CN103030650A - 头孢替安酯制备方法及头孢替安酯二盐酸盐制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明适用于制药领域，提供了一种头孢替安酯及其二盐酸盐制备方法。该头孢替安酯制备方法包括制备头孢替安盐和制备头孢替安酯等步骤。本发明头孢替安酯制备方法，通过在有机层中加入吸附剂，再使用特殊的解析剂，使得所得到的头孢替安酯的质量大大提升，纯度明显提高，收率上升，而且本发明方法操作简单，成本低廉，非常适于工业化生产；本发明头孢替安酯二盐酸盐制备方法，通过使用盐酸溶液与头孢替安酯反应，同时使用特定的析晶溶剂，实现头孢替安酯二盐酸盐在析晶过程中不结胶，结晶效果好，收率高。

Description

头孢替安酯制备方法及头孢替安酯二盐酸盐制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种头孢替安酯制备方法及头孢替安酯二盐酸盐制备方法。

背景技术

头孢替安酯系注射用头孢替安酯化而成的口服抗生素。自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安(CTM）而被吸收。CTM对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌素相同，而且对β-内酰胺酶稳定。本品对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌（ABPC）、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸椽酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌，均有较强的抗菌活性，MIC比头胞氨苄、头孢克罗低。本品能治疗敏感菌引起的下述感染：咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、脓性痤疮、疖肿、丹毒、肛周脓肿、乳腺炎、眼部感染、中耳炎、鼻窦炎等。

现有的制备头孢替安酯盐酸盐的方法中，都使用头孢替安为原料，经过酯化，成盐两步反应制得目标化合物。但现有工艺情况如下：

1986年，YOSHINOBU等人在The Journal of Antidiotics VolXXXIX No.9(1986),1329-1342页的文献中报道了：通过头孢替安钾与碳酸-1-碘乙酯己酯在DMF反应制备头孢替安酯，虽然该文献提供了精制的方法，但精制后的产品中异构体大于日本药典规定的2%的标准，同时收率只有20%左右。

EP0128029A2，Masazumi等通过将反应物后处理，将头孢替安酯盐酸盐提取到水相，将水相冷冻干燥得到头孢替安酯盐酸盐固体，再用有机溶剂对头孢替安酯盐酸盐进行打浆洗涤，过滤，真空干燥后得到头孢替安酯盐酸盐，纯度在92%左右，产品中异构体远大于日本药典规定的2%的标准。

1986年，TATSUO NISHIMURA等人在The Journal ofAntidiotics vol XINo.1(1986),81-90页的文献中报道了：通过头孢替安钾与碳酸-1-碘乙酯环己酯在DMF反应制备头孢替安酯，后处理用MCI GEL CHP 20P柱提取，采用此文献得到的产品中异构体Δ²能够控制，但是收率只有20%；过柱处理是不适合工业化生产的。

目前工艺一般在头孢替安酯的有机溶剂中通入氯化氢气体，得到头孢替安酯二盐酸盐，而是用氯化氢气体对设备要求高，且气体极易腐蚀设备，操作危险。而用氯化氢水溶液代替氯化氢气体，使用一般的析晶溶剂，容易结胶，析晶困难。

因此，一种适合工业化生产的、反应及后处理简单易行的，收率高且相关物质低的高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的合成工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供头孢替安酯制备方法，解决现有技术中所制备的头孢替安酯杂质量高的技术问题；及一种头孢替安酯二盐酸盐制备方法。

本发明是这样实现的：

一种头孢替安酯制备方法，包括如下步骤：

提供头孢替安盐；

该头孢替安盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯于有机溶剂中反应，将反应后溶液萃取，收集有机层，向有机层中加入吸附剂，经过滤、解析及浓缩后得到头孢替安酯，该吸附剂选自酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、二氧化硅中的一种或以上。

以及，

一种头孢替安酯二盐酸盐制备方法，包括如下步骤：

将上述所制备得到的头孢替安酯与盐酸加入至成盐用有机溶剂中，反应后将反应液加入至结晶用有机溶剂中，收集结晶得到头孢替安酯二盐酸盐，该成盐用有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种，该结晶用有机溶剂选自异丙醚、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种。

