JPH0273090A

JPH0273090A - セフェムプロドラッグエステルの新規製造法

Info

Publication number: JPH0273090A
Application number: JP1215140A
Authority: JP
Inventors: Hajime Kamachi; 蒲地　一; Takaaki Okita; 高明沖田; Satsuki Okuyama; 奥山　さつき; Takayuki Naito; 隆之内藤
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1988-08-23
Filing date: 1989-08-23
Publication date: 1990-03-13
Anticipated expiration: 2010-10-04
Also published as: EP0355821A3; US4935508A; JPH07179445A; JPH0791304B2; EP0355821A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は７位に追加の複素環をもつセフェム化合物の合
成に関する。

〔発明の背景と従来の技術〕

米国特許第４，７０８，９５５号（発明者飯村ら：１９
８７年１１月２４日特許）は下記の式！忙示す型のエス
テルの製造に関する。

〔Ｒ１はＨであり　Ｒ３はメチルであり、そしてＲ４は
生理学的に加水分解しうるエステル基である。〕本発明
はＲ２がＨであり、ＲｓがＨまたはＣＨ３であり、そし
てＲ４が生理学的に加水分解しうるエステル基である式
１のエステルの改良製造法に関する。上記米国特許第４
７０ａ９５５号の明細書全体を引用によってここに（み
入れる。Ｒ２およびＲ３がＨである式■のエステルの製
造は特開昭５９−１１６２９１号（昭和５９年７月１５
日公開）に記載されている。

米国特許第４７０ａ９５５号および特開昭５９−１１６
２９１号の方法はＲ２およびＲ４がＨである式１の酸の
合成、および所望の生理学的に加水分解しうるエステル
基Ｒ’　Ｋよるそのエステル化を包含する。この方法は
商業的規模の開発には適していない。クロマトグラフに
よる精製が必要であり且つ収率が低いからである。

本発明者は上記のエステル化法における低収率と精製の
困難性の１つの理由はオキシイミノ−〇−置換副生物す
なわちＲ２がアシル置換基である副生物の形成であるこ
とを発見した。かくて、オキシイミノ−〇−保護中間体
のエステル化を思いつき、そして好適な中間体が利用し
つるか否かを確かめるために従来技術の試験を行なった
。

上記米国特許筒４７０８．９５５号は式■のＮ、Ｏ−ジ
保護中間体を提供している。

［ＲＪは１−プロペニルであり　Ｂ２およびＢＳはそれ
ぞれ０−およびＮ−保護基たとえばトリチル基であり、
Ｒ４は保護エステル基である。〕本発明者の更なる発見はＲ５（）　ＩＪチル基）の除去
は容易でなく、そして式■の中間体を介する式ｉの前駆
薬剤エステルの合成における貧弱な全収率には別の理由
があるという発見である。所望のＲ４（生理学的に加水
分解しうるエステル基）の存在下でのその選択的除去は
それ故この場合には容易であるとは考えられなかったが
、Ｒ４エステル基の存在下でのＲ２およびＢＳ　（式■
）保護基の選択的除去を含む類似の方法が報告された。

そのようなことはＲ１がメチルであり　Ｒ２およびＨａ
がトリチルであり、そしてＲ４がピパロイルオキシメチ
ルである式■の化合物に関して特開昭５６−８３９１号
（昭和５６年１月２８日公開）に示されており、Ｒ１が
−５ＣＨｓまたは一８Ｃ２Ｈ５でありＲ２およびＲ３が
トリチルであり、そしてＲ４がピバロイルオキシメチル
または１−エトキシカーボニルオキシエチルである式■
の化合物に関して特開昭５９−６５０９５号（昭和５９
年４月１３日公開）Ｋ示されている。

Ｒ２およびＲ３がＨであり　Ｒ４が生理学的に加水分解
しうるエステル基である式Ｉのエステルを製造するのく
使用する別の方法は、２−オキシイミノ−４−ブロモア
セトアミドセファロスポリン誘導体を製造し、そしてこ
れを次の反応式によりチオ尿素と反応させることＫよっ
てアミノチアゾールに転化することを包含する。

上記の反応式は％開昭５９−８９６８９号（昭和５９年
５月２３日公開）に記載されている。

Ｒ１がアセトキシメチル基であり　Ｂ２．　　Ｒ４およ
びＲ５が保護基である弐■のセファロスポリンエステル
を段階的な加水分解により脱保護して〇−保護酸（Ｒ４
およびＲ１１がＨであり、Ｒｚがトリチルであり　Ｒ１
がアセトキシメチルである式■の化合物）を得ることは
米国特許第４１９ｆｉ２０５号（１９８１年４月１日特
許）に記載されている。該米国特許の第４５欄２５〜３
３行参照。然し、前駆薬剤エステルは該米国特許の主題
ではなく、上記の酸をエステル化する試みは記載されて
いない。

Ｒ３がメチルである式■の３−置換−セフ−３−エム−
４−カルボン酸の７−アミン基を８２がメチルでありＡ
Ｅがベンゾチアゾール−１−イルである式■の化合物に
よってアシル化することは米国特許筒４７１４．７６０
号（発明者プランデイジエら：１９８７年１２月２２日
特許；第９欄４行）に記載されている。このＲ２（メチ
ル）基は当業技術において保護基とはみなされていない
。それは容易に導入される基ではな（容易に除去される
基でもないからである。

Ｒ２が容易に除去しうる保護基である式ｍのアシル化活
性エステルを七ファロスポリン抗生物質の合成に使用す
る実例は従来技術には存在しない。

プカートらはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３４．２２３３
　（１９７８）に、エチル　２−　（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセテートと
１モル割合のトリチルクロライドとのトリエチルアミン
存在下での反応が選択的にＮ−４リチル生成物を生ずる
ことを報告した。２モル割合のトリチルクロライドはＮ
、Ｏ−ジトリチル生成物を生ずる。

〔発明の詳細な記述〕

本発明はＲ２が水素であり　Ｒ３が水素またはメチルで
あり、セしてＲ４が生理学的に加水分解しうるエステル
基である式１のエステルの合成法を提供するものであり
、その方法はＲ２がセファロスポリン化合物の合成に常
用される型の〇−保膿基である式Ｉの中間体のエステル
化およびその後の常法による該〇−保護基の除去から成
る。これはＲ２およびＲ４が水素である式■の酸自体を
エステル化するか、または式■のＮ−０−ジ保護中間体
を使用する従来技術の方法とは判然と区別されるべきで
ある。

生理学的に加水分解しうるエステルは摂取または注射後
に加水分解して最も活性な形体であるカルボン酸形体の
抗生物質を与えるエステルである。これらのエステルは
経口投与するのが好ましい。消化酵素の影響下で加水分
解が迅速に起るからである。非経口投与はエステルの加
水分解が血液の流れまたは他の体組織の中で起る場合に
適当である。

好ａｆｘエステルはピバロイルオキシメチル、１−ヒバ
ロイルオキシエチル、３−フタリジル、ｐ−グリシルオ
キシベンゾイルオキシメチル、および後述の実施例に記
載の他のエステルである。

本発明の完成の障害は　Ｒ２がセファロスポリン化合物
の合成に常用される型の〇−保護基でありＡＥがカルボ
キシルアシル基によるアミノ化合物のアシル化を促進す
るために有機合成に常用される型のアシル化活性エステ
ル基である上記の弐■の七ノー〇−保護アシル化剤につ
いて従来技術に記述が欠けることであった。弐■のこれ
らの中間体は式Ｈの中間体と反応してＲ２が〇−保護基
でありＲ４が水素である式Ｉの中間体を生成する。

本発明者はエチル２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセテートのヒドロキシイ
ミノ基の選択的な保護エステル化は等モル量のトリフェ
ニルメチルクロライドとエチル２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセテートと
の反応に塩基として水素化ナトリウムを使用するときに
起るということを発見した。これは選択的なＮ−置換が
等モル量のこれらの試剤をトリエチルアミンの存在下で
反応させるときに起るとする上記Ｂｏｕｃｏｒ　ｔらの
教示に反している。

