CN102321100A - 头孢米诺钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢米诺钠的制备方法，包括步骤：将7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐溶解于水中，用碳酸氢钠调节pH值至6.0～7.0，进行缩合反应，反应产物经后处理得到头孢米诺钠。该方法可以低温反应制备头孢米诺钠原料，并采用非极性大孔树脂X5层析柱纯化，乙醇-水溶液或无水乙醇重结晶等简单的操作即可得到目标产品，所得目标产品收率及纯度高，且产品晶型均一、流动性好，生产不用任何特殊设备，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种头孢米诺钠的制备方法。
背景技术
抗感染药物是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15％左右，仅次于心血管类药物。在我国，抗感染药占整个药品销售14％左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一。
头孢米诺钠，化学名称为：(+)-(6R，7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙硫基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，CAS号：75498-96-3，分子量：541.56，分子式为：C16H20N7NaO7S3，其多以七水合物的形式存在。头孢米诺钠七水合物的分子式为：C16H20N7NaO7S3·7H2O，分子量：667.67，化学结构式如下：
头孢米诺钠是一种新的全合成头孢类抗生素，用于对本品敏感的链球菌属(除肠球菌)、大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、嗜血流感杆菌等细菌属引起的以下感染：败血症、扁桃腺炎、扁桃周围脓肿、支气管炎、支气管扩张感染、慢性呼吸疾病二次感染、肺炎、肺化脓症、肾孟肾炎、膀胱炎、胆囊炎、胆道炎、腹膜炎、骨腔腹膜炎、子宫附件炎、子宫内感染、骨盆死腔炎和子宫旁结合组织炎内感染。
感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，涉及临床几乎所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3％。在我国，由于广大的农村人口以及仍还很落后的医疗保健体系，危害人民健康的主要疾病仍是由各种致病菌引起的感染性疾患，并且也是致残和致死的主要原因。
中国专利ZL200910169644.2中公开了一种新路线的头孢米诺钠化合物的制备方法，包括将7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠，反应条件为在水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7.5-8.0，并保持反应温度30±5℃，反应产物冷却到室温，加入异丙醇，析出结晶，过滤，冷冻干燥，得头孢米诺钠化合物。该方法合成操作过程复杂，且经过多次的萃取，导致最终产品的收率低，且采用了大量的有机溶剂，安全性得不到保障。
申请号为CN201010568807.7的中国专利申请中公开了一种头孢米诺钠化合物及其新方法，其通过酸碱成盐反应，活性炭吸附、电渗析装置处理和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的，最终产物纯度较现有产品有很大的提高，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全。但其精制纯化的步骤较多，处理较繁琐，不适于工业化应用。
发明内容
本发明提供了一种工序简单、收率高、质量可控且适于工业化生产的头孢米诺钠的制备方法，制得的头孢米诺钠纯度高且质量好，从根本上避免了现有制备方法制备的头孢米诺钠存在的收率低，操作复杂，流动性差，产品稳定性差的现象，大大提高了产品的合格率。
一种头孢米诺钠的制备方法，包括步骤：
将7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐溶解于水中，用碳酸氢钠调节pH值至6.0～7.0，进行缩合反应，反应产物经后处理得到头孢米诺钠。
为了达到更好的发明效果，优选：
所述的缩合反应的条件为：在-5℃～0℃反应1.5小时～3小时，再升温至0℃～5℃反应1.5小时～2.5小时。最优选：所述的pH值为6.8；所述的缩合反应的条件为：在0℃反应2小时，再升温至2℃反应2.5小时。该条件可以使缩合反应于一个温和的环境中进行，反应更加完全且反应的副产物较少，保证最终目标产物具有更高的收率。
所述的缩合反应最好在搅拌状态下进行，可进一步使所得产物头孢米诺钠的晶型均匀，流动性好，利于后续头孢米诺钠制剂的制备。所述的搅拌的速率为260转/分钟～500转/分钟，进一步优选为300转/分钟～450转/分钟，最优选450转/分钟。
所述的后处理用于分离出目标产物头孢米诺钠，提高目标产物头孢米诺钠的纯度，可采用化学领域常用的后处理方法，优选纯化分离。
所述的纯化分离的方法包括：将反应产物经非极性大孔树脂X5填充的层析柱纯化，以水为洗脱剂，收集洗脱剂，减压浓缩，冷却，析出固体，过滤，得固体头孢米诺钠粗品。