本发明头孢替安酯制备方法，通过在有机层中加入吸附剂，再使用特殊的解析剂，使得所得到的头孢替安酯的质量大大提升，纯度明显提高，收率上升，而且本发明方法操作简单，成本低廉，非常适于工业化生产；本发明头孢替安酯二盐酸盐制备方法，通过使用盐酸溶液与头孢替安酯反应，同时使用特定的析晶溶剂，实现头孢替安酯二盐酸盐在析晶过程中不结胶，结晶效果好，收率高。

附图说明

图1是实施例一制备的头孢替安酯二盐酸盐检测图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下附图结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

现有工艺的描述可知，在头孢替安酯合成步骤，由于反应副产物较多，用简单的萃取和重结晶等方法，很难除去杂质得到高品质的头孢替安酯，用色谱柱分离，可以得到高品质的产品，但是色谱柱分离需要特殊设备，费用高，收率低，操作麻烦，且不利于工业化生产。本发明创造性的在反应液中加入少量强吸附剂，通过合适溶剂解析，可以得到高品质产品，此法操作简单，产品质量高，收率高，特别适合工业化生产。在头孢替安酯二盐酸盐成盐步骤，目前工艺一般在头孢替安酯的有机溶剂中通入氯化氢气体，得到头孢替安酯二盐酸盐，而是用氯化氢气体对设备要求高，且气体极易腐蚀设备，操作危险。而用氯化氢水溶液代替氯化氢气体，使用一般的析晶溶剂，容易结胶，析晶困难。

本发明中，头孢替安酯（Ⅰ）和头孢替安酯二盐酸盐（Ⅱ）的结构式如下：

本发明实施例提供一种头孢替安酯制备方法，包括如下步骤：

步骤S01，提供头孢替安盐；

步骤S02，制备头孢替安酯：

该头孢替安盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯于有机溶剂中搅拌反应，将反应后溶液萃取，收集有机层，向有机层中加入吸附剂，经过滤、解析及浓缩后得到头孢替安酯，该吸附剂选自酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、二氧化硅中的一种或以上。

具体的，步骤S01中，该头孢替安盐可以通过以下方法制备得到：

将头孢替安二盐酸盐和可溶性碳酸盐加入至反应溶剂中，在温度为0-5℃条件下反应0.5-1小时，将反应后溶液过滤，收集滤液，将沉淀洗涤后收集滤液，将两次滤液合并，将滤液加入至养晶溶剂中养晶1-2小时，过滤后收集滤饼，将滤饼洗涤，并真空干燥，得到头孢替安盐。

其中，该头孢替安二盐酸盐是从市场上购买得到的产品，该可溶性碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种组合，该碳酸盐与该头孢替安二盐酸盐的质量比为0.2～3：1，优选为0.3～1.5：1。该反应溶剂选自甲醇或/和水，该养晶溶剂选自异丙醇。本步骤中，洗涤第一次收集的沉淀所用的溶剂为本步骤中的反应溶剂，洗涤第二次收集的沉淀所用溶剂为丙酮，该真空干燥的温度为25-50℃。得到的头孢替安盐可以包括头孢替安钾或头孢替安钠或其混合物，

进一步，步骤S01中，该头孢替安盐还可以使用本领域中其他的方法制备得到。

步骤S02中：

碳酸-1-碘乙酯环己酯的摩尔量为所述头孢替安盐的摩尔量的1～5倍，优选为1～2倍。该头孢替安盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯的反应有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲亚砜（DMSO）、乙腈中的一种或几种组合，优选为N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）。

该头孢替安盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯的反应温度-40～30℃（零下40度至零上30度），优选-20～0℃，搅拌反应时间为1-3小时。向反应后溶液中加入萃取剂，该萃取剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷等极性较小的有机溶剂中的一种或几种。优选二氯甲烷、三氯甲烷，再向反应体系中加入水，然后将温度调整至-5～20℃，优选0～10℃；

静置分层后收集有机层，向有机层溶液中加入吸附剂，该吸附剂选自酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、二氧化硅等中的一种或几种组合，优选为二氧化硅。该强力吸附剂与头孢替安盐质量比为0.5～5倍，优选0.7～1.5倍。加入吸附剂后搅拌10-60分钟，静置后过滤收集沉淀；

将该沉淀加入至解析剂中，该解析剂选自二氯甲烷、异丙醚、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种的组合，优选二氯甲烷，乙酸乙酯、甲醇、丙酮中的一种或几种的组合。