トリチル基の他に他のＲ２基（〇−保護基）を使用する
こともできる。セファロスポリン化合物の合成に常用さ
れる基が意図される。このような基は容易に入手しうる
試剤によって導入される且つ温和な又は室温の条件下で
の簡単な反応によって、たとえば加水分解または加水素
分解によって所望の場合に容易に除去しうる基である。

好適な０−保護剤の例はトリチルの他に％（１）−アニ
シル）−ジフェニルメチル、メトキシメチル、２−メト
キシエトキシメチル、１−メトキシ−１−メチルエチル
、第３級ブチルジメチルシリルなとである。

Ｒ２がセファロスポリン化合物の合成に常用される型の
〇−保護基である式Ｖの酸およびその低級アルキルおよ
びアシル化活性エステル類は新規化合物であり、本発明
の一部と考えられる。

式■の酸の低級アルキル基は１〜４個の炭素原子をもつ
。

アシル化活性エステルはアミノ化合物のアシル化剤の性
質を生成エステルの生成に適合させる動き易いエステル
基を含むエステルである。このようなエステルは有機合
成において周知であり、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールのエステル、その環置換鍔導体、１−ヒドロキシサ
クシニミドおよびその誘導体、たとえばビシクロ［２−
２−１）ヘプト−５〜エン−２，３−ジカルボン酸ｌ−
ヒドロキシイミド、ｐ−ジニトロフェニル、２．４−シ
ニ）ｏフェニルナトカ包含される。アシル化活性エステ
ルはＡＥなる符号で呼ぶ。

Ｒ３がＨまたはＣＨ，である式Ｈの７−アミノ−３−置
換セフ−３−エムー４−カルポル酸の式ｍの活性エステ
ルによるアシル化は周知の方法で行なわれて　Ｂ２が上
記の型の〇−保護基であり　Ｂ３がＨまたはＣＨ，であ
り　Ｒ４がＨである式Ｉのモノー〇−保譲セ７アロスポ
リンを与える。

式Ｈの試剤の７−アミン基を通常のシリル化剤たとえば
トリメチルシリルクロライド、トリメチルシリルブロマ
イド、ビス−トリメチルシリルアセトアミドなどで処理
することによつ【まずシリル化するのが好ましい。これ
を達成するために、式Ｈの試剤を適当な非プロトン溶媒
たとえばメチレンクロライドまたはテトラヒドロフラン
に溶解させ、シリル化剤で処理し、次いで式■の活性エ
ステルをこれに加える。シリル比相は酸スカベンジヤー
としてのトリエチルアミンの存在下で行なわれる。シリ
ル化は約１０℃の温度で行なわれ、アシル化は活性エス
テルによって室温で行なわれる。好ましい溶媒はテトラ
ヒドロフランであり、好ましいシリル化剤はトリメチル
シリルクロライドである。これらの条件は９６％の純度
をもつ所望生成物の定量的収率な与える。

エステル化も通常の方法で行なうことができる。たとえ
ば、ｌ−アセトキシエチルブロマイドは炭酸カリウムの
存在下に溶媒としてのジメチルホルムアミド中で所望の
１−アセトキシエチルエステルを８０％の純度で９０％
の収率で与える。

０−トリチル基の除去による脱保護は好ましくは９０％
ギ酸または９０％酢酸を使用する加水分解によって行な
われる。トリフルオロ酢酸を使用することもできる。

本発明の方法は良好な収率および中間体または最終生成
物のクロマトグラフ精製を無くす点において米国特許第
４７０８．９５５号および特開昭５９−１１６２９１号
忙よって代表されるような従来技術よりもすぐれた利点
をもつ。

次の表は後述の実施例に示すような本発明による種々の
前駆薬剤エステルの収率の情報を同じ化合物の製造に利
用される米国特許第４７０ａ９５５号の方法による収率
との比較において示すものである。

式Ｉの化合物の収率の比較 υ 〔実施例〕以下の実施例に使用する略号の意味は次のとおりである
。

Ｔ）ＩＦ　　　　テトラヒドロ７ランｒｉｔｙｌＯＢＴＣＣｔＯＡｃＭＳＯ１／３４ＭＦｕＯＡｃＰＬＣＥＡＭＳＣＩｅＯＨＬＣＩ　ＢＫトリフェニルメチルｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールジシクロへキシルカルボジイミドエチルアセテートジメチルスルホキシド７−７ミノー３−〔（Ｚ）　−１−プロペニルシー３−
セフエム−４−カルボン酸ジメヂルホルムアミドｎ−ブチルアセテート高性能液体クロマトグラフトリエチルアミントリメチルシリルクロライドメタノール薄層クロマトグラフメチルイソブチルケトンＥＫメチルエチルケトンＳＡビス−トリメチルシリルアセトアミド実施例１水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１３．２Ｐ。

０．３３モル）を少しづつ、乾燥ＴＨＦ（１ｔ）中のエ
チル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノアセテート（６４，５Ｆ、　　０．３モ
ル）の冷混合物に激しく攪拌しながら加え、この混合物
を室温で０．５時間攪拌した。この混合物に乾燥ｒａｐ
（ｏ、２ｚ）中のトリチルクロライド（９２，Ｏｆ、０
．３３モル）溶液を冷却および攪拌しながら加えた。こ
の混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。

残渣にクロロホルム（１ｔ）を加え、この混合物を水で
洗った。不溶物を濾過し、ｐ液の有機層を分離した。不
溶物を再びクロロホルム（３００ｍ）とメタノール（５
０＊／）との混合物で１０分間音波振動を行ないその後
ＫＦ遇することによって抽出した。この抽出物を分離し
た有機層と一緒にして減圧下で蒸発させた。残渣をトル
エンＣ０，３１）を用いてすりつぶして生成物を無色プ
リズムとして結晶化させ、これを濾過によって集め、小
量のトルエンで洗い、真空乾燥した。戸液を蒸発させ、
トルエンで処理して１９．２Ｆの第２の収穫物をえた。

合計収量１１０．４Ｆ（８０％）。融点１８１〜１８３
℃。

ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）ｃＷＨ−１３４５０，１７３５
，１６２０゜”ＨＮＭＲ（６０ＦｉＯ（ｚ、　ＣＤ０１
３　）δ　１．３０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

ＣＨ３）、４．３７　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈ１，ＣＨ
２）、５．９３（２Ｈ。

Ｓｅ　ＮＨ＊　）、６．４２　（Ｉ　Ｈ，ｓ、チアゾー
ル−Ｈ）、７．３（１５Ｈ。

Ｓ、フェニル）。

分析ＣｕＨｕＮｓＯｓＳ　０．６　（ＣＨＣｌ５　）　
ｅ計算値：Ｃ６０，３８，Ｈ４，５０，Ｈ７，９４，Ｓ
６．０６゜実測値：Ｃ６０，６８，Ｈ４，３８，Ｈ７，
９５，Ｓ６．１０゜実施例２実施例１で製したエステル（１ｏ７．４ｒ、０．２３４
モル）と水酸化ナトリウム（２８，１１，０，７モル）
との５０％水性ジオキサン（ｏ、ｓｇ中の混合物を還流
下に１．５時間加熱した。冷却後Ｋ、この混合物をエチ
ルアセテート（ｌｔ）と混合し、濃塩酸（５８ｍ／）で
ｐＨ４に酸性化し、振盪した。有機層を分離し、水（ｌ
ｔ）で洗った。水性層を捨て、有機層を再び水（３ｔ）
で洗った。洗浄中、生成物が無色プリズムとして結晶化
したのでこれを濾過によって集めた。

