CN110343120B - 一种3-甲基头孢地尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑甲基头孢地尼的制备方法，包括以下步骤：步骤A：在有机胺的作用下，地尼活性酯和7‑ADCA进行取代反应，得到化合物3；步骤B：化合物3在碱的作用下水解得到化合物2；步骤C：化合物2在酸的作用下进行酸化，酸化结束后经过后处理得到所述的3‑甲基头孢地尼。该制备方法具有收率高、后处理简单、得到的产物纯度高的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种3-甲基头孢地尼的制备方法。
背景技术
头孢地尼(cefdinir)，化学名为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的口服第三代头孢菌素类抗生素，它具有广谱抗菌作用从而取得了良好的临床效果，美国药典1998年已预收载。由于其良好的抗菌作用和潜在的医用价值，因此国外对其报道很多。1982年首次在日本上市。30多年的临床应用验证，头孢地尼的性能优越，其特点如下：抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用、半衰期长、交叉耐药性较少，剂量较小。鉴于目前中国法规对药物杂质控制越来越严格的要求。
头孢地尼产品中的杂质3-甲基头孢地尼，化学名为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸对产品质量影响较大，迄今为止，现有技术尚未有关于该杂质制备方法的报道，甚至这两个化合物的公开文献中也没有报道，其CAS号也未见登记，不利于头孢地尼的质量控制。
因此，合成3-甲基-头孢地尼，对头孢地尼的质量和杂质研究意义重大，可用于头孢地尼生产中杂质的定性和定量分析，为头孢地尼用药安全提供保障。
发明内容
本发明提供了一种3-甲基头孢地尼，即(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法，该制备方法得到的产品纯度高，能够用于头孢地尼的质量控制。
一种3-甲基头孢地尼的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：在有机胺的作用下，地尼活性酯和7-ADCA进行取代反应，得到化合物3((6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(乙酰氧基亚氨基)乙酰胺]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸有机胺盐)，反应式如下：
步骤B：化合物3在碱的作用下水解得到化合物2((6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐)，反应式如下：
步骤C：化合物2在酸的作用下进行酸化，酸化结束后经过后处理得到所述的3-甲基头孢地尼((6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)，反应式如下：
步骤A中，所述有机胺的化学式为R1R2R3N，R1、R2和R3独立地选自H或C1～C6烷基；
步骤B的反应式中，M来自所用的碱的阳离子。
作为优选，所述的R1、R2和R3独立地选自H、甲基、乙基或丙基；
M为Na或K。
在本发明中，有机胺的种类会对反应效果产生影响，作为优选，步骤A中，所述的有机胺为三甲胺、三乙胺、二异丙胺中的至少一种。
作为优选，步骤A中，所述的取代反应在有机溶剂和水的混合溶剂或两相体系中进行；
本发明的步骤A中，有机溶剂的种类会对反应效率产生较大的影响，所述的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙醇、1,4-二氧六环中的至少一种，作为进一步的优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃。
作为优选，步骤A中，所述的取代反应中加入亚硫酸氢钠作为添加剂；
所述的亚硫酸氢钠与地尼活性酯的质量比为0.5～1.5：100。
步骤A中，有机胺的催化反应过程通过pH值控制，作为优选，控制滴加速度使反应体系的pH范围为8.0～9.0，反应温度为0～25℃，优选为5～10℃。
步骤A的反应结束之后，加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，然后分层，有机层用水萃取后，合并的水层直接进入步骤B进行反应。