该解析剂优选由甲醇和二氯甲烷组成，该甲醇和二氯甲烷的质量比为1-2:2-1。

解析剂的用量是吸附剂的3～15倍，优选5～10倍。加入至解析剂中后静置1-2小时，过滤，滤饼用少量解析剂洗涤，合并滤液，经真空浓缩得到头孢替安酯。

本发明头孢替安酯制备方法，通过向有机层中加入特定吸附剂，再使用特殊的解析剂，使得所得到的头孢替安酯的质量大大提升，纯度明显提高，收率上升，而且本发明方法操作简单，成本低廉，非常适于工业化生产。

本发明实施例进一步提供一种头孢替安酯二盐酸盐制备方法，包括如下步骤：

将上述所制备得到的头孢替安酯与盐酸加入至成盐用有机溶剂中，反应后将反应液加入至结晶用有机溶剂中，收集结晶得到头孢替安酯二盐酸盐，该成盐用有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种，该结晶用有机溶剂选自异丙醚、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种。

本发明实施例头孢替安酯二盐酸盐制备方法中，所使用的头孢替安酯是指由前述头孢替安酯制备方法所制备得到的头孢替安酯。

该成盐用有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲亚砜（DMSO）、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种，优选甲醇、乙醇，该成盐用有机溶剂的质量为头孢替安酯质量的2～10倍，优选3～5倍。

该盐酸的浓度为0.5M～12M，优选10M～12M；盐酸的摩尔量为头孢替安酯摩尔量的2～6倍，优选2～3倍。

该结晶用的有机溶剂为异丙醚、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种的组合。该结晶用有机溶剂的质量为头孢替安酯质量的8～50倍，优选10～15倍。

本步骤中，该头孢替安酯与盐酸溶液的反应温度为0-20℃，反应时间为10-30分钟。

将反应后溶液加入至成盐用有机溶剂后，搅拌1-2小时，过滤，收集滤饼，在常温下真空干燥，得到头孢替安酯二盐酸盐。

本发明头孢替安酯二盐酸盐制备方法，通过使用盐酸溶液与头孢替安酯反应，同时使用特定的析晶溶剂，实现头孢替安酯二盐酸盐在析晶过程中不结胶，结晶效果好，收率高。

以下结合具体实施例对上述头孢替安酯二盐酸盐制备方法进行详细阐述。

实施例1

本发明实施例头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

头孢替安盐的合成

于2000mL反应瓶中加入碳酸钾74.8g（0.542mol），加入甲醇360mL/水120mL，搅拌溶解，降温至0～5℃。控温（0～5℃）分批次加入头孢替安酯二盐酸盐240g（0.361mol），加入完毕后，控温（0～5℃）搅拌0.5小时，过滤，用1:1的甲醇和水50mL洗涤滤饼，在0～5℃下，将滤液滴加到异丙醇3500mL，30min左右滴毕，养晶1.0小时后过滤，滤饼分别用丙酮200mLx3洗涤，50℃真空干燥，得类白色到浅黄色头孢替安钾盐203.0g，摩尔收率99.8%。

头孢替安酯的合成

于5000mL反应釜中加入DMF（700mL），加入头孢替安钾（101.2g，0.1795mol），搅拌至溶解完全，降温至-20℃，加入无水碳酸钾（18.6g，0.1346mol）。搅拌30分钟左右，加入碳酸-1-碘乙酯环己酯（68g，0.2283mol），搅拌2小时后，向反应液中加入-5℃的二氯甲烷（2500mL），快速搅拌下，然后滴加2500mL水，注意控制温度0℃左右。加毕后搅拌10分钟左右，静置分层，有机层中加入酸性氧化铝120g，搅拌30分钟左右后静置，过滤，滤液弃去，滤饼加入到600mL甲醇和二氯甲烷的混合液（甲醇：二氯甲烷=1:1）中，搅拌后浸泡1小时，过滤，50mL混合液（甲醇：二氯甲烷=1:1）洗涤，浓缩至干，得头孢替安酯110.0g。摩尔收率88.1%。

头孢替安酯盐酸盐的合成

于250mL反应瓶中加入甲醇（330mL），在20℃下加入头孢替安酯（55.5g，0.0797mol），搅拌至溶解完全，在20℃滴加12M的盐酸溶液（16.7mL，0.2mol），然后反应液在20min内滴加到异丙醚（1110mL）/异丙醇220mL的混合溶液中，30分钟加毕，继续搅拌60分钟，过滤，滤饼用异丙醚100mLx3洗涤，常温真空干燥，得头孢替安酯二盐酸盐58.2g，摩尔收率95％。

