐酸，室温下搅拌，以氢氧化钠溶液调节pH，浓缩，以硅胶柱纯化分离出化合物3,2-N,N-二乙酰基依替米星；
(4)将3,2-N,N-二乙酰基依替米星溶于溶剂中,加入亚硝酸钠，室温搅拌，浓缩,浓缩液加入20％氢氧化钠,升温回流,冷却,经大孔树脂除盐，分离，得O-2-氨基-2，3，4，6–四脱氧-6-羟基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺。
2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤1中溶剂选自：四氢呋喃、三乙胺、水中的一种或几种溶剂的体积按照依替米星质量的2-8倍的溶剂(V:M)；BOC-ON与依替米星物质的量比为1:1(n:n)；搅拌1～3小时；加5-15倍体积的水和5-15倍体积的乙酸乙酯。
3.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的甲醇体积与依替米星质量比为6:1-13:1(V:M)；三乙胺体积与依替米星的质量比为1:1-4:1(V:M)；乙酸酐依替米星的物质的量比为2:1-6:1(n:n)；搅拌时间为0.5-1.5h。
4.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)使用3mol/l的盐酸；使用3mol/l的盐酸；盐酸体积与依替米星的质量比为5:1-20:1(V:M)；室温下搅拌1-5h；以氢氧化钠溶液调节pH至8-9。
5.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中的溶剂可以使用乙酸、水中的一种或两种；溶剂的体积与3,2-N,N-二乙酰基依替米星的质量比为5：1-10:1(V:M)；亚硝酸盐质量与3,2-N,N-二乙酰基依替米星的质量比为1:1-4:1(M:M)；搅拌10-20h；20％氢氧化钠的体积与3,2-N,N-二乙酰基依替米星的质量比为10:1-20:1(V:M)；升温至100-120℃；回流24小时；先通过大孔树脂进行初步分离，以不同浓度乙醇作为洗脱剂分离。
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