为了进一步提高产物的纯度，所述的头孢米诺钠粗品可进一步进行精制，所述的精制的方法包括：将粗品用纯化水溶解，加活性炭，搅拌30分钟～45分钟，先用0.45μm滤膜过滤，然后用0.22μm滤膜过滤，在搅拌下加适量乙醇水溶液或无水乙醇，搅拌1小时～2小时，使析出结晶，再加入适量的乙醇水溶液或无水乙醇，搅拌1小时～2小时，使其完全析出晶体，抽滤，真空干燥，制得头孢米诺钠。
本发明的缩合反应的反应方程式如下：
本发明中反应原料的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可过量进行反应。
本发明中反应溶剂水的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂的用量。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明在低温条件下，反应得到收率及纯度更好产品；为了进一步纯化，采用非极性大孔树脂X5层析柱纯化，乙醇或水-乙醇方法进行重结晶，其操作简单易于控制，所得的头孢米诺钠晶型均一、流动性好、纯度高且有关物质含量低。
另外，本发明头孢米诺钠中残留的有机溶剂含量低，均很大程度的低于《中国药典》2005年版二部对残留溶剂的规定中的限定量。
本发明制备方法中各步反应原材料易得，反应条件温和，收率高且产物纯度高，操作工艺简单，成本低，生产不用任何特殊设备，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步解释或是说明本发明内容，但是所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
以下实施例纯度的检测方法，按照2010年版中国药典第二部附录V D面积归一化法检测方法检测；实施例熔点的检测方法，按照2010年版中国药典第二部附录VI C检测方法检测。
实施例1
头孢米诺钠的制备
将1674.4g(3.52mol)7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和855.4g(7.04mol)D-半胱氨酸盐酸盐加入2730ml水中，搅拌溶解后，用质量百分浓度为10％的碳酸氢钠水溶液调反应体系的pH值为6.8，0℃保温搅拌反应2h后，升温至2℃，搅拌反应2.5h，搅拌速率保持为450转/分钟，反应结束后，将反应液经非极性大孔树脂X5填充的层析柱纯化，以水为洗脱剂，收集洗脱剂，减压浓缩，冷却，析出固体，过滤，得1900g固体粗品，以7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸计，粗品的收率为99.67％，粗品的熔点(mp)为85.5℃～86.6℃，纯度为96.2％。
将上述粗品产物进行元素分析，结果如下：C：35.46％，H：3.6％，N：17.9％，O：20.66％，S：17.72％(均为质量百分比)，与头孢米诺钠的理论值：C：35.48％，H：3.72％，N：18.10％，O：20.68％，S：17.75％(均为质量百分比)相符。表明上述粗品产物的主要成分为头孢米诺钠。
将所得粗品用纯化水溶解，加2.28g活性炭，搅拌30分钟，先用0.45μm滤膜过滤，然后用0.22μm滤膜过滤，在搅拌下加适量水-乙醇溶液(水与乙醇的体积比为1∶1)，在搅拌速率400转/分下搅拌1小时，使析出结晶，再加入适量的水-乙醇溶液(水与乙醇的体积比为1∶1)，搅拌1小时，使其完全析出晶体，抽滤，65℃真空干燥360分钟得头孢米诺钠精制品1836g。头孢米诺钠精制品的收率为96.63％，头孢米诺钠精制品的mp为90℃～91℃。
实施例2
头孢米诺钠的制备
将7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸1674.4g(3.52mol)和D-半胱氨酸盐酸盐855.4g(7.04mol)加入2730ml水中，搅拌溶解后，用质量百分浓度为10％的碳酸氢钠水溶液调反应体系的pH值为6.0，-5℃保温搅拌反应1.5h后，升温至1.5℃，搅拌反应1.5h，搅拌速率保持为300转/分钟，反应结束后，将反应液经非极性大孔树脂X5填充的层析柱纯化，以水为洗脱剂，收集洗脱剂，减压浓缩，冷却，析出固体，过滤，得1880g固体粗品，以7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸计，粗品收率为98.62％，粗品的mp为85.8℃～86.3℃，纯度为95.80％。
将上述粗品产物进行元素分析，结果如下：C：35.48％，H：3.7％，N：18.12％，O：20.62％，S：17.70％(均为质量百分比)，与头孢米诺钠的理论值：C：35.48％，H：3.72％，N：18.10％，O：20.68％，S：17.75％(均为质量百分比)相符。表明上述粗品产物的主要成分为头孢米诺钠。
将所得粗品用纯化水溶解，加2.26g活性炭，搅拌30分钟，先用0.45μm滤膜过滤，然后用0.22μm滤膜过滤，在搅拌下加适量水-乙醇溶液(水与乙醇的体积比为1∶3)，在搅拌速率450转/分下搅拌1.5小时，使析出结晶，再加入适量的水-乙醇溶液(水与乙醇的体积比为1∶3)，搅拌1.5小时，使其完全析出晶体，抽滤，70℃真空干燥330分钟得头孢米诺钠精制品1836g。头孢米诺钠精制品的收率94.57％，头孢米诺钠精制品的mp为89.9℃～90.2℃。