本实例中，头孢替安酯和头孢替安酯盐酸盐经HPLC检测纯度相同，其异构体比例为Aa/(Aa+Ab)=0.50,纯度为99.6%，Δ²异构体0.25%，最大未知杂质0.04%，总杂为0.4%。

请参阅图1，图1是实施例一制备的头孢替安酯二盐酸盐的检测图，该图中，保留时间2.4分钟是溶剂峰；保留时间9.953分钟是主峰Aa；

保留时间11.090分钟是主峰Ab；保留时间12.809分钟是Δ2异构体；

保留时间14.968分钟是最大未知杂质。

定量结果

检测器A

ID#	保留时间	面积	高度	理论塔板#	分离度	面积％
							1	9.953	6315570	469621	12215.005	0.000	50.235
2	11.090	6210388	464066	15418.097	3.168	49.399
							3	12.809	32015	2052	24496.377	5.023	0.255
4	13.777	4997	469	37474.486	3.164	0.040
							5	14.968	4086	425	53637.855	4.383	0.032
6	16.047	4883	506	51200.788	3.979	0.039

从图1的检测结果可以看出，实施例一制备的头孢替安酯二盐酸盐具有很高的纯度，杂质含量较低。

实施例2

本发明实施例头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

头孢替安盐的合成

于2000mL反应瓶中加入碳酸氢钾108.4g（1.084mol），加入甲醇360mL/水120mL，搅拌溶解，降温至0～5℃。控温（0～5℃）分批次加入头孢替安酯二盐酸盐240g（0.361mol），加入完毕后，控温（0～5℃）搅拌0.5小时，过滤，用1:1的甲醇和水50mL洗涤滤饼，在0～5℃下，将滤液滴加到异丙醇3500mL，30min左右滴毕，养晶1.0小时后过滤，滤饼分别用丙酮200mLx3洗涤，50℃真空干燥，得类白色到浅黄色头孢替安钾盐203.2g，摩尔收率99.9%。

头孢替安酯的合成

于5000mL反应釜中加入DMA（700mL），加入头孢替安钾（101.2g，0.1795mol），搅拌至溶解完全，降温至-20℃，加入无水碳酸钾（18.6g，0.1346mol）。搅拌30分钟左右，加入碳酸-1-碘乙酯环己酯（68g，0.2283mol），搅拌2小时后，向反应液中加入-5℃的二氯甲烷（2500mL），快速搅拌下，然后滴加2500mL水，注意控制温度0℃左右。加毕后搅拌10分钟左右，静置分层，有机层中加入中性氧化铝120g，搅拌30分钟左右后静置，过滤，滤液弃去，滤饼加入到600mL甲醇和二氯甲烷（甲醇：二氯甲烷=1:2）的混合液中，搅拌后浸泡1小时，过滤，50mL甲醇和二氯甲烷的混合液（甲醇：二氯甲烷=1:2）洗涤，浓缩至干，得头孢替安酯111.0g。摩尔收率88.9%。

头孢替安酯盐酸盐的合成

于250mL反应瓶中加入异丙醇（330mL），在20℃下加入头孢替安酯（55.5g，0.0797mol），搅拌至溶解完全，在20℃滴加10M的盐酸溶液（20.0mL，0.2mol），然后反应液在20min内滴加到异丙醚（1110mL）/四氢呋喃330mL的混合溶液中，30分钟加毕，继续搅拌60分钟，过滤，滤饼用异丙醚100mLx3洗涤，常温真空干燥，得头孢替安酯二盐酸盐58.1g，摩尔收率94.9％。

本实例中，头孢替安酯和头孢替安酯盐酸盐经HPLC检测纯度相同，其异构体比例为Aa/(Aa+Ab)=0.50,纯度为99.7%，Δ²异构体0.21%，最大未知杂质0.04%，总杂为0.3%。

实施例3

本发明实施例头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

头孢替安盐的合成

于2000mL反应瓶中加入碳酸钠57.5g（0.542mol），加入甲醇360mL/水120mL，搅拌溶解，降温至0～5℃。控温（0～5℃）分批次加入头孢替安酯二盐酸盐240g（0.361mol），加入完毕后，控温（0～5℃）搅拌0.5小时，过滤，用1:1的甲醇和水50mL洗涤滤饼，在0～5℃下，将滤液滴加到异丙醇3500mL，30min左右滴毕，养晶1.0小时后过滤，滤饼分别用丙酮200mLx3洗涤，50℃真空干燥，得类白色到浅黄色头孢替安钠盐197.4g，摩尔收率99.9%。