作为优选，步骤B中，所述的碱由碳酸铵和碳酸钾组成；或由碳酸氢铵和碳酸钾组成；
所述的碳酸铵和碳酸钾的摩尔比为1:1.5～2.5；所述的碳酸氢铵和碳酸钾的摩尔比为1:0.8～1.8。
步骤B中，反应体系的pH为9.5～11.0，反应温度为5～10℃。
步骤B中，反应在水中进行，反应结束之后，产物直接从体系中结晶出来，得到的化合物2湿品直接进入步骤C反应。
步骤C中，所述的酸为盐酸、硫酸或者磷酸中的至少一种，优选为盐酸，反应的pH值为2.0～2.5。
作为优选，步骤C中，所述的酸化在丙酮和水的混合体系中进行。
作为优选，步骤C中，反应温度为30℃～35℃。
步骤C的反应结束之后，冷却至0～5℃，结晶过滤得到目标产物。
本发明各步骤均以TLC方法检测反应终点。
本发明中反应底物的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可过量进行反应。
本发明中反应溶剂、催化剂的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多，增加反应溶剂和催化剂的用量，反应原料较少，减少反应溶剂的和催化剂的用量。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明的制备方法反应条件温和，反应温度低，反应溶剂常规，后处理简单，不需要经过柱层析操作，即可高收率地得到产品；
(2)本发明的制备方法得到的产品纯度高，可以用于头孢地尼生产中杂质的定性和定量分析，从而提升头孢地尼成品检测方法对杂质异构体的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而为头孢地尼的用药安全提供保障。
附图说明
图1为实施例1得到的化合物1的LC-MS图谱(正离子模式)；
图2为实施例1得到的化合物1的LC-MS图谱(负离子模式)；
图3为实施例1得到的化合物1的红外吸收光谱图；
图4为实施例1得到的化合物1核磁氢谱图；
图5为实施例1得到的化合物1核磁碳谱图。
具体实施方式
以下实施例仅用于说明目的，而不试图限制本发明的范围。
实施例1
(1)在500mL干净的三口瓶中加入120mL四氢呋喃(THF)、120mL水和0.2g亚硫酸氢钠，冷却至5～10℃，搅拌下加入11.4g(53.0mmol)7-ADCA(4)和22.3g(58.8mmol)地尼活性酯(5)。搅拌下于1h内滴加7.5g(74.1mmol)三乙胺-THF(10mL)的混合液。滴加过程中，控制体系pH＝8.0～9.0，保温反应5h。保温完毕，取样检测7-ADCA残留≤1.0％，终止反应。在搅拌下加入120mL乙酸乙酯，继续搅拌10min，静置分层。分取水层，有机层中加入120mL水，搅拌10min后静置分层。合并水层得到化合物3。将合并水层用于下一步水解反应。反应式如下
(2)将上步所得的水相转移到另一500ml干净的三口瓶中，搅拌，控温在5℃～10℃，滴加碳酸铵水溶液[(4.8g，49.9mmol)碳酸铵和36g水]。滴加完毕后，加入12g(86.9mmol)碳酸钾，加毕后体系pH为10.8，搅拌反应4h析出结晶，过滤，得到26.5g化合物2湿品。
反应式如下：
(3)在1000ml三口瓶中加入上述26.5g化合物2湿品，250ml水，搅拌溶解后加入1.2g活性炭，2.5g亚硫酸氢钠，搅拌脱色30min。过滤，用50ml水洗涤活性炭，收集滤液。将滤液转移至另一1000ml三口瓶中，加入50ml丙酮，搅拌，升温至30℃～35℃，搅拌条件下，缓慢滴加9％盐酸调节pH至2.0～2.5，调毕继续搅拌1h，冷却至0～5℃搅拌1h。过滤，滤饼用50mL冷水洗涤，抽干，于40～45℃真空干燥。得8.1g淡黄色结晶性粉末1，HPLC纯度为96.10％，水分为6.76％，收率39.69％。反应式如下：
化合物1的结构表征数据如下：
LC-MS图谱(见附图1和附图2)：
经LC-MS正离子模式分析：可知化合物1的分子量为383。
红外吸收光谱(见附图3)：3400～2000(-COOH)，1759(内酰胺或羰基C＝O)，1652(酰胺I带C＝O)，1532(酰胺II带N-H)，1402(酰胺III带C-N)，1364(-CH3)，1046(羧基C-O)。
氢谱(1H-NMR谱)(见附图4)：
表1化合物1氢化学位移数据
*6-位次甲基氢与7-位次甲基氢耦合常数为4.5ppm，说明6-位次甲基与7-位次甲基相邻；7-位次甲基氢与11-位酰胺基氢的耦合常数为8.0ppm，说明7-位次甲基与11-位酰胺基相邻。
