JPH0273090A - セフェムプロドラッグエステルの新規製造法 - Google Patents

セフェムプロドラッグエステルの新規製造法

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JPH0273090A
JPH0273090A JP1215140A JP21514089A JPH0273090A JP H0273090 A JPH0273090 A JP H0273090A JP 1215140 A JP1215140 A JP 1215140A JP 21514089 A JP21514089 A JP 21514089A JP H0273090 A JPH0273090 A JP H0273090A
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蒲地 一
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高明 沖田
Satsuki Okuyama
奥山 さつき
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/227-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は7位に追加の複素環をもつセフェム化合物の合
成に関する。
〔発明の背景と従来の技術〕
米国特許第4,708,955号(発明者飯村ら:19
87年11月24日特許)は下記の式!忙示す型のエス
テルの製造に関する。
〔R1はHであり R3はメチルであり、そしてR4は
生理学的に加水分解しうるエステル基である。〕本発明
はR2がHであり、RsがHまたはCH3であり、そし
てR4が生理学的に加水分解しうるエステル基である式
1のエステルの改良製造法に関する。上記米国特許第4
70a955号の明細書全体を引用によってここに(み
入れる。R2およびR3がHである式■のエステルの製
造は特開昭59−116291号(昭和59年7月15
日公開)に記載されている。
米国特許第470a955号および特開昭59−116
291号の方法はR2およびR4がHである式1の酸の
合成、および所望の生理学的に加水分解しうるエステル
基R’ Kよるそのエステル化を包含する。この方法は
商業的規模の開発には適していない。クロマトグラフに
よる精製が必要であり且つ収率が低いからである。
本発明者は上記のエステル化法における低収率と精製の
困難性の1つの理由はオキシイミノ−〇−置換副生物す
なわちR2がアシル置換基である副生物の形成であるこ
とを発見した。かくて、オキシイミノ−〇−保護中間体
のエステル化を思いつき、そして好適な中間体が利用し
つるか否かを確かめるために従来技術の試験を行なった
上記米国特許筒4708.955号は式■のN、O−ジ
保護中間体を提供している。
[RJは1−プロペニルであり B2およびBSはそれ
ぞれ0−およびN−保護基たとえばトリチル基であり、
R4は保護エステル基である。〕 本発明者の更なる発見はR5() IJチル基)の除去
は容易でなく、そして式■の中間体を介する式iの前駆
薬剤エステルの合成における貧弱な全収率には別の理由
があるという発見である。所望のR4(生理学的に加水
分解しうるエステル基)の存在下でのその選択的除去は
それ故この場合には容易であるとは考えられなかったが
、R4エステル基の存在下でのR2およびBS (式■
)保護基の選択的除去を含む類似の方法が報告された。
そのようなことはR1がメチルであり R2およびHa
がトリチルであり、そしてR4がピパロイルオキシメチ
ルである式■の化合物に関して特開昭56−8391号
(昭和56年1月28日公開)に示されており、R1が
−5CHsまたは一8C2H5でありR2およびR3が
トリチルであり、そしてR4がピバロイルオキシメチル
または1−エトキシカーボニルオキシエチルである式■
の化合物に関して特開昭59−65095号(昭和59
年4月13日公開)K示されている。
R2およびR3がHであり R4が生理学的に加水分解
しうるエステル基である式Iのエステルを製造するのく
使用する別の方法は、2−オキシイミノ−4−ブロモア
セトアミドセファロスポリン誘導体を製造し、そしてこ
れを次の反応式によりチオ尿素と反応させることKよっ
てアミノチアゾールに転化することを包含する。
上記の反応式は%開昭59−89689号(昭和59年
5月23日公開)に記載されている。
R1がアセトキシメチル基であり B2.  R4およ
びR5が保護基である弐■のセファロスポリンエステル
を段階的な加水分解により脱保護して〇−保護酸(R4
およびR11がHであり、Rzがトリチルであり R1
がアセトキシメチルである式■の化合物)を得ることは
米国特許第419fi205号(1981年4月1日特
許)に記載されている。該米国特許の第45欄25〜3
3行参照。然し、前駆薬剤エステルは該米国特許の主題
ではなく、上記の酸をエステル化する試みは記載されて
いない。
R3がメチルである式■の3−置換−セフ−3−エム−
4−カルボン酸の7−アミン基を82がメチルでありA
Eがベンゾチアゾール−1−イルである式■の化合物に
よってアシル化することは米国特許筒4714.760
号(発明者プランデイジエら:1987年12月22日
特許;第9欄4行)に記載されている。このR2(メチ
ル)基は当業技術において保護基とはみなされていない
。それは容易に導入される基ではな(容易に除去される
基でもないからである。
R2が容易に除去しうる保護基である式mのアシル化活
性エステルを七ファロスポリン抗生物質の合成に使用す
る実例は従来技術には存在しない。
プカートらはTetrahedron 34.2233
 (1978)に、エチル 2− (2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセテートと
1モル割合のトリチルクロライドとのトリエチルアミン
存在下での反応が選択的にN−4リチル生成物を生ずる
ことを報告した。2モル割合のトリチルクロライドはN
、O−ジトリチル生成物を生ずる。
〔発明の詳細な記述〕
本発明はR2が水素であり R3が水素またはメチルで
あり、セしてR4が生理学的に加水分解しうるエステル
基である式1のエステルの合成法を提供するものであり
、その方法はR2がセファロスポリン化合物の合成に常
用される型の〇−保膿基である式Iの中間体のエステル
化およびその後の常法による該〇−保護基の除去から成
る。これはR2およびR4が水素である式■の酸自体を
エステル化するか、または式■のN−0−ジ保護中間体
を使用する従来技術の方法とは判然と区別されるべきで
ある。
生理学的に加水分解しうるエステルは摂取または注射後
に加水分解して最も活性な形体であるカルボン酸形体の