头孢替安酯的合成

于5000mL反应釜中加入DMF（700mL），加入头孢替安钠（98.3g，0.1795mol），搅拌至溶解完全，降温至-20℃，，加入无水碳酸钠（14.2g，0.1346mol）。搅拌30分钟左右，加入碳酸-1-碘乙酯环己酯（68g，0.2283mol），搅拌2小时后，向反应液中加入-5℃的二氯甲烷（2500mL），快速搅拌下，然后滴加2500mL水，注意控制温度0℃左右。加毕后搅拌10分钟左右，静置分层，有机层中加入碱性氧化铝120g，搅拌30分钟左右后静置，过滤，滤液弃去，滤饼加入到600mL甲醇和二氯甲烷的混合液（甲醇：二氯甲烷=1:3）中，搅拌浸泡1小时，过滤，50mL甲醇和二氯甲烷的混合液（甲醇：二氯甲烷=1:3）洗涤，浓缩至干，得头孢替安酯105.2g。摩尔收率85.0%。

头孢替安酯盐酸盐的合成

于250mL反应瓶中加入乙醇（330mL），在20℃下加入头孢替安酯（55.5g，0.0797mol），搅拌至溶解完全，在20℃滴加10M的盐酸溶液（20.0mL，0.2mol），然后反应液在20min内滴加到异丙醚（1110mL）/四氢呋喃220mL的混合溶液中，30分钟加毕，继续搅拌60分钟，过滤，滤饼用异丙醚100mLx3洗涤，常温真空干燥，得头孢替安酯二盐酸盐58.2g，摩尔收率95.1％。

本实例中，头孢替安酯和头孢替安酯盐酸盐经HPLC检测纯度相同，其异构体比例为Aa/(Aa+Ab)=0.50,纯度为99.6%，Δ²异构体0.23%，最大未知杂质0.04%，总杂为0.4%。

实施例4

本发明实施例头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

头孢替安盐的合成

于2000mL反应瓶中加入碳酸钠91.1g（1.084mol），加入甲醇360mL/水120mL，搅拌溶解，降温至0～5℃。控温（0～5℃）分批次加入头孢替安酯二盐酸盐240g（0.361mol），加入完毕后，控温（0～5℃）搅拌0.5小时，过滤，用1:1的甲醇和水50mL洗涤滤饼，在0～5℃下，将滤液滴加到异丙醇3500mL，30min左右滴毕，养晶1.0小时后过滤，滤饼分别用丙酮200mLx3洗涤，50℃真空干燥，得类白色到浅黄色头孢替安钠盐197.0g，摩尔收率99.7%。

头孢替安酯的合成

于5000mL反应釜中加入DMA（700mL），加入头孢替安钠（98.3g，0.1795mol），搅拌至溶解完全，降温至-20℃，，加入无水碳酸钠（14.2g，0.1346mol）。搅拌30分钟左右，加入碳酸-1-碘乙酯环己酯（68g，0.2283mol），搅拌2小时后，向反应液中加入-5℃的二氯甲烷（2500mL），快速搅拌下，然后滴加2500mL水，注意控制温度0℃左右。加毕后搅拌10分钟左右，静置分层，有机层中加入二氧化硅（200目-300目）130g，搅拌30分钟左右后静置，过滤，滤液弃去，滤饼加入到600mL甲醇和二氯甲烷的混合液（甲醇：二氯甲烷=1:1）中，搅拌后侵泡1小时，过滤，50mL甲醇和二氯甲烷的混合液（甲醇：二氯甲烷=1:1）洗涤，浓缩至干，得头孢替安酯107.7g。摩尔收率87.0%。

头孢替安酯盐酸盐的合成

于250mL反应瓶中加入甲醇（330mL），在20℃下加入头孢替安酯（55.5g，0.0797mol），搅拌至溶解完全，在20℃滴加12M的盐酸溶液（16.7mL，0.2mol），然后反应液在20min内滴加到异丙醚（1110mL）/异丙醇220mL的混合溶液中，30分钟加毕，继续搅拌60分钟，过滤，滤饼用异丙醚100mLx3洗涤，常温真空干燥，得头孢替安酯二盐酸盐58.8g，摩尔收率96.1％。