生成物を水（０，２１）およびエチルアセテ−）（０，
２ｔ）で順次に洗い、５酸化リン上で真空乾燥した。収
量８０．２？（８０％）、融点１７９〜１８２℃。

ＩＲνｍ３ｘ（ＫＢｒ）ｃｒＲ−’　３４５０　、１７
１０　、１６１０　、１５３５゜”ＨＮＭＲ（６０ＭＨ
ｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　）δ６．８０　（ＩＨ，ｓ、
チアゾール−Ｈ）、＆３０（１５Ｈ，ｓ、　　フェニル
−Ｈ）。

分析ＣｌＩ４　Ｈ１９Ｎ３０３　Ｓ・３　／　４　Ｈ２
Ｏａ計算値：Ｃ６５，０？、Ｈ４，６６、Ｈ９，４９，
Ｓ７．２４゜実測値：Ｃ６４，９９，Ｈ４，６０，Ｈ９
，２２，Ｓ７．０６゜実施例３テート実施例２によって製造した２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（１４３
，６ｆ、０．３３モル）と１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢＴ）−水和物（５５，５Ｆ、　　０．３
６モル）とのテトラヒドロフラン（３，２１）中の攪拌
溶液にジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（７
４，８Ｆ、０．３６モル）を加えた。この混合物を室温
で１時間攪拌し、濾過した。ｐ液を約５００　ｍｌの容
量に濃縮し、イソプロピルエーテル（６０Ｍ）をこのａ
細物に加えて生成物を結晶固体として沈殿させ、この沈
殿を濾過によって集めてイソプロピルエーテルで洗い、
乾燥して表記化合物１８４．１４（１００％）を得た。

融点１８６〜１９０℃。

ＩＲ’ｍａｘ　（ＫＢ　ｒ　）ｃｒｎ−’　　１８１５
　＊　１６２０　＋　１５４０゜”ＨＮＭＲ（６０ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ７．０−８．５（芳香族。

１９Ｈ）。

実施例４一ト乾燥ＴＨＦ（３３ｍ／）中のｘｆル　（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセテート（Ｚ１５Ｓ’、１０ミリモル）の冷却懸濁
液ＫＮａＨ（６０％、４５０Ｉｖ、１１．３ミリモル）
を加え、この混合物を室温で４０分間攪拌した。この混
合物を水浴中で冷却し、懸濁液ＫＴＨＦ　（７ｍ）中の
（ｐ−フェニル）ジフェニルメチルクロライド（３，４
０ｆ、　　１１．０ミリモル）を加えた。この混合物を
室温で１時間攪拌し、蒸発させた。残渣に水（ｉ　ｏ−
）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ　（２０ｍ）で抽出
した。抽出物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンにと
かした。不溶物を濾過して除き、Ｆ液を減圧下で蒸発さ
せた。エーテル−〇−ヘキサンーＥｔＯＡｃからの残渣
の結晶化により３．４４ｔ（７１％）の表記化合物をえ
た。融点１８８〜１９１℃。

ＩＲ’ｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−”　３４４０，３１００
，１７４０，１６２０゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ３　）δ
　１．２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

ＣＨｌ）、３．７５（３Ｈ，Ｓ、　０ＣＨ３）、４．３
５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、　ＣＨ２）、５．９３　（
２Ｈ，ｓ、　ＮＨｚ　）、６．４２（ＩＨ，ｓ。

チアゾール−Ｈ）、６．７５（２８，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ
、フェニル）、７．２０　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ−１０Ｈ
ｚ、フェニル）、７．２５（ＩＯＨ。

Ｓ、フェニル）。

分析Ｃ２フＨ重５　Ｎ３　ｏ、　Ｓ　：計算値：Ｃ６６
，５１，Ｎ５．１７．Ｎ８．６２．Ｓ６．５８゜実測値
：Ｃ６６，８４，Ｎ５．３３．Ｎ８．４８．Ｓ６．５１
゜実施例５加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ　（３０ｍ／）を加え、
この混合物を希ＨＣＩでｐＨ４に酸性化した。この混合
物を水（３０ｄＸ３）で洗った。この洗浄中に、所望の
生成物が有機層中に沈殿した。生成物を濾過によって集
めて乾燥した。収量１．８０ｒ（６０％）、融点１６４
℃（徐々に分解）。

ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）ｃ！Ｒ−”　３４００　、３２
８０　、　ｌ　６７０　、１６１０゜１５１０゜ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　ａ　　３．７０　（３Ｈ，ｓ
、　ＯＣＨ３）、６．６５（ＩＨ，ｓ、チアゾール−Ｈ
）、６．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

フェニル）、７．０５−７．３０（１２Ｈ，フェニル）
。

実施例６実施例４で製造したエステル（３，２（１，６，５６ミ
！Ｊモル）とＮａＯＨ（７８８１１９，１９，７ミリモ
ル）とのジオキサ／／水（１：ｌ、２３ｍ）中の混合物
を還流下で４０分間実施例５で製造した酸（１，６７Ｆ
、３．６３１モル）とＨＯＢＴ−水和物（６１２１Ｍ１
．　４．００ミリモル）とのＴＨＦ（３７ｍｌ）中の混
合物にＤＣＣ（８２４１１１Ｐ、４．００ミリモル）を
加え、この混合物を室温で１時間攪拌してから濾過した
。Ｆ液を濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルと共にす
りつぶして１．５０ｆ（７１％）の所望の生成物を無定
形粉末としてえた。融点１６７〜１６９℃。

ＩＲ’ｍａｘ（ＫＢｒ）ＣＭ−’　３４６０　、３０７
０　、１８２０　、１６２０゜１５４０゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔ３＋　ＤＭＳＯ）δ　３．８０　
（３Ｈ，ｓ、　ＯＭｅ　）、６．８０（ＩＨ，ｓ、チア
ゾール−Ｈ）、６．８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、フ
ェニル）、７．０３　（２Ｈ，ｓ、　ＮＨｚ　）、７．
２−７．５（１６Ｈ，フェニル）。

実施例７１−プロペニルクー３−セフエム−４−カルボン酸乾燥
ＴＨＦ（９６０ｍｌ）中の７−アミノ−３−〔（Ｚ）　
−１−７’ロベニル）−３−セフエム−４−１ルボン酸
（１／ａ４）（４ｓ、ｔｒ、２００ミリモル）にトリエ
チルアミン（４４，６ｔ、４４１ミリモル）を加えた。

トリメチルシリルクロライド（５４，６Ｆ、５０３ミリ
モル）を上記の冷混合物に５分間かけて滴下状に加えた
。この混合物を室温で３０分間攪拌してから約ｌＯ℃に
再び冷却した。この混合物ＫＤＭＦ’（４００ｍ）中の
ベンゾトリアゾール−１−イル　２−　〔（Ｚ）　−２
−アミノチアゾール−４−イルツー２−トリチルオキシ
イミノアセテート〔実施例３の生成物〕（１０９，５Ｆ
、２００１モル）の溶液を２分間かけて加えた。この混
合物を室温で一夜攪拌してから減圧下で濃縮してＴＨＦ
の大部分を除去した。この濃縮物を氷水（５ｔ）中に激
しく攪拌しながら入れて所望の生成物を分離させ、これ
を濾過によって集めて２ｔの水で洗い、真空乾燥した。

収量ｘ３ｔｐ（ｌｏｏ％）、純度９６％。

ＩＲｖｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１１７８２，１６８４，
１６１７゜聞λｍａｘ（ＥｔＯＨ）ｎｍ（ε）　２９０
（１４７００）。

”ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　１．７
５（３Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝１＆７Ｈｚ、ＣＨ−ＣＨ３）、３．５５（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、２−Ｈ）、５．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６
−Ｈ）、５．７２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５＆９Ｈｚ、？−Ｈ）、６．６０（ＩＨ，ｓ、チア
ゾール）、７．０−７．５（１５Ｈ，ｂｒｓ、Ｐｈ）。