抗生物質を与えるエステルである。これらのエステルは
経口投与するのが好ましい。消化酵素の影響下で加水分
解が迅速に起るからである。非経口投与はエステルの加
水分解が血液の流れまたは他の体組織の中で起る場合に
適当である。
好afxエステルはピバロイルオキシメチル、1−ヒバ
ロイルオキシエチル、3−フタリジル、p−グリシルオ
キシベンゾイルオキシメチル、および後述の実施例に記
載の他のエステルである。
本発明の完成の障害は R2がセファロスポリン化合物
の合成に常用される型の〇−保護基でありAEがカルボ
キシルアシル基によるアミノ化合物のアシル化を促進す
るために有機合成に常用される型のアシル化活性エステ
ル基である上記の弐■の七ノー〇−保護アシル化剤につ
いて従来技術に記述が欠けることであった。弐■のこれ
らの中間体は式Hの中間体と反応してR2が〇−保護基
でありR4が水素である式Iの中間体を生成する。
本発明者はエチル2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセテートのヒドロキシイ
ミノ基の選択的な保護エステル化は等モル量のトリフェ
ニルメチルクロライドとエチル2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセテートと
の反応に塩基として水素化ナトリウムを使用するときに
起るということを発見した。これは選択的なN−置換が
等モル量のこれらの試剤をトリエチルアミンの存在下で
反応させるときに起るとする上記Boucor tらの
教示に反している。
トリチル基の他に他のR2基(〇−保護基)を使用する
こともできる。セファロスポリン化合物の合成に常用さ
れる基が意図される。このような基は容易に入手しうる
試剤によって導入される且つ温和な又は室温の条件下で
の簡単な反応によって、たとえば加水分解または加水素
分解によって所望の場合に容易に除去しうる基である。
好適な0−保護剤の例はトリチルの他に%(1)−アニ
シル)−ジフェニルメチル、メトキシメチル、2−メト
キシエトキシメチル、1−メトキシ−1−メチルエチル
、第3級ブチルジメチルシリルなとである。
R2がセファロスポリン化合物の合成に常用される型の
〇−保護基である式Vの酸およびその低級アルキルおよ
びアシル化活性エステル類は新規化合物であり、本発明
の一部と考えられる。
式■の酸の低級アルキル基は1〜4個の炭素原子をもつ
アシル化活性エステルはアミノ化合物のアシル化剤の性
質を生成エステルの生成に適合させる動き易いエステル
基を含むエステルである。このようなエステルは有機合
成において周知であり、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールのエステル、その環置換鍔導体、1−ヒドロキシサ
クシニミドおよびその誘導体、たとえばビシクロ[2−
2−1)ヘプト−5〜エン−2,3−ジカルボン酸l−
ヒドロキシイミド、p−ジニトロフェニル、2.4−シ
ニ)oフェニルナトカ包含される。アシル化活性エステ
ルはAEなる符号で呼ぶ。
R3がHまたはCH,である式Hの7−アミノ−3−置
換セフ−3−エムー4−カルポル酸の式mの活性エステ
ルによるアシル化は周知の方法で行なわれて B2が上
記の型の〇−保護基であり B3がHまたはCH,であ
り R4がHである式Iのモノー〇−保譲セ7アロスポ
リンを与える。
式Hの試剤の7−アミン基を通常のシリル化剤たとえば
トリメチルシリルクロライド、トリメチルシリルブロマ
イド、ビス−トリメチルシリルアセトアミドなどで処理
することによつ【まずシリル化するのが好ましい。これ
を達成するために、式Hの試剤を適当な非プロトン溶媒
たとえばメチレンクロライドまたはテトラヒドロフラン
に溶解させ、シリル化剤で処理し、次いで式■の活性エ
ステルをこれに加える。シリル比相は酸スカベンジヤー
としてのトリエチルアミンの存在下で行なわれる。シリ
ル化は約10℃の温度で行なわれ、アシル化は活性エス
テルによって室温で行なわれる。好ましい溶媒はテトラ
ヒドロフランであり、好ましいシリル化剤はトリメチル
シリルクロライドである。これらの条件は96%の純度
をもつ所望生成物の定量的収率な与える。
エステル化も通常の方法で行なうことができる。たとえ
ば、l−アセトキシエチルブロマイドは炭酸カリウムの
存在下に溶媒としてのジメチルホルムアミド中で所望の
1−アセトキシエチルエステルを80%の純度で90%
の収率で与える。
0−トリチル基の除去による脱保護は好ましくは90%
ギ酸または90%酢酸を使用する加水分解によって行な
われる。トリフルオロ酢酸を使用することもできる。
本発明の方法は良好な収率および中間体または最終生成
物のクロマトグラフ精製を無くす点において米国特許第
4708.955号および特開昭59−116291号
忙よって代表されるような従来技術よりもすぐれた利点
をもつ。
次の表は後述の実施例に示すような本発明による種々の
前駆薬剤エステルの収率の情報を同じ化合物の製造に利
用される米国特許第470a955号の方法による収率
との比較において示すものである。
式Iの化合物の収率の比較 υ 〔実施例〕 以下の実施例に使用する略号の意味は次のとおりである
T)IF    テトラヒドロ7ラン rityl OBT CC tOAc MSO 1/34 MF uOAc PLC EA MSCI eOH LC I BK トリフェニルメチル l−ヒドロキシベンゾトリアゾール ジシクロへキシルカルボジイミド エチルアセテート ジメチルスルホキシド 7−7ミノー3−〔(Z) −1−プロペニルシー3−
セフエム−4−カルボン酸 ジメヂルホルムアミド n−ブチルアセテート 高性能液体クロマトグラフ トリエチルアミン トリメチルシリルクロライド メタノール 薄層クロマトグラフ メチルイソブチルケトン EK メチルエチルケトン SA ビス−トリメチルシリルアセトアミド 実施例1 水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、13.2P。
0.33モル)を少しづつ、乾燥THF(1t)中のエ
チル2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒ
ドロキシイミノアセテート(64,5F、  0.3モ
ル)の冷混合物に激しく攪拌しながら加え、この混合物
を室温で0.5時間攪拌した。この混合物に乾燥rap
(o、2z)中のトリチルクロライド(92,Of、0
.33モル)溶液を冷却および攪拌しながら加えた。こ
の混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。
残渣にクロロホルム(1t)を加え、この混合物を水で
洗った。不溶物を濾過し、p液の有機層を分離した。不
溶物を再びクロロホルム(300m)とメタノール(5