本实例中，头孢替安酯和头孢替安酯盐酸盐经HPLC检测纯度相同，其异构体比例为Aa/(Aa+Ab)=0.50,纯度为99.6%，Δ²异构体0.24%，最大未知杂质0.04%，总杂为0.4%。

实施例5

本发明实施例头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：——二氧化硅用量对异构体和收率的影响。

根据实施例4的制备方法，采用不同的二氧化硅用量制备头孢替安酯盐酸盐，其中除了二氧化硅用量外，其他反应物及含量与实施例4相同，实验结果如下表1所示：

表1：不同的二氧化硅用量的实验结果

从以上结果可以看出：二氧化硅用量少，对产品的质量没有影响，但对收率影响较大，二氧化硅用量大，吸附较完全，由于解析剂是固定量，还有一部分没有解析下来，故而对收率有一定的影响，最佳比例是0.7～1.5:1，在此范围内，质量和收率都比较好。

实施例6本发明实施例头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：——解析溶剂用量对异构体和收率的影响。

根据实施例4的制备方法，考察不同的解析溶剂用量制备头孢替安酯，其中除了解析溶剂用量外，其他反应物及含量与实施例4相同，实验结果如下表2所示：

表2：不同的解析溶剂用量的实验结果

从以上结果看出：解析剂的量对质量影响不大，解析剂与吸附剂的质量比在5～10:1时收率比较好，解析剂量少解析不完全，量大虽可解析完全，但浪费溶剂，对收率提高没有帮助，因此最佳配比在5～10:1。

实施例7

本发明实施例头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：——解析溶剂配比对异构体和收率的影响。

根据实施例4的制备方法，解析溶剂的选择不同的解析溶剂配比制备头孢替安酯，其中除了解析溶剂配比外，其他反应物及含量与实施例4相同，实验结果如下表3所示：

表3：不同的解析溶剂配比的实验结果

从以上结果看出：不同的解析溶剂配比的解析能力是有差异的，甲醇用量小，极性较小，解析能力较弱，对收率有影响，产品纯度高；极性高，收率较高，产品纯度较低，最佳解析剂比例是甲醇：二氯甲烷在1:2与2:1之间最好。

实施例8

本发明实施例头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：——析晶溶剂的选择：

根据实施例4的制备方法，用不同的析晶溶剂制备头孢替安酯盐酸盐，其中除了析晶溶剂配比外，其他反应物及含量与实施例4相同，实验结果如下表4所示：

表4：不同的析晶溶剂配比的实验结果

从以上结果看出：选用不同的溶剂，对产品的结晶影响比较大，通过对异丙醚，异丙醇和四氢呋喃等几种溶剂的配比选择，找出最佳的析晶溶剂配比为异丙醚：异丙醇=5：1和异丙醚：四氢呋喃=5:1。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种头孢替安酯制备方法，包括如下步骤：

提供头孢替安盐；

将所述头孢替安盐与碳酸-1-碘乙酯环己酯于有机溶剂中反应，将反应后溶液萃取，向有机层中加入吸附剂，经过滤、解析及浓缩后得到头孢替安酯，所述吸附剂选自酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、二氧化硅中的一种或以上。

2.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述吸附剂与头孢替安盐质量比为0.5～5：1。

3.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈中的一种或几种组合。

4.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述解析步骤中所用的解析剂选自二氯甲烷、异丙醚、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述解析步骤中所用的解析剂与所述吸附剂的重量比为3～15：1。

6.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述解析步骤中所用的解析剂与所述吸附剂的重量比为5～10：1。

7.如权利要求1所述的头孢替安酯制备方法，其特征在于，所述解析步骤中所用的解析剂由甲醇和二氯甲烷组成，所述甲醇和二氯甲烷的质量比为1～2:2～1。

8.一种头孢替安酯二盐酸盐制备方法，包括如下步骤：

将权利要求1-7任一项所制备得到的头孢替安酯与盐酸加入至成盐用有机溶剂中，反应后将反应液加入至结晶用有机溶剂中，收集结晶得到头孢替安酯二盐酸盐，所述成盐用有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种，所述结晶用有机溶剂选自异丙醚、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种。

9.如权利要求8所述的头孢替安酯二盐酸盐制备方法，其特征在于，所述所述盐酸的浓度为0.5M～12M。

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