実施例８実施例７の生成物Ｃ３４，４ｔ、５２．．８ミ’）モル
）と粉砕ＫｚＣＯｓ　（７，２４？　、　　５２．８ミ
リモル）との乾燥ＤＭＦ（３４４ｍ／）中の冷溶液に１
−アセトキシエチルブロマイド（ｘｙ、６４ｒ、１０５
．６ミリモル）をアルゴン雰囲気中０℃で加え、この混
合物を約５℃で６５分間攪拌した。この反応混合物を氷
水（１７２０ｍ／）に攪拌しながら入れ、ＮａＨＣＯｇ
　ｆＪ液でｐＨ７Ｋ調節し、３０分間攪拌した。生成す
る沈殿を集め、水、（１００ｍｇ）で洗い、乾燥して３
７．６１２の所望生成物（収率９７％、純度８０％）を
無定形粉末としてえた。

ＩＲｖ　　　（ＫＢｒ）ｍ−’　　１７８０，１７６０
，１６８０゜ａｘＵＶλ　　（ＥｔＯＨ）　ｎｍ（ε）　２８９（１３６
００）。

ａｘ ’ＨＮＭＲ（８０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３　）δ　１．５２
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨ−ＣＩ（３）、１．
６３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、　＝ＣＨ−ＣＨ３）
、２．０５　（３Ｈ，ｓ、　ＣＯＣＨ３）、３．２８　
（２Ｈ，ＡＢｑ。

２−Ｈ）、５．０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝５Ｈｚ、　
６−Ｈ）、６．６１（ＩＨ，ｓ、チアゾール）、７．０
−７．５（１５Ｈ，ｂｒｓ、芳香放入この無定形生成物
の５２をシリカゲル（キーゼルゲル６０．１００ｒ）の
カラムでクロマトグラフ処理した。このカラムをＣＨ，
Ｃ１，で次Ｋ　１　％　ＭｅＯＨ含ＯＨＨ２Ｃｌ、で清
除した。生成物を含む留分を蒸発させて２．２３Ｆの生
成物を再び無定形粉末としてえた。このものをベンゼン
／シクロヘキサンから再結晶させて１．６０ｆ（３２％
）の結晶生成物をえた。融点１３６〜１３８℃。

分析ＣｓｍＨｓｓＮｓＯｔＳ＊　・１／２　ＨｚＯ：計
算値：Ｃ６１，１１，Ｈ４，８６，Ｈ９，３８，Ｓ＆５
９゜実測値：Ｃ６０，９６，Ｈ４，７３，Ｈ９，３７，
８ＥＬ４６゜実施例９一カルボキシレート実施例８の無定形生成物（１，Ｏｆ）を９０％ギ酸（３
−）中で２５℃において５０分間攪拌した。反応混合物
を濾過し、ＰＦ［を氷水（４０ｍ）に入れ、その混合物
を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ４に調節した。ＥｔＯＡ
ｃ　（４０ｍ）を混合なしに加えて２相系を与え、水層
を激しく攪拌しなからＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ６に調
節した。有機層を分離し、水で洗い、Ｍｇ５Ｏｉ上で乾
燥した。木炭（１００■）を加え、混合物を濾過し、ｐ
液を減圧下に蒸発させた。残渣（Ｚ／Ｅ＝８／１　）を
ＢｕＯＡｃ　（３ａ！　）で希釈し、４ｍ１ＶＣ濃縮し
て接種した。この溶液から３４４ｗｑ（５１％収率）の
表記化合物（Ｚ−７’ロベニル／Ｂ−ｆロペニル＝１６
／ｌ）をえた。融点１４６℃（分解）。

ＩＲｖｍａＸ（ＫＢｒ）３−１１７８０　、１７６０　
、１６３０゜ＵＶλｍａｘ（ＥｔＯＨ）　ｎｍ（ｆｆ　
）　２２２　（１８９００）　、　２８６（１２１００
）。

分析Ｃｓ＊Ｈ２＋Ｎ５０７Ｓｚ　・１／　２　（ＢｕＯ
Ａｃ）　：計算値：Ｃ４７，７３，Ｈ４，９２，Ｎ１１
５．Ｓ　１１．５８゜実測値：Ｃ４７，７３，Ｈ４，８
２，Ｎｌ　２．８１．　Ｓ　１１．６６゜結晶ＢＭＹ−
２８２７１のＨＰＬＣおよび’ＨＮＭＲ（４００■（２
）はそれが１−アセトキシエチルエステル基に関してＲ
およびＳジアセテレオ異性体の１＝１混合物であること
を示した。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ　
１．４３　（１，５Ｈ。

ｄ、　Ｊ　＝５．５Ｈｚ　ＣＨＭｅ）、１．４４　（１
，５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ。

Ｃ）（Ｍｅ　）、１．５９（１，５Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．
８＆７．０Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＭｅ）、１．６０　（１，
５Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝１．８＆７．３Ｈｚ、　ＣＨ＝Ｃ
ＨＭｅ）、２．０５（１，５Ｈ，ｓ、０Ａｃ）、２．０
７　（１，５Ｈ，ｓ。

０Ａｃ）、３．５２（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、
　２−Ｈ）、３．５４（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ
、　２−Ｈ）、３．５９（０，５１（、ｄ、　Ｊ＝１８
Ｈｚ、２−Ｈ）、３．６１（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ、２−Ｈ）、５．２２（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝４．
８Ｈｚ、　６−Ｈ）、５．２４（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ　
＝４．８Ｈｚ、　６−Ｈ）、５．６２−５．７４（ＩＨ
，ｍ、ＣＨ＝ＣＩ（Ｍｅ　）、５．８０（０，５Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝４．８＆８．０Ｈｚ、７−Ｈ）、５．８３（０
，５Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝４．８＆８．０Ｈｚ、　　７−
Ｈ）、６．０７（０，５Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝ｌＯ，８＆
１．８Ｈｚ、　ＣＨ＝Ｃ）ＬＭｅ）、６．０９（０，５
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝１０．８＆１．８Ｈｚ、　ＣＨ＝Ｃ
ＨＭｅ）、６．６５（０，５Ｈ，ｓ、チアゾール−Ｈ）
、６．６６（０，５Ｈ，ｓ、チアゾール−Ｈ）、６．８
３　（０，５Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　ＣＨＭｅ　
）、６．９３（０，５Ｈ，ｑ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　Ｃ
ＨＭｅ　）、７．１１　（２Ｈ，ｓ。

ＮＨ，）、９．４５（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７−
ＣＯＮＨ）、９．４７（０，５Ｈｏｄ、Ｊ　＝９　Ｈｚ
、７−　Ｃ０ＮＨ）、１１．２９１　（０，５Ｈ。

ｓ、Ｎ０Ｈ）、１１．２９３　（０，５Ｈ，ｓ、　ＮＯ
Ｈ）。

実施例１０２−（ｐ−アニシル）ジフェニルメトキシイミノアセト
ア１／３４（４８１岬、２．０ミルモル）とＴＥＡ（４
４６ｆｆ＃４．４ミリモル）とのＴＨＥ’（１２ｍ）中
の冷却混合物に１アルゴン雰囲気下ＴＭＳＣＩ　（５５
６ｊｌＦ、　　５．１ミリモル）を加え、この混合物を
室温で３０分間攪拌した。この混合物を水浴中で冷却し
、実施例６で製造した活性ＨＯＢＴエステル（１，１５
Ｍ、２．０ミリモル）のＤＭＦ（４ｍ）中の溶液を加え
た。この混合物を室温で一夜攪拌し、減圧下で濃縮した
。この残渣を氷水中に入れ、沈殿をヂ過によって集めて
１．３０　？　（，６５％）の表記化合物６ｂを無定形
粉末としてえた。推定純度８９％（ＨＰＬＣによる）。

融点１５５℃（徐々に分解）。

ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）ｍ−”　１７８０．１６８０，
１６３０．１５８０゜ＵＶλｍａｘ（ＥｔＯＨ）ｒｕｎ
０４り　２８４　（２２４）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ　）δ　１．７０（３Ｈ，ｄｄ、
Ｊ＝６＆ＩＨｚ。