0*/)との混合物で10分間音波振動を行ないその後
KF遇することによって抽出した。この抽出物を分離し
た有機層と一緒にして減圧下で蒸発させた。残渣をトル
エンC0,31)を用いてすりつぶして生成物を無色プ
リズムとして結晶化させ、これを濾過によって集め、小
量のトルエンで洗い、真空乾燥した。戸液を蒸発させ、
トルエンで処理して19.2Fの第2の収穫物をえた。
合計収量110.4F(80%)。融点181〜183
℃。
IRνmax(KBr)cWH−13450,1735
,1620゜”HNMR(60FiO(z、 CD01
3 )δ 1.30(3H,t、 J=7Hz。
CH3)、4.37 (2H,Q、 J=7H1,CH
2)、5.93(2H。
Se NH* )、6.42 (I H,s、チアゾー
ル−H)、7.3(15H。
S、フェニル)。
分析CuHuNsOsS 0.6 (CHCl5 ) 
e計算値:C60,38,H4,50,H7,94,S
6.06゜実測値:C60,68,H4,38,H7,
95,S6.10゜実施例2 実施例1で製したエステル(1o7.4r、0.234
モル)と水酸化ナトリウム(28,11,0,7モル)
との50%水性ジオキサン(o、sg中の混合物を還流
下に1.5時間加熱した。冷却後K、この混合物をエチ
ルアセテート(lt)と混合し、濃塩酸(58m/)で
pH4に酸性化し、振盪した。有機層を分離し、水(l
t)で洗った。水性層を捨て、有機層を再び水(3t)
で洗った。洗浄中、生成物が無色プリズムとして結晶化
したのでこれを濾過によって集めた。
生成物を水(0,21)およびエチルアセテ−)(0,
2t)で順次に洗い、5酸化リン上で真空乾燥した。収
量80.2?(80%)、融点179〜182℃。
IRνm3x(KBr)crR−’ 3450 、17
10 、1610 、1535゜”HNMR(60MH
z、 DMS O−da )δ6.80 (IH,s、
チアゾール−H)、&30(15H,s、  フェニル
−H)。
分析ClI4 H19N303 S・3 / 4 H2
Oa計算値:C65,0?、H4,66、H9,49,
S7.24゜実測値:C64,99,H4,60,H9
,22,S7.06゜実施例3 テート 実施例2によって製造した2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−トリチルオキシイミノ酢酸(143
,6f、0.33モル)と1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール(HOBT)−水和物(55,5F、  0.3
6モル)とのテトラヒドロフラン(3,21)中の攪拌
溶液にジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)(7
4,8F、0.36モル)を加えた。この混合物を室温
で1時間攪拌し、濾過した。p液を約500 mlの容
量に濃縮し、イソプロピルエーテル(60M)をこのa
細物に加えて生成物を結晶固体として沈殿させ、この沈
殿を濾過によって集めてイソプロピルエーテルで洗い、
乾燥して表記化合物184.14(100%)を得た。
融点186〜190℃。
IR’max (KB r )crn−’  1815
 * 1620 + 1540゜”HNMR(60MH
z、DMSO−ds)δ7.0−8.5(芳香族。
19H)。
実施例4 一ト 乾燥THF(33m/)中のxfル (Z)−2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミ
ノアセテート(Z15S’、10ミリモル)の冷却懸濁
液KNaH(60%、450Iv、11.3ミリモル)
を加え、この混合物を室温で40分間攪拌した。この混
合物を水浴中で冷却し、懸濁液KTHF (7m)中の
(p−フェニル)ジフェニルメチルクロライド(3,4
0f、  11.0ミリモル)を加えた。この混合物を
室温で1時間攪拌し、蒸発させた。残渣に水(i o−
)を加え、この混合物をEtOAc (20m)で抽出
した。抽出物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンにと
かした。不溶物を濾過して除き、F液を減圧下で蒸発さ
せた。エーテル−〇−ヘキサンーEtOAcからの残渣
の結晶化により3.44t(71%)の表記化合物をえ
た。融点188〜191℃。
IR’max(KBr)cm−” 3440,3100
,1740,1620゜’HNMR(CDCN3 )δ
 1.25(3H,t、 J=8Hz。
CHl)、3.75(3H,S、 0CH3)、4.3
5(2H,q、J=8Hz、 CH2)、5.93 (
2H,s、 NHz )、6.42(IH,s。
チアゾール−H)、6.75(28,d、J=10Hz
、フェニル)、7.20 (2H,d、  J−10H
z、フェニル)、7.25(IOH。
S、フェニル)。
分析C2フH重5 N3 o、 S :計算値:C66
,51,N5.17.N8.62.S6.58゜実測値
:C66,84,N5.33.N8.48.S6.51
゜実施例5 加熱した。冷却後、EtOAc (30m/)を加え、
この混合物を希HCIでpH4に酸性化した。この混合
物を水(30dX3)で洗った。この洗浄中に、所望の
生成物が有機層中に沈殿した。生成物を濾過によって集
めて乾燥した。収量1.80r(60%)、融点164
℃(徐々に分解)。
IRνmax(KBr)c!R−” 3400 、32
80 、 l 670 、1610゜1510゜ ’HNMR(DMSO) a  3.70 (3H,s
、 OCH3)、6.65(IH,s、チアゾール−H
)、6.83(2H,d、J=9Hz。
フェニル)、7.05−7.30(12H,フェニル)
実施例6 実施例4で製造したエステル(3,2(1,6,56ミ
!Jモル)とNaOH(788119,19,7ミリモ
ル)とのジオキサ//水(1:l、23m)中の混合物
を還流下で40分間実施例5で製造した酸(1,67F
、3.631モル)とHOBT−水和物(6121M1
. 4.00ミリモル)とのTHF(37ml)中の混
合物にDCC(824111P、4.00ミリモル)を
加え、この混合物を室温で1時間攪拌してから濾過した
。F液を濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルと共にす
りつぶして1.50f(71%)の所望の生成物を無定
形粉末としてえた。融点167〜169℃。
IR’max(KBr)CM−’ 3460 、307
0 、1820 、1620゜1540゜ ’HNMR(CDCt3+ DMSO)δ 3.80 
(3H,s、 OMe )、6.80(IH,s、チア
ゾール−H)、6.82(2H,d、J=10Hz、フ
ェニル)、7.03 (2H,s、 NHz )、7.