实施例3
头孢米诺钠的制备
将7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸1674.4g(3.52mol)和D-半胱氨酸盐酸盐855.4g(7.04mol)加入2730ml水中，搅拌溶解后，用质量百分浓度为10％的碳酸氢钠水溶液调反应体系的pH值为7.0，-3℃保温搅拌反应2.5h后，升温至3℃，搅拌反应2h，搅拌速率保持为400转/分钟，反应结束后，将反应液经非极性大孔树脂X5填充的层析柱纯化，以水为洗脱剂，收集洗脱剂，减压浓缩，冷却，析出固体，过滤，得1890g固体粗品，以7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸)计，粗品收率为99.15％，粗品的mp为85.8℃～85.9℃，纯度为95.90％。
将上述粗品产物进行元素分析，结果如下：C：35.42％，H：3.64％，N：18.02％，O：20.67％，S：17.75％(均为质量百分比)，与头孢米诺钠的理论值：C：35.48％，H：3.72％，N：18.10％，O：20.68％，S：17.75％(均为质量百分比)相符。表明上述粗品产物的主要成分为头孢米诺钠。
将所得粗品用纯化水溶解，加2.27g活性炭，搅拌30分钟，先用0.45μm滤膜过滤，然后用0.22μm滤膜过滤，在搅拌下加适量水-乙醇溶液(水与乙醇的体积比为1∶4)，在搅拌速率400转/分下搅拌2小时，使析出结晶，再加入适量的水-乙醇溶液(水与乙醇的体积比为1∶4)，搅拌2小时，使其完全析出晶体，抽滤，75℃真空干燥318分钟得头孢米诺钠精制品1772g。头孢米诺钠精制品的收率为93.76％，头孢米诺钠精制品的mp为89.9～91.3℃。
对比例1
中国专利ZL200910169644.2中的实施例1。
将262克(0.5mol)7-MAC溶解在2升丙酮的溶剂中，将反应液冷却到10℃，同时将101克(0.5mol)溴乙酰溴溶于800ml的丙酮溶液和70ml三乙胺溶于800ml丙酮溶液，同时滴加到上述反应液中，保持反应体系的ph＝8，加完之后，在10℃保持反应1小时。此反应在不超过25℃条件下减压蒸馏除掉大部分溶剂，然后将剩余物加入到3升的乙酸乙酯中搅拌，然后分别用0.1mol/l的盐酸，水，5％的碳酸氢钠的水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后加入1升20％的盐酸和1升乙酸，在40℃搅拌反应2小时，减压蒸馏掉大部分乙酸，用10％氢氧化钠调节pH＝8，乙酸乙酯洗涤，得水相，然后用10％的盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得产品225克，收率94％。
将上述制得的7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于水中，用10％的碳酸氢钠调节反应体系的pH＝7.8，加入5克碘化钠和51克(0.42mol)D-半胱氨酸盐酸盐到此反应溶液中，用10％的碳酸氢钠调节反应体系的pH＝7.6，同时加热，使反应在30℃反应1.5小时，冷却到室温，加入2L异丙醇，析出结晶，过滤，冷冻干燥，得产品193克，收率85％；HPLC检测纯度为99.8％。
鉴别
(1)HPLC鉴别：取实施例1、2和3制备的头孢米诺钠精制品溶于醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)-甲醇(99∶9，体积比)分别配制供试品溶液，取头孢米诺钠标准品配制对照品溶液，分别将供试品溶液和对照品溶液进行HPLC检测。结果表明：供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致，故符合规定。
HPLC检测条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)-甲醇(缓冲液与甲醇体积比为99∶9)，加三乙胺调节pH至5.0为流动相；检测波长为273nm。头孢米诺钠峰与其他杂峰的分离度不得小于1.5，理论塔板数按头孢米诺计，不得少于1500。
(2)取实施例1、2和3制备的头孢米诺钠精制品，分别加水溶解并分别制成每1ml中含20μg头孢米诺钠精制品的溶液，参照《中国药典》2000版二部附录IVA中的分光光度法测定，结果溶液在269nm的波长处有最大吸收，符合头孢米诺钠的紫外光谱特征。
(3)取实施例1、2和3制备的头孢米诺钠精制品，参照《中国药典》2000年版二部附录III中钠盐的火焰反应进行鉴别，结果表明实施例1、2和3制备的头孢米诺钠精制品的火焰反应呈正反应，符合中国药典中关于钠盐的火焰反应的规定。
有关物质
色谱条件及系统适用性 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)-甲醇(缓冲液与甲醇体积比为99∶9)，加三乙胺调节pH至5.0为流动相；检测波长为273nm。头孢米诺钠峰与其他杂峰的分离度不得小于1.5，理论塔板数按头孢米诺计，不得少于1500。