ＣＭ、　）、３．３５（２Ｈ，ｂｒｓ、、２−Ｈ）、３
．７５（３Ｈ，ｓ。

０ＣＨｓ　）、５．１０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝５Ｈｚ
、６−Ｈ）、５．５−６．０（２Ｈ，ｍ、　７−Ｈ＆　
３−　ＣＨ＝ＣＨ３）、６．２５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
１２＆ＩＨｚ、３−ＣＨ＝）、６．６８（ＩＨ，ｓ、チ
アゾール−Ｈ）、６．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　
　フェニル）、７．２−７．４（１２Ｈ，Ｓ、フェニル
）、７．９５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ。

ＮＨ）。

実施例１１実施例１０の生成物（１，２８ｆ、　　１．９　ミ１７
モル）の乾燥ＤＭＦ　（１１ｍｊ）中の冷（５℃）混合
物に、アルゴン雰囲気下ＫｚＣＯｓ（２５９”？、　　
１．９ミリモル）およびｌ−アセトキシエチルブロマイ
ド（６８４１１１ｙ、４．１ミリモル）を加えた。この
混合物を５℃で６０分間攪拌し、氷水（８０＃＋７り中
に入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨをｐＨ
７に調節した。生成物をｐ過によって集め、シリカゲル
（２５２）のカラム上でクロマトグラフ処理した。この
カラムをｎ−ヘキサン−ｇｔＯＡｃで溶離して、所望の
生成物を含む留分を減圧下で蒸発させ、８９５１１？（
６２％）の所望生成物をえた。融点１２７〜１３２℃。

ＩＲ’ｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｙＲ１７９０，１７７０，１
５４０，１５１０゜ＵＶλｍａ　ｘ　（Ｅ　ｔｏｕ）　
ｎ　ｍ（す２８６（ｌｆｉｏｏｏ）。

”ＨＮＭＲ（Ｃ：ＤＣｈ　）δ　１．５３（１，５）（
、ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ。

ＣＨＣＨ３）、１．５５（１，５Ｈ，ｄ　　Ｊ　＝５．
５Ｈｚ、　ＣＨＣＨ３）、１．６５　（１，５Ｈ，ｄ　
ｄ、　Ｊ＝１．８＆　４．８Ｈｚ、　＝ＣＨＣＨｓ　）
、１．６７　（１，５Ｈ，ｄ　ｄ、　Ｊ＝１．８＆　４
．４　Ｈｚ、　＝（ｊ（ＣＨ３）、２．０９（１，５Ｈ
，ｓ、０Ａｃ）、２．１０　（１，５Ｈ，ｓ、　ＯＡｃ
　）、３．２２（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１８．０Ｈｚ、
　２−Ｈ）、３．２５　（０，５Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝１８゜０１（ｚ、　２−Ｈ）、３．３１　（
０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１８．７Ｈｚ、　　２−Ｈ）、３
．４０（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝１８．７Ｈｚ、　２−
Ｈ）、３．７７　（１，５Ｈ，ｓ、　ＯＭｅ　）、３．
７８　（１，５Ｈ，ｓ、　ＯＭｅ　）、５．０７（０，
５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　６−Ｈ）、５．０９（
０，５Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、６−Ｈ）、５．７０−５．７９（
ＩＨ，ｍ、ＣＨ＝Ｃ旦Ｍｅ）、５．８９（０，５Ｈ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝５．１＆８．４Ｈｚ、　７−Ｈ）、５．９３
（０，５Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．１＆８．４Ｈｚ、７−Ｈ）
、６．１７（０，５Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝１２＆１．５Ｈ
ｚ、　３−Ｃｌ　＝）、６．１８（，０５Ｈ，ｄｄ、　
Ｊ＝１２＆１．５Ｈｚ、　３−ＣＨ＝）、６．４７（０
，５Ｉ（、ｄ、　Ｊ　＝８．４Ｈｚ、　Ｃ０ＮＨ）、６
．５３（０，５Ｈ，ｄ。

Ｊ＝＝８，４　Ｈ４，Ｃ０ＮＨ）、６．６６　（０，５
Ｈ，ｓ、チアゾール−Ｈ）、６．６７（０，５Ｈ，ｓ、
チアゾール−Ｈ）、６．８３（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈ
２，フェニル）、６．９７　（０，５Ｈ，Ｑ、　　Ｊ＝
５．５Ｈｚ。

ＣＨＣＨ３）、７．０４　（０，５Ｈ，Ｑ、　Ｊ　＝５
．５Ｈｚ、　ＣＨＣＨｓ　）、７．２１　（２Ｈ，ｄｄ
、　　Ｊ　＝１．８＆９．６Ｈｚ、フェニル）、７．３
１（５Ｈ，ｓ、　　フェニル）、７．３２（５Ｈ，ｓ、
　　フェニル）。

分析ｃｓｓ　１（ｓｙ　ＮＳ　ＯＩＬ　Ｓ　２°１１５
Ｃ６Ｈ１ｚ：計算値：Ｃ６１，５３，Ｈ５，０６，Ｎａ
、９３，５ａ１７゜実測値：Ｃ６１，９９，Ｈ５，０４
，Ｎａ２Ｏ，Ｓ７．７１゜実施例１２に調節した。有機層を分離し、水で洗ってから乾燥した
。

蒸発後に残渣をＭｅＯＨ／ＣＨＣ１３（１：　４　、　
１．２　ｍ／　）にとかした。ＢｕＯＡｃ　（１，１ｍ
ｌ　）を加え、この溶液を約１．２−に濃縮した。この
濃縮物を接電し、冷凍型中に放置して８２Ｗ（４２％）
の結晶生成物（Ｚ／Ｅ＝１５／１　）をえた。

実施例１３１−シクロへキシルオキシカーボニルオキシエチル　７
−７／−ルー４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド）−３−〔（Ｚ）−１−プロペニルツー３−セフ
エム−４−カルボキフレート実施例１１の生成物（３００岬）と９０チ酢酸（６−）
との混合物を２５℃で１時間攪拌した。この混合物を水
浴中で冷却し、攪拌しながら５０　％　ＮａＨＣＯ３水
溶液でｐＨ４プロペニル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート実施例７の生成物（３５Ｆ、５３．７ミリモ
ル）と１８−クラウン−６（４，Ｏｆ、１５ミリモル）
と粉砕に、Ｃ０３（９，４５Ｆ、　　６．８４ミリモル
）との乾燥ＤＭＦ　（３３０ｍ／）中の混合物に、シク
ロヘキシル　ｌ−ヨードエチルカーボネート（４１２，
１３８ミリモル）をアルゴン雰囲気下Ｏ℃で滴下状に加
え、この混合物を２〜４℃で１時間攪拌した。この混合
物をエチルアセテート（１，５ｔ）で希釈し、水でよく
洗った。有機層を分離し乾燥して減圧下で蒸発させた。

残渣をシリカゲル（４００Ｆ）のカラム上でクロマトグ
ラフ処理し、このカラムをｎ−ヘキサン／ジクロロメタ
ン（２：ｌ〜０．１）で溶離した。所望の生成物を含む
留分な集めて減圧下で蒸発させ、２７．３ｆ（６２％）
の生成物を無定形粉末としてえた。

ＩＲＩ’ｍａｘ（ｎｕｊ）ｃｒｎ−’　１７８５．１７
５０，１６７０．１６２０＜１’ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ
、　ＣＤＣＩｇ　）δ１．０−２．０　（１６Ｈ，ｍ、
　シクロヘキシル、２個のメチル）、３．３（２Ｈ，２
−Ｈ）、５．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６−Ｈ）、
５．５−６．０　（４Ｈ，ｍ、　　ビニル−Ｈ，７−Ｈ
，ＮＨ２）、６．１５　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１２Ｈｚ
、　　ビニル−Ｈ）、６．６２（１Ｂ、　　ｓ、チアゾ
ール−Ｈ）、７．５（１５Ｈ。