2−7.5(16H,フェニル)。
実施例7 1−プロペニルクー3−セフエム−4−カルボン酸乾燥
THF(960ml)中の7−アミノ−3−〔(Z) 
−1−7’ロベニル)−3−セフエム−4−1ルボン酸
(1/a4)(4s、tr、200ミリモル)にトリエ
チルアミン(44,6t、441ミリモル)を加えた。
トリメチルシリルクロライド(54,6F、503ミリ
モル)を上記の冷混合物に5分間かけて滴下状に加えた
。この混合物を室温で30分間攪拌してから約lO℃に
再び冷却した。この混合物KDMF’(400m)中の
ベンゾトリアゾール−1−イル 2− 〔(Z) −2
−アミノチアゾール−4−イルツー2−トリチルオキシ
イミノアセテート〔実施例3の生成物〕(109,5F
、2001モル)の溶液を2分間かけて加えた。この混
合物を室温で一夜攪拌してから減圧下で濃縮してTHF
の大部分を除去した。この濃縮物を氷水(5t)中に激
しく攪拌しながら入れて所望の生成物を分離させ、これ
を濾過によって集めて2tの水で洗い、真空乾燥した。
収量x3tp(loo%)、純度96%。
IRvmax(KBr)cm−11782,1684,
1617゜聞λmax(EtOH)nm(ε) 290
(14700)。
”HNMR(80MHz、DMSO−d6)δ 1.7
5(3H,dd。
J=1&7Hz、CH−CH3)、3.55(2H,A
Bq、2−H)、5.13(IH,d、J=5Hz、6
−H)、5.72(IH,dd。
J=5&9Hz、?−H)、6.60(IH,s、チア
ゾール)、7.0−7.5(15H,brs、Ph)。
実施例8 実施例7の生成物C34,4t、52..8ミ’)モル
)と粉砕KzCOs (7,24? 、  52.8ミ
リモル)との乾燥DMF(344m/)中の冷溶液に1
−アセトキシエチルブロマイド(xy、64r、105
.6ミリモル)をアルゴン雰囲気中0℃で加え、この混
合物を約5℃で65分間攪拌した。この反応混合物を氷
水(1720m/)に攪拌しながら入れ、NaHCOg
 fJ液でpH7K調節し、30分間攪拌した。生成す
る沈殿を集め、水、(100mg)で洗い、乾燥して3
7.612の所望生成物(収率97%、純度80%)を
無定形粉末としてえた。
IRv   (KBr)m−’  1780,1760
,1680゜ax UVλ  (EtOH) nm(ε) 289(136
00)。
ax ’HNMR(80MH2,CDCl3 )δ 1.52
(3H,d、 J=6Hz、 CH−CI(3)、1.
63(3H,d、 J =7Hz、 =CH−CH3)
、2.05 (3H,s、 COCH3)、3.28 
(2H,ABq。
2−H)、5.05 (IH,d、 J =5Hz、 
6−H)、6.61(IH,s、チアゾール)、7.0
−7.5(15H,brs、芳香放入この無定形生成物
の52をシリカゲル(キーゼルゲル60.100r)の
カラムでクロマトグラフ処理した。このカラムをCH,
C1,で次K 1 % MeOH含OHH2Cl、で清
除した。生成物を含む留分を蒸発させて2.23Fの生
成物を再び無定形粉末としてえた。このものをベンゼン
/シクロヘキサンから再結晶させて1.60f(32%
)の結晶生成物をえた。融点136〜138℃。
分析CsmHssNsOtS* ・1/2 HzO:計
算値:C61,11,H4,86,H9,38,S&5
9゜実測値:C60,96,H4,73,H9,37,
8EL46゜実施例9 一カルボキシレート 実施例8の無定形生成物(1,Of)を90%ギ酸(3
−)中で25℃において50分間攪拌した。反応混合物
を濾過し、PF[を氷水(40m)に入れ、その混合物
を50%NaOH水溶液でpH4に調節した。EtOA
c (40m)を混合なしに加えて2相系を与え、水層
を激しく攪拌しなからNaHCO3水溶液でpH6に調
節した。有機層を分離し、水で洗い、Mg5Oi上で乾
燥した。木炭(100■)を加え、混合物を濾過し、p
液を減圧下に蒸発させた。残渣(Z/E=8/1 )を
BuOAc (3a! )で希釈し、4m1VC濃縮し
て接種した。この溶液から344wq(51%収率)の
表記化合物(Z−7’ロベニル/B−fロペニル=16
/l)をえた。融点146℃(分解)。
IRvmaX(KBr)3−11780 、1760 
、1630゜UVλmax(EtOH) nm(ff 
) 222 (18900) 、 286(12100
)。
分析Cs*H2+N507Sz ・1/ 2 (BuO
Ac) :計算値:C47,73,H4,92,N11
5.S 11.58゜実測値:C47,73,H4,8
2,Nl 2.81. S 11.66゜結晶BMY−
28271のHPLCおよび’HNMR(400■(2
)はそれが1−アセトキシエチルエステル基に関してR
およびSジアセテレオ異性体の1=1混合物であること
を示した。
’HNMR(400MHz、 DMSO−d6 )δ 
1.43 (1,5H。
d、 J =5.5Hz CHMe)、1.44 (1
,5H,d、 J=5.5Hz。
C)(Me )、1.59(1,5H,dd、J=1.
8&7.0Hz、CH=CHMe)、1.60 (1,
5H,dd、 J =1.8&7.3Hz、 CH=C
HMe)、2.05(1,5H,s、0Ac)、2.0
7 (1,5H,s。
0Ac)、3.52(0,5H,d、 J=18Hz、
 2−H)、3.54(0,5H,d、 J=18Hz
、 2−H)、3.59(0,51(、d、 J=18
Hz、2−H)、3.61(0,5H,d、J=18H
z、2−H)、5.22(0,5H,d、 J =4.
8Hz、 6−H)、5.24(0,5H,d、 J 
=4.8Hz、 6−H)、5.62−5.74(IH
,m、CH=CI(Me )、5.80(0,5H,d
d、J=4.8&8.0Hz、7−H)、5.83(0
,5H,dd、 J =4.8&8.0Hz、  7−
H)、6.07(0,5H,dd、 J =lO,8&
1.8Hz、 CH=C)LMe)、6.09(0,5
H,dd、 J =10.8&1.8Hz、 CH=C
HMe)、6.65(0,5H,s、チアゾール−H)
、6.66(0,5H,s、チアゾール−H)、6.8
3 (0,5H,Q、 J=5.5Hz、 CHMe 
)、6.93(0,5H,q、 J=5.5Hz、 C
HMe )、7.11 (2H,s。
NH,)、9.45(0,5H,d、J=8Hz、7−
CONH)、9.47(0,5Hod、J =9 Hz
、7− C0NH)、11.291 (0,5H。
s、N0H)、11.293 (0,5H,s、 NO
H)。
実施例10 2−(p−アニシル)ジフェニルメトキシイミノアセト
ア1/34(481岬、2.0ミルモル)とTEA(4
46ff#4.4ミリモル)とのTHE’(12m)中
の冷却混合物に1アルゴン雰囲気下TMSCI (55
6jlF、  5.1ミリモル)を加え、この混合物を
室温で30分間攪拌した。この混合物を水浴中で冷却し
、実施例6で製造した活性HOBTエステル(1,15
M、2.0ミリモル)のDMF(4m)中の溶液を加え
た。この混合物を室温で一夜攪拌し、減圧下で濃縮した
。この残渣を氷水中に入れ、沈殿をヂ過によって集めて
1.30 ? (,65%)の表記化合物6bを無定形
粉末としてえた。推定純度89%(HPLCによる)。
融点155℃(徐々に分解)。
IRνmax(KBr)m−” 1780.1680,
1630.1580゜UVλmax(EtOH)run
04り 284 (224)。
”HNMR(CDCb )δ 1.70(3H,dd、
J=6&IHz。
CM、 )、3.35(2H,brs、、2−H)、3
.75(3H,s。
0CHs )、5.10 (IH,d、 J =5Hz
、6−H)、5.5−6.0(2H,m、 7−H& 
3− CH=CH3)、6.25(IH,dd、 J=
12&IHz、3−CH=)、6.68(IH,s、チ
アゾール−H)、6.30(2H,d、J=9Hz、 
 フェニル)、7.2−7.4(12H,S、フェニル
)、7.95(LH,d、J=10Hz。
NH)。
実施例11 実施例10の生成物(1,28f、  1.9 ミ17
モル)の乾燥DMF (11mj)中の冷(5℃)混合
物に、アルゴン雰囲気下KzCOs(259”?、  
1.9ミリモル)およびl−アセトキシエチルブロマイ
ド(684111y、4.1ミリモル)を加えた。この
混合物を5℃で60分間攪拌し、氷水(80#+7り中
に入れ、NaHCO3水溶液の添加によってpHをpH
7に調節した。生成物をp過によって集め、シリカゲル
(252)のカラム上でクロマトグラフ処理した。この
カラムをn−ヘキサン−gtOAcで溶離して、所望の
生成物を含む留分を減圧下で蒸発させ、89511?(
62%)の所望生成物をえた。融点127〜132℃。
IR’max(KBr)cyR1790,1770,1
540,1510゜UVλma x (E tou) 
n m(す286(lfiooo)。
”HNMR(C:DCh )δ 1.53(1,5)(
、d、 J=5.5Hz。
CHCH3)、1.55(1,5H,d  J =5.