以上核磁氢谱分析可知，样品中共含13个氢，与目标分子式C13H13N5O5S2相符，并且与目标分子结构(见图1)中氢种类相符；因此表1数据与3-甲基头孢地尼分子结构一致。
碳谱(13C-NMR谱)(见附图5)：
表2化合物1碳化学位移数据
以上核磁碳谱分析可知，分子中共含13个碳，与目标分子式C13H13N5O5S2相符，并且与目标分子结构(见图1)中碳种类相符。因此表2数据与3-甲基头孢地尼分子结构一致。
实施例2
(1)在500mL干净的三口瓶中加入120mL丙酮、120mL水，冷却至5～10℃，搅拌下加入11.4g(53.0mmol)7-ADCA(4)和22.3g(58.8mmol)地尼活性酯(5)。搅拌下于1h内滴加4.4g(74.4mmol)三甲胺-丙酮(10ml)。滴加过程中，控制体系pH＝8.0～9.0，保温反应5h。保温完毕，取样检测7-ADCA残留≤1.0％，终止反应。在搅拌下加入120mL乙酸乙酯，继续搅拌10min，静置分层。分取水层，有机层中加入120mL水，搅拌10min后静置分层。合并水层得到化合物3。将合并水层用于下一步水解反应。反应式如下
(2)将上步所得的水相转移到另一500ml干净的三口瓶中，搅拌，控温在5℃～10℃，滴加碳酸氢铵水溶液[(7.9g，99.8mmol)碳酸氢铵和36g水]。滴加完毕后，加入12g(86.9mmol)碳酸钾，加毕后体系pH为10.5，搅拌反应4h析出结晶，过滤，得到26.9g化合物2湿品。
反应式如下：
(3)在1000ml三口瓶中加入上述26.9g化合物2湿品，250ml水，搅拌溶解后加入1.2g活性炭，2.5g亚硫酸氢钠，搅拌脱色30min。过滤，用50ml水洗涤活性炭，收集滤液。将滤液转移至另一1000ml三口瓶中，加入50ml丙酮，搅拌，升温至30℃～35℃，搅拌条件下，缓慢滴加9％硫酸调节pH至2.0～2.5，调毕继续搅拌1h，冷却至0～5℃搅拌1h。过滤，滤饼用50mL冷水洗涤，抽干，于40～45℃真空干燥。得8.5g淡黄色结晶性粉末1，HPLC纯度为96.30％，水分为6.55％，收率41.67％。反应式如下：
实施例3
(1)在500mL干净的三口瓶中加入120mL二氧六环、120mL水，冷却至5～10℃，搅拌下加入11.4g(53.0mmol)7-ADCA(4)和22.3g(58.8mmol)地尼活性酯(5)。搅拌下于1h内滴加7.5g(74.1mmol)二异丙胺-二氧六环(10ml)。滴加过程中，控制体系pH＝8.0～9.0，保温反应5h。保温完毕，取样检测7-ADCA残留≤1.0％，终止反应。在搅拌下加入120mL乙酸乙酯，继续搅拌10min，静置分层。分取水层，有机层中加入120mL水，搅拌10min后静置分层。合并水层得到化合物3。将合并水层用于下一步水解反应。反应式如下
(2)将上步所得的水相转移到另一500ml干净的三口瓶中，搅拌，控温在5℃～10℃，滴加碳酸氢铵水溶液[(7.9g，99.8mmol)碳酸氢铵和36g水]。滴加完毕后，加入12g(86.9mmol)碳酸钾，加毕后体系pH为10.5，搅拌反应4h析出结晶，过滤，得到26.3g化合物2湿品。
反应式如下：
(3)在1000ml三口瓶中加入上述26.3g化合物2湿品，250ml水，搅拌溶解后加入1.2g活性炭，2.5g亚硫酸氢钠，搅拌脱色30min。过滤，用50ml水洗涤活性炭，收集滤液。将滤液转移至另一1000ml三口瓶中，加入50ml丙酮，搅拌，升温至30℃～35℃，搅拌条件下，缓慢滴加9％磷酸调节pH至2.0～2.5，调毕继续搅拌1h，冷却至0～5℃搅拌1h。过滤，滤饼用50mL冷水洗涤，抽干，于40～45℃真空干燥。得8.0g淡黄色结晶性粉末1，HPLC纯度为96.50％，水分为6.30％，收率39.22％。反应式如下：
实施例4
(1)在500mL干净的三口瓶中加入60mL二氯甲烷、乙醇60ml、100mL水，冷却至5～10℃，搅拌下加入11.4g(53.0mmol)7-ADCA(4)和22.3g(58.8mmol)地尼活性酯(5)。搅拌下于1h内滴加7.5g(74.1mmol)三乙胺-DMF(10ml)。滴加过程中，控制体系pH＝8.0～9.0，保温反应5h。保温完毕，取样检测7-ADCA残留≤1.0％，终止反应。在搅拌下加入120mL乙酸丁酯，继续搅拌10min，静置分层。分取水层，有机层中加入120mL水，搅拌10min后静置分层。合并水层得到化合物3。将合并水层用于下一步水解反应。反应式如下