ｍ、フェニル）。

実施例１４１−７クロヘキシルオキ７カーボニルオキシエチル　７
−ヒドロキフイミノアセトアミド）−３−〔（Ｚ）−１
−プロペニル〕−３−セフェムー４−カルボキシレート
実施例１３の生成物（６２，７Ｆ、０．０７６モル）と
９０チギ酸水溶液（１１０＊／）との混合物を室温で１
時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ　（６００
ｍ１）および氷水（３００ｓ＋／）で希釈し、下層を２
ｔに希釈し、分離し、水（５００屑ｌ×３）および塩水
で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥してから減圧下で濃縮した
。残渣をトルエン（３００ｄ）にとかし、このｌ＠液を
７リカゲル・カラム（Ｗａｋｏｇｅ　Ｉ　Ｃ−２００，
８００９）の頂面に注意深く移した。このカラムをＣＨ
，Ｃｔ、、０．５％、１．Ｏチ、１．５％、２．０％お
よび３．０チのＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃ２２で順次に溶
離した。ＴＬＣ（５ｉ０２．５　％　ＭｅＯＨ／　ＣＨ
２Ｃ２２）上約０．１２のＲｆを示す留分な集め、真空
濃縮して３０．０ｆ（６８％）の所望生成物を無定形粉
末としてえた。ＴＬＣ上Ｒｆ０．５５を示す留分から出
発物質（＆４Ｆ、１４％）を回収した。

上記の無定形粉末（３ｔＭ）をメチルイソブチルケトン
（２８０ｄ）Ｋとかし、この溶液を冷凍型中に一夜放置
した。無色結晶を濾過し、小量のＭＩＢＫで５℃で洗い
（冷却室中）、乾燥して＋９．ｏｒ（ｓ６％）の結晶生
成物をえた。融点１２０〜１２３℃。Ｚ／Ｅ比（ＨＰＬ
Ｃ）１５／１゜ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）５＋−１２９４
０，１７６０，１６８０，１６１５゜ＵＶλｍａｘ（Ｅ
ｔＯＨ）ｎｍ（ε）２８７（１２，０００）。

”ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−δ６　）δ
　１．２−１．８（ＩＯＨ，ｍ。

シクロヘキサン）、１．４６　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ−５
Ｈｚ、　　ＣＨ−ＣＨｓ　）、１．６０　（３Ｈ，ｄｄ
、　Ｊ　＝２　＆　８　Ｈｚ、　＝ＣＨ−ＣＨ５）、２
．０６（３Ｈ，ｓ、　Ｃ０ＣＨｓ）、３．５３（ＩＨ，
ｂｒｓ、　２−Ｈ）、４．５５　（ＩＨ，ｍ、Ｖクロヘ
キサン）、５．２０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ：４Ｈｚ、　６
−Ｈ）、５．７０　（８１Ｈ，ｄ　ｄ、　　Ｊ＝＝４＆
７Ｈｚ、　　７−Ｈ）、６．０８　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ
＝１１．Ｈｚ、　　３−ＣＨ＝）、６゜６５（ＩＨ。

Ｓ、チアゾール）。

実施例１５実施例７の生成物（２，０６Ｆ、３．１６ミリモル）と
ＫｚＣＯｓ　（６４４岬、４．７ミリモル）と１８−ク
ラウン−６（２４８１１１Ｐ、　　０．９４ミリモル）
とのＤＭＦ’（２０ｄ！＞中の冷混合物忙、１−エトキ
シカーボニルオキシエチル・ヨーダイト（３，０６ｆ、
１２．６ミリモル）を５℃において加え、この混合物を
アルゴン雰囲気下に同じ温度で３０分間攪拌した。この
反応混合物を氷水中に入れＥｔＯＡｃで抽出した。

抽出物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ処理し
、このカラムを１％ＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２で
溶離した。

所望の生成物を含む留分を蒸発させて１．５７Ｆ（６５
％）の生成物をえた。

ＩＲｙｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　ｌ　７６０　、１６
８５゜Ｗνｍａ　ｘ　（Ｅ　ｔ　ｏＨ）　ｎ　ｍ　（ε
）２９０（ＩＬ２００）。

実施例１６セフエムー４−カルボキシレート実施例１５の生成物（１，５５Ｆ、２．０２ミリモル）
と９０％ギ酸（３−）との混合物を室温で１時間攪拌し
、Ｅ　ｔＯＡｃ−氷水で希釈した。この混合物を１０℃
以下で３０％ＮａＯＨによりｐＨ３，５に調節した。有
機層を分離し、水で洗い、乾燥して減圧下で濃縮した。

残渣をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ処理した
。このカラムをｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離し、所
望生成物を含む留分な蒸発させて７１２４（６７％）の
所望生成物をえた。

ＩＲｙｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｆｎ−’　３３２５　、１７
６０　、１６８５゜αλｒｌ’ｌａ　ｘ　（Ｅ　ｔ　Ｏ
Ｈ）　ｎ　ｍ（’　）　２８６　（１２７００）。

”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δ　１．２３（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

ＣＨ２０Ｈ３）、１．４４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ
ＨＣＨ３）、１．５９（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１＆７Ｈｚ、
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、３，５５（２Ｈ，ｂｒｓ、　２
−Ｈ）、４．１５　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　Ｈｚ。

ＣＨ２ＣＨ３）、５．１７（０，５Ｐｈ　ｄ、　Ｊ　＝
５Ｈｚ、　６−Ｈ）、５．２４（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、６−Ｈ）、５．４−５．８　（Ｌ　Ｈ。

ｍ、　３−ＣＨ＝ＣＨ）、６．０８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　＝１１Ｈｚ、　ＣＨ＝ＣＨ）、６．６２（ＩＨ，ｓ、
　　）リアゾール）、６．７１（ＩＨ，四ＣＨＣＨａ　
）、７．０１　（２Ｈ，ｂｒｓ、　ＮＨ２）、９．４０
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）、１１．２０（ｌＨ，ｂｒｓ、
ＯＨ）。

実施例１７（５−メチル−２−オキソ−Ｌ３−ジオキソレン−４−
イボキシレート実施例７の生成物（２，０６？、３．１６ミリモル）と
に２ＣＯ３（６４０■、９．４ミリモル）と１８−クラ
ウン−６（２４８１１Ｆ、０．９４ミリモル）とのＤＭ
Ｆ（２０ｍ／）中の冷混合物に、（５−メチル−２−オ
キソ−Ｌ３−ジオキソレン−４−イル）メチルクロライ
ドを５℃において加え、この混合物をアルゴン雰囲気下
に同じ温度で３０分間攪拌した。この反応混合物を氷水
中に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物をシリカ
ゲルのカラム上でクロマトグラフ処理し、このカラムを
１％ＭｅＯＨを含むＣＨＣｔ３で溶離した。所望の生成
物を含む留分な蒸発させて２．１１？（８７％）の生成
物をえた。

ＩＲνＩｎａ　ｘ　（ＫＢ　ｒ　）ｔｙＲ””　２３６
０　ｔ　２３４０　＋　１８２０　＋　１７８５＋１６
８０゜Ｗλｍａｘ（ＥｔＯＨ）ｎｍ（ｇ）２９４（１３，１０
０）。

１ＨＮＭＲＱ）ＭＳ　Ｏ−ｄ　ａ　）δ　１．５６（３
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝２＆８Ｈｚ。

ＣＨ３）％　２．１５（３Ｈ，ｓ、　ＣＨａ　）、３．
５２（２Ｂ、　ｂｒｓ。

２−Ｈ）、５．０６　（２Ｈ，ＡＢＱ、　ＣＯＯ蜘）、
５．２０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　６−Ｈ）、５．５０（ＩＨ，ｍ、３−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）、５．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５＆８Ｈｚ、
７−Ｈ）、６．０１（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ＝＝ｌ　Ｉ　Ｈｚ、　　３−　ＣＨ＝ＣＨ）
、６．６５　（Ｉ　Ｈ，ｓ、チアゾール）、７．３（１
５Ｈ，Ｓ、　　トリチル）。