5Hz、 CHCH3)、1.65 (1,5H,d 
d、 J=1.8& 4.8Hz、 =CHCHs )
、1.67 (1,5H,d d、 J=1.8& 4
.4 Hz、 =(j(CH3)、2.09(1,5H
,s、0Ac)、2.10 (1,5H,s、 OAc
 )、3.22(0,5H,d、 J=18.0Hz、
 2−H)、3.25 (0,5H。
d、 J=18゜01(z、 2−H)、3.31 (
0,5H,d、 J=18.7Hz、  2−H)、3
.40(0,5H,d、 J =18.7Hz、 2−
H)、3.77 (1,5H,s、 OMe )、3.
78 (1,5H,s、 OMe )、5.07(0,
5H,d、 J=5.1Hz、 6−H)、5.09(
0,5H。
d、J=5.1Hz、6−H)、5.70−5.79(
IH,m、CH=C旦Me)、5.89(0,5H,d
d、 J=5.1&8.4Hz、 7−H)、5.93
(0,5H,dd、J=5.1&8.4Hz、7−H)
、6.17(0,5H,dd、 J =12&1.5H
z、 3−Cl =)、6.18(,05H,dd、 
J=12&1.5Hz、 3−CH=)、6.47(0
,5I(、d、 J =8.4Hz、 C0NH)、6
.53(0,5H,d。
J==8,4 H4,C0NH)、6.66 (0,5
H,s、チアゾール−H)、6.67(0,5H,s、
チアゾール−H)、6.83(2B、d、J=9.6H
2,フェニル)、6.97 (0,5H,Q、  J=
5.5Hz。
CHCH3)、7.04 (0,5H,Q、 J =5
.5Hz、 CHCHs )、7.21 (2H,dd
、  J =1.8&9.6Hz、フェニル)、7.3
1(5H,s、  フェニル)、7.32(5H,s、
  フェニル)。
分析css 1(sy NS OIL S 2°115
C6H1z:計算値:C61,53,H5,06,Na
、93,5a17゜実測値:C61,99,H5,04
,Na2O,S7.71゜実施例12 に調節した。有機層を分離し、水で洗ってから乾燥した
蒸発後に残渣をMeOH/CHC13(1: 4 、 
1.2 m/ )にとかした。BuOAc (1,1m
l )を加え、この溶液を約1.2−に濃縮した。この
濃縮物を接電し、冷凍型中に放置して82W(42%)
の結晶生成物(Z/E=15/1 )をえた。
実施例13 1−シクロへキシルオキシカーボニルオキシエチル 7
−7/−ルー4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセト
アミド)−3−〔(Z)−1−プロペニルツー3−セフ
エム−4−カルボキフレート 実施例11の生成物(300岬)と90チ酢酸(6−)
との混合物を25℃で1時間攪拌した。この混合物を水
浴中で冷却し、攪拌しながら50 % NaHCO3水
溶液でpH4プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボ
キシレート実施例7の生成物(35F、53.7ミリモ
ル)と18−クラウン−6(4,Of、15ミリモル)
と粉砕に、C03(9,45F、  6.84ミリモル
)との乾燥DMF (330m/)中の混合物に、シク
ロヘキシル l−ヨードエチルカーボネート(412,
138ミリモル)をアルゴン雰囲気下O℃で滴下状に加
え、この混合物を2〜4℃で1時間攪拌した。この混合
物をエチルアセテート(1,5t)で希釈し、水でよく
洗った。有機層を分離し乾燥して減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカゲル(400F)のカラム上でクロマトグ
ラフ処理し、このカラムをn−ヘキサン/ジクロロメタ
ン(2:l〜0.1)で溶離した。所望の生成物を含む
留分な集めて減圧下で蒸発させ、27.3f(62%)
の生成物を無定形粉末としてえた。
IRI’max(nuj)crn−’ 1785.17
50,1670.1620<1’HNMR(80MHz
、 CDCIg )δ1.0−2.0 (16H,m、
 シクロヘキシル、2個のメチル)、3.3(2H,2
−H)、5.05(IH,d、J=5Hz、6−H)、
5.5−6.0 (4H,m、  ビニル−H,7−H
,NH2)、6.15 (IH,d、  J=12Hz
、  ビニル−H)、6.62(1B、  s、チアゾ
ール−H)、7.5(15H。
m、フェニル)。
実施例14 1−7クロヘキシルオキ7カーボニルオキシエチル 7
−ヒドロキフイミノアセトアミド)−3−〔(Z)−1
−プロペニル〕−3−セフェムー4−カルボキシレート
実施例13の生成物(62,7F、0.076モル)と
90チギ酸水溶液(110*/)との混合物を室温で1
時間攪拌した。この反応混合物をEtOAc (600
m1)および氷水(300s+/)で希釈し、下層を2
tに希釈し、分離し、水(500屑l×3)および塩水
で洗い、MgSO4上で乾燥してから減圧下で濃縮した
。残渣をトルエン(300d)にとかし、このl@液を
7リカゲル・カラム(Wakoge I C−200,
8009)の頂面に注意深く移した。このカラムをCH