(2)将上步所得的水相转移到另一500ml干净的三口瓶中，搅拌，控温在5℃～10℃，滴加碳酸氢铵水溶液[(7.9g，99.8mmol)碳酸氢铵和36g水]。滴加完毕后，加入12g(86.9mmol)碳酸钾，加毕后体系pH为10.5，搅拌反应4h析出结晶，过滤，得到26.3g化合物2湿品。
反应式如下：
(3)在1000ml三口瓶中加入上述26.3g化合物2湿品，250ml水，搅拌溶解后加入1.2g活性炭，2.5g亚硫酸钠，搅拌脱色30min。过滤，用50ml水洗涤活性炭，收集滤液。将滤液转移至另一1000ml三口瓶中，加入50ml甲醇，搅拌，升温至30℃～35℃，搅拌条件下，缓慢滴加9％盐酸调节pH至2.0～2.5，调毕继续搅拌1h，冷却至0～5℃搅拌1h。过滤，滤饼用50mL冷水洗涤，抽干，于40～45℃真空干燥。得8.6g淡黄色结晶性粉末1，HPLC纯度为96.80％，水分为6.20％，收率42.16％。反应式如下：
实施例5
(1)在500mL干净的三口瓶中加入120ml乙醇、100mL水，冷却至5～10℃，搅拌下加入11.4g(53.0mmol)7-ADCA(4)和22.3g(58.8mmol)地尼活性酯(5)。搅拌下于1h内滴加7.5g(74.1mmol)三乙胺-乙醇(10ml)。滴加过程中，控制体系pH＝8.0～9.0，保温反应5h。保温完毕，取样检测7-ADCA残留≤1.0％，终止反应。在搅拌下加入120mL乙酸乙酯，继续搅拌10min，静置分层。分取水层，有机层中加入120mL水，搅拌10min后静置分层。合并水层得到化合物3。将合并水层用于下一步水解反应。反应式如下
(2)将上步所得的水相转移到另一500ml干净的三口瓶中，搅拌，控温在5℃～10℃，滴加碳酸铵水溶液[(4.8g，49.9mmol)碳酸铵和36g水]。滴加完毕后，加入12g(86.9mmol)碳酸钾，加毕后体系pH为10.5，搅拌反应4h析出结晶，过滤，得到26.0g化合物2湿品。
反应式如下：
(3)在1000ml三口瓶中加入上述26.0g化合物2湿品，250ml水，搅拌溶解后加入1.2g活性炭，2.5g亚硫酸钠，搅拌脱色30min。过滤，用50ml水洗涤活性炭，收集滤液。将滤液转移至另一1000ml三口瓶中，加入50ml异丙醇，搅拌，升温至30℃～35℃，搅拌条件下，缓慢滴加9％盐酸调节pH至2.0～2.5，调毕继续搅拌1h，冷却至0～5℃搅拌1h。过滤，滤饼用50mL冷水洗涤，抽干，于40～45℃真空干燥。得8.9g淡黄色结晶性粉末1，HPLC纯度为96.20％，水分为6.10％，收率43.63％。反应式如下：
Claims (1)
1.一种3-甲基头孢地尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在500 mL干净的三口瓶中加入120 mL四氢呋喃、120 mL水和0.2 g亚硫酸氢钠，冷却至5～10℃，搅拌下加入11.4 g，53.0 mmol的7-ADCA和22.3 g，58.8 mmol的地尼活性酯5，搅拌下于1 h内滴加7.5 g，74.1mmol的10 mL三乙胺-THF的混合液，滴加过程中，控制体系pH=8.0~9.0，保温反应5 h，保温完毕，取样检测7-ADCA残留≤1.0%，终止反应，在搅拌下加入120 mL乙酸乙酯，继续搅拌10 min，静置分层，分取水层，有机层中加入120 mL水，搅拌10 min后静置分层，合并水层得到化合物3，将合并水层用于下一步水解反应，反应式如下：
（2）将上步所得的水相转移到另一500ml干净的三口瓶中，搅拌，控温在5℃~10℃，滴加碳酸铵水溶液，该碳酸铵水溶液由4.8g，49.9mmol碳酸铵和36g水组成，滴加完毕后，加入12g，86.9mmol的碳酸钾，加毕后体系pH为10.8，搅拌反应4h析出结晶，过滤，得到26.5g 化合物2湿品，反应式如下：
（3）在1000ml三口瓶中加入上述26.5g 化合物2湿品，250ml水，搅拌溶解后加入1.2g活性炭，2.5g亚硫酸氢钠，搅拌脱色30min，过滤，用50ml水洗涤活性炭，收集滤液，将滤液转移至另一1000ml三口瓶中，加入50ml丙酮，搅拌，升温至30℃~35℃，搅拌条件下，缓慢滴加9％盐酸调节pH至2.0～2.5，调毕继续搅拌1 h，冷却至0～5 ℃搅拌1 h，过滤，滤饼用50 mL冷水洗涤，抽干，于40~45℃真空干燥，得8.1 g淡黄色结晶性粉末1，即为3-甲基头孢地尼，HPLC纯度为96.10%，水分为6.76%，收率39.69%；反应式如下：
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