実施例１８〔５−メチル−２−オキンーＬ３−ジオキンレンー４−
イシレート実施例１６の生成物１０？、２．６１ミリモル）と９０
チギ酸（４ｍｐ）との混合物を室温で１時間攪拌し、Ｅ
ｔＯＡｃ−氷水で希釈した。この混合物を１０℃以下に
冷却しながら３０％Ｎａ　ＯＨでｐＨ３，５に調節した
。有機層を分離し、水で洗って乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ処理
した。このカラムを１〜３％ＭｅＯＨを含むＣＨＣＬ３
で沼離し、所望の生成物を含む留分な蒸発させ、残渣を
ＭＥＫから結晶化させて８０７■（５９％）の表記生成
物１１をえた。融点１２１〜１２３℃。

ＩＲＩ／ｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｒｎ　２３６０，２３４０
，１８２０，１７７０゜匠λｍａｘ（ＥｔＯ■■）ｎｍ
（ε）　２８６（１ａ３００）。

”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　１．５５（３Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝２＆８Ｈｚ。

ＣＨ３）、２．１５　（３Ｈ，ｓ、　＝Ｃ−ＣＨ３）、
３．５５　（２Ｈ，ｂｒｓ。

２−Ｈ）、５．０８　（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｃ００ＣＨ２
）、５．２０（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　＝５Ｈｚ、　６−Ｈ）、５．５０　（Ｉ　Ｈ
，ｍ、　３−　ＣＨ＝ＣＨ−）、５．７６（］、Ｈ，ｄ
ｄ、　Ｊ　＝５＆８Ｈｚ、　７−Ｈ）、６．０７（ＩＨ
。

ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、３−ＣＨ＝ＣＨ）、６．６２（ＩＨ
，ｓ、チアゾール）、７．０５（２Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨ２
）、９．３８（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）。

実施例１９７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（３，２Ｆ、　　１４．２ミリモル）とＢＳＡ（１１
，５ｍ、５６ミリモル）との乾燥ＣＨｚ　Ｃ１ｚ　（７
５ｔｄ　）中の混合物を１０分間攪拌した。実施例３で
製造した活性エステル（８，７８ｆ、　　１５．６　ミ
ＩＪモル）を上記の懸濁液に加え、混合物を室温で一夜
攪拌して褐色溶液をえた。この混合物を濃縮し、濃縮物
をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ　（１：　１　）で希釈した。こ
の混合物を飽和ＮａＣｔｆｆｉ液で洗浄し、乾燥および
濃縮した。残渣をシリカゲル（Ｗａｋｏｇｅｌ　Ｃ−２
００，１１０２）のカラム上でクロマトグラフ処理した
。このカラムを５チのＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ、で溶
離し、所望の生成物を含む留分を濃縮して６．３Ｆ（７
０％）の生成物をえた。

ＩＲｖ　　　（ＫＢｒ）＞−”　　３４００．１７７０
．１７３０゜ａｘＷλｍａｘ（ＥｔＯＨ）ｎｍ（ｇ）　２９０（１２４０
０）。

”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ”ｄａ　）δ　３．５５（２Ｈ，
Ａｂｑ、２−Ｈ）、５．１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ
、　６−Ｈ）、５．１−５．８　（３Ｈ，ｍ。

ＣＨ＝ＣＨ（２）、５．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５＆８
Ｈｚ、７−Ｈ）、６．６（ＩＨ，ｓ、チアゾール）、７
．３　（１５）１．　　ｓ、　　フェニル）、９．７７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）。

実施例２０一カルボキシレート実施例１９で製造した酸（２，Ｏｆ、　　３．１６　ミ
Ｉ７モル）と１８−クラウン−６（２４８岬、０．９４
ミリモル）とＫ２ＣＯ２（６４４”Ｆ、　　４．７ミリ
モル）との冷混合物に、１−エトキシカーポニルオキシ
ョーダイド（５，Ｏｒ）を窒素雰囲気下に５℃において
加えた。この混合物を同じ温度で１時間攪拌し、ＥｔＯ
Ａｃ−氷水で希釈した。有機層を水で洗い、乾燥および
濃縮して残渣をカラム・シリカゲル（Ｓｉｌｉｃａ　ｇ
ｅ１６０，５（１）上でクロマトグラフ処理した。この
カラムを１％のＭｅＯＨを含むＣＨ＝ＣＨ２で溶離し、
所望の生成物を含む留分を濃縮して１．２４ｆ（５３％
）の生成物をえた。

ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）ｍ−’　１７８０．１７６０．
１６８０゜”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ　１．２
４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝３）１ｚ。

ＣＨ２Ｃ旦３）、１．４５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ
ＨＣ旦３）、３．６２（２Ｈ，ＡＢｑ、２−Ｈ）、４．
１５　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

ＣＨ２０Ｈ３）、５．１８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、
　６−Ｈ）、５．ｌ−５，８（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ−ＣＨ
ｚ　）、５．８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５＆８Ｈｚ、　　７
−Ｈ）、６．ｂ　（ｉ　Ｈ，Ｓ、チアゾール）、６．７
３　（ＩＨ。

ｍ４　ＣＨ−ＣＨ３）、７．３　（１５Ｈ，ｓ、　フェ
ニル）、９．４０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）。

実施例２１（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イルボキシレート実Ｍ例２０の上記セフェムエステル（１，２１Ｆ、　　
１．６０ミリモル）と９０％ギ酸（２，４ｄ）との混合
物を室温で１時間攪拌し、ｇｔＯＡｃ−氷水で希釈した
。有機層を分離し、水で洗って乾燥してから減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ
処理し、七〇カラムを３チのＭｅ　ＯＨを含むクロロホ
ルムでｉ＠離した。所望の生成物を含む留分を濃縮した
。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化させて６１０ｑ（７４％
）の表記化合物１２をえた。融点１３３〜１３５℃。

ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）ｍ−’　３３００　、１７９０
　、１７６０　、１６７０゜膠λｍａｘ（ＥｔＯＨ）ｎ
ｍ（ε）２２４．（１２，７００）、２９２（１８，１
００）。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）δ　１．２４（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝３Ｈ２゜ＣＨ，ＣＨ３）、１．４６（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨＣ旦３）、３．７３（２Ｈ，
ＡＢＱ、２−Ｈ）、４．１５　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ。

ＣＨ，ＣＨ３）、５．１５　（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５
Ｈ２，６−Ｈ）、５．２２（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　６−Ｈ）ａ　５．１−５．８　（３Ｈ，ｍ−ＣＨ
＝ＣＨ２）、５．７６（０，５Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５＆８Ｈ
ｚ、７−Ｈ）、５．８３（０，５Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５＆８
Ｈｚ、７−Ｈ）、６．６（ＩＨ。

Ｓ、チアゾール）、６．７９（ＩＨ，ｍ、ＣＨ−ＣＨ３
）、７００（２Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨ２）、９．４０　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ。

Ｃ０ＮＨ）、１１．２５（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）。

分析ＣＩＩＨ２１Ｎ５０１１Ｓ２　・１　／４　Ｈ２Ｏ
：計算値：　Ｃ４４，２２，Ｈ４，１４，Ｎｌ　３．６
９．　Ｓ　１２．４３゜実測値：Ｃ４４，２１，Ｈ４，
０８，Ｎ１３．６４，８１２．２１゜実施例２２ル）メチル　７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト実施例１９の生成物（２，（１，３，１６ミリモル）
とＫｚＣＯｓ　（６４４”？−４，７ミリモル）と１８
−クラウン−６（２４８１１ＩＬｉ、　　０．４４ミリ
モル）とのＤＭＦ　（２０ｍ）中の攪拌混合物に、（５
−メチル−２−オキソ−Ｌ３−ジオキル／−４−イル）
メチルブロマイド（１，８１？、　　９．４ミリモル）
を５℃において加え、この混合物を同じ温度で１時間攪
拌した。この混合物をＡｔ０Ａｃで希釈し、水で洗い、
乾燥して真空濃縮した。残渣をシリカゲル（ｓｏｙ）の
カラム上でクロマトグラフ処理した。このカラムをＣＨ
Ｃｔ〆ＭｅＯＨ（２％）で溶離し、所望の生成物を含む
留分な真空蒸発させて１．６２ｆ（６９％）の生成物を
えた。融点１３４〜１３７℃。

ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）ｅｙｎ−”　２３６０　、２３
４０　、１８２０　、１７８０゜１７３０゜匠λｍａｘ（ＥｔＯＨ）ｎｍ（ε）２５７（１７，７０
０）、２８５（１２，５００）。

”ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ　２．１５　（３Ｈ
，ｓ、　ＣＨ３）、３．５８（２Ｈ，ＡＢｑ、２−Ｈ）
、５．１（２Ｈ，ｓ、４−ＣＨＩ）、５．２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ、６−Ｈ）、５．１−５．８　（ＬＨ，ｍ
、　ＣＨ＝ＣＨ２）、５．８（ＬＨ，ｄｄ、？−Ｈ）、
６．６（１）１．Ｓ、チアゾール）、７．３　（１５Ｈ
，ｓ、　フェニル）、９．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、Ｃ０ＮＨ）。

実施例２３ビニル−３−セフエム−４−カルボキシレート実施例２
２で製造したエステル（１，５Ｃ１，２ミリモル）と９
０％ギ酸（３ｄ）との混合物を室温で１時間攪拌した。

この反応混合物をＥｔＯＡｃ−氷水で希釈し、ＮａＯＨ
水浴液でｐＨ３，５Ｋａｇ節した。有機層を分離し、水
で洗い、乾燥して減圧下で蒸発させた。残渣をＭＥＫか
ら精品化させて６７９■（６７％）の結晶生成物（１３
）をえた。融点１３６〜１３９℃。

ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）ｃＩｎ−’　２３６０　、２３
４０　、１８２５　、１７７５゜１７３０゜ ■λｍａ　ｘ　（Ｅ　ｔ　ＯＨ）　ｎ　Ｉｎ（ε）２９
４（１ａ６００）。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ　２．１８　（３Ｈ
，ｓ、　ＣＨ３）、３６７４（２Ｈ，ＡＢＱ、２−Ｈ）
、５．１７（２Ｈ，ｓ、４−ＣＨ２）、５．２０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６−Ｈ）、５．１−５．７（３Ｈ，
ｍ。

ＣＨ＝ＣＨ，）、５．８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝５＆８
Ｈｚ、　７−Ｈ）、６．６５（ＩＨ，ｓ、チアゾール）
、９．４３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｃ０ＮＨ）。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔Ｒ＾２は水素であり、Ｒ＾３は水素またはメチルであ
り、Ｒ＾４は生理学的に加水分解しうるエステル基であ
る〕をもつ生理学的に加水分解しうるエステルの製造法
であつて、（１）Ｒ＾４が水素であり、Ｒ＾２がセフア
ロスポリン化合物の合成に常用される型のＯ−保護基で
あり、そしてＲ＾３が上記定義のとおりである式 I の
Ｏ−保護酸を用意し；（２）上記Ｒ＾４の生理学的に加
水分解しうるエステル基を導入し；そして（３）上記Ｒ＾２のＯ−保護基を水素で置換する；こと
から成ることを特徴とする方法。２、工程（１）におい
て式 I のＯ−保護酸が式II▲数式、化学式、表等があ
ります▼（II）〔Ｒ＾３は請求項１に記載のとおりである〕の７−アミ
ノセフアロスポリン中間体を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔Ｒ＾２はセフアロスポリン化合物の合成に常用される
型のＯ−保護基であり、ＡＥはカルボキシルアシル基に
よるアミノ化合物のアシル化を促進するために有機合成
において常用される型のアシル化活性エステル基である
〕のＯ−保護活性エステルによりＮ−アシル化すること
によつて得られる請求項１記載の方法。３、ＡＥが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式、化
学式、表等があります▼ から成る群からえらばれる請求項２記載の方法。４、ＡＥが▲数式、化学式、表等があります▼である請
求項２記載の方法。５、式IIIのＯ−保護活性エステルがベンゾトリアゾー
ル−１−イル２−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４
−イル〕−２−トリチルオキシイミノアセテートである
請求項２記載の方法。６、２−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル〕
−２−（Ｒ＾２Ｏ−イミノ）酢酸（Ｒ＾２はセフアロス
ポリン化合物の合成に常用される型のＯ−保護基である
）の製造法であつて、１モル割合の水素化ナトリウムの存在下で、それぞれ１
モル割合のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル２−〔（Ｚ）−２−
アミノチアゾール−４−イル〕−２−ヒドロキシイミノ
アセテートおよびＲ＾２ハライド〔該ハライドはクロロ
、ブロモまたはヨードである〕を無水の不活性液体反応
媒質中で室温において反応させ；このようにして生成したＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル２−〔
（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル〕−２−（Ｒ
＾２Ｏ−イミノ）アセテートを５０％水性ジオキサン中
３モル割合の水酸化ナトリウムによる還流温度での処理
によつて対応する２−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール
−４−イル〕−２−（Ｒ＾２Ｏ−イミノ）酢酸を生成さ
せ、そして所望の酸を回収する；ことから成ることを特
徴とする方法。７、Ｒ＾２がトリチルである請求項６記載の方法。８、Ｒ＾２が（ｐ−アニシル）ジフエニルメチルである
請求項６記載の方法。９、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔Ｒ＾１はセフアロスポリン化合物の合成に常用される
型のＯ−保護基である〕をもつカルボン酸、そのＣ＿１
〜Ｃ＿４アルキルエステル、およびそのアシル化活性エ
ステル。１０、エチル２−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４
−イル〕−２−トリチルオキシイミノアセテートである
請求項９記載の化合物。１１、２−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル
〕−２−トリチロキシイミノ酢酸である請求項９記載の
化合物。１２、ベンゾトリアゾール−１−イル２−〔（Ｚ）−２
−アミノチアゾール−４−イル〕−２−トリチルオキシ
イミノアセテートである請求項９記載の化合物。１３、エチル２−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４
−イル〕−２−（ｐ−アニシル）ジフェニルメトキシイ
ミノアセテートである請求項９記載の化合物。１４、２−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（ｐ−アニシル）ジフェニルメトキシイ
ミノ酢酸である請求項９記載の化合物。１５、ベンゾトリアゾール−１−イル２−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｐ−ア
ニシル）ジフエニルメトキシイミノアセテートである請
求項９記載の化合物。１６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＾２はセフアロスポリン化合物の合成に常用される
型のＯ−保護基であり、Ｒ＾３は水素またはメチルであ
る〕をもつカルボン酸およびその生理学的に加水分解し
うるエステル。１７、Ｒ＾２がトリチルであり、Ｒ＾３がメチルである
請求項１６記載のカルボン酸。１８、Ｒ＾２が（ｐ−アニシル）ジフエニルメチルであ
り、Ｒ＾３がメチルである請求項１６記載のカルボン酸
。１９、７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｚ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸である請求項１６記載の酸、またはその生理
学的に加水分解しうるエステル。２０、請求項１９記載の１−アセトキシエチルエステル
。２１、請求項１９記載の１−シクロヘキシルオキシカー
ボニルオキシエチルエステル。２２、請求項１９記載の１−エトキシカーボニルオキシ
エチルエステル。２３、請求項１９記載の（５−メチル−２−オキソ−１
，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル。２４、７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノトリアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシアセトアミド〕−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸である請求項１
６記載のカルボン酸およびその生理学的に加水分解しう
るエステル。２５、請求項２４に記載の１−エトキシカーボニルオキ
シエチルエステル。２６、請求項２４記載の（５−メチル−２−オキソ−１
，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル。２７、Ｒ＾２がトリチルまたは（ｐ−アニシル）ジフェ
ニルメチルである請求項２記載の方法。