,Ct、、0.5%、1.Oチ、1.5%、2.0%お
よび3.0チのMeOHを含むCH2C22で順次に溶
離した。TLC(5i02.5 % MeOH/ CH
2C22)上約0.12のRfを示す留分な集め、真空
濃縮して30.0f(68%)の所望生成物を無定形粉
末としてえた。TLC上Rf0.55を示す留分から出
発物質(&4F、14%)を回収した。
上記の無定形粉末(3tM)をメチルイソブチルケトン
(280d)Kとかし、この溶液を冷凍型中に一夜放置
した。無色結晶を濾過し、小量のMIBKで5℃で洗い
(冷却室中)、乾燥して+9.or(s6%)の結晶生
成物をえた。融点120〜123℃。Z/E比(HPL
C)15/1゜IRνmax(KBr)5+−1294
0,1760,1680,1615゜UVλmax(E
tOH)nm(ε)287(12,000)。
”HNMR(400MHz 、 DMSO−δ6 )δ
 1.2−1.8(IOH,m。
シクロヘキサン)、1.46 (3H,d、  J−5
Hz、  CH−CHs )、1.60 (3H,dd
、 J =2 & 8 Hz、 =CH−CH5)、2
.06(3H,s、 C0CHs)、3.53(IH,
brs、 2−H)、4.55 (IH,m、Vクロヘ
キサン)、5.20(IH,d、  J:4Hz、 6
−H)、5.70 (81H,d d、  J==4&
7Hz、  7−H)、6.08 (IH,d、  J
=11.Hz、  3−CH=)、6゜65(IH。
S、チアゾール)。
実施例15 実施例7の生成物(2,06F、3.16ミリモル)と
KzCOs (644岬、4.7ミリモル)と18−ク
ラウン−6(248111P、  0.94ミリモル)
とのDMF’(20d!>中の冷混合物忙、1−エトキ
シカーボニルオキシエチル・ヨーダイト(3,06f、
12.6ミリモル)を5℃において加え、この混合物を
アルゴン雰囲気下に同じ温度で30分間攪拌した。この
反応混合物を氷水中に入れEtOAcで抽出した。
抽出物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ処理し
、このカラムを1%MeOHを含有するCH2Cl2で
溶離した。
所望の生成物を含む留分を蒸発させて1.57F(65
%)の生成物をえた。
IRymax(KBr)cm−’ l 760 、16
85゜Wνma x (E t oH) n m (ε
)290(IL200)。
実施例16 セフエムー4−カルボキシレート 実施例15の生成物(1,55F、2.02ミリモル)
と90%ギ酸(3−)との混合物を室温で1時間攪拌し
、E tOAc−氷水で希釈した。この混合物を10℃
以下で30%NaOHによりpH3,5に調節した。有
機層を分離し、水で洗い、乾燥して減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ処理した
。このカラムをn−ヘキサン/EtOAcで溶離し、所
望生成物を含む留分な蒸発させて7124(67%)の
所望生成物をえた。
IRymax(KBr)cfn−’ 3325 、17
60 、1685゜αλrl’la x (E t O
H) n m(’ ) 286 (12700)。
”HNMR(DMSO−ds )δ 1.23(3H,
t、 J=8Hz。
CH20H3)、1.44(3H,d、J=6Hz、C
HCH3)、1.59(3H,dd、J=1&7Hz、
CH=CH−CH3)、3,55(2H,brs、 2
−H)、4.15 (2H,q、 J = Hz。
CH2CH3)、5.17(0,5Ph d、 J =
5Hz、 6−H)、5.24(0,5H,d、J=5
Hz、6−H)、5.4−5.8 (L H。
m、 3−CH=CH)、6.08 (IH,d、 J
 =11Hz、 CH=CH)、6.62(IH,s、
  )リアゾール)、6.71(IH,四CHCHa 
)、7.01 (2H,brs、 NH2)、9.40
(IH,d。
J=8Hz、C0NH)、11.20(lH,brs、
OH)。
実施例17 (5−メチル−2−オキソ−L3−ジオキソレン−4−
イボキシレート 実施例7の生成物(2,06?、3.16ミリモル)と
に2CO3(640■、9.4ミリモル)と18−クラ
ウン−6(24811F、0.94ミリモル)とのDM
F(20m/)中の冷混合物に、(5−メチル−2−オ
キソ−L3−ジオキソレン−4−イル)メチルクロライ
ドを5℃において加え、この混合物をアルゴン雰囲気下
に同じ温度で30分間攪拌した。この反応混合物を氷水
中に入れ、EtOAcで抽出した。この抽出物をシリカ
ゲルのカラム上でクロマトグラフ処理し、このカラムを
1%MeOHを含むCHCt3で溶離した。所望の生成
物を含む留分な蒸発させて2.11?(87%)の生成
物をえた。
IRνIna x (KB r )tyR”” 236
0 t 2340 + 1820 + 1785+16
80゜ Wλmax(EtOH)nm(g)294(13,10
0)。
1HNMRQ)MS O−d a )δ 1.56(3
H,dd、 J =2&8Hz。
CH3)% 2.15(3H,s、 CHa )、3.