测定法 分别精密称取实施例1、2、3及对比例1的头孢米诺钠精制品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含800ug头孢米诺钠精制品的溶液，作为供试品溶液；再精密量取供试品溶液1ml，置于100ml的容量瓶中，加流动相稀释至刻度，混合，摇匀，作为1％自身对照品溶液。量取1％自身对照品溶液20ul，注入液相色谱仪分析，记录色谱图。量取供试品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的两倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和应不得大于1％自身对照品溶液主峰面积的2倍(2.0％)。
结果如下：实施例1、2、3和对比例1制备的头孢米诺钠精制品中总杂质分别为0.78％、0.76％、0.78％、1.8％(总杂质峰面积相对于1％自身对照品溶液的主峰面积的百分比)；测定结果表明：本发明头孢米诺钠精制品溶液的色谱图中杂质峰面积总和应不得大于对照品溶液主峰面积的2倍(2.0％)，符合要求。而对比例1制备的头孢米诺钠有关物质明显高于本发明头孢米诺钠精制品，可见本发明的制备方法明显优于现有技术。
将本发明制得的头孢米诺钠与对比例1(申请号：200910169644.2)制得的头孢米诺钠精制品进行稳定性试验，采用加速试验的方法对其进行稳定性考察，在温度25℃，相对湿度60％条件加速放置6个月，结果见表1。
表1中含量的测试方法：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)-甲醇(99∶9，体积比)，加三乙胺调节pH至5.0为流动相；检测波长为273nm。以头孢米诺峰计，理论塔板数不低于1500，头孢米诺峰与附近杂质峰的分离度应符合规定。
测定法 取本品约20mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢米诺钠对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C16H21N7O7S3的含量，即得。
表1
| 试样 | 1月后含量 | 2月后含量 | 3月后含量 | 6月后含量 |
| 实施例1 | 96.63％ | 96.56％ | 96.22％ | 96.02％ |
| 实施例2 | 94.57％ | 94.40％ | 94.04％ | 93.96％ |
| 实施例3 | 93.76％ | 93.32％ | 93.10％ | 92.90％ |
| 对比例1 | 85.0％ | 84.86％ | 82.68％ | 80.46％ |
可见，本发明方法制备的头孢米诺钠的稳定性优于现有技术(申请号：200910169644.2)制备的头孢米诺钠。
将本发明制备的头孢米诺钠在实验室的条件下，分别用检测粉末的装量差异的数据并与对比例1的头孢米诺钠做比较，测试方法参照2010年版药典第二部附录IB检测项目下的方法检测，结果如表2：
表2
| 装量差异 | |
| 实施例1 | ±2.9 |
| 实施例2 | ±3.2 |
| 实施例3 | ±2.8 |
| 对比例1 | ±7.8 |
从表2中的检验数据可知，本发明所提供的方法制得的头孢米诺钠的装量稳定，故本发明的流动性更优于对比例1制备(申请号：200910169644.2)的头孢米诺钠。
Claims (9)
1.一种头孢米诺钠的制备方法，包括步骤：
将7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐溶解于水中，用碳酸氢钠调节pH值至6.0～7.0，进行缩合反应，反应产物经后处理得到头孢米诺钠。
2.根据权利要求1所述的头孢米诺钠的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应的条件为：在-5℃～0℃反应1.5小时～3小时，再升温至0℃～5℃反应1.5小时～2.5小时。
3.根据权利要求1所述的头孢米诺钠的制备方法，其特征在于，所述的pH值为6.8；所述的缩合反应的条件为：在0℃反应2小时，再升温至2℃反应2.5小时。
4.根据权利要求1、2或3所述的头孢米诺钠的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应在搅拌状态下进行。
5.根据权利要求4所述的头孢米诺钠的制备方法，其特征在于，所述的搅拌的速率为260转/分钟～500转/分钟。
6.根据权利要求5所述的头孢米诺钠的制备方法，其特征在于，所述的搅拌的速率为300转/分钟～450转/分钟。
7.根据权利要求1所述的头孢米诺钠的制备方法，其特征在于，所述的后处理包括纯化分离。
8.根据权利要求7所述的头孢米诺钠的制备方法，其特征在于，所述的纯化分离的方法包括：将反应产物经非极性大孔树脂X5填充的层析柱纯化，以水为洗脱剂，收集洗脱剂，减压浓缩，冷却，析出固体，过滤，得固体头孢米诺钠粗品。
9.根据权利要求8所述的头孢米诺钠的制备方法，其特征在于，所述的头孢米诺钠粗品的精制的方法包括：将粗品用纯化水溶解，加活性炭，搅拌30～45分钟，先用0.45μm滤膜过滤，然后用0.22μm滤膜过滤，在搅拌下加适量乙醇水溶液或无水乙醇，搅拌1小时～2小时，使析出结晶，再加入适量的乙醇水溶液或无水乙醇，搅拌1小时～2小时，使其完全析出晶体，抽滤，真空干燥，制得头孢米诺钠。
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