52(2B、 brs。
2−H)、5.06 (2H,ABQ、 COO蜘)、
5.20(IH,d。
J=5Hz、 6−H)、5.50(IH,m、3−C
H=CH)、5.73(IH,dd、J=5&8Hz、
7−H)、6.01(IH。
d、  J==l I Hz、  3− CH=CH)
、6.65 (I H,s、チアゾール)、7.3(1
5H,S、  トリチル)。
実施例18 〔5−メチル−2−オキンーL3−ジオキンレンー4−
イシレート 実施例16の生成物10?、2.61ミリモル)と90
チギ酸(4mp)との混合物を室温で1時間攪拌し、E
tOAc−氷水で希釈した。この混合物を10℃以下に
冷却しながら30%Na OHでpH3,5に調節した
。有機層を分離し、水で洗って乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ処理
した。このカラムを1〜3%MeOHを含むCHCL3
で沼離し、所望の生成物を含む留分な蒸発させ、残渣を
MEKから結晶化させて807■(59%)の表記生成
物11をえた。融点121〜123℃。
IRI/max(KBr)crn 2360,2340
,1820,1770゜匠λmax(EtO■■)nm
(ε) 286(1a300)。
”HNMR(DMSO−d6)δ 1.55(3H,d
d、J=2&8Hz。
CH3)、2.15 (3H,s、 =C−CH3)、
3.55 (2H,brs。
2−H)、5.08 (2H,ABQ、 C00CH2
)、5.20(IH。
d、 J =5Hz、 6−H)、5.50 (I H
,m、 3− CH=CH−)、5.76(]、H,d
d、 J =5&8Hz、 7−H)、6.07(IH
d、J=11Hz、3−CH=CH)、6.62(IH
,s、チアゾール)、7.05(2H,brs、NH2
)、9.38(IH,d、  J=Hz、C0NH)。
実施例19 7−アミノ−3−ビニル−3−セフエム−4−カルボン
酸(3,2F、  14.2ミリモル)とBSA(11
,5m、56ミリモル)との乾燥CHz C1z (7
5td )中の混合物を10分間攪拌した。実施例3で
製造した活性エステル(8,78f、  15.6 ミ
IJモル)を上記の懸濁液に加え、混合物を室温で一夜
攪拌して褐色溶液をえた。この混合物を濃縮し、濃縮物
をEtOAc/THF (1: 1 )で希釈した。こ
の混合物を飽和NaCtffi液で洗浄し、乾燥および
濃縮した。残渣をシリカゲル(Wakogel C−2
00,1102)のカラム上でクロマトグラフ処理した
。このカラムを5チのMeOHを含むCH2Cl、で溶
離し、所望の生成物を含む留分を濃縮して6.3F(7
0%)の生成物をえた。
IRv   (KBr)>−”  3400.1770
.1730゜ax Wλmax(EtOH)nm(g) 290(1240
0)。
”HNMR(DMSO”da )δ 3.55(2H,
Abq、2−H)、5.13(IH,d、 J=5Hz
、 6−H)、5.1−5.8 (3H,m。
CH=CH(2)、5.72(IH,dd、J=5&8
Hz、7−H)、6.6(IH,s、チアゾール)、7
.3 (15)1.  s、  フェニル)、9.77
(IH,d、J=8Hz、C0NH)。
実施例20 一カルボキシレート 実施例19で製造した酸(2,Of、  3.16 ミ
I7モル)と18−クラウン−6(248岬、0.94
ミリモル)とK2CO2(644”F、  4.7ミリ
モル)との冷混合物に、1−エトキシカーポニルオキシ
ョーダイド(5,Or)を窒素雰囲気下に5℃において
加えた。この混合物を同じ温度で1時間攪拌し、EtO
Ac−氷水で希釈した。有機層を水で洗い、乾燥および
濃縮して残渣をカラム・シリカゲル(Silica g
e160,5(1)上でクロマトグラフ処理した。この
カラムを1%のMeOHを含むCH=CH2で溶離し、
所望の生成物を含む留分を濃縮して1.24f(53%
)の生成物をえた。
IRνmax(KBr)m−’ 1780.1760.
1680゜”HNMR(DMSO−da )δ 1.2
4(3H,t、 J=3)1z。
CH2C旦3)、1.45(3H,d、J=6Hz、C
HC旦3)、3.62(2H,ABq、2−H)、4.
15 (2H,q、 J=8Hz。
CH20H3)、5.18(IH,d、 J=5Hz、
 6−H)、5.l−5,8(3H,m、 CH−CH
z )、5.8(IH,dd、J=5&8Hz、  7
−H)、6.b (i H,S、チアゾール)、6.7
3 (IH。
m4 CH−CH3)、7.3 (15H,s、 フェ
ニル)、9.40(IH。
d、J=8Hz、C0NH)。
実施例21 (2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ
イルボキシレート 実M例20の上記セフェムエステル(1,21F、  
1.60ミリモル)と90%ギ酸(2,4d)との混合
物を室温で1時間攪拌し、gtOAc−氷水で希釈した
。有機層を分離し、水で洗って乾燥してから減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ
処理し、七〇カラムを3チのMe OHを含むクロロホ
ルムでi@離した。所望の生成物を含む留分を濃縮した
。残渣をEtOAcから結晶化させて610q(74%
)の表記化合物12をえた。融点133〜135℃。
IRνmax(KBr)m−’ 3300 、1790
 、1760 、1670゜膠λmax(EtOH)n
m(ε)224.(12,700)、292(18,1
00)。
1HNMR(DMSO−do )δ 1.24(3H,
t、 J=3H2゜CH,CH3)、1.46(3H,
d、 J=6Hz、 CHC旦3)、3.73(2H,
ABQ、2−H)、4.15 (2H,Q、 J=8H
z。
CH,CH3)、5.15 (0,5H,d、 J=5
H2,6−H)、5.22(0,5H,d、 J=5H
z、 6−H)a 5.1−5.8 (3H,m−CH
=CH2)、5.76(0,5H,dd、J=5&8H
z、7−H)、5.83(0,5H,dd、J=5&8
Hz、7−H)、6.6(IH。
S、チアゾール)、6.79(IH,m、CH−CH3
)、700(2H,brs、NH2)、9.40 (I
H,d、 J =8Hz。
C0NH)、11.25(IH,s、OH)。
分析CIIH21N5011S2 ・1 /4 H2O
:計算値: C44,22,H4,14,Nl 3.6
9. S 12.43゜実測値:C44,21,H4,
08,N13.64,812.21゜実施例22 ル)メチル 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−3−ビニル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト実施例19の生成物(2,(1,3,16ミリモル)
とKzCOs (644”?−4,7ミリモル)と18
−クラウン−6(24811ILi、  0.44ミリ
モル)とのDMF (20m)中の攪拌混合物に、(5
−メチル−2−オキソ−L3−ジオキル/−4−イル)
メチルブロマイド(1,81?、  9.4ミリモル)
を5℃において加え、この混合物を同じ温度で1時間攪
拌した。この混合物をAt0Acで希釈し、水で洗い、
乾燥して真空濃縮した。残渣をシリカゲル(soy)の
カラム上でクロマトグラフ処理した。このカラムをCH
Ct〆MeOH(2%)で溶離し、所望の生成物を含む
留分な真空蒸発させて1.62f(69%)の生成物を
えた。融点134〜137℃。
IRνmax(KBr)eyn−” 2360 、23
40 、1820 、1780゜1730゜ 匠λmax(EtOH)nm(ε)257(17,70
0)、285(12,500)。
”HNMR(DMSO−d、 )δ 2.15 (3H
,s、 CH3)、3.58(2H,ABq、2−H)
、5.1(2H,s、4−CHI)、5.2(IH,d
、J=5Hz、6−H)、5.1−5.8 (LH,m
、 CH=CH2)、5.8(LH,dd、?−H)、
6.6(1)1.S、チアゾール)、7.3 (15H
,s、 フェニル)、9.51(IH,d、J=8Hz
、C0NH)。
実施例23 ビニル−3−セフエム−4−カルボキシレート実施例2
2で製造したエステル(1,5C1,2ミリモル)と9
0%ギ酸(3d)との混合物を室温で1時間攪拌した。
この反応混合物をEtOAc−氷水で希釈し、NaOH
水浴液でpH3,5Kag節した。有機層を分離し、水
で洗い、乾燥して減圧下で蒸発させた。残渣をMEKか
ら精品化させて679■(67%)の結晶生成物(13
)をえた。融点136〜139℃。
IRνmax(KBr)cIn−’ 2360 、23
40 、1825 、1775゜1730゜ ■λma x (E t OH) n In(ε)29
4(1a600)。
1HNMR(DMSO−d、 )δ 2.18 (3H
,s、 CH3)、3674(2H,ABQ、2−H)
、5.17(2H,s、4−CH2)、5.20(IH
,d、J=5Hz、6−H)、5.1−5.7(3H,
m。
CH=CH,)、5.8(IH,dd、 J =5&8
Hz、 7−H)、6.65(IH,s、チアゾール)
、9.43 (I H,d、  J=8Hz。
C0NH)。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔R^2は水素であり、R^3は水素またはメチルであ
    り、R^4は生理学的に加水分解しうるエステル基であ
    る〕をもつ生理学的に加水分解しうるエステルの製造法
    であつて、(1)R^4が水素であり、R^2がセフア
    ロスポリン化合物の合成に常用される型のO−保護基で
    あり、そしてR^3が上記定義のとおりである式 I の
    O−保護酸を用意し;(2)上記R^4の生理学的に加
    水分解しうるエステル基を導入し;そして (3)上記R^2のO−保護基を水素で置換する;こと
    から成ることを特徴とする方法。2、工程(1)におい
    て式 I のO−保護酸が式II▲数式、化学式、表等があ
    ります▼(II) 〔R^3は請求項1に記載のとおりである〕の7−アミ
    ノセフアロスポリン中間体を式III ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔R^2はセフアロスポリン化合物の合成に常用される
    型のO−保護基であり、AEはカルボキシルアシル基に
    よるアミノ化合物のアシル化を促進するために有機合成
    において常用される型のアシル化活性エステル基である
    〕のO−保護活性エステルによりN−アシル化すること
    によつて得られる請求項1記載の方法。 3、AEが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式、化
    学式、表等があります▼ から成る群からえらばれる請求項2記載の方法。 4、AEが▲数式、化学式、表等があります▼である請
    求項2記載の方法。 5、式IIIのO−保護活性エステルがベンゾトリアゾー
    ル−1−イル2−〔(Z)−2−アミノチアゾール−4
    −イル〕−2−トリチルオキシイミノアセテートである
    請求項2記載の方法。 6、2−〔(Z)−2−アミノチアゾール−4−イル〕
    −2−(R^2O−イミノ)酢酸(R^2はセフアロス
    ポリン化合物の合成に常用される型のO−保護基である
    )の製造法であつて、 1モル割合の水素化ナトリウムの存在下で、それぞれ1
    モル割合のC_1〜C_4アルキル2−〔(Z)−2−
    アミノチアゾール−4−イル〕−2−ヒドロキシイミノ
    アセテートおよびR^2ハライド〔該ハライドはクロロ
    、ブロモまたはヨードである〕を無水の不活性液体反応
    媒質中で室温において反応させ; このようにして生成したC_1〜C_4アルキル2−〔
    (Z)−2−アミノチアゾール−4−イル〕−2−(R
    ^2O−イミノ)アセテートを50%水性ジオキサン中
    3モル割合の水酸化ナトリウムによる還流温度での処理
    によつて対応する2−〔(Z)−2−アミノチアゾール
    −4−イル〕−2−(R^2O−イミノ)酢酸を生成さ
    せ、そして所望の酸を回収する;ことから成ることを特
    徴とする方法。 7、R^2がトリチルである請求項6記載の方法。 8、R^2が(p−アニシル)ジフエニルメチルである
    請求項6記載の方法。 9、式V ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔R^1はセフアロスポリン化合物の合成に常用される
    型のO−保護基である〕をもつカルボン酸、そのC_1
    〜C_4アルキルエステル、およびそのアシル化活性エ
    ステル。 10、エチル2−〔(Z)−2−アミノチアゾール−4
    −イル〕−2−トリチルオキシイミノアセテートである
    請求項9記載の化合物。 11、2−〔(Z)−2−アミノチアゾール−4−イル
    〕−2−トリチロキシイミノ酢酸である請求項9記載の
    化合物。 12、ベンゾトリアゾール−1−イル2−〔(Z)−2
    −アミノチアゾール−4−イル〕−2−トリチルオキシ
    イミノアセテートである請求項9記載の化合物。 13、エチル2−〔(Z)−2−アミノチアゾール−4
    −イル〕−2−(p−アニシル)ジフェニルメトキシイ
    ミノアセテートである請求項9記載の化合物。 14、2−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4
    −イル)−2−(p−アニシル)ジフェニルメトキシイ
    ミノ酢酸である請求項9記載の化合物。 15、ベンゾトリアゾール−1−イル2−〔(Z)−2
    −(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(p−ア
    ニシル)ジフエニルメトキシイミノアセテートである請
    求項9記載の化合物。 16、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔R^2はセフアロスポリン化合物の合成に常用される
    型のO−保護基であり、R^3は水素またはメチルであ
    る〕をもつカルボン酸およびその生理学的に加水分解し
    うるエステル。 17、R^2がトリチルであり、R^3がメチルである
    請求項16記載のカルボン酸。 18、R^2が(p−アニシル)ジフエニルメチルであ
    り、R^3がメチルである請求項16記載のカルボン酸
    。 19、7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4
    −イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−
    3−〔(Z)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−
    カルボン酸である請求項16記載の酸、またはその生理
    学的に加水分解しうるエステル。 20、請求項19記載の1−アセトキシエチルエステル
    。 21、請求項19記載の1−シクロヘキシルオキシカー
    ボニルオキシエチルエステル。 22、請求項19記載の1−エトキシカーボニルオキシ
    エチルエステル。 23、請求項19記載の(5−メチル−2−オキソ−1
    ,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル。 24、7−〔(Z)−2−(2−アミノトリアゾール−
    4−イル)−2−トリチルオキシアセトアミド〕−3−
    ビニル−3−セフエム−4−カルボン酸である請求項1
    6記載のカルボン酸およびその生理学的に加水分解しう
    るエステル。 25、請求項24に記載の1−エトキシカーボニルオキ
    シエチルエステル。 26、請求項24記載の(5−メチル−2−オキソ−1
    ,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル。 27、R^2がトリチルまたは(p−アニシル)ジフェ
    ニルメチルである請求項2記載の方法。
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